JPS5835177B2 - アンフエタミンユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４−アミノアンフェタミン誘導体およ
びその製法ならびに４−アミノアンフェタミン誘導体の
製造に有用な新規な中間体に関する。

また本発明は４−アミノアンフェタミン誘導体を含有す
る製剤の調製法およびそれらの薬理学的使用方法にも関
する。

うつ病は従来様々の化合物で治療されて多少の程度の差
はあるが成功をおさめてきた。

多くの型の化学物質が使用されてきたが、とりわけ次の
構造 を有するアンフェタミンが使用されてきた。

しかしながら多幸症作用および従属症の危険のあること
がアンフェタミンの治療における使用を非常に制限して
いる。

現在アンフェタミンの医薬用途は主として老人のナルコ
レプシーおよび無力状態の治療に限定されている。

本発明者等は、アンフェタミンの適当な置換によりその
物質の多幸症あるいは中枢興奮の作用を減少し得るかあ
るいは完全に避は得ることを見出した。

本発明の化合物の薬理学的面よりそれらの化合物の抗う
つ病剤としておよびまた新規な種類の不安解消剤として
潜在的な価値が示唆される。

本発明の化合物は一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
おり、それぞれ水素原子、低級アルキル基あるいはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベン
ジル基を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置でフェ
ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
アルキル基を表わすがただしＲ１および／またはＲ２は
Ｒ３がメチル基、Ｒ４がメチル基およびＲ５が水素原子
を表わす場合には低級アルキル基あるいはノ１０ゲン原
子を表わす）で表わされる化合物あるいはそれらの製薬
的に許容し得る塩類により特徴づけられる。

上記定義内に包含される基の具体例としてはたとえば低
級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピルお
よびイソプロピル、ハロゲン原子としては塩素、臭素、
沃素および弗素があげられる。

この場合の「低級アルキル基」なる表現は１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基を包含することを理解された
い。

本発明の新規化合物は合成により得られる（−Ｐ）およ
び（→型のラセミ混合物として治療上使用することがで
きる。

またこれらは対応する光学活性体に分割されることがで
き、同様に治療上使用することができる。

本発明の化合物は遊離塩基あるいは無毒性酸との塩の形
態で投与され得る。

これらの塩の代表例としてはたとえば臭化水素酸塩、塩
酸塩、りん酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩があげ
られる。

臨床用において本発明の化合物は通常遊離塩基としてか
あるいは製薬的に許容し得る無毒性の酸付加塩（たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ス
ルファミノ酸塩などの形の有効成分を製薬的に許容し得
る担体と組合させてなる製剤の形態で経口的に、直腸内
にあるいは注射により投与される。

したがって、一般的にせよあるいは特定的にせよ本発明
の新規化合物に関する用語は、このような用語がたとえ
ば特定の実施例中に使用されている文脈が広い概念と矛
盾しないかぎりは遊離アミン塩基およびその遊離塩基の
酸付加塩の両方を包含するものである。

担体は固体状、半固体状あるいは液体状の希釈剤あるい
はカプセルであることができる。

これらの製剤は本発明のさらに別の一面を構成する、通
常有効物質は製剤の０．１〜９５重量％、さらに詳しく
は注射用製剤では０．５〜２０重量％そして経口投与に
適した製剤では２〜５０重量％を構成する。

経口用投与量単位形態において本発明の化合物を含有す
る製剤を調製するには選択された化合物を固体の粉状担
体、たとえば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール
、たとえば馬鈴薯でんぷん、コーンスターチあるいはア
ミロペクチンのようなでんぷん、セルロース誘導体また
はゼラチンおよびたとえばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワッ
クス等のような滑沢剤と混合し、ついで圧搾して錠剤を
生成させる。

被覆錠剤が必要な場合には前述のように調製された錠子
（コア）をたとえばアラビアガム、ゼラチン、タルク、
二酸化チタンなどを含有し得る濃厚砂糖溶液で被覆する
ことができる。

あるいはまた錠剤を容易に揮発し得る有機溶媒あるいは
有機溶媒の混合物中に溶解したラッカーで被覆すること
もできる。

異なる量の有効化合物の異なる有効物質を含有する錠剤
を容易に区別することができるようにこれらの被覆に染
料を加えてもよい。

ゼラチンおよびたとえばグリセロールからなるソフトゼ
ラチンカプセル（パール型密閉カプセル）あるいは類似
の密閉カプセルを調製するには有効物質を植物性油と混
合させるのがよい。

ノ・−ドゼラチンカプセルは顆粒状の有効物質をたとえ
ば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、でんぷん
（たとえば馬鈴薯でんぷん、コーンスターチあるいはア
ミロペクチン）、セルロース誘導体あるいはゼラチンの
ような固体粉状担体と一緒に含有することができる。

直腸投与用の投与量単位は中性脂肪基剤と混合させた有
効物質からなる生薬の形態あるいは植物性油あるいはパ
ラフィン油と混合させた有効物質からなるゼラチン直腸
カプセルの形態に調製することができる。

経口用液体製剤はシロップあるいは懸濁液たとえば約０
．２〜約２０重量％の前記有効物質を含有し、残りは砂
糖および、エタノール、水、グリセロールおよびプロピ
レングリコールの混合物である溶液の形態であることが
できる。

随意にこのような液体製剤は着色剤、香料、サッカリン
および濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロースを
含有することができる。

注射による非経口用溶液は好ましくは約０．５〜約１０
重量％の濃度における有効物質の水溶性の製薬的に許容
し得る塩の水溶液として調製することができる。

またこれらの溶液は安定剤および／または緩衝剤をも含
有することができそしてこれらは種々の投与量単位アン
プルで提供されるのが都合よい。

本発明化合物の適当な非経口投与量は１日に１〜３回好
ましくは２回の服用で２〜２０Ｉｎ９、好ましくは５〜
１５■である。

本発明の好ましい化合物は式 を有する。

これらの化合物はジ塩酸塩の形態で製造され使用される
のが好ましい。

本発明の化合物は次の方法人ないしＤにより製造される
。

Ａ式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前述の定義
を有する）で表わされる置換β−ニトロスチレンを還元
することにより式中Ｒ５が水素原子である式Ｉで表わさ
れる化合物が生成される。

この還元はたとえば水素化アルミニウムリチウムのよう
な適当な還元剤の使用によるかあるいは接触還元による
かあるいは他の既知還元剤により行うことができる。

Ｂ式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は前述の定義を有し
そしてＲ３は低級脂肪族アシル基あるいはベンゾイル基
である）で表わされる化合物を還元することにより式中
Ｒ５が水素原子である式■で表わされる化合物が生成さ
れる。

この場合の「低級脂肪族アシル基」の表現は脂肪族アシ
ル基Ｒ−Ｃ−（式中Ｒは水素原子であるかあるいは１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基である）を意味す
ることを理解されたい。

低級脂肪族アシル基の具体例としてはたとえばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチルおよ
びバレリルがあげられる。

Ｃ式 （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有し
そしてＲ１またはＲ２のいずれかまたは両者は水素原子
でありそして一方が水素原子の場合ハ他方が低級アルキ
ル基またはハロゲン原子である）で表わされる化合物を
直接ノ・ロゲン化することにより式中Ｒ１またはＲ２の
いずれかあるいは両者はハロゲン原子でありそして一方
がハロゲン原子の場合は他方が水素原子または低級アル
キル基である式■で表わされる化合物を生成させる。

Ｄ式 （式中Ｒ１、 １ １ １ Ｒ５およびＲ６は前☆ 述の意味を有しそしてＺは先に定義された低級脂肪族ア
シル基である）で表わされる化合物を加水分解すること
により式■で表わされる化合物を生成させる。

この加水分解は強鉱酸を用いて行われる。

次に中間体の製法を記す。

Ａ 式中Ｒ５が水素である式■の化合物を製造するには
式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
おり、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲ
ン原子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基、ベンジル基、
低級脂肪族アシル基あるいはベンゾイル基を表わし、Ｒ
４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基あるいはＮ
−置換基に関してオルト位置においてフェニル環に接続
するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わしそしてＲ６は低級ア
ルキル基を表わすがただしＲ１および／またはＲ２はＲ
１とＲ４の両者がメチル基あるいはエチル基を表わす場
合あるいはＲ３かアセチル基をそしてＲ４が水素原子を
表わす場合には低級アルキル基あるいはハロゲン原子を
表わす）で表わされる化合物が価値ある出発物質である
ということを本発明者等は見出した。

式■で表わされる化合物は下記のように製造される。

式■で表わされる中間体ニトロスチレンはたとえば酢酸
アンモニウムのような塩基の存在下で好ましくはたとえ
ばｎ−プロピルアルコール、エタノール、酢酸などの適
当な溶媒中において相当するアルデヒドを過剰のニトロ
アルカンと縮合させることからなる方法により製造され
る。

式■においてＲ３とＲ３は同一で、低級アル☆☆ キル基あるいはベンジル基を表わしそしてＲ４は水素原
子、低級アルキル基、ベンジル基あるいはＮ−置換基に
関してオルト位置においてフェニル環に接続するＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２橋を表わす式■で表わされるアルデヒドは
ビルスマイヤーハック（Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ −Ｈａａ
ｃｋ ）の反応にしたがって置換アニリンをホルミル化
する工程において製造される。

上記ホルミル化はジメチルホルムアミドとオキシ塩化り
んとの混合物を使用することにより行われる。

あるいはまた三臭化りんとジメチルホルムアミドとの混
合物を使用することにより製造され得る（ Ａｃｔａ
Ｐｈａｒｍ、 ５ｕｅｃｉｃａ ７．８７．１９７
０）。

ホルミル化剤として役立ち得るジメチルホルムアミド以
外の化合物の例としてはたとえばＮ−メチルホルムアニ
リドあるいはホルムアミドがあげられる。

オキシ塩化りんおよび三臭化りん以外の触媒としてはた
とえばチオニルクロライド、ホスゲンあるいは塩化アル
ミニウムが使用できる。

Ｂ 式■で表わされる化合物を製造するには式（式中Ｒ
１およびＲ２は同じであるかあるいは異なっており、各
々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原子を
表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基を表
わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基あ
るいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェニル
環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５は水
素原子あるいはメチル基を表わし、Ｒ６は低級アルキル
基でありそしてＺは低級脂肪族アシル基であるがただし
Ｒ１および／またはＲ２はＲ３がメチル基であり、Ｒ４
がメチル基でありそしてＲ５が水素原子を表わす場合に
は低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす）で表わ
される化合物およびその塩が価値ある出発物質であるこ
とを本発明者等は見出した。

式■で表わされる化合物は次の反応式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは
前述の定義を有しそしてＸは臭素イオン、塩素イオンあ
るいは沃素イオンである）にしたがって製造できる。

アルデヒド（前述のように製造された）をグリニヤ試薬
と反応させ、得られたアルコールをたとえば硫酸のよう
な強酸の存在下でのアルカリ金属シアナイドあるいはニ
トリルとの反応により直接アミド■に変換するかあるい
はまたジメチルビニル化合物を経て、これをたとえば硫
酸のような強酸の存在下でアルカリ金属シアナイドある
いはニトリルと反応させることによりアミド化合物が生
成させる。

出発物質の製法 実施例 ｌ Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−メチル−４−（２−ニトロプロ
ペニル）アニリン （ａ） ４−ジメチルアミノ−２−メチルベンズアル
デヒド ４５１ｒＬｌのオキシ塩化りんを攪拌しそして水浴中で
冷却しながら１４５ｍ１のジメチルホルムアミドに滴加
する。

この冷却された溶液に６７．５１ＯＮ−Ｎ−ジメチル−
ｍ−）ルイジンを少しずつ加える。

添加後混合物を蒸気浴上で２時間加熱する。

黒ずんだ液体を冷却しこれを１．５１の砕氷中に注ぐ。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。

分離する相半固体アルデヒド（５９，６Ｐ）を集めそし
てイソプロピルエーテルからの再結晶により精製させる
。

収量２８．６ｒ、融点６５〜６６°、当量１６３（計算
値１６３．２２）。

また上記化合物は次のように製造される。

６７．５ＦのＮ−Ｎ−ジメチル−ｍ−トルイジンを２５
０１１１１のジメチルホルムアミド中に溶解し、これに
３５ｍ１の三臭化りんを攪拌し、水中で冷却させながら
滴加する。

温度は５００以上に上昇させない。

混合物を蒸気浴上で１．５時間加熱しこれを約１．５１
の氷水混合物中に注ぐ。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にしそして分離す
る粗生成物（４６，９Ｐ）をイソプロピルエーテルから
再結晶させる。

収量２０．５？、融点６３〜６５°。

同一溶媒からの第２番目の再結晶より融点６５〜６６°
の純粋アルデヒド１４．６Ｐを得る。

（ｂ）Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−メチル−４−（２−ニト
ロプロペニル）アニリン ２００１１１の１−プロパツール中における２８、Ｏｆ
の４−ジメチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド、
２０ＴＬｌのニトロエタンおよび１５１の酢酸アンモニ
ウムの溶液を４時間還流する。

ついで混合物を１１の氷水中に注ぐ。粗化合物（Ｎｏ、
２？）をエタノール−石油エーテルからの再結晶により
精製する。

収量１２．９ｆ、融点７５〜７６°。

ＣＩ ２ Ｈ１６Ｎ２ ｏ２としての分析結果は次のと
おりである。

計算値：Ｃ６５，４４、Ｈ７，３２、Ｎ１２．７２実測
値：Ｃ６４，７、Ｈ７，３８、Ｎ１２．７実施例 ２ Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−クロロ−４−（２−ニトロプロ
ペニル）アニリン １５０−の無水毛タノール中における３６．８ｆの２−
クロロ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、１８ｍ
１のニトロエタンおよび１５グの酢酸アンモニウムの溶
液を２時間還流する。

ついで混合物を１．５１の水中に注ぎ、ついで化合物を
粘稠な赤色油状物として分離しこれをこすって晶出させ
る。

エタノールから再結晶させて融点９３〜９４°の１８．
０１の化合物を得る。

Ｃ１□Ｈ１３ＣＩＮ２０□として分析結果は次のとおり
である。

計算値：Ｃ５４，８９、Ｈ５，４４、Ｃ１１４，７３、
Ｎ１１．６４ 実測値：Ｃ５４，２、Ｈ５，４８、Ｃ１１４，９、Ｎ１
１．５ 実施例 ３ Ｎ−Ｎ−ジメチル−３・５−ジクロロ−４−（２−ニト
ロプロペニル）アニリン （ａ）Ｎ−Ｎ−ジメチル−３・５−ジクロロアニリン ２００Ｉ７１１の５０％ジオキサンの水溶液中の４０、
５ Ｐの３・５−ジクロロアニリンと６２．０１の炭酸
水素ナトリウムの混合物に攪拌し、水中で冷却しながら
６０ｍ１のジメチル硫酸を（２時間で）滴加する。

ついで１００ｍ１の３０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、混合物を１時間還流する。

ｒ過後溶液をエーテルで抽出する。抽出物を無水酢酸ナ
トリウム上で乾燥させそして溶媒を蒸発させる。

残留物をメタノールから再結晶させる。

収量１６．５Ｐ、融点５３〜５４°、当量１９３．５（
計算値１９０．０８）。

（ｂ）２・６−ジクロロ−４−ジメチルアミノベンズア
ルデヒド ２９ＴｆＬｌのジメチルホルムアミド中１９．０ｙのＮ
−Ｎ−ジメチル−３・５−ジクロロアニリンの溶液に９
ｍｌのオキシ塩化りんを攪拌し、水中で冷却しながら滴
加する。

混合物を蒸気浴上で１時間加熱しこれを水中に注いだ。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ついで粗生
成物を沢過する。

収量１８．５Ｐ、融点１５２〜１５７°。

上記化合物はエタノール−ジオキサンからの再結晶によ
り精製される。

収量１３．９１、融点１６７〜１６８°。

Ｃ０Ｈ０Ｃ１２ＮＯとして分析結果は次のとおりである
。

計算値：Ｃ４９，５６、Ｈ４，１６、Ｃｌ３２．５１、
Ｈ６，４２，０７，３４ 実測値：Ｃ４９，２、Ｈ４，２５、Ｃｌ３２．６、Ｈ６
，２７，０７，４６ （ｃ）Ｎ−Ｎ−ジメチ／Ｉ／−３−５−ジクｏ ｏ −
４−（２−ニトロプロペニル）アニリン １００ｍ１の１−プロパツール中における１３．８ｆの
２・６−ジクロロ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ド、７７７１１のニトロエタンおよび１０．１の酢酸ア
ンモニウムの溶液を２４時間還流する。

ついで混合物を１１の氷水中に注ぐ、沈殿を沢過しそし
て水洗する。

収量１６．８Ｆ、融点１０５〜１１００ｏ水性エタノー
ルからの再結晶により１４．４Ｐの分析上純粋な生成物
を得る。

融点１１３〜１１４°。Ｃ１ｔ Ｈ１２ＣＩ２Ｎ２０２
として分析結果は次のとおりである。

計算値：Ｃ４８，０２、Ｈ４，４０、ＣＩ ２５．７７
、Ｎ１０．１８．０１１．６３ 実測値：Ｃ４７，８、Ｈ４，４３、Ｃｌ２６．１、Ｈ９
，９５，０１１，６ 実施例 ４ Ｎ−メｆルー６−（２−ニトロプロペニル）■・２・３
・４−テトラヒドロキノリン （ａ） Ｎ−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロ
キノリン ６００ＴＩＬｌの５０％水性ジオキサン中における１ｏ
ｏｙの１・２・３・４−テトラヒドロキノリンおよび１
００Ｐの炭酸水素ナトリウムの混合物に１００ｍ１のジ
メチル硫酸を攪拌し、水中で冷却させながら滴加する（
２時間で）。

添加後混合物を室温で一夜攪拌する。

ついで２００ｍ１の３０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、混合物を１時間還流する。

濾過後浴液をエーテルで抽出する。

抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶媒を
蒸発させる。

残留油状物（６３，２ｆ）を蒸留する。

収量５０．４グ、沸点１０８〜１１０°／ １０ ｍｍ
１当量１４８（計算値１４７．２２）。

（ｂ）６−ホルミル−１−メチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロキノリン ３１１ｎｌのオキシ塩化りんを攪拌し、水中で冷却しな
がら１００７７１１のジメチルホルムアミド中に滴加す
る。

この溶液を攪拌し、冷却しこれに５０、Ｏｆ？のＮ−メ
チル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリンを少しず
つ加える。

添加後混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。

液体を冷却しこれを１１の砕氷中に注ぐ。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にしそしてエーテ
ルで抽出する。

抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶媒を
蒸発させる。

残留油状物を蒸留する。

収量４７，４グ、沸点１７５〜１７８°／６關、当量１
７８（計算値１７５．２３）。

（ｃ） Ｎ−メチル−６−（２−ニトロプロペニル）
−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン２００ｍ１の
１−プロパツール中における４７．１１の６−ホルミル
−１−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
、２４１ｒＬｌのニトロエタンおよび２Ｍ’の酢酸アン
モニウムの溶液を５時間還流する。

ついで混合物を１１の氷水中に注ぐ。

沈殿した油状物をエーテルで抽出しそして無水硫酸ナト
リウムで乾燥させる。

溶媒を蒸発させて５４．８ｆの暗黄色油状物を得るが、
しかしながらこれは再結晶され得ない。

生成物はさらに精製されずに直接その後の工程で使用さ
れる。

実施例 ５ Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−フロモー４−（２−ニトロプロ
ペニル）アニリン （ａ） ２−ブロモ−４−ジメチルアミノベンズアル
デヒド １４．５ｍｌのオキシ塩化りんを攪拌し冷却しながら４
６ｍ１のジメチルホルムアミド中の３１．６１のＮ−Ｎ
−ジメチル−３−ブロモアニリンの溶液に滴加する。

混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、これを水中に注ぐ。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。

沈殿を濾過しそして水性エタノールから再結晶させる。

収量１９．６１、融点８１〜８２°。

ＣｇＨｌｏＢｒＮＯとしての分析結果は次のとおりであ
る。

計算値：Ｃ４７，３９、Ｈ４，４２、Ｂｒ３５．０４、
Ｈ６，１４，０７，０１ 実測値：Ｃ４７，１、Ｈ４，３８、Ｂｒ３５．０、Ｈ６
，１１，０７，４０ （ｂ）Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−フロモー４−（２ニトロ
プロペニル）アニリン １００ｍ１の１−プロパツール中における１９．０＠の
２−フロモー４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、１
０ｍ１のニトロエタンおよび１５ｆＩの酢酸アンモニウ
ムの溶液を７時間還流ゴる。

ついで混合物を１１の氷水中に注ぐ。沈殿を濾過しそし
て水性エタノールからの再結晶により精製する。

収量１０．２ｆ、融点１０２〜１０３°。

Ｃ１１Ｈｔ３ Ｂ ｒＮ２０２ としての分析結果は次
のとおりである。

計算値：Ｃ４６，３３、Ｈ４，５９、Ｂ ｒ ２８．０
３、Ｈ９，８２，０１１，２２ 実測値：Ｃ４５，９、Ｈ４，５７、Ｂｒ２８．０、Ｈ９
，６３，０１１，３ 実施例 ６ Ｎ−〔α・α−ジメチル−β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エチル〕アセトアミド ９、２ ｍｌのアセトニトリルを室温で１４０ｍ１の酢
酸中の１８．５ ｍｌの濃硫酸の攪拌溶液に滴加する。

ついで３０．６ＰのＮ−Ｎ−ジメチル〜ｐ−２′・２′
−ジメチルビニルアニリンを加え、混合物を７０゜で１
時間加熱し攪拌する。

液体を砕氷中に注ぎそして混合物を水酸化ナトリウムで
中和する（ ｐＨ６）。

粗化合物（２９，８Ｐ）を沢過しそしてエタノールリグ
ロインからの再結晶により精製する。

収量１７．Ｏｆ、融点１５６〜１５７°。

Ｃ１４Ｎ２２ Ｎ２０ としての分析結果は次のとお
りである。

計算値：Ｃ７１，７５、Ｎ９．４６、Ｎ１１．９６．０
６．８３ 実測値：Ｃ７１，４、Ｎ９．４、Ｎｌ ２．０．０６．
９実施例 ７ Ｎ−Ｎ−ジメチル−３−クロロ−４−（２−ニトロ−１
−ブテニル）アニリン １５０１１Ｌｌの１−プロパツール中における３６．８
ｒの２−クロロ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド
、２５７７１１の１−二トロプロパンおよび２０１の酢
酸アンモニウムの溶液を１５時間還流する。

ついで混合物を１．５１の水中に注ぎ、そこで化合物を
粘稠な赤色油状物として分離させる。

水性酢酸から２度再結晶させて５．０１の上記化合物を
得る。

融点９０〜９１°。Ｃｌ２Ｈ１５ＣＩＮ２０２としての
分析結果は次のとおりである。

計算値：Ｃ５６，５８、Ｎ５．９４、Ｃ１１３，９２、
Ｎ１１．００．０１２．５６ 実測値：Ｃ５６，８、Ｎ５．６、Ｃ１１４，０、Ｎ１０
．９ 目的化合物の製法 実施例 ８ ２−メチル−４−ジメチルアミノ−α−メチルフェネチ
ルアミンジ塩酸塩（方法Ａ） １５０ｍｌの無水エーテル中の１２．５Ｓ’のＮ−Ｎ−
ジメチル−３−メチル−４−（２−ニトロプロベニ／Ｌ
／）アニリンを２００ｍ１の無水エーテル中の９．１１
の水素化アルミニウムリチウムの攪拌混合物に、外部加
熱なしで溶媒が徐々に還流するような速度で加える。

混合物を５時間攪拌しそして還流する。

５０ｍ１の飽和硫酸ナトリウム溶液を激しく攪拌し、氷
水中で冷却しながら滴加する。

混合物を沢過し、エーテル溶液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。

塩化水素で飽和されたエーテルの添加により溶液からそ
のジ塩酸塩を沈殿させる。

粗製塩をエタノール−イソプロピルエーテルからの再結
晶により精製する。

収量１２．６ｙ′、融点２０５〜２０７°。

同一溶媒からの第２回目の再結晶により１１．１’の上
記化合物を得る。

融点２０８〜２０９°。

実施例 ９ ４−エチルアミノ−α−メチルフェネチルアミンジ塩酸
塩（方法Ｂ） １５０７７１１の無水テトラヒト□フラン中に溶解した
１１．ＯＳ’の４−（２−ニトロプロペニル）アセトア
ニリドを２００ｍ１の無水エーテル中の１１．０２の水
素化アルミニウムリチウムの攪拌混合物に滴加する。

添加後反応混合物を攪拌しそして４時間還流する。

６０ｍ１の飽和硫酸ナトリウム溶液を攪拌冷却しながら
注意深く加える。

混合物を濾過しそしてエーテル溶液を蒸発させる。

残留物を希塩酸中に溶解し、その溶液をエーテルと共に
振盪させる。

酸性層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、溶液をエ
ーテルで抽出する。

固体の水酸化ナトリウム上で乾燥後抽出物を蒸発させる
。

残留物を蒸留して沸点９７〜１０ ｏｏ、’ｏ、ｏ ３
間の４．７ｒの遊離塩基を得る。

遊離塩基をエーテル中に溶解し、そしてその溶液を過剰
の無水塩化水素で処理することにより遊離アミンはジ塩
酸塩に変換される。

得られた沈殿を再結晶させて４，８りの純粋塩を得る。

融点１８４〜１８５°。実施例 １０ ２−クロロ−４−ジメチルアミノ−α−メチルフェネチ
ルアミンジ塩酸塩（方法人） １５０ｒｆｔｌの無水テトラヒドロフラン中における１
２、ＯｆのＮ−Ｎ−ジメチル−３−クロロ−４−（２−
ニトロプロペニル）アニリンの溶液を攪拌しながら２０
０ｍ１の無水エーテル中の８．０１の水素化アルミニウ
ムリチウムに滴加する。

添加後反応混合物を５時間還流する。

４０ｍ１の飽和硫酸ナトリウム溶液を少しずつ加え、混
合物を濾過する枦液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させつ
いでエーテル中の塩化水素で酸性にする。

沈殿を濾過により除去しそしてエタノール−イソプロピ
ルエーテルから再結晶させる。

収量９，３１、融点１８７〜１９１°。

同一溶媒からの第２回目の再結晶により８．１１の上記
純粋化合物を得る。

融点１９３〜１９５°。

実施例 １１ ２・６−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−α−メチルフ
ェネチルアミンジ塩酸塩（方法人）１５０ｍｌの無水テ
トラヒドロフラン中の１３．７１のＮ−Ｎ−ジメチル−
３・５−ジクロロ−４−（２−ニトロプロペニル）アニ
リンの溶液を攪拌しながら２００ｍ１の無水エーテル中
のｓ、ｏｆの水素化アルミニウムリチウムに滴加する。

ついで混合物を４時間還流する。

４０７７１１の飽和硫酸ナトリウム溶液を滴加し、混合
物を沢過する。

ｐ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで塩化水
素で酸性にする。

沈殿した塩をｐ過しそしてエーテルで洗浄する。

収量１５．２Ｓ’、融点１９５〜１９７°。

生成物は水性エタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶される。

収量１１．９Ｐ、融点１９９〜２００°。

実施例 １２ ３−フロモー４−ジメチルアミノ−α−メチルフェネチ
ルアミンジ塩酸塩（方法Ｃ） ５０ＴＬｌの酢酸中２．５ＩＰの４−ジメチルアミノ−
α−メチルフェネチルアミンジ塩酸塩と５．Ｏｚの無水
酢酸ナトリウムとの混合物に５０ｒＩＬｌの酢酸中０．
５１ｍＡ！の臭素の溶液を攪拌しながら滴加する。

混合物を室温で２時間攪拌する。

溶媒を蒸発させそして残留物を２００ ｍｌｌの水中に
溶解する。

溶液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にしそしてエーテ
ルで抽出する。

エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、つ
いでエーテル中の塩化水素で酸性にする。

沈殿を１過しそしてエタノール−酢酸エチルから再結晶
させる。

収量２．３Ｐ１融点１９０〜１９１°。

実施例 １３ ６−（２−アミノプロピル）−１−メチル−１・２・３
・４−テトラヒドロキノリンジ塩酸塩（方法Ａ） １５ＱｍＡ’の無水エーテル中１１．６Ｓ’の粗Ｎ−メ
チル−６−（２−ニトロプロペニル）−１・２・３・４
−テトラヒドロキノリンの溶液を１５０ｍ１のエーテル
中の８．０１の水素化アルミニウムリチウムに攪拌しな
がら滴加する。

反応混合物を４時間還流する。

４Ｑｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を滴加し、混合物を
ｒ過する。

Ｅ液をエーテル中の塩化水素で酸性にする。

沈殿したシロップ状生成物を２５０−の水中に溶解し、
ついで水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。

溶液をエーテルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。

溶媒を蒸発させ、残留油状物を蒸留する。収量３３１、
沸点１３５〜１３７°７０．０７朋。

この塩基をエーテル中に溶解し、エーテル中の過剰塩化
水素の添加により溶液からそのジ塩酸塩を沈殿させる。

沈殿した塩をエタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶させる。

収量３．３１、融点２２１〜２２２゜ 実施例 １４ ２−フロモー４−ジメチルアミノ−α−メチルフェネチ
ルアミンジ塩酸塩（方法Ａ） １００７ｒＬｌの無水テトラヒドロフラン中の１０８０
１のＮ−Ｎ−ジメチル−３−ブロモ−４−（２ニトロプ
ロペニル）アニリンの溶液を２００７７１１の無水エー
テル中の８，０１の水素化アルミニウムリチウムに攪拌
しながら滴加する。

添加後反応混合物を４時間還流する。

ついで４０ＴＬｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を少しずつ
加え、混合物を沢過する。

を液をエーテル中の塩化水素で酸性にする。

沈殿したシロップ状生成物を水中に溶解する。

溶液をエーテルで洗浄しそして水酸化ナトリウムでアル
カリ性にする。

分離した油状物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

溶液をエーテル中の塩化水素で酸性にしそして半固体状
沈殿を沢過しついでエタノールイソプロピルエーテルか
ら再結晶させる。

収量８．２グ、融点１９５〜１９６°。

実施例 １５ ４−ジメチルアミノ−α・α−ジメチルフェネチルアミ
ンジ塩酸塩（方法Ｄ） ２５１ｒＬｌの水と２５ｍＡの濃塩酸との混合物中にお
ける３、５ｚのＮ−Ｃα・α−ジメチル−β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）エチル〕アセトアミドの溶液を
１６時間還流する。

ついで溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール−
イソプロピルエーテルから２度再結晶させる。

収量１．１′？、融点２３９．５〜２４０．５°。

表１には実施例８〜１５に記載された化合物を含めて本
発明のいくつかの目的化合物に関するデータが示されて
いる。

表２には実施例１〜７に記載された化合物を含めて本発
明のいくつかの中間体に関するデータが示されている。

前述において実施例として記載されていないこの表に示
されている。

生成物は同様の方法で製造される。

中間体の油状ニトロ化合物はさらに精製せずに直接使用
される。

薬理試験 実験手段により実験動物にうつ病を起すことは不可能で
ある。

新規物質について可能な抗うつ病作用を調べるには生化
学的薬理試験方法によらなければならない。

試験物質の潜在的抗うつ病作用に関する良好な指標を与
えるこのような方法の一つは「ユアロピアン・ジャーナ
ル・オフ・ザ・ファーマコロジー」第１７巻第１０７頁
（１９７２年）に記載されている。

この方法は５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ
）により生ずる実験動物における症候群の測定からなる
。

中枢興奮作用の欠除である多幸症作用の欠除は試験物質
投与後のハツカネヅミにおける運動作用を測定すること
により試験される。

潜在的な不安症解消作用は試験物質投与後の単離された
・・ツカネズミにおける抗攻撃力を測定することにより
試験される。

この試験ではアンフェタミンだけでなくよく知られた不
安症解消作用物質である「バリウム（Ｖａｌｉｕｍ ）
ｊ （登録商標）も参考として使用される。

５−ＨＴＰ反応作用試験 ５−ＨＴの吸収が抑制されるとおそら（は受容体におけ
る５−ＨＴの量が増加することにより投与される５−ヒ
ドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）の効果を高める
。

３匹のノ・ツカネズミにｄｉ−５−７ＨＴＰを静脈内に
９ｏ即／ｋｙ投与する１時間（あるいは４時間、２４時
間）前に試験薬剤を与えると５−ＨＴＰのみが単に弱い
行動性症候群を与えるが予め処置したハツカネズミでは
５分以内に現われる振せん、を椎前彎、後脚の外転、頭
撃縮のような特徴的な行動性症候群が見られる。

各症候群が存在するかあるいは存在しないかは１０匹の
ハツカネズミの群において記録される。

化合物は少くとも５回投与されそして量的反応（レスポ
ンス）はプロビットアナリシスにより分析されそしてＥ
Ｄ、。

値はリッチフィールドおよびウイルコクソンの方法にし
たがって測定された。

ハツカネズミにおける運動作用 ・・ツカネズミの探査作用は各動物が底部プレート中の
電流を横切巡回するごとにその運動が数えられるロコモ
ーションケージ（運動篭）中で記録された。

作用は薬剤投与後１時間経て１０分間記録された。

各動物は別々に試験された。６匹の・・ツカネズミの群
が使用されそしてノ・ツカネズミは単に一度だけ使用さ
れた。

作用は同時に行った対照群の作用のパーセントで表現さ
れた。

化合物は少くとも４回投与された。

対照群と比較した場合☆々の作用の増加（申あるいは減
り→はｌｏｇ投与量−反応曲線から決定された。

ハツカネズミにおける攻撃行動 ３週間あるいはそれ以上の間隔離された雄〜・ツカネズ
ミは一緒に篭に入れられると攻撃行動を表わす。

使用方法は２匹のハツカネズミが互いに試験されたとい
うこと以外はヴアルツエリ等の方法（ユーロピアン・ジ
ャーナル・オフ・ザ・ファーマコロジー第２巻第１４４
頁（１９６７年）参照）に従う。

攻撃性は５分の試験中以下の尺度により記録された。

０ 各動物は時々鼻を押しつげる以外はお互いに全く興
味を示さない ２５ しばしば激しく鼻を押しつげそして尾でつつつき
、各動物は戦闘的様相を帯び時々互いに攻撃するが５分
間に３〜４回以上ではない５０ 尾でつつつき合い、強
く攻撃するが試験期間中１０回以上ではない ７５ 各動物はそれぞれの仲間を従え大部分の間攻撃し
そしてかむ １００ 全期間にわたり攻撃する 溶媒で投与された対照を試験したが、その繰り返しの試
験でも攻撃性には影響なかった。

各動物は数回の実験のために使用されたが少くとも１週
間の間隔をおいた。

１０匹のハツカネズミの群が使用された。

ＥＤ５ｏは攻撃性が５０％に減少する投与量である。

表３の試験値かられかるように試験された物質は質およ
び量の両方においてアンフェタミンの作用とはかなり異
なる。

アンフェタミンと比較して本発明の試験化合物は非常に
５−ＨＴＰ反応を増強する。

さらに試験化合物はアンフェタミンおよびｐ−クロロア
ンフェタミン投与後におこる中枢神経刺激はなく、試験
化合物はむしろ弱い鎮静を与える。

すなわち５−ＨＴＰの作用の増強および中枢興奮作用の
欠除により示されるよう・な高い抗うつ病作用は本発明
化合物に抗うつ病剤としての価値を与えることができる
。

試験化合物は１ケ月あるいはそれ以上の間隔離された雄
−・ツカネズミの攻撃性行動に拮抗する。

これらの化合物のうちの多くは少くとも本試験において
はバリウムと同程度活性であり、このことはこれらの化
合物が不安症解消作用化合物として治療価値を有し得る
ということを示す。

以下に本発明により開示される新規な技術的事項を列記
する。

１、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
おり、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲ
ン原子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジ
ル基を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベン
ジル基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置において
フェニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、
Ｒ５は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ３が
メチル基を、Ｒ４がメチル基をそしてＲ５が水素原子を
表わす場合にはＲ１および／またはＲ２は低級アルキル
基あるいはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物
あるいはその製薬的に許容し得る塩。

２、式■においてＲ１およびＲ２は同じであるかあるい
は異なって各々が水素原子、低級アルキル基あるいはハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ３が低級アルキル基を表わし、
Ｒ４が低級アルキル基を表わし、Ｒ５が水素原子を表わ
しそしてＲ６がメチル基を表わすがただし、Ｒ３および
Ｒ４がメチル基を表わす場合にはＲ１および／またはＲ
２は低級アルキル基あるいはハロゲン原子を表わす式Ｉ
により示される上記第１項による化合物あるいはその製
薬的に許容し得る塩。

２ ７牲 により示される上記第］あるいは２項のいずれかによる
化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩。

４、式 により示される上記第１あるいは２項のいずれかによる
化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩。

５、実質的に純粋な立体異性体の形態における上記第１
〜４項のいずれかによる化合物。

６、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
、各々は水素原子、低級アルキル基あるイハハロゲン原
子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
アルキル基を表わすがただしＲ５がメチル基を、Ｒ４が
メチル基をそしてＲ５が水素原子を表わす場合にはＲ１
および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲン
原子を表わす）゛で表わされる化合物あるいはその製薬
的に許容し得る塩の製造において、 （ａ）式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は前述の定義
を有する）で表わされる化合物を還元して式■（式中Ｒ
５は水素原子である）で表わされる化合物を生成させる
か、 （ｂ）式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は前述の定義を有し
そしてＲ３は低級脂肪族アシル基あるいはベンゾイル基
である）で表わされる化合物を還元して式■（式中Ｒ５
は水素原子である）で表わされる化合物を生成させるか
、（ｃ）式 （式中Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ５およびＲ６は前述の定義 を有しそしてＲ１あるいはＲ２のいずれかまたは両者は
水素原子でありそして一方が水素原子の場合は他方が低
級アルキル基またはハロゲン原子である）で表わされる
化合物をハロゲン化することにより式■（式中Ｒ１また
はＲ２のいずれかまたは両者は）・ロゲン原子でありそ
して一方がハロゲン原子の場合は他方が水素原子または
低級アルキル基である）で表わされる化合物を生成させ
るか、あるいは（ｄ）式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述
の定義を有しそしてＺは低級脂肪族アシル基である）で
表わされる化合物を加水分解することにより式■で表わ
される化合物を生成させ、 その後方法（ａ）−（ｄ）のいずれかで得られた化合物
をそれの製薬的に許容し得る塩に変換するか、そして／
またはその実質的に純粋な異性体に変換することからな
る式■で表わされる化合物あるいはその製薬的に許容し
得る塩の製法。

７、一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであってもあるいは異なっ
ていてもよく各々は水素原子、低級アルキル基あるいは
ハロゲン原子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基、ベンジ
ル基、低級脂肪族アシル基あるいはベンゾイル基を表わ
し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基ある
いはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェニル環
に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わしそしてＲ６は
低級アルキル基を表わすがただしＲ３“とＲ４の両者が
メチル基あるいはエチル基を表わす場合あるいはＲ３か
アセチル基をそしてＲ４が水素原子を表わす場合にはＲ
１および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲ
ン原子を表わす）を有する治療上価値ある４−アミノア
ンフェタミン誘導体製造のための中間体として有用な化
合物。

８、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原子
を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基を
表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基
あるいはＮ置換基に関してオルト位置においてフェニル
環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５は水
素原子あるいはメチル基を表わし、Ｒ６は低級アルキル
基でありそして２は低級脂肪族アシル基であるがただし
Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメチル基でありそしてＲ
５が水素原子を表わす場合にはＲ１および／またはＲ２
は低級アルキル基あるいはハロゲン原子を表わす）を有
する治療上価値ある４−アミノアンフェタミン誘導体製
造のための中間体として有用な化合物あるいはその塩。

９゜ 有効成分としての治療上有効量の式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原
子を表わし Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
アルキル基を表わすがただしＲ３がメチル基を表わし、
Ｒ４がメチル基を表わしそしてＲ５が水素原子を表わす
場合にはＲ１および／またはＲ２は低級アルキル基ある
いはハロゲン原子を表わす）で表わされる少くとも１種
の化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を製薬的に
許容し得る担体と組合せることからなる製剤。

１０、有効成分としての治療上有効量の式■においてＲ
１およびＲ２が同じであるかあるいは異なって各々が水
素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原子を表わし
、Ｒ３が低級アルキル基を表わし、Ｒ４が低級アルキル
基を表わしそしてＲ５が水素原子を表わしそしてＲ６が
メチル基を表わすがただしＲ３がメチル基を表わしそし
てＲ４がメチル基を表わす場合にはＲ１および／または
Ｒ２は低級アルキル基あるいは−・ロゲン原子を表わす
式■で表わされる少くとも１種の化合物あるいはその製
薬的に許容し得る塩を製薬的に許容し得る担体と組合せ
ることからなる上記第９項による製剤。

１１、有効成分としての治療上有効量の式で表わされる
化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を製薬的に許
容し得る担体と組合せることからなる上記第９項による
製剤。

１２、有効成分としての治療上有効量の式で表わされる
化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を製薬的に許
容し得る担体と組合せることからなる上記第９項による
製剤。

１３、つつ病の苦悶に悩む宿主に治療上許容し得る量の
式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
各々は水素原子、低級アルキル基あるいは・・ロゲン原
子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
アルキル基を表わすがただしＲ３がメチル基であり、Ｒ
４がメチル基でありそしてＲ５が水素原子である場合に
はＲ１および／またはＲ２は低級アルキル基あるいは）
・ロゲン原子を表わす）で表わされる化合物あるいはそ
の製薬に許容し得る塩を投与することを特徴とするうつ
病の治療法。

１４、式■においてＲ１およびＲ２は同じであるかある
いは異なって各々が水素原子、低級アルキル基あるいは
〜・ロゲン原子を表わし、Ｒ３が低級アルキル基を表わ
し、Ｒ４が低級アルキル基を表わし、Ｒ５が水素原子を
表わしそしてＲ６がメチル基を表わすがただしＲ３がメ
チル基を表わしそしてＲ４がメチル基を表わす場合には
Ｒ１および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロ
ゲン原子を表わす式■を有する化合物あるいはその製薬
的に許容し得る塩を投与することからなる上記第１３項
による方法。

１５、式 を有する化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を投
与することからなる上記第１３項による方法。

１６、式 を有する化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を投
与することからなる上記第１３項による方法。

１７、つつ病の苦悶に悩む宿主に治療上許容し得る量の
式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
各々は水素原子、低級アルキル基あるいハロゲン原子を
表わし、Ｒ３は低級アルキル基するいはベンジル基を表
わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基あ
るいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェニル
環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５は水
素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級アル
キル基を表わすがただしＲ３がメチル基であり、Ｒ４が
メチル基でありそしてＲ５が水素原子である場合にはＲ
１および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲ
ン原子を表わす）で表わされる化合物あるいはその製薬
的に許容し得る塩を投与することな特徴とする不安を軽
減する方法。

１８、式ＩにおいてＲ１およびＲ２が同じであるかある
いは異なって各々が水素原子、低級アルキル基あるいは
ハロゲン原子を表わし、Ｒ３が低級アルキル基を表わし
、Ｒ４が低級アルキル基を表わし、Ｒ５が水素原子を表
わしそしてＲ６がメチル基を表わすがただしＲ３がメチ
ル基を表わしそしてＲ４がメチル基を表わす場合にはＲ
１および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲ
ン原子を表わす式■を有する化合物あるいはその製薬的
に許容し得る塩を投与することからなる上記第１７項に
よる方法。

１９、式 を有する化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を投
与することからなる上記第１７項による方法。

２０、式 を有する化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩を投
与することからなる上記第１７項による方法。

２１、上記第１〜２０項および本質的に本明細書に記載
される化合物それらの製法、中間体、製剤およびうつ病
の治療法ないし不安症の軽減方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は後述の定義
   を有する）で表わされる化合物を還元して式■（式中Ｒ
   ５は水素原子である）で表わされる化合物を生成させ、
   そして所望により得られた化合物をその製薬的に許容し
   得る塩および／またはその実質的に純粋な異性体に変換
   することを特徴とする、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
   、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原
   子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
   を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
   基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
   ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
   は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
   アルキル基を表わすがただしＲ３がメチル基を、Ｒ４が
   メチル基をそしてＲ５が水素原子を表わす場合にはＲ１
   および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲン
   原子を表わす）で表わされる化合物あるいはその製薬的
   に許容し得る塩の製造法。 ２式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は後述の定義を有し
   そしてＲ３は低級脂肪族アシル基あるいはベンゾイル基
   である）で表わされる化合物を還元して式■（式中Ｒ５
   は水素原子である）で表わされる化合物を生成させ、そ
   して所望により得られた化合物をその製薬的に許容し得
   る塩および／またはその実質的に純粋な異性体に変換す
   ることを特徴とする、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
   、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原
   子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
   を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
   基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
   ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
   は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
   アルキル基を表わすがただしＲ３がメチル基を、Ｒ４が
   メチル基をそしてＲ５が水素原子を表わす場合にはＲ１
   および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲン
   原子を表わす）で表わされる化合物あるいはその製薬的
   に許容し得る塩の製造法。 ３式 （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は後述の定義を有し
   そしてＲ１あるいはＲ２のいずれかまたは両者は水素原
   子でありそして一方が水素原子の場合は他方が低級アル
   キル基または）・ロゲン原子である）で表わされる化合
   物をハロゲン化することにより式■（式中Ｒ１あるいは
   Ｒ２のいずれかまたは両者はハロゲン原子でありそして
   一方がハロゲン原子の場合は他方が水素原子または低級
   アルキル基である）で表わされる化合物を生成させ、そ
   して所望により得られた化合物をその製薬的に許容し得
   る塩および／またはその実質的に純粋な異性体に変換す
   ることを特徴とする、式 （式中Ｒ１あるいはＲ２のいずれかまたは両者はハロゲ
   ン原子でありそして一方がハロゲン原子の場合は他方が
   水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は低級アル
   キル基あるいはベンジル基を表わし、Ｒ４は水素原子、
   低級アルキル基、ベンジル基あるいはＮ−置換基に関し
   てオルト位置においてフェニル環に接続するＣＨ２ＣＨ
   ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５は水素原子あるいはメチル基
   を表わしそしてＲ６は低級アルキル基を表わす）で表わ
   される化合物あるいはその製薬的に許容し得る塩の製造
   法。 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は後述
   の定義を有しそしてＺは低級脂肪族アシル基である）で
   表わされる化合物を加水分解することにより式■で表わ
   される化合物を生成させ、そして所望により得られた化
   合物をその製薬的に許容し得る塩および／またはその実
   質的に純粋な異性体に変換することを特徴とする、式 （式中Ｒ１およびＲ２は同じであるかあるいは異なって
   、各々は水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン原
   子を表わし、Ｒ３は低級アルキル基あるいはベンジル基
   を表わし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ベンジル
   基あるいはＮ−置換基に関してオルト位置においてフェ
   ニル環に接続するＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２橋を表わし、Ｒ５
   は水素原子あるいはメチル基を表わしそしてＲ６は低級
   アルキル基を表わすがただしＲ３がメチル基を、Ｒ４が
   メチル基をそしてＲ５が水素原子を表わす場合にはＲ１
   および／またはＲ２は低級アルキル基あるいはハロゲン
   原子を表わす）で表わされる化合物あるいはその製薬的
   に許容し得る塩の製造法。