DE2609397A1

DE2609397A1 - 8-aminotheophyllinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2609397A1
Application number: DE19762609397
Authority: DE
Inventors: Jean Raymond Quelet
Original assignee: Brun Lab SA Le
Current assignee: Brun Lab SA Le
Priority date: 1975-03-12
Filing date: 1976-03-06
Publication date: 1976-09-23
Also published as: US4073908A; BE839419A; ZA761234B; CH597231A5; GR60370B; GB1536492A; AU501358B2; AU1197576A; JPS51113898A; OA05265A; FR2303551A1; FR2303551B1; ES445944A1; LU74447A1

Description

8-Aminotheophyllinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen.

Die Erfindung betrifft 8-Aminotheophyllinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

in der A ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen im linearen Teil, B ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen im linearen Teil ist, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Phenoxyalkylenrest mit 1 bis

en
6 C-Atomen im Alkylteil sind, R ein Halogenatom, ein

Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Trifluormethylrest und R¹ ein

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Telefon: (0221) 234541 -4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatenl Köln

Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Trifluormethylrest ist.

Die Erfindung umfasst ferner die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.

Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein substituier— tes Piperazin der Formel

(II)

in der X, Y, R und R¹ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Derivat der Formel

(III)

in der A und B die oben genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, kondensiert.

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen durch gemeinsames Schmelzen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt.

Die Derivate der Formel (III) werden durch Kondensation eines Aminoalkohols mit einem 7-(Halogenalkyl)-8-halogentheophyllin (M. Eckstein, Disserfcationes Pharm. _14 (1962) 435-41) und anschließende Halogenierung der Hydroxylgruppe gemäß der folgenden Reaktion hergestellt:

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B-Z

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Piperazine der Formel (II) werden insbesondere durch ! Kondensation von Derivaten von Bis-(ß-hydroxyalkyl)aminen mit substituierten Alinen der Formel

R¹
in salzsaurem Medium hergestellt.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht.

Beispiel I

¹¹¹ ί

a) Herstellung des haloqenierten Derivats der Formel (III)

7 g 9-(ß-Hydroxyäthyl)-l,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimidino(2,l-f)purin-2,4(lH,3H)-dion in 25 ml Thionylchlorid werden eine Nacht stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids wird in 200 ml 5n-Natriumhydroxyd hydrolysiert. Man extrahiert ' mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Man erhält | 5,3 g des chlorierten Derivats. Scharfer Schmelzpunkt ^ 212° C. j

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b) Herstellung des Derivats der Formel (I)

5,75 g des gemäß Abschnitt (a) hergestellten chlorierten Derivats und 7,5 g m_Chlorphenylpiperazin werden durch Schmelzen für 2 Stunden bei 180° bis 190°C kondensiert. Nach beendeter Kondensation werden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf 15 Minuten zum Sieden erhitzt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 4,7 g 9-(2-/4—(m-chlorphenyl)piperazin-l-y_l7-äthyl)-l, 3-dimethy1-6,7,8,9-tetrahydropyrimidino(2,1-f)purin-2,4-(lH,3H)dion mit einem scharfen Schmelzpunkt von 184°C erhalten.

In der folgenden Tabelle sind als Beispiele Verbindungen der Formel (I), die nach der im vorstehenden Beispiel beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise hergestellt worden sind, und ihre physikalischen Eigenschaften genannt.

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Verbin
dung
Nr.
1

A

B

X

Y-

T a b e

lie

I

Iz4 JJV-S Dek-h rum

λ ; nm (£)
max

Mi

■HBHH

I
cn

κ:

•J»

CH₂-CH₂

CH₂-CIi₂

H

R

R'

Schme
punkt
⁰C

250(1,30.10⁴);300(l

I

cn
CD

2

CH₂-CII₂

CHg-CHg

H

3-CH^

H

211°

246(1,66.10^); 300(1

,51

.1O⁴);

CD
CJ
f Γ\

3

CH₂-CII₂

CII₂-CHg .

H-

H

3-CH₃

4-CH,

I92⁰

249(1,58.10^if);500(l

,75

10⁴)

-J

4
d

CH₂-CII₂ -

CH₂-CH₂

ΊΪ

H

3-OCH₃

H

204°

244(1,75.10^);301(1

,51

10⁴)

5

CII₂-CH₂

CH₂-CH₂

H

4-0CH₇

H

177°'.

254(1,86.10^);302(1

,10

.10?)

Of
O
CD

6

CH₂-CH₂

H

H .

3-CF₃

H

I98⁰

255(2,25.10^):300(1

,89

10⁴)

CO
CO

7

CH₂-CH₂

H

H- ■

3-F

H

I8l^β

240(1,28.1O⁴);299(1

68

CD
-χ.

8

CH₂-CH₂

H ·

•H.

4-F

H
ι ι

2^9^ON

253(1,53.10⁴);502(l

/ UU
,48

.10*)

102

9

CH₂-CH₂

CHg-CH₂

H

3-Br

H

211°

255(1,58.10 ):301(1

,60

.10*)'

10

CH₂-CH₂

CH₂-CH₂ '

H

3-1

H

206°

*—^/^ \ mim β ^11**' 0 ml*\S j β ^y \^ O. \-*~ _t
252CL,19.10 ):293(1,

6s

10")

11+
me jf^

CH₂-CH₂

CHg-CHg

H

.2-Cl

H

I92⁰

252(Γ, 60.10⁴);298(Ij

10S

12

CHg-CH₂

CH₂-CHg

H

3-Cl

H

209°

247(1.19.10 );300(1,

»^y<
,46.

. IU J
10⁴)

13

CH₂-CH₂

CHg-CH₂

H

4-Cl

H

202°

257(1,46.10^);301(1.

cn

14

CH₂-CH₂

CiI₂-CII₂

H .

H

2-Cl

3rCl

217°

257(1,49.10 )·264(1.

48

J-U y
10*)

15

CII₂-CHg

CHg-CH₂

H

3-Cl

4-Cl

218\

302(1,49.10')
264(l,70.10⁴);301(1,

•^ w ■
CTl

XU J

16

CH₂-CH₂ |c

:h₂-ch(ch₃)

H

3-C1

5-Cl

199°

I.

54(1,75·10⁴); 300(1,

-?-?·
65.

10 j
io²')

3-Cl

H

173°

\

68·

1O⁴)

CD OO OJ CD

	A	B	T a	b e	1 1 e	R'	1 (Forts.)	UV-Spektrum /v. ; nm (£)
Verbin dung Nr.	CH₂-CHg	CHg-CHg-CHg	X	Y	R	H	Schmelz punkt ⁰C	254(1,72.10⁴);300(1,72.10⁴)
17	CHg-CK₂-CHg	CH₂-CH₂	H	H	3-Cl	H	142°	256(1,34.1O⁴); 300(2,11.'1O⁴)
18	CHg-CHg-CHg	CHg-CF(CH₃)	H	H	3-Cl	Ή	184°	255(1,54.10⁴);301(2,03.1O⁴)
19	CHp-CKp-CHp	CKg-CHg-CHg	H	H	3-ci	H	196° ·	256(l,35.1O⁴);300(2,13.10⁴)
20	CHg-CHg	CH₂-CKg	H	H	3-ci	"H	203°	258(l,82.10⁴);302(l,75.10⁴)
21	CHg-CHg	CHg-CHg	3.-CH₃	H '	3-Cl	H	176°	248(1,86.10⁴);302(l,6l.l0⁴)
22	CHg-CHg	CHg-CHg ■	3-CH₅	H	4 -Cl	H	164°	256(l,47.1O⁴);3O2(l,56.1O⁴)
23	CKg-CHg	CHg-CHg' .	3.-CH,.	^H₃	3-Cl	H	164*	257(1,85.10⁴);300(1,79.1O⁴)
24	'CHg-CHg	CKg-CIIg .	. 3-Et	H .	3-Cl	H	149°	254(2 25 10 j * "502 f 1 42 10 Λ
25	CHp-CHp-CHp-CHp	CHg-CHg .	5-CK₂-O^	>H	3-Cl	H	113°	254,(1',fl8.10 );3OO(1,96.10⁴)
26	CHp-CHp-CKp-CHp	CH₂-CKg-CPI₂	H	H	3-Cl	H	171°	254(1,7O.1O⁴);300(2,13.10⁴)
27	CHg-CHg-CHg	CH₀-CH₀-CH₀ *d d d*	H	H	3-Cl	H	116°	254(1,85.1Ο⁴);301(2,08.10⁴)
28	,CHg-CH₂	• (CH₂) g	H	K	4 -ei	H	203°	255(l,57.1O⁴);3OO(l,54.1O⁴)
29	CH₂-CHg-CH₂		• H	H	3-Cl	H	182!
30	CIIgCHg	CH₀-CH₀- ./ 2 2	. .H	H	3-Cl	H	156°	254(1,74.1Ο⁴);298(1,36.ΙΟ⁴)
31		H	H	3-Cl	255°

CTi

+) in Form seines Hydrochlorids.

CX) CD CD CO CD

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere psychotrope und entzündungshemmende Wirkungen haben und als Wirkstoff eine Verbin- { dung der Formel (I) oder ihr Additionssalz mit einer \ therapeutisch unbedenklichen Säure enthalten. ^!

Nachstehend sind die Ergebnisse von toxikologischen und j

pharmakologischen Versuchen genannt, die mit den Verbindungen der Formel (I) durchgeführt wurden.

A. Toxikologische Untersuchungen

Die akute Toxizität bei der Maus.bei subkutaner und oraler Verabreichung und bei der Ratte bei oraler Verabreichung wurde durch Bestimmung der Mortalität als Folge der Verabreichung einmaliger steigender Dosen ermittelt.

Tabelle II Akute Toxizität

Verbindung	DL₁-Q, mg/kg	Maus	oral	Ratte
Nr.	subkutan	>300	oral
	>300	>3oo	;>ioo
1	>300	>?oo	> 100
2	>300	;>3oo	> 100
3	>300	>300	>100
4	7300	>300	>100
5	;>3oo	;>3oo	> 100
6	7 300	>300	> 100
7.	>300	^300	>100
8	>300	3^300	>100
9	7300'	450	> 100
10	^300	·. 120	1000
11	73OO	>300	>100
12	73OO	7300	>100
13	>300	>300	>100
14	73OO	>300	>100
15 ·	>300	/ 1027	>100
16.	6 0 9 8 3 9

	Tabelle II (Forts.)	DLc₀, mg/kg	aus	oral	Ratte
Verbin			>300	oral
dung Nr.	M	>300	>100
	subkutan	>300	>100
17	>300	>300	>100
18	>300	>300	>100
19	>300	>300	>100
20	>300	>300	>100
21	>300	300	>100
22	>300	>300	>100
23	>300	>300	>100
24	>300	>300	>100
25	>300	>300	>100
26	>300	>300	>100
27	>300	>300	>100 '
28	>300	150	>100 ι
29	>300		>ioo i
30	>300
31	>300

Das Zeichen > bedeutet, daß bei der genannten Dosis die DL₁--, nicht erreicht wurde.

Die subakute Toxizität bei der Ratte bei oraler Verabreichung wurde durch Bestimmung der eventuellen Mortalität, der Entwicklung des Gewichts einiger Organe, hämatologische Untersuchungen usw. ermittelt. :

ι Subakute Toxizität bei der Ratte von 1 Monat für die

Verbindungen Nr. 11 und Nr. 18

Bis zu einer Tagesdosis von 100 mg/kg wurde keinerlei Mortalität festgestellt. Die Gewichtsentwicklung war normal. Ferner wurden andere Parameter ermittelt: Blutuntersuchungen (rote Blutkörperchen, Leukozyten, Zusammensetzung der Leukozyten, Hämoglobin, Koagulationszeit) und Gewicht von Organen (Leber, Nieren, Milz, Nebennieren, Geschlechtsdrüsen).

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26Ü9397

B. Pharmakologische Untersuchungen

Die psychotropen und entzündungshemmenden Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung wurden nach mehreren Methoden untersucht, die nachstehend beschrieben werden.

1. Motorisch stimulierende oder motorisch depressive Wirkungen

Die motorisch stimulierenden oder motorisch depressiven Wirkungen wurden an der Maus bei subkutaner bzw. oraler \ Verabreichung nach einer aktivometrischen Methode (Aktivometer mit Lichtbündeln) untersucht. Bestimmt wurden die Dosen, die die Zahl der Durchgänge um 50% gegenüber den in der gleichen Weise behandelten Vergleichstieren erhöhten bzw. verringerten.

Die Untersuchung dieser Wirkungen ließ die sedierende j Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung, insbesondere der Verbindung Nr. 18, deren ED ^₀ 7,5 mg/kg beträgt, erkennen.

2. Antiaggressive Wirkungen Bestimmt wurden

a) die Aggressivität nach Elektroschocks bei Maus und Ratte,

b) die Aggressivität nach Injektion von Apomorphin ' (1 mg/kg in vivo) bei der Ratte, j

c) die Aggressivität nach längerer Isolierung bei der j Maus und j

d) die Aggressivität der Mäuse tötenden Ratte.

In allen Fällen wurden die DA_5Q-Werte (DA = antiaggressive Dosis) für orale Verabreichung bestimmt.

Alle untersuchten Verbindungen zeigen antiaggressive Wirkungen. Dies gilt insbesondere für die Verbindungen Nr. 11, 3 und 18, für die die Versuchsergebnisse nachstehend in Tabelle III genannt sind.

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- ίο -

Tabelle III	Verbindung Nr.	^DA50	oral,	mg/kg	18
	Elektroschocks, Maus	11	3	15
Elektroschocks, Ratte	30	30	45
Apomorphin, Ratten	45	100	85
Mäuse tötende Ratte	140	180	22
Isolierte Mäuse	50	-	9
3. Entzündungshemmende	10	25
Wirkung

Angewandt wurde die Methode des Carrageenin-Ödems bei der Ratte (oral). Durch Interpolation wurde die Dosis ermittelt, die dieses Ödem um 50% hemmt.

Die Verbindungen Nr. 12 und 20 erwiesen sich als die wirksamsten und zeigten im wesentlichen die gleichen Wirkungen wie Phenylbutazon.

4. Analgetische Wirkung

Die folgenden Versuche wurden durchgeführt:

a) Schmerzkrümmungstest bei der Maus bei oraler Verabreichung (intraperitoneale Injektion von Essigsäure)

b) Heizplattentest: Leckreflex der Maus auf einer auf 65°C erhitzten Heizplatte.

Alle Verbindungen weisen eine analgetische Wirkung auf.

Die höchste Wirksamkeit hatte die Verbindung Nr. 18, j deren EDc_n i-^m falle der Injektion von Essigsäure 13 mg/kcj und beim Heizplattentest (Leckreflex) 8,5 mg/kg beträgt.

5. Antihistamin-Wirkunq

Diese Wirkung wurde an Hand des durch Injektion von Histamin beim Meerschweinchen hervorgerufenen Broncho— spasmus untersucht. Als wirksamste Verbindung von den Verbindungen gemäß der Erfindung erwies sich die Verbindung Nr. 12, die bei oraler Verabreichung eine ED^q von 1,5 mg/kg hat.

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6. Hustenstillende Wirkung auf den durch elektrische Reizung des Laryngealnervs der Katze hervorgerufenen Husten

Von den untersuchten Verbindungen ist die Verbindung Nr.12 ! die wirksamste.

Außerdem wurden die folgenden Wirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung untersucht:

a) Geschicklichkeitsmindernde Wirkung: Drehstabversuch (epreuve du rotarod) bei der Maus.

b) Antireserpinwirkung auf die Temperatur und die Ptosis

c) Wirkung als Antikonvulsiva gegenüber Cardiazol bei der Maus

d)Wirkung auf den mit Pentobarbital und Äthanol bei der Maus hervorgerufenen Schlaf

e) Wirkung auf die durch Injektion von Apomorphin bei der Ratte hervorgerufene Stereotypie

f) Wirkung auf die Lernfähigkeit der Ratte: Versuch mit hin- und hergehendem Kasten (epreuve de la boite a navette)

Es ist zu bemerken, daß die Verbindung Nr. 11, die bei der Ermittlung der antiaggressiven Wirkung am häufigsten den Wirkungen von Chlordiazepoxyd überlegen ist, im Gegensatz zum letzteren keine geschicklichkeitsmindernde Wirkung, keine krampfmildernde· Wirkung, keine verstärkende Wirkung auf den durch Pentobarbital oder Äthanol hervorgerufenen Schlaf und keine die Lernfähigkeit vermindernde Wirkung hat. Beim Versuch mit der Mäuse tötenden Ratte ist sie dem Imipramin überlegen, unterscheidet sich jedoch von diesem Produkt durch ihre fehlende Antireserpinwirkung. Sie ist ferner frei von Wirkungen neuroleptischer Art: keine Wirkung auf die durch Apomorphin hervorgerufene Stereotypie, keine Katalepsie und keine Ptosis.

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Die Verbindung Nr. 18, die die gleichen Eigenschaften aufweist, ist stärker sedierend und in stärkerem Maße analgetisch und verstärkt den mit Äthanol hervorgerufenen Schlaf. Ferner ist als Unterschied gegenüber der Verbindung Nr. 11 ihre Wirkung als Antagonist der Toxizität der Amphetamin gruppe bei der Maus festzustellen (ED_C„ 20 mg/kg)^f

DU !

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung psychotrope und entzündungshemmende Wirkungen haben.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Tropfen und trinkbaren Lösungen formuliert werden. Sie können ferner für die rektale und parenterale Verabreichung in die geeigneten Formen gebracht werden.

Jede Dosxerungsexnheit kann vorteilhaft 1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten.

Durch ihre psychotrope Wirkung sind die Arzneimittel gemäß der Erfindung für die Behandlung von Psychosen und Neurosen angezeigt.

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Claims

Patentansprüche \y. 8-Aminotheophyllinderivate der allgemeinen Formel :

(D

in der A ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen im linearen Teil, B ein linearer oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen im linearen Teil ist, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen odj^r ein Phenoxy alkylenrest mit 1 bis

6 C-Atomen im Alkylteil sind, R ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Tri fluorine thy Ire st und R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Trifluormethylrest ist, und ihre Additionssalze

mit anorganischen und organischen Säuren.

. 8- (2-/4- (m-Methoxyphanyl) piperazin-1 -yl7-äthyl) -1, 3-dimethyl-6, 7-dihydro-8-H-imidazo/2 ,1 -f7purin-2 ,4 (1H, 3H) dion und seine Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren.

3. 8-(2-/3-(m-Chlorphenyl)piperazin-1-y17-äthyl)-1,3-dimethyl-6,7-dihydro-8-H-imidazo/2,1-f7purin-2,4-(1H, 3H) dion und seine Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen Säuren.

. 9- (2-/4- (m-Chlorphenyl) piperazin-1 -yl7"äthyl) -1, 3-dimethyj|- .6,7,8,9-tetrahydropyrimidino/2,1-f7purin-2,4-(iH, 3H)- I dion und seine Additionssalze mit therapeutisch unbe- I denklichen Säuren. !

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5. Verfahren zur Herstellung von 8-Aminotheophyllinderivaten nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Piperazine der Formel

H-l·

(II)

in der X, Y₁ R und R' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Derivat der Formel

(III)

B-Z

in der A und B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, kondensiert.

6.Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 und einen therapeutisch unbedenklichen Träger.

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