JPS6267023A

JPS6267023A - ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤

Info

Publication number: JPS6267023A
Application number: JP20744085A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; 謹治橋本; Kenichi Kanai; 健一金井; Kiyoto Goto; 清人後藤; Yoshiaki Tsuda; 津田　嘉章; Nobutaka Fujisawa; 藤沢　信孝; Kiyohiko Magata; 清彦曲田; Toshiyuki Shiragiku; 白菊　敏之; Takashi Chijiwa; 千々和　隆; Tamotsu Takizawa; 瀧澤　保
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1987-03-26
Also published as: JPH0524889B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する
。

来　　の　　技　　術アレルギー反応の一種であるアナフィラキシ−型アレル
ギー反応は、３つの段階に分けることができる。その第
１段階は、抗体産生細胞系によって産生されたレアギン
が組織の肥ｉ１細胞や好塩基球に固着して感作が成立す
るまでの過程、第２段階は、細胞表面上イムノグロブリ
ンＥがアレルゲンと反応して１Ｂ胞から化学伝達物質を
放出する過程及び第３段階は、上記化学伝達物質によっ
て毛細血管透過性のへ進、平滑筋の収縮、気道平滑筋粘
液分泌の六進、気道粘膜の浮腫等が起り、各４のアレル
ギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹等が発現する過程である。

上記第２段階で放出される化学伝達物質としては、現在
、例えばヒスタミン、遅反応性アナフィラキシ−物質（
Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｒ＋ｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　
　ｏｆＡ　ｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、　Ｓ　ＲＳ　−Ａ　
）　、セロトニン、プロスタグランジン、トロンボキサ
ンＡ２、ブラジキニン、アナフィラキシ−好酸球走化性
因子（Ｎｏｓｉｎｏｐｈｉｌ　ＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣ
ＦａＣｔＯｒ、ＥＣＦ−Ａ）、好中球走化性因子（Ｎ　
ｅｕｔｒｏｐｈｉｌＣｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ　　Ｆ　ａ
ｃｔｏｒ、　（Ｎ　ＣＦ　）　、結晶板活性化因子（Ｐ
　１ａｔｅｌｅｔ　Ａ　ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆ　ａｃ
ｔｏｒ、　Ｐ　Ａ　Ｆ　）等が知られており、アナフィ
ラキシ−型アレルギーにおいては、特にヒスタミン及び
５Ｒ８−Ａが重視されている。

上記５Ｒ８−Ａは、アラキドン酸から誘導され、その生
合成には、５−リポキシゲナーゼが関与しており、その
生理作用としては例えば気管支平滑筋の収縮作用、血管
透過性の六進作用、白血球遊走作用等が知られている。

之等のことから５Ｒ８−Ａは各種アナフィラキシ−症状
の原因物質の一つと考えられている。

従って該５−リポキシゲナーゼの活性を阻害すれば、５
Ｒ３−Ａの生成が抑ｉｌｌされ、これに起因して喘息等
のアレルギー性疾患の治療が可能となる。

が解　しようとする　　１本発明は、上記５Ｒ３−Ａの生成抑制によるアレルギー
疾患等の治療及びそのための治療剤（５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤）を提供することを目的とする。

問題点を解決するための　段本発明者らは、従来より上記目的に合致する５−リボキ
シゲナーゼ阻害活性を有する化合物につき研究開発を行
なってきたが、その過程で下記一般式（１）で表わされ
る一運のｐ−アミノフェノール誘導体又はその薬理的に
許容される酸付加塩が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有することを見出し、ここに本発明を完成する
に至った。

即ち本発明は、一般式〔式中Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素原子、アル
キル基又はフェニル基を示し、Ｒ３及びＲ４は各々低級
アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−７ミノフ工ノール誘導体又はその薬理
的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に係わる。

上記一般式（１）において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎮又は分校譲状のアルキル基を例示できる。またアル
キル基としては、上記例示の低級アルキル基の他、例え
ばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル
基等のアルキル基を例示できる。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分である
上記一般式く１）で表わされるｐ−アミンフェノール誘
導体には、一部公知化合物が包含される（米国特許第３
２９９０８７号明ｌＩｍ及び同第３４６７６６６号明ｍ
ｓ参照）。しかしながら、上記各特許間ｇ１ｍには、之
等に記載の化合物が抗酸化剤として利用できる重水され
ているのみであり、５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用
にっいては、全く記載もなければ示唆するところもない
。

本発明の一般式（１）で表わされる有効成分化合物は、
上記特許間ｉｌｌに記載のものを含めて、例えば下記反
応工程式−１に示す方法により製造することができる。

〈反応工程式−１〉（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。）反応
工程式−１によれば、ベンゾキノン誘導体（２）とアミ
ノチアゾール誘導体（３）との縮合反応及びこれに引続
く還元操作により、本発明の有効成分化合物（１）を収
得できる。

上記において、アミノチアゾール誘導体く３）は、公知
の方法により得ることができる（ザ　ケミストリー　オ
ブ　へテロサイクリック　カンバラ＞１　（Ｊ、　Ｖ、
　Ｍｅｔｚｇｅｒｌｉ！、　Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙｏｆ　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ、　３４巻。

１９７９年、　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ
社参照）。

上記縮合反応は、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケ
ミスト！Ｊ　−（Ｊ、　Ｏｒａ、　Ｃｈｅｗ　、　）　
。

３２巻、３２４６頁（１９６７年）に記載されたワイン
ガルテン（’ｗＶ　ｅｉｎｇａｒｔｅｎ　）らの方法、
同誌。

３６！Ｊ、３４９７頁（１９７１年）に記載されたフイ
グエラス（ｆ−ｉｇｕｅｒａｓ　）らの方法或いはテト
ラヘトｏ　ン（７ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、　２３巻
、３７２３頁（１９６７年）に記載されたライカー（Ｒ
ｅｉｋｅｒ　）らの方法に準じて実施できる。即ち、上
記綜合反応は、四塩化チタン、三ふつ化はう素・エチル
エーテル、酢酸等の触媒ｆｉ１〜１倍モル量の存在下に
、化合物（２）に対して化合ｖｌＪ（３）を１〜５倍モ
ル量使用し、無溶媒もしくは不活性有様溶媒、例えば１
．２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で、室温〜約２００℃の温度範囲で実施され、この反
応により化合物（４）を収得できる。

上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。

還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイドロサルフ
ァイドナトリウム又は亜鉛と酢酸とを用いることにより
実施でき、かくして本発明化合物（１）を製造できる。

また本発明の二股式（１）で表わされる有効成分化合物
は、例えば下記反応工程式−２に示す方法によっても製
造することができる。

〔反応工程式−２〕〔式中Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。

Ｘはハロゲン原子及びＡは保護されることのあるカルボ
ニル基を示す。〕上記において、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を示す、保護されることのあるカルボニル基
としては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセター
ル、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジ
プロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジエチルア
セタール、ジエチルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、トリメチレンアセタ
ール、テトラメチレンアセタール等の環状アセタール残
基を例示できる。

上記反応工程式−２に示す方法は、一般式（５）のチオ
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。

ここで原料である化合物（５）は、公知の方法により得
ることができる〔ネフテキーミャ（ｇ　ｈａｕｌｏｖら
、　Ｎｅｆｔｅｋｈｉｓｉｙａ　）　、　　２１巻。

４６７頁（１９８１年）Ｉ！照）。

Ａがカルボニル基である化合物（６）を用いる場合、上
記反応は不活性有１１ＦｆＪ媒、例えば水、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
等の溶媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１
００℃で、化合物（６）に化合物（５）作用させること
により行なわれる。

化合物（５）と化合物（６）との使用割合は、特に限定
はないが、通常化合物（５）に対して化合物（６）を約
１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル履用いるの
がよい。

また上記において、Ａが保護されたカルボニル基である
化合物（６）を用いる場合、反応は酸等、例えばｐ−ｔ
−ルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、１１ｍ水素ナト
リウム、１ａｌｌ！、リン酸、ポリリン酸等を化合物（
６）に対して触媒層添加して行なうのがよい。

上記各反応により得られる目的化合物は、慣用される分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により容易に＊ｍ、精製することができる。

また、本発明の有効成分化合物〈１）は、これに適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明ではかかる酸
付加塩をも有効成分として用いることができる。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素醸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を例示できる。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、上記有効成分
化合物（１）又はその薬理的に許容される酸付加塩の有
効量を含有する製剤形態に調製される。該製剤形態とし
ては、投与経路に応じて例えば注射剤（皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内注射剤）、軟膏剤、串刺、エアゾール剤
等の非経口投与に適した製剤形態及び錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、火剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等
の経口投与に適した形態を例示でき、之等各形態への調
製は、慣用手段に従い実施できる。

上記経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、火剤等は
、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット
等の賦形剤：シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリ
エチレングリコール等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はカルシウム、シリカ等の滑沢剤；ラウ
リル酸ナトリウム、グリセロール等の湿潤剤を利用して
調製される。また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエアゾール剤は、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１．３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
等の有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加と
マシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の界
面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセル
ロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴ
ム等の天然ゴム類等の懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエ
ステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の保存
剤等を適宜使用して調製される。串刺は例えばポリエチ
レングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使用して
調製される。

本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤の臨床的投与日は、
患者の年齢、体重、感受性、疾患の程度等により異なる
が、通常効果的な投与量は、成人−日当り有効成分量が
約０．０１〜１０ｇ、好ましくは約０．０２〜５ｇとな
る蓬とされるのがよい。勿論必要に応じて上記範囲外の
量を用いることもできる。

友−ｌ引以下、本発明有効成分化合物の合成例を実施例として挙
げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。

実施例１２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−メチル−
２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
２．２０ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．
４３０を無水ジクロルエタン６０曽に溶解し、これに四
塩化チタン０．５５１を加え、１４．５時間加熱）ＩＩ
流した。室温に冷却し、ハイドロサルファイドナトリウ
ム４０（＋の水１５０ｍ溶液を加え、２時間撹拌した。

不溶物をエムし、溶液を分渡し、水層を更にジクロルメ
タンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
−３ニア）でＩ製して、目的化合物１．０７１）を得た
。

得られた化合物の物性を第１表に化合物Ｎ０９１として
示す。

実施例２〜９実施例１と同様にして第１表に示す化合物Ｎ０゜２〜９
を製造した。

実施例１０２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−へキシル
−２−チアゾリル）アミノ〕フェノールの製造３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオウレア２．ｏＯｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１ａ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物０．０１を酢１１１２１ｆｌ
に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮
後、飽和重管水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル：ヘキサン−１：３）で精製して目的化合
物１．５６＋＋を得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、１０として示す
。

実施例１１〜１３実施例１０と同様にして、第１表に示す化合物Ｎｏ、１
１〜１３を製造した。

第　　１　　表 −Ｂｕｌ　−Ｂｕ　　　　　　（ｔ　−Ｂｕ　：ｔ−ブチル基
）〈）理試験〉５−リポキシゲナーゼ阻害作用ｉｖｉの調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の測定は、
ボツコホ（Ｂｏｋｏｃｈ　）らの方法（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　２５６．４１５６　（１９８
１）　）及び越智らの方法〔Ｊ、　Ｂ　ｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｗ、、　２５８　。

５７５４　（１９８３））に準じて行なった。

即ち、モルモットに２％カゼインを腹腔内投与し、１４
〜１６時間後に放面死させ、腹腔内を洗浄して浸潤！ａ
飽を採取した。１１ＭＣａＣＱ２及び５．５１Ｍグルコ
ースを含むリン１ｌｌｌｌｆｆｉ液に上記糀胞を２．５
Ｘ１０７セル／−の！１１で懸濁させた。このｍａａ濁
液を３０℃で２分間インキュベーションした後、それぞ
れの濃度の検体を加え、更に２分間インキュベーション
した。その後、１０μＭイオノフオアＡ２３１８７、続
いて１０μＭＩＡＣ−アラキドン酸を加えた。３分間イ
ンキュベーション後、０．２Ｍクエン酸を加えて反応を
停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をｉ１
層板にスポットし、展開機、アラキドン酸、５−ＨＥＴ
Ｅ及びその他の部分をかき取り、ＩＡＱをシンチレータ
−で計数した。検体の阻害活性はコントロールの５−）
ＩＥＴＥ生成率に対する抑＆Ｉｊ率で表わした。

結果を下記第２表に示す。

第　　２　　表第２表中、ＮＤＧＡはノルジヒドログアイアレイティッ
ク　アシッド（Ｎ　ＱｒｄｉｈｙｄｒＯＩＪｔｌａｉａ
ｒｆ！ｔｉｃａｃｉｄ）を示す。

上記第２表より、本発明の有効成分化合物は、いずれも
低８１度で５−リポキシゲナーゼを阻害することが判る
。このことから之等は５Ｒ３−Ａに起因する種々のアレ
ルギー症、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹等の予防及び治療に有効であることが判る。

製剤例１錠剤の調製化合物Ｎｏ、２（７）１００ｏ　、乳糖５５ｇ及び乾燥
馬鈴薯でんぷん４１（＋を混合し、混合物を水２０−と
練合した後、１６メツシユのスクリーンを通して押出し
、４０’Ｃで乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸
マグネシウム４ｇを均一に混合し、打錠し１２００１ｇ
中１．：１００１（ｌｆ７）化ＩＪＮ０．２ヲ含む錠剤
を調製した。

製剤例２カプセル剤の謹製製剤例１と同様にして得た顆粒１９６Ωを、ステアリン
酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００１（＋
ずつ２号硬カプセルに充填し、１カプセル中に化合物Ｎ
００２の１００１ｇを含む硬カプセル剤を謹製した。

（以　上）代理人　弁理士　三　枝　芙　二　”　　、昭和６０年
特許願第２０７４４０号２　発明の名称株式会社大塚ＩＪＭ工場４　　代　　理　　人大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル６　補正の対象明細書中「発明の詳細な説明」の項補　　正　　の　　内　　容１　明細書第２頁下から第２行に「Ｎ　ｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌ・・・・−・ｌ”　ａｃｔｏｒ　、　Ｊとあるをｒ
　Ｅ　ｏｓｉｎｏｐｉｌＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣＦａｃ
ｔｏｒ　Ｏｒ　　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、　Ｊと訂正
する。

２　明細書第３頁第１行に「結晶板」とあるを「血小板
」と訂正する。

３　明細書第１１頁第１７行に「シュウ酸」とあるを「
ベンゼンスルホン酸」と訂正する。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつて水素原子、
アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾６は
各々低級アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−アミノ
フェノール誘導体又はその薬理的に許容される酸付加塩
を含有することを特徴とする５−リボキシゲナーゼ阻害
剤。