DE3247454A1 - Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3247454A1 DE19823247454 DE3247454A DE3247454A1 DE 3247454 A1 DE3247454 A1 DE 3247454A1 DE 19823247454 DE19823247454 DE 19823247454 DE 3247454 A DE3247454 A DE 3247454A DE 3247454 A1 DE3247454 A1 DE 3247454A1
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Mario Attilo Dr. Buenos Aires Los
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Substituierte 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide,
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Diese Erfindung betrifft substituierte 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carboxy-anilide der nachstehenden allgemeinen Formel 1 in welcher R1 ein Chloratom ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R4 ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist.
  • Die Verbindungen sind zur Behandlung von Entzündun,gen und Schmerzen bei Säugetieren geeignet.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen haben entzündungshemmende und analgetische Aktivität und bewirken nur eine sehr geringe Magenreizung.
  • Im allgemeinen steht die Verwendung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln in Beziehung zu der Magenschädigung, welche sie hervorrufen. Diese Nebenwirkung tritt bei denjenigen entzündungshemmenden Verbindungen auf, die eine freie Säurefunktion besitzen und ist von erheblicher Wichtigkeit, wenn derartige Arzneimittel zur Behandlung gewisser pathologischer Zustände, die eine längere Therapie erfordern, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis oder irgendwelche andere Erkrankungen, verabreicht werden.
  • Auf diesen Erkenntnissen aufbauend, wurden andere, nichtsaure Verbindungen, die keine freie Carboxylgruppe besitzen, synthetisiert und untersucht. Es werden verschiedene nichtsaure Strukturen mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften in der Patentliteratur beschrieben. Unter ihnen das 2,2' - (4, 5-Diphenyl-2-oxazolyl) -imino-diäthanol (Französische Patentschrift 1 538 009) und das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-1 , 2-benzothiazino-3-carboxamid-1, 1 -dioxid (Argentinische Patentschrift 215 006), zwei Arzneimittel, die derzeit in der Therapie zur Hemmung von Entzündungen verwendet werden.
  • Andererseits wurde beobachtet, daß die Einführung einer Carboxy-anilid-Gruppe in verschiedenen heterocyclischen Strukturen Verbindungen liefert, die durch eine kräftige entzün dungshemmende Aktivität ausgezeichnet sind. Beispielsweise hat 1-Methyl-2,4-difluoroxyindol-3-carboxy-anilid eine Aktivität, die praktisch derjenigen von Indomethacin (J. Med.
  • Chem., 16, 131, 1973) äquivalent ist. Andere heterocyclische Carboxy-anilide mit analgetischer, antipyretischer und entzündungshemmender Aktivität sind 5-Alkyl-4-isoxazol-carboxyanilide (Europäische Patentschrift 12 435; Deutsche Patentschrift 2 854 438).
  • Die in dieser Beschreibung offenbarten Verbindungen sind 4-Isoxazol-carboxy-anilide der allgemeinen Formel I, deren 3-Phenyl- und Anilid-Gruppen durch Halogen oder Alkyl oder halogeniertes Alkyl substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-Isoxazol-carboxy-aniliden der allgemeinen Formel I.
  • Sie werden durch Umsetzung von 3-(Substituiertes-phenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechloriden mit in 3-Stellung oder in 2- und 3-Stellung substituierten Anilinen erhalten.
  • Die 3- (Phenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel VI wurden nach bereits in der Synthese von 3- (Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl) -penicillinen angewandten Methoden hergestellt. Das Reaktionsschema ist nachfolgend wiedergegeben, wobei die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nach den all gemeinen Verfahren zur Herstellung von Oximen (A Guide to Analitative Organic Chemical Analysis, Butterworths, London, 1956) erhalten. Ihre Chlorierung zur Verbindung der allgemeinen Formel IV wurde durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in Chloroform- löste und eine Lösung von Chlor in Chloroform gemäß dem Verfahren von Piloty und Steimbock [Ber., 35, 3112 (1902)J zugab. Die Reaktion der so erhaltenen Verbindungen mit Natriummethylacetoacetat gemäß dem Verfahren von Qulico und Fusco [Gazetta 67, 589 (1937)3 lieferte die Methylester der halogensubstituierten 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäuren der allgemeinen Formel V.
  • Verseifung und anschließende Chlorierung der Carboxylgruppe dieser Verbindung mit Thionylchlorid lieferte die entsprechenden 3- (2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure-, 3- (2, 6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure- und 3- (2-Chlor-6-fluor-phenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechloride.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit substituierten Anilinen der allgemeinen Formel VII gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema erhalten, wobei die Reste R1, R2, R3 und R4 die weiter oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem Verhältnis von 1 Mol Säurechlorid und 2 Mol substituiertem Anilin mischt und ein geeignetes Lösungsmittel verwendet. Der Überschuß an substituiertem Anilin dient als Proton-Akzeptor. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines Bereiches von 25° und 120°C variieren. Das ausgewählte Lösungsmittel ist ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol.
  • In diesem Lösungsmittel sind die gebildeten Anilinhydrochloride unlöslich und können deshalb leicht isoliert werden. Die Lösungsmittel können auch bei Rückflußtemperatur angewandt werden. Die Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, behindert die Abtrennung der Anilinhydrochloride durch Filtration und verringert die Ausbeute des Verfahrens, da die Anilinhydrochloride durch Umkristallisieren entfernt werden müssen. Ein anderer wichtiger Parameter ist das angewandte Volumen des Lösungsmittels, das ebenfalls zu Variationen der Ausbeute des Verfahrens führt. Dies tritt jedoch nicht bei der Herstellung des 2,3-Dimethylanilids der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure ein, wo eine Erhöhung der Benzolmenge, auch auf das Doppelte des ursprünglichen Volumens, keine Erhöhung der Verfahrensausbeute ergibt. Die Anilinhydrochloride werden durch Filtration abgetrennt und die organische Lösung mit Chlorwasserstoffsäure-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft..Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Äthanol oder Isopropanol umkristallisiert.
  • Von dem 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazol-carboxy-anilid der allgemeinen Formel I wurde festgestellt, daß es eine wohldefinierte entzündungshemmende und analgetische Aktivität besitzt.
  • Die entzündungshemmende Aktivität wurde bei Sprague-Dawley-Ratten durch Messung des Volumens der Hinterpfoten, an denen durch eine Carrageenin-Injektion ein modem hervorgerufen worden war, bestimmt. Die Abnahme des Volumens wurde gemessen und die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, Niflumsäure, Phenylbutazon behandelten Tiere sowie Kontrollen verglichen [Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)].
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.
  • T a b e l l e I
    V e r b i n d u n g Dosis Prozentuale Inhibierung
    Nr. R¹ R² R³ R4 (mg/kg) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h
    I Cl H H CF3 10 23,7 8,8 6,3 8,9 -
    II Cl Cl H CF3 50 51,8 55,2 56,1 58,8 57,9
    III Cl F H CF3 10 21,1 28,1 11,0 8,8 -
    IV Cl H CH3 Cl 10 29 14,1 17,2 14,1 12,3
    V Cl Cl CH3 Cl 50 13,7 32,9 23 35,3 33,8
    VI Cl F CH3 Cl 50 34,1 42,2 39,8 34,4 -
    VII Cl H CH3 CH3 50 45,5 42,2 45,6 43,3 -
    VIII Cl Cl CH3 CH3 50 38,7 36 47,1 50,8 -
    IX Cl F CH3 CH3 50 18,2 26,6 20,3 37,5 37,5
    Niflumsäure 100 40,3 40,5 51,2 56,9 65,3
    Phenylbutazon 100 37,7 40,2 39,9 46,3 48,0
    Die in dieser Erfindung beschriebenen substituierten 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazol-carboxy-anilide der allgemeinen Formel I zeigen auch eine analgetische Wirkung, die größer ist als die der 2-Acetyloxybenzoesäure (Aspirin). Die analgetische Aktivität wurde nach dem Verfahren von Jansen [J. Pharm. Pharmacol., 9, 301 (1957)] unter Verwendung von Rockland-Mäusen bewertet und die Zeit zwischen dem durch eine heiße Platte hervorgerufenen Reiz und der Reizbeantwortung, nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen, bestimmt.
  • Die in der nachfolgenden Tabelle II gezeigten Ergebnisse sind als Prozentsatz der analgetischen Aktivität, angenommen als 100 % der durchschnittlichen Zeit der Reizbeantwortung bei den Kontrolltieren, per 2,5, angegeben.
  • T a b e l l e II
    V e r b i n d u n g
    Dosis Analgetisuche Aktivität
    Nr. R¹ R² R³ R4 (mg/kg) (%)
    I Cl H H CF3 10 74,5
    II Cl Cl H CF3 10 62,9
    III Cl F CH3 Cl 10 46,5
    IV Cl H CH3 Cl 10 41,5
    V Cl Cl CH3 Cl 10 65,7
    VI Cl F CH3 Cl 10 41,9
    VII Cl H CH3 CH3 10 113,5
    VIII Cl Cl CH3 CH3 10 55,0
    IX Cl F CH3 CH3 10 64,2
    2-Acetyloxybenzoesäure 100 36,2
    2-Acetyloxybenzoesäure 200 55,5
    Von den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde festgestellt, daß sie eine sehr interessante entzündungshemmende Aktivität und eine entsprechende analgptische Eigenschaft besitzen. Sie zeigen, möglicherweise infolge des Mangels einer Säurestruktur, keine ulcerogene Wirkung auf die Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut, eine Wirkung, die typisch für die nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel ist.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure 3-Trifluormethylanilin (8,05 g; 0,05 Mol) wurde in 160 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung wurde 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (6,45 g; 0,025 Mol) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter ständigem Rühren 2 Stunden lang auf 60 0C erhitzt, anschließend abgekühlt, filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen.
  • Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt das 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure in einer Ausbeute von 9,0 g (95 % d. Th.); Schmelzpunkt: 1360 bis 1370C. Umkristallisation aus Äthanol ergab 5,0 g (53 % d. Th.) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 1370 bis 1380C.
  • Analyse für C18H12ClF 3N202: Berechnet: C 56,78 %, H 3,18 i, Cl 9,31 %, F 14,97 %, N 7,36 %; Gefunden : C 76,70 %, H 3,29 %, Cl 9,49 %, N 7,41 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3310 cm 1 (NH), 3090 cm 1 (aromatisches CH), 2920 cm 1 (aliphatisches CH), 1680 cm (Amid I), 1610 cm (Amid II), 860 cm (1 isolierter aromatischer Wasserstoff), 785 cm-¹ (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, #): 2,80 (s, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,55 (m, 4H).
  • B e i s p i e l 2 3- (Trifluormethyl) -anilid der 3- (2, 6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das vorstehende Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man jedoch das 3- (2-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid durch 3- (2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (7,31 g; 0,025 Mol) ersetzt. Die Ausbeute wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt das 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure in einer Ausbeute von 6,46 g (62 % d. Th.); Schmelzpunkt: 1650 bis 1670C.
  • Analyse für C18H11 Cl2F3N202: Berechnet: C 52,07 %, H 2,67 %, Cl 17,08 %, F 13,66 %, N 6,75 %; Gefunden : C 52,02 %, H 2,79 %, Cl 17,28 % N 6,95 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3330 cm 1 (NH), 3110 cm 1 (aromatisches CH), 2930 cm 1 (aliphatisches CH), 1695 cm 1 (Amid I), 1610 cm 1 (Amid II), 880 cm (1 isolierter aromatischer Wasserstoff), 790 cm 1 (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3 , 6): 2,87 (s, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,55 (m, 4H).
  • Beispiel 3 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3- (2-Chlor-6-fluorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das obige Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsteilnehmer durch 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (1,38 g; 0,005 Mol), gelöst in Benzol (13 ml) und eine Lösung von 3-(Trifluormethyl)-anilin (1,61 g; 0,01 Mol) in Benzol (13 ml) ersetzt wurden. Man erhielt das 3- (Trifluormethyl) -anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure in einer Ausbeute von 1,66 g (83 % d. Th.). Schmelzpunkt: 1300 bis 1320C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man 1,24 g (62 % d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 1340 bis 136 0C.
  • Analyse für C18H11ClF4N202: Berechnet: C 54,22 %, H 2,78 %, Cl 8,89 %, F 19,06 %, N 7,03 %; Gefunden : C 54,01 %, H 2,92 %, Cl 9,06 %, N 6,96 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3300 cm 1 (NH), 3090 cm 1 (aromatisches CH), 2940 cm 1 (aliphatisches CH), 1680 cm 1 (Amid I), 1605 cm 1 (Amid II), 880 cm 1 (1 isolierter aromatischer Wasserstoff), 780 bis 800 cm ( 3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, o): 1,80 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,92 bis 7,80 (m, 6H).
  • B e i s p i e 1 4 3-Chlor-2-methyl-anilid der 3- (2-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die Reaktionsteilnehmer durch 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (6,45 g; 0,025 Mol) und 3-Chlor-2-methylanilin (7,05 g; 0,05 Mol) ersetzt wurden. Man erhielt das 3-Chlor-2-methyl-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure. Schmelzpunkt: 1480 bis 149 0C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man 7,57 g (84 % d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 1510 bis 153 0C.
  • Analyse für C18H14Cl2N202: Berechnet: C 59,86 %, H 3,90 %, Cl 19,63 %, N 7,75 %; Gefunden : C 59,57 %, H 4,19 %, Cl 19,92 %, N 7,90 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3220 cm-¹ (NH), 3050 cm-¹ (aromatisches CH), 2920 cm-¹ (aliphatisches CH), 1660 cm 1 (Amid I), 1530 cm 1 (Amid II), 760 cm 1 (4 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, d): 1,67 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,50 (s, 4H), 7,70 (m, 1H).
  • Beispiel 5 3-Chlor-2-methyl-anilid der 3- (2, 6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die Reaktionsteilnehmer durch 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (7,31 g; 0,025 Mol) und 3-Chlor-2-methylanilin (7,05 g; 0,05 Mol) ersetzt wurden. Das erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und man erhielt das 3-Chlor-2-methyl-anilid derl3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure in einer Ausbeute von 5,55 g (56 % d. Th.). Schmelzpunkt: 1830 bis 1850C.
  • Analyse für C8H13Cl13N2O2: Berechnet: C 54,64 %, H 3,31 %, Cl 26,88 %, N 7,08 %; Gefunden : C 54,42 %, H 3,52 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3420 cm (NH), 3080 cm 1 (aromatisches CH), 2910 cm (aliphatisches CH), 1670 cm-¹ (Amid I), 1590 cm-¹ (Amid II), 780 cm-¹ (3 benzchbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (DMSO-d6, 6): 2,20 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,59 (m, 3H).
  • Beispiel 6 3-Chlor-2-methyl-anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die Reaktionsteilnehmer durch 3- 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (1,38 g; 0,005 Mol) und 3-Chlor-2-methylanilin (1,41 g; 0,01 Mol) ersetzt wurden. Man erhielt das 3-Chlor-2-methyl-anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure in einer Ausbeute von 1,34 g (71 % d. Th.). Schmelzpunkt: 1420 bis 1430C.
  • Analyse für C18H13Cl2FN2O2: Berechnet: C 57,01 %, H 3,46 %, Cl 18,69 %, F 5,01 %, N 7,39 %; Gefunden : C 56,88 %, H 3,67 %, Cl 18,89 %, N 7,34 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3260 cm 1 (NH), 3020 cm 1 (aromatisches CH), 2920 cm 1 (aliphatisches CH), 1650 cm (Amid I), 1590 cm 1 (Amid II), 780 cm 1 (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, 6): 1,80 (s, 3H), 6,92 bis 7,80 (m, 6H), 2,77 (s, 3H).
  • Beispiel 7 2, 3-Dimethyl-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die Reaktionsteilnehmer und Lösungsmittel durch 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (6,45 g; 0,025 Mol), gelöst in Toluol (200 ml) und 2,3-Dimethylanilin (6,05 g; 0,05 Mol) in Toluol (200 ml) ersetzt wurden. Man erhielt das 2,3-Dimethyl-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure in einer Ausbeute von 4 g (47 % d. Th.). Schmelzpunkt: 1780 bis 1800C.
  • Analyse für C19H17ClN202: Berechnet: C 66,69 %, H 5,03 %, Cl 10,40 %, N 8,82 %; Gefunden : C 66,54 %, H 5,20 %, Cl 10,55 %, N 8,35 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3260 cm 1 (NH), 3080 cm 1 (aromatisches CH), 2990 cm (aliphatisches CH), 1670 cm-¹ (Amid I), 1620 cm-¹ (Amid II), 770 cm-¹ (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe), 740 cm-¹ (4 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, 6): 1,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 6,7 bis 7,7 (m, 8H).
  • Beispiel 8 2,3-Dimethyl-anilid der 3-(2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die Reaktionsteilnehmer durch 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (7,31 g; 0,025 Mol) und 2,3-Dimethylanilin (6,05 g; 0,05 Mol) ersetzt wurden. Man erhielt das 2,3-Dimethyl-anilid der 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure in einer Ausbeute von 8,8 g (94 % d. Th.).
  • Schmelzpunkt: 1640 bis 1660C.
  • Analyse für C19H16Cl2N2O2: Berechnet: C 60,81 %, H 4,30 %, Cl 18,90 %, N 7,46 %; Gefunden : C 60,52 %, H 4,37 %.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3430 cm 1 (NH), 3090 cm 1 (aromatisches CH), 2930 cm 1 (aliphatisches CH), 1680 cm 1 (Amid I), 1590 cm 1 (Amid II), 790 cm 1 (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (DMSO-d6, o): 2,02 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 9,45 (s, 1H).
  • Beispiel 9 2,3-Dimethyl-anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die Reaktionsteilnehmer durch eine Lösung von 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäurechlorid (1,38 g; 0,005 Mol) in Benzol (13 ml) und eine Lösung von 2,3-Dimethylanilin (1,21 g; 0,01 Mol) in Benzol (13 ml) ersetzt wurden. Man erhielt das 2,3-Dimethyl-anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carbonsäure in einer Ausbeute von 1,2 g (67 % d. Th.). Schmelzpunkt: 1180 bis 1200C.
  • Analyse für C19H16ClFN2O2: Berechnet: C 63,60 %, H 4,50 %, Cl 9,88 %, F, 5,29%, N 7,81%; Gefunden : C 63,86 %, H 4,67 %, C1 10,01 %, N 7,90%.
  • I.R.: (KBr) Starke Absorptionsbanden bei 3400 cm 1 (NH), 3070 cm 1 (aromatisches CH), 2910 cm 1 (aliphatisches CH), 1670 cm 1 (Amid I), 1600 cm (Amid II), 790 cm (3 benachbarte aromatische Wasserstoffe).
  • NMR: (CDCl3, o): 1,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 6,92 bis 7,65 (m, 7H).

Claims (14)

  1. Patentan sprüche Verbindung der allgemeinen Formel I in welcher R¹ ein Chloratom ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R4 ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist.
  2. 2. 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  3. 3. 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  4. 4. 3-(Trifluormethyl)-anilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  5. 5. 3-Chlor-2-methylanilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  6. 6. 3-Chlor-2-methylanilid der 3- (2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  7. 7. 3-Chlor-2-methylanilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  8. 8. 2,3-Dimethylanilid der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  9. 9. 2,3-Dimethylanilid der 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  10. 10. 2,3-Dimethylanilid der 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure.
  11. li. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, d a d u r c h q e -k e n n z e i c h n e t, daß man ein 3-Substituiertes-phenyl-5-methyl-isoxazol-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel VI in welcher R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist, mit einem substituierten Anilin der allgemeinen Formel VII in welcher R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, umsetzt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 250 bis 1200C durchführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß das angewandte Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ist.
  14. 14. Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen in der Human- oder Veterinärmedizin, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 enthält.
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