DE2505297B2 - Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-DerivatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Description
(Ib)
NH,
(Π)
in der Ri und R2 wie oben definiert sind, mit
l-Benzoyl-imidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel
III
O
C
R4-N
NH
(IH)
in der R4 wie oben definiert ist, in Gegenwart von
mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des eingesetzten Anilinderivats der Formel II bei
Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt,
und das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt
in der Kälte mit Wasser oder einem wäßrig alkalischen Medium hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls
in den dabei erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib mit der Bedeutung R3 gleich R4
der Benzoylrest durch Behandlung mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen
in der Ri und R2 unabhängig voneinander je ein
Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder den Rest R4 bedeutet,
wobei R4 einen Benzoylrest darstellt, der durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert sein
kann, und von deren Salzen aus einem substituierten Anilin und einem Imidazolinderivat, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel Il
abgespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib als freie Basen oder Salze mit
anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol Anilinderivat der Formel II
mehr als 3 MoI Phosphoroxychlorid eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in
überschüssigem Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Benzoylgruppe
R4 in Verbindungen der Formel I mit R3 gleich R4 mit niedrigen, aliphatischen, primären
Alkoholen unter Erwärmen vorgenommen wird.
5. Verfahren zur Herstellung von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib,
in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den
Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das nach Abdampfen des überschüssigen Phosphoroxychlorids
zurückbleibende Zwischenprodukt unmittelbar der Abspaltung der Benzoylgruppe R4
mittels Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen unterworfen wird.
Aus den österreichischen Patentschriften 2 48 428,
:> 2 50 344 und 2 50 345 ist bekannt, daß 2-Arylamino-2-imidazolinderivate,
insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-DichIorphenylamino)-2-imidazolin eine ausgeprägte
hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.
Aus der belgischen Patentschrift 7 41 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-Arylamino-2-imidazo!inderivate,
z. B. das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bekanntgeworden, die ebenfalls diese
hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen.
Zur Herstellung dieser 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, vor allem des 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolins,
benützte man bisher in erster Linie Verfahrenswege, die auf der Kondensation von
r>o Äthylendiamin mit solchen Abkömmlingen entsprechend
substituierter Aniline beruhten, in denen die Aminogruppe vorher in eine Thioharnstoff-, Isothiuronium-,
Guanidin- oder Isocyaniddihalogenidgruppe übergeführt worden war. (Siehe die österreichischen
·>·>
Patentschriften 2 48 428, 2 50 344 und 2 50 345 bzw. 2 78 000,2 78 776 und 2 84 838.)
Diese Verfahren haben aber alle den Nachteil, daß nur relativ niedrige Ausbeuten erzielbar sind, wobei
außerdem noch in vielen dieser Verfahren eine
ω unangenehme Entwicklung schwefelhaltiger Gase wie
z. B. H2S in Kauf genommen werden muß.
Sie haben ferner miteinander gemeinsam, daß der Imidazolinrest erst durch Ringschluß nach Kondensation
mit dem Anilinderivat gebildet wird. Die bisher
t>r> bekanntgewordenen Versuche, den Anilinrest in den
vorgebildeten Imidazolinrest einzuführen (vgl. Bull. Soc. Chim. France, Jahrgang 1961, S. 2114-2126), lieferten
zwar bei Einsatz de:s unsubstituierten Anilins ein
brauchbares Ergebnis. Schon die Umsetzung des Dimethyianilins gelingt aber nur in einer Ausbeute von
5,5o/o.
Für 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, die im aromatischen
Kern ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe und außerdem eine Methyl- oder
Methoxygruppe tragen, nicht aber für 2,6-Dichloraryl-2-imidazoline
ist auch die Herstellung durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit Alkylmerkaptoimidazolin
oder Bis-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-phosphinchlorid möglich, siehe dazu die österreichische
Patentschrift 2 66 826. Eine Ausbeute ist zu diesen Verfahren nicht angegeben. Im Falle der Umsetzung mit
Alkylmerkaptoimidazolin ist ferner eine während der Reaktion auftretende Merkaptanabspaltung als Nachteil
zu werten.
Die N-Aroylderivate der 2-Arylamino-2-iiiiidazolinderivate
sind gemäß belgischer Patentschrift 7 41 947 nur über die Aroylierung der freien 2-Arylamino-2-imidazoline
mit den entsprechenden Säurechloriden zugänglich.
Es konnte nun gefunden werden, daß sich 2-Arylamino-2-imidazoline
wesentlich einfacher und wirtschaftlicher und in ungleich besseren Ausbeuten durch
Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit l-Aroyl-imidazolidin-2-onen und anschließende Neutralisation
bzw. Verseifung der entstehenden Zwischenprodukte herstellen lassen, wenn in Gegenwart von
Phosphoroxychlorid gearbeitet wird. Die nach Neutralisation des sauren Reaktionsgemisches anfallenden
Zwischenprodukte sind Aroylderivate dieser 2-Arylamino-2-imidazoline,
die mit den in der belgischen Patentschrift 7 41947 beschriebenen Aroylderivaten,
wie unter anderem durch Mischschmelzpunkt beweisbar, nicht identisch sind, sondern den Aroylrest an einem
Imidazolinstickstoff tragen. In diesen in reiner Form anfallenden Aroylderivaten läßt sich der Aroylrest sehr
leicht durch Verseifung abspalten, wobi die 2-Arylamino-2-imidazoline
in besonders reiner Form anfallen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung
des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formeln la bzw. Ib
Imidazolinderivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel 11
10
NH,
in der Ri und R2 wie oben definiert sind, mit
l-Benzoylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel
III
!!
c
20
(III)
R4-N
NH
i H I
in der R| und R2 unabhängig voneinander je ein Chloroder
Bromatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder den Rest R4 bedeutet, wobei R4
einen Benzoylrest darstellt, der durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert sein kann und von
deren Salzen aus einem substituierten Anilin und einem in der R4 wie oben definiert ist, in Gegenwart von
mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des eingesetzten Anilinderivats der Formel Il bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phusphoroxychlorids umsetzt, und das nach
jo Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt in der Kälte mit Wasser
oder einem wäßrig alkalischen Medium hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls in den dabei erhaltenen
Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib mit der
J5 Bedeutung R3 gleich R4 der Benzoylrest durch Behandlung
mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen abgespalten und die erhaltenen Verbindungen
der Formeln Ia bzw. Ib als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
isoliert werden.
In der Regel werden das Anilinderivat der Formel II und das l-Benzoylimidazolidin-2-on der Formel III in
etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner in gerin-
gern Überschuß, beispielsweise von etwa 10 bis 20%, bezogen auf die Menge des anderen Reaktionspartners,
anzuwenden. Auch bei einem erheblich größeren
Überschuß verläuft die Reaktion prinzipiell in gleichem
(la) Sinne, doch muß mit gewissen Ausbeuteverlusten,
beispielsweise einer Verminderung der Ausbeute auf rund 75%, wegen platzgreifender Nebenreaktionen,
gerechnet werden.
Zweckmäßigerweise werden pro Mol Anilinderivat der Formel II mindestens 3 Mol Phosphoroxychlorid
eingesetzt, weil dann optimale Reinheit der Endprodukte der Formel I erzielt wird. Besonders bevorzugt ist die
(Ib) gleichzeitige Verwendung von Phosphoroxychlorid als
Lösungsmittel für die Reaktionspartner. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, beispiels-
W) weise in Chlorkohlenwasserstoffen, als Reaktionsmedium
gearbeitet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßigerweise das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, was
bevorzugt durch Abdestillieren geschieht. Der saure
br> Eindampfrückstand enthält dann ein phosphorhaltiges
Zwischenprodukt, das in den meisten Fällen kristallisiert und bei Behandlung mit Wasser in der Kälte, z. B.
Eiswasser, rascher noch mit wäßrig alkalischen
Medien, wie ζ. B. Natriumcarbonatlösungen oder verdünnter Natronlauge, zu Verbindungen der Forme! I
hydrolysiert wird, in denen R3 die Bedeutung R4 besitzt.
Diese milde Hydrolyse kann sowohl durch direkte Zugabe des wäßrigen Mediums zum Eindampfrückstand
oder auch durch Auflösen desselben in einem organischen Lösungsmittel wie z. E. Methylenchlorid und
Behandeln der Lösung mit gegebenenfalls eisgekühltem Wasser oder alkalischen Lösungen erfolgen.
Die Abspaltung der Benzoylgruppe zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I gelingt sowohl mit
Säuren, und zwar Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, als auch mit alkalisch
reagierenden Agentien, wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Ammoniak, primären, sekundären oder tertiären
Aminen, wie Aikylaminen, z. B. n-Butylaminen, Äthanolamin,
Benzylamin oder Piperidin oder Alkalialkoholaten. Dabei kann in manchen Fällen das zur Spaltung
verwendete Mittel ohne Verwendung eines Lösungsmittels einwirken, z. B. bei Spaltung mit verdünnten Säuren
oder Laugen oder mit organischen Aminen. In Fällen, wo das spaltende Mittel fest ist oder sich die Verbindung
der Formel I bzw. Ia mit R3 gleich R4 zu wenig löst,
empfiehlt sich der Zusatz eines geeigneten Lösungsmitteis oder Verdünnungsmittels. In den meisten Fällen
empfiehlt es sich, die Verseifung in der Wärme, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 12O0C, zweckmäßigerweise
bei Siedetemperaturen des Reaktionsmediums, durchzuführen, um allzu lange Reaktionszeiten zu
vermeiden. Die Erhitzungsdauer beträgt dann meist mehr als 1 Stunde, zweckmäßigerweise mehrere
Stunden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die Abspaltung des Benzoylrestes mit niedrigen aliphatischen
Alkoholen, und zwar vorzugsweise mit primären Alkoholen, möglich ist und besonders günstig verläuft.
In der Regel empfiehlt es sich, die Benzoylverbindungen in dem Alkohol zu lösen und unter Rückfluß zu kochen.
Die Spaltung ist bei dieser Arbeitsweise sehr schonend, die Ausbeute beträgt über 90%, und es entstehen
praktisch keine Nebenprodukte.
Will man Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R3 = Wasserstoff herstellen, ist es auch
möglich, die Spaltung des phosphorhaltigen Zwischenproduktes und die Verseifung der daraus resultierenden
Benzoylverbindung der Forrnel I in einem Arbeitsgang durchzuführen. In diesem Fall wird das überschüssige
Phosphoroxychlorid vom Reaktionsprodukt der Kondensation durch Abdestillieren entfernt, worauf dann
unmittelbar das spaltende Agens, z. B. ein Alkohol, zugesetzt und erhitzt wird. Das nach erfolgter Spaltung
und Verseifung erhaltene Endprodukt wird trotzdem völlig rein gewonnen, und die Gesamtausbeute, bezogen
auf das Anilinderivat der Formel II, kann dadurch noch erhöht werden.
Diese_Eintopfreaktion hat sich speziell für die
Herstellung des bekannten Wirkstoffes 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin bewährt, der durch dieses
neue Verfahren auf besonders günstige Weise zugänglich geworden ist.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel I mit R3 der Bedeutung Wasserstoff kann entweder direkt
als Base oder nach Ansäuern in Form von Salzen erfolgen. Wird z. B. die Abspaltung der Aroylgruppe mit
Säuren durchgeführt, so fällt in vielen Fällen das Salz, z. B. das Hydrochlorid, aus der wäßrigen Lösung als
Kristallisat aus und kann durch Abfiltrieren gleich in reinem Zustand erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I mit R3 mit der Bedeutung R4, die bei der milden Hydrolyse in fester
Form anfallen, sind einheitliche, gut kristallisierte Produkte, bei denen die Struktur schv/er eindeutig
■-, bestimmbar ist. Auf Grund von IR- und NMR-Spektrum
kann in jenen Fällen, die genau aufgeklärt wurden, angenommen werden, daß der Aroylrest an eines der
beiden Stickstoffatome im Imidazolinring und nicht am
Anilinstickstoff gebunden ist, im Gegensatz zu den Benzoyl-Verbindungen, die im belgischen Patent
7 41 947 beschrieben sind und die den Aroyirest am Anilinstickstoff tragen.
Dabei ist die Möglichkeit, daß es sich um tautomere Verbindungen mit exocyclischer Doppelbindung handelt,
nicht ganz auszuschließen.
Verbindungen, in denen R3 die Bedeutung R4 besitzt
und Ri und R2 Halogen bedeuten, besitzen außerdem
interessante pharmakologische Eigenschaften.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Benzoyl-
2ü imidazolidin-2-one der Formel III sind mit einigen
wenigen Ausnahmen neu. Sie können durch Benzoylierung von Äthylenharnstoff erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.
1-, Die in diesen Beispielen angegebenen NMR-Absorptionen sind in <5-Werten angegeben.
1-, Die in diesen Beispielen angegebenen NMR-Absorptionen sind in <5-Werten angegeben.
iü 16,2 g 2,6-Dichloranilin und 20,92 g 1-Benzoyl-imidazolidin
2-on (10% Überschuß) werdem in 146 ml POCI3
70 Stunden bei 50"C gerührt. Das übexschüssige POCl3
wird im Vakuum abdestilliert und das; zurückbleibende Kristallisat wird mit E1S/H2O versetzt und '/2 Stunde bei
j-, 00C geschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung mit
40%iger NaOH alkalisiert und die wäßrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
CHC13-Phasen werden einmal gut mit 1 n-NaOH
geschüttelt, mit H2O neutral gewaschen, über Na2SÜ4
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der farblose Rückstand wird mit Cyclohexan heiß verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt,' abgesaugt,
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute an l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-
4r, 2-imidczoiin 30,0 g, das sind 89,8% der Theorie. Zur
Analyse wird aus Isopropanol umkristallisiert:
Fp.: 160-1620C
Analyse: Ci6Hi3CI2N3O
Analyse: Ci6Hi3CI2N3O
Ber.: C 57,19, H 3,98, N 12,55, O 5,23, Cl 21,10;
gef.: C 57,4, H 4,1, N 12,4, 0 5,2, Cl 20,8.
gef.: C 57,4, H 4,1, N 12,4, 0 5,2, Cl 20,8.
pKa: 4,01 (in 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)
bei Raumtemperatur)
UV: λ = 237 nm(sh;e = 22 100)in Äthanol
IR: (KBr)3310 cm-', 1686 cm-',1656 cm-',
1612 cm-', 1579 cm-1
1612 cm-', 1579 cm-1
NMR: (10OMHz1CDCl3):
bo 3,42 (2H, angenähertes Triplett)
bo 3,42 (2H, angenähertes Triplett)
4,01 (2H, angenähertes Triplett,
ca. 4,10 (m, breit, NM, tauscht
mit D2O aus)
ca. 4,10 (m, breit, NM, tauscht
mit D2O aus)
b5 Das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin
gemäß belgischer Patentschrift 7 41 947 besitzt ebenfalls einen Fp. von 160- 161°C, die beiden
Verbindungen besitzen aber einen Mischschmelzpunkt
von 134-143° C.
Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:
PKa-Wert: 6,10(in 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)
bei Raumtemperatur)
NMR. (100MHz,CDC!j):3,66(s,4H).
6,43 (m, breit, N H, tauscht mit D2O aus),
sind also ebenfalls deutlich verschieden.
sind also ebenfalls deutlich verschieden.
12,0 g l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin,
hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 150 ml CH3OH 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Im Vakuum
wird vollständig eingedampft, der gelbliche harzartige Rückstand wird in 30 ml Äthanol heiß gelöst, auf 0°C
gekühlt, mit 10 ml 20%iger äthanolischer Salzsäure
versetzt, 60 ml Äther zugefügt und 20 Minuten bei 0°C stehengelassen. Das Kristallisat wird filtriert, mit Äther
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9,20 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin,
das sind 96,3% der Theorie.
Die Substanz fällt analysenrein an.
8,1 g 2,6-Dichloranilin und 10,45 g l-Benzoyl-2-imidazolidin-2-on
werden mit 73 ml POCI3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Im Vakuum wird vollständig eingedampft,
der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum
vollständig eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äthanol in der Wärme gelöst, auf 0°C gekühlt und die
Lösung mit alkoholischer Salzsäure und 200 ml Äther versetzt. Nach Stehen bei O0C wird filtriert, das
Kristallisat mit Alkohol/Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
· HCI, das sind
90,3% der Theorie, bezogen auf
2,6-Dichloranilin.
90,3% der Theorie, bezogen auf
2,6-Dichloranilin.
Das Material ist analysenrein.
Beispie! 4
16,2 g 2,6-Dichloranilin und 22,4 g 1-p-Toluyl-imidazolidin-2-on
werden mit 146 ml POCl3, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 28,3 g an l-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin,
das sind 81,3% der Theorie.
Es wird zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert:
Fp.: 172-175° C
Analyse: Ci7Hi5Cl2N3O
Fp.: 172-175° C
Analyse: Ci7Hi5Cl2N3O
Ber.: C 58,63, H 4,34, Cl 20,36, N 12,06, 0 4,59;
gef.: C 58,8, H 4,6, Cl 20,2, N 11,9, 0 4,9.
pKa: 418(in70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)
bei Raumtemperatur)
UV: λ = 236 nm (sh, ε = 20 200) in Äthanol
IR: (KBr): 3310cm-', 1689cm-1,
1650 cm -Μ 620 cm '
IR: (KBr): 3310cm-', 1689cm-1,
1650 cm -Μ 620 cm '
NMR: (100 MHz,CDCI,):
3,48 (2H, angenähertes Triplett),
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,20 (m, breit, NH, lauscht
mit D2Oaus)
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,20 (m, breit, NH, lauscht
mit D2Oaus)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-p-Toluylimidazolidin-2-on
wird durch Umsetzung von Äthylenharnstoff mit p-Toluylchlorid in Anwesenheit von
1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazol-5-on bei 1200C hergestellt.
Fp.: 198-2070C.
17,5 g 1 -p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
werden mit 200 ml Methynol, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
■ HCl, das sind
97,2% der Theorie; analysenrein.
97,2% der Theorie; analysenrein.
2,5 g l-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden in 50 ml 5%iger Essigsäure und 100 ml
Dioxan 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser digeriert und mit
4 n-NaOH alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit Äther
extrahiert, die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
eingedampft. Aus dem farblosen kristallinen Rückstand wird wie üblich das Hydrochlorid bereitet.
Ausbeute: 1,45 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-
2-imidazolin · HCl, das sind
75,8% der Theorie; analysenrein.
75,8% der Theorie; analysenrein.
3,24 g 2,6-Dichloranilin (20 Millimol) und 4,5 g l-m-Toluylimidazolidin-2-on (22 Millimol) werden in
40 ml POCl3 70 Stunden bei 5O0C gerührt. Dann wird im
Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen
und die resultierende Suspension etwa 1 Stunde mit Eis und Wasser heftig geschüttelt. Die wäßrige, stark sauer
reagierende Lösung wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, die wäßrigen Extrakte
werden vereinigt und mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein farbloses Kristallisat anfällt
Dieses wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5,86 g praktisch reines
1 -m-Toluyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin ir einer Ausbeute von 84,2% der Theorie, das zur Analyse
so aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Fp.: 157-158° C
pKa: 4,02 (m 70%igem Methylcellosolve
bei Raumtemperatur)
bei Raumtemperatur)
UV: λ = 236nm(sh,e = 18 700) in Äthanol
IR: (KBr)3430cm-',1680 cm-', 1654 cm-'
IR: (KBr)3430cm-',1680 cm-', 1654 cm-'
NMR: (10OMHz1CDCI3):
3,48 (2H, angenähertes Triplett)
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,2 (m, breit, N-H,
teilweise überlagert)
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,2 (m, breit, N-H,
teilweise überlagert)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-m-Toluyl
imidazolidin-2-on wurde durch Acylierung des N1N'
Äthylenharnstoffes mit m-Toluylchlorid im absolutei
Acetonitril erhalten.
Ausbeute: 86,9% Fp.: 128-1290C
4,48 g l-o-Toluyl-imidazolidin-2-on werden mit 3,24 g
2,6Dichloranilin und 30 ml POCI3 70 Stunden bei 500C
gerührt. Dann wird das überschüssige POCI3 im Vakuum
entfernt, der Rückstand in CH2CI2 suspendiert und die
Suspension 1 Stunde mit Eiswasser geschüttelt Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, die wäßrigen Phasen mit NaOH auf einen pH-Wert von 8 — 9 gestellt, das ausfallende
Kristallisat abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 6,68 g rohes l-o-Toluyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
(96,1% der Theorie) vom Fp. 176— 177°C. Dieses wird zur Analyse aus i-Propanol
umkristaliisiert.
Fp.: 179-180° C
pKa: 3,85 (70%iges Methylcellosolve, Raumtemperatur)
UV: λ = 236 nm (sh, ε = 13 150) in Äthanol
IR: (KBr)3355 cm-1,1706Cm-', 1643 cm-1
IR: (KBr)3355 cm-1,1706Cm-', 1643 cm-1
NMR: (100 MHz1CDCl3):
3,94 (2H, angenähertes Triplett)
4,05 und ca. 4,20 (zusammen 3H,
davon 1H durch D2O austauschbar,
es bleibt m bei 4,05,2H).
4,05 und ca. 4,20 (zusammen 3H,
davon 1H durch D2O austauschbar,
es bleibt m bei 4,05,2H).
5,02 g 2,6-Dibromanilin und 4,18 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on
werden mit 40 ml POCl3 unter Rühren 75 Stunden bei 500C gehalten. Dann wird im Vakuum gut
vom überschüssigen POCI3 befreit, und der teilweise kristalline, gelblich gefärbte Rückstand wird mit
Eiswasser unter Zusatz von so viel gesättigter Sodalösung, daß ein pH-Wert von 7 — 8 erreicht wird,
etwa 30 Minuten digeriert. Das erhaltene farblose Kristallisat wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält so 8,23 g rohes l-Benzoyl-2-(2',6'-dibromphenylamino)-2-imidazolin
(das sind 97,6% der Theorie), die zur Reinigung aus Isopropanol umkristailisiert werden. Man erhält 6,30 g (74,7%) reines
Produkt vom Fp. 193 -197° C.
pKa: 3,67 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: λ = 240nm(sh,6 = 17 400)
λ = 290 nm (sh, ε = 3660) Äthanol
IR: (KBr)3375cm-',1697 cm-1,1638 cm-1
NMR: (10OMHz1CDCl3):
3,49 (2H, angenähertes Triplett),
4,11 (2H, angenähertes Triplett),
4,11 (2H, angenähertes Triplett),
ca. 4,05(m, breit, n-H,
teilweise verdeckt).
teilweise verdeckt).
Beispie! 10
-> 2,83 g 2-Chlor-6-methyl-anilin werden mit 4,18 g
l-Benzoyl-imidazolidin-2-on und 40 ml POCI3 70 Stunden
bei 50°C gerührt. Das überschüssige POCI3 wird im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt und mit Eiswasser geschüttelt, wobei
portionsweise 4 n-NaOH zugesetzt wird, bis ein pH-Wert von 8-9 erhalten bleibt. Dann werden die
Phasen getrennt, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
6,09 g öligen Rückstand, der mit Äther verrieben und einige Zeit bei Raumtemperatur belassen wird. Man
erhält so 3,21 g (das sind 51,4% der Theorie) rohes l-Benzoyl-2-(2'-chlor-6'-methyl-phenyl-amino)-2-imidazolin.
Es wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei analysenreines Produkt vom
Fp. 124-127°C erhalten wird.
UV: 234 nm (sh, ε = 16 600) in Äthanol
IR: (KBr)3415 cm-1 (scharf), 1673 cm-1,
1643 cm-1
1643 cm-1
NMR: (10OMHz1CDCl3):
3,37 (2H1 angenähertes Triplett)
3,97 (2H, angenähertes Triplett)
4,70 (m, breit, N-H, mit
D2O austauschbar).
3,97 (2H, angenähertes Triplett)
4,70 (m, breit, N-H, mit
D2O austauschbar).
11
Analog, wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, wird aus 2,6-Dimethylanilin, 1-Benzoylimidazolidin-2-on
und einem Überschuß von POCI3 l-Benzoyi-2-(2',6'-dimethylphenylamino)-2-imidazolin
erhalten.
Fp.= 124-126°C
pKa: 6,79(70%iges Methylcellosolve,
Raumtemperatur)
Raumtemperatur)
UV: λ = 228 nm (sh, ε = 16 600) in Äthanol
IR: 3415 cm-1 (scharf), 1686 cm-1, 1647 cm-1,
1590 cm-1
NMR: (100 MHz, CDCl3): 4H der Äthylengruppe
ergeben ein annähernd zentrosymmetrisches Muster um 3,74 mit folgenden peaks:
3,49,3,51,3,55,3,57,3,59,3,65,3,68 und
3,79,3,83,3,90,3,92,3,96,3,99.
3,49,3,51,3,55,3,57,3,59,3,65,3,68 und
3,79,3,83,3,90,3,92,3,96,3,99.
Das mit D2O austauschbare N-H liegt bei ca. 7,7 und
wird von den Aromatenkomponenten verdeckt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von in 2- und
6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
(Ia)
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