NO142300B

NO142300B - Heterocykliske benzamidforbindelser for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av et farmakologisk aktivt heterocyklisk benzamid

Info

Publication number: NO142300B
Application number: NO2591/73A
Authority: NO
Inventors: Ctirad Podesva; William T Scott; Milada M Navratil
Original assignee: Delmar Chem
Priority date: 1972-06-23
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1980-04-21
Also published as: FI59793C; CH588459A5; DE2365832A1; FR2189061B1; CA967577A; FI59793B; FR2189061A1; SE401826B; ES416230A1; AR210563A1; JPS4954361A; DE2331872A1; NL7308728A

Abstract

Heterocykliske benzamidforbindelser for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av et farmakologisk aktivt heterocyklisk benzamid.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye heterocykliske benzamidforbindelser med den generelle formel:

hvor

R^ er hydrogen eller lavere alkyl med 1-3 karbonatomer, og

er lavere alkyl med 1-3 karbonatomer.

Oppfinnelsen angår også N-oksydene, kvartære ammonium-salter og syreaddisjonssalter av disse heterocykliske forbindelser. Forbindelsene med formel I kan anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av en kjent gruppe heterocykliske benzamidforbindelser hvorved de fremskaffer en ny og meget for-delaktig vei til fremstilling av slike forbindelser.

Canadisk patent 801.043 beskriver en gruppe heterocykliske benzamidforbindelser med den generelle formel:

hvor R er lavere alkyl, X, Y og Z er hver hydrogen, halogen, lavere alkoksy, nitro, amino, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)-

amino, lavere alkanoylamino, lavere acyl, cyano, sulfamoyl, N-lavere alkylsulfamoyl, N,N-di-(lavere alkyl)-sulfamoyl, trihalogenmetyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, polyfluor-lavere alkyltio eller polyfluor-lavere alkylsulfonyl, R' er lavere alkyl eller allyl, m er 1, 2 eller 3 og n er 0 eller 1.

I det nevnte patentskrift er de heterocykliske benzamidforbindelser som omfattes av ovenstående formel II beskrevet som

å ha biologisk aktivitet idet de har anvendelse som antiemetika og ved behandling av mentale lidelser. Den for tiden best kjente av slike forbindelser er l-etyl-2-(2-metoksy-5-sulfamoy1-benzamidometyl)-pyrrolidin, alternativt N-[(l-etyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]-5-sulfamoy1-o-anisamid, vanligvis betegnet som sulpirid,

som anvendes i kjemoterapi som et antidepressant, antipyretisk og antiemetisk middel, og dessuten generelt som en regulator av fordøyelsessystemet.

Et mål ved oppfinnelsen er å fremskaffe nye heterocykliske benzamidforbindelser som er nyttige som utgangsmaterialer ved fremstilling av de kjente heterocykliske benzamidforbindelser med formel II, hvor X og Y er hydrogen, Z er sulfamoyl,

N-lavere alkyl-sulfamoyl eller N,N-di-(lavere alkyl)-sulfamoyl,

R og R' er C^_^ alkyl og n og m er hver 1.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremskaffes de heterocykliske benzamidforbindelser med den ovenstående generelle formel I.

De frie baser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er

i almindelighet enten væsker eller faste stoffer ved romtemperatur. De frie baser er i almindelighet relativt uoppløselige i vann, men oppløselige i de fleste organiske oppløsningsmidler som lavere alkyl-alkoholer og -estere, aceton, kloroform og lignende.

Disse forbindelser danner syreaddisjonssalter med sterke syrer som f.eks. saltsyre, svovelsyre, perklorsyre og lignende. Forbindelsene danner også salter med organiske syrer som f.eks. fumarsyre og maleinsyre. Slike salter er i almindelighet oppløselige i vann, metanol og etanol, men relativt uoppløselige i benzen, eter, petroleter o.l.

De heterocykliske benzamidforbindelser kan fremstilles

på en rekke forskjellige måter. Og, i denne sammenheng, fåes noen av de heterocykliske benzamidforbindelser med formel I over andre forbindelser med den samme generelle formel, som, i denne sammenheng, tjener som utgangsmaterialer ved syntesen av andre heterocykliske benzamidforbindelser med den samme generelle formel.

i

I denne beskrivelse er uttrykket "aminolyse" brukt synonymt med uttrykket "amidering".

Ved en foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av

de forbindelser med formel I hvor er lavere alkyl, omsettes den passende 2-lavere alkoksy-benzoesyre med det passende heterocykliske amin i nærvær av et. karbodiimidderivat, bekvemt dicyklo-heksylkarbodiimid, som kondenseringsmiddel. Denne fremgangsmåte kan illustreres som følger:

Rute I

hvor R^ er som ovenfor angitt, og Alk er lavere alkyl. Denne fremgangsmåte utføres bekvemt ved en temperatur i området fra romtemperatur til 100°C, i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, benzen, eter og lignende.

I en annen foretrukken fremgangsmåte omsettes den passende 2-substituerte benzosyre og det passende heterocykliske amin med hverandre i nærvær av silisiumtetraklorid som kondenseringsmiddel. Denne reaksjon kan illustreres som følger:

Rute II

hvor Alk og R^ er som ovenfor angitt. Bekvemt blandes reaktantene koldt og reaksjonen utføres ved omkring romtemperatur. Med fordel utføres reaksjonen i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som f.eks. pyridin, eller et oppløsningsmiddel som benzen eller toluen i nærvær av et syrebindingsmiddel som trietylamin.

Andre mindre foretrukne fremgangsmåter er tilgjengelig for fremstilling av 2-lavere alkoksy-forbindelsene. F.eks. i en prosess fremstilles et reaktivt benzamidderivat som et mellomprodukt som så omsettes med det passende heterocykliske amin.

Rute III

hvor Alk og R^ er som ovenfor angitt.

Med en annen fremgangsmåte forestres den passende

2-lavere alkoksy-benzoesyre i et innledende trinn og esteren omsettes

så med det passende amin, bekvemt i nærvær av en aminolyse-katalysator som aluminiumisopropoksyd som kondenseringsmiddel. Denne fremgangsmåte kan illustreres som følger:

Rute IV

Trinn ( a)

hvor Alk og R^ er som ovenfor angitt, og Rg er lavere alkyl eller lavere aralkyl. Forestringen av den frie syre kan utføres ved en hvilken som helst bekvem kjent metode, som f.eks. ved å oppvarme syren med et overskudd av en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, i nærvær av en mineralsyre som katalysator. Metylesteren dannet f.eks. ved oppvarmning av den 2-substituerte benzoesyre med et overskudd av metanol i nærvær av konsentrert svovelsyre, er den foretrukne ester, da den i almindelighet gir den glatteste reaksjon og beste utbytter i trinn (b). Andre estere som f.eks. etyl, propyl, isopropyl og butyl, kan imidlertid fremstilles f.eks. ved å omsette syren med den lavere alkanol i dette reaksjonstrinn.

Aminolysereaksjonen i trinn (b) utføres fortrinnsvis i nærvær av en passende katalysator som aluminiumpropoksyd. Fortrinnsvis anvendes minst to molekvivalenter av aminreaktanten ved reaksjonen som bør utføres under i det vesentlige vannfrie betingelser, da vann i temmelig små mengder kan ha en skadelig virkning på reaksjonen og føre til dårlige utbytter. Reaksjonen kan utføres ganske enkelt ved å oppvarme de to reaktanter sammen i fravær av et oppløsningsmiddel. Alternativt kan et vannfritt organisk oppløsningsmiddel anvendes, f.eks. et høytkokende aromatisk oppløsningsmiddel som xylen eller toluen, hvori begge reaktanter er i det minste delvis oppløselige. Bekvemt utføres denne éntrinns reaksjon i nærvær av et relativt stort overskudd av aminet, f.eks. 6 molekvivalenter eller mer, i forhold til esteren, slik at aminet tjener som oppløsningsmiddel såvel som reaktant. Denne reaksjon utføres vanligvis med en temperatur på mellom ca. 90 og 150°C, f.eks. 100-120°C. Om ønskes kan reaksjonen utføres under trykk.

Ved nok en annen fremgangsmåte, som er særlig velegnet

ved fremstilling av 2-hydroksy-forbindelsene, overføres den passende 2-hydroksy- (eller lavere alkoksy)-benzoesyre til det tilsvarende syrehalogenid, f.eks. kloridet, ved omsetning med f.eks. tionylklorid eller fosforpentaklorid, hvorefter syrekloridet omsettes med det passende amin. Denne fremgangsmåte kan illustreres som følger:

Rute V

Trinn ( a)

Trinn ( b)

hvor R og R^ er som ovenfor angitt. I en modifikasjon av denne fremgangsmåte overføres først 2-hydroksy- eller 2-lavere alkoksy-benzoesyren til O-acetatet, derpå dannes syrekloridet, fulgt av omsetning med det passende heterocykliske amin og hydrolyse av acetatgruppen.

De 2-substituerte benzoesyreforbindelser, f.eks. 2-metoksybenzoesyre, som anvendes som en av utgangsforbindelsene ved fremgangsmåtene (Rute I til V) i de foregående reaksjons-skjemaer, er kjente forbindelser, av hvilke noen er kommersielt tilgjengelige og andre lett kan fåes ved vanlige kjemiske reaksjonto-Den heterocykliske aminreaktant i disse fremgangsmåter er enten kjente forbindelser, f.eks. l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin, eller kan lett fåes ved vanlige kjemiske reaksjoner.

En 2-hydroksyforbindelse med formel I kan overføres til den tilsvarende 2-lavere alkoksyforbindelse ved alkylering som kan utføres ved en hvilken som helst av en rekke kjente metoder, som f.eks. som en Williamson's syntese under anvendelse av et alkyl-halogenid med et alkalimetallfenoksyd, eller omsetning med direkte alkyleringsmidler som dialkylsulfater eller alkylbenzen- eller alkyltoluen-sulfonater.

For å få 5-klorsulfonylderivatene av de 5-usubstituerte forbindelser erholdt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, kan en 5-usubstituert forbindelse behandles med klorsulfonsyre.

Bekvemt utføres denne klorsulfoneringsreaksjon ved å blande sammen et overskudd av klorsulfonsyre og den ønskede 5-usubstituerte heterocykliske benzamidforbindelse og derpå oppvarme blandingen ved en temperatur, f.eks. 50-150°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig.

5-klorsulfonylforbindelsene kan overføres til de tilsvarende frie sulfonsyreforbindelser ved hydrolyse av de førstnevnte.

Som nevnt ovenfor, er forbindelsene med formel I nyttige som utgangsmaterialer i syntesen av andre heterocykliske benzamidforbindelser i form av de tilsvarende 5-sulfamoyl-, N-lavere alkyl-sulf amoyl- og N,N-di-(lavere alkyl)-sulfamoylderivater. Mange av. disse forbindelser er kjente, idet de er beskrevet i canadisk patent 801.043 og tidligere publikasjoner. Alle kan erholdes fra forbindelsene med formel I ved flere nye og fordelaktige metoder som er mer fullstendig beskrevet i norsk patent (ansøkning 2592/73). Forbindelsen med formel I (i form av den frie base eller et syreaddisjonssalt) kan først overføres til den tilsvarende 5-klor-sulf onylf orbindelse , hvorefter denne forbindelse som kan isoleres eller ikke, overføres til det tilsvarende 5-sulfamoyl-, N-lavere alkyl-sulfamoyl- eller N,N-di-(lavere alkyl)-sulfamoylderivat ved henholdsvis ammonolyse med ammoniakk eller ved aminolyse med det passende primære eller sekundære amin.

De heterocykliske benzamidforbindelser ifølge oppfinnelsen kan overføres til N-oksyder, kvartære ammonium- og syreaddisjonssalter ved vanlige metoder. Da forbindelsene skal anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av andre forbindelser, er toksisiteten eller ikke-toksisiteten av saltet uten betydning.

Både 6 toksiske og ikke-toksiske salter faller derfor innenfor rammen av oppfinnelsen.

Syreaddisjonssaltene fremstilles enten ved å oppløae den frie base i en vandig oppløsning inneholdende den passende syre og isolere saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved å omsette den frie base og den valgte syre i et organisk oppløsnings-middel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan erholdes ved inndampning av oppløsningen.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av tre representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. I disse eksempler ble smeltepunktdata erholdt ved kapillarrørmetdden.

Eksempel 1

1- ethyl- 2- ( 2- methoxy- benzamidotne thyl) - pyrrolldln

Del A

En opplosning inneholdende 31 g (0,182 mol). 2-methoxy-benzoyl-klorid opplost i 157 ml methylethylketon ble tilsatt langsomt i lopet av 1 time til en godt omrort opplosning av 23,2 g (0,182 mol) 1-ethyl-2- aminomethyl-pyrrolidin opplost i 22,5 ml methylethylketon holdt ved 0-5°C. Den dannede suspensjon ble omrort ved 0-5°C i 6 timer. Det hvite krystallinske bunnfall som ble dannet,ble frafiltrert og torret ved 60°C hvorved man fikk ^1,1 g (utbytte: 85%) av det onskede produkt. En prove ble overfort til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i methylethylketon og omkrystallisert fra det samme opplosningstniddel.

Smeltepunkt: Ijh - 176°C

Elementæranalyse:

Del B

2- methoxybenzoylklorid

2-methoxybenzoylklorid-utgangsforbindelsen ble erholdt som

folger:

En blanding av 73 g (0,^8 mol) 2-methoxy-benzoesyre og 125,5 g (1,05 mol) thionylklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 2,5 timer. Opplosningen ble så avkjolt og overskudd av thionylklorid avdestillert under nedsatt trykk. Den gjenværende opplosning. ble destillert under nedsatt trykk hvorved man fikk 71,6 g (utbytte 8?,3$) a<y> det onskede produkt i form av en blek gul olje.

Kokepunkt: 95 - 97°C/ 1 mm Hg.

Eksempel 2

l- e- thyl- 2- ( 2- methoxy- benzamidomethyl) - pyrrolidin

2,8 g (0,0165 mol) siliciumtetraklorid ble tilsatt i s-må por-sjoner til en godt omrort blanding av 6 g (0,03^6 mol) 2-methoxy-benzoe-syre og ^,22 g (0,033 mol) l-ethyl-2-aminomethyl-pyrroiidin opplost i 50 ml vannfri pyridin. Reaksjonsblandingen ble kokt unu.;r-

tilbakelop i 3 timer hvorefter pyridinet ble avdestillert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og en 2%-ig vandig opplosning av natriumhydroxyd. Methylenkloridekstraktene ble torret og methylen-kloridet avde-stil-lert under nedsatt trykk hvorved man fikk 7?^ g (utbytte:'86$) av det onskede produkt i form av en beige olje. Produktet ble vist å være identisk med en autentisk prove ved tynn-skiktskromatograf i og sammenligning av infrarod opplosningsspektra.

Eksempel 3

l- ethyl- 2-( 2- methoxy- benzamidomethyl)- pyrrolidin

En blanding av 2,1 g (0,012 mol) methyl-2-methoxybenzoat,

9,6 g (0,075 mol) l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin og 0,85 g (0,00^-1 mol) aluminiumisopropoxyd ble oppvarmet ved 110°C i 16 timer. Overskudd av amin ble avdestillert under nedsatt trykk og en blanding bestående av 5 tnl konsentrert saltsyre og 20 ml vann ble tilsatt til residuet. Opplosningen ble bragt til pH 10 med 30% vandig natriumhydroxydopplosning, det fine faste stoff ble frafiltrert og morlutene ekstrahert godt med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, torret og inndampet hvorved man fikk 2,95 g (utbytte: 90%) av det onskede produkt i form av en beige olje. Dette produkt ble vist å være identisk med en autentisk prove ved tynnskiktskromatografi og sammenligning av infrarode spektra.

Eksempel h

1- ethyl- 2-( 2- methoxy- benzamidomethyl)- pyrrolidin

2,27 g (0,011 mol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt til en opplosning av 1,52 g (0,01 mol) 2-methoxybenzoesyre og 1,28 g (0,01 mol) l-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin i 10 ml acetonitril. Den erholdte opplosning ble omrort ved værelsetemperatur i h timer. Det utfelte N,N'-dicyclohexylurea ble frafiltrert og morlutene inndampet til torrhet. Residuet ble opplost i kloroform, opplosningen ble vasket godt med vann, og kloroformen ble torret og fordampet hvilket ga 2,3!+ g (utbytte: 90%) av det onskede produkt i form av en beige olje. Dette produkt ble vist å være identisk med en autentisk prove ved tynnskiktskromatografi og sammenligning av infrarode opplosningsspektra.

Eksempel 5

l- ethyl- 2-( 2- methoxybenzylamidomethyl)- pyrrolidin

2,8 g (0,0165 mol) siliciumtetraklorid ble tilsatt langsomt til

en godt omrort opplosning av 6 g (0,0396 mol) 2-methoxybenzoesyre, 6,7 g (0,066 mol) triethylamin og h, 22 g 'dO,033 mol) N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin i 225 ml toluen. Den dannede blanding ble kokt under tilbakelop i 3 timer hvorefter de utfelte faste stoffer ble frafiltrert og vasket med toluen. Det forenede toluenfiltrat og vaskinger ble vasket med 100 ml 2%-ig vandig natriumhydroxydopplosning, 100 ml vann, torret og toluenet avdestillert under nedsatt trykk hvilket ga 7;9 g (utbytte: 91%) av det onskede produkt som en beige olje. En prove ble overfort til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i methylethylketon og omkrystallisert for analyse fra det samme opplosningsmiddel.

Smeltepunkt: 17<>>+ - 176°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 6

l- ethyl- 2-( 2- hydroxybenzamidomethyl)- pyrrolidin

En opplosning av 23,2 g (0,l8l mol) N-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin i 360 ml methylenklorid ble tilsatt langsomt, idet temperaturen ble holdt ved 10 - 15°C, til en opplosning av 36 g (0,l8l mol) acetylsalicylylklorid i l80 ml methylenklorid. Den dannede opplosning ble omrort ved værelsetemperatur i 1 time og derpå ble der tilsatt 225 ml 18%-ig vandig ammoniumhydroxyd. Blandingen ble omrort ved værelsetemperatur i 3 timer, methylenkloridfasen ble fraskilt, vasket med vann og torret. Avdestillering av opplosningsmidlet ga ^0,9 g (utbytte: 91%) av det onskede produkt som en blek gul olje. En prove ble overfort til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i isopropanol og krystallisert for analyse fra det samme opplosningsmiddel.

Smeltepunkt: 13^ - 138°C

Elementæranalyse:

Eksempel 7

l- ethyl- 2-( 2- hydroxybenzamidomethyl)- pyrrolidin

25 g (0,21 mol) thionylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 28 g (0,203 mol) salicylsyre i ljo ml petrolether (30 - 60°C) inneholdende 0,1 g pyridin. Blandingen ble oppvarmet ved ^0°C i 2,5 timer, avkjolt til værelsetemperatur, filtrert og opplosningsmidlet avdestillert hvorved man fikk produktet som en blek gul olje som ble renset ved destillasjon til en farvelos olje i godt utbytte.

Kokepunkt: 55 - 60°C/lmm Hg.

En opplosning av 6,2 g (0,039 mol) salicylylklorid i 33 ml kloroform ble langsomt tilsatt ved 0 - 5°C til en opplosning av 5 g (0,039 mol) l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin i 5 tnl kloroform. Den dannede opplosning ble omrort ved værelsetemperatur i 30 minutter og derpå gjort alkalisk (pH 10-11) med konsentrert ammoniumhydroxyd/ vann. Det organiske skikt ble vasket med vann, torret over natriumsulfat og kloroformen avdestillert hvorved man fikk det onskede produkt som en beige olje i 100% utbytte. Denne 2-hydroxyforbindelse ble så overfort til den tilsvarende 2-methoxyforbindelse på folgende måte: 5,5 g (0,0M+ mol) dimethylsulfat ble langsomt tilsatt ved værelsetemperatur til en suspensjon av 9,7 g l-ethyl-2-(2-hydroxy-benzamidomethyD-pyrrolidin og 10,9 g (0,078 mol) vannfritt natrium-carbonat i 150 ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakelop i 18 timer og acetonet avdestillert eå fullstendig som mulig. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og torret over natriumsulfat. Methylen-kloridet ble avdestillert hvorved man fikk produktet som en blek gul olje i godt utbytte.

En prove ble overfort til hydrokloridsaltet ved behandling med hydrogenklorid i methanol og krystallisert for analyse fra methylethylketon.

Smeltepunkt: 176 - 179°C.

Elementæranalyse

De følgende eksempler illustrerer den videre omsetning av de nye forbindelser.

Eksempel 8

l- etyl- 2-( 2- metoksy- 5- klorsulfonyl- benzamidometyl)- pyrrolidin

2,4 g (0,008 mol) l-etyl-2-(2-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid ble satt langsomt til 23,3 g (0,2 mol) klorsulfonsyre, mens temperaturen ble holdt mellom 20 og 30°C.

Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 75°C i 4 timer, og efter avkjøling ble den hellet i isvann, mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C under spaltningen av overskudd av syre. Den resulterende oppløsning ble gjort basisk med fast natriumkarbonat (pH 10) og dereftef ekstrahert omhyggelig med kloroform. De samlede ekstrakter ble tørret, og oppløsningsmidlet ble avdestillert for å gi produktet i et utbytte på 2 g (69% av det teoretiske) som en lysebrun olje.

Eksempel 9

l- etyl- 2-( 2- metoksy- 5- sulfobenzamidometyl) pyrrolidin

En oppløsning av 2 g (0,0056 mol) l-etyl-2-(2-metoksy-5-klorsulfonyl-benzamidometyl)-pyrrolidin i 20 ml 20%ig vandig svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble gjort basisk til pH 10 ved gradvis tilsetning av kalsiumhydroksyd, og de utfelte kalsiumsalter ble frafiltrert, vasket med vann og kastet. Samlet filtrat og vaskevæsker ble ført gjennom en ionebytterkolonne ("Amberlite" IR-120:syre) og eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi 0,9 g av det ønskede produkt som et beige, fast stoff, dvs. i et utbytte på 47,5% av det teoretiske.

En prøve ble krystallisert fra metanol for analyse,

sm.p. 267-269°C.

Beregnet for C15<H>22N2°5S: C 52'61' H 6,48, N 8,18%

Funnet: C 52,55, H 6,79, N 8,06%.

Eksempel 10

l- etyl- 2-( 2- metoksy- 5- klorsulfonyl- benzamidometyl)- pyrrolidin

14,1 g (0,121 mol) klorsulfonsyre ble satt til en opp-løsning av 2 g (0,0067 mol) l-etyl-2-(2-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid i 5 ml kloroform, mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og kloroformen ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende olje ble hellet i isvann, og den resulterende oppløsning ble gjort basisk til pH 10 med fast natriumkarbonat. Blandingen ble omhyggelig ekstrahert med kloroform, og de samlede ekstrakter ble tørret og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi l-etyl-2-(2-metoksy-5-klorsulfonyl-benzamidometyl)-pyrrolidin i form av en olje, 1,7 g.

Eksempel 11

Trinn A

10 ml 20%ig rykende svovelsyre ble satt til 1,76 g

(0,0067 mol) l-etyl-2-(2-metoksybenzamidometyl)-pyrrolidin, mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C under tilsetningen. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Efter å ha blitt hellet i isvann, ble oppløsningen gjort basisk (pH 10) ved gradvis tilsetning av kalsiumhydroksyd, og de utfelte kalsiumsalter ble frafiltrert, vasket med vann og kastet. Samlet filtrat og vaskevæsker ble ført gjennom en ionebytterkolonne ("Amberlite" IR-120:syre),

og eluatet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å

gi 1,8 g (82%) utbytte av l-etyl-2-(2-metoksy-5-sulfobenzamidometyl)-pyrrolidin som et beige, fast stoff som var meget hygroskopisk og hadde et smeltepunkt på ca. 100°C (spaltning).

Trinn B

13 ml tionylklorid ble satt til produktet fra trinn A, og den resulterende oppløsning ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert under redusert trykk

for å gi kvantitativt rått l-etyl-2-(2-metoksy-5-klorsulfonyl-benzamidometyl)-pyrrolidin som en blekgul olje.

Endelig omdannelse til sluttprodukter

1) 10 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble satt til produktet erholdt i eksempel 10, og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 20 minutter. Blandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og tørret ved 60°C for å gi 1,2 g (53% utbytte) av l-etyl-2-(2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidometyl)-pyrrolidin som et hvitaktig, fast stoff. Dette produkt hadde et smeltepunkt på 153-155°C som steg til 177-179°C efter omkrystallisering fra metanol. 2) 12 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble satt til oljen fremstilt ifølge trinn B i eksempel 11, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 20 minutter. Den oljeaktige suspensjon ble avkjølt og ekstrahert omhyggelig med kloroform. Ekstraktene ble tørret og oppløsningsmidlet avdestillert for å gi 0,7 g (30% utbytte) av l-etyl-2- (2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamidometyl)-pyrrolidin som et beige, fast stoff. Råproduktet hadde et smeltepunkt på 105-107°C som steg til 158-162°C efter omkrystallisering fra metanol.

Claims

Heterocyklisk benzamid-forbindelse for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av et farmakologisk aktivt, heterocyklisk benzamid med den generelle formel:

hvor X betyr en sulfamoyl-, en N-lavere alkyl-sulfamoyl- eller en N,N-di(lavere alkyl)-sulfamoyl-gruppe;

R og R^ betyr hver en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hvilke alkylgrupper kan være like eller .forskjellige, karakterisert ved at mellomproduktet har den generelle formel:

hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer; R^ betyr en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer;

eller et N-oksyd, kvartært ammoniumsalt eller et syreaddisjonssalt derav.