DE2440734A1

DE2440734A1 - Amphetaminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2440734A1
Application number: DE2440734A
Authority: DE
Inventors: Goesta L Florvall; Sven-Ove Oegren; Svante B Ross
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1973-09-04
Filing date: 1974-08-24
Publication date: 1975-03-13
Also published as: NO139408B; NO791507L; JPS5835177B2; FI62281C; DK139716C; ATA702574A; FI257674A; DK139716B; FR2242079B1; NL7411753A; HK75778A; US3996381A; NO142624C; AT336566B; IE40514L; CH603547A5; BE819515A; FI62281B; NO743177L; GB1461667A

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminoamphetaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der 4-Aminoamphetaminderivate brauchbar sind« Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die die 4-Aminoamphetaminderivate enthalten, sowie Methoden zu deren pharmakologischen Verwendung.

Depressive Störungen wurden mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Viele Typen chemischer Substanzen .wurden verwendet, und unter diesen Amphetamin der

Formel

509811/1206

CH₂-CH-NH₂

Die euphorische Wirkung und die Gefahr einer Drogenabhängigkeit haben jedoch die Verwendung von Amphetamin in der Therapie weitgehend verhindert.

Die medizinische Verwendung von Amphetamin ist heutzutage hauptsächlich auf die Behandlung von Narcolepsie und asthenischen Zuständen bei alten Leuten beschränkt.

Es wurde gefunden, daß durch· geeignete Substitution von Amphetamin die euphorische oder zentral stimulierende Wirkung der Substanz vermindert oder vollständig beseitigt werden kann. Das pharmakologisehe Profil der Verbindungen nach der Erfindung ergibt einen potentiellen Wert der Verbindungen als Antidepressiva und als neue Verbindungstype für angstLösende Mittel. (Anxiolytica).

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

509811/1206

oder sind pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindun-

12

gen, wobei in der Formel R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Alky!gruppen oder Halogenatome bedeuten, R eine niedermolekulare Alkylgruppe

4
oder eine Benzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CH₂CH₂CH₂-BrUcke zu dem Phenylring in ortho-Stellung zu dem N-Substituenten bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R eine niedermolekulare Alkylgruppe

1 2 ■■"■'

bedeutet, wobei vorzugsweise R und/oder R niedermolekulare

Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wenn R eine Methyl-

4 5

gruppe, R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet. .·····■

Erläuternde Beispiele für Reste gemäß den obigen Definitionen sind folgende: ·

Niedermolekulare Alkylgruppen: Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl ■ .

Halogenatome: Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Unter dem Ausdruck "niedermolekulare Alkylgruppe" werden hier Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden.

üie neuan Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)-und (-)-Formen verwendet v/erden, die man bei dar Synthese erhält. Diese Gemische können

5 0 9 8 11/12 0 6

aber auch in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die in gleicher Weise in der Therapie verwendet werden können. Die Verbindungen nach der Erfindung können in der Form freier Basen oder in der Form ihrer Salze mit nicht giftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind die Hydrobromide, Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Citrate und Tartrate.

Pharmazeutische Präparate

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Entsprechend sollen immer dann, wenn hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede-ist, und zwar entweder allgemein oder im speziellen, sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalz gemeint sein, es sei denn, daß der Begleittext damit nicht vereinbar wäre, wie beispielsweise in den speziellen Ausführungsbeispielen. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gew,~% bei Präparaten

509811/1206

-S-

für orale Verabreichung.

Um pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für
orale Verabreichung zu produzieren, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder
Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, CaI- " ciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine,
Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann.. Stattdessen können die Tabletten auch mit einem Lack überzogen werden, der' in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Substanzen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Für die Herstellung v/eicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise
Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener xiapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen
Ol vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate
dar aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie

50981 1/1206

Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden/ die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase umfassen, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden/ die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen "mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20 G"ew.-% der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einen Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, cfeschmacksverbessernda Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt v/erden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/ oder Pufferir.ittel enthalten und bequemerweise auf Ampullen variierender Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

5 0 9811/1206

Geeignete perorale Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung sind 2 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg, 1 bis 3 mal täglich, vorzugsweise 2 mal täglich verabreicht.

Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung besitzen die Formeln ·

CH_? f3

CH₂-CH-NH₂ CH₂-CH-NH₂

■ei ^A

CH₃ CH₃ ^ CH₃

Vorzugsweise werden diese Verbindungen in der Form ihres Dihydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.

He rs te1lungsmethoden

A. Reduktion eines substituierten ß-Nitrostyrols der allgemeinen

Formel · . . .

worin R , R , R , R und R die obige Bedeutung haben, unter

509811/120 6

Eildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,.worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Reduktion kann mit Hilfe.eines geeigneten Reduktionsmittels, wie LithiuraaluminiurJiydrid, oder durch katalytische Reduktion, oder mit Hilfe anderer bekannter reduzierender Mittel durchgeführt werden.

B. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH=C-NO₂ .

worin R ,R , R und R die obige Bedeutung hab en und R eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Unter dem Ausdruck "niedermolekulare aliphatische Acylgruppe" versteht man hier aliphatische Acylgruppen der Formel R-C- ,

Il

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erläuternde Beispiele niedermolekularer aliphatischer Acylgruppen

5 0 9 811/12 0 6

sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobuty-^. und Valeryl.

C. Direkte Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R , R , R und R wie oben definiert sind und R und/oder

R Wasserstoffatome bedeuten; unter Bildung einer Verbindung

1 2

der allgemeinen Formel I, worin R und R beide Kalogenatome

bedeuten.

D. Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶

H₀-C-NH-Z

worin R , R , R , R , R und R die obige Bedeutung haben und Z eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe bedeutet, wie sie unt=r J oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung

der Formel I. ..

5098 11/1206

BAD ORIGINAL

Di= Hydrolyse erfolgt mit Hilfe einer starken Mineralsäure.

Zwischenprodukte

/... Zur'Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, wurde als wertvolles Ausgangsmaterial •ein« Verbindung der allgemeinen Formel

gefunden,. · ' .

1 ■ 2 ■ *

worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatone, niedermolekulare Alkylgruppen oder Kalogenatome bedeuten,

3"
R eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe

4
bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe» eine Benzylgruppe oder eine C^CH^Cn^—Brücke, die mit dsm Phenylring in ortho-Stellung bezüglich des N-Substituenten verbunden ist, bedeutet und R eine niedarmolekulare Alkylgruppe

1 2

bedeutet, wobei vorzugsweise R und/oder R niedermolekulare Al-

3" 4

ky!gruppen odar Kalogenatome sind, wenn R und R beide Methylgruppen oder Äthylgruppen, bedeuten oder wenn R eine Acetyl-

4 ■ ■ ' ■-..,-"■'

gruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

Sie Verbindungen d^r Formel II werden folgendermaßen hergestellt:

5 0 98 TT/1206

BAD ORIGINAL- COPY

CHO

R⁶CH₂NO₂

CH=C-NO₂

II

Die als Zwischenprodukte erhaltenen Nitrostyrole" der Formel II werden durch Kondensation der erhaltenen Aldehyde mit überschüssigen¹. Nitroalkan, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise h-Propy!alkohol, Äthanol, Essigsäure usw., in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Ämmoniumacetat, hergestellt. . ·

3" 3

Aldehyde der Formel III, worin R = R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,und R ein Wasserstoff atom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CH₂CH₂CH₂-3rücke, die mit dem Phenylring in ortho-Stellung bezüglich des N-Substituenten verbunden ist, bedeutet, werden in einer Stufe durch Formylierung des substituierten Anilins nach der Vilsmeyer-Kaak-Reaktion gewonnen: ' -

POCl.

DMF

CHO

509811/ 1 206

COPY

244073A

Die Formylierung erfolgt unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylformamid und von Phosphoroxychlorid. Stattdessen kann die Herstellung auch unter Verwendung eines Gemisches von Phosphortribromid und Dimethylformamid erfolgen (Acta Pharm. Suecica 7, Seite 87, 1970).

Andere Verbindungen als Dimethylformamid, die als Formylierungs-, mittel dienen können, sind beispielsweise N-Methylformanilid oder Formamid. Als andere Katalysatoren als Phosphoroxychlorid und Phosphortribromid können beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen oder Alurainiumchlorid verwendet werden.

B. Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wurde gefunden, daß ein wertvolles Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-HH-Z

1 2

oder ein Salz einer solchen Verbindung ist, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, P. eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

R einWasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CK₂CH₂CH₂-Brücke, die mit dem Phenylring in ortho-Stellung zum N-Substituenten verbunden ist, bedeutet,

50981 1 /1206

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet und Z eine niedermolekulare aliphatisch^ Acylgruppe bedeutet, wobei vorzugsweise R

und/oder R niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome

3 4

sind, wenn R eine Methylgruppe, R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der Formel IV können nach folgendem Reaktions-

schema hergestellt werden:

CHO

/2) H₂O, H⁺

CH-CH-R-

-H₂O

• r>6

CH=C-R-

Alkalicyanid

oder -nitril

Alkalicyanid

oder . -nitril

509811/12 06

1 O "ϊ Λ C C

worin R , R , R , R , R und R sowie Z die obige Bedeutung haben und X ein Bromid-, Chlorid- oder Jodidion bedeutet.

Dar Aldahyd (hergestellt wie oben beschrieben) wird mit dem Grignard-Reagenz behandelt, und der erhaltene Alkohol wird entweder direkt durch Umsetzung mit einem-Alkalicyanid oder einem iiitril in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, oder über die" Dimethylvinylverbindung, welche ihrerseits mit .einem Alkalicyanid oder -nitril in" Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, unter Bildung der Amidverbindung umger setzt wird', in das Amid IV umgewandelt.

Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel 1.

I«^T _>N-Dimethyl-3-methyl-4- (2-nitropropenyl) -anilin (a) 4-5imethylamino-2-me thy !benzaldehyd :.■■-■--

ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zu 145 ml Dimethylformamid zugesetzt. Zu dieser gekühlten Lösung warden portionsweise 67,5 g N,N-Dinethyl-m-toluidin zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde das Ge— , misch auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Die dunkle Flüssigkeit wurde gekühlt und in 1,5 1 zerstoßenes Eis gegossen.'Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der rohe, halbfeste Aldehyd (59,6 g), der sich abtrennte, wurde gesammelt und durch ümkristallisation aus Isopropyläther gereinigt.

Ausbeute; 2S,6 g, F.' 65 bis 66°C, Xquivalentgewicht L63 (berechnat 163,22). ""

5 0 9-811/1 2.0 6

BAD ORIGINAL'

Die Verbindung konnte auch folgendermaßen hergestellt v/erden:

6 7,5 g Ν,Ν-Dimethyl-m-toluidin wurden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, und 35 ml Phosphortribromid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Wasser zugesetzt. Die Temperatur ließ man nicht über 50⁰C ansteigen. Das Gemisch.wurde 1,5 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt und in etwa 1,5 1 eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das rohe Produkt (46,9 g), das sich abtrennte, wurde aus Isopropylather umkristallisiert. Ausbeute: 20,5 g, F. 63 bis 65°C. Eine zweite Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 14,6 g rohen Aldehyd, F. 65 bis

(b) N, U- Dimethy1-3-methyl-4-(2-nitropropenyl)-anilin

Eine Lösung von 28,Og 4-Dimethylamino-2-methy!benzaldehyd, 20 ml Nitroäthan und 15 g Airanoniumacetat in 200 ml 1-Propanol "" wurden 4 std unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die rohe Verbindung (30,2 g) wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Petroläther gereinigt. Ausbeute:

12,9 g, F. 75 bis 76°C.

Analyse: Berechnet für ^c ₁₂ ^Hi6^N2°2^{: C 65}'⁴⁴' ^{H 7}'³²' ^N 12,72 ' Gefunden: C 64,7, H 7,38, N 12,6.

Beispiel 2

i\^T ,:;-Dimethy 1-3-chlor · 4- (2-nitropropenyl) -anilin

Hine Lösung von 36,8 g 2-Chlor-4-dimethylaminobenzaldehyd, 18 ml Nitroäthan und 15 g Arumoniumacetat in 150 ml absoluten Äthanols

5 0 9 8 11/12 0 6

v/urds 2 std unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1,5 1 Wasser gegossen, wobei sich die Verbindung als ein viskoses rot&s ül abtrennte, das beim Kratzen an der Glaswand kristallisierte. Umkr is tall isation aus Äthanol ergab 18,0 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C.

Analyse; Berechnet für C₁₁H ClN₀O₀: C 54,89, H 5,44, Cl 14,73

N 11,64

Gefunden: C 54,2, H 5,48, Cl 14,9,

N 11,5.

Eeispiel 3 ' ..

N,N-Dimethyl-3,5~dichlor-4- (2-nitropropenyl) -anilin

(a) N,N-Dimethyl-3,5-dichloranilin

Zu einem Gemisch von 40,5 g 3,5-Dichloranilin und 62,0 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml 50%igen wässrigen Dioxans wurden tropfenweise und unter Rühren und Kühlen in einem.Sisbad 60 ml Dimethylsulfat (während 2 std) zugesetzt. 100 ml einer 30%igen Natriumhydroxidlösung wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 std unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die. Lösung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,5 g, F. 53 bis 54°C, Äquivalentgewicht 193,5(berechnet 190,08).

(b) 2,6 -Dichlor-4-diriethylaminobenzaldehyd

S)- ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenv/eise unter Rühren und Kühlen in Eis zu einer Ijösujig -VP^.J·% Αφ ii/N-Dimethyl-3 ,5-di-

ORIGINAL INSPECTED

chloranilin in 29 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurd-; 1 std auf einem. Wasserdampfbad erhitzt und in Eis gegos- . sen. Dia Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht' '. ' und das Rohprodukt abfiltriert.

Ausbeute: 13,5 g, F. 152 bis 157°C. Die Verbindung wurde durch' Umkriatallisation aus Äthanol-Dioxan gereinigt: ■ - .

Ausbeute: 13,9 g, F. 167 bis 168°C.

Analyse: Berechnet für C₉H₉Cl₂NO: C 49,56, H 4,16, Cl 32,51,

N 6,42, O 7,34 .:'■;;-. *

Gefunden: C 49,2, H 4,25, Cl. 32,6,

N 6,27, O 7,46 . ■--..'

(c) :?,N-Dimathyl-3 _>5-dichlor-4-(2-nitropropenyl)-anilin Eine Lösung von 13,8 g 2,e-Dichlor-^-dimethylaminobenzaldehyd, · 7 ml :;itroäthan und 10,0 g Ammoniumacetat in 100 ml 1-Propanol wurde 24 std unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 16,8 g,.F. 105 his 110. C_rjirUrc£L_ kristallisation aus wässrigem Äthanol ergab 14,4 g des analy— , tisch reinen Produktes, F. 113 bis 114°C. . · . . . - ./ '

Analyse. Berechnet für ^C ₁₁ ^H ₁2^C12^N2°2^{: C 48}'⁰²' ^{H 4}*⁴⁰' ^cl 25 ,.77.,·

N 10,18, 0 11,63

Gefunden: ' C 47,8, K 4,43, Cl 26,1, .; ".,

N 9,. 95, 0 11,6 .. ■ ■■-..■:.- -

509811/1206 ' ^ '

-ίβ-

Beispiel 4 .

-b- (2-nitropropenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

(a), N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin , . · Zu einem Gemisch von 100 g 1,2,3,4-Tetrahydrpchinolin und 100 g Natriumhydrogencarbonat in 6OO ml 50%igen wässrigen Dioxans wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis 100 ml Dimethylsulfat (während 2 std) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 200 ml 30%ige Natriumhydroxidlösung wurden, dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 std unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende öl (63.2 g) wurde destilliert. ' Ausbeute: 50,4 g, Kp. _{1Q ml} = 108 bis 110°C. Äquivalentgewicht 143 (berechnet 147,22). . , .-,..'

(b) 'e-f-Formyl-l-methyl-l^^.^-tetrahydrochinolin 31 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis zu 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Zu der gerührten und gekühlten Lösung wurden portionsweise 50,0 g N-iViethy 1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin zugesetzt. Nach'der Zugabe wurde das Gemisch auf einem Wasserdampfbad 1 std erhitzt. Die Flüssigkeit wurde gekühlt und in 1.1 zerstoßenes Eis gegossen. Dia Lösung wurde mit riatriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt, wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende öl wurde destilliert.

Ausbeute: 47,4g, Kp. = 175 bis 178°C, Äquivalentgewicht

?t) 9 8 ti/1 2 0 6

17S (berechnet 175,23).

(c) :W.ethyl-6- (2-nitropropenyl)-l,2 ,3 ,4-tetrahydrochinolln Eins Lösung von 47,1 g 6·Formyl-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 24 ml Nitroäthan und 20 g Ammoniumacetat in 200 ml 1-PropanoI wurde 5 std unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Das ausgefällte öl wurde mit Äther extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 54,8 g dunkelgelbes öl, das jedoch nicht umkristallisiert werden konnte. Das Produkt wurde in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung direkt verwendet.

Beispiel 5

:t,X-Dimethy 1-3-brom -4- (2-nitropropenyl) -anilin (a) 2-Brom-4-dimethylaminobenzaldehyd

14,5 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren' .* und Kühlen zu einer Lösung von 31,6 g N,N-Dimethyl-3-bromanilin in 46 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde¹ 1 std auf einem Wasserdampfbad erhitzt und in Eis gegossen. Die Lösung wurda mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltri&rt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeut=; 19.6 g, F. 31 bis 82°C.

Analyse: Berechnet für

efunden;

A¹O: C 47,39, H 4,42, Br 35,04, N 6,14, 0 7,01 C 47,1, H 4,33, Br 35,0, M 6,11, O 7,4O.

509811/1206

b) N/N-Dimethyl-B-brom-·^(2-nitröpropenyl)-anlinin Eine Lösung von 19,0 g 2~Brom-4-dimethylaminobenzaldehyd, 10 ml Nitroäthan und 15g Ammoniumacetat in 100 ml 1-Propanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Ausbeute: 10,2 g, F. 102 bis 103° C.

Analyse: für C₁₁H₁₃₂₂

Berechnet: C 46,33 H 4,59 Br 28,03 N 9,82 0 11,22 Gefunden: C 45,9 ..H 4,57 Br 28,0 N 9,63 0 11,3

Beispiel 6

N-/<j,d-Dimethyl-ß- (4-dlmethylaminophenyl) -äthyl7-acetamid 9,2 ml Acetonitril wurden, tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 18,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 140 ml Essigsäure zugesetzt. 30,6 g N,N-Dimethyl-p-2',2'-dimethylvinylanilin wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde T Stunde auf 70° C erhitzt und gerührt. Die Flüssigkeit wurde in zerstoßenes Eis gegossen und das Gemisch mit Natriumhydroxid (pH 6) neutralisiert. Die rohe Verbindung (29,8 g) wurde abfiltriert und durch ümkristallisation aus Äthanol-Ligroin gereinigt. Ausbeute: 17,0 g, F. 156 bis 157° C.

Analyse: für C₁₄H₃₂N₂O

Berechnet: C 71,75 H 9,46 N 11,96 0 6,83

Gefunde: C 71,4 H .9,4 N 12,0 0 6,9

50981 1/1 206

Beispiel 7 N_/N-Dimethyl"3-chlor-4-(2-nitrO"1--butenyl)-anilin

Eine Lösung von 36,8 g 2-Chlor-4=dimethylaminobenzaldehyd, 25 ml 1-Nitropropan und 20 g Ammoniumacetat in 150 ml 1-Propanol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1,5 1 Wasser gegossen, wobei sich die Verbindung als ein viskoses rotes 81 abtrennt. Zweimalige Umkristallisation aus wäßriger Essigsäure ergab 5,0 g der Verbindung, F. 90 bis 91° C.

Analyse: für C₁₂H₁₅₂₂

Berechnet: C 56,58 H 5,94 Cl 13,92 N 11,00 0 12,56

Gefunden: C 56,8 H 5,6 Cl 14_Γ0 Ν 10,9

Herstellung von Endprodukten Beispiel 8

2-Methyl-4-dimethylamino-^i~methylphenetylamindihydrochl·orid (Methode A)

12,5 g N,N-Dimethyl-3-methyl-4-(2-nitropropenyl)-anilin in 150 ml trockenem Äther wurden zu einem gerührten Gemisch von 9,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Lösungsmittel ohne äußere Wärmezufuhr gemächlich unter Rückfluß stand. Das Gemisch wurd 5 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. 50 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden tropfenweise unter heftigem Rühren und Kühlen im Eisbad zugesetzt. Das Gemisch wurde fil-r triert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dihydrochlorid wurde aus der Lösung durch Zugabe

50981 1/12.0.6

von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther ausgefällt. Das rohe Salz wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Isopropyläther gereinigt. Ausbeute: 12,6 g, F. 205 bis 207° C. Eine zweite Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 11,0 g der Verbindung,. F. 208 bis 209° C.

Beispiel 9

4-Äthylamino~<fr-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode B) 11,0 g 4-(2-N.itropropenyl)-acetanilid, gelöst in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 11,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und .unter Rückfluß gehalten. 60 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden vorsichtig unter Führen und Kühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Ätherlösung eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung mit Äther geschüttelt. Die saure Schicht wurde' mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über festem Natriumhydroxid wurde der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 4,7 g freie Base mit einem Kp.₀ -» = 97 bis 100° C. Das freie Amin wurde in das Dihydrochlorid umgewandelt, indem die Base in Äther aufgelöst und die Lösung mit einem Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Umkristallisation des erhaltenen Niederschlages ergab 4,8 g des reinen Salzes, F. 184 bis 185° C.

5098Π/.12Ο6 Vv/ * :

ORIGINAL SMSPECTED

Beispiel 10

2-Chlor-4-dimethylamino-<j>-Iπethylphenetylamindihydrochlorid (Methode A)

Eine Lösung von 12,Og N,N-Dimethyl-3-chlor-4-(2-nitropropenyljranilin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Isopropylather umkristallisiert. Ausbeute: 9,3 g, F. 187 bis 191° C^-Eine zweite ümkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 8,1 g der reinen Verbindung, F. 193 bis 195° C.

Beispiel 11 ·

2,6-Dichlor- 4-dimethylamino-^-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode A)

Eine Lösung von 13,7 g N,N-Dimethyl-3,5-dichlor-4-(2-nitropropenyl)-anilin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Salz wurde

5 0 9 8 11/12 0 6 .

i.'i —

2U0734

abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 15,2 g, F. 195 bis 197 c. Das Produkt wurde aus wäßrigem Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 11,9 g, F. 199 bis 200° C.

Beispiel 12

SHSrom^-dimethylamino-^-methylphenetylamindichydrochlorid (Methode C)

Zu einem Gemisch von 2,51 g 4-Dimethylamino-<h-methylphenetylamindihydrochlorid und 5,0 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 0,51 ml Brom in 50 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g, F. 190 bis 191 C*

Beispiel 13

6-(2-Aminopropyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolindihydrochlorid (Methode A)

Eine Lösung von 11,6 g rohem N-Methyl-6-(2-nitropropenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 150 ml trockenem Äther wurde .tropfenweise unter Rühren zu 8,0 Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoff in Äther angesäuert. Das aus-

509811/1206

gefällte sirupartige Produkt wurde in 250 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das zurückbleibende öl destilliert» Ausbeute; 3,3 g, Kp._Λ __ =135 bis

³ ^e 0,07 im

137° C. Die Base wurde in Äther aufgelöst und das Dihydrochlorid aus der Lösung durch Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt« Das ausgefällte Salz wurde aus Äthanol-Isopropylather umkristallisiert. Ausbeute: 3,3 g, F. 221 bis 222° C.

Beispiel 14

2-Brom-4-dimethylamino-d-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode A)

Eine Lösung von'10*0 g N,N-Dimethyl-3-brom-4-(2-nitropropenyl)-anilin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8^0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt« Mach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden dann portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Das ausgefällte sirupartige Produkt wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das abgetrennte öl wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert und der halbfeste Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol-Isopropylather umkristallisiert. Ausbeute: 8,2 g,

F. 195 bis 196° C.

50981 1 / 1 206

Beispiel 15

4-"Dimethylamino-e<_fdl-diniethylphenetylamindihydrochlorid (Methode D)

Eine Lösung von 3,5 g N-/^,«A-Dimethyl-ß-(4-dimethylaminophenyI)-äthyl7-acetamid in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Salzsäure wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal aus Methanol-Isopropylather umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g, F. 239,5 bis 24O_f5° C.

In der nachfolgenden Tabelle I finden sich die Werte für einige der Endprodukte nach der Erfindung einschließlich jener, die in den Beispielen 8 bis 15 beschrieben sind.

In Tabelle II finden sich Angaben für einige Zwischenprodukte nach der Erfindung einschließlich jener, die in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben sind. Die Produkte in den beiden Tabellen, die nicht mit Beispielnummern versehen sind, wurden analog hergestellt. Die als Zwischenprodukt anzusehenden öligen Nitroverbindungen wurden direkt ohne weitere Reinigung verwendet.

50981 1 / 1 206

Tabelle I

beschrieben
in Beispiel Nr.

R^J

. P. äes HCL-. Salzes,.:Pc K.p. der'
.' Base/mm C

β	2-CH₃	H	CH-	OTX	H	CH,	208-209 ^: ^β *
-	5-CH₃	H	CH,	CH₃	H	CH,	232-255 1O1-1O5°/O.5
P ·	K	H *	H	C₂H₅	H.	CH,	184-185 97-100/0.03
-	H.	H	CH₃	C₂H₅	H	CH,	209-210 120-123/0.04
-	H	H	C₂H₅	C₂H₅	H	CH,	219-220 98-102/0.3
-	H	H .	C₆H₅CH,		H '	CH,	156-157 ' *
.10	2-Cl	E	CH,	CH,	H	CH,	195-195
11	2-Cl	6-Cl	CH₅	CH,	H	CH₃	199-200
12	3-*r	H	CH₃	CH,	H	CH,	190-191 ;
14	2-Br	H	OH₃	CH-	H	CH,	195-196
15	H	H	CH,	CH₅	CH₃	CH,	259.5-240.5
	2-Cl	H	CH₃	CH,	H	C₂H₅
-	229-250

cn.

CH,

CIT₂-CH-NH₂ · 2HCl

221-222
.155-140/0.07

50981 1

Fortsetzung von Tabelle I

bor Ausbeute, HCl-SaIz, Analyse: ' %

%, HCL- umkristalli- * *

Salz Base sert aus

Äthanol/Iso- ^: propyläther

Äthanol/ Zm Äthylacetat

Äthanol/Iso-I_ propyläther

Äthanol/Isopropylather

Äthanol/Isopropyläther

Äthanol/ Äthylacetat

Äthanol/Isopropy lather.

wäßr.Äthanol/ Isopropylather

Äthanol/ Äthylacetat

„_Λ ι Äthanol/Iso- M ,.j propyläther

Methanol/Isoea propyläther

_Qe; Äthanpl/Iso- -^" ; propyläther

Äthanol/Iso-J2 propyläther

C	H ·	Cl	N
54.34' 54.4	8.36 8.37	26.73 26.6	■ to. 56 10.5
54.34 54.2	8.36 8.34	26.73 26.4	10.56 10.5
52.59 52.6	8.03 8.Ο6	28.23 28.0	11.15 11.2
54.34 54.1	8.36 8.43	26.73 26.4	IO.56 10.5
55.91 55.6	8.66 8.62	25.41 25'. A	10.03 9.94
68.48 67.8	7.OO 7.01	17.58 17.1	6.95 6.91
46.25 46.1	6.7Ο 6.89	37.24 37.5	9.8I 9.73 .
41-27 41.7	5.67 5.84	44.31 44.1	6.75 8.6Ο
40.02 39.7	5.80 5.81	21.49 21.4	8.49 8.42··
40.02 40.6	5.80 5.95	21.48 21.5	8.49 8.55
54.34 53.5	8.36 6.40	26.73 26ö	IO.56 10.4
48.09 47.8	7.Ο6 7.15	b	9.55 9.23
56.32 55.7	8.0 8.15	25-58 25Ö	10.11 Q. q-\

) Cl+Br.: ber. 45,69; gef. 45,2 ) Cl": ber. 23,66; gef. 23,2

50981 1 / 1

Tabelle II

3-CH-

R¹ R² J ^H

2-CH₃ H
H

3-Cl

CH

beschrieben in Beispiel Nr.■

3 ^2"5 ""3 C₂H₅CH₂ C₆H₅CH₂ CH₃ öl

CH

5-Cl CH.

H
H

CH

93-

CH- 113-114

CH, 102-103

^C2^H5

Y"3

[=C-N0

90-•öl

1 (b)

3 (O 5 (b)

4 (C)

g) Pharmakologische Versuche

Es ist nicht möglich, mit experimentellen Mitteln Depressionen bei Laboratoriumstieren zu induzieren. Um eine mögliche antidepressive Wirkung bei neuen Substanzen zu bewerten, müssen biochemisch-pharmakologische Testmethoden herangezogen werden.

50981 1/12 0

Eine solche Methode, die eine gute Indikation der potentiellen antidepressiven Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Pharmacol. 17, Seite 107 (1972) beschrieben. Diese Methode besteht in der Messung der Potenzierung der Syndrome,, die durch 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) bei einem Labora-

töriumstier erzeugt werden.

Das Fehlen euphorischer Wirkungen, d.h. das Fehlen einer zentral stimulierenden Aktivität, wird in der Weise getestet, daß die motorische Aktivität bei Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz gemessen _vwird.

Die potentielle angstlösende oder¹ anxiolytische Aktivität wird durch Messung der Antiaggressivität bei isolierten Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. In diesem Test wird 3 .-..j. , , eine

bekannte anxiolytische Substanz, verwendet.

5-HTP-Potenzierungstest

Eine Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) wahrscheinlich durch Steigerung der Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (bzw. 4 bzw. 24 Stunden) vor dl-5-HTP in einer Menge von 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen' sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten kommt: Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterbeine, Kopfzucken.

Die Abwesenheit oder Anwesenheit des betreffenden Syndroms wird bei Gruppen von 10 Mäusen beurteilt. Die Verbindung wurde in

509811/1206

wenigstens fünf Dosierungen verabreicht, und das quantitative Ansprechen wurde durch bestmögliche Analyse bestimmt, und der ED(.-.-Wert wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

Motorische Aktivität bei Mäusen

Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde in einem Bewegungs-Jtäfig aufgezeichnet, in welchem die Bewegungen jeweils gezählt wurden, wenn die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte kreuzten. Die Aktivität wurde 10 Minute 1 Stunde nach Verabreichung des Mittel aufgezeichnet. Die Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwendet, und die Mäuse wurden nur einmal benutzt. Die Aktivität wurde in Prozenten der Aktivität von "gleichzeitig laufenden Kontrollgruppen ausgedrückt. Die Verbindungen wurden in wenigstens 4 Dosierungen verabreicht. Die Steigerung (+) oder Abnahme (-·)■ der Aktivität im Vergleich mit den Kontrollgruppen wurde aufgrund von Kurven bestimmt, in denen der Logarithmus der Dosis gegen die Reaktion aufgezeichnet wurden.

Aggressives Verhalten bei Mäusen

Männliche Mäuse, die. drei Wochen oder.langer isoliert gehalten wurden, entwickeln ein aggressives Verhalten, wenn sie zusammen in einen Käfig gesperrt werden, Die angewendete Methode folgt derjenigen von Valzelli et al (Europ. J. Pharmacol. 2, Seite 144, 1967), mit der Ausnahme, daß zwei Mäuse miteinander getestet wurden. Die Aggressivität wurde während eines 5-minütigen Test nach dem folgenden Schema geschätzt:

0 Die Tiere zeigen kein Interesse aneinander mit Ausnahme gelegentlichen Beschnüffeins..

■509811/1206 ■■ . .

25 Häufiges und heftiges Beschnüffeln und Schwanzwackeln, die Tieren nehmen eine kämpferische Stellung ein,attackieren einander gelegentlich, jedoch nicht öfter als drei- bis viermal in 5 Minuten.

50 Schwanzwackeln, heftige Attacken, nicht mehr als zehnmal in der Testperiode.

75 Die Tiere folgen ihren Partnern und greifen sich während der

meisten Zeit an und beißen einander. 100 Angriffe während der gesamten Testperiode.

Kontrolltiere, denen das Lösungsmittel verabreicht worden war, wurden getestet. Das wiederholte Testen beeinflußte die Aggressivität nicht. Die Tiere wurden für mehrere Experimente verwendet, jedoch mit Abständen von wenigstens einer Woche. Es wurden Gruppen von 10 Mäusen verwendet.

Der ED_5O-Wert ist die Dosis, die die Aggressivitätszahl um 50 %. vermindert.

' 509811/1206

Tabelle III

cn O CD

Pharmakologische Wirkungen von 4-Aminoamphetaminderivaten

R⁶ :

Verbindung

Valium Amphetamin

CH₀-C-NH,

Potenzierung

von 5-HTP

ED₅ ₀ mg/kg.i.p. O

Motorische Aktivität Antiaggressives + a? Steigerung Ve-rhalten bei - = Abnahme ' Mäusen ED₅₀

mg/kg i.p.

keine Wirkung

NJ ep	p-Chloramphetamin	H 2-Cl	^C2^H5 CHj	^C2^C5 CH₃	H H .	•
σ?	H H	H	^C2^H5	H	H	CHj CH₃
	H	2-CH j	CHj	CH₃	H	CH₃.
	H	H 3-Br	C₂H₅ CH₃	CH₃ CH₃	H H	CH₃
	H H	6-Cl	CH₃	CH₃	H	CH₃ CH₃
	2-Cl	H	CH₃	-(CH₂).	i~ ^H	CHj
	H	2-Br	CH₃	CH₃	H	CHj
	H	H 2-Cl	CH₃ CH₃	CH₃ CHj	CHj • H	CHj
	H H			CHj ^C2^H5

11,5 0,8

2 .

0,25

0,6

O,7

0,1

1,5

0,1"

2,5 0,25

2,5 χ

0,3

5-10

2 ,5-5

1#25

2,5-5

O
O

Fußnote: χ nicht getestet infolge Zerstörung mit der motorischen Aktivität.

Wie aus den Testwerten der Tabelle III ersichtlich ist, unterscheiden sich die untersuchten Substanzen wesentlichen hinsichtlich der Aktivität von Amphetamin, und zwar qualitativ und quantitativ. Im Gegensatz zu Amphetamin potenzieren die untersuchten Verbindungen nach der Erfindung die 5-HTP-Reaktion stark. Außerdem zeigen die getesteten Verbindungen keine zentrale Stimulierung, die bei Amphetamin und p-Chloramphetamin stark ist. Die getesteten Verbindungen ergeben eine ziemlich schwache Sedation. So kann die potentielle antidepressive Aktivität, die durch die Potenzierung von 5-HTP und den Mangel zentral stimulierender Aktivität gezeigt wurde, den Verbindungen nach der Erfindung großen Wert als potentielle antidepressive Mittel geben.

Die untersuchten Verbindungen antagonisieren das aggressive Verhalten männlicher Mäuse, die einen Monat oder mehr isoliert gehalten wurden. Viele der Verbindungen sind wenigstens so aktiv wie Valium in diesem Test, was anzeigt, daß diese Verbindungen therapeutischen Wert als anxiolytische Verbindungen haben.

Die Erfindung erstreckt sich entsprechend den obigen Ausführungen nicht nur auf die neuen Amphetaminderivate selbst, sondern auch auf die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

R I

CH=C-NO

R'

50981 1 / 1 206

worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogen-

3"

atome bedeuten, R eine niedermolekulare Alky!gruppe, eine Benzylgruppe, eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe oder

eine Benzoylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alky!gruppe, eine Benzylgruppe oder eine CH₂CH₂CH₂-Brücke, die mit dem Phenylring in ortho-Stellung zum N-Substituen ten verbunden ist, bedeutet und R eine niedermolekulare Al-

1 2

kylgruppe bedeutet, wobei vorzugsweise R und/oder R niedermo-

3"

lekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wenn R und

4 3*

R beide Methylgruppen oder Äthylgruppen sind oder wenn R eine Acetylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet. Weiterhin ist die Erfindung -auf neue Zwischenprodukte der allgemeinen

Formel

' R⁶

I
5

H₂-C-NH-Z

oder deren Salze gerichtet, worin R , R , R und R die zuletzt genannte Bedeutung haben, R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ' eine Methylgruppe bedeutet und Z eine niedermolekulare aliphatisehe Acylgruppe bedeutet, wobei vorzugsweise R und/oder R niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome sind, wenn R eine Methylgruppe ist, R eine Methylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom ist. ■

50981 1 / 1 206

Claims

Patentansprüche

1 ■■-' 2 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R und R gleich dder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome,.niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,

4
R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine mit dem Phenylring in ortho-St'ellung zum' N-Substituenten verbundene CH^CEUCH^-Brücke bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.
2. Amphetaminderivate und deren Salze nach Anspruch 1, dadurch ge-

1 2

kennzeichnet, daß R und/oder R niedermolekulare Alkylgruppen

3 4

oder Halogenatome bedeuten, wenn R und R Methylgruppen bedeuten und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Amphetaminderivate und deren Salze nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedermolekulare Alkylgruppe, R eine niedermolekulare Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe bedeutet.

509811 / 1206

- 37 - '
4. Amphetaminderivat der Formel

CH,

CH₂-CH-NH₂

Cl ·

und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Amphetaminderivat der Formel

und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Aiaphetaminderivate nach Anspruch 1 bis 5 in der Form ihrer praktisch reinen Stereoisomeren.
7. Verfahren zur Herstellung von Amphetaminderivaten nach Anspruch 1 bis 6 und vonderen pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R*

CH=C-NO₀ ι

_R1

ι ι

N 0 9 8 11/12 0

9 L L Π 7 ^ A worin R , R , R , R und R die obige Bedeutung haben, unter

Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, reduziert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH=C-NO,

12 4 6 3*

worin R , R _# R und R die obige Bedeutung haben und R eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe oder eine Benzöylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der

5
Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, reduziert,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-NH₂ R⁵

worin R³, R , R und R die obige Bedeutung haben und R ο

und/oder R Wasserstoffatome bedeuten, unter Bildung einer

1 2

Verbindung der Formel I, worin R und/oder R Halogenatome

bedeuten, halogeniert oder

509811 / 1206

d)eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-NH-Z -

12 3 4 5 6
worin R , R , R., R , R und R die obige Bedeutung haben und Z eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und '

gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) bis d) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder praktisch reinen Isomeren überführt.
8. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Amphetaminderivat nach Anspruch 1 bis 6 in einer therapeutisch wirksamen Menge, vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

509811 /1 206