DE2144566A1

DE2144566A1 - Ortho-amino-substituierte Benzoylhydrazine

Info

Publication number: DE2144566A1
Application number: DE19712144566
Authority: DE
Inventors: Jean B. Clermont-Ferrand Philippe (Frankreich). C07c 109-04
Original assignee: Ferlux S.A., Cournon dAuvergne (Frankreich)
Priority date: 1970-09-08
Filing date: 1971-09-06
Publication date: 1972-03-23
Also published as: FR2104930A1; FR2104930B1; BE772296A; NL7112379A; LU63862A1; US3814772A; CH548988A

Description

PATENTANWÄLTE

SU-Phys. CLAUS PÖHLAU * I H <* <J U U

DiplMng.FRANZ LOHRENTZ 8500 NORNBERQ KESSLERPLATZ 1

FEItLUX, 63-COtffiNON D¹ AUVERGNE, Frankreich.

Ortho-amino-substituierte Benzoylhydrazine.

Die Erfindung betrifft neue Derivate o-amino-substituierter Benzoylhydrazine der allgemeinen Formel

in welcher bedeuten können: —^^-^

R. eine substituierte Phenylgruppe U ^y , in welcher A ein Halogenatom, eine Trihalogenalky!gruppierung, eine Alkyl- oder

Alkoxygruppe darstellt; R. einen Heterocyclus; R- eine Alkylkette mit 3 oder mehr C-Atomen; Ry. eine Alkylarylkette

ff—\—' °

-(GHp) - \ y —B, in welcher η eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet und B und G Wasser stoff atome und Methoxygrupp i.erungen sein können; R₇J eine Arylalkylkette;

_x. eine substituierte Benzoylgruppierung, wie VV¹S .

-Rq ♦ in welcher R„_$ Rg, R«, R^q und R,,,. sein können;

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7	⁼ 9	= R₁₀ = R,	11	und	R₇ -	F	oder CF-,
^R8	■= %	= R₁₀ = R.	11 ^{= H}	und	R₉ -	F	oder OCH,
R₇	= ^R8	= R₁₀ * R.	11 ~	und	» OCH	GH	, oder NO^
R₇ R₇		I ^{= H}	I R₈	= ^R9	3	^ —* OCH
ι	und E	U jeweils		ein Wasserstoffatom	, das eine von ihnen ein

Wasserstoffatom und das andere eine Phenylgruppe sein können oder

beide in einem stickstoffhaltigen Ring stehen können, R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogen,

Rr ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppierung oder ein Halogenatom,

Rg ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom.

Die oben beschriebenen, neuen Verbindungen sind pharmakologisch interessant, weil sie bemerkenswerte: analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Eigenschaften besitzen. Zu diesen Eigenschaften treten bei einigen von ihnen sedative, neuroleptische und sogar= zentral stimulierende und ähnliche Wirkungen.

Die Erfindung betrifft gleicherweise pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung auf einem oder mehreren, pharmazeutisch verträglichen, inerten .Trägern enthalten.

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten Verbindungen.

Die Gewinnung dieser o-amino-substituierten Benzoylhydrazine erfordert drei Verfahrensstufen.

1.) Zunächst stellt man o-amino-substituierte Benzoesäuren oder· N-substituierte Anthranilsäuren her: von diesen sind mehrere in der Literatur erwähnt. Man kann sie vornehmlich nach dem von Ullman beschriebenen Kondensationsverfahren gewinnen, das im wesentlichen darin besteht, daß man auf eine o-Halogenbenzoesäure ein primäres aromatisches, aliphatisches oder heterocyclisches Amin in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferacetat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter Rückfluß einwirken läßt (Methode A).

Die in der Literatur nicht beschriebenen Produkte stellt man in der gleichen Weise her. ^ .

209813/1809

Die Verbindungen, für die

->σ

a, . -CH₂--:/

gewinnt man nach gleichfalls nach der oben beschriebenen Methode oder aus Anthranilsäuren und substituiertem oder nichtsubstituiertem Benzylchlorid in Gegenwart von wässerigem Natriumcarbonat bei (Methode B). Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:

COOH

ClCH₂-

COOH

(Siehe Tabelle No. 1)

2.) In der zweiten Stufe stellt man substituierte Isatinsäureanhydride durch Umsetzung von Phosgen mit den entsprechenden Säuren her. Das angewandte Verfahren ist klassisch. Nach der Erfindung arbeitet man oed.och in stark basischem Milieu, weil man damit die Ausbeuten dieser Stufe verbessern kann.■

Man isoliert die erhaltenen Anhydride. Man reinigt sie durch bloße Waschung mit Äther, womit man wirksam Spuren von Anthranilsäure, die gegebenenfalls vorhanden sein können, entfernen kann, oder durch Umkristallisation in Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Toluol.

Die Reaktion verläuft wie folgt:

COOH

JOr

HOl

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3.) Die dritte Stufe besteht in einer Umsetzung einfacher oder substituierter Hydrazine- mit Isatinsäureanhydriden. Bei der Reaktion wird COp frei. Es ist von Vorteil, in der Kälte zu arbeiten. Trotzdem ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zwischen 15 und 30 Minuten in einem Lösungsmittel unter Rückfluß, z.B. in Äthanol bei 95 C) zu halten. Bei Anwendung überschüssigen'Hydrazine wird die Ausbeute besser.

Γ T ο _τ. _w

|l+ Ii₀N

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Methode A

N-Phenyl-äthyl-anthranilsäure.

Man erhitzt zwei Stunden unter Rückfluß in Dimethylformamid das folgende Gemisch:

52 g o-Chlorbenzoesäure 81 g ß-Phenyl-äthyl-amin 46 g Kaliumcarbonat 5 g Kupferacetat.

Darauf läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert die Kaliumsalze ab und säuert das Filtrat mit HCl auf einen pH-Wert von 2-3 an. Man erhält nach und nach einen sohwachgelben Niederschlag, den man in Äthanol bei 95°O umkristallisiert.

P = 114⁰C.
• Ausbeute: 75 %.

Die nach dieser Arbeitsweise gewonnenen Säuren erscheinen in der Tabelle I.

Beispiel II

Methode B

5-Methyl-N-benzyl-anthranilsäure.

Zu einer Lösung von 30,2 g (0,2 Mol) 5-Methyl-anthranilsäure und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat in 5OO ml Wasser gibt man tropfen«

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weise bei 45 C unter Rühren 25,3 g Benzylchlorid in einer Lösung von 100 ml Äthanol von 95°C. Nach 2 Stunden gewinnt man den entstandenen Niederschlag: 25,4 g (Ausbeute: 52,5 #)·

P = 158⁰C.	Ber.: #	Gef.: %
Analyse für Ο^Η^,-Ο,^Ν:	- 7^,7	74,38 ■
	6,25	6,28
C	5,81	5,52
H	Säuren werden	in Tabelle I
N
Die nach dieser Methode gewonnenen
aufgeführt.
Beispiel III
N-(Butyl7-amino-2-benzoylhydrazin.
a ) N-Bu ty I-isatosäureanhydrid.

Man versetzt eine wässerige Lösung des Natriumsalzes der N-Butylanthranilsaure mit 200 ml Toluol. In die Lösung leitet man unter Rühren Phosgen ein. Es bildet sich allmählich ein Niederschlag von weißer Farbe, der sich in der organischen Phase löst. Wenn die wässerige Phase farblos geworden ist, dekantiert man die organische Schicht ab, engt sie ein und wäscht sie mit einer wässerigen Lösung von Natriumacetat.

Man erhält ein Produkt, das in organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Das Produkt kristallisiert man in Petroläther um.

P » 52⁰C. ■

Ausbeute: 84 # » 40 g.

(Analyse siehe Tabelle II).

b) N-Butyl-amino-2-benzoylhydrazin.

Man hält 40 g N-Butyl-isatinsäureanhydrid und 35 g·Hydrazin-Hydrat in 250 ml Dimethylformamid 1 Stunde unter Rückfluß. Man filtriert in der Wärme und läßt im Kühlschrank auekristallisieren· Ausbeute: 17»9 6 Hydrazid.

F - 73°C

Ausbeute: 47 % (Elementaranalyse siehe Tabelle IV).

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Beispiel IV - "

Chlor-4' -phenyl-amino-2-benzoylhydrazin.

a) Chlor-4'-phenyl-amino-2-benzoesäure. Diese Säure gewinnt man nach der Methode A.

b) N-(Chlor-4¹-phenyl)-isatinsäureanhydrid.

40 g N-Chlor-4'-Phenyl-anthranilsäure werden in einer Sodalösung aufgelöst und tropfenweise unter starkem Rühren mit einer Lösung von Phosgen in 120 ml Toluol versetzt."Nach 4 Stunden filtriert man den Niederschlag (28 g) ab.

Ausbeute: 65,5 #«
■(Elementaranalyse siehe Tabelle II)

c) N-(Chlor-4'-phenyl)-amino-2-benzoylhydrazin. ·

Man hält 28 g N- (Chlor-4¹ -phenyl )-isatinsäureanhydrid in 250 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 26 g Hydrazin-Hydrat 1 Stunde unter Rückfluß. Beim Abkühlen erhält man 11 g gelbgrüner Kristalle mit dem Schmelzpunkt 164⁰O.

Gießt man die filtrierte Lösung in salzsaures Wasser, dann erhält man weitere 5 S Produkt. Ausbeute: 60 %. (Elementaranalyse siehe Tabelle IV).

Beispiel V N-Benzyl-amino-2-benzoylhydrazin.

a) N-Benzyl-isatinsäureanhydrid.

Man löst 44 g N-Benzyl-anthranilsäure und 29,4 g Natriumcarbonat in 15OO ml V/asser. Bei gewöhnlicher Temperatur tropft man unter heftigem Rühren eine Lösung von Phosgen in Toluol (200 ml einer 20-prozentigen Lösung) ein und verdünnt mit; 200 ml Toluol. Allmählich bildet sich ein weißer Niederschlag. Wenn die Zugabe beendet ist - was etwa 4 Stunden erfordert - , rührt man weitere 2 Stunden und filtriert die Fällung ab. Man erhält so 43,6 g Produkt, entsprechend 88 # Ausbeute.

F = 142⁰C.
(Elementaranalyse siehe Tabelle II).

b) N-Benzyl-amino-2-benzoylhydrazin.

Man suspendiert 25 g N-Benzyl-isatinsäureanhydrid in 3OO ml Äthanol bei 95⁰G. Dann gibt man 22,6 g Hydrazin-Hydrat hinzu und erhitzt 20 Minuten unter Rückfluß. Man filtriert in der Wärme und läßt kristallisieren. Ausbeute: 19,4 g((81,5 #) an N-Benzyl-anthranil-

säurohydrazid. als schwach beigefarbene Nadeln.

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? = 138⁰C. ■ .

(Elementaranalyse siehe Tabelle IV).

BeisOJel VI

4'Chlor-N-benzyl-amino-2-benzoylhydrazin.

a) A—Chlor-N-benzyl-isatinsäureanhydrid.

Man bringt 32 g (0,122 Mol) 4-Chlor-N-benzyl-anthranilsaure und 19,6 g (0,4ö8 Mol) Soda in Pastillen in 500 ml Wasser in Lösung, /.u dieser Lösung gibt man tropfenweise unter energischem Rühren eine Lösung von 20 % Phosgen in Toluol. Man setzt das Rühren unter Raumtemperatur die ganze Nacht hindurch fort. Der schwach rosafarbene Niederschlag wird lufttrocken mit Äther gewaschen und getrocknet. (Ausbeute: 28,7 g (82 #) an rosafarbenem Pulver mit dem Schmelzpunkt 209⁰C.
(Elementaranalyse siehe Tabelle III).

b) 4-Chlor-N-benz;yl-amino-2-benzoylhydrazin.

Man hält ein Gemisch aus 0,1 Mol, d.h. 28,7 g, 4-Chlor-N-benzylisatinsäureanhydrid und 0,5 Mol Hydrazin-Hydrat in Äthanol 15 Minuten bei 95°C unter Rückfluß.

Die Lösung filtriert man in der Wärme. In der Kälte bilden sich hellgelbe Nadeln, die man in Äthanol bei 95°C umkristallisiert.

P = 160⁰C.
(Elementaranalyse siehe Tabelle V).

Beispiel VII N-Phenyl-äthyl-amino-2-benzoylhydrazin.

a) N-I^:henyl-äthyl-isatinsäureanhydrid.

Man löst bei gewöhnlicher Temperatur 30 6 N-Phenyl-äthyl-anthranilsäure, hergestellt nach Beispiel I, in 3OO ml Toluol. Durch diese Lösung läßt man gasförmiges Phosgen perlen. Nach 2 Stunden fügt man eine wässerige Lösung von Natriumacetat hinzu und rührt weitere 30 Minuten. Das entstandene öl kristallisiert danach. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet, in Benzol umkristallisiert und ergibt 20 g (60 % Ausbeute) eines weißen Produktes mit dem Schmelzpunkt 175⁰C

b) N-Phenyl-äthyl-amino-2-benzoy!hydrazin.

Man hält ein Gemisch aus 15»7 6 N-Phenyl-äthyl-isatinsäureanhydrid (0,059 Mol) und 14,7 g Hydrazin-Hydrat ,(0,059 χ 5) in Äthanol bei

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95°C unter Rückfluß. Nach 30 Minuten filtriert man in der Wärme und läßt auskristallisieren. Man erhält mit 90-prozentiger Ausbeute N-Phenyl-äthyl-anthranilsäurehydrazid als weiße Nadeln mit dem Schmelzpunkt 115°C.

Beispiel VIII ■ . . ' \

5-Methyl-N-benzyl-amino-benzoylhydrazin.

a) 5-Methyl-N-benzyl-isatinsäureanh'ydrid.

Man löst 24,1 g (0,1 Mol) N-Benzyl-5-methyl-anthranilsäure, hergestellt wie in Beispiel II beschrieben, und 12 g (0,3 Mol) Sodapastillen in 400 ml Wasser. Zu dieser Lösung setzt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 20 # Ihosgen in Toluol (90 ml) hinzu. Es entsteht ein weißer Niederschlag·

Nach 5 bis 6 Stunden filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 25 g (93»5 # Ausbeute) eines weißen Pulvers.
P = 158⁰C.
(Elementaranalyse siehe Tabelle III).

b) 5-Methyl-N-benzyl-amino-2-benzoy!hydrazin. ·

Man erhitzt 20 g 5-Methyl-N-benzyl-isatinsäureanhydrid und 11,2 g Hydrazin-Hydrat 15 Minuten in Äthanol bei 95°C unter Rückfluß. Aus der warm filtrierten Lösung fallen beim Abkühlen weiße Kristalle aus (14 g).

P - 130⁰C

Ausbeute: 73,5 #·
(Elementaranalyse siehe Tabelle V)

Beispiel IX

4-ChI or-N- ( dimethoxy-3'. 4' -phenyl äthyl)-amino-2-benzoylhydrazin.

Man stellt die Säure

COOH

nach Methode. A her.

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a) 4- Chlor-N-(dimethoxy-3' ,4'-phenylethyl)-isatinsäureanhydrid. Man löst 42,5 S Säure (0,125 MoI-) und 20 g Soda, in 500 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man unter, starkem Rühren tropfenweise 125 ^l (0,25 Mol) einer Lösung von Phosgen in Toluol. Allmählich erscheint ein Niederschlag; man rührt die ganze Nacht.

Der Niederschlag wird filtriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 42,5 g (Ausbeute: 94,5 #) eines weißen Pulvers. F = 160⁰O.

b) 4-Chlor-N-(dimethoxy-5' ,4'-phenylethyl)-amino-2-benzoylhydrazin.

Man hält 18,1 g (0,05 Mol) 4-Chlor-N-(dimethoxy-3^l,4'-phenyläthyl)-isatinsäureanhydrid und 10 g (0,2 Mol) Hydrazin-Hydrat in 300 ml Äthanol bei 95°C unter Rückfluß.

Die Reaktion beginnt in der Kälte; man vervollständigt die Herstellung durch Erhitzen über 15 Minuten unter Rückfluß. Man filtriert in der Wärme; in der Kälte fällt aus der Lösung ein schwach ge.lber Niederschlag aus.

P » 124⁰O.
(Siehe Tabelle V).

Beispiel X N-(Ihenyläthyl)-amino-2-benzoyl-amino-piperidin.

Man erhitzt 13,3 g N-Fhenyläthyl-isatinsäureanhydrid und 15 g N-Amino-piperidin in Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluß.

Beim Eingießen in salzsaures Wasser erhält man 14,8 g eines weissen Produktes mit dem Schmelzpunkt ⁰

Die Ausbeute beträgt 92 %.

Die Elementaranalyse ergibt für

	Ber.:	,27	■%	Gef.:	,37
σ	74	,79		74	,79
H	7	,99		7	,57
N	12		12

Wenn R^, eine substituierte Benzoylgruppierung darstellt, erfordert die Herstellung drei Verfahrensstufen.

1.) Zunächst kondensiert man .eine am Ring substituierte Anthranilsäure mit einem Säurechlorid ( im allgemeinen mit Benzoesäurechlorid in substituierter Form)

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2H4566

COOH

2.) Das Produkt wird in der Wärme mit Acetanhydrid cyclisiert.

3.) Den so erhaltene Benzoxazin-3»1-on-4-Ring wird mit Hydrazin-Hydrat in Äthanol bei 95°C unter Rückfluß geöffnet.

_v«

CO-NH-NH.

Die Bezeichnungen R^x und R^x werden zur Darstellung der Substitu enten R^, R₅ oder Rg für R^x und Rr₇, R_Q, Rq, R^₀ oder R^^ für R^x

verwendet.

Beispiel XI

• a) Man löst 13,7 g (O₁H Mol) Anthranilsäure in 200 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur auf. Man gibt tropfenweise 15j8 g (0»1 Mol) p-Fluorbenzoesäurechlorid hinzu; dabei entwickelt sich Wärme. Man rührt 2 Stunden.

Nach dem Einengen zur Trockene gibt man zum Rückstand 100 ml 10-prozentige, wässerige Salzsäure. Den Rückstand filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn zur Gewichtskonstana»

b) Das so erhaltene Produkt wird unter Rückfluß 2 Stundsa in 200 ml Acetanhydrid erhitzt. Nach Filtration in der Wärmer, kr-irfeal^ lisiert. eB in der Kälte mit einer Ausbeute von 55-65 #, bezogen

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auf Ausgangs-Anthranilsäure F = 17O⁰C

c) Man erhitzt 12 g Benzoxazin und 5 S Hydrazin-Hydrat in 150 ml Äthanol bei 95°C unter Rückfluß 1 Stunde lang. Nach- Filtration in der Wärme läßt man kristallisieren und erhält so 11 g N-p-Fluorbenzoyl-amino-benzoylhydrazin (Ö1 % Ausbeute).

F = 216⁰C. (Elementaranalyse siehe Tabelle VI).

Beispiel XII

Man löst 15,1 g (0,1 Mol) Methyl-5-anthranilsäure in 200 ml wasserfreiem Pyridin unter lebhaftem Rühren bei Raumtemperatur. Zu der Lösung tropft man 17»0 g (O₁I Mol) o-Methoxy-benzoesäurechiorid.

Unter sofortiger Wärmeentwickelung steigt die Temperatur auf 70⁰O und fällt danach auf Raumtemperatur, während Pyridin-Chlorhydrat ausfällt. Man läßt das Präparat unter Rühren 2 Stunden bei etwa Raumtemperatur stehen, trocknet danach ein und gibt 100 ml 10-prozentiger HCl hinzu.

Den Niederschlag wäscht man mit Wasser und trocknet ihn zur Ger>wichtskonstanz.

Das Produkt bringt man in Acetanhydrid in Lösung und erhitzt es unter Rückfluß 2 Stunden. Man filtriert in der Wärme und läßt auskristallisieren. Ausbeute:18,7 g.
(70 % Ausbeute bezogen auf Ausgangs-Anthranilsäure)· F « 1$6°C.

Man erhitzt 15 g Benzoxazin (0,056 Mol) in Äthanol bei 95°O in Gegenwart von 6 g (0,12 Mol) Hydrazin-Hydrat 2 Stunden unter Rückfluß. Nach 2 Stunden Rückfluß und Filtration läßt man das Präparat abkühlen und erhält 14,6 g des erwarteten Produktes; (87 % Ausbeute). F - 178⁰C.

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Tabelle I

.NHR,

6 \

'R,

Herstellungs-Methode

H
H

H H

A A

²

—Γ\

OGH

-CH,

-GE-

-OCH,

■OCH,

,-F

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• -15 Tabelle I (JJ

C-I

-G₁

-CH,

CH,

CH

-CH,

-CH.

R,

-CH₂-

-(QH₂) '—/Λ-OCH

^d ² N—^_ OCH

CH,

Cl

H-

NO,

Cl

Herstellungsverfahren

.B

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Tabelle II N-Substituierte Isatinsäureanhydride

R,

Rr

P ⁰C

Gef

Ber,

Ber.

jUmkristallis. N % !Lösungsmittel

Gef.

CD (O OO

CO O tt>

175,2

72,07

4,90

4,97

5,25

5,09

-OCH,

170

66,14

5,24

4,28

4,54

»-CHp. —■*

140

(71,17

4,37

4,45

5,52

5,35

171

58,6 58,59

CF,

-/Λ

OCH,

210

57,08

2,62

2,59

4,55

Benzol

Äthanol b.

ο !

4,58 Äthanol b.

4,11

4,16

5,23

5,17

Äthanol b. 95° \

CD (J)

180

66,97

4,11

4,43

5,22

Waschung mit Äther

Tabelle II (Fortsetzung;)

σ to OD —χ

OO O ta

	R₄	^E5	^R6	P °c	C #	C %	H %	H % j N %	Ber.	N %	Umkristallis. ' Lösungsmittel
>L/ ^OC2^H5	H	H	H	153	Ber.	Gef.	Ber.	Gef.	4,59	Gef.	Waschung mit Äther
-^yOC₄H₉	H	H	H	156	68,0	68,30	4,62	4,70	4,5	5,07	Waschung mit Äther
	H	H	H	. 167	69,5	69,10	5,5	5,61	5,45	4,1	Waschung mit Äther
	H	H	H	204-	61,5	61,69	2,95	2,97	5,45	'5,44	Äthyl- ■ acetat
.. Il «.III TJI	H	H	t H	188	65,5	65,35	3,14	2,97	5,45	5,44	Äthanol bei 95°
O₄B₉	E	H	H	52	65,5	65,36	3,14	3,14	6,4	5,28	Cyclohexan
	H	H	H	143	65,74	66,02	5,99	6,08	5,75	6,22	A Toluol
² Io J	64,2	64,53	3,73	3,98	5,59

VJl

CD CD

Tabelle II (Fortsetzung)

NJ CD CO OO

V CH₃

F ⁰C

.156

180

208

Ber.

71,25

Gef

70,29

71,25 [71,50

72,0 71,73

Ber

4,35

4,90

Gef

4,24

4,37

4,79

Ber

5,52

5,25

N #

Gef

5,40

5,50

Uiftkristallisat. [Lösungsmittel

Äthanol bei •

4,99

Äthanol bei ο

95

Äthylacetat

.« cn

Φ ιΗ
H

CJ CO Φ

• ω CQ Ö •Η -P cd ω

P •Ρ •Η -P

	Φ	O	LfN : VD	1	O	LfN	[	00	I 1	KN	CVJ
	O	O	00		1	VD	οο	ι	00	CVl
					ψ»				fr)
	•	Pq	■ 4-		4-				O
	U	«°	' 4"		KN		KN	i
	φ		CV)		O	00	O
	PQ		«·				CJN
	,	it·	LfN	CVJ	4-	ζ?
	ν!		IA	ο	VD	KN
	O			«Γ	VD	VD
	U			KN	KN*
	φ		O	00
.W					LfN
	*	»		KN	Κ\
	¹V-J			VO	CJN	οο ·
	φ		KN		CO
			··	vD
			r·	• #«	τ-	LfN
			CN-	KN	VO
				VD	LfN	• co
O	φ			\—	LfN
	CD			ο
			CO	CVI	O
	l>-	ν-		VD
		«		ν
00	H	CJN
LfN	O	O	H
Γ"		CVJ	O
.«
		H ·	KN
		O	KNW
			W O
	O		O O
	S		ο
	CVJ ■Ν
	OJ
	(Xl	O
ϋ
ι	O
I

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Tabelle IV

o-Amino-substituierte Benz oy !hydrazine (R₂, = R

H)₁

No

-(CH₀)

2/2

QGR-OCIL

^F;

/' \ ^u*3

-CH,

OC₂H₅

F ⁰C

115

104-105

135,7

138

Umktristallisat.
Lösungsmittel

90

Äthanol bei 95^C

92,5

[Äthanol bei 95⁽

88,3

81,5

jÄthanol bei 95^C

[Äthanol bei 95⁽

Waschung mit
Äther

Ber.

70,5

64,80

57,0

69,70

66,5

63,8

Gef.j Ber.

70,54'6,7O 64,53

56,66

69,36

6,71

4,10

6,26

66,66J6,31

63,81

8,27

Gef. 'Ber.

Gef.

6,56 j 16,5

6,73

6,44

6,35.

16,40

13,33

15,03

14,25

14,67

17,43

17,77

15,5

8,30 J20,2

20,35

Tabelle IV (Fortsetzung)

Ho.

CD CO CO

10

11 12

13

Cl

-CH,

— CH,

_v— OCH,

V-_/

P ⁰C

188

163

120

124,5

134

126,5

Ausb.

57,6

60

80

Umkristallisat Lösungsmittel

Waschung mit Äther

Äthanol bei 95

Ber.

64,90

Gef. ;.Ber. Gef. Ber. Gef.

65,14^6,61

59,75 59,85 4,62

62,40

Äthanol bei 95 69,8

V/aschung mit Äther

Waschung mit Äther

65,4

62,58 5,67 69,63 6,29 65,13 5,89

65,36 63,5

65,38 5,88

6,75 16,20 , 15,89

4,72 16,1 : 15,93

5,70 18,15 ; 17,54 j

i * ι

6,35 17,41 . 17,02

5,95 16,53: 16,28

5,85

16,33' 16,29

63,46 4,95 ' 4,81 17,15 17,02«| Oi

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Tabelle IV (Fortsetzung).

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Nr.	R	\ /	F ⁰C	— Ausb.#	Umkristallisat.	C	56	%	06	Ber	H	•	%	•	•	N	Ber.	,46	^CP	Gef.
		O	' 130	67	Lösungsmittel	Ber.	21	Gef	13	6,	71	Gef	73	16	,04	16,12
14	-ο	121	80	Waschung mit Äther	70,	66	71,	95	7,	07	6,	27	14	,15	14,16
15		137	82	Äthanol bei 95°	68,	68,		4·.	98	7,	91	17	17,07 I
16	1	Äthanol bei 95°	63,	63,	4-,
-CH CH₅,
-OC₄H₉
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20981 3/1809

. 21U566

Beispiel XIII Analytische Viszeral-Wirkung.

Diese Wirkung wird nach dem Test von Siegraund (Siegmund, Cadmus: ProcJSoc.Biol.Med., 1957, 25, 729) mit Phenylbenzochinon überprüft. Die intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon ruft bei der Maus Krisen hervor, die durch die präventive analgetische Verabreichung gemindert wird.

Die Substanzen werden 30 Minuten vor der Injektion des algogenen Mittels oral eingegeben.

Man beobachtet die Tiere von der 5- bis zur 10. Minute nach der Injektion von Phenylbenzochinon.

Es wird die Prozentzahl der geschützten Tiere ermittelt. Eine Maus gilt als geschützt, wenn sie weniger als 5 Streckungen in 5 Minuten erleidet.

Die Ergebnisse zeigt Tabelle VII.

Aus diesen Werten geht hervor, daß die analgetische Wirkung bei einer Reihe von Verbindungen beachtlich ist.

Andererseits sei bei den Produkten No. 4-, 24 und 33 auf eine analgetische Viszeral-Wirkung bei verhältnismäßig kleinen Dosen hingewiesen, die in der gleichen Ordnung liegt wie die des Pyramidons bei 80 mg/kg oral und die des Glaphenins bei 60 mg/kg oral. Ebenso muß die kaum beachtenswerte Toxizität der Gesamtheit der Derivate, insbesondere der am meisten aktiven Produkt©, in der Tabelle VII hervorgehoben werden.

209313/1809

21U566

	Tabelle VII	. Hosis	mg/kg :	100
			% Aktivität/ Versuchstier	40
	Analgetische Viszeral-Wirkung.		75 +	20
Produkte No.	Akute Toxizität		50 +	30
	Per os- Maus	25 +	90
1	mg/kg DL 50	50 +	60
	750	50 +	30
		90 +	50
3		80 +	60
4	400	30 +	50
5	>1 200	25 +	60
7	>1 200	30 +	60
8	600	3OO +	70
10	500	80 +	50
14	250	90 +	90
15	3OO	60 +	70
21	>1 200	120 +	30
22	>1 200	3OO +	20
23	1 200	120 +	50
24	600	3OO +	90
25	Xl 200 ■	-. 3OO +	60
27	>1 200	15O +
28	>1 200	3OO +
29	>1 200
33	Xl 200
35	>1 200
1 200

Unter den gleichen Versuchsbedingungen geben Fyramidon und Glaphenin 100 S^ Aktivität.

209813/1809

Beispiel XIV · .

Zentralanalgetische Wirkung.

Es wird der Test nach AMOUH und SMITH angewandt, der auf einer thermisch bedingten Schmerz-Stimulation basiert (AMOUR und SMITH: J.pharmacol., 1941, £2., 74 und 1943, 2Z» ¹^). Die analgetische V/irkung wird bei der Maus, gegenüber einer Schmerz-Stimulation, die thermisch hervorgerufen wird, bestimmt. Die Maus wird eingespannt und an ihrem Schwanzende mit einem Lichtbündel bestrahlt. Das Einziehen des Schwanzes stellt den Beginn der Schmerzempfindung dar. Das Produkt wirkt analgetisch, wenn es den Beginn der Schmerzempfindung verzögert. Die erhaltenen Resultate zeigt Tabelle VIII.

Zentralanalgetische Aktivität. Tabelle VIII

Akute Toxizität Dosis

Produkt per os Maus -mg/kg mg/kg % Aktivität/Versuchstiere No. LD 50

4 1 200 50 20

8 500 50 20

33 1 200 · 300 45

Die hervorgerufene" zentralanalgetische Aktivität läßt sich nicht mit der peripheren analgetischen Aktivität nach Beispiel XIII vergleichen. Es sollte jedoch für die Verbindung 33 auf eine Aktivität von 45 # bei einer Dosis von 300 mg/kg oral hingewiesen werden.

Beispiel XV Antiinflammatorische Wirkung.

Diese Aktivität wird nach den beiden klassischen Methoden durch Bildung von Ödemen bei der Ratte unter Verwendung von Garraghenin.

oder Kaolin überprüft»

1. Odern mit Carraghenin.

Man geht nach der von WINTER O.A., RISLEY E.A. und NUSS G.N. :

209813/1809

"Garraghenin-indueed edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs", Proc.Soc.Exp.Biol., N.Y., 111, (1962)", beschriebenen Methode vor.

Die Ratte erhält eine Injektion von 0,05 ^ml einer 1-proζentigen Lösung von Carraghenin in physiologischem Serum· in die Fußhöhle. Das Volumen der Pfote wird vor und 3 Stunden nach der Injektion des phlogogenen Mittels mit Hilfe des Plethysmographen APELAB gemessen.

Alle Substanzen werden oral verabreicht. Die Ergebnisse zeigt Tabelle IX.

Es ist ersichtlich, daß bei diesem Test verschiedene Verbindungen eine deutlich positive antiinflammatorische Aktivität aufweisen. Unter diesen bewirken die Derivate No. 3» 4- und 33 eine Inhibierung des. Ödems, die mit jener vergleichbar.ist, die man unter gleichen Versuchsbedingungen mit Phenylbutazon (90 mg/kg - P.O.), Nifluminsäure (acide niflumique) (60 mg/kg - P.O.) und Mefciazinsäure (acide metiazinique) (60 mg/kg - P.O.) erhält.

20981 3/ 1809

Tabelle IX Antiinflammatorische Wirkung.

Akute Toxizität # Inhibierung bez.

Produkte P.O. Maus mg/kg Dosis mg/kg Versuchstiere ^aOm DL 50 Schätzung

1	750	80	35
3	400	40	50
4	>1.200	180	55
5	y\ 200	180	35
7	600	45	15
9	250	40	20
11	200	25	10
23	600	60	20
24	>1 200	120	20
27	• 7-1 200	. 180	10
29	>1 200	180	20
33	>1 200	180	45
		■ 60	25
34	1 200	3OO	30

Beispiel XVI

Antiinflammatorische Wirkung. 2. Ödem mit Kaolin.

Man arbeitet nach dem Verfahren von HILLEBRECHT "J.Arzneim. Forsch., 4, 6O7, 1954".

Die Ratte erhält in der Fußhöhle 0,1 ml einer 10-prozentigen Lösung von Kaolin in dest. Wasser.

Das Volumen der Pfote wird vor, 5 und 24 Stunden nach der Injektion des phlogogenen Mittels: im Plethysmographen APELAB gemessen. Alle Substanzen werden auf einmal präventiv und kurativ- oral angewandt: man macht 48 und 24 Stunden vor dem Test eine Intubation. Am Versuchstage führt man die Dosis in 2 Intubationen, 2 und 3 Stunden nach der Injektion von Kaolin, ein. Am Tage darauf macht man eine Intubation 1 Stunde vor der Messung des Volumens der Pfote. · ■ . .

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2U4566

Man ermittelt die Prozentzahl an Entzündungen bei den Pfoten der Tiere 5 und 24 Stunden nach der Injektion des Kaolins. Die Ergebnisse sind in der Tabelle X aufgeführt.

Tabelle'x

Üdem mit Kaolin·

	Akute Toxizität	Dosen	% Inhibierung bez. auf
Produkte	P.O. Maus rag/kg	mg/kg	Versuchstiere.
iJo.	DL 50 Schätzung	P.O.
1	750	90	10
3	400	45	75.
		15	45
4	1 200	180	30
7	600	45	¹5
		180	40
33	1 200	120	30
		80	20

Wie.im vorangehenden Versuch (ödem mit Carraghenin) lassen die Ergebnisse eine deutliche inflammatorische Aktivität bei zahlte ichen Produkten erkennen.

Die gleichen Derivate No. 3» 4 und 33 besitzen eine Aktivität, die sich mit der Aktivität von Nifluminsäure (acide niflumique), Metiazinsäure (acide metiazinique) und Phenylbutazon vergleichen läßt. "

Beispiel XVII AntJpvretische Wirkung.

Die Überprüfung besteht in der Feststellung der Verminderung oder Inhibierung der durch Bierhefe verursachten Hyperthermie. Man arbeitet nach dem von SMITH P.K. und HAMBOURGER W.: J.Pharmacol. Exp.Ther., jjj4, 346,(1935) beschriebenen Verfahren. Am Vorabend des Versuohs ruft man experimentell bei einer Ratte durch Injektion von Bierhefe eine Hyperthermie hervor. Alle Produkte wer ^A oral 16 Stunden nach der Injektion des Pyrogens gegeben.

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Ein antipyretisches Produkt vermindert die Hyperthermie, die'im Versuch ausgelöst wurde.

Die Ergebnisse zeigt die Tabelle XI.

Tabelle XI. Antipyretische Wirkung.

	Akute	Toxizität	Dosen	Antipyretische Aktivität
Produkte	P.O.	Maus mg/kg	mg/kg	% Wirkung/Medikament bez. auf
No.	DL 50	Schätzung	PiO.	Pyramidon
			80	125 mgAg P.O.
1		750	60	60
2		900	60	50
7		600	120	50
33	1	200	60	95
			30

Es werden nur einige der interessanten Produkte erwähnt. Besondere Beachtung verdient das Derivat No. 33· Bei einer geringen DL 50 kommt seine pyretische Aktivität praktisch der des Pyramidons nahe, das als Bezugs sub stanz mit einer Dosis von 125 P.O. verwendet wurde.

Beispiel XVIII Sedative Wirkung.

Zur Ermittelung dieser Aktivität wendet man zwei Teste an. Der erste bezieht sich auf eine Untersuchung der Motrizität der Haus, der zweite auf die Verstärkung der Barbitur-Narkose. 1.) Untersuchung; der Motrizität.

Es wird nach dem Verfahren gearbeitet, das von DEWS P.B.:"Brit. J.Pharmaco., 8± 46-48, 1953" und von BOISSIER J.R. und SIMON F. "Arch.int.Pharmacodyn., 158, 212 (1965)" beschrieben wurde. Die Mäuse werden in Käfigen isoliert, die von Lichtbündeln in Kreuzform durchstrahlt werden, die auf photoelektrische Zellen fallen. Mit Aktimetern kann man die Zahl der Lichtstrahlen, die das Tier in 10 Min. passieren, zusammenfassen.
Das Versüehs-Medikament und die Bezugssubstanz (Chlorpromazin'

m,

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21U566

5 mg/kg) gibt man oral 30 Min. vor dem Test. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XII aufgeführt. Die sedative Aktivität ist bei einigen Derivaten deutlich. Es sei jedoch bemerkt, daß zur Erzielung klarer Resultate die verwendeten Dosen mit Bezug auf die Vergleichssubstanz Chlorpromazin etwas verstärkt wurden.

Tabelle XII
Untersuchung der Motrizität der Maus.

Produkte Akute Toxizität Motrizität

2	1	900	50
3		400	50
22	1	200	100
23	1	600	60
24	Λ	200	200
25	Λ	200	200
27	200	• 200
28	200	200

No. P.O. mg/kg Maus Dosen mg/kg P.O. Wirkung/Chlorpromazin

5 mg/kg P.O.

95 .40

-35 60

40 45 60

Beispiel XIX Sedative Wirkung 2.) Verstärkung der Narkose.

Zur Anwendung gelangt die Methode von Winter CA. "J.Pharmacod. Exp.Ther., ^4, 7-11, 1948".

Man untersucht, ob sich die mittlere Dauer des durch die Injektion von Meburbital hervorgerufenen Schlafes verlängert, wenn zuvor das Versuchsprodukt durch Magensonde verabreicht wird. Die Ergebnisse stehen in der Tabelle XIII.

Dieser Test zeigt bei mehreren Derivaten eine sedative Wirkung. Trotz der Stärke der verwendeten Dosen bewegen sie sich immer in den zulässigen Grenzen.

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	Tabelle XIII.	Maus mg/ . Dosen mg/kg P.O. % Wirkung/Chlorpromazin kg 4 mg/kg P.O.	100 80 30
	Verstärkung der Narkose.	900 · 50 400 50 30
Produkte
No.
2 3	Akute Toxizität Einschläferung
Beispiel	P.O.

	XX

Zur humanen Therapie verwendet man Tabletten mit der folgendien, vorteilhaften Zusammensetzungr

Verbindung No. 4 · 0,100 g

Kieselgur, 0,100 g

Zucker . 0,40 g

Talk ' 0,015 g

Amidon . 0,015 g

Magnesiumstearat 0,005 g Die tägliche Dosis "beträgt 3-4 Tabletten mit dieser Zusammensetzung.

Beispiel XXI

Zur humanen Therapie verwendet man Gelatinekapseln mit der folgenden vorteilhaften Zusammensetzung:

Verbindung No.53 0,250 g

Die tägliche Dosis beträgt 2-4 Kapseln dieser Zusammensetzung.

Beispiel XXII

Pur die Rektal-Therapie verwendet man Suppositorien mit der folgenden vorteilhaften Zusammensetzung: Für 1 Suppositorium Verbindung No, 4 · 0,100 g

Träger 3 g

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2UA566

Ein Suppositorium mit dieser Zusammensetzung wird vor dem Schlafengehen, ein zweites gegebenenfalls am Morgen gegeben.

Selbstverständlich ist die Erfindung nic'ht auf die * vorangegangenen Beispiele beschränkt. Sie läßt sich in einer dem Fachmann bekannten Art mannigfach variieren, ohne daß bei den.vorgeschlagenen Anwendungen vom Erfindungsgedanken abgewichen wird·

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Claims

2HA566 Patentansprüche.

1. Neue o-amino-substituierte Benzoylhydrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel '

CD-NH-N,

in welcher bedeuten können: j7~~^~— A

R₁ eine substituierte Phenylgruppe \ ) , in welcher A ein

Halogenatom, wie Cl, F oder Br, eine Trihalogenalkylgruppierung, wie Trifluormethyl, eine Alkylgruppe, wie CH,, C^Hq, oder eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy,Butoxy, darstellt;

einen Heterocyclus, wie Furyl, Naphthyl; eine Alkylkette mit 3 oder mehr C-Atomen;

eine Alkylarylkette
—C
-B, in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 3

bedeutet und B und C Wasserstoffatome und Methoxygruppierun-

gen sein können; eine Arylalkylkette; eine substituierte Benzoylgruppierung, wie

M -Rn» in welcher

R. R

11 11

11 H R

H H

H 8 '

und Rr und Rr

R₁₀ und

« F oder CF, » F oder OCH-

sein können:

₉ R₉

und Rq - CH, oder « OCH* °

R.

10

OCH

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21U566

Rp und R₇ jeweils ein Wasserstoffatom, das eine von ihnen ein Wasserstoffatom und das andere eine Phenylgruppe sein können oderbeide . .n einem stickstoffhaltigen Ring, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, stehen können;

R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogen, wie Chlor;

Rr ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppierung oder ein Halogenatom, wie Chlor;
R₆ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie Chlor.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Ghlor-, Fluor- oder

" Brom-Atom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Butoxy-Gruppe substituiert ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.» einen Furyl- oder Naphthyl-Ring darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,. eine Methyl- oder Butyl-Gruppe darstellt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß Rp und R, an einem Piperidin-, Piperazin- oder Pyrrolidin-Ring stehen.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß R^,, Rc und/oder R,- Chlor darstellen.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine o-Halogenbenzoesäure mit einem primären Amin in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferacetat in einem Lösungsmittel unter Rückfluß umsetzt, die o-amino-substituierte Benzoesäure gewinnt, diese Benzoesäure mit Phosgen in einem basischen Milieu reagieren läßt, das dabei gebildete'substituierte Isatosäureanhydrid gewinnt und es mit Hydrazin zu o-amino-substituiertem Benzoylhydrazin umsetzt.

20981 3/ 1 809

21U566

8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von"Verbindungen nach Formel (1)» in welcher R^ die Gruppe

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte oder nichtsubstituierte Anthranilsäure mit Benzylchlorid der

_r C

in Gegenwart von Natriumcarbonat in Wasser bei 45°0 zu o-aminosubstituierter Benzoesäure umsetzt·

9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (I), in welcher R₁ eine substituierte Benzoylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine am Ring substituierte Anthranilsäure mit substituiertem Benzoesäurechlorid kondensiert, das erhaltene Produkt in der Wärme in Acetanhydrid zu Benzoxazin-3,1-on-4- cyclisiert, den Benzoxazin-3,1-on-4~Ring mit Hydrazin-Hydrat in Äthanol bei 95°C unter Rückfluß öffnet und die gewünschte Verbindung gewinnt.

10. Arzneimittel mit anaigetischer, antiinflammatorischer und antipyretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet _t daß sie wenigstens eine aktive Verbindung gemäß einem der Ansprüche Ί bis 6 auf einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

2D9313/18Oi