DE1301820B

DE1301820B - 5-[4-Phenylpiperazinoalkyl]-tetrazolderivate

Info

Publication number: DE1301820B
Application number: DEM64591A
Authority: DE
Inventors: Strycker Wallace Glenn; Hayao Shin
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1964-03-19
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1969-08-28
Also published as: NL6503433A; BR6567941D0; NO116853B; DK115406B; AT248429B; SE308726B; NL125448C; CH471802A; FR1559569A; ES310663A1; DE1302810B; BE661396A; US3231574A; GB1046302A

Description

Gemäß einem weiteren bekannten Verfahren (S. MJ hi na und R. M. Herbst in Joiirn. org. Chem. 15 [1950], S. 10X2 IV.) können 5-Aminoalkyltetrazole erhallen werden durch Erhitzen der entsprechenden Carbonsäurenitrile in benzolischer oder alkoholischer Lösung mit Stickstoffwasserstoffsäure im Bombenrohr auf etwa 150 . Die Nacharbeilimg dieses Verfahrens in seiner Anwendung auf die Herstellung von z. B. 5-[2-(4-Phenyl-l-piperazino)-äthyl]-in der« eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R ein Wasser- io tetrazo] ergab jedoch eine geringere Ausheule als das

Stoff- oder ein Fluoratom bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch zulässigen Säuren. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein Phenylpiperazinoalkylcyanid der allgemeinen Formel II

N—(CH₂),,-CN (II) erfindungsgemäUe Verfahren. Außerdem ist Stickstoffwasserstoffsäure auf Orund ihrer schwierigen Handhabung und ihrer Gefährlichkeit für das Arbeiten im technischen Maßstab wenig geeignet. Die erfolgreiche Anwendung der Umsetzung von Nitrilen mil Aziden auf die Herstellung substituierter Pipera/inoalkylteirazolverbindungen scheint daher überraschend. Diese Reaklionsfolge wird durch nachstehendes Formelbild erläutert:

worin R und /; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure mit einem einwertigen Kation (z. B. mit Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumazid, das substituiert sein kann) in Gegenwart einer Lewissäure als Katalysator und eines Lösungsmittels für diese Reaktionspartner erhitzt, worauf man gegebenenfalls das so erhaltene Piperazinoalkyltetrazolderivat der obigen allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch zulässigen Säure in eines seiner Salze überführt.

Aus der Arbeit von W. G. F i η η e g a η und Mitarbeitern, Journ. Am. Chem. Soe., I95X. Bd. XO. S. 390X bis 3911, ist es bereits bekannt, in 5-Stellung substituierte Tetrazole durch Umsetzung des entsprechenden Nitrils mit einem Azid herzustellen. In 35 derivate dieser Arbeit wird die Umsetzung von Aziden mit verschiedenen aliphatisch und aromatisch substituierten Nitrilen beschrieben, wobei gefunden wurde, daß die Reaktionsgeschwindigkeit bei substituierten Ben-■N

N (CH₂),, - CN

NaNj, NH₄Cl ! Dimethylformamid

—N

■-N

" N — N

worin R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Zur erliiukmgsgemäßen Herstellung der Tetra/olverwendel man einen Katalysator und arbeitet zweckmäßigervveise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid. Als Katalysator dient vorzugsweise eine Ammoniiini- \erbinduns. z. B. Ammoniumchlorid oder ein Ainin-

zonitrilen mit zunehmender Elcktronegalivital des 40 hydrochlorid, jedoch können auch andere Lewissäure-

Kalalysaloren verwendet werden. Die Reaktionsbedingimgen sind nicht besonders kritisch, jedoch läßt man vorzugsweise das Reaktionsgemisch längere Zeit. z.B. etwa 10 bis 24Stunden, unter Rückfluß

Substituenten. entsprechend den Null-Werten nach Harn met (vgl. zum Beispiel H ine, Reaktivität und Mechanismus, Stuttgart 1960, S. 6X ff.) ansteigt.

Es wird angenommen, daß für den Angriff des Azid-

ions auf das Nitril die Erzeugung einer -M-Ladung 45 sieden. Das Reaklionsprodukt entsteht in Form eines am Nitril-Kohlensloffalom erforderlich ist. Außer inneren Salzes und kann in andere geeignete Salze für Benzonitrile werden in der Arbeit von Finne- durch Reaktion des ursprünglich entstandenen Salzes g a η jedoch keine Angaben für Ringverbindungen mit der entsprechenden Säure übergeführt werden.

gemacht. Es konnten daher auch keine Schlüsse auf Die erfindiingsgemäß erhältlichen Piperazinoalkyl-

das Verhalten von Nitrilen gezogen werden, in denen 50 tetrazolderivale sind neu und als blutdrucksenkende

Mittel wertvoll.

Die Erfindung wird an
spiele näher erläutert.

ein Cyanalkylrest an das Heteroatom eines heterocyclischen Ringes gebunden ist. Insbesondere konnte
nicht vorausgesehen werden, daß die Umsetzung eines
substituierten Piperazinoalkylnitrils zu guten Ergebnissen führen würde, da die beiden Stickstoffatome des 55
Piperazinringes eine stark elektronenabstoßende Wirkung hervorrufen sollten, die der Ausbildung einer
M-Ladung am Nitril-Kohlenstoffatom entgegenwirken sollte. Außerdem war es keineswegs vorauszusehen, ob die eingesetzten substituierten Piper- fio 4-phenylpiperazin,

Hand nachstehender Bei-

azinoalkylcyanide unter den Reaktionsbedingungen in der gewünschten Weise reagieren oder durch Nebenreaktionen verbraucht werden. Tatsächlich wurden in den nachstehenden Beispielen I und 2 bedeutende Mengen (in Beispiel i 57,3"/<i der Theorie) f>5 eines Nebenproduktes gefunden, das durch die Abspaltung des ( yanalkylrestes aus dem entsprechenden Piperazinoalkylcyanid entstanden ist.

Beispiel 1

5-[2-(4-Phenyl-l-piperazino)-älhylJ-tetrazoldihydrochlorid

Hin Gemisch aus 43.Og (0.2 Mol) l-(2-CyanälhyU-2X,6g (0.44MoI) Natriumazid

und 33,Og (O.fi MoI) Amnioniumchlorid in 2(X) ml Dimethylformamid wurde 21 Stunden unter liicklließendem Sieden gerührt, wobei eine dunkelbraune Lösung entstand. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein Gemisch aus einer dunklen Flüssigkeit und anorganischem Salz erhielt. Dieses Gemisch wurde in Wasser gelöst, filtriert und zweimal mit

Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte enthalten 27,0 g 1-Phenylpiperazinodihyilroehlorid und werden verworfen.

Die dunkle wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gemisch aus dunklem öl und anorganischem Salz zurückblieb. Dieses wurde in Methanol erwärmt und 22,5 g unlösliche anorganische Salze abfiltriert. Das dunkle Filtrat wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und eine kleine Menge ausgeschiedenes anorganisches Salz verworfen. Die Methanollösung wurde mit Äthyhicetat verdünnt und angekratzt, worauf man 21,7 i> (32.8"'ο der Theorie) braungefärbtes Dihydrochlorid. F. 2(X) bis 202 C (Zersetzung) erhielt. Dieses wurde aus wäßrigem, ehlorwasserstoffhaltigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, wobei man IS,9 y; farbloses 5-[2-(4-Phenol-l-piperazino)-äthyl]-tetrazoldihydiochlorid, F. 2(X) bis 201 C (Zersetzung). /'„!,'."" 207 nvi. (/■■ = 18 450), 243,5 niv. (,· = 13 100), 281,5 nyj. (, = 1220) erhielt.

Analyse: CuHikNh · 2IiCl.

Gefunden ... C :7,2, H 6.31, N 25,6, Cl 21.2¹O;

Neut. Äquiv. 110.5.

Berechne ... C 47,2. H 6,05, N 25,4, C! 21,4%;

Neut. Äquiv. 110,3.

Beispiel 2

5-[2-(4-p-Fluorphenyl-l-piperazino)-äthyl]-tetrazoldihydrochlorid

Ein Gemisch aus 50.1 g (0,215 MoI) l-(2-Cyan äthyl)-4-p-fluorphenylpiperazin, 29,4 g (0,4 Mol) Natriumazid und 24,0 g (0,45 Mol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 7 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt, wobei man ein dunkelbraunes Gemisch erhielt, das noch heiß abfiltriert wurde, worauf man das anorganische Salz mit Aceton wusch. Das dunkle Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dem Rückstand Wasser hinzugefügt und die Lösung neuerlich eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei eine klare Lösung entstand, die 2mal mit Chloroform und lmal mit Äther extrahiert wurde.

Die wäßrig-alkalische Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure auf den pH-Wert 6 neutralisiert und die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man eine gelbbraun gefärbte feste Masse erhielt. Diese wurde mit heißem, absolutem Äthanol extrahiert und der unlösliche Feststoff verworfen. Das dunkelbraune Filtrat wurde eingeengt, wobei sich weiterer Feststoff ausschied, der ebenfalls verworfen wurde. Das dunkle Filtrat wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man 43,3 g eines hellgelbbraunen Feststoffes. F. 189 bis 190 C (Zersetzung) erhielt. Der Feststolf wurde gereinigt, indem man ihn in heißem, wäßrigem Methanol löste, filtrierte und mit trockenem Chlorwasserstoff zur Fällung des Dihydrochiorids sättigte. Das Verfahren wurde viermal wiederholt, wobei man 23,0 g des reinen Dihydrochiorids, F. 194 bis 196 C (Zersetzung) erhielt.

Analyse für CiaH|₇FNo - 2 HCl:

Gefunden ... C 44,7, H 5,03, N 23,8⁰O;

C 44,3, H 5,49,
berechnet ... C 44,7, H 5,45. N 24,1»/».

Beispiel 3

A. 5-(4-Phenyl-1 -piperazylmethyl)-tetrazol

Ein Gemisch aus 40,2 g (0,2 MoI) 1-Cyanmethyl-4-phenylpiperazin, 14,3 g (0,22 Mol) Natriumazid und 11.8g (0,22 Mol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 15 Stunden

is zum rückfließenden Sieden erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung anorganischer Salze filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine gelbbraune feste Masse zurückblieb. Dem Gemisch wurde Wasser hinzugefügt und der Feststoff auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 22,2 g (45.5"/» der Theorie), F. >250 C. Diese wurden zweimal aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 16,6 g eines farblosen Feststoffes. F. 271 C (Zersetzung) [Erweichen bei 265 C]. erhielt.

Analyse für C
Gefunden .
berechnet .

C 58.0, H 6,43, N 35.O⁰O;
C 59,0, H 6,55, N 34.5%.

B. 5-(4-Phenyl-l-piperazvlmethyl)-tetrazoldihydrochlorid

Der Feststoff wurde in Methanol suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 21,6g eines farblosen Feststoffes, F. 208 bis 210 C (Zersetzung) erhielt. Dieser wurde in heißem, wäßrigem Methanol gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich 18,4 g Feststoff, F. 200 bis 202 C (Zersetzung) ausschieden.

Analyse für Ci₃Hi₀Nb · 2 HCl:

Gefunden ... C 44,8, H 4.90, N 26,4»/»;
berechnet ... C 45,4, H 4.90. N 26,5"/».

Beispiel 4
5-[3-(4-Phenyl-l-piperazyl)-propyl]-tetrazol

Ein Gemisch aus 71g (0,31 Mol) 4 - Phenyll-(3-cyanpropyl)-piperazin, 40,3 g (0,62 Mol) Natriumazid, 33,2 g (0,62 Mol) Ammoniumchlorid und 200 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 20 Stunden unter rückfließendem Sieden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Konzentrat in Wasser uspendiert, wobei ein Feststoff entstand. Dieser wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus wäßrigen, Methanol und Äther umkristallisicrt. Man erhielt 32,5 g (38,5% der Theorie), F. 188 bis 189. C (Zersetzung).

Analyse für ChHlI)Nc,:

Gefunden ... C 61,61, 117,22, N 30,64°/,,;
berechnet ... C 61,76, H 7.35, N 30.88°/».

Beispiel 5

A. 5-[4-(4-Phenyl-l-piperazyI)-butyl]-tetrazoltrihydrochlorid

Ein Gemisch aus 59,5 g (0,245 Mol) l-(4-Cyanbutyl)-4-phenylpiperazin, 35,8 g (0,55 Mol) Natriumazid und 29,5 g (0,55 MoI) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt. Das anorganische Salz wurde abfiltriert und die dunkelbraune Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der dunkle Rückstand wurde mit Wasser behandelt, wobei man eine dunkle ölige Schicht erhielt, die mit Chloroform extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein dunkler Sirup zurückblieb, der beim Stehen teilweise erstarrte. Der Rückstand wurde in Methanol erwärmt und die dunkle klare Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man einen hellgelbbraunen Feststoff erhielt. Dieser wurde abgesaugt, mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 77,8 g, F. 188 bis 195 C (Zersetzung), erhielt. Diese wurden in heißem Methanol gelöst, filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, der unter vermindertem Druck über Natriumhydroxyd in Plätzchenform getrocknet wurde. Man erhielt so 73,6 g, F. 198 bis 199 C (Zersetzung). Die Analyse zeigte, daß das Produkt ein Trihydrochlorid war.

Analyse für Ci₃H₂₂Nn · 3 HCl:

Gefunden ... C 45,7. H 6,20, N 21.1, Cl 26.0»/,,; berechnet ... C 45,5, H 6,32, N 21,2. Cl 26,9⁽'/n.

B. 5-[4-(4-Phenyl-1 -piperazyl)-butyl]-tetrazolhydrochlorid

Das Trihydrochlorid wurde in heißem, wäßrigem 2-Propanol gelöst und filtriert. Dem Filtrat wurde Äther zugesetzt, wobei man 46,8 g eines farblosen kristallinen Feststoffes. F. 195 bis 196 C (Zersetzung), erhielt, der das Monohydrochlorid darstellte.

Analyse für Ci.-.Il-N« · HCl:

Gefunden ... C 55.6. H 7.12. N 26.0··/,,;

berechnet

C 55.7, H 7.12. N 26,0»,,.

Die verschiedenen in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen sind in der Tabelle mit ihren physikalischen und chemischen Kennzahlen aufgeführt:

Beispie:

Chemische Bezeichnung und Strukturformel

5-[2-(4-Phenyl-l-piperazyll-äthyl]-tetrazol-dihydrochlorid

N-N

>-NN -(CH₂), - C

•2 HCI

N-N
H
5-r2-(4-p-FIuorphenyI-l-pipera7yII-äthyl]-tetrazoI

F^ — N N(CH₂),-C I -2HCI

^" ^XN—N

5-(4-Phenyl-I-piperazyImcth\l)-lelrazol

H
--N N- CH,-C

N-N

5-(4-Phenyl-l-pipera/>lmeth\ll-lctrazoIdihydrochlorid

,N-N

N N- CH₂-C

-2 HCI

Ν —Ν
H

5-f 3-(4-Phenyl-1 -piperazy h-propyl]-tetrazol

___ H -Ν — Ν

N N -(CH,).,-C ;

N-N

F., C

200 bis (Zersetzung)

194 bis 1% (Zersetzung)

271 (Zersetzung)

2(X) bis (Zersetzung)

IKK bis (Zersetzung) Summenformel
C₁₃H₁₈N₀-2HCl

C₁₅H₁₇FN,,-2 HCl

C₁₂H₁₀N₁,

C₁₂H,„N„ ■ 2HCI

C₁₄H₂₁₁N,,

berechnet

Analyse

47,2

44.7

59.0

45.4

6.05

5.45

6.55

4.90

61,76

7,35

25,4

24.1

34.5

26.5

30.88

gefunden

47,2

44,7 44,3

58.0

44.8

61.61

H 6.31

5.03 5.49

6.43

4.90

7.22

Fortsetzung

Beispiel

Chemische Bezeichnung und Strukturformel

5-[4-(4-Phenyl-1-piperazyl l-butyl]-tetrazoltrihydrochlorid

,N-N

^v— N N-(CH₂I₄-C

3HCl

—N

198 bis (Zersetzung)

195 bis (Zersetzung) Summenformel

C₁₅H₂₂N,,

C₁₅H₂₂N,, ■ HCl

5-[4-(4-Phenyl-l-piperazyll-butyl]-tetrazolhydrochlorid

N—(CH,)₄—C HCl

^ΧχΝ-Ν

Beispiel 6 Ergebnisse:

Zum Nachweis des mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verbundenen technischen Fortschritts wurde zwecks Herstellung von 5-[2-(4-Phenyl-l-piperazino)-äthyl]-tetrazolhydrochlorid zunächst nach dem Verfahren von M i h i η a und Herbst (s. Journal org. Chem. 15 [1950]. S. 1082 ff. und Liebigs Ann. 638 [I960]. S. 159 bis 173) wie folgt gearbeitet:

Zu 0,818 g (0.0038 Mol) 4-PhenyI-l-(2-cyanäthyl)-piperazin in einem Glasrohr wurden 5 ml Dimethylformamid (frisch-destilliert) und 6 ml einer benzolischen Lösung von 0,798 g Stickstoffwasserstoffsäure hinzugefügt. Das Rohr wurde zugeschmolzen und 17 Stunden auf 120 C erhitzt, worauf es '^Stunde in einer Eismischung abgekühlt wurde. Nach dem vorsichtigen öffnen des Rohres wurden die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Es blieb eine braune ölige Masse zurück, die aus Wasser umkristallisiert wurde. Ein Feststoff bildete sich nicht. Das Wasser wurde im Vakuum abgedampft und das Hydrochlorid durch Zugabe von 18 ml einer 0,111-normalen Salzsäurelösung in Isopropanol zu der erhaltenen freien Base (0,5 g Rohprodukt) hergestellt. Bei Zugabe von Äther bildete sich eine feste Masse, die aus Methanol—Äther umkristallisiert wurde. Ausbeute: 0,320g (30"u der Theorie): F. 188 bis 189 C.

berechnet

Analyse

45,5

55,7

6,32

7,12

21,2

26,0

gefunden

45,7

55,6

6,20

7,12

Verbindung

5-[2-(4-Phenyl-l-piperazino)-äthyl]-

tetrazol

5-[4-(4-Phenyl-l-piperazino)-butyl]-

tetrazol

5-[2-(4-p- Fl uorphenyl-1 -piperazyl )-

äthylj-tetrazol

o-Alkyl-oJ-dihydro-SH-dibenzazepine-

phosphat (Azapetin-Phosphat)

Blutdrucksenkung

in ⁰L

>30 <50

>10 <30

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen demnach eine wesentlich stärkere blutdrucksenkende Wirkung auf als ein vergleichbares bekanntes Mittel (Azapetin-Phosphat).

Claims

Patentansprüche:

1. 5-[4-Pheny]piperazinoalkyl]-tetrazolderivate der allgemeinen Formel I

,Ν—Ν

Analyse: Cu

Berechnet
gefunden

, «C1N.;

. N

. N (gesamt)

(CH₂J₁₁-C

= 28.51"
= 28.77"

55

Testergebnisse

Als Nachweis der überlegenen hypotonischen Wirkung der errindungsgemäßen Verbindungen wurde folgender Versuch durchgeführt:

Willkürlich ausgewählte Ratten wurden in Gruppen zu je 5 Tieren eingeteilt, an welchen die Senkung des Blutdrucks in Prozent. 30 und 60 Minuten nach intracaecaler Injektion von 10 mg/kg des Hydrochlorids der zu prüfenden Verbindung bestimmt wurde.

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R ein Wasserstoff- oder ein Fluoralom bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch zulässigen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der 5-[4-Phenylpiperazinoalkyl]-tetrazolderivate des Anspruchs 1 und ihrer Salze mit physiologisch zulässigen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Pheny!piperazinoalkylcyanid der allgemeinen Formel II

-N N—(CH₂)„—CN (II)

909 535/191

worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure mit einem einwertigen Kation in Gegenwart einer Lewissäure als Katalysator und eines Lösungsmittels für die Reaktionspartner erhitzt.

worauf man gegebenenfalls das so erhaltene Piperazinoalkyltetrazolderivat der obigen allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch zulässigen Säure in eines seiner Salze überführt.