RU2128651C1 - Н-бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5н-пириндин-3-карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому н-бутиламиду 2-анилино-6,7-дигидро-5Н-пириндин-3-карбоновой кислоты формулы I. Соединение получают взаимодействием н-бутиламида 2-хлор-6,7-дигидро-5Н-пириндин-5-карбоновой кислоты с гидрохлоридом анилина в бутаноле. С₁₉Н₂₃N₃O, т.пл. 132-134^oC. Соединение I обладает противовоспалительной активностью. В дозе 50 мг/кг противовоспалительная активность соединения I в 1,4 раза выше, чем у ортофена. Д₅₀ более 500 мг/кг . 1 табл.

Description

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу 6,7-дигидро-5H-пириндинов, а именно к новому биологически активному н-бутиламиду 2-анилино-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты формулы II

который может найти применение в качестве лекарственного средства.

Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является н-бутиламид 2-(n-анизидино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты формулы

проявляющий анальгетическую активность. Противовоспалительной активностью он не обладает (SU 1381928, 1987).

Известны и применяются в лечебной практике противовоспалительный препарат ортофен, который взят нами в качестве эталона сравнения этого вида активности (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1986, т. 1, с. 198).

Целью предлагаемого изобретения является получение нового н-бутиламида 2-анилино-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты, обладающего противовоспалительным действием.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия 2-оксо-6,7- дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты (Изв. ВУЗ. Химия и хим. технология, 1996, т. 39, N 3, с. 7 - 11) с пятихлористым фосфором и бутиламином с образованием н-бутиламида 2-хлор-6,7-дигидро-5H- пириндин-3-карбоновой кислоты (I):

Пример получения бутиламида I: постепенно нагревают смесь 1,79 г (0,01 моль) 2-оксо-6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты с 4,16 г (0,02 моль) пятихлористого фосфора в 50 мл хлороксида фосфора и затем кипятят до растворения. Хлороксид фосфора отгоняют в вакууме и получают хлорангидрид 2-хлор-6,7-дигидро-5H-пиридин-3-карбоновой кислоты, который, не выделяя в чистом виде, растворяют в 50 мл бензола. Полученный раствор постепенно прибавляют к раствору 0,75 г (0,013 моль) н-бутиламина в 5 мл бензола и 2,5 мл триэтиламина и нагревают при 40 - 50^oC в течение 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и из фильтрата отгоняют растворитель и летучие вещества. К остатку добавляют бензол, пропускают колонку с Al₂O₃, отгоняют бензол и кристаллизуют из метанола. Получают 1,49 г (59%) соединения I. Т. пл. 119 - 121^oC, найдено, %: N 11,09; Hal 11,06; C₁₃H₁₇ClN₂O; вычислено, %: N 11,27; Hal 11,15.

Соединения II образуются путем кипячения н-бутиламида 1 с гидрохлоридом анилина в бутаноле в течение 15 часов

Пример получения заявляемого соединения н-бутиламида 2-анилино- 6,7-дигидро-5H-пириндин-3-карбоновой кислоты (II): кипятят раствор 2,52 г (0,01 моль) н-бутиламида I и 1,29 г (0,01 моль) гидрохлорида анилина в 30 мл бутанола в течение 15 час. Выливают в воду и нейтрализуют 10% раствором едкого натра, кристаллизуют из этанола. Получают 1,63 г (53%) соединения II Т. пл. 132 - 134^oC, найдено, %: С 73,78; Н 7,44; N 13,59; C₁₉H₂₃N₃O; вычислено, %: C 73,54; H 8,01; N 13,42.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в спиртах, диметилформамиде. В его ИК спектре присутствуют сигналы (Specord, суспензия в вазелиновом масле) при 1645 (CO) и 3115, 3270 (NH) см^-1. В cпектре ПМР соединения II имеются полосы (спектрометр PC-60 для 5% растворов в CDCl₃, внутренний стандарт ГМДС) мультиплета метиленовой группы в положение при 1,80 - 2,23 м.д., мультиплета двух метиленовых групп 5 и 7 положений при 2,53 - 2,96 м.д., мультиплетов CH₂-групп бутильного радикала при 1,80 - 2,23 и 3,13 - 3,50 м.д., триплета CH₃-групп при 0,65 - 1,01 м.д., синглета пириндинового протона в 4 положении пириндина при 7,76 м.д., мультиплета ароматических протонов при 6,89 - 7,53 м.д. и двух уширенных сигналов NH-групп при 6,13 и 10,43 м.д..

Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии.

Была определена острая токсичность (ЛД₅₀) соединения 1 на белых мышах массой 16 - 20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2% крахмальной слизи. Каждой паре вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 сут. ЛД₅₀ в размерах колебаний вычисляли экспресс-методом при P = 0,05 (Фармакол. и токсикол., 1978, N 4, с. 497 - 502).

Противоспалительное действие соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных средств, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150 - 320 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически (Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 195, с. 11). В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 и 10 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента. Результаты испытаний представлены в таблице.

Claims (1)

1. Н-Бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5Н-пиридин-3-карбоновой кислоты
   

   

   
   обладающий противовоспалительной активностью.

Images