DE2365832A1

DE2365832A1 - Heterocyclische benzamidverbindungen

Info

Publication number: DE2365832A1
Application number: DE19732365832
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1972-06-23
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1976-06-16
Also published as: FR2189061A1; SE401826B; ES416230A1; CA967577A; NL7308728A; FI59793C; JPS4954361A; NO142300B; CH588459A5; FI59793B; FR2189061B1; DE2331872A1; AR210563A1

Description

Dr. W. Nu- .. ·■' ■>-'!;

8 München 19 Fiüugeiirtrrße \,\

7365832

DELMAR CHEMICALS LIMITED, Ville LaSaIIe, Quebec/Kanada

Heterocyclische Benzamidverbindungen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Benzamidverbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Diese neuen heterocyclischen Benzamidverbindungen entsprechen der Formel (I)

A T > (.) ( P2m

-C - N - (CH.)

in welcher A eine Sulfonsäuregruppe oder eine Chlorsulfonylgruppe, FL ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R, eine Niederalkylgruppe und R^ und Rc gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist. Zur Erfindung gehören auch die N-Oxide, quaternären Ammoniumsalze und Säureadditionssalze dieser heterocyclischen Verbindungen.

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Die Verbindungen der Formel (I), in welchen A eine Chlorsulfonylgruppe bedeutet, können insbesondere als Zwischenverbindungen für die Herstellung einer bekannten Gruppe heterocyclischer Benzamidverbindungen verwendet werden, wobei sie einen neuen und außerordentlich vorteilhaften Syntheseweg zu diesen Verbindungen eröffnen.

In der CA-PS 801 043 ist eine Gruppe heterocyclischer Benzamidverbindungen der Formel (II)

-or

R¹

beschrieben, in welcher R Niederalkyl ist, X, Y und Z jeweils Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino, Niederalkanoylamino, Niederacyl, Cyan, Sulfamyl, N-Niederalkylsulfamyl, N,N,Di-(niederalkyl)-sulfamyl, Trihalogenmethyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Polyfluor-niederalkylthio oder PoIyfluor-niederalkylsulfonyl sind, R¹ Niederalkyl oder Allyl, m 1, 2 oder 3 und η Null oder 1 ist.

In der oben erwähnten Patentschrift werden die von der Formel (II) umfaßten heterocyclischen Benzamidverbindungen als biologisch aktiv in dem Sinn beschrieben, daß sie Brauchbarkeit als Antemetica haben und zur Behandlung von Geistesstörungen geeignet sind. Die gegenwärtig wohl bestbekannte dieser Verbindungen ist 1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamylbenzamido-

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methyl)-pyrrolidin, auch als N-[(i-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-5-sulfamyl-o-anisamid und meist als Sulpirid "bezeichnet, das in der Chemotherapie als Antidepressivum, Antipyretikum, Antemetikum und allgemein als Regler des Verdauungssystems verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung bietet neue, im oben genannten Patent nicht speziell beschriebene heterocyclische Benzami dverbindung en .

Diese neuen heterocyclischen Benzamidverbindungen sind auch mit Vorteil als Zwischenverbindungen für die Herstellung von bekannten heterocyclischen Benzamidverbindungen der Formel (II) verwendbar.

Die hier im Zusammenhang mit Alkyl- oder Alkoxygruppen verwendete Bezeichnung "nieder" bedeutet Alkyl- oder Alkoxygruppen, die nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome enthalten.

Die freien Basen gemäß der Erfindung sind im allgemeinen bei Raumtemperatur flüssig oder' fest. Die freien Basen sind meist relativ unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln wie den Niederalkylalkoholen und -estern, Aceton, Chloroform und dergl. Sie bilden mit starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dgl.,Säureadditions-

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salze. Auch mit organischen Säuren wie z.B. Fumarsäure und Maleinsäure bilden sie Salze. Diese Salze sind meist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, aber relativ unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther und dergl.

Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Benzamidverbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.Einige der heterocyclischen Benzamidverbindungen der Formel (I) sind dabei über andere Verbindungen der gleichen Formel erhältlich, welche in diesem Fall als Zwischenverbindungen für die Synthese anderer heterocyclischer Benzamidverbindungen der gleichen Formel dienen. Hierin wird die Bezeichnung "Aminolyse" austauschbar mit der Bezeichnung "Amidierung" verwendet. Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei welchen A Wasserstoff darstellt, d.h. der 5-unsubstituierten Verbindungen, und R₁ eine Niederalkylgruppe ist, wird die entsprechende 2-Niederalkoxybenzoesäure in Gegenwart eines Carbodiimid-Derivates, zweckmäßigerweise Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin umgesetzt. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

Weg I

CO H

+ R KH-(CHJ 1- I + < }-N = C = N

OAIk

C-N- (CH₀) —\- ■ ι 2 m OÄlk^R2 .

^R3

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Rp, R,, R^, Rc» η lind m haben die oben angegebene Bedeutung und Alk ist eine Niederalkylgruppe. Dieses Verfahren wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100⁰C in inertem organischem Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril,Tetrahydrofuran, Polyol, Benzol, Äther und dgl. durchgeführt.

Bei einem anderen bevorzugten Verfahren zur Herstellung der 5-unsubstituierten 2-Niederalkoxyverbindungen werden die entsprechende 2-substituierte Benzoesäure und das entsprechende heterocyclische Amin in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel miteinander umgesetzt. Diese Reaktion läßt sich wie folgt darstellen:

Weg II

CO₂H I ^{f2>m

+ R_NH-(CH_) 1- I

-OAIk ². ^{2 n}

SiCl.

4 V 5 R^

C-N- (CH₀)

. ι 2 η

0Alk^R2

(I¹)

Alk, R₂, R^, R^, Rc» η und m haben die oben angegebene Bedeutung. Zweckmäßig werden die Reaktionskomponenten kalt gemischt und die Reaktion etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung in wasserfreiem organischem Lösungsmittel, z.B, Pyridin, oder einem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels wie Triäthylamin ist vorteilhaft.

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Die 5-unsubstituierten 2-Niederalkoxyverbindungen können aber auch nach anderen weniger bevorzugten Verfahren erhalten werden, z.B. durch Herstellung eines reaktiven Benzamidderivates als Zwischenverbindung, die dann mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin umgesetzt wird.

Weg III

_rC0₂H

OMk

N-

H /

- C - N

O /=

•ι /

C - N

OAIk

(CH₂)_n

(i¹)

Alk, Rp, R,, R. , Rc, m und η haben die oben angegebene Bedeutung.

Man kann aber auch zunächst die entsprechende 2-Niederalkoxybenzoesäure verestern und den Ester dann mit dem entsprechenden Amin umsetzen, zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines Aminolysekatalysators wie Aluminiumisopropoxid, als Kondensationsmittel. Dieses Verfahren läßt sich wie folgt darstellen:

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Weg IV
Schritt (a)

!-OAIk

Veresterung

z.B. mit R_rOh?
■ 6

-OAIk

Schritt (b)

+°R_NH-(CH„) OAIk ^{2 2}

Aminolyse

z. B. mit Al(isopropoxid)

0Alk^R2

(I¹)

Alk, R_, R , R., R₁-, πι" und η haben die oben angegebene Bedeu-.tung und R,. ist eine Niederalkyl- oder Niederaralkylgruppe.

Die Veresterung der freien Säure kann nach allen bekannten
zweckmässigen Methoden erfolgen, z. B. durch Erhitzen der Säure mit überschüssigem Nicderalkanol, z. B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, in Anv;esenheit einer Mineralsüure als Katalysator. Der beispielsweise durch Erhitzen der 2-substituierten Benzoesäure mit überschüssigem Methanol in Gegenwart von konzentrierterSchwefelsäure gebildete Methylester ist der bevorzugte Ester, weil dies im allgemeinen die beste Reaktions-

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führung und die besten Ausbeuten in Schritt (b) ermöglicht. In diesem Reaktionsschritt können aber auch andere Ester, z. B. Aethyl-, Propyl-^ Isopropyl- und Buty!ester, durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Niederalkanol gebildet werden.

Die Aminolyscreaktion von Schritt (b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Aluminiumisopropoxid, durchgeführt« Vorteilhafterweise werden mindestens 2-molare Aequivalente der Arainkomponente in der Reaktion verwendet, die unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden sollte, da Wasser die Reaktion schon in geringen Anteilen nachteilig beeinflussen und schlechte Ausbeuten ergeben kann. Die Umsetzung kann einfach durch gemeinsames Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann aber auch wasserfreies organisches Lösungsmittel verwenden, z. B. ein hochsiedendes aromatisches Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, in v/elchem beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind. Zweckmässigerweise wird diese einstufige Reaktion in Gegenv/art eines relativ grossen Ueberschusses an Amin durchgeführt, z. B. 6-Holäquivalent (bezogen auf den Ester) oder mehr, so dass das Amin sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionskomponente dient. Die Umsetzung wird meist bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 150°C, z. B. Ii
wünschtenfalls auch unter Druck.

sehen etwa 90 und 150°C, z. B. 100-120°C, durchgeführt, ge-

Gemäss einem weiteren besonders zur Herstellung der 5-unsubstituierten 2-Hydroxyverbindungen geeigneten Verfahren wird die entsprechende 2-Hydroxybenzoesäure (oder Kiederalkoxybenzoesäure) in das entsprechende SSurehalogenid, wie Säurechlorid, etwa durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, umgewandelt und das Säurechlorid dann mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. Dieses Verfahren lässt sich wie folgt darstellen:

ß 0-9 8"2S-/0 0t*

Weg V
Schritt (a)

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Chlorierung

ζ. B. mit SOCl.

oder PCl,-

Schritt (b?

Aminolyse

^{CH2>m

•Ν R.

^(CH2⁾n

,X

⁴R⁵ ^R3

, R _f R , R_f η und m haben die oben angegebene Bedeutung. Bei einer abgeänderten Ausfuhrungsform dieses Verfahrens wird die 2-Hydroxy- (oder -Niederalkoxy-) -benzoesäure zunächst in das 0-Acetat umgewandelt, dann das Säurechlorid gebildet, worauf Umsetzung mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin und Hydrolyse der Acetatgruppe folgt.

Die 2-substituierten Benzoesäureverbindungen, etwa 2-Methoxybenzoesäurc, die als eine der Ausgangsverbindungen für die in den obigen RcaktionsGchemata zusammengefassten Verfahren (Wege I-V) verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, die zum Teil

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technisch und zum Teil leicht nach üblichen chemischen Umsetzungen erhältlich sind. Die heterocyclischen Aminreaktionskomponenten für diese Verfahren sind entweder aus der Literatur bekannt, z.B. i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1-Äthyl-3-aminopiperidin und 1-Äthyl-3-aminomethylpiperidin, oder können leicht nach üblichen chemischen Umsetzungen erhalten werden.

2-Hydroxyverbindungen der Formel (I) können durch Alkylierung in die entsprechenden 2-Nieder azoxyverbindungen umgewandelt werden und zwar nach beliebigen bekannten Methoden, z.B. gemäß Williamson-Synthese unter Verwendung von Alkylhalogenid mit Alkalimetallphenoxid, oder durch Umsetzung mit direkten Alkylierungsmitteln wie Dialkylsulfaten, Alkylbenzol- oder Alkyltoluolsulfonaten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 5-Chlorsulfonylderivate aus den nach den oben beschriebenen Verfahren erhältlichen 5-unsubstituierten Verbindungen kann die 5-unsubstituierte Verbindung mit Chlorsulfonsäure behandelt werden. Zweckmäßigerweise wird diese Chlorsulfonierung durch Vermischen von überschüssiger Chlorsulfonsäure mit der gewünschten 5-unsubstituierten heterocyclischen Benzamidverbindung und Erhitzen der Mischung auf Temperaturen von z.B. 50 bis 150 C bis zur praktischen Vollständigkeit der Umsetzung durchgeführt.-

Die 5-Chlorsulfony!verbindungen können durch Hydrolyse in die entsprechenden freien Sulfonsäureverbindungen umgewandelt werden.

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenverbindungen für die Synthese anderer heterocyclischer"Benzamidverbindungen, insbesondere der entsprechenden 5-Sulfamyl-, Niederalkylsulfamyl- und N,N-Di-(niederalkyl)-

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sulfamyl-derivate geeignet. Viele dieser Verbindungen sind bekannt, etwa aus der CA-PS 801 043 und anderen Vorveröffentlichungen, und alle können aus den Verbindungen der
Formel (i) auf verschiedene Weise erhalten werden. Wenn
die Verbindung der Formel (I) beispielsweise als 5-Chlorsulfonylverbindung vorliegt, d.h. A= SO₂Cl, kann diese
durch Ammonolyse mit Ammoniak bzw. Aminolyse mit entsprechendem primären bzw. sekundären Amin in die entsprechenden 5-Sulfamyl-, N-Ni ederalkyl sulf amyl- und N-,N-D3r(ni ederalkyl) -sulfamylderivate umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Benzamidverbindungen können nach üblichen Verfahren in N-Oxide, quaternäre Ammoniumverbindungen oder Säureadditionssalze umgewandelt werden. Wenn die Verbindungen als Zwischenverbindungen
bzw. Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Verbindungen oder für andere, nicht pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, spielt die Toxizität bzw. Ungiftigkeit des Salzes keine Rolle,

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Zweckmäßige Säureadditionssalze sind die von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure und Maleinsäure abgeleiteten Salze. ■

Die Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer die entsprechende Säure enthaltenden, wässrigen Lösung und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, wobei sich das Salz im letztgenannten Fall entweder direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung anhand der Herstellung von drei typischen erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunktwerte wurden nach der Kapillarrohrmethode bestimmt.

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Beispiel 1 2 3 B 5 8 3 2

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin Teil Λ

Eine Lösung, die 31 g (0,182 Mol) 2-Methoxybenzoylchlorid in 157 ml Methyläthy!keton enthielt, wurde langsam innerhalb 1 Std. zu einer gut gerührten und bei 0-5 C gehaltenen Lösung gegeben, die 23,2 g {0,132 Mol) l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin gelöst in 22,5 ml Methyläthylketon enthielt. Die entstehende Suspension wurde 6 Std. bei 0-5 C gerührt. Der sich bildende weisse kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, bei 60°C getrocknet und ergab 41,1 g (Ausbeute 85 %) Zielprpdukt. Eine Probe wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methyläthy!keton in das Kydrochloridsalz umgewandelt und dieses aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, Fp 174-176°C.

Analyse berechnet

für C₁₅H₂₃ClN₂O₂: C 60,29 %, H 7,75 %, N 9,37 %, Cl 11,86 % gefunden: C 60,53 %, H 7,65 %, N 9,56 %, Cl 12,05 %

Teil B

2-MethOxybenzoylchlorid

Die als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methoxybenzoylehloridverbindung wurde wie folgt erhalten: Eine Mischung, die 73,4 g (0,48 Mol) 2-Methoxybenzoesäure und 125,5 g (1,05 Mol) Thionylchlorid enthielt, wurde 2V2 Std. auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 71,6 g (Ausbeute 87,3 %)des gewünschten Produktes in Form eines fahlgelben OeIs, Kp 95-97°C/l mm.

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Beispiel 2

l-AGthyl-2-(2-mcthoxybcnzamidQmethyl)-pyrrolidin

²/8 g (0,0165 Mol) Siliciumtetrachlorid wurden in kleinen Teilmengen zu einer gut gerührten Mischung gegeben, die 6 g (0-,0-396 Hol) 2-Methoxybenzoesäure und 4,22 g (0,033 Mol) l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin in 50 ml v/asserfreiem Pyridin gelöst enthielt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Std. unter Rückfluss gehalten und das Pyridin dann abdestilliert. Der Rückstand v/urde zwischen Methylenchlorid und einer 2 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Methylenchloridextrakte wurden getrocknet. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides unter vermindertem Druck wurden 7,4 g (Ausbeute 86 %) des gewünschten Produktes in Form eines bräunlichen OeIs erhalten. Das Produkt erwies sich bei.Vergleich mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie und IR-AnaIyse in Lösung als identisch. ·

Beispiel 3

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

Eine Mischung, die 2,1 g (0,012 Mol) Methyl-2-methoxybenzoat, 9,6 g (0,075 Mol) l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin und 0,85 g (0,0041 Mol) Aluminiumisopropoxid enthielt, wurde 16 Std. auf 110 C erwärmt. Das überschüssige Amin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer Mischung versetzt, die 5 ml konzentrierte Salzsäure und 20 ml Wasser enthielt. Die Lösung wurde mit 30 -tiger· wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt. Nach Abfiltrieren der feinen Feststoffe wurden die Mutterlaugen·gut mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet.und zu 2,95 g (Ausbeute 90 %) des gewünschten Produktes in Form eines beigefarbenen OeIs eingedampft. Dieses Produkt erwies sich bei Dünnschichtchromatographie und Vergleich der IR-Spektren als identisch mit einer authentischen Probe.

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l-Aethyl-2-(2—methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

2,27 g NfN'-Dicyclohexylcarbodiiinid-(O₇OIl Mol) wurden zu einer Lösung gegeben; die 1,52 g (0,01 Mol) 2-Methoxybenzoesäure und 1,23 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin in 10 ml Acetonitri-1-enthielt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Mutterlaugen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gut gewaschen, das Chloroform getrocknet und verdampft« Es blieben 2,34 g (Ausbeute 90 Ϊ) dos Ziclproduktoa in Form eines beigefarbenen OeIs zurück. Dieses Produkt erwies . sich bei Dünnschichtchromatographie und Vergleich der IR-Lösungsspektren als identisch mit einer "authentischen Probe.

Beispiel 5

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

2,8 g Siliciumtetrachlorid (0,0165 Mol) wurden langsam zu einer gut gerührten Lösung: gegeben, die 6 g 2-Methoxybenzoesäure (0,0396 Mol), 6,7 g- Triethylamin (0,066 Mol) und 4,22 g N-Ae-.thyl-2-aminometly:fe>yrrolidin (0,033 Mol) in 225 ml Toluol enthielt. Die entstandene Mischung wurde 3 Std. unter Rückfluss gehalten, wonach die ausgefällten Feststoffe abfiltriert und mit Toluol gewaschen wurden. Die vereinigten Toluölfiltrat- und -Waschflüssigkeiten wurden mit 100 ml 2 %iger wässriger Katriumhyäroxidlösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 7,9 g (Ausbeute 91 %) des gewünschten Produktes als bräunliches OeI erhalten. .

Eine Probe wurde durch Behandeln mit Chlorwasserstoff-in Methylethylketon in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses zur Analyse aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, -Fp 174-176°C. . ·

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Analyse berechnet

für C,_cH__Cl-N_o0_o: C 60,29 %, H 7,75 %, N 9,37 %, Cl 11,86 %

gefunden: C 60,53 %, H 7,65 %, N 9,56 %,-Cl 12,05 % '

Beispiel 6 -

l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

Eine Lösung von 23,2 g (0,181 Mol) N-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin in 360 ml Methylenchlorid wurde langsam unter Regelung der Temperatur auf 10-15 C zu einer Lösung aus 36 g (0,181 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid in 180 ml Methylenchlorid gegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 225 ml 18 %igem wässrigem Ammoniumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, die Methylenchloridphase abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet.' Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 40,9 g (Ausbeute 91 %) des gewünschten Produktes als fahlgelbes OeI erhalten. Eine Probe wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt und zur Analyse aus dem gleichen Lösungsmittel kristallisiert, Fp 134-138°C.

Analyse berechnet

für C₁₄H₂ ClN₂O₂: C 59,04 %, H 7,43 %, N 9,83 % gefunden: C 59,30 %, H 7,27 %, N 9,87 %

Beispiel 7

l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

25 g Thionylchlorid (0,21 Mol) wurden zu einer Suspension von 28 g Salicylsäure (0,203 Mol) in 150 ml Petroläther (30-60°C) gegeben, die 0,1 g Pyridin enthielt. Die Mischung wurde 2V2 Std. auf 40 C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter Zurücklassung des Produktes als fahlgelbes OeI abdestilliert. Das Produkt wurde durch Destilla-' tion gereinigt und ergab ein farbloses OeI in guter Ausbeute, Kp 55-60°C/l mm Hg.6 Q 9 8 2 57 0 9 1 4 ·

Eine Lösung von 6,2 g Salicylsäurechlorid (0,039 Mol) in 33 ml Chloroform wurde langsam bei 0-5 C zu einer Lösung von 5 g l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,039 Mol) in 5 ml Chloroform gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid/ Wasser basisch gestellt (pH 10-11). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform zur Erzeugung des gewünschten Produktes in Form eines bräunlichen OeIs in 100 %iger Ausbeute abdestilliert. Diese 2-Hydroxyverbindung v/urde dann wie folgt in die entsprechende 2-Methoxyverbindung umgewandelt: 5,5 g Dimethylsulfat (0,04 4 Mol) wurden langsam bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 9,7 g l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamidomethyl)-pyrrolidin und 10,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,078 Mol) in 150 ml Aceton gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. unter Rückfluss gehalten und das Aceton dann möglichst vollständig abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und dadurch das Produkt als fahlgelbes OeI in guter Ausbeute erhalten. Eine Probe wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses zur Analyse aus Methyläthylketon kristallisiert, Fp 176-179°C.

Analyse berechnet für

^C15^H23^ClN2°2^{: C 60}'^{29 %}' ^{H 7}'^{75 %}' ^{N 9}*^{37 %}' ^{C1 1]}-*.^{86 %} gefunden: C 60,53 %, H 7,65 %, N 9,56 %, Cl 12,05 %

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Beispiel 8

1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-suIf onamidobenzamidomethyl)-pyrrolidin

Teil A:

14,1 g (0,121 Mol) Chlorsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2 g (0,0067 Mol) 1-Äthyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid in 5 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe bei 0 bis 5°C gehalten v/urde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 std lang gerührt und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in Eiswasser gegossen und die resultie-« rende Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Das Gemisch wurde gründlich mit Chloroform extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzamidomethyl)-pyrrolidin in Form eines Öls (1,7 g) erhalten wurde.

Teil B:

10 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zu dem in Teil A erhaltenen Produkt gegeben und das Gemisch wurde 20 min auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wurde hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60⁰C

getrocknet, wodurch 1,2 g des gewünschten Produktes als weißer Feststoff (5396 Ausbeute) erhalten wurden. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 155°C, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol auf 177 "bis 179°C anstieg. ■

Beispiel 9

1 -Äthyl-2- (2-methoxy-5-sulf onamidobenzamidömethyl)-pyrrolidin

Teil A: .

10 ml 20?Sige rauchende Schwefelsäure wurden zu 1,76 g (0,0067 Mol) 1 -Äthyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen in Eiswasser wurde die Lösung durch allmähliche Zugabe von Calciumhydroxid basisch gemacht (pH-Wert = 10) und die ausgefällten CaIciumsalze wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und verworfen. Das kombinierte Filtrat und die Waschwässer wurden durch eine' Ionenaustauscher säule (Amberlite IR-120:Säureform) geleitet und das Eluat wurde bei Unterdruck zur Trockene konzentriert, wodurch 1,8 g (82$ Ausbeute) 1-Ä*thyl-2-(2-methoxy-5-sulfobenzamidomethyl)-pyrrolidin als beiger Feststoff erhalten wurden, der sehr hygroskopisch war und einen Schmelzpunkt von etwa 100⁰C (Zers.)' hatte.

Teil B:

13 ml Thionylchlorid wurden zu dem Produkt des Teils A gegeben und die resultierende Lösung wurde 3 std am Rück-

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fluß gekocht. Überschüssiges Thionylchlorid wurde bei Unterdruck abdestilliert, wodurch quantitativ rohes 1-Äthyl~2-(2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzamidomethyl)-pyrrolidin als fahlgelbes Öl erhalten wurde.

12 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zu dem Öl gegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Die ölige Suspension wurde abgekühlt und gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 0,7 g (30 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als beiger Feststoff erhalten wurden. Das rohe Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol auf 158 bis 162°C anstieg.

Beispiel 10

1-Äthyl-2-(2-methoxv-5-chlorsulfonyl-benzamidomethyl)- pyrrolidin

2,4 g (0,008 Mol) 1-Äthyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid wurden langsam zu 23,3 g (0,2 Mol) Chlorsulfonsäure gegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden auf 75°C erhitzt und nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen, wobei die Temperatur während der Zersetzung der überschüssigen Säure bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat (pH 10) alkalisch gemacht und sodann gründlich mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch das Produkt mit einer Ausbeute von 2 g (69 % der Theorie) als hell-braunes Öl erhalten wurde.

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Beispiel 11 .. .

I-Äthyl-2-(2-methoxv-5-sulfobenzamidomethvl)-pyrrolidin

Eine Lösung von 2 g (0,0056 Mol) 1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzamidomethyl)-pyrrolidin in 20 ml 20%iger wässriger Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde durch allmähliche Zugabe von Calciumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und die ausgefällten Calciumsalze wurden abfiltriert,mit Wasser gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde mit dem Waschwasser kombiniert und das Gemisch wurde durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite IR-120, in der Säureform) geleitet. Das Eluat wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 0,9 g des angestrebten Produkts als beiger Feststoff mit einer Ausbeute von 47,5 % der Theorie erhalten wurden.

Zur Analyse wurde eine Probe aus Methanol kristallisiert, Fp. 267 bis 269°.

Analyse berechnet	52	,61%	H	6	,48%	N	⁸»	18%
für C₁₅H₂₂N₂O₅S; C	52	,55%	H	6	,79%	N	8,	06%
gefunden: C

609825/oaU

Claims

7365832

Patentansprüche 11 Heterocyclische Benzamidverbindungen der Formel (I)

in welcher A eine Sulfonsäuregruppe oder eine Chlorsulfonylgruppe, R^ ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R, eine Niederalkylgruppe ist, R^ und Rc gleich öder verschieden sind und jeweils ein Wasser stoff atom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, bzw. N-Oxide, quaternäre Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Benzamidverbindungen der Formel (I¹)

in welcher A eine Sulfonsäuregruppe oder eine Chlorsülfonylgruppe, Alk eine Niederalkylgruppe, Rg ein Wasserst off atom oder eine Niederalkylgruppe und R, eine Niederalkylgruppe ist, R^ und R₅ gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserst off atom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, dadurch ge k e"n η ζ e ic h-

0382S/Ol 14

7365832

net, daß man eine entsprechende Benzoesäureverbindung der Formel (III)

(III) •Alk

durch Umsetzung der Benzoesäureverbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem entsprechenden heterocyclischen Ämin der Formel (IV)

R-NH - (CH_) ι- ι . _χ

2 2'α I (IV)

amidiert, und daß man die erhaltene heterocyclische Benzamidverbindung durch Chlorsulfonierung in die entsprechende 5-Chlorsulfonylverbindung umwandelt und diese gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende 5-Sulfonsäureverbindung überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß als Kondensationsmittel Siliciumtetrachlorid verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß als Kondensationsmittel N,N-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird.
5. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Benzamidverbindungen der Formel (I)

60982S/0 9U

in welcher A eine Sulfönsäuregruppe oder eine Chlorsulfonylgruppe, R₁ und Rp gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, R^ eine Niederalkylgruppe ist, R. und Rc gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, dadurch gekennz ei chnet, daß man eine Benzoesäureverbindung der Formel (V)

in welcher X eine labile Abgangsgruppe oder ein labiles Abgangsatom ist und R^ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden heterocyclischen Antin der. Formel (IV)

Ζ- (IV)

umsetzt, die gegebenenfalls (R₁ == Wasserstoff) erhaltene 2-Hydroxyverbindung gegebenenfalls durch Alkylierung in die

73R5832

entsprechende 2-Niederalkoxyverbindung (R^ ^ Niederalkyl) umwandelt, und daß man die erhaltene heterocyclische Benzamidverbindung durch Chlor sulfonierung in die entsprechende S-Chlorsulfony!verbindung umwandelt und diese gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende 5-Sulfonsäureverbindung überführt* _;
6. Verfahren nach Anspruch 5_t dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t_t daß die Benzoesäureverbindung in Form eines Esters "derselben in Gegenwart eines Aminolysekatalysators umgesetzt wird,

7, Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k; e η η zeichnet, daß als Aminolysekatalysator AluminiumisopropQ3cid verwendet wird.

8* Verfahren nach Anspruch 5* dadurch g e k e η η ζ, e i Q h a e t» daß die BensoeSäureverbindung als Säure-

wird,.

9, Verfahren nach, einem der Atisprüche 2 bis 8» dadurch g e k e η η ζ e 1 q h η, e t, daß die erhaltene heterO"-cyclische Bensamidverbindung in ein H-CJxid» ein quaternäres Ajsmoniumsalz oder ein Säureadditionssalz der Verbindung umgewandelt wird*