DE2502916C2

DE2502916C2 -

Info

Publication number: DE2502916C2
Application number: DE19752502916
Authority: DE
Inventors: Micail Emmanuilovic Kaminka; Jewa Jewsejevna Miclina; Valentina Jokovlevna Worobjova; Anna Dmitrijevna Janina; Nadesda Andrejevna Komarova; Micail Davidovic Maskovskij; Leonid Nikolajevitc Moskau/Moskva Su Jacontov
Original assignee: VSESOJUZNYJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDZONIKIDZE MOSKAU/MOSKVA SU
Current assignee: VSESOJUZNYJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDZONIKIDZE MOSKAU/MOSKVA SU
Priority date: 1974-03-05
Filing date: 1975-01-24
Publication date: 1988-03-17
Also published as: CH608015A5; DE2502916A1; FR2262985B1; FR2262985A1; GB1490659A; SU495310A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue (Chinuclidyl- 3)-tert.-carbinole, ihre Salze und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die genannten Verbindungen besitzen Antihistamin-, Antiserotonin-antiallergische Wirkung und finden Verwendung in der Medizin.

Erfindungsgemäß besitzen die (Chinuclidyl-3)-tert.-carbinole und ihre Salze folgende Formel:

in der R und R¹ gleich oder verschieden sind und den Phenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, ortho-Methoxyphenyl-, ortho- und para- Chlorphenyl-, ortho- und para-Tolyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexylrest mit der Maßgabe, daß R und R¹ nicht gleichzeitig den Phenylrest darstellen, bedeuten.

Als Salzbildner dienen Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure.

Die erfindungsgemäßen (Chinuclidyl-3)-tert.-carbinole stellen farblose kristalline Stoffe dar, die in Wasser schwer löslich, in Alkoholen mäßig löslich, in Chloroform, Dichlorethan und Dimethylformamid gut löslich, in Ether, Benzol und Aceton unlöslich sind.

Die Salze sind farblose kristalline Verbindungen, welche in Wasser und in Alkoholen mäßig löslich, in Ether, Benzol, Aceton und Ethylacetat unlöslich sind.

Nach den heutigen Vorstellungen werden allergische Reaktionen (Heuschnupfen, Hautjucken, Quincke-Ödem, Bronchialkrämpfe) durch Einwirkung eines Komplexes biologisch aktiver Substanzen auf den Organismus verursacht, deren Anteil im Organismus sich bei der Antigen-Antikörperreaktion (d. h. beim Kontakt des sensibilisierten Organismus mit Allergenen) wesentlich erhöht. Unter den an der Reaktion teilnehmenden biologisch aktiven Substanzen spielen Histamin und Serotonin eine wichtige Rolle. Ein gewisser antiallergischer Effekt kann auch durch Blockieren der Histaminrezeptoren mittels selektiver Histaminantagonisten (z. B. Clemastinfumarat u.a.) erreicht werden.

Aussichtsreicher sind Arzneimittel, die auf verschiedene Glieder der allergischen Reaktion einwirken, d. h. die Wirkung von Histamin auf den Rezeptor (vom Diphenhydramin-, Prometazin- bzw. Clemastinfumarat-Typ), die Serotoninrezeptoren und die Histaminsynthese im Organismus abblocken oder dessen Desaktivierung beschleunigen, die Histaminreserven im Körper erschöpfen sowie direkt auf die Bildung von Antikörpern in für die Immunität zuständigen Organen (Milz, Lymphknoten, Thymus) einwirken.

Insbesondere das gemeinsame Vorhandensein derartiger Eigenschaften unterscheidet die erfindungsgemäßen Derivate des Chinuclidyl-3-tert.-carbinols von vielen bekannten (handelsüblichen) Antihistaminpräparaten, die eine hohe, jedoch selektive Antihistaminwirkung zeigen.

Aufgrund des Zusammenhanges zwischen Struktur und biologischer Wirksamkeit von Verbindungen müßte man von den (Chinuclydyl-3)- tert.-carbinolen eine psychotrope Wirkung erwarten und keine Antihistaminwirkung. So etwa ist bekannt, daß die aufgrund der Struktur einander nahestehenden Piperidinverbindungen, enthaltend einen Diarylcarbinolrest, wirksame Psychostimulatoren sind, wie etwa das in der Praxis verwendete Pyridrol und das Azacyclodol. Daß nun die (Chinuclidyl- 3)-diphenylarylcarbinole Antihistamin- bzw. antiallergische Wirksamkeit besitzen, ist überraschend.

Chinuclidyl-3-diphenylcarbinol ist aus J. Med. Chem. 14 (1971) 1106-1111, bes. 1110, bekannt; eine Antihistaminwirkung ist dort nicht erwähnt. Es stellte sich heraus, daß diese Verbindung eine hohe Antihistaminwirkung und gleichzeitig eine schwache Antiserotoninwirkung aufweist. Die erfindungsgemäßen Chinuclidyl-3-tert.-carbinole übertreffen es jedoch, was ihre Antihistaminwirkung betrifft, und sind gleichzeitig hochaktive Serotoninantagonisten: Die Antiserotoninwirkung dieser Verbindungen ist 5 bis 10 mal höher als ihre Antihistaminwirkung.

Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Langzeitwirkung. Die Antihistamin-, Antiserotonin- und Antiexsudativwirkung dieser Präparate hält über 48 Stunden an, während die Wirkung des Chinuclidyl-3-diphenylcarbinolhydrochlorids nach einmaliger Verabreichung in der gleichen Menge nur 6 bis 8 Stunden dauert. Verglichen mit dem Chinuclidyl- 3-diphenylcarbinolhydrochlorid wird durch die Veränderung des Wirkungsspektrums sowie durch eine wesentliche Verlängerung des Effektes keine Erhöhung der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen verursacht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben keine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, wodurch sie sich gegenüber dem Diphenhydramin, Prometazin und den anderen Antihistaminpräparaten vorteilhaft auszeichnen.

Bei einem Vergleich hinsichtlich der pharmakologischen Eigenschaften zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und klassischen Antihistaminmitteln wie Diphenhydramin und Prometazin erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und zeigten dabei eine ausgeprägte Antihistamin-, -serotonin- und -exsudative Wirkung.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich insbesondere aus folgendem Versuchsbericht, in dem das erfindungsgemäße Chinuclidyl-3-di(orthotolyl)carbinolhydrochlorid mit klassischen Antihistaminica verglichen wird.

1) Antihistaminwirkung: Versuche an Meerschweinchen

Die Präparate werden den Versuchstieren in Form einer Suspension in Carboxymethylcellulose in den Magen verabreicht.

a) Es wurde die Inhalation des Aerosols einer 1%igen Histaminlösung durchgeführt, die Zeit (in Sekunden) von Beginn der Inhalation bis zum Auftreten erster Intoxikationssymptome (Atemstop, Krämpfe) beobachtet und die Zahl der Letalfälle in % registriert (vgl. Tabelle 1).
b) Es wurde die Fähigkeit der Präparate, Letalfällen durch intracordiale Verabreichung von Histamin an Meerschweinchen (nach der Methode McKeon 1963 - Arch. Intern. Pharmacodyn., 1963, V. 141, 565) vorzubeugen, untersucht.

Eine Stunde nach der Verabreichung in den Magen beträgt der ED₅₀-Wert des Chinuclidyl-3-di(orthotolyl)-carbinolhydrochlorids 1,3 mg/kg; der ED₅₀-Wert von Prometazin beträgt 0,54 mg/kg.

Nach 24 Stunden beträgt ED₅₀ des Chinuclidyl-3-di(ortho-tolyl)- carbinolhydrochlorids 4,6 mg/kg, von Prometazin 16,8 mg/kg.

Hieraus folgt, daß die beanspruchte Verbindung die gleiche Wirkung wird Prometazin zeigt, letzteres aber hinsichtlich der Wirkungsdauer beträchtlich übertrifft.

2) Antiserotoninwirkung:

Analog zu den Versuchen mit Histamin wurde Meerschweinchen Aerosol einer 1,5%igen Serotoninlösung inhaliert. Es wurde die Dauer der latenten Intoxikationsperiode in Sekunden sowie die Reaktionsintensität in Einzelnoten bewertet (vgl. Tabelle 2).

Aus der Tabelle 2 geht hervor, daß das Chinuclidyl-3-di(ortho- tolyl)carbinolhydrochlorid das Prometazin an Wirkungsdauer übertrifft.

Tabelle 1

Wirkung von Antihistaminpräparaten auf die Dauer der latenten Intoxicationsperiode (in sec), hervorgerufen durch Aerosol des Histamins, sowie Letalfälle (in %) bei Meerschweinchen.

Tabelle 2

Wirkung von Antihistaminpräparaten auf die Dauer der latenten Intoxicationsperiode (in sec) sowie Intensität (in Grad) der durch Aerosol des Serotonins bei Meerschweinchen hervorgerufenen Reaktion

3) Antiödematöse Wirkung (antiexsudativer Effekt):

Die antiödematöse Wirkung wurde an Ratten nach der Methode Stone et al. (J. Pharm. Exp. Therap., 1961, V. 131, 73-74) untersucht. Durch subplantare Verabreichung von 0,1 ml einer 6%igen Dextranlösung wurde eine anaphilactoide Reaktion hervorgerufen. Als Maß für die Wirkung wurde der Durchmesser der Fersen in mm gemessen.

Aus Tabelle 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Substanz gegenüber Prometazin eine höhere und längere Wirkung hervorruft.

4) Wirkung auf die immunologische Reaktion des Organismus:

Diese Wirkung wurde an Mäusen der Art BAZB/e untersucht; die erfindungsgemäße Substanz und Diphenhydramin wurden in den Magen verabreicht (50 mg/kg); es wurde die Anzahl rosettenbildender Immunzellen in der Milz der Mäuse (nach der Methode Haskill et al., J. Exp. Med., 1972, V. 135, 1410) als Reaktion auf die intraperitoneale Verabreichung einer auslösenden Dosis Testantigen (Erithrozyten von Hammeln) bestimmt.

Bei Kontrolltieren betrug die Anzahl der rosettenbildenden Zellen 97,3 ± 2,7×10³, bei mit Diphenhydramin behandelten 87,3 ± 5,0×10³, bei mit Chinuclidyl-3-di(ortho-tolyl)carbinolhydrochlorid behandelten 46,7 ± 3×10³.

Die erfindungsgemäße Substanz hat somit eine starke antiallergische Wirkung ausgeübt, während das Diphenhydramin darüber nicht verfügt. (Angaben über die Wirkung von vielen handelsüblichen Antihistaminpräparaten auf die immunologische Reaktion sind in der Literatur nicht vorhanden).

5) Wirkung auf den Histaminstoffwechsel:

Diese Wirkung wurde an Ratten der Art "Vistar" mit einem Gewicht von 150 g untersucht. Die Substanzen wurden in den Magen in einer Menge von 50 mg/kg verabreicht. Nach Verlauf von 1, 3, 6, 9 und 12 Stunden wurden die Tiere geköpft. Zur Feststellung der Histamin-Desaminierung in der Lunge wurden von Zellkernen befreite Suspensionen unter nachfolgendem Zentrifugieren eingesetzt. Der Histamingehalt nach Umsetzung mit o-Phthalsäure- Aldehyd wurde nach Shore et al. (J. Pharm. Exp. Therap. 1959, V. 127, 182) festgestellt. Es hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäße Substanz die Diaminooxydase aktiviert, die oxydierende Desaminierung beschleunigt und den Gehalt an Histamin im Gewebe herabsetzt.

Tabelle 3

Wirkung von Chinuclidyl-3-di(ortho-tolyl)carbinol-hydrochlorid und Prometazin auf das Dextranödem bei Ratten

Desaminierung von Histamin durch das Lungengewebe nMol NH₃ je mg Protein pro Minute:

6) Einfluß auf den funktionellen Zustand des zentralen Nervensystems (ZNS)

Die Mehrzahl der Antihistaminpräparate übt eine depressive Wirkung auf den funktionellen Zustand des zentralen Nervensystems aus. An Mäusen wurde der Einfluß der beanspruchten Substanz auf die Wirkungsdauer des Schlafmittels Hexabarbital (100 mg/kg intraperitoneal) untersucht.
PräparateWirkungsdauer des
Schlafmittels in min

Kontrolle (Hexabarbital)84 (115,8-52,1) Chinuclidyl-3-di(ortho-tolyl)carbinol-
hydrochlorid + Hexabarbital75 (97,7-52,2) Prometazin + Hexabarbital240 (258,6-221,4) Diphenhydramin + Hexabarbital189 (244-134)

Tabelle 5

Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Aus der Tabelle 4 geht hervor, daß Prometazin und Diphenhydramin die Wirkungsdauer von Hexabarbital verlängern, eine Tatsache, die für das ZNS depressiv beeinflussende Präparate charakteristisch ist. Die beanspruchte Substanz bewirkt keinen derartigen Effekt.

Die als Beispiel vorgelegten Angaben über das Chinuclidyl-3- di(ortho-tolyl)carbinolhydrochlorid zeigen die grundsätzlichen Unterschiede der Verbindungen dieser Gruppe im Vergleich mit den bekannten Mitteln.

Aus den Ergebnissen der Vergleichsuntersuchungen leitet man ab, daß es für die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich ist, daß ein Komplex von Eigenschaften der Chinuclidyl-3-tert.- carbinole vorhanden ist, die bei der Heilung bzw. Behandlung von allergischen Erkrankungen nützlich sind. Es kommt also nicht nur auf die höhere Antihistaminwirkung dieser Verbindungen im Vergleich zu den am meisten verbreiteten Histaminantagonisten an, sondern auch auf weitere, für den in Rede stehendem Zweck nützliche Eigenschaften.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man zweckmäßig als organisches Lösungsmittel Diethyläther, Benzol oder ein Gemisch derselben. Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt wird zunächst bei einer Temperatur von -10° bis +10°C unter anschließendem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf dem Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet. Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart von Initiatoren der metallorganischen Synthese durchgeführt. Als Initiatoren der metallorganischen Synthese verwendet man vorzugsweise 1,2- Dibromethan.

Die Ausbeute an Endprodukt beträgt bis 95 Gew.-%.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g (0,11 Mol) Chinuclidin-3-carbonsäureethylester in 100 ml Äther gibt man bei einer Temperatur von -5 bis +5°C einer ätherischen Lösung einer magnesiumorganischen Verbindung, erhalten aus 81,6 g (0,436 Mol) O-Methoxybrombenzol, 10,6 g (0,436 g-atom) Magnesium und 81,6 g (0,434 Mol) 1,2- Dibromethan, in 400 ml Ether zu. Das Gemisch hält man bei Zimmertemperatur 20 Stunden, kocht 4 Stunden, kühlt ab und behandelt mit 10%iger Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure. Man trennt 34 g (71,5 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(O-methoxyphenyl)carbinolhydrogenbromid vom Schmelzpunkt 235 bis 237°C (aus Ethanol) ab.

Gefunden in Gew.-%:C 60,93; H 6,43; Br 18,18. C₂₂H₂₇NO₃ · HBr. Berechnet in Gew.-%:C 60,83; H 6,5; Br 18,39.

Beispiel 2

Einer Lösung von 10 g (0,023 Mol) (Chinuclidyl-3)-di-(2′-methoxyphenyl) carbinolhydrogenbromid in 200 ml heißem Wasser gibt man 25%ige Ammoniaklösung zu. Man trennt 8 g (etwa 100 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(O-methoxyphenyl)carbinol vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C (aus Ethanol) ab.

Gefunden in Gew.-%:C 74,68; H 7,82. C₂₂H₂₇NO₃. Berechnet in Gew.-%:C 74,57; H 7,66.

Beispiel 3

Einer Lösung von 5 g (0,0142 Mol) (Chinuclidyl-3)-di-(2′-methoxyphenyl)- carbinol in 50 ml Ethanol gibt man eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff zu. Man erhält 5,1 g (92 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(O-methoxyphenyl)carbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 217 bis 218°C (unter Zersetzung).

Gefunden in Gew.-%:Cl 9,17. C₂₂H₂₇NO₃ · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 9,08.

Beispiel 4

Eine Lösung von 8 g (0,0437 Mol) (Chinuclidin-3)carbonsäureethylester in 60 ml Äther oder Benzol gibt man einer ätherischen Lösung von Aryllithium, erhalten aus 30 g (0,175 Mol) 0-Bromtoluol und 2,46 g (0,35 g-atom) Lithium, in 100 ml Äther bei einer Temperatur von 0 bis +5°C zu. Man hält 20 Stunden bei Zimmertemperatur, behandelt dann das Gemisch mit Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält 8,1 g (50 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(O-tolyl)carbinol vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C (aus Ethanol).

Gefunden in Gew.-%:C 82,08; H 8,48. C₂₂H₂₇NO. Berechnet in Gew.-%:C 82,19; H 8,46.

Beispiel 5

Man löst unter Erwärmen 5 g (0,016 Mol) (Chinuclidyl-3)-di- (O-tolyl)carbinol in 120 ml abs. Ethanol. Danach wird der heißen Lösung bis zur kongorotsauren Reaktion alkoholische Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Danach wird das Gemisch unter Kühlen 20 Stunden lang gehalten, wonach 5,23 g (93,9%) (Chinuclidyl- 3)-di-(O-tolyl)-carbinolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 279°C (unter Zersetzung) abgetrennt werden.

Gefunden in Gew.-%:Cl 9,65. C₂₂H₂₇NO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 9,9.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g (0,055 Mol) Chinuclidin-3-carbonsäureethylester in 100 ml Äther gibt man unter Abkühlen (-2 bis +5°C) einer ätherischen Lösung von Thienyl-2-magnesiumbromid, erhalten aus 32,7 g (0,2 Mol) 2-Bromthiophen und 4,8 g (0,2 g- atom) Magnesium, in 140 ml Äther zu. Die Reaktionsmasse hält man 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 6 Stunden beim Sieden, kühlt mit Eiswasser ab und behandelt mit 120 ml 7%iger Salzsäure. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, die saure Lösung alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach der Entfernung des Chloroforms verreibt man mit Äther. Man erhält 6,1 g (36,7 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(thienyl-2′)carbinol vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C.

Gefunden in Gew.-%:S 20,83. C₁₆H₁₉NOS₂. Berechnet in Gew.-%:S 21,0.

Beispiel 7

(Chinuclidyl-3)-di-(thienyl-2′)-carbinolhydrogenchlorid erhält man analog zu Beispiel 5. Die Ausbeute beträgt 91,6 Gew.-%, der Schmelzpunkt 233 bis 234°C.

Gefunden in Gew.-%:Cl 10,11; S 18,65. C₁₆H₁₉NOS₂ · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 10,36; S 18,75.

Beispiel 8

(Chinuclidyl-3)-di-(p-tolyl)carbinol erhält man analog zu Beispiel 4. Die Ausbeute beträgt 86,5 Gew.-%, der Schmelzpunkt 220 bis 222°C (aus Ethanol/Aceton-Gemisch).

Gefunden in Gew.-%:C 82,11; H 8,44. C₂₂H₂₇NO Berechnet in Gew.-%:C 82,19; H 8,46.

Beispiel 9

Eine Lösung von 8 g (0,0437 Mol) Chinuclidin-3-carbonsäureethylester in 60 ml Äther gibt man bei einer Temperatur von 0 bis +5°C einer Lösung von Aryllithium in Äther, erhalten aus 32 g (0,173 Mol) 3,4-Dimethylbrombenzol und 2,42 g (0,346 g-atom) Lithium, in 100 ml Äther zu. Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur 20 Stunden, kühlt mit Eis ab und behandelt mit Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag extrahiert man mit heißem Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Dimethylformamid. Man erhält 10,6 g (69,5 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-di-(3′,4′-dimethylphenyl)carbinol vom Schmelzpunkt 259 bis 261°C.

Gefunden in Gew.-%:C 82,46; H 9,00. C₂₄H₃₁NO. Berechnet in Gew.-%:C 82,47; H 8,94.

Beispiel 10

(Chinuclidyl-3)-di-(3′,4′-dimethylphenyl)carbinolhydrogenchlorid erhält man durch Zugabe einer Suspension der Base von (Chinuclidyl- 3)-di-(3′,4′-dimethylphenyl)carbinol (Beispiel 9) in Ethanol einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff. Die Ausbeute beträgt 98,2 Gew.-%, der Schmelzpunkt 275 bis 276°C (unter Zersetzung).

Gefunden in Gew.-%:Cl 9,00. C₂₄H₃₁NO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 9,18.

Beispiel 11

(Chinuclidyl-3)-di-(p-chlorphenyl)carbinol erhält man analog zu Beispiel 6. Den Rückstand nach der Entfernung von Chloroform kristallisiert man aus dem Aceton/Ethanol-Gemisch. Die Ausbeute beträgt 50 Gew.-%, der Schmelzpunkt 214 bis 216°C.

Gefunden in Gew.-%:C 66,56; H 5,95; Cl 19,28. C₂₀H₂₁Cl₂NO. Berechnet in Gew.-%:C 66,30; H 5,84; Cl 19,57.

Beispiel 12

(Chinuclidyl-3)-di-(p-chlorphenyl)carbinolhydrogenchlorid erhält man durch Ansäuern einer alkoholischen Lösung der analog zu Beispiel 11 erhaltenen Base mit alkoholischer Lösung von Chlorwasserstoff. Die Ausbeute beträgt 88,6 Gew.-%, der Schmelzpunkt 198 bis 199°C (unter Zersetzung).

Gefunden in Gew.-%:Cl 26,58. C₂₀H₂₁Cl₂NO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 26,52.

Beispiel 13

Eine Lösung von 3,52 g (0,036 Mol) 3-Cyanchinuclidin in 60 ml Benzol gibt man bei einer Temperatur von -2 bis +5°C dem Phenylmagnesiumbromid, erhalten aus 8,2 g (0,052 Mol) Brombenzol und 1,26 g (0,052 g-atom) Magnesium in 40 ml Äther, zu. Den Äther destilliert man ab, kocht den Rückstand 4 Stunden, behandelt unter Abkühlen mit Eis mit 40 ml Wasser und 40 ml 7%iger Salzsäure. Die saure Lösung trennt man ab und erhitzt 2 Stunden bei einer Temperatur von 100°C, alkalisiert und extrahiert mit Äther. Man erhält 3,5 g (63 Gew.-%) 3-Benzoyl chinuclidin vom Schmelzpunkt 109 bis 111°C (aus Äther).

Gefunden in Gew.-%:C 78,28; N 7,85; H 6,79. C₁₄H₁₇NO. Berechnet in Gew.-%:C 78,10; N 7,95; H 6,50.

Eine Lösung von 2 g (0,0093 Mol) 3-Benzoylchinuclidin in 20 ml Äther gibt man einer ätherischen Lösung von p-Tolyllithium (aus 4 g (0,0234 Mol) p-Bromtoluol und 0,33 g (0,0468 g-atom) Lithium in 60 ml Äther zu. Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur 4 Stunden und behandelt mit 20 ml Wasser. Man trennt 2,2 g (77 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(p-tolyl)carbinol vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C (aus Ethanol) ab.

Gefunden in Gew.-%:C 82,03; H 8,22. C₂₁H₂₅NO. Berechnet in Gew.-%:C 82,1; H 8,12.

Beispiel 14

(Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(p-tolyl)-carbinolhydrogenchlorid erhält man aus der analog zu Beispiel 13 erhaltenen Base nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Schema. Die Ausbeute beträgt 94,5 Gew.-%, der Schmelzpunkt 278 bis 279°C (unter Zersetzung).

Gefunden in Gew.-%:Cl 10,11. C₂₁H₂₅NO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 10,31.

Beispiel 15

Eine Lösung von 3 g (0,014 Mol) 3-Benzoylchinuclidin in 30 ml Benzol gibt man dem Thienyl-2-magnesiumbromid, erhalten aus 5,67 g (0,035 Mol) 2-Bromthiophen, 0,84 g (0,035 g-atom) Magnesium in 60 ml Äther, zu. Die Reaktionsmasse hält man bei Zimmertemperatur 20 Stunden und bei einer Temperatur von -5 bis +10°C, und behandelt mit 100 ml 7%iger Salzsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt, die saure Lösung alkalisiert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Man trennt 2,3 g (50 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(thienyl-2′)-carbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 236°C ab.

Gefunden in Gew.-%:C 64,15; H 6,52; Cl 10,39; S 9,44. C₁₈H₂₁NOS · HCl. Berechnet in Gew.-%:C 64,36; H 6,59; Cl 10,56; S 9,54.

Beispiel 16

Die Reaktion von 3-Benzylchinuclidin mit 4-Chlorphenylmagnesiumbromid wird analog zu Beispiel 15 durchgeführt. Der Rückstand nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (41 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(p-chlorphenyl)-carbinol vom Schmelzpunkt 187 bis 188°C.

Gefunden in Gew.-%:C 73,11; H 6,76; Cl 10,93. C₂₀H₂₂ClNO. Berechnet in Gew.-%:C 73,28; H 6,80; Cl 10,83.

Beispiel 17

Durch Vermischen einer alkoholischen Lösung von (Chinuclidyl-3) -(phenyl)-(p-chlorphenyl)-carbinol, erhalten analog zu Beispiel 16, mit alkoholischer Lösung von Chlorwasserstoff erhält man (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(p-chlorphenyl)-carbinol hydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 275 bis 276°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 83,4 Gew.-%.

Gefunden in Gew.-%:Cl 19,27. C₂₀H₂₂ClNO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 19,46.

Beispiel 18

Durch die Umsetzung von (Chinuclidyl-3)-cyclohexyl-keton, Siedepunkt 130 bis 132°C (0,8 Torr) mit Phenyllithium analog zu Beispiel 13 erhält man (Chinuclidyl-3) -(phenyl)-(cyclohexyl)-carbinol vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C (aus Ethanol/Ethylacetat-Gemisch) in einer Ausbeute von 81,5 Gew.-%.

Gefunden in Gew.-%:C 79,86; H 9,54. C₂₀H₂₉NO. Berechnet in Gew.-%:C 80,22; H 9,76.

Beispiel 19

Durch die Reaktion von (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(cyclohexyl)- carbinol, erhalten analog zu Beispiel 18, mit alkoholischer Lösung von Chlorwasserstoff erhält man (Chinuclidyl-3)-(phenyl)- (cyclohexyl)-carbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 280 bis 281°C in einer Ausbeute von 78,8 Gew.-%.

Gefunden in Gew.-%:Cl 10,23. C₂₀H₂₉NO · HCl. Berechnet in Gew.-%:Cl 10,55.

Beispiel 20

Eine Lösung von 9,2 g (0,05 Mol) Chinuclidin-3-carbonsäureethylester in 50 ml Benzol gibt man bei einer Temperatur von -5 bis +10°C einer ätherischen Lösung von o-Chlorphenylmagnesiumbromid, erhalten aus 10,1 g (0,1 Mol) o-Chlorbrombenzol und 2,43 g (0,1 g-atom) Magnesium in 100 ml Äther, zu. Der Äther wird abdestilliert, der Rückstand 7 Stunden gekocht, mit Eis abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Man erhält 5,5 g (44 Gew.-%) (Chinuclidyl-3)- (o-chlorphenyl)-keton vom Siedepunkt 155 bis 157°C (0,8 Torr).

Gefunden in Gew.-%:C 67,57; H 6,60; Cl 13,92. C₁₄H₁₆ClNO. Berechnet in Gew.-%:C 67,33; H 6,45; Cl 14,19.

Durch die Umsetzung von (Chinuclidyl-3)-(o-chlorphenyl)-keton mit Phenyllithium erhält man analog zu Beispiel 13 (Chinuclidyl-3)-(phenyl)-(o-chlorphenyl)carbinol. Die Base wird analog zu Beispiel 18 in das Hydrogenchlorid übergeführt. Schmelzpunkt 282 bis 283°C (unter Zersetzung).

Gefunden in Gew.-%:C 65,74; H 6,45; Cl 19,22. C₂₀H₂₂ClNO · HCl. Berechnet in Gew.-%:C 65,93; H 6,36; Cl 19,46.

Claims

1. (Chinuclidyl-3)-tert.-carbinole der allgemeinen Formel in der R und R¹ gleich oder verschieden sind und den Phenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, ortho-Methoxyphenyl-, ortho- und para- Chlorphenyl-, ortho- und para-Tolyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexylrest mit der Maßgabe, daß R und R¹ nicht gleichzeitig den Phenylrest darstellen, bedeuten, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel R-MgBr oder R-Li bzw. R¹-MgBr oder R¹Li, in der R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zunächst mit einer (Chinuclidyl-3)-Verbindung der allgemeinen Formel in der R² CN oder COO-Niederalkyl bedeutet, nach Hydrolyse des Anlagerungsproduktes mit dem entstandenen Keton umsetzt und das erhaltene Anlagerungsprodukt hydrolysiert.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in der R und R¹ gleich sind und die angegebenen Reste mit Ausnahme des Phenylrestes bedeuten, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Anlagerung beider Reste in einer Stufe durchführt und das erhaltene Anlagerungsprodukt hydrolysiert.