FI62281B - Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma 4-minoamfetaminderivat - Google Patents

Description

I-'-"----1 KUULUTUS|ULKAISU e 9 0 0 -1 M P^UTLÄCONINOSSKAIFT 61Ζ0Ί C Patentti iry :·Γί.η. ^ ty 10 1<- . -2 (51) Kv.m.3/inta.3 C 07 c 87/50, 87/62 SUOMI—FINLAND (21) λ***«ικλ·ιιμ«—Ρ·*·"*«η·βι«ιΐι* 2576/71* (22) H»k*ml*pUvt—An*eknlnpd«( 03.09*7^ (23) AlkapUvt—Glk!ft>«t*d«t 03.09.7l* (41) Tulkit fulklnkai — Bllvlt effentllg 05.03.75 raUnttl·- )l r«klfCvrIhsllftue (44) NfittMUctlpanon |t ku«L|u!ka)*iin pvm. —

Patent- och r«fistar«tyrelMn v AnaSkun uttajd och ut!.*krtft*n pubUcenri 31.08.82 (32)(33)(31) «tudkuut—Buglrd prtorttut OU. 09 · 73

Ruotsi-Sverige(SE) 7312002-1* (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan 16, S-151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige (SE) (72) Gösta Lennart Florvall, Södertälje, Svante Bertil Ross, Södertälje, Sven-0ve Ögren, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7I+) Beggren Oy Ab (5!+) Menetelmä masennuslääkkeinä vaikuttavien l+-aminoamfetamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antidepressivt verk-samma l*-sminoamfetaminderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 4-aminoamfetamiini-johdannaisten valmistamiseksi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava R6 CH»-C-NH~ /\ ; R3 R4 1 · 2 jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja molemmat tarkoittavat vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää tai halogeeni- atomia, R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää tai bentsyyli- 4 ryhmää, R tarkoitaa vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, 62281 bentsyyliryhmää tai CI^CH^CI^-siltaa, joka on liittynyt fen-yylirenkaaseen ortoasemassa N-substituenttiin nähden, R^ tar- g koittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R tarkoittaa alem- 1 2 paa alkyyliryhmää, edellyttäen, että R ja/tai R tarkoittaa 3 alempaa alkyyliryhmää tai halogeeniatomia, kun R tarkoittaa 4 5 metyyliryhmää, R tarkoittaa metyyliryhmää ja R tarkoittaa vetyatomia.

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R6 . CH=C—NO-

Vh

R2--I

/N\ R3 R4 jossa R^, R2, R3, R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, 5 yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on vetyatomi.

b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R6 CH=C~NO-R1^! 2

R2--I

VA

/NX '' 3' 4

R R

jossa R^, R2, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja 3 62281 R on alempi alifaattinen asyyliryhmä tai bentsoyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I, jossa R5 on vetyatomi.

c) halogenoidaan yhdiste, jolla on kaava R6 CH0-C-NH0

Rl>^5

s2--I

tS

/»n ' R3 R4 jossa R3, R4, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1 2 joko R tai R tai molemmat ovat vetyatomeja, yhdisteen muo- 1 2 dostamiseksi, jolla on kaava I, jossa R tai R tai molemmat ovat halogeeniatomeja, tai d) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava R6 ch9-c-nh-z R3 R4 *j^ 2 β Λ c c jossa Rx, R , R , R , R3 ja R° ovat samoja kuin edellä kuvattiin ja Z on alempi alifaattinen asyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I, minkä jälkeen jossakin menetelmistä a) - d) saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai muutetaan olennaisesti puhtaaksi isomeerikseen.

62281 4

Edellä käytetyllä sanonnalla "alempi alifaattinen asyyliryh-mä" tarkoitetaan alifaattisia asyyliryhmiä * , jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia. Tyypillisiä esimerkkejä alemmista alifaattisista asyyliryh-mistä ovat formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyyli- ja valeryyliryhmät.

Pelkistys voidaan suorittaa sopivan pelkistysaineen, kuten litiumalumiinihydridin avulla tai katalyyttisellä pelkistys-aineella tai muilla tunnetuilla pelkistysaineilla.

Hydrolysointi suoritetaan väkevällä mineraalihapolla.

Masennussairauksia on enemmän tai vähemmän menestyksellisesti hoidettu eri yhdisteillä. Monentyyppisiä kemiallisia aineita on käytetty, muun muassa amfetamiinia, jolla on rakenne CH-, I 3 CH -CH-NH-

A

A

Kuitenkin hyvänolon tunnetta aiheuttava vaikutus ja riippuvuuteen joutumisen vaara on suuressa määrin rajoittaneet amfetamiinin käyttöä hoidossa.

Amfetamiinin lääkinnällinen käyttö on nykyisin rajoittunut pääasiassa torkahtelun ja voimattomuustilojen hoitoon iäkkäillä ihmisillä.

On havaittu, että amfetamiinin sopivalla substituoinnilla aineen hyvänolontunnetta aiheuttavaaa tai keskushermostoa kiihottavaa vaikutusta voidaan pienentää tai täysin poistaa. Keksinnön mukaan valmistettavien yhdisteiden farmakologinen kuva antaa odottaa yhdisteiden olevan erittäin arvokkaita masennusta estävinä aineina ja myös uudentyyppisinä tuskaa lievittävinä aineina.

62281 Tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti (+)- ja (-)-muotojen raseemisina seoksina, jotka saadaan synteesillä. Ne voidaan myös hajottaa vastaaviksi optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, joita niinikään voidaan käyttää hoitoon. Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa vapaiden emästen tai niiden suolojen muodossa, joita ne muodostavat myrkyttömien happojen kanssa. Eräitä tyypillisiä esimerkkejä näistä suoloista ovat hydrobromidi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sitraatti ja tartraatti.

Keksinnön suositeltavilla yhdisteillä on kaavat CH3 CH-.

I I 3 CH^-CH-NH» CH--CH-NH- A. = X..

v v XNx CH3 CH3 ch3 CH3 Nämä yhdisteet on suositeltavaa valmistaa ja käyttää niiden dihydrokloridisuolan muodossa.

Ranskalaisessa patenttijulkaisussa 288 M on esitetty yhdisteitä, joilla on samantapainen sivuketju aromaattisessa renkaassa kuin tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Nämä tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin ratkaisevasti keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä suhteessa, että aromaattisessa renkaassa en trifluorimetyyliryhmä substitu-enttina ja edelleen aromaattisessa renkaassa ei ole typpeä sisältävää ryhmää. Niinpä näiden tunnettujen yhdisteiden vaikutus eroaa myös täysin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta.

Norjalaisessa patenttijulkaisussa 121 501 on esitetty p-amino-amfetamiini-tyyppisiä yhdisteitä, joiden aromaattisessa renkaassa siis on substituoimaton aminoryhmä. Näin 62281 6 ollen myös nämä yhdisteet ja niiden vaikutus eroavat ratkaisevasti keksinnön mukaisista yhdisteistä, joille on tunnusomaista, että aromaattisessa renkaassa oleva aminoryhmä on substituoitu, ja tästä substituoinnista johtuu yhdisteiden osoittama vahva 5-HTP-responssi.

Farmakologiset kokeet

Ei ole mahdollista kokeellisin keinoin saada aikaan masennustiloja laboratorioeläimillä. Uusien aineiden mahdollisen masennusta ehkäisevän vaikutuksen arvioimiseksi on turvauduttava biokemiallis-farmakologisiin koemenetelmiin. Erästä tällaista menetelmää, joka näyttää antavan hyvän osoituksen koe-aineiden potentiaalisista masennusta ehkäisevistä vaikutuksista, kuvataan julkaisussa Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972. Tämä menetelmä käsittää 5-hydroksitryptofäänin (5-HTP) aiheuttamien oireiden tehostuksen mittaamisen laboratorio-eläimellä .

Hyvänolon tunnetta aiheuttavien vaikutusten puuttuminen, so. keskushermostoa kiihottavan aktiivisuuden puuttuminen testataan mittaamalla motorinen aktiivisuus hiirillä senjälkeen, kun niille on annettu koeyhdistettä.

Potentiaalinen tuskaa lievittävä aktiivisuus testataan mittaamalla hyökkäilynhalun vastustus eristetyillä hiirillä senjälkeen, kun niille on annettu koeyhdistettä. Tässä kokeessa käytetään vertailuaineena ei amfetamiinia, vaan (S)

Valium ^ -valmistetta, joka on hyvin tunnettu tuskaa lievittävä aine.

5-HTP-reaktion tehostuskoe 5-HT-yhdisteen yhteytyksen hidastuminen tehostaa annetun 5-hydroksitryptofäänin (5-HTP) vaikutuksia todennäköisesti lisäämällä 5-HT-yhdisteen määrää reseptorissa. Kolmelle hiirelle annetaan koelääkkeitä yksi tunti (tai 4 ja 24 tuntia) ennenkuin annetaan 90 mg/kg i.v. dl-5-HTP-yhdistettä. 5-HTP yksin saa aikaan vain heikon käyttäytymisoireiston, mutta ennalta käsitellyillä hiirillä havaitaan luonteenomainen 7 62281 käyttäytymisoireiSto, joka ilmenee viidessä minuutissa: vapinaa, notkoselkäisyyttä, takajalkojen loittonemista ja pään nykimistä.

Asiaan kuuluvien oireiden puuttumista tai esiintymistä arvioitiin kymmenen hiiren ryhmillä. Yhdistettä annettiin vähintään viitenä annoksena ja määrälliset reaktiot analysoitiin koetinanalyysillä ja ED^Q-arvot määrättiin Litchfieldin ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan.

Motorinen aktiivisuus hiirillä

Hiirien tutkimisaktiivisuutta tutkittiin liikuntahäkissä, jossa liikkeet laskettiin joka kerta, kun eläimet oikosulki-vat pohjalevyssä olevan sähkövirran. Aktiivisuutta seurattiin kymmenen minuutin ajan tunti lääkkeen antamisen jälkeen.

Eläimet testattiin yksitellen. Käytettiin kuuden hiiren ryhmiä ja hiiriä käytettiin vain kerran. Aktiivisuus ilmaistiin prosentteina rinnalla pidettyjen vertailuryhmien aktiivisuudesta. Yhdisteet annettiin vähintään neljänä annoksena. Aktiivisuuden lisääntyminen (+) tai pieneneminen (-) vertailuryhmiin nähden määrättiin logaritmisen annoksen ja reaktion käyriltä.

Hyökkäilevä käyttäytyminen hiirillä

Kolme viikkoa tai pitempään eristettyinä pidetyillä koiras-hiirillä kehittyy hyökkäilevä käyttäytyminen, kun niitä pidetään samassa häkissä. Käytetty menetelmä noudattaa menetelmää, jonka ovat esittäneet Valzelli et ai. (Europ. J. Pharmacol. 2, 144, 1967) paitsi, että kaksi hiirtä testattiin toistensa suhteen. Hyökkäilevyys arvioitiin 5 minuutin kokeen aikana seuraavan kaavan mukaan: 0 eläimet eivät osoita mielenkiintoa toisiinsa paitsi nuuhkimalla satunnaisesti 25 usein toistuvaa voimakasta nuuhkimista ja hännän paukuttelua, eläimet omaksuvat tappelevan asenteen ja hyökkäävät satunnaisesti toistensa kimppuun - enintään 3-4 kertaa 5 minuutin aikana 62281 8 50 hännän paukuttelua, voimakkaita hyökkäyksiä - korkeintaan 10 kertaa koeaikana 75 eläimet seuraavat parejaan hyökkäillen ja purren suurimman osan ajasta 100 hyökkäyksiä koko jakson ajan.

Vertailueläimet, joille annettiin liuotinta, testattiin, mutta toistuva testaus ei vaikuttanut hyökkäilevyyteen. Eläimiä käytettiin useisiin kokeisiin, mutta vähintään yhden viikon väliajoin. Käytettiin 10 hiiren ryhmiä.

EDj.q on annos, joka pienentää hyökkäilevyyttä 50 %:lla.

Taulukko 1 4-aminoamfetamiinijohdannaisten farmakologiset vaikutukset R6 CH0-C-NH0 .x__ -r i R2 '-- /V ' R3 R4

Yhdiste 5-HTP:n tehostus Motoorinen Hyökkäilevyyttä R1 R2 R3 R4 R5 R6 ED„ mg/kg aktiivisuus vastustava 50 ^ + = kasvua käyttäytyminen i.p. - = laskua hiirillä 0 = ei vaik. ED^ mg/kg i.p.

Valium 2,5

Amfetamiini >5 +++ x p-aminoamfetamiini 11,5 p-klooriamfetamiini 0,8 ++ 0,3 jatkuu 62281 (Taulukko 1 jatkuu)_ H H C2H5 C2H5 H CH3 2 - 5-10 H 2-C1 CH3 CH3 H CH3 0,25 - 2,5-5 H H C2H5 H H CH3 1 1,25 H 2_CH3 ch3 CH3 h CH3 0,6 “ 2,5-5 H H C2H5 CH3 H CH3 0,7 <5 H 3-Br CH3 CH3 H CH3 1 >5 2-Cl 6-C1 CH3 CH3 H CH3 0,1 - >5 H H CH3 -(CH2)3-H CH3 1,5 >5 H 2-Br CH3 CH3 H CH3 0,1 H H CH3 CH3 CH3 CH3 2,5 0 H 2-Cl CH3 CH3 H C2H5 0,25 0 x Koetta ei tehty johtuen motorisen aktiivisuuden häirinnästä.

Kuten taulukon 1 koearvoista voidaan nähdä, tutkitut aineet eroavat aktiivisuudeltaan huomattavasti amfetamiinistä sekä kvalitatiivisesti että kvantitatiivisesti. Päinvastoin kuin amfetamiini keksinnön tutkitut yhdisteet tehostavat voimakkaasti 5-HTP-reaktiota. Sitäpaitsi tutkituilta yhdisteiltä puuttuu keskushermostoa kiihottava vaikutus, mikä on ilmei- ' nen amfetamiinin ja p-klooriamfetamiinin jälkeen. Tutkitut yhdisteet saavat mieluummin aikaan heikon rauhoittavan vaikutuksen. Näin ollen potentiaalinen masennusta ehkäisevä aktiivisuus, jota 5-HTP:n tehostus ja keskushermostoa kiihottavan aktiivisuuden puute osoittavat, saattaa tehdä tämän keksinnön yhdisteet arvokkaiksi potentiaalisina masennusta ehkäisevinä aineina.

Tutkitut yhdisteet vastustavat sellaisten koirashiirien hyökkäilevää käyttäytymistä, joita on pidetty eristettyinä yksi kuukausi tai pitempään. Monet näistä yhdisteistä ovat vähintään yhtä aktiivisia kuin Valium-valmiste tässä kokeessa, mikä saattaa osoittaa, että näillä yhdisteillä voi olla terapeuttista arvoa tuskaa lievittävinä yhdisteinä.

Keksinnön havainnollistamiseksi esitetään seuraavat esimerkit .

62281 10

Esimerkki 1 2-metyyli-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidihydro-kloridi (menetelmä A)__ (a) 4-dimetyyliamino-2-metyylibentsaldehydi 45 ml fosforioksikloridia lisätään tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteella 145 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään annoksittain 67,5 g N,N-dimetyyli-m-toluidiinia. Lisäyksen jälkeen seosta pidetään höyryhauteella 2 tuntia. Tumma neste jäähdytetään ja kaadetaan 1,5 litraan jäämurskaa. Liuos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla. Epäpuhdas puolikiinteä aldehydi (59,6 g), joka erottuu, otetaan talteen ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä. Saalis: 28,6 g, sp. 65-66°C. Ekvivalenttipaino 163 (laskemalla 163,22).

Tämä yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavasti: 67,5 g N,N-dimetyyli-m-toluidiinia liuotetaan 250 ml:aan di-metyyliformamidia ja 35 ml fosforitribromidia lisätään tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen veteen. Lämpötilan ei anneta nousta yli 50°C. Seosta pidetään 1,5 tuntia höyryhauteella ja kaadetaan n. 1,5 litraan jään ja veden seosta.

Liuos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja epäpuhdas tuote (46,9 g), joka erottuu, kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä. Saalis: 20,5 g, sp. 63-65°C. Toinen uudel-leenkiteytys samasta liuottimesta antaa 14,6 g puhdasta al-dehydiä, joka sulaa 65-66°C:ssa.

(b) N,N-dimetyyli-3-metyyli-4-(2-nitropropenyyli)aniliini Liuosta, jossa on 28,0 g 4-dimetyyliamino-2-metyylibentsal-dehydiä, 20 ml nitroetaania ja 15 g ammoniumasetaattia 200 ml:ssa 1-propanolia, refluksoidaan 4 tuntia. Seos kaadetaan sitten 1 litraan jäävettä. Epäpuhdas yhdiste (30,2 g) puhdistetaan uudelleenkoteyttämällä etanolin ja petrolieetterin seoksesta. Saalis: 12,9 g, sp. 75-79°C.

Analyysi: Laskemalla kaavasta ^ΐ2Η16Ν2°2: C 65,44, H 7,32, N 12,72. Kokeellisesti: C 64,7, H 7,38, N 12,7.

11 6 2 2 81 (c) 2-metyyli-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidi-hydrokloridl_ 12.5 g N,N-dimetyyli-3-metyyli-4-(2-nitropropenyyli)aniliinia 150 ml:ssa kuivaa eetteriä lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 9,1 g litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa kuivaa eetteriä, sellaisella nopeudella, että liuotin refluksoi kevyesti ilman ulkoista kuumennusta. Seosta sekoitetaan ja re-fluksoidaan 5 tuntia. 50 ml kyllästettyä natriumsulfaatti-liuosta lisätään tipoittain voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen jäävedellä. Seos suodatetaan ja eetteriliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11a. Dihydrokloridi seostetaan liuoksesta lisäämällä eetteriä, joka on kyllästetty kloorivedyllä. Epäpuhdas suola puhdistetaan kiteyttämällä ^ uudelleen etanolin ja isopropyylieetterin seoksesta. Saalis: 12.6 g, sp. 205-207°C. Toinen uudelleenkiteytys samasta liuottimesta antaa 11,0 g ko. yhdistettä, joka sulaa 208-209°C:ssa.

Esimerkki 2 4-etyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidihydrokloridi (menetelmä 3)___ 11,0 g 4-(2-nitropropenyyli) asetanilidia liuotettuna .150 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisätään tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa on 11,0 g litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa kuivaa eetteriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ja refluksoidaan 4 tuntia. 60 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta lisätään varovasti sekoittaen ja jäähdyttäen. Seos suodatetaan ja eetteriliuos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan laimeaan kloorivetyhappoon ja liuosta ravistellaan eetterin kanssa. Hapan kerros tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja liuos uutetaan eetterillä. Kun uute on kuivattu kiinteällä natriumhydroksidilla, uute haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 4,7 g vapaata emästä, joka kiehuu 97-100°C:ssa/0,03 mm. Vapaa amiini konvertoidaan dihydrokloridiksi liuottamalla emäs eetteriin ja käsittelemällä liuosta ylimäärin olevalla kuivalla kloorivedyllä. Kiteyttämällä uudelleen saatu sakka saadaan 4,8 g puhdasta suolaa, joka sulaa 184-185°C:ssa.

62281 12

Esimerkki 3 2-kloori-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidihydro-kloridi (menetelmä A)_ (a) N,N-dimetyyli-3-kloorl-4-(2-nitropropenyyli)aniliini Liuosta, jossa on 36,8 g 2-kloori-4-dimetyyliaminobentsal-dehydiä, 18 ml nitroetaania ja 15 g ammoniumasetaattia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, refluksoidaan 2 tuntia. Seos kaadetaan sitten 1,5 litraan vettä, jolloin yhdiste erottuu viskoosina punaisena öljynä, joka kiteytyy raaputettaessa. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 18,0 g ko. yhdistettä, joka sulaa 93-94°C:ssa.

Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^Cl^Oj' C 54,89, H 5,44,

Cl 14,73, N 11,69. Kokeellisesti: C 54,2, H 5,48, Cl 14,9, N 11,5.

(b) 2-kloori-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidi- hydrokloridi_

Liuos, jossa on 12,0 g N,N-dimetyyli-3-kloori-4-(2-nitro-propenyyli)-aniliinia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen 8,0 g:aan litiumalumiinihyd-ridiä, joka on liuotettu 200 ml:aan kuivaa eetteriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta refluksoidaan 5 tuntia. 40 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta lisätään annoksittain ja seos suodatetaan. Suodos kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja hapotetaan eetteriin liuotetulla kloorivedyllä. Sakka poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolin ja isopropyylieetterin seoksesta. Saalis: 9,3 g, sp. 187-191°C. Toinen uudelleenkiteytys samasta liuottimesta antaa 8,1 g puhdasta yhdistettä, joka sulaa 19 3-19 5°C:ssa.

Esimerkki 4 2,6-dikloori-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiini- dihydrokloridi (menetelmä A)________ (a) N,N-dimetyyli-3,5-dikloorlaniliini

Seokseen, jossa on 40,5 g 3,5-dikloorianiliinia ja 62,0 g natriumbikarbonaattia 200 ml:ssa 50 %:sta dioksaanin vesi 13 62281 liuosta, lisätään tipoittain sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä 60 ml dimetyylisulfaattia (2h). Tämän jälkeen lisätään 100 ml 30 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Suodatuksen jälkeen liuos uutetaan eetterillä. Uutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saalis: 16,5 g, sp. 53-54°C. Ekvivalenttipaino 193,5 (laskemalla 190,08).

(b) 2,6-dikloori-4-dimetyyliaminobentsaldehydi 9 ml fosforioksikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä liuokseen, jossa on 19,0 g N,N-dimetyyli-3,5-dikloorianiliinia 29 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta pidetään 1 tunti höyryhauteella ja kaadetaan jäille.

Liuos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja epäpuhdas tuote suodatetaan pois. Saalis: 18,5 g, sp. 152-157°C. Yhdiste puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolin ja di-oksaanin seoksesta. Saalis: 13,9 g, sp. 167-168°C.

Analyysi: Laskemalla kaavasta CgHgC^NO: C 49,56, H 4,16,

Cl 32,51, N 6,42, O 7,34. Kokeellisesti: C 49,2, H 4,25,

Cl 32,6, N 6,27, O 7,46.

(c) N,N-dimetyyli-3,5-dikloori-4-(2-nitropropenyyli)- aniliini_

Liuosta, jossa on 13,8 g 2,6-dikloori-4-dimetyyliaminobents-aldehydiä, 7 ml nitroetaania ja 10,0 g ammoniumasetaattia 100 mlrssa 1-propanolia, refluksoidaan 24 tuntia. Seos kaadetaan sitten 1 litraan jäävettä. Sakka suodatetaan pois ja pestään vedellä. Saalis: 16,8 g, sp. 105-110°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolin vesiliuoksesta saadaan 14,4 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, joka sulaa 113-114°C:ssa.

Analyysi: Laskemalla kaavasta : C 48,02, H 4,40,

Cl 25,77, N 10,18, O 11,63. Kokeellisesti: C 47,8, H 4,43,

Cl 26,1, N 9,95, O 11,6.

62281 14 (d) 2,6-dikloori-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyli- amiinidihydrokloridi_

Liuos, jossa on 13,7 g N,N-dimetyyli-3,5-dikloori-4-(2-nitropropenyyli)-aniliinia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisätään tipoittain sekoittaen 8,0 g:aan litiumalu-miinihydridiä liuotettuna 200 ml:aan kuivaa eetteriä. Seosta refluksoidaan sitten 4 tuntia. 40 ml kyllästettyä natriumsul-faattiliuosta lisätään tipoittain ja seos suodatetaan. Suodos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja hapotetaan kloorivedyllä. Saostettu suola suodatetaan pois ja pestään eetterillä. Saalis: 15,2 g, sp. 195-197°C. Tuote kiteytetään uudelleen etanolin vesiliuoksen ja isopropyylieetterin seoksesta. Saalis: 11,9 g, sp. 199-200°C.

Esimerkki 5 3-bromi-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidihydro- kloridi (menetelmä C)_

Seokseen, jossa on 2,51 g 4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyy-liamiinin dihydrokloridia ja 5,0 g vedetöntä natriumasetaat-tia 50 ml:ssa etikkahappoa, lisätään tipoittain sekoittaen liuos, jossa on 0,51 ml bromia 50 ml:ssa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä. Liuos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Eet-teriuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja hapotetaan kloorivedyllä, joka on liuotettu eetteriin. Sakka suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saalis: 2,3 g, sp. 190-191°C.

Esimerkki 6 6-(2-aminopropyyli)-1-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini- dihydrokloridi (menetelmä A)_ (a) N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini Seokseen, jossa on 100 g 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia ja 100 g natriumbikarbonaattia 600 ml:ssa 50 %:sta dioksaanin vesiliuosta, lisätään tipoittain sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 100 ml dimetyylisulfaattia (2 h). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. 200 ml 15 62281 30 %:sta natriumhydroksidiliuosta lisätään sitten ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Suodatuksen jälkeen liuos uutetaan eetterillä. Uutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatil-la ja liuotin haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy (63,2 g) tislataan. Saalis: 50,4 g, kp. 108-110°C/10 mm. Ekvivalentti-paino 148 (laskemalla 147,22).

(b) 6-formyyli-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini 31 ml fosforioksikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja jäähdytetään jäissä 100 ml:aan dimetyyliformamidia. Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen lisätään annoksittain 50,0 g N-metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia. Lisäyksen jälkeen seosta pidetään höyryhauteessa 1 tunti. Neste jäähdytetään ja kaadetaan 1 litraan jäämurskaa. Liuos tehdään al-kaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy tislataan. Saalis: 47,4 g, kp. 175-178°C/6 mm. Ekvivalenttipaino 178 (laskemalla 175,23).

(c) N-metyyli-6-(2-nitropropanyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- kinoliini_

Liuosta, jossa on 47,1 g 6-formyyli-l-metyyli-1,2,3,4-tetra-hydrokinoliinia, 24 ml nitroetaania ja 20 g ammoniumase-taattia 200 ml:ssa 1-propanolia, refluksoidaan 5 tuntia.

Seos kaadetaan sitten 1 litraan jäävettä. Saostunut öljy uutetaan eetterillä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihdutus tuottaa 54,8 g tummankeltaista öljyä, jota kuitenkaan ei voitu kiteyttää uudelleen. Tuotetta käytetään suoraan enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa .

(d) 6-(2-aminopropyyli)-1-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- kinoliinidihydrokloridi_

Liuos, jossa on 11,6 g epäpuhdasta N-metyyli-6-(2-nitropro-penyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia 150 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen 8,0 g:aan litium-alumiinihydridiä liuotettuna 150 ml:aan eetteriä. Reaktio- 62281 16 seosta refluksoidaan 4 tuntia. 40 ml kyllästettyä natrium-sulfaattiliuosta lisätään tipoittain ja seos suodatetaan.

Suodos hapotetaan eetteriin liuotetulla kloorivedyllä. Saos-tettu siirappimainen tuote liuotetaan 250 ml:aan vettä ja tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla. Liuos uutetaan eetterillä ja uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäävä öljy tislataan. Saalis: 3,3 g, kp. 135-137°C/0,07 mm. Emäs liuotetaan eetteriin ja dihydrokloridi saostetaan liuoksesta lisäämällä ylimäärin eetteriin liuotettua kloorivetyä. Saostettu suola kiteytetään uudelleen etanolin ja isopropyylieetterin seoksesta.

Saalis: 3,3 g, sp. 221-222°C.

Esimerkki 7 2-bromi-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidihydro-kloridi (menetelmä A)_ (a) 2-bromi-4-dimetyyliaminobentsaldehydi 14,5 ml fosforioksikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa on 31,6 g N,N-dimetyyli-3-bromianiliinia, 46 ml:ssa dimetyyliformamidia.

Seosta pidetään 1 tunti höyryhauteella ja kaadetaan jäihin.

Liuos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidilla. Sakka suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolin vesiliuoksesta. Saalis: 19,6 g, sp. 81-82°C.

Analyysi: Laskemalla kaavasta CgH^gBrNO: C 47,39, H 4,42,

Br 35,04, N 6,14, O 7,01. Kokeellisesti: C 47,1, H 4,38,

Br 35,0, N 6,11, O 7,40.

(b) N,N-dimetyyli-3-bromi-4-(2-nitropropenyyli)aniliini Liuosta, jossa on 19,0 g 2-bromi-4-dimetyyliaminobentsalde-hydiä, 10 ml nitroetaania ja 15 g ammoniumasetaattia 100 ml:ssa 1-propanolia, refluksoidaan 7 tuntia. Seos kaadetaan sitten 1 litraan jäävettä. Sakka suodatetaan pois ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolin vesiliuoksesta. Saalis: 10,2 g, sp. 102-103°C. Analyysi: laskemalla kaavas-ta c11H13BrN202: C 46,33, H 4,59, Br 28,03, N 9,82, O 11,22. Kokeellisesti: C 45,9, H 4,57, Br 28,0, N 9,63, O 11,3.

62281 (c) 2-bromi-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyliamiinidi- hydrokloridi__

Liuos, jossa on 10,0 g N,N-dimetyyli-3-bromi-4-(2-nitropro-penyyli)-aniliinia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen 8,0 g:aan litiumalumiinihydri-diä liuotettuna 200 ml:aan kuivaa eetteriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta refluksoidaan 4 tuntia. 40 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta lisätään sitten annoksittain ja seos suodatetaan. Suodos hapotetaan eetteriin liuotetulla kloori-vedyllä. Saostunut siirappimainen tuote liuotetaan veteen.

Liuos pestään eetterillä ja tehdään alkaliseksi natriumhydr-oksidilla. Erottunut öljy uutetaan eetterillä ja eetteriuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos hapotetaan eetteriin liuotetulla kloorivedyllä ja puolikiinteä sakka suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolin ja iso-propyylieetterin seoksesta. Saalis: 8,2 g, sp. 195-196°C.

Esimerkki 8 4-dimetyyliamino-a,a-dimetyylifenetyyliamiinidihydrokloridi (menetelmä D)_ (a) N-/a,a-dimetyyli-β-(4-diraetyyliaminofenyyli)etyyli?- asetamidi_________ 9,2 ml asetonitriiliä lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 18,5 ml väkevää rikkihappoa 140 ml:ssa etikkahappoa. 30,6 g N,N-dimetyyli-p-2',2'-dimetyylivinyylianiliinia lisätään sitten ja seosta kuumennetaan ja sekoitetaan 1 tunti 70°C:ssa. Neste kaadetaan jäämurskaan ja seos neutraloidaan natriumhydroksidilla (pH 6). Epäpuhdas yhdiste (29,8 g) suodatetaan pois ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanoliligroiinista. Saalis: 17,0 g, sp. 156-157°C. Analyysi: laskemalla kaavasta cg4H22N20: C 71,75, H 9,46, N 11,96, O 6,83. Kokeellisesti: C 71,4, H 9,4, N 12,0, O 6,9.

(b) Liuosta, jossa on 3,5 g N-/a,cx-dimetyyli-g-(4-dimetyy-liaminofenyyli)-etyyli/asetamidia seoksessa, joka sisältää 2 5 ml vettä ja 2 5 ml väkevää kloorivetyhappoa, ref luksoidaan 16 62281 18 tuntia. Liuos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen matanolin ja isopropyylieetterin seoksesta. Saalis: 1,1 g, sp. 239,5-240,5°C.

Esimerkki 9 (+)-2-metyyli-4-dimetyyliamino-a-metyylifenetyyljämiini Suspensioon, jossa on 50 g litiumalumiinihydridiä 800 mlrssa eetteriä lisätään tipoittain samalla jäällä jäähdyttäen ja hämmentäen 98,4 g (0,45 moolia) N,N-dimetyyli-3-metyyli-4-(2-nitropropenyyli)aniliinia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania.

Seos saa seistä yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään tipoittain 300 ml tyydytettyä Na2S0^-liuosta samalla hämmentäen ja jäällä jäähdyttäen. Saostuma imusuodatetaan ja pestään eetterillä. Suodos + pesueetteri kuivataan Na2SO^:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (raseeminen amiini) liuotetaan 1 litraan lämmintä metanolia, minkä jälkeen lisätään 75,0 g (0,5 moolia) L( + )-viinihappoa 400 mlrssa lämmintä metanolia. Jäähdytetään yön aikana. Saostuma imusuodatetaan ja pestään metanolilla ja eetterillä (56,3 g, 175-180°C) ja emäliuos haihdutetaan 500 ml:ksi ja jätetään seisomaan yli yön huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma imusuodatetaan (9,0 g, 170-175°C) ja pestään metanolilla ja eetterillä. Pääfraktio (56,3 g) kiteytetään uudelleen 2 kertaa 625 mlrsta 95 %:ista metanolia (28,6 g, 186-188°C). Emäliuokset haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 100 mlrsta 95 %:ista metanolia (12,2 g, 170-175°C). Emäliuoksista eristetyt fraktiot (9,0 g ja 12,2 g) kiteytetään uudelleen 400 mlrsta 95 %:ista metanolia (9,1 g, 178-183°C) ja yhdistetään pääfrak-tioon (28,6 g) ja kiteytetään uudelleen 500 mlrsta 95 %rista metanolia kolme kertaa.

Saanto: 30,0 g Sulamispiste 187,5-189°C

Saanto: 21,0 g Sulamispiste 191-192°C

Saanto: 18,1 g Sulamispiste 191-192°C / a_7^ = +27,2° (0,1 % h2o)

Analyysi: Laskettu % C 56,13; H 7,65; N 8,18; O 28,04

Todettu % C 55,96; H 7,55; N 8,26; 0 27,82

Taulukossa 2 esitetään tulokset eräille tämän keksinnön lopputuotteille mukaanluettuna esimerkissä 1-8 kuvatut tuotteet. Taulukossa numeroimattomat yhdisteet valmistettiin menetelmällä A analogisella tavalla kuten esimerkissä 1 kuvattu yhdiste.

^ 19 62281

Vt ·Η

-Ρ X X X X X33" LO P H O LO O CO CM CO LO VO XX HH

CÖ CO LO LO LO LO i-l CM LO LO O CO COCO CO t— O-VO 3Γ-3" -=T LO LO^T rO <M rH CO

r~{ (^) p?*t l> rs n Λ rs rs rs rs A rs Λ Λ r» rs rs rs rs *S « rs »S rs ^ r\ ΛΛ

IH CG O O OO HH OO O ΟΛ VO VO ON CO CO COCO X) CO OO ON CT\ O O

(ti *H rH i—\ i—I »—( rH ι—I i—I i—I rH *—I rH —f & rH ti) rH Χί Φ ω φ rtXJxxxXi-loo^i-p oo oo X oo

J) o >- X C\JO f--=3· ·=Τ -=T LO rH (M LO rO P 33- -=T ^3- χ Cp X XX

• · r—| rs rs rs rs rs «v r\ rs rs rs rs rv *s *> «s rt r\ r, rs rv rs *\ rs rs

•H O VO VO VO VD CO CO VO VO LO LO t— L— C-— f— 33* -3- HH H H (OVD i LOLO

<n CVICVJ CMCM C\JC\1 CM CM CM CM i—I H X ΓΟ 33- (M CM_ CM CM CVJ CM CU CM

B

rt xtpX^rxxxxxcviQPOCOt—33· OHOXi^OXtO LO

e roro roro OO ro-=r xx oo c—co xao ooao coco ro=r ΟΉ O ή m rs«s #s rt rs r\ rv rs rs rs n rs *> rs #s rs rs rs rs rs «s rs «srs rs rs r K Xl OO χιχ XX XX XX t—C— XX LOLO LOLO LOLO XX C— f— Χχ ai

rH

O

3 ^j-^rco-KrPcoXt— ojcu^r.co cm w ro-^r ro (M xx ro rH COX ^rx cg H cu c-~ o C— OX ro X ΟΧ !Λν | rs rs «s rs «s <s rs rs rs r» rs rs n n rs rs r> rs ^ rs *S Λ «srs rH 33-33- 33-33 cmcm 33-33- xXooc--xxpp ocooO^xxih- xx O oxxxxxxxxxloxx-3-33 33-3- -3:x-3-33XX-3-3- xx

X I

r i i i i i i >> i i -h i I

0 -H O O O -H O lS-H O P

in P ' Ph Ph P Ph ·Η p« p Ph I Φ Ph Ph CM

- >> . . Ω..·Η >j D(-H CL-rl Ci-rL >j CVj"* CO O >5 CL*H O X Q,·H Ω.-Η *>

-P C cti O Ph !>i OP OP OP >3 OP φ p >a OP WP OP O Ph X

.ρ Φ -p ra Φ -ρ w φ ra φ ra Φ -p n (D > a x en ·η o mu m φ cm

φ Φ CO ·ΗΡ Φ ·Η -rl P *rl P ·Η P Φ -H ·Η P O -H 0 ·Η Ή P Ρ Φ ·Η P ·Η P

PrHQJ \ p \p -^P Ρ -P Ρ -P Ρ -P ~ -P C 10 P S LI Ρ .ρ ·Η·Η Ρ -Ρ P -P -H

fsH [0 ·Η φ ·Η P ·Η Φ ·Η Φ ·Η Φ ·Η ρ ·ή Φ ·Η ·Η H) -rl Ρ ·Η Φ rH rH ·Η Φ ·Η 0) +J

(U Φ ϋ ι—I φ Ρ rt γ-ΗΦ ΗΦ Η 0 ι—I rt ι—I Φ ι—( ρ pi—I (0 γΗΦ Ο >> Ρ Φ Ρ Φ c0 Ρ X) Ο Ο ·Η Ο <ΰ Ο ·Η Q Ή Ο ·Η O rt Ο ·Η O C0 ρ O rt Ο ·Η C Ρ>3 Ο ·Η Ο ·Η φ Η 3 Φ C Ρ CP C Η 2 Ρ 2 Ρ CP CP COO CP CP «CL CP CP m s t<Ccn «>3«φ 3>5«>3 3>3«φ «>3ίο«φ£σΦ «>>po cö?>3 «>3·η P>jPC0 p^pSPioPCO Ρ >3. ρ ·Η ·Η P CO pro ΦΡ ρ>3 Ρ >3 Ρ φ ö α> « φρ, φρ φρ φ« φρφρρ φ« ωρ £ρ φ ρ φ ρ ι—ι « φ r\ ι Ρ φ ™ ο λ: S2 W C Ο 2: -H C0 ^ rH I C0 _ 1 « Ö rol χ X Ρ Ο OI XI XI Oi OI Xl X! <Μ -ο νο χ co X ω χI ι ι -=r ιχ ιχ ι χ χ| ι χ| ι co| ι tr—| ι tr—| cu| ι χ| ι χ χ

Pti — Ο —DC λ . ΚΛ

1 CM

Ο ο

Ο) ° ° C

ή κ ρ ε ρ ccowslo -=j- ζτ-Ή χ ι «ΧΟ X Ο Si \ I C · ΟΟ^ΙΟ « •'Εϊ fM Ρ.& O^o^^o" § ° ϋ

PC 4--. O CO XX χ·^. οχ Ο D— LO ο Ρ X CM Ο CM Ο W

|Τ M cc o xoxOr-,°J°JcxJLO co o co co ι x cm& rt

n CO Φ CM CMPPOCMPCMOrH Ρ (\l Ρ Ρ X CM CMPP

I sio I 11 I Ρ II 1'—f I I | I I Λ 1 II

ρ ii x cm P -=r ι co ό coixxcrs olococo px ·· ' (o KO O XOXrr-QcMPXLO CO co CO CO X CM CM O 1 2 ;XE CM | CM Ρ ι—I CO CM ι—I CM CO Ρ I Pl r-Hj H I PI CMI CM CMH «“< / \ ^ ® °

X 33· X JD

n X X X X X X X JO X X X X K

KK X KKiCKEKKiC ffi ΪΠ K XM

OOOOOOOO OOOU

X _·

x tr: (M

K χχχχχχχχ χ χ o k « Ή ö ^ af ^ O · n xxx Φ

33- X JO te te te JfN X X X X X C\J LA

ce te te cm cm x te te tdinxE tc -H

ootcoooGÖ oGÖo g γη cm , trP te o; g 0—0 ω XXX CM o X XXX JO te te JO X X X X X te <* cc te te Tm te cm x se te KtetCK o OOOOOOOO oooo ρ x o ·>

CM | X

cc tcteKKffixxx xxxx ^ xx L ! rt ρ XX Ρρρρ Ρ χχ p

Koo ooiSfi ote T

1 t I J | | I O _— J 23 CM X X X X X CM CM XCVJXCM Pg f -H ^ O m w a Φ ko rt

u; (Ο P

~C 3 M

p p

J H 1) P

3 rt OQ

rt > m o +

c_, 3 Φ · P | CM I I ι x 33- X IT— CO X rH

^ X E e I O

r3 20 ' 62281 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya 4-aminoamfetaminderivat eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, vilka föreningar har formeln R6 CH--C-NH., «SjJ *5 N i 3 / \ '4

K R

1 2 väri R och R är likadana eller olika och vardera betecknar en 3 väteatom, lägre alkylgrupp eller halogenatom, R betecknar en lägre 4 alkylgrupp eller bensylgrupp, R betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp, bensylgrupp eller en Cl^CI^CHj-brygga, som är ansluten i orto-ställning tili fenylringen i förhällande tili N-substituenten, R3 β betecknar en väteatom eller metylgrupp, och R betecknar en lägre 1 2 alkylgrupp, med det förbehället, att R och/eller R betecknar en 3 lägre alkylgrupp eller halogenatom da R betecknar en metylgrupp, 4 5 R betecknar en metylgrupp och R betecknar en väteatom.

Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av föreningarna med formeln I kännetecknas av att a) en förening med formeln f CH=C-N0o *S«k

R2--I

3/N\4' RJ R* väri R1, R2, R3, R^ och R^ har samma betydelser som ovan, reduceras för bildande av en förening med formeln I, väri R3 är en väteatom.

b) en förening med formeln 21 62281 R6 i CH=C-N0o rS^n

R2-h I

N / / \/ R3' R4 vari R3-, R2, R^ och R^ har sama betydelser som ovan och R3 är en lägre alifatisk acylgrupp eller bensoylgrupp, reduceras för bildande av en förening med formeln I, väri R^ är en väteatom.

c) en förening med formeln R6 CH0-C-NH0 3 RJ R* väri R3, R^, R^ och R^ har samma betydelser som ovan och antingen 1 2 R eller R eller bSda är väteatomer, halogeneras för bildande av 1 2 en förening med formeln I, väri R eller R eller bäda Sr halogen-atomer, eller d) en förening med formeln R6

CH0-C-NH-Z

"‘yv!

--SA

vari R3, R2, R3, R , R3 och R^ har samma betdyelser som ovan och Z Sr en lSgre alifatisk acylgrupp, hydrolyseras för bildande av en förening med formeln I, varefter den vid nagot av förfarandena a) - d) erhällna föreningen omvandlas till ett farmaceutiskt god-tagbart salt dSrav och/eller omvandlas till en väsentligen ren isomer rlär^v.

62281 22

Med det ovan använda uttrycket "en lägre alifatisk acylgrupp" avses R_C“ alifatiska acylgrupper „ , väri R betecknar en väteatom eller alkylgrupp med 1-4 kolatoiner. Illustrerande exempel pä lägre alifatiska acylgrupper är formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-butyl- och valerylgrupperna.

Reduktionen kan genomföras med hjälp av ett lämpligt reduktions-medel säsom litiumaluminiumhydrid eller med katalytisk reduktion eller med hjälp av andra kända reduktionsmedel.

Hydrolyseringen kan genomföras med en stark mineralsyra.

Depressiva sjukdomar har med större eller mindre framgäng behandlats med olika föreningar. Mänga typer av kemiska föreningar har använts, bland andra amfetamin med formeln CHo I ^ CH0-CH-NH0 6

Emellertid har den euforiserande verkningen och risken för av-hängighet i hög grad begränsat användningen av amfetamin i terapin.

Den medicinska användningen av amfetamin är i dag begränsad tili behandling av narkolepsi och asteniska tillständ hos äldre människor.

Det har visat sig att man med lämplig substitution av amfetamin kan minska eller fullständigt upphäva den euforiserande eller centralnervsystemstimulerande verkningen. Den farmakologiska pro-filen av de enligt uppfinningen fraroställda föreningarna tyder pä att föreningarna är mycket värdefulla som antidepressiva medel och även som en ny typ av anxiolytiska medel.

De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas terapeutiskt som racemiska blandningar av (+)- och (-)-formerna, som erhälles vid syntesen. De kan ocksä uppspaltas i de motsvarande optiskt aktiva isomererna, som likasä kan användas vid terapi. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras i form av fria baser eller deras salter med icke toxiska syror.

Nägra typiska exempel pä dessa salter är hydrobromid, hydroklorid, fosfat, sulfat, citrat och tartrat.

23 6 2 2 81

De föredragna föreningarna enligt uppfinningen har formlerna CH3 CH-j i I 6 CH2-CH-NH2 ch2-ch-nh2 rV rr”

v Y

CHJ NCH3 CH3 CH3

Dessa föreningar framställs och används företrädesvis i form av deras dihydrokloridsalt.

I den franska patentskriften 288 M beskrivs föreningar, som upp-visar en likartad sidokedja pä den aromatiska ringen som föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning. Dessa kända föreningar skiljer sig emellertid pä ett avgörande sätt frän föreningarna enligt uppfinningen i det att den aromatiska ringen är substituerad med en trifluormetylgrupp och vidare i det att en kväveinnehällande grupp avsaknas pä den aromatiska ringen. Säledes skiljer sig dessa kända föreningars verkning även helt frän verkningen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning.

I den norska patentskriften 121 501 beskrivs föreningar av p-amino-amfetamintyp, som alltsä har en osubstituerad aminogrupp pä den aromatiska ringen. Säledes skiljer sig även dessa föreningar och deras verkning pä ett avgörande sätt frän föreningarna enligt uppfinningen, som kännetecknas av att aminogruppen pä den aromatiska ringen är substituerad, och av denna substituering härleder sig den kraftiga 5-HTP-responsen som föreningarna uppvisar.

Farmakologiska försök

Det är ej möjligt att med experimentella metoder framkalla depressio-ner hos laboratoriedjur. För att bestämma en eventuell antidepressiv verkning hos nya föreningar mäste man ty sig tili biokemisk-farma-kologiska försöksmetoder. En sädan metod, som synes ge en god indi-kation av de potentiella antidepressiva verkningarna hos de testade föreningarna, beskrivs i skriften Europ. J. Pharmacol. 3/7, 107, 1972. Denna metod gär ut pä att man mäter potentieringen av de syndrom som 5-hydroxitryptofan (5-HTP) framkallar hos försöksdjur.

24 6 2 2 81

Bristen pa euforiserande effekter, dvs. bristen pä centralnerv-systemstimulerande aktivitet, testas genom att mätä den motoriska aktiviteten hos möss efter administrationen av den testade föreningen.

Den potentiella anxiolytiska aktiviteten undersöks genom att mätä antiaggressiviteten hos isolerade möss efter administrationen av den testade föreningen. I detta försök används ej amfetamin som referens utan Valium®-preparat, som är ett välkänt anxiolytiskt rnedel.

5-HTP-reaktions-potentieringsförsök

Det är sannolikt att inhiberingen av upptagningen av 5-HT-föreningen potentierar verkningarna av den administrerade 5-hydroxitryptofanen (5-HTP) genom att öka mängden av 5-HT-föreningen vid receptoren.

At tre möss ges försöksföreningarna i en timme (eller 4 och 24 timmar) före dl-5-HTP-föreningen, 90 mg/kg i.v. 5-HTP allena ger endast ett svagt beteendesyndrom, men hos förbehandlade möss ses ett karak-täristiskt beteendesyndrom, som uppkommer inom fem minuter: tremor, lordosis, abduktion i bakbenen och huvudryckningar.

FrAnvaron eller närvaron av respektive syndrom noterades hos grupper pa tio möss. Föreningarna administrerades i minst fem doser och de kvantitativa reaktionerna analyserades med probit-analys och EDcjQ-värdena bestämdes enligt Litchfields och Wilcoxons metod.

Motorisk aktivitet hos möss

Den experimentella aktiviteten hos möss registerades i en rörelse-bur väri rörelserna räknades varje gang djuren kortslöt en elektrisk Ström i bottenplattan. Aktiviteten registerades under tio minuter en timme efter administrationen av läkemdedlet. Djuren testades individuellt. Man använde grupper pa sex möss och djuren användes endast en gAng. Aktiviteten uttrycktes i procent av aktiviteten hos kontrollgrupper som undersöktes samtidigt. Föreningarna administrerades i minst fyra doser. ökningen (+) eller minskningen (-) av aktiviteten i förhallande till kontrollgrupperna bestämdes fran kurvor over den logaritmiska dosen och reaktionen.

Aggressivt beteende hos möss

Hos hanmöss som hallits isolerade i tre veckor eller längre, ut-vecklas ett aggressivt beteende da de sätts i samma bur. Den använda metoden följer den metod som Valzelli et ai. beskrivit (Europ. J. Pharmacol. 2, 144, 1967) med undantag av att tva möss testades med avseende pa varandra. Aggressiviteten bestämdes under loppet av ett 25 62281 5 minuters försök enligt följande schema: 0 djuren visar inget intresse för varandra med undantag av snusning da och da 25 ofta förekommande kraftig snusning och rassling med svansen, djuren intar en kampställning och angriper varandra dä och da -högst 3-4 ganger under en 5 minuters period 50 rassling med svansen, kraftiga angrepp - högst 10 ganger under testperioden 75 djuren förföljer sinä partner, angriper och biter under ' största delen av perioden 100 angrepp under hela perioden.

Kontrolldjuren, till vilka man gett lösningsmedel, testades men upprepad testning inverkade ej pä aggressiviteten. Djuren användes 1 flera försök men med mellanrum pä minst en vecka. Man använde grupper pä 10 moss.

EDj-q är den dos som reducerar aggressiviteten med 50 %.

Tabell 1

Farmakologiska verkningar av 4-aminoamfetaminderivat R6 JH~-C-NH0

Vs R2 \ 1 I N , R3y// ^R4 fortsätter 26 6 2 2 81 (Tabell 1 fortsätter) Förening Potentiering Motorisk Antiaggressivt pl R2 R3 r4 r5 r6 av 5-HTP aktivitet beteende hos ED50 mg/kg + = ökning möss i.p. »50"*** verkning i.p.

Valium 2,5

Amfetamin 5 +++ x p-aminoamfetamin 11,5 p-kloramfetamin 0,8 ++ 0,3 H H C2H5 C2H5 h CH3 2 - 5-10 H 2-Cl CH3 CH3 H CH3 0,25 - 2,5-5 H H C2H5 H H CH3 1 1,25 H 2-CH3 CH3 CH H CH3 0,6 - 2,5-5 H H C2H5 CH3 H CH3 0,7 5 H 3-Br CH3 CH3 H CH3 1 5 2-Cl 6-Cl CH3 CH3 H CH3 0,1 - 5 H H CH3 -(CH2)3-H CH3 1,5 5 H 2-Br CH3 CH3 H CH3 0,1 H H CH3 CH3 CH3 CH3 2,5 0 H 2-Cl CH3 CH3 H C2H5 0,25 0 u

Provet utfördes ej pä grund av interferens med motorisk aktivitet.

Säsom det framgär av försöksvärdena i tabell 1 skiljer sig de under-sökta föreningarnas aktivitet betydligt frän amfetamin bade kvalita-tivt och kvantitativt. I motsats tili amfetamin potentierar de under-sökta föreningarna enligt uppfinningen starkt 5-HTP-reaktionen.

Dessutom avsaknar de undersökta föreningarna en centralnervstimulerande verkning, som framträder efter amfetamin och p-kloramfetamin. De undersökta föreningarna ger snarare en svag lugnande verkning. Den potentiella antidepressiva aktiviteten kan säledes som antyds av poten-tieringen av 5-HTP och avsaknande av centralnervstimulerande aktivitet, göra föreningarna enligt föreliggande uppfinning värdefulla som potentiella antidepressiva medel.

De undersökta föreningarna motverkar det aggressiva beteendet hos hanmöss, som hallits isolerade i en mänad eller längre. Manga av dessa föreningar är minst lika aktiva som Valium-preparatet i detta försök, vilket indicerar att dessa föreningar kan ha terapeutiskt värde som anxiolytiska föreningar.

27 622 81

Uppfinningen belyses med följande exempel.

Exempel 1 2-metyl-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid (metod A)__ (a) 4-dimetylamino-2-metylbenzaldehyd 45 ml fosforoxiklorid tillsätts droppvis under omrörning och avkylning i ett isbad till 145 ml dimetylformamid. Till den avkylda lösningen sätts droppvis 67,5 g N,N-dimetyl-m-toluidin. Efter tillsättningen halls blandningen pä ett ängbad i 2 timmar. Den mörka vätskan avkyls och hälls i 1,5 liter krossad is. Lösningen alkaliseras med natrium-hydroxid. Den orena halvfasta aldehyden (59,6 g), som utskiljs upp-samlas och renas genom omkristallisering ur isopropyleter.

Utbyte: 28,6 g, sp. 65-66°C. Ekvivalentvikt 163 (beräknad 163,22).

Denna förening kan även framställas pä följande sätt: 67.5 g N,N-dimetyl-m-toluidin upplöses i 250 ml dimetylformamid och 35 ml fosfortribromid tillsätts droppvis under omrörning och avkylning i vatten. Temperaturen fär ej överstiga 50°C. Blandningen hälls i 1.5 timmar pä ett ängbad och hälls i ca 1,5 liter av en blandning av is och vatten. Lösningen alkaliseras med natriumhydroxid och den orena produkten (46,9 g), som utskiljs, omkristalliseras ur isopropyleter. Utbyte: 20,5 g, sp.- 63-65°C. En andra omkristallisering ur samma lösningsmedel ger 14,6 g av den rena aldehyden som smälter vid 65-66°C.

(b) N,N-dimetyl-3-metyl-4-(2-nitropropenyl)anilin

En lösning av 28,0 g 4-dimetylamino-2-metylbenzaldehyd, 20 ml nitro-etan och 15 g ammoniumacetat i 200 ml 1-propanol, refluxeras i 4 timmar. Därpä hälls blandningen i 1 liter isvatten. Den orena föreningen (30,2 g) renas genom omkristallisering ur en blandning av etanol och petroleumeter. Utbyte: 12,9 g, sp. 75-79°C.

Analys: Beräknad ur formeln ci2H16N2^2: C ®5,44, H 7»32, N 12,72. Funnen: C 64,7, H 7,38, N 12,7.

6 2 2 81 28 (c) 2-metyl-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid 12,5 g N,N-dimetyl-3-metyl-4-(2-nitropropenyl)anilin i 150 ml torr eter sättes till en omrörd blandning av 9,1 g litiumaluminiumhydrid 1 200 ml torr eter med en sadan hastighet att lösningsmedlet refluxe-ras lätt utan yttre värmning. Blandningen omrörs och refluxeras i 5 timmar. 50 ml mättad natriumsulfatlösning tillsätts droppvis under kraftig omrörning och avkylning i isvatten. Blandningen filtreras och eterlösningen torkas över vattenfritt natriumsulfat. Dihydrokloriden utfälls frän losningen genom tillsättning av eter mättad med klorväte. Det orena saltet renas genom omkristallisering ur en blandning av etanol och isopropyleter. Utbyte: 12,6 g, sp. 205-207°C. En andra omkristallisering ur sanana lösningsmedel ger 11,0 g av ifrägavarande förening med smältpunkten 208-209°C.

Exempel 2 4-etylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid (metod B) 11,0 g 4-(2-nitropropenyl)acetanilid upplöst i 150 ml torr tetra-hydrofuran sätts droppvis tili en omrörd blandning av 11,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml torr eter. Efter tillsättningen refluxeras reaktionsblandningen under omrörning i 4 timmar. 60 ml mättad natriumsulfatlösning tillsätts försiktigt under omrörning och avkylning. Blandningen filtreras och eterlösningen indunstas. Aterstoden upp-löses i utspädd klorvätesyra och lösningen omskakas med eter. Det sura skiktet alkaliseras med natriumhydroxid och lösningen extraheras med eter. Efter torkning över fast natriumhydroxid indunstas extraktet. Aterstoden destilleras varvid man erhäller 4,7 g fri bas som kokar vid 97-100°C/0,03 mm. Den fria aminen överförs tili dihydroklorid genom att upplösa basen i eter och behandla lösningen med ett över-skott av torrt klorväte. Omkristallisering av den erhällna fällningen ger 4,8 g av det rena saltet som smälter vid 184-185°C.

Exempel 3 2-klor-4-dimetylamino-g-metylfenetylamindihydroklorid (metod A) (a) N,N-dimetyl-3-klor-4-(2-nitropropenyl)anilin

En lösning av 36,8 g 2-klor-4-dimetylaminobenzaldehyd, 18 ml nitro-etan och 15 g ammoniumacetat i 150 ml absolut etanol refluxeras i 2 timmar. Därefter hälls blandningen i 1,5 liter vatten, varvid föreningen utskiljs som en viskös röd oija som kristalliserar vid skrapning. Omkristallisering ur etanol ger 18,0 g av ifrägavarande förening med smältpunkten 93-94°C.

29 62281

Analys: Beräknad ur formeln cnHi3ClN2°2: C 54,89 H 5,44, Cl 14,73, N 11,69. Experimentellt: C 54,2 H 5,48, Cl 14,9, N 11,5.

(b) 2-klor-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid En lösning av 12,0 g N,N-dimetyl-3-klor-4-(2-nitropropenyl)-anilin i 150 ml torr tetrahydrofuran sätts droppvis under omrörning tili 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml torr eter. Efter tillsättningen refluxeras reaktionsblandningen i 5 timmar. 40 ml mättad natriumsul-fatlösningen tillsätts portionsvis och blandningen filtreras. Filt-ratet torkas med vattenfritt natriumsulfat och surgörs med klorväte i eter. Utfällningen avfiltreras och omkristalliseras ur en blandning av etanol och isopropyleter.' Utbyte: 9,3 g, sp. 187-191°C. En andra omkristallisering ur samma lösningsmedel ger 8,1 g av den rena föreningen som smälter vid 193-195°C.

Exempel 4 2,6-diklor-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid (metod A) (a) N,N-dimetyl-3,5-dikloranilin

Tili en blandning av 40,5 g 3,5-dikloranilin och 62,0 g natriumbi-karbonat i 200 ml 50 %:ig vattenlösning av dioxan sätts droppvis under omrörning och avkylning i is 60 ml dimetylsulfat (2 timmar). Därefter tillsätts 100 ml 30 %:ig natriumhydroxidlösning och blandningen refluxeras 1 timme. Efter filtreringen extraheras lösningen med eter. Extrakten torkas över vattenfritt natriumsulfat och lös-ningsmedlet indunstas. Aterstoden omkristalliseras ur metanol.

Utbyte: 16,5 g, sp. 53-54°C. Ekvivalentvikt 193,5 (beräknad 190,08).

(b) 2,6-diklorid-4-dlmetylaminobenzaldehyd 9 ml fosforoxiklorid sätts droppvis under omrörning och avkylning i is tili en lösning av 19,0 g N,N-dimetyl-3,5-dikloranilin i 29 ml dimetylformamid. Blandningen hälls 1 timme pä ett ängbad och hälls pä is. Lösningen alkaliseras med natriumhydroxid och den orena pro-dukten avfiltreras. Utbyte: 18,5 g, sp. 152-157°C. Föreningen renas genom omkristallisering ur en blandning av etanol och dioxan.

Utbyte: 13,9 g, sp. 167-168°C.

Analys: Beräknad ur formeln CgHgCl2N0: C 49,56, H 4,16, Cl 32,51, N 6,42, O 7,34. Experimentellt: C 49,2, H 4,25, Cl 32,6, N 6,27, O 7,46.

30 62281 (c) N,N-dimetyl-3,5-diklor-4- (2-nitropropenyl) -anilin

En lösning av 13,8 g 2,6-diklor-4-dimetylaminobenzaldehyd, 7 ml nitroetan och 10,0 g ammoniumacetat i 100 ml 1-propanol, refluxeras i 24 timmar. Därefter hälls blandningen i 1 liter isvatten. Fäll-ningen avfiltreras och tvättas med vatten. Utbyte: 16,8 g, sp. 105-110°C. Omkristallisering ur vattenhaltig etanol ger 14,4 g av den analytiskt rena produkten som smälter vid 113-114°C.

Analys: Beräknad ur formeln cnHi2C12N2°2: C 48,02, H 4,40,

Cl 25,77 N 10,18, / 11,63. Experimentellt: C 47,8, H 4,43,

Cl 26,1, N 9,95, 0 11,6.

(d) 2,6-diklor-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid En lösning av 13,7 g N,N-dimetyl-3,5-diklor-4-(2-nitropropenyl)-anilin i 150 ml torr tetrahydrofuran sätts droppvis under omrör-ning till 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml torr eter. Blandningen refluxeras därefter i 4 timmar. 40 ml mättad natriumsulfat-lösning tillsätts droppvis och blandningen filtreras. Filtratet torkas over vattenfritt natriumsulfat och surgörs med klorväte.

Det utfällda saltet avfiltreras och tvättas med eter. Utbyte: 15,2 g, sp. 195-197°C. Produkten omkristalliseras ur en blandning av vattenhaltig etanol och isopropyleter. Utbyte: 11,9 g, sp. 199-200°C.

Exempel 5 3-brom-4-dlmetylamino-a-metylfenetylamlndihydroklorid (metod C)

Till en blandning av 2,51 g 4-dimetylamino-a-metylfenetylamin-dihydroklorid och 5,0 g vattenfritt natriumacetat i 50 ml ättik-syra sätts droppvis under omrörning en lösning av 0,51 ml brom i 50 ml ättiksyra. Blandningen omrörs vid rumstemperatur i 2 timmar. Lösningsmedlet indunstas och äterstoden löses i 200 ml vatten.

Lösningen alkaliseras med natriumhydroxid och extraheras med eter. Eterextraktet torkas over vattenfritt natriumsulfat och surgörs med klorväte i eter. Fällningen avfiltreras och omkristalliseras ur en blandning av etanol och etylacetat. Utbyte: 2,3 g, sp. 190-191°C.

Exempel 6 6-(2-aminopropyl)-1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolindihydroklorid (metod A)______ (a) N-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin

Till en blandning av 100 g 1,2,3,4-tetrahydrokinolin och 100 g natriumbikarbonat i 600 ml 50 %:ig vattenhaltig dioxan sätts droppvis under omrörning och avkylning i is 100 ml dimetylsulfat (2 timmar).

31 6 2 2 81

Efter tillsättningen omrörs blandningen över natten vid rumstempera-tur. Därefter tillsätts 200 ml 30 %:ig natriumhydroxidlösning och blandningen refluxeras 1 timme. Efter filtrering extraheras lösningen med eter. Extrakten torkas över vattenfritt natriumsulfat och lös-ningsmedlet indunstas. Den äterstäende oijän (63,2 g) destilleras. Utbyte: 50,4 g, kp. 108-110°C/10 mm. Ekvivalentvikt 148 (beräknad 147,22).

(b) 6-formyl-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin 31 ml fosforoxiklorid sätts droppvis under omrörning och avkylning i is tili 100 ml dimetylformamid. Tili den omrörda och avkylda lösningen sätts portionsvis 50,0 g N-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. Efter tillsättningen hälls blandningen pä ett ängbad i 1 timme. Vätskan kyls och hälls i 1 liter krossad is. Lösningen alkaliseras med natriumhydroxid och extraheras med eter. Extraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet indunstas. Den äter-stäende oljan destilleras. Utbyte: 47,4 g, kp. 175-178°C/6 mm. Ekvivalentvikt 178 (beräknad 175,23).

(c) N-metyl-6-(2-nitropropanol)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin

En lösning av 47,1 g 6-formyl-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, 24 ml nitroetan och 20 g ammoniumacetat i 200 ml 1-propanol refluxeras i 5 timmar. Blandningen hälls därefter i 1 liter isvatten. Den utfällda oljan extraheras med eter och torkas över vattenfritt natriumsulfat. Indunstning av lösningsmedlet ger 54,8 g av en mörk-gul oija som emellertid ej kan omkristalliseras. Produkten används direkt utan ytterligare rening i följande steg.

(d) 6-(2-aminopropyl)-1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolindihydro- klorid_

En lösning av 11,6 g orent N-metyl-6-(2-nitropropenyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 150 ml torr eter sätts droppvis under omrörning tili 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Reaktionsblandningen refluxeras i 4 timmar. 40 ml mättad natriumsulfatlösning tillsätts droppvis och blandningen filtreras. Filtratet surgörs med klorväte i eter. Den utfällda sirapsaktiga produkten löses i 250 ml vatten och alkaliseras med natriumhydroxid. Lösningen extraheras med eter och extraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet indunstas och den äterstäende oljan destilleras. Utbyte: 3,3 g, kp. 135-137°C/0,07 mm. Basen löses i eter och dihydrokloriden ut-falls frän lösningen genom tillsättning av ett överskott av klorväte 32 6 2 2 81 i eter. Det utfällda saltet omkristalliseras ur en blandning av etanol och isopropyleter. Utbyte: 3,3 g, sp. 221-222°C.

Exempel 7 2-brom-4-dimetylamino-ot-metylfenetylamlndihydroklorid (metod A) (a) 2-brom-4-dimetylaminobenzaldehyd 14,5 ml fosforoxiklorid sätts droppvis under omrörning och avkylning till en lösning av 31,6 g N,N-dimetyl-3-bromanilin, i 46 ml dimetyl-formamid. Blandningen hills i 1 timme pi ett ängbad och halls i is. Lösningen alkaliseras med natriumhydroxid. Fällningen avfiltreras och omkristalliseras ur vattenhaltig etanol. Utbyte: 19,6 g, sp. 81-82°C.

Analys: Beräknad ur formeln CgH^BrNO: C 47,39, H 4,42, Br 35,04, N 6,14, 0 7,01. Experimented: C 47,1 H 4,38, Br 35,0, N 6,11, 0 7,40.

(b) N,N-dimetyl-3-brom-4-(2-nltropropenyl)anilin

En lösning av 19,0 g 2-brom-4-dimetylaminobenzaldehyd, 10 ml nitro-etan och 15 g ammoniumacetat i 100 ml 1-propanol refluxeras i 7 timmar. Blandningen hälls därefter i 1 liter isvatten. Fällningen avfiltreras och renas genom omkristallisering ur vattenhaltig etanol.

Utbyte: 10,2 g, sp. 102-103°C.

Analys: Beräknad ur formeln cxiHi3BrN202: C 46,33, H 4,59, Br 28,03, N 9,82, 0 11,22. ExperimentelIt: C 45,9, H 4,57, Br 28,0, N 9,63, 0 11,3.

(c) 2-brom-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid En lösning av 10,0 g N,N-dimetyl-3-brom-4-(2-nitropropenyl)-anilin i 100 ml torr tetrahydrofuran sätts droppvis under omrörning till 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml torr eter. Efter tillsätt-ningen refluxeras reaktionsblandningen i 4 timmar. 40 ml mättad natriumsulfatlösning tillsätts därefter portionsvis och blandningen filtreras. Filtratet surgörs med klorväte i eter. Den utfällda sirapsaktiga produkten löses i vatten. Lösningen tvättas med eter och alkaliseras med natriumhydroxid. Den separerade oijän extraheras med eter och eterextraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat. Lösningen surgörs med klorväte i eter och den halvfasta fällningen avfiltreras och omkristalliseras ur en blandning av etanol och isopropyleter. Utbyte: 8,2 g, sp. 195-196°C.

62281 33

Exempel 8 4-dimetylamino-g,g-dimetylfenetylamindihydroklorid (metod D) (a) N-/a,g-dimetyl-g-(4-dlmetylaminofenyl)etyl7-acetamid 9.2 ml acetonitril sStts droppvis vid rumstemperatur till en omrörd lösning av 18,5 ml koncentrerad svavelsyra i 140 ml ättiksyra.

Därefter tillsätts 30,6 g N,N-dimetyl-p-2',2'-dimetylvinylanilin och blandningen värms och omrörs i 1 timme vid 70°C. Vätskan hälls i krossad is och blandningen neutraliseras med natriumhydroxid (pH 6). Den orena föreningen (29,8 g) avfiltreras och renas genom omkristalli-sering ur etanolligroin. Utbyte: 17,0 g, sp. 156-157°C.

Analys: Beräknad ur formeln ci4H22N20: C 71,75, H 9,46, N 11,96, 0 6,83. Experimentellt: C 71,4, H 9,4, N 12,0, O 6,9.

(b) En lösning av 3,5 g N-/g,a-dimetyl-B”(4-dimetylaminofenyl)-ety3./acetamid i en blandning av 25 ml vatten och 25 ml koncentrerad klorvätesyra refluxeras i 16 timmar. Lösningen indunstas under reducerat tryck och äterstoden omkristalliseras tvä ganger ur en blandning av metanol och isopropyleter. Utbyte: 1,1 g, sp. 239,5-240,5°C.

Exempel 9 ( + )-2-metyl-4-dimetylamino-g-metylfenetylamin

Tili en suspension av 50 g litiumaluminiumhydrid i 800 ml eter sätts droppvis under iskylning och omrörning 98,4 g (0,45 mol) N,N-dimetyl-3-metyl-4-(2-nitropropenyl)anilin i 250 ml tetrahydro-furan. Blandningen lämnas över natten vid rumstemperatur varefter 300 ml mättad Na2S04~lösning tillsätts droppvis under omrörning och iskylning. Fällningen avsugs och tvättas med eter. Filtratet + tvätteter torkas med Na2S04 och indrivs. Äterstoden (racemisk amin) loses i 1 liter varm metanol varefter 75,0 g (0,5 mol) L(+)-vinsyra 1 400 ml varm metanol tillsätts. Kyls över natten. Fällningen avsugs och tvättas med metanol och eter (56,3 g, 175-180°C) och moder-luten indrivs tili 500 ml och lämnas vid rumstemperatur över natten. Den bildade fällningen avsugs (9,0 g, 170-175°C) och tvättas med metanol och eter. Huvudfraktionen (56,3 g) omrkistalliseras 2 ganger ur 625 ml 95 %:ig metanol (28,6 g, 186-188°C). Moderlutarna indrivs och äterstoden omkristalliseras ur 100 ml 95 %:ig metanol (12,2 g, 170-175°C). De fraktioner som isolerats ur moderlutarna (9,0 g och 12.2 g) omkristalliseras ur 400 ml 95 %:ig metanol (9,1 g, 178-183°C) och kombineras med huvudfraktionen (28,6 g) och omkristalliseras ur 62281 34 500 95 %:ig metanol tre g&nger.

Utbyte: 30,0 g Smältpunkt 187,5-189°C Utbyte: 21,0 g Smältpunkt 191-192°C

Utbyte: 18,1 g Smältpunkt 191-192°C /-a_7^° = +27,2° (0,1 % h2o)

Analys: Beräknad % C 56,13; H 7,65; N 8,18; 0 28,04 Funnen % C 55,95; H 7,55; N 8,26; 0 27,82 I tabell 2 ges data för nägra av slutprodukterna enligt föreliggande uppfinning inkluderande de i exemplen 1-8 beskrivna produkterna.

De onumrerade föreningarna i tabellen framställdes analogt med metoden A, säsom den i exempel 1 beskrivna föreningen.

62281 35

<#> de Ό -P

5 h vo vo in vo ro h· inn Hmmo trim en m vo in n hh c h in m m m h n min oo> owmbM'-o 't·^ o· m mrr mn h oi Λ? tXf Ϊ3 * * ^ ^ ». k. V ^ V S V ^ V V >v ». S ». V V s s *·. ·-.

53 .p o o o o h h oo o en \o \d <?\ <js co co oooo co oo oo σνσ> o σ\

M C H H rH i—f rH fH r—| rH »H rH rH rH

6 S

-h mromfOrHoo'TH oo oo oo oo ·· ρ r* vo r' <r n o inHNin <*ir-i ίίπ nn m ro 01 φ -H * * ' ' ' ' ***..**«...** - * ~ * * * Λ * * >iQj u vo vo vo vo oo oo vovoininr-'t^r^r^'^··^' ιΗ>η hh vovo Λ m in

H 5Γ (N ON (M (N (N ON CN ON CM (N HH ΟΝΟΝ ON ON ON ON (N (N

sö oö vo r* vo h1 on vo voro vo<n o h o on o.h o in vo o vo ro in roro roro oo ro o> vovo o o od vdoo oooo oo on ro h* oh oh +j B oo co oooooooo oooo oooo r* r* vo vo mm min m m co oo r- r-~ oooo

rH

S H> θ' (Τι TT iH CO LO Γ* ΟΝ CN ·*Τ ON CN

I m Tf oo on m vo ioh ouo νόοομη μγ· or* o vo ro m ooo (or> i—I * * k r s r *****·***** ******** * * n ^rr n1 N· on ovi ^^rmmoor^vovor-irH ο«τι oo hmo oor* voin 95 u m in mmmm min mm vo vo τ τ o· θ' ·*τιο tr m m h· 'Τ mm

I ON

I I I I L II toil h S i S 8 8 i s ^8 i § H. S S on on Ή GiiHDjQiSiHOi-HDjiHQiQGi Λ = sasi'sss&sasi's.ssaa

ä (β ·Η O ·Η ·Η ·Η (1) ·Η <3 ·Η (ϋ ·Η ·Η ·Η rH

•η τ3 \ ρ \ \ π \ u \ u χ ä\h \ \h ri ^ \ Μ ω I u «3 H d) H +J Η φ ΗφιΗφΗ+ί ΗφκΗΟ) rl+J H S Q d) Ηφ Η 8 4->

\0 un 2 U oi OtÖ 04J Q-P Q+J QfO 0«p3Q-POH}Q-PS-M Ο-P Q -P C

* ^ s^sIsasÄsÄsSs^iiS^sSSÄSÄsÄ Sä I

i ooliSiSSa^DliStiä $ φ φ & ’p dP P Ci CM rH Pj 5 I? ä I m rH in , , . ro , , , , ·* \ +3 u rg oo oo ro <h σν o m m o o oo m on vo

Vk D ® m oo| i i o· im ι vo l oo m|t vo J t σ>|ι i—11 r~-11 on|i oo| i ro vo

S

[ \°U,u -ö 1 -Po m -o1 r* ie ™.'ih * ro o m o c . . (0 g 00*00 * * Λ: / \ / «JS \ * P o o S3

/' •V O O \ O H> \ P

ro / iHtfl on oomm\oroo\r* m o .h vo on o on o φ O' <¥ U (ΰ O (OO COO HN N(N m «Tr O ON ON I (O ON O* Jj

^ B j3 ON ONrHiHO ON H CN O H rHON rH rH m ON fN -H

I II I H I I 1 ιΗ I I I I I * I I I

• oo «n h v ι mo dv ι vo ro <n o m en o rHmi

On Qu o coocor~ocNiHoom on «n on , «n «ο ον ονπ h

EÖijZr ON I (NHHOVONHONOViHI rH | rH I H I H I (N I ON ON H O

m Λ forooofororoooto ro co ro a ”« BS6SBS5S S S S «r ri m un ^ Baaaaaaa a a δ a Ti

ON ^ rH

S " aj mmm · .p oooo aWWonoooorororo e S S a uuu°SS δ δ δ δ £* | ON ro | p S S δ a mmm ι χ «o «oa toaa roro rorororo (N φ Ί* S δ ο" δ o" o* S δ δ δ δ δ δ .* «Τι

rH VO

on V m « aaasasaavo aaaa o-

Ή ro «o ’S

K aa rHrHPP rH ro I 1 fi

VV V V V V V ö-B^I

^ -h (N ma aaa«N0N «ο«νβ«ν a --1 * Z S u 5 h g* ¥

<3 W φ rH

^ S S n rH I ON I I I ro h- m f- 00 I vo ^

Claims (2)

1. 62281 36