JPS6267023A - ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents
５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPS6267023A JPS6267023A JP20744085A JP20744085A JPS6267023A JP S6267023 A JPS6267023 A JP S6267023A JP 20744085 A JP20744085 A JP 20744085A JP 20744085 A JP20744085 A JP 20744085A JP S6267023 A JPS6267023 A JP S6267023A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規な５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する
。
。
来 の 技 術
アレルギー反応の一種であるアナフィラキシ−型アレル
ギー反応は、３つの段階に分けることができる。その第
１段階は、抗体産生細胞系によって産生されたレアギン
が組織の肥ｉ１細胞や好塩基球に固着して感作が成立す
るまでの過程、第２段階は、細胞表面上イムノグロブリ
ンＥがアレルゲンと反応して１Ｂ胞から化学伝達物質を
放出する過程及び第３段階は、上記化学伝達物質によっ
て毛細血管透過性のへ進、平滑筋の収縮、気道平滑筋粘
液分泌の六進、気道粘膜の浮腫等が起り、各４のアレル
ギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹等が発現する過程である。
ギー反応は、３つの段階に分けることができる。その第
１段階は、抗体産生細胞系によって産生されたレアギン
が組織の肥ｉ１細胞や好塩基球に固着して感作が成立す
るまでの過程、第２段階は、細胞表面上イムノグロブリ
ンＥがアレルゲンと反応して１Ｂ胞から化学伝達物質を
放出する過程及び第３段階は、上記化学伝達物質によっ
て毛細血管透過性のへ進、平滑筋の収縮、気道平滑筋粘
液分泌の六進、気道粘膜の浮腫等が起り、各４のアレル
ギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹等が発現する過程である。
上記第２段階で放出される化学伝達物質としては、現在
、例えばヒスタミン、遅反応性アナフィラキシ−物質（
Ｓｌｏｗ Ｒｅａｃｔｉｒ＋ｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆＡ ｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、 Ｓ ＲＳ −Ａ
） 、セロトニン、プロスタグランジン、トロンボキサ
ンＡ２、ブラジキニン、アナフィラキシ−好酸球走化性
因子（Ｎｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣ
ＦａＣｔＯｒ、ＥＣＦ−Ａ）、好中球走化性因子（Ｎ
ｅｕｔｒｏｐｈｉｌＣｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ Ｆ ａ
ｃｔｏｒ、 （Ｎ ＣＦ ） 、結晶板活性化因子（Ｐ
１ａｔｅｌｅｔ Ａ ｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆ ａｃ
ｔｏｒ、 Ｐ Ａ Ｆ ）等が知られており、アナフィ
ラキシ−型アレルギーにおいては、特にヒスタミン及び
５Ｒ８−Ａが重視されている。
、例えばヒスタミン、遅反応性アナフィラキシ−物質（
Ｓｌｏｗ Ｒｅａｃｔｉｒ＋ｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆＡ ｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、 Ｓ ＲＳ −Ａ
） 、セロトニン、プロスタグランジン、トロンボキサ
ンＡ２、ブラジキニン、アナフィラキシ−好酸球走化性
因子（Ｎｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣ
ＦａＣｔＯｒ、ＥＣＦ−Ａ）、好中球走化性因子（Ｎ
ｅｕｔｒｏｐｈｉｌＣｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ Ｆ ａ
ｃｔｏｒ、 （Ｎ ＣＦ ） 、結晶板活性化因子（Ｐ
１ａｔｅｌｅｔ Ａ ｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆ ａｃ
ｔｏｒ、 Ｐ Ａ Ｆ ）等が知られており、アナフィ
ラキシ−型アレルギーにおいては、特にヒスタミン及び
５Ｒ８−Ａが重視されている。
上記５Ｒ８−Ａは、アラキドン酸から誘導され、その生
合成には、５−リポキシゲナーゼが関与しており、その
生理作用としては例えば気管支平滑筋の収縮作用、血管
透過性の六進作用、白血球遊走作用等が知られている。
合成には、５−リポキシゲナーゼが関与しており、その
生理作用としては例えば気管支平滑筋の収縮作用、血管
透過性の六進作用、白血球遊走作用等が知られている。
之等のことから５Ｒ８−Ａは各種アナフィラキシ−症状
の原因物質の一つと考えられている。
の原因物質の一つと考えられている。
従って該５−リポキシゲナーゼの活性を阻害すれば、５
Ｒ３−Ａの生成が抑ｉｌｌされ、これに起因して喘息等
のアレルギー性疾患の治療が可能となる。
Ｒ３−Ａの生成が抑ｉｌｌされ、これに起因して喘息等
のアレルギー性疾患の治療が可能となる。
が解 しようとする １
本発明は、上記５Ｒ３−Ａの生成抑制によるアレルギー
疾患等の治療及びそのための治療剤（５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤）を提供することを目的とする。
疾患等の治療及びそのための治療剤（５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤）を提供することを目的とする。
問題点を解決するための 段
本発明者らは、従来より上記目的に合致する５−リボキ
シゲナーゼ阻害活性を有する化合物につき研究開発を行
なってきたが、その過程で下記一般式（１）で表わされ
る一運のｐ−アミノフェノール誘導体又はその薬理的に
許容される酸付加塩が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有することを見出し、ここに本発明を完成する
に至った。
シゲナーゼ阻害活性を有する化合物につき研究開発を行
なってきたが、その過程で下記一般式（１）で表わされ
る一運のｐ−アミノフェノール誘導体又はその薬理的に
許容される酸付加塩が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有することを見出し、ここに本発明を完成する
に至った。
即ち本発明は、一般式
〔式中Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素原子、アル
キル基又はフェニル基を示し、Ｒ３及びＲ４は各々低級
アルキル基を示す。〕 で表わされるｐ−７ミノフ工ノール誘導体又はその薬理
的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に係わる。
キル基又はフェニル基を示し、Ｒ３及びＲ４は各々低級
アルキル基を示す。〕 で表わされるｐ−７ミノフ工ノール誘導体又はその薬理
的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とする５
−リポキシゲナーゼ阻害剤に係わる。
上記一般式（１）において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎮又は分校譲状のアルキル基を例示できる。またアル
キル基としては、上記例示の低級アルキル基の他、例え
ばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル
基等のアルキル基を例示できる。
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎮又は分校譲状のアルキル基を例示できる。またアル
キル基としては、上記例示の低級アルキル基の他、例え
ばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル
基等のアルキル基を例示できる。
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分である
上記一般式く１）で表わされるｐ−アミンフェノール誘
導体には、一部公知化合物が包含される（米国特許第３
２９９０８７号明ｌＩｍ及び同第３４６７６６６号明ｍ
ｓ参照）。しかしながら、上記各特許間ｇ１ｍには、之
等に記載の化合物が抗酸化剤として利用できる重水され
ているのみであり、５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用
にっいては、全く記載もなければ示唆するところもない
。
上記一般式く１）で表わされるｐ−アミンフェノール誘
導体には、一部公知化合物が包含される（米国特許第３
２９９０８７号明ｌＩｍ及び同第３４６７６６６号明ｍ
ｓ参照）。しかしながら、上記各特許間ｇ１ｍには、之
等に記載の化合物が抗酸化剤として利用できる重水され
ているのみであり、５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用
にっいては、全く記載もなければ示唆するところもない
。
本発明の一般式（１）で表わされる有効成分化合物は、
上記特許間ｉｌｌに記載のものを含めて、例えば下記反
応工程式−１に示す方法により製造することができる。
上記特許間ｉｌｌに記載のものを含めて、例えば下記反
応工程式−１に示す方法により製造することができる。
〈反応工程式−１〉
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。）反応
工程式−１によれば、ベンゾキノン誘導体（２）とアミ
ノチアゾール誘導体（３）との縮合反応及びこれに引続
く還元操作により、本発明の有効成分化合物（１）を収
得できる。
工程式−１によれば、ベンゾキノン誘導体（２）とアミ
ノチアゾール誘導体（３）との縮合反応及びこれに引続
く還元操作により、本発明の有効成分化合物（１）を収
得できる。
上記において、アミノチアゾール誘導体く３）は、公知
の方法により得ることができる（ザ ケミストリー オ
ブ へテロサイクリック カンバラ＞１ （Ｊ、 Ｖ、
Ｍｅｔｚｇｅｒｌｉ！、 Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ、 ３４巻。
の方法により得ることができる（ザ ケミストリー オ
ブ へテロサイクリック カンバラ＞１ （Ｊ、 Ｖ、
Ｍｅｔｚｇｅｒｌｉ！、 Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ、 ３４巻。
１９７９年、 ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ
社参照）。
社参照）。
上記縮合反応は、ジャーナル オブ オーガニック ケ
ミスト！Ｊ −（Ｊ、 Ｏｒａ、 Ｃｈｅｗ 、 ）
。
ミスト！Ｊ −（Ｊ、 Ｏｒａ、 Ｃｈｅｗ 、 ）
。
３２巻、３２４６頁（１９６７年）に記載されたワイン
ガルテン（’ｗＶ ｅｉｎｇａｒｔｅｎ ）らの方法、
同誌。
ガルテン（’ｗＶ ｅｉｎｇａｒｔｅｎ ）らの方法、
同誌。
３６！Ｊ、３４９７頁（１９７１年）に記載されたフイ
グエラス（ｆ−ｉｇｕｅｒａｓ ）らの方法或いはテト
ラヘトｏ ン（７ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 、 ２３巻
、３７２３頁（１９６７年）に記載されたライカー（Ｒ
ｅｉｋｅｒ ）らの方法に準じて実施できる。即ち、上
記綜合反応は、四塩化チタン、三ふつ化はう素・エチル
エーテル、酢酸等の触媒ｆｉ１〜１倍モル量の存在下に
、化合物（２）に対して化合ｖｌＪ（３）を１〜５倍モ
ル量使用し、無溶媒もしくは不活性有様溶媒、例えば１
．２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で、室温〜約２００℃の温度範囲で実施され、この反
応により化合物（４）を収得できる。
グエラス（ｆ−ｉｇｕｅｒａｓ ）らの方法或いはテト
ラヘトｏ ン（７ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） 、 ２３巻
、３７２３頁（１９６７年）に記載されたライカー（Ｒ
ｅｉｋｅｒ ）らの方法に準じて実施できる。即ち、上
記綜合反応は、四塩化チタン、三ふつ化はう素・エチル
エーテル、酢酸等の触媒ｆｉ１〜１倍モル量の存在下に
、化合物（２）に対して化合ｖｌＪ（３）を１〜５倍モ
ル量使用し、無溶媒もしくは不活性有様溶媒、例えば１
．２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒
中で、室温〜約２００℃の温度範囲で実施され、この反
応により化合物（４）を収得できる。
上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。
還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイドロサルフ
ァイドナトリウム又は亜鉛と酢酸とを用いることにより
実施でき、かくして本発明化合物（１）を製造できる。
ァイドナトリウム又は亜鉛と酢酸とを用いることにより
実施でき、かくして本発明化合物（１）を製造できる。
また本発明の二股式（１）で表わされる有効成分化合物
は、例えば下記反応工程式−２に示す方法によっても製
造することができる。
は、例えば下記反応工程式−２に示す方法によっても製
造することができる。
〔反応工程式−２〕
〔式中Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。
Ｘはハロゲン原子及びＡは保護されることのあるカルボ
ニル基を示す。〕 上記において、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を示す、保護されることのあるカルボニル基
としては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセター
ル、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジ
プロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジエチルア
セタール、ジエチルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、トリメチレンアセタ
ール、テトラメチレンアセタール等の環状アセタール残
基を例示できる。
ニル基を示す。〕 上記において、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素及
び沃素原子を示す、保護されることのあるカルボニル基
としては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセター
ル、メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジ
プロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジエチルア
セタール、ジエチルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、トリメチレンアセタ
ール、テトラメチレンアセタール等の環状アセタール残
基を例示できる。
上記反応工程式−２に示す方法は、一般式（５）のチオ
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。
ウレア誘導体と一般式（６）の化合物とを反応させてチ
アゾール環を形成させる方法である。
ここで原料である化合物（５）は、公知の方法により得
ることができる〔ネフテキーミャ（ｇ ｈａｕｌｏｖら
、 Ｎｅｆｔｅｋｈｉｓｉｙａ ） 、 ２１巻。
ることができる〔ネフテキーミャ（ｇ ｈａｕｌｏｖら
、 Ｎｅｆｔｅｋｈｉｓｉｙａ ） 、 ２１巻。
４６７頁（１９８１年）Ｉ！照）。
Ａがカルボニル基である化合物（６）を用いる場合、上
記反応は不活性有１１ＦｆＪ媒、例えば水、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
等の溶媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１
００℃で、化合物（６）に化合物（５）作用させること
により行なわれる。
記反応は不活性有１１ＦｆＪ媒、例えば水、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
等の溶媒中、約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１
００℃で、化合物（６）に化合物（５）作用させること
により行なわれる。
化合物（５）と化合物（６）との使用割合は、特に限定
はないが、通常化合物（５）に対して化合物（６）を約
１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル履用いるの
がよい。
はないが、通常化合物（５）に対して化合物（６）を約
１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル履用いるの
がよい。
また上記において、Ａが保護されたカルボニル基である
化合物（６）を用いる場合、反応は酸等、例えばｐ−ｔ
−ルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、１１ｍ水素ナト
リウム、１ａｌｌ！、リン酸、ポリリン酸等を化合物（
６）に対して触媒層添加して行なうのがよい。
化合物（６）を用いる場合、反応は酸等、例えばｐ−ｔ
−ルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、１１ｍ水素ナト
リウム、１ａｌｌ！、リン酸、ポリリン酸等を化合物（
６）に対して触媒層添加して行なうのがよい。
上記各反応により得られる目的化合物は、慣用される分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により容易に＊ｍ、精製することができる。
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等により容易に＊ｍ、精製することができる。
また、本発明の有効成分化合物〈１）は、これに適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明ではかかる酸
付加塩をも有効成分として用いることができる。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素醸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を例示できる。
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明ではかかる酸
付加塩をも有効成分として用いることができる。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素醸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を例示できる。
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、上記有効成分
化合物（１）又はその薬理的に許容される酸付加塩の有
効量を含有する製剤形態に調製される。該製剤形態とし
ては、投与経路に応じて例えば注射剤（皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内注射剤）、軟膏剤、串刺、エアゾール剤
等の非経口投与に適した製剤形態及び錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、火剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等
の経口投与に適した形態を例示でき、之等各形態への調
製は、慣用手段に従い実施できる。
化合物（１）又はその薬理的に許容される酸付加塩の有
効量を含有する製剤形態に調製される。該製剤形態とし
ては、投与経路に応じて例えば注射剤（皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内注射剤）、軟膏剤、串刺、エアゾール剤
等の非経口投与に適した製剤形態及び錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、火剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等
の経口投与に適した形態を例示でき、之等各形態への調
製は、慣用手段に従い実施できる。
上記経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、火剤等は
、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット
等の賦形剤：シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリ
エチレングリコール等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はカルシウム、シリカ等の滑沢剤；ラウ
リル酸ナトリウム、グリセロール等の湿潤剤を利用して
調製される。また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエアゾール剤は、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１．３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
等の有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加と
マシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の界
面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセル
ロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴ
ム等の天然ゴム類等の懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエ
ステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の保存
剤等を適宜使用して調製される。串刺は例えばポリエチ
レングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使用して
調製される。
、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット
等の賦形剤：シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリ
エチレングリコール等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はカルシウム、シリカ等の滑沢剤；ラウ
リル酸ナトリウム、グリセロール等の湿潤剤を利用して
調製される。また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエアゾール剤は、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１．３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
等の有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加と
マシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の界
面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセル
ロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴ
ム等の天然ゴム類等の懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエ
ステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の保存
剤等を適宜使用して調製される。串刺は例えばポリエチ
レングリコール、ラノリン、ココナツト油等を使用して
調製される。
本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤の臨床的投与日は、
患者の年齢、体重、感受性、疾患の程度等により異なる
が、通常効果的な投与量は、成人−日当り有効成分量が
約０．０１〜１０ｇ、好ましくは約０．０２〜５ｇとな
る蓬とされるのがよい。勿論必要に応じて上記範囲外の
量を用いることもできる。
患者の年齢、体重、感受性、疾患の程度等により異なる
が、通常効果的な投与量は、成人−日当り有効成分量が
約０．０１〜１０ｇ、好ましくは約０．０２〜５ｇとな
る蓬とされるのがよい。勿論必要に応じて上記範囲外の
量を用いることもできる。
友−ｌ引
以下、本発明有効成分化合物の合成例を実施例として挙
げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。
げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げる。
実施例１
２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−メチル−
２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
２．２０ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．
４３０を無水ジクロルエタン６０曽に溶解し、これに四
塩化チタン０．５５１を加え、１４．５時間加熱）ＩＩ
流した。室温に冷却し、ハイドロサルファイドナトリウ
ム４０（＋の水１５０ｍ溶液を加え、２時間撹拌した。
２−チアゾリル）アミノコフェノールの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
２．２０ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾール３．
４３０を無水ジクロルエタン６０曽に溶解し、これに四
塩化チタン０．５５１を加え、１４．５時間加熱）ＩＩ
流した。室温に冷却し、ハイドロサルファイドナトリウ
ム４０（＋の水１５０ｍ溶液を加え、２時間撹拌した。
不溶物をエムし、溶液を分渡し、水層を更にジクロルメ
タンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
−３ニア）でＩ製して、目的化合物１．０７１）を得た
。
タンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
−３ニア）でＩ製して、目的化合物１．０７１）を得た
。
得られた化合物の物性を第１表に化合物Ｎ０９１として
示す。
示す。
実施例２〜９
実施例１と同様にして第１表に示す化合物Ｎ０゜２〜９
を製造した。
を製造した。
実施例１０
２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−へキシル
−２−チアゾリル）アミノ〕フェノールの製造 ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオウレア２．ｏＯｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１ａ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物０．０１を酢１１１２１ｆｌ
に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮
後、飽和重管水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル：ヘキサン−１：３）で精製して目的化合
物１．５６＋＋を得た。
−２−チアゾリル）アミノ〕フェノールの製造 ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニルチオウレア２．ｏＯｇ、α−ブロモオクチ
ルアルデヒドジメチルアセタール１．８１ａ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物０．０１を酢１１１２１ｆｌ
に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮
後、飽和重管水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル：ヘキサン−１：３）で精製して目的化合
物１．５６＋＋を得た。
得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、１０として示す
。
。
実施例１１〜１３
実施例１０と同様にして、第１表に示す化合物Ｎｏ、１
１〜１３を製造した。
１〜１３を製造した。
第 １ 表
−Ｂｕ
ｌ −Ｂｕ （ｔ −Ｂｕ ：ｔ−ブチル基
）〈）理試験〉 ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ｉｖｉの調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の測定は、
ボツコホ（Ｂｏｋｏｃｈ ）らの方法（Ｊ。
）〈）理試験〉 ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ｉｖｉの調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の測定は、
ボツコホ（Ｂｏｋｏｃｈ ）らの方法（Ｊ。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、 ２５６．４１５６ （１９８
１） ）及び越智らの方法〔Ｊ、 Ｂ ｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｗ、、 ２５８ 。
１） ）及び越智らの方法〔Ｊ、 Ｂ ｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｗ、、 ２５８ 。
５７５４ （１９８３））に準じて行なった。
即ち、モルモットに２％カゼインを腹腔内投与し、１４
〜１６時間後に放面死させ、腹腔内を洗浄して浸潤！ａ
飽を採取した。１１ＭＣａＣＱ２及び５．５１Ｍグルコ
ースを含むリン１ｌｌｌｌｆｆｉ液に上記糀胞を２．５
Ｘ１０７セル／−の！１１で懸濁させた。このｍａａ濁
液を３０℃で２分間インキュベーションした後、それぞ
れの濃度の検体を加え、更に２分間インキュベーション
した。その後、１０μＭイオノフオアＡ２３１８７、続
いて１０μＭＩＡＣ−アラキドン酸を加えた。３分間イ
ンキュベーション後、０．２Ｍクエン酸を加えて反応を
停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をｉ１
層板にスポットし、展開機、アラキドン酸、５−ＨＥＴ
Ｅ及びその他の部分をかき取り、ＩＡＱをシンチレータ
−で計数した。検体の阻害活性はコントロールの５−）
ＩＥＴＥ生成率に対する抑＆Ｉｊ率で表わした。
〜１６時間後に放面死させ、腹腔内を洗浄して浸潤！ａ
飽を採取した。１１ＭＣａＣＱ２及び５．５１Ｍグルコ
ースを含むリン１ｌｌｌｌｆｆｉ液に上記糀胞を２．５
Ｘ１０７セル／−の！１１で懸濁させた。このｍａａ濁
液を３０℃で２分間インキュベーションした後、それぞ
れの濃度の検体を加え、更に２分間インキュベーション
した。その後、１０μＭイオノフオアＡ２３１８７、続
いて１０μＭＩＡＣ−アラキドン酸を加えた。３分間イ
ンキュベーション後、０．２Ｍクエン酸を加えて反応を
停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をｉ１
層板にスポットし、展開機、アラキドン酸、５−ＨＥＴ
Ｅ及びその他の部分をかき取り、ＩＡＱをシンチレータ
−で計数した。検体の阻害活性はコントロールの５−）
ＩＥＴＥ生成率に対する抑＆Ｉｊ率で表わした。
結果を下記第２表に示す。
第 ２ 表
第２表中、ＮＤＧＡはノルジヒドログアイアレイティッ
ク アシッド（Ｎ ＱｒｄｉｈｙｄｒＯＩＪｔｌａｉａ
ｒｆ！ｔｉｃａｃｉｄ）を示す。
ク アシッド（Ｎ ＱｒｄｉｈｙｄｒＯＩＪｔｌａｉａ
ｒｆ！ｔｉｃａｃｉｄ）を示す。
上記第２表より、本発明の有効成分化合物は、いずれも
低８１度で５−リポキシゲナーゼを阻害することが判る
。このことから之等は５Ｒ３−Ａに起因する種々のアレ
ルギー症、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹等の予防及び治療に有効であることが判る。
低８１度で５−リポキシゲナーゼを阻害することが判る
。このことから之等は５Ｒ３−Ａに起因する種々のアレ
ルギー症、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹等の予防及び治療に有効であることが判る。
製剤例１
錠剤の調製
化合物Ｎｏ、２（７）１００ｏ 、乳糖５５ｇ及び乾燥
馬鈴薯でんぷん４１（＋を混合し、混合物を水２０−と
練合した後、１６メツシユのスクリーンを通して押出し
、４０’Ｃで乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸
マグネシウム４ｇを均一に混合し、打錠し１２００１ｇ
中１．：１００１（ｌｆ７）化ＩＪＮ０．２ヲ含む錠剤
を調製した。
馬鈴薯でんぷん４１（＋を混合し、混合物を水２０−と
練合した後、１６メツシユのスクリーンを通して押出し
、４０’Ｃで乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸
マグネシウム４ｇを均一に混合し、打錠し１２００１ｇ
中１．：１００１（ｌｆ７）化ＩＪＮ０．２ヲ含む錠剤
を調製した。
製剤例２
カプセル剤の謹製
製剤例１と同様にして得た顆粒１９６Ωを、ステアリン
酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００１（＋
ずつ２号硬カプセルに充填し、１カプセル中に化合物Ｎ
００２の１００１ｇを含む硬カプセル剤を謹製した。
酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを２００１（＋
ずつ２号硬カプセルに充填し、１カプセル中に化合物Ｎ
００２の１００１ｇを含む硬カプセル剤を謹製した。
（以 上）
代理人 弁理士 三 枝 芙 二 ” 、昭和６０年
特許願第２０７４４０号 ２ 発明の名称 株式会社大塚ＩＪＭ工場 ４ 代 理 人 大阪市東区平野町２の１０ 沢の鶴ビル６ 補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補 正 の 内 容 １ 明細書第２頁下から第２行に「Ｎ ｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌ・・・・−・ｌ” ａｃｔｏｒ 、 Ｊとあるをｒ
Ｅ ｏｓｉｎｏｐｉｌＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣＦａｃ
ｔｏｒ Ｏｒ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、 Ｊと訂正
する。
特許願第２０７４４０号 ２ 発明の名称 株式会社大塚ＩＪＭ工場 ４ 代 理 人 大阪市東区平野町２の１０ 沢の鶴ビル６ 補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補 正 の 内 容 １ 明細書第２頁下から第２行に「Ｎ ｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌ・・・・−・ｌ” ａｃｔｏｒ 、 Ｊとあるをｒ
Ｅ ｏｓｉｎｏｐｉｌＣｈｅｌＯｔａＣｔｉＣＦａｃ
ｔｏｒ Ｏｒ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、 Ｊと訂正
する。
２ 明細書第３頁第１行に「結晶板」とあるを「血小板
」と訂正する。
」と訂正する。
３ 明細書第１１頁第１７行に「シュウ酸」とあるを「
ベンゼンスルホン酸」と訂正する。
ベンゼンスルホン酸」と訂正する。
（以 上）
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつて水素原子、
アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾６は
各々低級アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−アミノ
フェノール誘導体又はその薬理的に許容される酸付加塩
を含有することを特徴とする５−リボキシゲナーゼ阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20744085A JPS6267023A (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20744085A JPS6267023A (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267023A true JPS6267023A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH0524889B2 JPH0524889B2 (ja) | 1993-04-09 |
Family
ID=16539802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20744085A Granted JPS6267023A (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6267023A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047555A (en) * | 1988-12-13 | 1991-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same |
| US5059598A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-heterocyclo-substituted p-aminophenols |
| WO2001064674A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| JP2007154468A (ja) * | 2005-12-02 | 2007-06-21 | Hideo Fujita | 合体吊子 |
-
1985
- 1985-09-18 JP JP20744085A patent/JPS6267023A/ja active Granted
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059598A (en) * | 1986-07-21 | 1991-10-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-heterocyclo-substituted p-aminophenols |
| US5047555A (en) * | 1988-12-13 | 1991-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same |
| WO2001064674A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| JP2003525291A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２，４−二置換チアゾリル誘導体 |
| US7105550B2 (en) | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| US7893280B2 (en) | 2000-03-01 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| JP2007154468A (ja) * | 2005-12-02 | 2007-06-21 | Hideo Fujita | 合体吊子 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0524889B2 (ja) | 1993-04-09 |
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