RU2652125C1 - Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652125C1 RU2652125C1 RU2017134255A RU2017134255A RU2652125C1 RU 2652125 C1 RU2652125 C1 RU 2652125C1 RU 2017134255 A RU2017134255 A RU 2017134255A RU 2017134255 A RU2017134255 A RU 2017134255A RU 2652125 C1 RU2652125 C1 RU 2652125C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- condensation
- temperature
- dichlorophenylamino
- hours
- acetylation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- -1 2,6-dichloroaniline phosphorus oxychloride Chemical compound 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, который включает конденсацию в среде хлорокиси фосфора 2,6-дихлоранилина с 1-ацетилимидазолидоном-2, полученным посредством ацетилирования этиленмочевины ангидридом уксусной кислоты. Ацетилирование ведут при температуре 80-90°С и выдержке в течение 3-4 часов, конденсацию осуществляют в течение 3-4 часов при температуре 90-100°С. После завершения реакции конденсации из реакционной массы отгоняют избыточное количество хлорокиси фосфора, остаток смешивают с водой и льдом, образующийся водный раствор диацетилируют или реакционную массу смешивают с водой и льдом, образующийся кислый раствор диацетилируют. Технический результат: разработан новый более технологичный и безопасный при использовании в промышленном масштабе способ, обеспечивающий одновременно повышение выхода и чистоты целевого продукта - 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, который находит свое применение в медицине для снижения артериального давления, внутриглазного давления, частоты сердечных сокращений, оказывает седативное действие. 2 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, который предназначен для снижения артериального давления, внутриглазного давления, частоты сердечных сокращений, оказывает седативное действие.
Из уровня техники известен принятый за прототип способ получения производных 2-ариламино-2-имидазолина по патенту СССР №511000 (опубл. 15.04.1976 г.), включающий конденсацию в среде хлорокиси фосфора 2,6-дихлоранилина с 1-ацетилимидазолидоном-2, полученным посредством ацетилирования этиленмочевины ангидридом уксусной кислоты.
К недостаткам известного способа следует отнести длительность процесса и необходимость применения больших объемов органических растворителей и кислот для выделения целевого продукта. Выделение целевого продукта является трудоемкой процедурой, предусматривающей обработку продукта конденсации метанолом и последующую его отгонку. Для проведения конденсации используют большой избыток хлорокиси фосфора (около 10 моль на 1 моль 2,6-дихлоранилина), что увеличивает продолжительность отгонки ее избытка - опасной операции, одновременно уменьшая съем целевого продукта с единицы объема оборудования.
Кроме того, выход 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, при осуществлении известного способа, не превышает в расчете на 2,6-дихлоранилин (примеры 1-5 конкретного выполнения прототипа) 88,5% от теоретического. В описании декларируется, что получают аналитически чистое вещество. Но температура плавления полученного продукта находится в широком интервале (304-310)°С, что свидетельствует о достаточно большом количестве примесей.
Задачей заявляемого технического решения является разработка более технологичного при использовании в промышленном масштабе с повышенной безопасностью осуществления способа получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида за счет создания условий, позволяющих одновременно повысить выход и чистоту целевого продукта, существенно сократить длительность процесса и минимизировать количество стадий процесса получения целевого продукта.
Кроме того, заявляемого техническое решение позволяет упростить аппаратурное оформление заявляемого способа. В результате реализации данного способа снижены трудозатраты, существенно уменьшена себестоимость целевого продукта.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, включающим конденсацию в среде хлорокиси фосфора 2,6-дихлоранилина с 1-ацетилимидазолидоном-2, полученным посредством ацетилирования этиленмочевины ангидридом уксусной кислоты. Особенность заключается в том, что ацетилирование ведут при температуре 80-90°С и выдержке в течение 3-4 часов, конденсацию осуществляют в течение 3-4 часов при температуре 90-100°С, после завершения реакции конденсации из реакционной массы отгоняют избыточное количество хлорокиси фосфора, остаток смешивают с водой и льдом, образующийся водный раствор диацетилируют или реакционную массу смешивают с водой и льдом, образующийся кислый раствор диацетилируют.
Использование первой альтернативы действий после завершения реакции конденсации предпочтительно при больших объемах наработки целевого продукта в целях безопасности, а второй альтернативы - при небольших до 2 кг наработки целевого продукта.
Проведенный сопоставительный анализ показывает, что заявляемый способ отличается от прототипа иной температурой ацетилирования при получении 1-ацетилимидазолидона-2 - (80-90)°С (в прототипе температура кипения компонентов - 140°С) при отсутствии выдержки; иной, более высокой температурой конденсации, уменьшающей продолжительность реакции 2,6-дихлоранилина и 1-ацетилимидазолидона-2 до 3-4 часов (в прототипе конденсацию ведут не менее 15 часов), исключением использования органических растворителей при диацетилировании (только водная среда); снижением мольного соотношения хлорокиси фосфора (4 моля) к 2,6-дихлоранилину (1 моль).
Из уровня техники неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.
Заявляемые пределы температуры и пределы выдержки при ацетилировании и заявляемые пределы температуры конденсации и пределы времени, в течение которого осуществляют конденсацию, являются оптимальными.
Использование температуры ацетилирования ниже заявляемого предела при выдержке выше заявляемого предела реакция протекает не до конца, остаются исходные продукты.
Использование температуры ацетилирования выше заявляемого предела при выдержке ниже заявляемого предела нецелесообразно, так как процесс ацетилирования завершен с высоким выходом 1-ацетилимидазолидона-2.
Использование температуры конденсации ниже заявляемого предела в течение времени большего заявляемого предела снижает полноту реакции.
Использование температуры конденсации выше заявляемого предела в течение времени меньшего заявляемого предела требует использования дополнительного оборудования, снижает технологичность способа и безопасность.
Конденсацию проводят при максимально возможной, технологически оправданной температуре, выбирая время (τ) ее осуществления в зависимости от температуры по уравнению:
где
Е≠- энергия активации, равная 64,1 кДж/моль;
R - универсальная газовая постоянная, равная 8,31 Дж/моль-К;
Т - абсолютная температура, К.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления заявляемого способа
Пример 1. Навеску этиленмочевины массой 100 г загружают в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой. Приливают 236 мл уксусного ангидрида, подают воду в обратный холодильник, герметизируют установку, включают перемешивание.
Реакционную массу нагревают до температуры 90°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 часов. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры.
Выпавший кристаллический осадок 1-ацетилимидазолидона-2 фильтруют на вакуум-воронке. Осадок на фильтре отжимают, промывают 2 раза холодной очищенной водой. Промытый осадок сушат на воздухе.
Определяют температуру плавления полученного 1-ацетилимидазолидона-2, которая должна составлять 180-184°С. Выход составляет 70%.
Затем 14,2 г 1-ацетилимидазолидона-2, 16,2 г 2,6-дихлоранилина и 37 мл хлорокиси фосфора (4 моль хлорокиси фосфора на 1 моль дихлоранилина) перемешивают при температуре 90°С в течение 4 часов. После этого реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры. После завершения реакции конденсации избыточное количество хлорокиси фосфора отгоняют. Образовавшийся кристаллический осадок (соль 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина) смешивают с водой и льдом (50 мл) при охлаждении. Затем смесь диацетилируют путем нагревания при перемешивании и температуре 80°С, выдерживают при этой температуре 4 часа. Образовавшийся 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорид отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Выход 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида 23,57 г (90%), ТПЛ=308-310°С, т.е. примеси фактически отсутствуют.
Пример 2. Навеску этиленмочевины массой 100 г и загружают в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой. Приливают 236 мл уксусного ангидрида, подают воду в обратный холодильник, герметизируют установку, включают перемешивание.
Реакционную массу нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры.
Выпавший кристаллический осадок 1-ацетилимидазолидона-2 фильтруют на вакуум-воронке. Осадок на фильтре отжимают, промывают 2 раза холодной очищенной водой. Промытый осадок сушат на воздухе.
Определяют температуру плавления полученного 1-ацетилимидазолидона-2, которая должна составлять 180-184°С. Выход составляет 70%.
Затем 14,2 г 1-ацетилимидазолидона-2, 16,2 г 2,6-дихлоранилина и 37 мл хлорокиси фосфора перемешивают при температуре 100°С в течение 3 часов. После этого реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры. После завершения реакции конденсации реакционную массу смешивают с водой и льдом (50 мл) при охлаждении. Полученную смесь диацетилируют путем нагревания при перемешивании и температуре 90°С, выдерживают при этой температуре 2 часа. Образовавшийся 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорид отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Выход 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида 23,84 г (90%), ТПЛ=308-310°С, т.е. примеси фактически отсутствуют.
Таким образом, предлагаемое техническое решение практически реализуемо, заявляемый способ обладает комплексом преимуществ по сравнению с прототипом и позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи.
Claims (1)
- Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида, включающий конденсацию в среде хлорокиси фосфора 2,6-дихлоранилина с 1-ацетилимидазолидоном-2, полученным посредством ацетилирования этиленмочевины ангидридом уксусной кислоты, отличающийся тем, что ацетилирование ведут при температуре 80-90°С и выдержке в течение 3-4 часов, конденсацию осуществляют в течение 3-4 часов при температуре 90-100°С, после завершения реакции конденсации из реакционной массы отгоняют избыточное количество хлорокиси фосфора, остаток смешивают с водой и льдом, образующийся водный раствор диацетилируют или реакционную массу смешивают с водой и льдом, образующийся кислый раствор диацетилируют.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017134255A RU2652125C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017134255A RU2652125C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2652125C1 true RU2652125C1 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=62045872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017134255A RU2652125C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2652125C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU511000A3 (ru) * | 1973-04-02 | 1976-04-15 | Хеми Линц Аг., (Фирма) | Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина |
| US3988345A (en) * | 1974-04-05 | 1976-10-26 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Imidazoline derivatives and the preparation thereof |
| RU2133247C1 (ru) * | 1996-06-11 | 1999-07-20 | Совместное украинско-бельгийское химическое предприятие "ИнтерХим" | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
-
2017
- 2017-10-02 RU RU2017134255A patent/RU2652125C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU511000A3 (ru) * | 1973-04-02 | 1976-04-15 | Хеми Линц Аг., (Фирма) | Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина |
| US3988345A (en) * | 1974-04-05 | 1976-10-26 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Imidazoline derivatives and the preparation thereof |
| RU2133247C1 (ru) * | 1996-06-11 | 1999-07-20 | Совместное украинско-бельгийское химическое предприятие "ИнтерХим" | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| реферат. * |
| формула. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| JPH05148206A (ja) | １回および２回置換されたマロン酸のモノエステル−モノアミド、モノ酸−モノアミドおよびビス−アミドの製造法、ならびにこの方法で製造された化合物 | |
| RU2652125C1 (ru) | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида | |
| JP6773693B2 (ja) | オルチプラズを調製する方法 | |
| TW201718510A (zh) | 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法 | |
| US3277175A (en) | Preparation of p-nitrodiphenylamines | |
| US2719861A (en) | 2-amino-1, 3, 3-tricyano-2-propene and preparation of same | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| JP2555388B2 (ja) | エステル基を含有するｎ−置換アクリルアミド | |
| JPS60132933A (ja) | ニトロジアリ‐ルアミンの製造方法 | |
| RU2547262C2 (ru) | Способ получения 2',4,4'-тринитробензанилида из 2,4-динитроанилина и 4-нитробензоилхлорида | |
| SU1131871A1 (ru) | Способ получени амидов адамантанкарбоновых кислот | |
| SU507567A1 (ru) | Способ получени замещенных дитиокарбаматов | |
| SU449582A1 (ru) | Способ получени 2-( ациламино)-адамантанов | |
| RU2711655C1 (ru) | Способ крупномасштабного синтеза калиевой соли 2-[2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамидо]этансульфокислоты | |
| SU523079A1 (ru) | Способ получени -( -оксиэтил) - - ( -цианэтил) -ариламина | |
| SU1643528A1 (ru) | Способ получени 1-ацетаминоадамантана | |
| SU381668A1 (ru) | Способ получения гряс-(]'-хлоркротил)-язо- | |
| SU327175A1 (ru) | С. М. Кирова | |
| SU468915A1 (ru) | Способ получени ароматических комплексонов | |
| SU432145A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯN-METИЛ-(ПИПEPИДИHO)-2-TИOJVlETИЛ-(ПИПЕРИДИНО)-ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ЕГОАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ | |
| SU484221A1 (ru) | Способ получени трие-( -карбоксиэтил) фосфина | |
| RU2577545C1 (ru) | Способ получения 4-(3-амино-4-нитрофенокси)бензойной кислоты под действием ультразвука | |
| RU2051905C1 (ru) | Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилсульфонилтио)пропана | |
| SU376360A1 (ru) | Способ получения диарилбиурета |