JPS6310720A - ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルコン誘導体を有効成分とする５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤および抗アレルギー剤に関する。

〔従来の技術〕

現在、抗アレルギー薬として良く使用されているものと
しては、β−受容体刺激剤、ギサンチン剤、ステロイド
剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤等がある
。しかしながら、これら各種治療薬は各々一長一短があ
り、いずれも尚充分な治療効果を奏し得ない現状である
。

〔発明が解決すべき問題点〕

アレルギー発症に関する研究が進むにつれてアラキドン
酸カスケードによりアレルギーの主要な病凶物質と考え
られる遅反応性アナフィラキシ−物質（Ｓｌｏｗ　Ｒｅ
ａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈ
ｙｌａｘｉｓ。

以下［５Ｒ８−ＡＪと略す）が同定されるに至った。（
Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　　ブ０／
Ｃタグラ、ンディン（Ｐｒｏａｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）
　　１７　、７８５　（１９７９）参照）この８　Ｒ８
−Ａによるアレルギーの主症状を予防または治療する薬
剤が望まｎる。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは上記８　Ｒｅ−Ａの生合成に５−リポキシ
ゲナーゼが関与しており、との酵累活性を阻害すること
によって５Ｒ８−Ａの生成が抑制され、これに起因する
アレルギーの治療が可能でろ出し１本発明に到達したも
のである。

（式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはアルキ　゛ル
基を１ｍ、ｎは０〜３個の整数を示す）で示されるカル
コン誘導体またはその塩を有効成分とする５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤及び抗アレルギー剤である。

上記一般式におけるアルキル基としては例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基などの炭素数１〜６のアルキル基があげられる。

また本発明において適用されるアレルギー性疾ｒとして
はアレルギー性の喘息、鼻炎、皮膚炎などの各種アレル
ギー性疾患があげられる。

本発明で使用される上記一般式の化合物としては例えば
４−ヒドロキシカルコン〔化合’ｆｌＪ　Ａ　（１）　
）。

Ｓ、ａ−ジヒドロキシカルコン〔化合物屋（２）　）　
。

２’、ｓ、ａ−）ジヒドロキシカルコン（化合物Ａ（３
））。

Ｃｓ、　４−トリヒドロキシカルコンＣ化合物扁（４）
　）。

２Ｓ　４；　ｓ、　４−テトラヒドロキシカルコン（化
合物１（ｓ））、ｓ、ｓ−ジターシャルプテルー４．４
′−ジヒドロキシカルコン〔化合物Ａ（６））、および
３’、５’−ジターシャルプテルー４，４′−ジヒドロ
キシカルコン〔化合物屋（７）〕などがあげられる。

これらの化合物はいずれも例えばジャーナルオプアメリ
カンケミカルソサエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）５２２２
５３８（１９３０）、６Ｂ＋６９７（１９４６）、６１
：８６１（１９３９）、ヘミシュヘリヒテ（Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ、）９　ａ　：　２　ｂ　（１９６１）。

ａｍ＝ｓｓｏｓ（１ｑ１１）記載の方法もしくはそれに
準じて行うことにより合成される。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の製剤化および投
与方法は、従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、
投与方法として注射、経口、直腸投与、吸入などが可能
である。

製剤形態としては、注射剤、粉末剤、顆粒剤。

錠剤、軟膏、坐剤、ネブライザーなどの形態がとり得る
。

製剤化の際には上記阻害剤に悪い影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の安定化剤、防腐剤、無痛化剤
、乳化剤等が必賛に応じて使用され得る。

製剤において、上記一般式のカル３７６４体の含量は製
剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般
には０・０１〜１００％（重量）好　　くましくけ０．
１〜５０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用さ
れる担体その他の補助剤からなる。

本阻害剤の１日当りの投与量は基礎薬効実験が　　１ら
経口的に０．１〜１０■／ＫＰ好ましくは０．１〜４１
１９／ＫＰ、注射剤としてはｏ、ｏ１〜５ｌｌｌｉ／Ｋ
ｐ好ｔＬ　　　’くは０・１〜２η／準、坐剤としては
０．１〜１０■　　フ／Ｋｐ好ましくは０・１〜４１１
１ｇ／Ｋｐが望ましい。　　　　し化合物Ａ（す〜（７
）の急性毒性のＬＤｓｏ値は１５０〜２００η／与（１
−ｐ−）の範囲であった。

〔作用〕

本発明で使用するカルコン誘導体の５−リポキジ−リポ
キシゲナーゼ阻害活性 〔試料〕化合物扁（す〜（７）の化合物を試料とした。

〔実験方法〕

５−リポキシゲナーゼ阻害剤をビタミン。

５９：２１１〜２１９に従い調べた。

）細胞の調製 ハートレー系モルモッ）Ｃ体重［２５０〜３５０１）に
２％カゼインを体重の１／１ｏの容量で腹腔内没与後１
８時間後に放血死させ、生理食塩水１００ｄで膣腔を洗
浄して腹腔細胞を採取する。

０．２％塩化ナトリウム溶液を加え、混在する赤血求を
溶血させた後等量の１・６％塩化ナトリ９ム浴友を加え
等張に戻す。これを１ｍＭエチレンジアミン９酢酸（Ｋ
ＤＴＡ）０．１％ゼラチン、１４μＭインドメタシンを
含む５０　ｍＭす／酸緩衝液（ｐＨ７，０）に１．０Ｘ
１０　　個／　ｒｘｌになるように懸濁する。

■酵素反応 上記細胞懸濁液１．０ａＪにそれぞれの鋪度の供試化合
物を加え、３７℃５分間インキュベーションする。その
後１μ？イオノホワー（工ｏｎｏｐｈｏ　ｒｅ　）Ａ　
２　Ｓ　１８７　（Ｃａｌ’ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｅａｈｒ
ｉｎｇ製）、続いて１０μｍアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ
社′！Ｒ）を加え１反応を開始する。２０分後、冷エタ
ノール４．Ｏｄを加え反応を停止し、氷水中で３０分放
置する。これを３００Ｏｒｐｍ、１０分遠心し、上清を
２ａｔｊトリ。

Ｎ２気流下に蒸発乾固させる。残渣を５０μｔのエタノ
ールに溶解し、溶解後、１ａｐｔを高速液体クロマトグ
ラフにより分析する。

装置には日立６５５型ポンプ、日立６３８型σＶ検出器
１ＭＭＣ−Ａ３０２型逆相カラム（４，６Ｘ１５Ｑｍｓ
、山林化学研究新製）を用い、溶出溶媒ニハアセトニト
リル：メタノール：　Ｎ２０　：酢酸（３５Ｇ　＋　１
５０　＋　２５０　＝　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）を用いる。

ｆＲｆ、速ｔ２．ｏｗ／分とし、２４（１ｍｌでアラキ
ドン酸の代ｍ産物〔５−ヒドロキシエイコサテトラエノ
イツク＠（５−ＨＩＴＩｉｉ　）　）を検出する。酵素
活性は５−ＨＦｊＴ　Ｉｌｊの生成量で表わされ、酵素
阻害活性は５−ＨＦｉＴＥ！の生成抑制率（チ）で示す
。

結果を表１に阻害濃度として示す。

表１ この表から明らかなようにカルコン誘導体はいずれも５
−リポキシゲナーゼ阻害活性を示した。

次に上記化合物のうち奥書活性の最も高かった化合物（
５）のラットにおける受動性皮膚アナフィラキシ−（Ｐ
ＣＡ）に対する作用（抗アレルギー作（Ｐａｓｓｉｖｅ
　Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）（Ｐ
ＣＡ）に対する作用 化合物（５）の抗アレルギー作用をラットにおける受動
アナフィラキシ−ＰＣＡで試験した。

（り抗血清の作製 ２１１ｑＯＡｓ（ｏｌ（）３ゲにと２５ｑのＤＮＰ−Ｏ
ＶＡを含む生理食塩液を抗原液とし１体重２０〜２５２
のオスｆ３ＡＬＢ／Ｃマウスへ腹腔内投与した。

１か刃稜に再び上記と同様の感作を行い、１週間後に採
血し、血清を得た。

（２）上記のようにして得られた抗血清を生食液でＰＣ
Ａむ１ｔａｒが１／１Ｇ　〜１／２０となるように生理
食塩液で適当に希釈し１体重２９０〜３１０２のオス８
Ｄラツトの背部皮肉に０．１ｄ投与した。

４８時間後にｏｖＡ１■とエバンスブルー１■を生食液
に溶解したものを１　ｄ静脈内投与した。

投与後５０分で動物を層殺し皮ｊ−を剥離した。

抗血清を投与した部分に生じた青色スポットの部分の皮
膚を切り出し、累日らの方法１）に準じろう出色索の抽
出量を測定した。

被験化合物はｏ、ｓ％ｃＭｃ−生理食塩液に懸濁し抗原
液投与の３０分前に５０■／Ｋｐ腹腔内投与した。色素
ろう出量と抑制率を下に示す。

この表から明らかなように化合物（５）はｐｃｈ反応を
抑制した。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ 下記の成分からなる組成物を用い、ロータリー打錠機に
より１錠当り１００■の化合物（５）を含有する錠剤を
得た。

化合物（ｓ）　　　　　　　　　１ｏ　ｏ　ｙ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　２００　ｔコーン・スタ
ーチ　　　１００？ ポリビニルピロリドン　　　　１０２ ヒドロキシプロピルセルロース　　８　ｏグマグネシウ
ムステアレート　　１ｏ１ 参考例１ ４．４′−ジヒドロキシ−３；５′−ジターシャリ−ブ
チルカルコンの製造 ２．６−ジターシャリ−ブチルフェノール１０．３１と
塩化アセチル３．９１を四塩化炭素２０ｄに溶解し水冷
下撹拌しながら無水塩化アルミニウム８．０２を一度に
加える。８０℃油浴上、１時間加熱撹拌した後反応液を
氷冷しそれに水を加えて四塩化炭素で３回抽出する。有
機層を合せて水洗後無水硫酸ナトリクムで乾燥して減圧
濃縮し残留物をメタノールで再結し８．７０７の４−ヒ
ドロキク−３，５−ジターシヤリ−ブチルアセトフェノ
ンを得る。

得られた４−ヒドロキシ−５，５−ジタークヤリーブチ
ルアセトフエノン２．ａｓｔと４’−ヒドロキシベンズ
アルデヒド１．２２ｐを２０ｄのエタノールに溶解し５
０％ＫＯＨ水溶液１０１１ｔを加え沸騰水浴上７時間反
応させる。

氷冷しながら反応液に６ＮＨＣ１を加えて、酸性とする
。析出する結晶を戸別しエタノール／水（１／１）から
再結し１．５Ｓｆの表記化合物を得た。

収率３８チ　融点１８９−４９０℃ 参考例２ ４；４′−ジヒドロキシ−３，５−ジター７ヤリーフ゛
チルカルコンの製造 ４−ヒドロキシアセトフェノン１．ａｙとａ−ヒドロキ
シ−３，５−ジターシャリ−ブチルベンズアルデヒド２
．５４９を塩酸ガス飽和のクロロホルム３Ｊ！／とクロ
ロホルム３０りに溶解し室温で７２ｈｒ攪拌する。

反応液に水を加えクロロホルムで５回抽出する。

有機層を合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧濃縮する。残留物をエタノール／水（１／１）で
再結し、１７？の表記化合物を得た。

収率６２％　融点１８１−２℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素またはアルキ
   ル基を、ｍ，ｎは０〜３の整数を示す） で示されるカルコン誘導体またはその塩を有効成分とす
   る５−リポキシゲナーゼ阻害剤および抗アレルギー剤。