EA012699B1 - Композиция на основе замещенных производных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она и ее применение - Google Patents

Композиция на основе замещенных производных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA012699B1
EA012699B1 EA200500170A EA200500170A EA012699B1 EA 012699 B1 EA012699 B1 EA 012699B1 EA 200500170 A EA200500170 A EA 200500170A EA 200500170 A EA200500170 A EA 200500170A EA 012699 B1 EA012699 B1 EA 012699B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
prop
dimethyl
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
EA200500170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500170A1 (ru
Inventor
Жамила Нажиб
Карин Комон-Бертран
Original Assignee
Женфит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Женфит filed Critical Женфит
Publication of EA200500170A1 publication Critical patent/EA200500170A1/ru
Publication of EA012699B1 publication Critical patent/EA012699B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Abstract

Изобретение относится к композициям, содержащим замещенные производные 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она, разработанные для терапевтического применения. Композиции по изобретению применимы, в частности, для профилактики или лечения сердечно-сосудистых болезней, синдрома X, рестеноза Ia, диабета, ожирения, гипертензии, воспалительных болезней, рака или новообразований (доброкачественных или злокачественных опухолей), нейродегенеративных, дерматологических болезней и расстройств, имеющих отношение к оксидативному стрессу, для профилактики или лечения эффектов старения вообще и, например, старения кожи, в частности в области косметики (наличие морщин и т.п.).

Description

Изобретение относится к композициям, содержащим замещенные производные 1,3-дифенилпроп-2ен-1-она, и их применению, в частности, в медицине и ветеринарии. Соединения по изобретению имеют свойства фармакологического антиоксиданта и свойства активатора ΡΡΑΚα и ΡΡΆΚγ, которые являются полезными. Более конкретно изобретение описывает различные применения указанных соединений и фармацевтические и косметические композиции, содержащие их. Композиции по изобретению применимы, в частности, для профилактики или лечения сердечно-сосудистых болезней, синдрома X, рестеноза, диабета, ожирения, гипертензии, воспалительных болезней, рака или новообразований (доброкачественных или злокачественных опухолей), нейродегенеративных, дерматологических болезней и расстройств, относящихся к оксидативному стрессу, для профилактики или лечения старения вообще и, например, старения кожи, в частности в области косметики (развитие морщин и т.п.).
Производные и/или композиции по изобретению могут быть использованы, в частности, для лечения болезней, в которые вовлекаются ткани, экспрессирующие ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚγ. Более конкретно они преимущественно позволяют лечить воспалительные, пролиферативные, дегенеративные болезни или патологии, поражающие различные органы и ткани, в особенности болезни, приводящие к патологическому ангиогенезу или неоваскуляризации, а также какую-либо патологию или нарушение (например, связанных с возрастом) с вовлечением оксидативного стресса.
Преимущественно соединения по изобретению могут быть использованы в лечении болезней или расстройств, поражающих ткани и/или органы, независимо от этиологического компонента.
ΡΡΑΚ или пероксисоматические пролифераторные активированные рецепторы являются нуклеарными рецепторами из суперсемейства факторов транскрипции, активированных следующими лигандами: стероиды/тироидные гормоны/ретиноиды. На данный момент три изотипа ΡΡΑΚ клонированы на мышах и людях: ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚβ/δ и ΡΡΑΚγ. Тогда как экспрессия ΡΡΑΚβ/δ у людей имеет вид повсеместной, ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚγ проявляют дифференцированное тканевое распределение (Вта188ап1 и ^ай11, 1998). ΡΡΑΚα экспрессируется в клетках с высокой жирно-кислотной катаболической активностью и в клетках с высокой пероксисоматической активностью (гепатоциты, кардиомиоциты, проксимальные канальцы почки, слизистая кишечника). ΡΡΑΚβ/δ экспрессируются повсеместно и обильно в большинстве тканей. Насколько экспрессия ΡΡΑΚγ представляет интерес, она ограничивается, главным образом, жировой тканью, конкретными клетками иммунной системы и сетчатки и представлена только следовыми количествами в других органах (Вта188аи1 и \Уа111т 1998).
ΡΡΑΚ содержат отдельные домены, имеющие различные свойства. Связывающий ДНК домен (ΌΒΌ) распознает специфические последовательности, называемые также чувствительными элементами, которые находятся в регуляторных регионах их целевых генов. Подобно другим нуклеарным регуляторам ΡΡΑΚ также содержат связывающий лиганд домен, активация ΡΡΑΚ их лигандом модулирует экспрессию генов, которые содержат специфические чувствительные к ΡΡΑΚ элементы (ΡΡΚΕ) в промоторном регионе. Чтобы активировать транскрипцию их целевых генов, активированные ΡΡΑΚ должны гетеродимеризоваться с другим нуклеарным рецептором, ΚΧΚ (ретиноид-Х-рецептор). Например, ΡΡΑΚα: его действие опосредуется классом соединений, таких как фибраты, которые имеют липидпонижающий эффект.
Идентифицированы также натуральные лиганды, такие как, например, жирные кислоты, эйкозаноиды (лейкотриен В4) и 8(8)-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (КНетет, ЗипбзеШ с1 а1., 1997).
ΡΡΑΚ связаны, главным образом, с липидным и глюкозным метаболизмом. Активаторы ΡΡΑΚ, такие как фибраты, делают возможным регулирование концентраций холестерина и триглицеридов в плазме посредством активации ΡΡΑΚα (Ноийоп, Пе1ет1уе е1 а1., 2001). Терапия фибратами ведет к возрастанию окисления жирных кислот в печени. Фибраты также снижают синтез и экспрессию триглицеридов (8!ае1з апб Αιι\\όγχ. 1998). Активаторы ΡΡΑΚα также способны корректировать гипергликемию и содержание инсулина. Фибраты также уменьшают массу жировой ткани посредством механизма, который не зависит от потребления пищи и лептиновой генной экспрессии (Сиетге-МШо, Сетуо18 е1 а1., 2000).
Интерес для терапии агонистов ΡΡΑΚγ широко исследован в лечении диабета типа 2 (8р1еде1шап, 1998). Показано, что агонисты ΡΡΑΚγ восстанавливают инсулиновую чувствительность в целевых тканях и снижают содержание в плазме глюкозы, липида и инсулина как на животных моделях диабета типа 2, так и у людей (ΚΑΜ VI, 2003).
Активация ΡΡΑΚ лигандами также играет роль в регулировании экспрессии генов, которые принимают участие в таких процессах, как воспаление, ангиогенез, пролиферация и дифференцировка клеток, апоптоз и активности ίΝΘδ, ММРазы и ΤΙΜΡ. Активация ΡΡΑΚα в кератиноцитах имеет результатом прекращение их пролиферации и экспрессии генов, вовлекаемых в дифференцировку (Кошиуез, Нап1еу е1 а1., 2000). ΡΡΑΚ имеют противовоспалительные свойства, потому что они отрицательно влияют на механизмы транскрипции с вовлечением других факторов транскрипции, подобных ΝΡ-кВ, или транскрипционных активаторов, подобных (8ΤΑΤ) и АР-1 (Певуетдпе апб \Уа111т 1999). Указанные противовоспалительные и антипролиферативные свойства делают ΡΡΑΚ (и особенно ΡΡΑΚα) интересными терапевтическими объектами воздействия для лечения болезней, таких как сосудистые окклюзивные болезни (атеросклероз и т.д.), гипертензия, болезни, имеющие отношение к неоваскуляризации (диабетическая рети
- 1 012699 нопатия и т.п.), воспалительные болезни (воспалительная болезнь кишечника, псориаз и т.д.) и неопластические болезни (канцерогенез и т.п.).
Свободные радикалы играют роль в очень большом диапазоне патологий, включая аллергию, возникновение и промотирование опухоли, сердечно-сосудистые болезни (атеросклероз, ишемия), генетические и метаболические нарушения (диабет), инфекционные и дегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, Приона и т.д.) и нарушения зрения (Ма1е§, Рсгсх-Сошсх с! а1., 1999).
Реакционноспособные кислородные частицы (К.О8) образуются при нормальном функционировании клеток. КО8 содержат гидроксильные радикалы (ОН), супероксидный анион (О2 -), пероксид водорода (Н2О2) и оксид азота (N0). Указанные частицы очень лабильны и, благодаря их высокой химической реакционной активности, представляют опасность для биологических функций клеток. Они вызывают перокисление липидов, окисление конкретных ферментов и очень интенсивное окисление протеинов, приводящее к их деградации. Защита против перокисления липидов является существенным процессом в аэробных организмах, потому что продукты перокисления могут вызывать повреждение ДНК. Так, прекращение регулирования или модификация равновесия между образованием, переработкой и ликвидацией радикальных частиц естественными антиокислительными защитными реакциями ведет к установлению процессов, которые вредны клетке или организму.
К08 перерабатываются посредством антиокислительной системы, которая содержит ферментный компонент и неферментный компонент.
Ферментная система состоит из нескольких ферментов, которые имеют следующие характеристики: супероксид-дисмутаза (80Ό) разрушает радикал супероксида превращением его в пероксид. Пероксид, в свою очередь, подвергается воздействию другой ферментной системы. Низкие уровни содержания 80Ό непрерывно образуются путем аэробной респирации. У людей идентифицировано три класса 80Ό, каждый из которых содержит Си, Ζη, Ес, Мп или N1 в качестве кофактора. Три формы 80Ό человека распределены следующим образом: цитозольная ί.'ιι-Ζη-800. митохондриальная Μη-80Ό и внеклеточная 80Ό;
каталаза является очень эффективной при превращении пероксида водорода (Н202) в воду и 02. Пероксид водорода ферментативно катаболизируется в аэробных организмах. Каталаза также катализирует восстановление разнообразных гидропероксидов (К00Н);
глутатион-пероксидаза использует селен в качестве кофактора и катализирует восстановление гидропероксидов (К00Н и Н2О2) путем утилизации глутатиона и тем самым защищает клетки против оксидативного повреждения.
Неферментные антиокислительные защитные реакции содержат молекулы, которые синтезируются или поставляются с питанием.
Молекулы антиоксиданта присутствуют в различных отделах клетки. Ферменты детоксификации, например, уничтожают свободные радикалы и являются существенными для жизни клетки. Тремя наиболее важными типами антиоксидантных соединений являются каротиноиды, витамин С и витамин Е (СПбип-811сгкт Мс1атсб с! а1., 2001).
Неожиданно показано, что соединения по изобретению обладают агонистической в отношении ΡΡΆΚα активностью и антиоксидантными свойствами. Соединения по изобретению способны поэтому быть помехой по меньшей мере на двух сигнальных путях, которые активируются, в частности, при воспалении: образование цитокина и образование свободных радикалов. Действуя синергически, соединения по изобретению создают полезные терапевтически средства для лечения патологий, имеющих отношение к воспалению (атеросклероза, аллергии, астмы, экземы, прурита и т.д.), нейродегенерации (болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и т.д.), прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма (диабет, атеросклероз, ожирение и т.д.), клеточной пролиферации/дифференцировке (канцерогенез и т.д.), и нарушений, имеющих отношение к старению (кожи или центральной нервной системы и т. д.).
Показано, что соединения по изобретению одновременно имеют свойства активатора ΡΡΆΚ, антиоксиданта и противовоспалительные свойства.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно замещенное производное 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она, для лечения патологий, имеющих отношение к воспалению, нэйродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или к старению кожи или центральной нервной системы.
В частности, тогда изобретение имеет в качестве объекта композицию, содержащую в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно замещенное производное 1,3-дифенилпроп-2-ен-1она, представленное формулой (I) ниже
- 2 012699
где Χι означает галоген или группу -К! либо группу, соответствующую следующей формуле: -0,-^,:
Х2 означает атом водорода, или тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкилкарбонилоксигруппу, или незамещенную алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиогруппу, или алкилкарбонилтиогруппу, где алкильная часть Х2 имеет 1-7 атомов углерода, Х2 может также означать атом кислорода или серы, связанный с углеродом в положении 3 цепи пропена так, чтобы образовать производное 2-фенил-4Н-1-бензопиран-4-она или 2-фенил-4Н-1 -бензотиопиран-4-она;
Х3 означает группу -К3 или группу, соответствующую следующей формуле: -С3-К3:
Х4 означает галоген, или тионитрозогруппу, или группу -К4, или группу, соответствующую следующей формуле: -64-К4:
Х5 означает группу -К5 или группу, соответствующую следующей формуле: -65-К5:
Х6 означает атом кислорода или атом азота, в случае, где Х6 означает атом азота, он несет атом водорода или гидроксигруппу либо С1-7алкоксигруппу:
К,, К3, К4, К5, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-7алкильную группу, замещенную или нет заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, которые определены ниже:
0,, С3. 04, 65, которые являются одинаковыми или разными, означают атом кислорода или серы, причем по меньшей мере одна из групп X,, Х3, Х4 или Х5 соответствует формуле -0-К, в которой 0 представляет атом серы, и по меньшей мере одна из групп К,, К3, К4 или К5 присутствует в форме С1-7алкильной группы, содержащей по меньшей мере один заместитель из группы 1 или 2, указанная алкильная группа связана непосредственно с кольцом или соединена с группой 0 согласно формуле -0-К, заместители из группы 1 выбраны из группы, состоящей из карбоксигрупп, имеющих формулу -СООК6, и карбамоильных групп, имеющих формулу -СОХК6К7, заместители из группы 2 выбраны из группы, состоящей из групп сульфоновой кислоты (8О3Н) и сульфонамида, имеющих формулу -8О2ХК6К7, где К6 и К7 являются одинаковыми или разными, означающими атом водорода или С1-7алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой типа 1 или 2, за исключением соединений, представленных формулой (I), где
Х2 означает атом водорода и Х1 означает -61-Я1, где 61 означает атом кислорода и К означает СН2СООН, оптические и геометрические изомеры, рацематы, таутомеры, соли, гидраты и их смеси.
Указанная композиция может быть использована, в частности, для лечения или профилактики патологии, имеющей отношение к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или старению кожи или центральной нервной системы.
Изобретение также относится к композиции, содержащей пролекарства соединений, представленных формулой (I), которые после введения субъекту превращаются в соединения, представленные формулой (I), и/или метаболиты соединений, представленных формулой (I), которые проявляют терапевтическую активность, подобную активности соединений, представленных формулой (I), возможно в сочетании с другим терапевтическим агентом для лечения или профилактики патологии, имеющей отношение к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или старению кожи или центральной нервной системы.
В объем изобретения включены также производные, представленные формулой (I), определение которых дано в описании выше, в цис- или транс-конформации. Композиция по изобретению может, следовательно, содержать производные, соответствующие цис- или транс-конформации или их смесь.
Преимущественно ни одна из групп Х3, Х4 и Х5 не означает атом водорода. Соединения формулы (I), которые отвечают этому определению, представляют соединения общей формулы (II).
Преимущественно, одна или две группы Х3, Х4 и Х5 означают атом водорода и X, означает незамещенную алкильную группу.
Преимущественно Х2 означает тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиогруппу. Производные, имеющие формулу (I), где Х2 отвечает этому опре
- 3 012699 делению, представляют производные, представленные общей формулой (IX).
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (X), так что Х4 означает тионитрозогруппу, или группу -Κ·|. или группу, соответствующую формуле -Ο4-Κ4, и Х2 означает тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиогруппу, С4 и Κ4 имеют значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XI), так что Χι означает группу -Κι или группу, соответствующую формуле -Ο1-Κ1, где Κι означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и Οι и заместитель из группы 1 имеют значения, указанные в описании выше.
Более предпочтительно другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (XI), таких как описанные в описании выше, характеризующихся тем, что Х1 означает группу -Ο1-Κ1.
Еще более предпочтительно другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (XI), таких как описанные в описании выше, характеризующихся тем, что X! означает группу -Ο1-Κ1, где С| означает атом кислорода.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XII), так что XI означает группу -Κ1 или группу, соответствующую формуле -Ο1-Κ1, где Κ1 означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и С1 и заместитель из группы 2 имеют значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XIII), так что Х3 означает группу -Κ3 или группу, соответствующую формуле -Ο3-Κ3, где К3 означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и С3 и заместитель из группы 1 имеют значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XIV), так что Х3 означает группу -Κ3 или группу, соответствующую формуле -Ο3-Κ3, где К3 означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и С3 и заместитель из группы 2 имеют значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XV), так что Х4 означает группу -Κ4 или группу, соответствующую формуле -Ο4-Κ4, где К4 означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и Ο4 и заместитель из группы 1 имеют значения, указанные в описании выше.
Более предпочтительно другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (XV), таких как описанные в описании выше, характеризующихся тем, что Х4 означает -Ο4-Κ4 группу.
Еще более предпочтительно другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (XV), таких как описанные в описании выше, характеризующихся тем, что Х4 означает группу -Ο4-Κ4, где О4 означает атом кислорода.
Еще более предпочтительно другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (XV), таких как описанные в описании выше, характеризующихся тем, что Х4 означает группу -Ο4-Κ4, где О4 означает атом кислорода, и Х3 или Х5 соответственно означают К3 или -Ο3-Κ3, с одной стороны, и К5 или -Ο5-Κ5, с другой стороны, где К3 или К5 означают алкильные группы, несущие заместитель из группы 1, указанный заместитель из группы 1 имеет значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XVI), так что Х4 означает группу -Κ4 или группу, соответствующую формуле -Ο4-Κ4, где Κ4 означает алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и Ο4 и заместитель из группы 2 имеют значения, указанные в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XVII), так что XI означает галоген.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XVIII), так что X! означает группу -Κ1, причем Κ1 означает С1-С4алкильную группу, замещенную или нет по меньшей мере одним заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, указанных в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XIX), так что XI означает группу -Ο1-Κ1, где Κ1 означает С1-С3алкильную группу, замещенную или нет по меньшей мере одним заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, указанных в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XX), так что XI означает группу -Κ1, причем Κ1 означает С5-С24алкильную группу, замещенную или нет по меньшей мере одним заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, указанных в описании выше.
Другие предпочтительные производные, представленные формулой (I), по изобретению имеют общую формулу (XXI), так что X! означает группу -Ο1-Κ1, где Κ1 означает С4-С24алкильную группу, замещенную или нет по меньшей мере одним заместителем, который является частью группы 1 или группы 2,
- 4 012699 указанных в описании выше.
Другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (I), где Χι, Х3, Х4 или Х5 означают ОС(СН3)2СООК6, где К6 имеет значения, указанные в описании выше.
Другой объект изобретения касается производных, представленных формулой (I), где Χι, Х3, Х4 или Х5 означают §С(СН3)2СООЯ6, где К.6 имеет значения, указанные в описании выше.
Согласно изобретению термин алкил означает насыщенную углеводородную функциональную группу линейную, разветвленную или циклическую, галогенированную или нет, имеющую более конкретно от 1 до 24, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, н-гексил. Группы, содержащие один или два атома углерода или содержащие от двух до семи атомов углерода, особенно предпочтительны. Группы метил и этил еще более предпочтительны.
Термин «тионитрозо» относится к нитрозогруппе, связанной с ароматическим кольцом через атом серы.
Термин «галоген» означает атом хлора, или атом брома, или атом йода, или атом фтора.
Термин «алкокси» означает алкильную цепь, связанную с кольцом через атом кислорода. Алкиль ная цепь определена ранее.
Термин «алкилтио» относится к алкильной цепи, связанной с ароматическим кольцом через атом серы (простая тиоэфирная связь). Алкильная цепь определена ранее.
Согласно конкретному варианту изобретения предпочтительные соединения показаны ниже с их соответствующими формулами:
1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он и
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он:
о
К = -Н, -СН(СН3)г
1-[2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он:
1- [2-метилкарбонилоксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он и
1- [2-метилкарбонилоксифенил]-3- [4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он:
К = -Н, -СН(СН3)2
1- [2-гидроксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилоксифенил]-1 -гидроксииминопроп-2-ен и
1- [2-гидроксифенил]-3- [4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-1 -гидроксииминопроп2-ен:
- 5 012699
1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-он,
1-[2-гидрокси-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидрокси-4-этоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он:
1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметилокси-4-гидрокси-5-трет-бутилфенил] проп-2-ен-1 он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметилокси-4-гидрокси-5-третбутилфенил]проп-2-ен-1-он:
К = -Н,-СН(СН3)г
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3-карбоксидиметилметилокси-4-гидрокси-5-трет-бутилфенил]проп2-ен-1-он и
1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметилокси-4-гидрокси-5 -третбутилфенил]проп-2-ен-1-он:
-Н, -СН(СН3)2
1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметил-4-гидрокси-5 -трет-бутилфенил] проп-2-ен-1 -он и
1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметил-4-гидрокси-5 -трет-бутилфенил] проп-2-ен-1-он:
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3-карбоксидиметилметил-4-гидрокси-5-трет-бутилфенил]проп-2-ен1-он и
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3-изопропилоксикарбонилдиметилметил-4-гидрокси-5-трет-бутил- 6 012699
1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он и
1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он:
фенил] проп-2-ен-1-он:
К = -Н, -СН(СНз)2
1- [2-гидроксифенил]-3- [3,5-диметокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он:
о-в
К = -Н,-СН(СНз)2
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметокси-4-гидроксифенил] проп-2-ен1-он и
1- [2-гидрокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметокси-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он:
К = -Н. -СН(СНзЬ
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,4-дигидрокси-5-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,4-дигидрокси-5-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-2-пропен-1-он:
-Н, -СН(СНз)2
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1он и
1- [2-гидрокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он:
- 7 012699
1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он:
и 1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он:
1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он:
К = -Н, -СН(СН3)2
1- [2-гидроксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилтиофенил] проп-2-ен-1-он и
1-[2-гидроксифенил]-3-[4-изопропилоксикарбонилдиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-он:
К = -Н, -СН(СНз)г
1-[2-меркапто-4-метилоксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он и
1-[2-меркапто-4-метилоксифенил]-3-[4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он:
- 8 012699
1- [4-гептилфенил]-3-[3 -метил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он и
1- [4-гептилфенил]-3-[3 -метил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он:
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -дибром-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1он,
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3-гидроксифенил]проп-2-ен-1 -он,
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [4-метилтиофенил] проп-2-ен-1 -он,
1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1-он,
1-[2,4-дигидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он, 1-[2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он,
1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он,
1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1он,
1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он,
1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [4-хлорфенил]проп-2-ен-1 -он,
1-[2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-он, 1-[4-хлор-2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-он,
1- [4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1-он,
1-[4-метилтиофенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он,
1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-хлорфенил]проп-2-ен-1-он,
1-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1 -он,
1- [2-гидрокси-4-бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он, 1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1-он,
1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он,
1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он,
1- [4-метилтиофенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он, 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он,
1- [2-метоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он,
1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2ен-1-он,
1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он,
2- (3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил)-7-хлор-4Н-1-бензопиран-4-он, 2-(3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил)-7-хлор-4Н-1-бензопиран-4-он, 1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилокси- фенил]проп-2-ен-1-он,
1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он,
1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он,
1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он,
1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 он,
1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -он,
- 9 012699
1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он.
Соединения по изобретению получают способом, который включает контактирование в среде основного характера или кислотного характера по меньшей мере одного соединения, представленного формулой (А) по меньшей мере с одним соединением, представленным формулой (В), причем формулами (А) и (В) являются
где Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 имеют значения, которые указаны в описании выше.
Условия для проведения указанной реакции в среде кислотного или основного характера известны специалисту в этой области и могут широко изменяться.
Указанные два соединения вводят во взаимодействие преимущественно в стехиометрических пропорциях. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при комнатной температуре (приблизительно между 18 и 25°С) и при атмосферном давлении.
В среде основного характера реакцию предпочтительно проводят в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щелочного металла, подобного гидроксиду натрия, или алкоголята щелочного металла, подобного этилату натрия.
В кислотной среде реакцию предпочтительно проводят в присутствии сильной кислоты, такой как хлороводородная кислота.
Схема реакции может быть изображена следующим образом:
Синтез в среде основного характера может быть проведен следующим образом.
Один молярный эквивалент кетона (соединение (А)) и один молярный эквивалент альдегида (соединение (В)) солюбилизируют в водно-спиртовом растворе 20 молярных эквивалентов гидроксида натрия. Смесь перемешивают приблизительно 18 ч при комнатной температуре (между 18 и 25°С). Реакционную среду затем подкисляют (в частности, до рН приблизительно 2), в частности, хлороводородной кислотой.
Ожидаемый замещенный 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он может быть получен осаждением или экстракцией в системе твердое тело/жидкость после выпаривания реакционной среды. Затем он может быть очищен хроматографией на силикагеле или кристаллизацией.
Синтез в кислотной среде может быть проведен следующим образом.
Один молярный эквивалент кетона (соединение (А)) и один молярный эквивалент альдегида (соединение (В)) солюбилизируют в растворе этанола, насыщенном газообразной хлороводородной кислотой. Смесь перемешивают при комнатной температуре приблизительно 6 ч, растворитель удаляют, в частности, выпариванием в вакууме. Замещенный 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-он очищают, в частности, хроматографией на силикагеле.
Фармацевтические композиции или соединения, представленные формулой (I), по изобретению преимущественно используются для лечения или профилактики патологий, относящихся к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или к старению кожи или центральной нервной системы и более конкретно одной или нескольких таких патологий, как аллергия, астма, экзема, псориаз, прурит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет, атеросклероз, ожирение, канцерогенез и т.д. Фактически было обнаружено неожиданно, что соединения, представленные формулой (I), имеют полезные фармакологические свойства, такие как антиоксиданты и активаторы ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚγ.
В случае, когда композиция по изобретению предназначается для лечения или профилактики патологии, относящейся к нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или старению кожи или центральной
- 10 012699 нервной системы, соединения, представленные формулой (I), могут необязательно включать соединения формулы (I), где Х2 означает атом водорода и X! означает -61-В4, где Οι означает атом кислорода и В! означает СН2СООН. Предпочтительно, однако, чтобы указанные соединения были исключены.
В случае, когда композиция по изобретению предназначается для лечения или профилактики патологии, относящейся к воспалению, нейродегенерации, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или к старению кожи или центральной нервной системы и более конкретно одной или нескольких таких патологий, как аллергия, астма, экзема, псориаз, прурит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или канцерогенез, соединения, представленные формулой (I), могут необязательно включать те, которые имеют формулу (I), где каждый из Х1, Х2, Х3 и Х5 означает атом водорода, Х6 означает атом кислорода и Х4 означает группу, соответствующую формуле -О-СВ8В9-СООВ10, где В8 и В9, которые являются одинаковыми или разными, означают С1-С2алкильную группу (содержащую один или два атома углерода) и В10 означает атом водорода или С1-С7алкильную группу, каждый из Х2, Х3 и Х5 означает атом водорода, X! означает атом галогена или В1 или группу -О1-В1, где В1 означает незамещенную С1-С2алкильную группу и Ο1 означает атом кислорода, Х6 означает атом кислорода и Х4 означает группу, соответствующую формуле -О-СВ11В12-СООВ10, где В11 и В12, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-С2алкильную группу и В10 означает атом водорода или С1-С7алкильную группу (содержащую от одного до семи атомов углерода).
Изобретение также относится к способу лечения патологий, относящихся к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или к старению кожи или центральной нервной системы и более конкретно одной или нескольких таких патологий, как аллергия, астма, экзема, псориаз, прурит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет, атеросклероз, ожирение, канцерогенез, содержащему введение субъекту, в особенности человеку, эффективной дозы соединения, представленного общей формулой (I), или фармацевтической композиции, определение которой дано в описании выше.
Фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. Примеры включают насыщенный раствор соли, физиологические, изотонические, забуференные растворы и т.п., совместимые с фармацевтическим применением и известные специалистам в этой области. Композиции могут содержать один или несколько агентов или носителей, выбранных из группы, состоящей из диспергаторов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т. п. Агентами или носителями, которые могут быть использованы в композициях (жидких, и/или пригодных для инъекций, и/или твердых), являются, в частности, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, маннит, желатин, лактоза, растительные масла, камедь акации и т.п. Композиции могут быть приготовлены как суспензии для инъекций, гели, масла, таблетки, суппозитории, порошки, капсулы, пастилки и т.п., возможно посредством фармацевтических форм или устройств, обеспечивающих пролонгированное и/или отсроченное высвобождение. Для этого типа композиций преимущественно используют такой агент, как целлюлоза, карбонаты или крахмал.
Соединения или композиции по изобретению могут быть введены различными путями и в различных формах. Например, они могут быть введены через рот или системным путем, таким как, например, внутривенный, внутримышечный, подкожный, чрескожный, интраартериальный путь и т. д. Для инъекций соединения обычно готовят как жидкие суспензии, которые могут быть введены инъекцией через шприцы или вливанием, например. Понятно, что скорость инъекции и/или доза, вводимая путем инъекции, могут быть подобраны специалистами соответственно пациенту, патологии, способу введения и т.д. Обычно соединения вводят в дозах от 1 мкг до 2 г на введение, предпочтительно от 0,1 мг до 1 г на введение. Введения могут быть суточными или повторяющимися несколько раз в сутки в зависимости от возможного случая. Кроме того, композиции по изобретению могут дополнительно содержать другие активные ингредиенты или агенты.
Другие аспекты и преимущества изобретения станут более явными в следующих примерах, которые поясняют, не ограничивая, настоящее изобретение.
Описание фигур
Фиг. 1-1, 1-2, 1-3: оценка антиоксидантных свойств соединения 2, соединения 3, соединения 12, соединения 14 и соединения 17 на окислении ЬПЬ медью (Си).
Фиг. 1-1 показывает результаты экспериментального измерения образования конъюгированных диенов во времени. Можно видеть, что инкубирование ЬПЬ с испытуемыми соединениями при концентрации 10-4 М задерживает образование конъюгированных диенов. Лаг-фаза для одной меди была 111 мин по сравнению с лаг-фазой 132, 145, 134 и 203 мин, соответственно, когда ЬПЬ инкубировали с соединением 3, соединением 12, соединением 14, соединением 17. Лаг-фаза была более чем 480 мин, когда ЬПЬ инкубировали с соединением 2. Эта задержка образования конъюгированных диенов является характеристикой антиоксидантов.
Фиг. 1-2 показывает скорость образования диенов после различных обработок. Инкубирование соединений с ЬПЬ в присутствии меди показывает скорость образования конъюгированных диенов. Эта
- 11 012699 скорость составляла 2 нмоль/мин/мг ЬИЬ с одной медью, 1,7 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии 10-4 М соединения 17, и не определена для соединения 2 при 10-4 М (не поддающаяся измерению, так как слишком мала).
Фиг. 1-3 представляет максимальное количество конъюгированных диенов, образовавшихся во времени.
Инкубирование ЬИЬ с медью привело к образованию 348 нмоль конъюгированных диенов на мг ЬИЬ, инкубирование с соединением 2 при 10-4 М привело к снижению на 84% образования конъюгированных диенов (54,4 нмоль на мг ЬИЬ). В присутствии соединений 3 и 17 образование конъюгированных диенов составляло соответственно 303 и 327 нмоль на 1 мг ЬИЬ.
Фиг. 1-4, 1-5, 1-6: оценка антиоксидантных свойств соединения 18, соединения 19, соединения 21 и соединения 22 на окислении ЬИЬ медью (Си).
Фиг. 1-4 показывает, что инкубирование ЬИЬ с испытуемыми соединениями при концентрации 10-4 М задерживает образование конъюгированных диенов. Лаг-фаза для одной меди составляла 178 мин по сравнению с лаг-фазой 241, 182 и 241 мин (из экспериментального определения), соответственно, когда ЬИЬ инкубировали с соединением 18, соединением 19 или соединением 22. Лаг-фаза составляла более чем 480 мин, когда ЬИЬ инкубировали с соединением 21. Эта задержка образования конъюгированных диенов является характеристикой антиоксидантов.
Фиг. 1-5 показывает скорость образования диенов после различных обработок. Скорость образования конъюгированных диенов была 1,6 нмоль/мин/мг ЬИЬ с одной медью, 1,4 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии соединения 18 при 10-4 М, 1,3 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии соединения 22, и не определена для соединения 21 при 10-4 М (не поддающаяся измерению, так как слишком мала).
Фиг. 1-6 представляет максимальное количество конъюгированных диенов, образовавшихся во времени.
Инкубирование ЬИЬ с медью привело к образованию 353 нмоль конъюгированных диенов на мг ЬИЬ. Инкубирование с соединением 21 при 10-4 М ингибировало образование конъюгированных диенов. Образование конъюгированных диенов составляло, соответственно, 305, 345 и 345 нмоль на мг ЬИЬ в присутствии соединений 18, 19 и 22.
Фиг. 1-7, 1-8: оценка антиоксидантных свойств соединения 25 и соединения 28 на окислении ЬИЬ медью (Си).
Фиг. 1-7 показывает результаты экспериментального измерения образования конъюгированных диенов во времени. Можно видеть, что инкубирование ЬИЬ с испытуемыми соединениями при концентрации 10-4 М задерживает образование конъюгированных диенов. Лаг-фаза для одной меди составляла 82 мин по сравнению с лаг-фазой 120 и 135 мин (из экспериментального определения), соответственно, когда ЬИЬ инкубировали с соединением 25 и соединением 29.
Фиг. 1-8 представляет максимальное количество конъюгированных диенов, образовавшихся во времени.
Инкубирование ЬИЬ с медью привело к образованию 393 нмоль конъюгированных диенов на мг ЬИЬ. В присутствии соединения 25 эта величина составляла 378 нмоль на мг ЬИЬ.
Фиг. 1-9, 1-10, 1-11: оценка антиоксидантных свойств соединения 31, соединения 33 и соединения 35 на окислении ЬИЬ медью (Си).
Фиг. 1-9 показывает результаты экспериментального измерения образования конъюгированных диенов во времени. Можно видеть, что инкубирование ЬИЬ с испытуемыми соединениями при концентрации 10-4 М задерживает образование конъюгированных диенов. Лаг-фаза для одной меди составляла 80 мин по сравнению с лаг-фазой 139, 247 и 149 мин (из экспериментального определения), соответственно, когда ЬИЬ инкубировали с соединением 31, соединением 33 и соединением 35. Эта задержка образования конъюгированных диенов является характеристикой антиоксидантов.
Фиг. 1-10 показывает скорость образования диенов после различных обработок. Инкубирование соединений с ЬИЬ в присутствии меди показывает скорость образования конъюгированных диенов. Эта скорость составляла 1,9 нмоль/мин/мг ЬИЬ с одной медью, 1,6 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии соединения 31 при 10-4 М, 0,8 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии соединения 33, и 1,5 нмоль/мин/мг ЬИЬ, когда ЬИЬ инкубировали в присутствии соединения 35.
Фиг. 1-11 представляет максимальное количество конъюгированных диенов, образовавшихся во времени.
Инкубирование ЬИЬ с медью привело к образованию 298 нмоль конъюгированных диенов на мг ЬИЬ по сравнению с 257 нмоль на мг ЬИЬ в присутствии соединения 33.
Фиг. 1-12, 1-13, 1-14: оценка антиоксидантных свойств соединения 37, соединения 38 и соединения 41 на окислении ЬИЬ медью (Си).
Фиг. 1-12 показывает результаты экспериментального измерения образования конъюгированных диенов во времени. Можно видеть, что инкубирование ЬИЬ с испытуемыми соединениями при концентрации 10-4 М задерживает образование конъюгированных диенов. Лаг-фаза для одной меди составляла 120 мин по сравнению с лаг-фазой 196, 284 и 411 мин (из экспериментального определения), соответст
- 12 012699 венно, когда ЬОЬ инкубировали с соединением 37, соединением 38 и соединением 41.
Фиг. 1-13 показывает скорость образования диенов после различных обработок. Инкубирование соединений с ЬПЬ в присутствии меди показывает скорость образования конъюгированных диенов. Эта скорость составляла 1,8 нмоль/мин/мг ЬПЬ с одной медью, 1,49 нмоль/мин/мг ЬПЬ, когда ЬПЬ инкубировали в присутствии соединения 37 при 10-4 М, 0,71 нмоль/мин/мг ЬПЬ, когда ЬПЬ инкубировали в присутствии соединения 38, и 0,54 нмоль/мин/мг ЬПЬ, когда ЬПЬ инкубировали в присутствии соединения 41.
Фиг. 1-14 представляет максимальное количество конъюгированных диенов, образовавшихся во времени.
Инкубирование ЬПЬ с медью привело к образованию 372 нмоль конъюгированных диенов на мг ЬПЬ по сравнению с 338 нмоль на мг ЬПЬ, 244 нмоль на мг ЬПЬ и 71 нмоль на мг ЬПЬ в присутствии соединений 37, 38 и 41 соответственно.
Лаг-фаза в образовании конъюгированных диенов, уменьшение скорости образования диенов и уменьшение общего количества образовавшихся диенов являются характеристиками антиоксидантов.
Фиг. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6: оценка свойств соединений по изобретению как агонистов ΡΡΑΚα в системе трансактивации РРАКа/Са14.
Клетки ΚΚ13 инкубировали с различными соединениями при концентрациях 10, 30 и 100 мкМ или 1, 10 и 100 мкМ в течение 24 ч. Результаты выражены как фактор индукции (люминесцентный сигнал по отношению к необработанным клеткам) после различных обработок. Чем выше фактор индукции, тем сильнее активность агониста ΡΡΑΚα.
Фиг. 2-1. Результаты показывают факторы индукции для соединений 3, 4, 7, 8 и 9. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-1.
Таблица 2-1
Соединение Концентрация Фактор индукции
3 10 мкМ 30,12
30 мкМ 27,27
100 мкМ 25,84
4 10 мкМ 3,99
30 ыкМ 22,15
100 мкМ 61,07
7 10 мкМ 36,48
30 мкМ 50,37
100 мкМ 37,84
8 10 мкМ 0,62
30 мкМ 1,27
100 мкМ 9,98
9 10 мкМ 2,11
30 мкМ 5,00
100 ыкМ 28,19
Результаты показывают, что соединение 3 создает максимальную 27-кратную индукцию при концентрации 30 мкМ, соединение 4 имеет максимальный фактор индукции 60 при 100 мкМ, 22 при 30 мкМ и 4 при 10 мкМ. Соединение 7 имеет максимальный фактор индукции 50 при 100 мкМ. Соединение 8 активирует систему с максимальным фактором индукции 10 при 100 мкМ. Соединение 9 имеет фактор индукции 28 при 100 мкМ, наивысшей концентрации.
Фиг. 2-2. Результаты показывают факторы индукции для соединений 11, 12, 13, 14 и 17. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-2.
Таблица 2-2
Соединение Концентрация Фактор индукции
11 1 мкМ 1,20
10 мкМ 1,39
100 мкМ 10,19
12 1 мкМ 1,12
10 мкМ 8,45
100 мкМ 22,54
13 1 мкМ 1,20
10 мкМ 1,10
100 мкМ 1,5
- 13 012699
Результаты показывают, что соединение 11 создает максимальную 10-кратную индукцию при концентрации 100 мкМ, соединение 12 имеет максимальный фактор индукции 22 при 100 мкМ, 8 при 30 мкМ и 1 при 10 мкМ. Соединения 13 и 14 имеют факторы индукции между 1,1 и 1,5 при различных испытанных концентрациях. Соединение 17 активирует систему с максимальным фактором индукции 85 при 10 мкМ и минимальным фактором индукции 13,8 при концентрации 100 мкМ.
Фиг. 2-3. Результаты показывают факторы индукции для соединений 19, 20, 21 и 22. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-3.
Таблица 2-3
Соединение Концентрация Фактор индукции
19 1 мкМ 1,20
10 мкМ 15,62
100 мкМ 0,07
20 1 мкМ 21,50
10 мкН 53,45
100 мкМ 1,22
21 1 мкМ 0,78
10 мкМ 1, 10
100 мкМ 22,80
22 1 мкМ 2,40
10 мкН 49,49
100 мкМ 2,73
Результаты показывают, что соединение 19 создает максимальную 15,6-кратную индукцию при 10 мкМ, соединение 20 имеет максимальный фактор индукции 53 при 10 мкМ. Соединение 21 имеет факторы индукции между 0,8 и 22 при различных испытанных концентрациях. Соединение 22 активирует систему с максимальным фактором индукции 50 при концентрации 10 мкМ.
Фиг. 2-4. Результаты показывают факторы индукции для соединений 23, 24, 25, 26 и 29. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-4.
Таблица 2-4
Соединение Концентрация Фактор индукции
23 1 мкМ 1,55
10 мкМ 3,67
100 мкМ 0,12
24 1 мкМ 2,06
10 мкМ 11,62
100 мкМ 0, 00
25 1 мкМ 13,48
10 мкМ 21,03
100 мкМ 7,01
26 1 мкМ 1,75
10 мкМ 7,85
100 мкМ 1,08
29 1 мкН 28,36
10 мкМ 25,26
100 мкМ 0,27
Соединение 23 имеет максимальный фактор индукции 3,6 при 10 мкМ, соединение 24 имеет максимальный фактор индукции 11 при 10 мкМ. Соединение 25 активирует систему с факторами индукции между 7 и 21 согласно испытанным концентрациям. Соединение 26 имеет максимальный фактор индукции 7,8 при концентрации 10 мкМ, соединение 29 имеет факторы индукции 28 и 25 при 1 и 10 мкМ, соответственно.
Фиг. 2-5. Результаты показывают факторы индукции для соединений 31 и 33. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-5.
- 14 012699
Таблица 2-5
Соединение Концентрация Фактор индукции
31 1 мкМ 3,77
10 мкМ 15,52
100 мкМ 1,21
33 1 мкМ 22,05
10 мкМ 44,52
100 ыкМ 77,62
Соединение 31 активирует систему с фактором индукции 15,5 при концентрации 10 мкМ. Факторы индукции для соединения 33 равны 22, 44 и 77 при концентрациях 1, 10 и 100 мкМ соответственно.
Фиг. 2-6. Результаты показывают факторы индукции для соединений 37, 38 и 41. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-6.
Таблица 2-6
Соединение Концентрация Фактор индукции
37 1 мкМ 24,55
10 ыкМ 27,83
100 мкМ 0,02
38 1 ыкМ 14,70
10 мкМ 22,22
100 мкМ 0,311
41 1 мкМ 34,61
10 ыкМ 31,18
100 ыкМ 3,39
Максимальные факторы индукции для соединений 37, 38 и 41 равны 27, 22 и 31 соответственно при концентрации 10 мкМ.
Эти результаты демонстрируют, что испытанные соединения по изобретению обнаруживают активность лиганда ΡΡΑΚα и, следовательно, дают возможность транскрипционной активации его.
Фиг. 2-7: оценка свойств соединений по изобретению как агонистов ΡΡΑΚγ в системе трансактивации РРАРу/Са14.
Клетки КК13 инкубировали с различными соединениями при концентрациях 1, 10 и 100 мкМ в течение 24 ч. Результаты выражены как фактор индукции (люминесцентный сигнал по отношению к необработанным клеткам) после различных обработок. Чем выше фактор индукции, тем сильнее активность агониста ΡΡΑΚγ.
Результаты на фигуре показывают факторы индукции для соединений 17, 33 и 29. Величины этих факторов индукции приведены в табл. 2-7.
Таблица 2-7
Соединение Концентрация Фактор индукции
17 1 мкМ 15,37
10 мкМ 24,92
100 мкМ 6,13
33 1 мкМ 15,65
10 мкМ 33,90
100 мкМ 45,58
29 1 мкМ 17,05
10 мкМ 33,89
100 мкМ 0,01
Результаты показывают, что соединение 17 имеет максимальный фактор индукции 25 при 10 мкМ. Соединение 33 имеет максимальный фактор индукции 45,6 при 100 мкМ, и соединение 29 - 33,9 при 10 мкМ.
Эти результаты демонстрируют, что испытанные соединения по изобретению обнаруживают активность лиганда ΡΡΑΚγ, и, следовательно, дают возможность транскрипционной активации его.
Фиг. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4: оценка воздействия соединения 7 и соединения 17 на метаболизм триглицеридов и холестерина.
Фиг. 3-1, 3-2, 3-3 и 3-4 иллюстрируют влияния обработки соединениями 7 и 17 на метаболизм триглицеридов и холестерина на трансгенных мышах Аро Е2/Е2. Животным давали путем кормления через желудочный зонд каждое соединение в дозе 200 мг/кг в течение 7 дней.
Фиг. 3-1 и 3-2 иллюстрируют снижение концентраций в плазме триглицеридов и холестерина, вызываемое соединениями 7 и 17.
Фиг. 3-3 и 3-4 показывают распределение триглицеридов и холестерина в липочастицах, оцениваемое вытеснительной хроматографией. Типичное распределение триглицеридов и холестерина наблюдается, главным образом, в липочастицах больших размеров. Можно также видеть, что обработка соединениями 7 и 17 уменьшает количество триглицеридов и холестерина в указанной субфракции липочастиц.
Фиг. 3-5, 3-6, 3-7, 3-8 иллюстрируют влияния обработки соединением 29 по изобретению на метаболизм триглицеридов и холестерина на трансгенных мышах Аро Е2/Е2. Животным давали соединение
- 15 012699 в следующих дозах 200, 50, 12,5 и 3,15 мг/кг/сутки в течение 7 дней.
Фиг. 3-5 и 3-6 иллюстрируют зависимое от дозы снижение концентраций в плазме триглицеридов и холестерина, причем снижение становится более значительным с увеличением доз соединения 29.
Фиг. 3-7 и 3-8 показывают распределение триглицеридов и холестерина в липочастицах, оцениваемое вытеснительной хроматографией. Типичное распределение триглицеридов и холестерина наблюдается, главным образом, в липочастицах больших размеров. Снижение содержания триглицеридов и холестерина в указанной субфракции липочастиц также можно видеть.
Фиг. 3-9 и 3-10 иллюстрируют воздействие соединений 33 и 41 по изобретению на метаболизм триглицеридов и холестерина на трансгенных мышах Аро Е2/Е2. Животным давали различные соединения в дозе 50 мг/кг/сутки в течение 8 дней. Фиг. 3-9 и 3-10 показывают снижение концентраций в плазме триглицеридов и холестерина, вызываемое соединениями 33 и 41.
Фиг. 3-11 и 3-12 показывают распределение триглицеридов и холестерина в липочастицах, оцениваемое вытеснительной хроматографией. Типичное распределение триглицеридов и холестерина наблюдается, главным образом, в липочастицах больших размеров также, как снижение содержания триглицеридов и холестерина в указанной субфракции липочастиц под влиянием соединений 33 и 41.
Другие аспекты и преимущества изобретения станут более явными в следующих примерах, которые даны для целей пояснения, а не для ограничения.
Примеры
Соединения по изобретению получают согласно обычным способам, охарактеризованным в общих чертах ниже.
Описание общих способов синтеза по изобретению Синтез 1,3-дифенилпроп-2-ен-1 -онов
Хх=ОН, С1, Вг-ЗСНз, -ОС6Н13, -С7Н15, ОС(СНз)2СООВб,
5С(СНз)2СООК6,
Х2=Н, о(2-фенил-4-н-1-бензопиран-4-он), ОСН3, ОН
Х4-ОН, С1, Вг, -ЗСНз, ОС (СНз) аСООКб, БС (СН3) 2СООК6
Хэ и Х5 = СНз, С(СНэ)з, ОСНз, ОН, ОС (СН3) 2СООВ6
Кб=СН2СН3, Н
Общий способ 1.
Синтез 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов в кислотной среде.
Кетон (1 экв.) и альдегид (1 экв.) растворяют в растворе этанола, насыщенном газообразной хлороводородной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и растворитель затем удаляют выпариванием в вакууме. 1,3-Дифенилпроп-2-ен-1-он очищают хроматографией на силикагеле.
Общий способ 2.
Синтез 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов в среде основного характера.
Кетон (1 экв.) и альдегид (1 экв.) растворяют в водно-спиртовом растворе гидроксида натрия (20 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Среду подкисляют до рН 2 хлороводородной кислотой.
1,3-Дифенилпроп-2-ен-1-он получают осаждением или экстракцией в системе твердое/жидкость после выпаривания реакционной среды. Его очищают хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
Общий способ 3.
Синтез замещенных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онов в присутствии этилата натрия.
Натрий (1 экв.) растворяют в абсолютном этаноле. Кетон (1 экв.) и альдегид (1 экв.) добавляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем добавляют 2 н. гидроксид натрия (5 экв.). Смесь поддерживают при 100°С в течение 12 ч. Реакционную среду подкисляют добавлением 6 н. водного раствора хлороводородной кислоты. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
О-Алкилирование фенолов и 8-алкилирование тиофенолов.
- 16 012699
Общий способ 4.
о о <14=0, β
Х3, Х5 = Н, СНз, ОСНз
Кб=СН;!СНз
<31=0, 3 х2=н, ОН
Кб=СНгСН3
Х1=С1, Вг-ЗСНз, -ОС6Н13, -С7Н15
Х2=Н, О(2-фенил-4-Η-1-б«нзопиран-4-он), ОСН3
Хз и Х5 = СНз
Кб=СН2СН3, Н
Фенол (1 экв.) растворяют в ацетонитриле. Затем добавляют галогенированное производное (1-10 экв.) и карбонат калия (5 экв.). Реакционную среду энергично перемешивают при кипячении с возвращением флегмы в течение приблизительно 10 ч. Соли удаляют фильтрованием, растворитель и избыточный реагент удаляют выпариванием в вакууме и ожидаемый продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Кислотный гидролиз трет-бутиловых сложных эфиров
Общий способ 5.
о
Х3 и Х5 = СНз,
Х2=Н, 0{2-фенил-4-Н-1-бензопиран-4-он), ОСН3,
Х1=С1, Вг, -ЗСНз, ОС6Н13, -С7Н15 трет-Бутиловый сложный эфир (1 экв.) растворяют в дихлорметане, добавляют трифторуксусную кислоту (10 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией.
Синтез исходных материалов, используемых для синтеза соединений по изобретению
Исходный материал 1: 2'-гидрокси-4'-(этоксикарбонилдиметилметокси)ацетофенон
О
Указанное соединение синтезируют из 2',4'-дигидроксиацетофенона и этилбромизобутирата (1 экв.)
- 17 012699 согласно общему способу 4, описанному ранее. Его очищают хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ή ЯМР СЭСГ δ ч./млн: 1,25 (т, 1=7,17 Гц, 3Н), 1,67 (с, 6Н), 2,56 (с, 3Н), 4,24 (кв, 1=7,17 Гц, 2Н),
6,27 (д, 1=2,55 Гц, 1Н), 6,37 (дд, 1=2,55 Гц, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 12,6 (сигнал, 1Н). Ссылка: патент США 3629290 (1970), Γίβοηβ РйагтасеийсаГ Исходный материал 2: 3-хлорфенилацетат
3-Хлорфенол растворяют в дихлорметане. Добавляют триэтиламин (1 экв.) и уксусный ангидрид (2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток после выпаривания забирают в дихлорметан, сушат на сульфате магния и растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5).
Ή ЯМР СССР δ ч./млн: 2,29 (с, 3Н), 6,99-7,33 (м, 4Н).
Исходный материал 3: 4'-хлор-2'-гидроксиацетофенон
3-Хлорфенилацетат (исходный материал 2) смешивают с хлоридом алюминия (3 экв.). Смесь нагревают при 200°С в течение 1 ч. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в лед. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, который сушат на сульфате магния, затем вы паривают в вакууме.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5).
Ή ЯМР СССР δ ч./млн: 3,41 (с, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,82 Гц, 1=1,47 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,60 (д, 8,82 Гц, 1Н), 12,33 (с, 1Н).
Ссылка: Сйеп е! а1., 1. Сйет. §ос., 1958, 146-148.
Исходный материал 4: 4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегид
Указанное соединение синтезируют из 4-гидроксибензальдегида и этилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ή ЯМР СРСР δ ч./млн: 1,20 (т, 1=6, 96 Гц, 3Н), 1,67 (с, 6Н), 4,21 (кв, 1=6,96 Гц, 2Н), 6,39 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,94 Гц, 2Н), 9,87 (с, 1Н).
Исходный материал 5: 3,5-диметилокси-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегид
Указанное соединение синтезируют из 3,5-диметилокси-4-гидроксибензальдегида и этилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 8:2).
Ή ЯМР СРСР δ ч./млн: 1,33 (т, 1=7,29 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 3,84 (с, 6Н), 4,27 (кв, 1=7,29 Гц, 2Н), 7,08 (с, 2Н), 9,86 (с, 1Н).
Исходный материал 6: 3,5-диметил-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегид
Указанное соединение синтезируют из 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида и этилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5).
- 18 012699
Ίί ЯМР СИС13 δ ч./млн: 1,37 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 2,29 (с, 6Н), 4,30 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н), 7,54 (с, 2Н), 9,88 (с, 1Н).
Исходный материал 7: 3-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегид
Указанное соединение синтезируют из 3-гидроксибензальдегида и этилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
'|| ЯМР СИС13 δ ч./млн: 1,24 (т, 1=7,27 Гц, 3Н), 1,62 (с, 6Н), 4,25 (кв, 1=7,27 Гц, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,40 (т, 1=8,19 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 9,93 (с, 1Н).
Исходный материал 8: 4-этилоксикарбонилдиметилметилтиобензальдегид
О
4-Метилтиобензальдегид (1 экв.) растворяют в метиленхлориде и раствор охлаждают до 0°С. Метахлорпербензойную кислоту (1,5 экв.) добавляют небольшими фракциями. Реакцию сопровождают тонкослойной хроматографией. Дополнительную метахлорпербензойную кислоту необязательно добавляют так, чтобы достичь полного исчезновения исходного продукта. Осадок удаляют фильтрованием. Гидроксид кальция (1,5 экв.) добавляют и смесь перемешивают еще 15 мин. Твердое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат сушат на сульфате магния и метиленхлорид затем удаляют выпариванием в вакууме.
Остаток после выпаривания забирают в уксусный ангидрид, затем нагревают при кипячении с возвращением флегмы в течение 30 мин и выпаривают до сухости. Остаток забирают в раствор метанол/триэтиламин, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем растворители удаляют выпариванием в вакууме. Маслянистый остаток забирают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпа ривают в вакууме.
Полученное промежуточное соединение 4-меркаптобензальдегид используют без дополнительной очистки. Его алкилируют согласно общему способу 4, чтобы получить 4-этилоксикарбонилдиметилметилтиобензальдегид.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
'|| ЯМР СИС13 δ ч./млн: 1,22 (т, 1=7,46 Гц, 3Н), 2,60 (с, 6Н), 4,15 (кв, 1=7,46 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,38 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,39 Гц, 2Н), 9,99 (с, 1Н).
Ссылка: Уоипд Ν.Κ., 6аи1Ысг Ι.Υ., СоотЬк ^. (1984). ТсйаНсбгоп Ьсйсгк 25(17): 1753-1756.
Исходный материал 9: 4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенон.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ίί ЯМР СИС13 δ ч./млн: 1,17 (т, 1=5,64 Гц, 3Н), 1,61 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 4,18 (кв, 1=5,64 Гц, 2Н),
6,78 (д, 1=8,82 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,81 Гц, 2Н). Исходный материал 10: 3-бромфенилацетат
3-Бромфенол растворяют в дихлорметане. Триэтиламин (1 экв.) и уксусный ангидрид (2 экв.) добавляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток после выпаривания забирают в дихлорметан, затем сушат на сульфате магния. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме.
- 19 012699
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5). ' Н ЯМР СИС13 δ ч./млн: 2,30 (с, 3Н), 7,0-7,4 (м, 4Н).
Исходный материал 11: 2'-гидрокси-4'-бромацетофенон
О
3-Бромфенилацетат (исходный материал 10) смешивают с хлоридом алюминия (3 экв.) и смесь нагревают при 200°С в течение 1 ч. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в лед. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, который сушат на сульфате магния.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5).
'Н ЯМР С1)С1; δ ч./млн: 2,59 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 12,33 (с, 1Н).
Исходный материал 12: 4'-этилоксикарбонилдиметилметилтиоацетофенон
О
4'-Метилтиоацетофенон растворяют в метиленхлориде и раствор охлаждают до 0°С. Метахлорпербензойную кислоту (1,5 экв.) добавляют небольшими фракциями. Реакцию сопровождают тонкослойной хроматографией. Дополнительную метахлорпербензойную кислоту необязательно добавляют так, чтобы достичь полного исчезновения исходного продукта. Осадок удаляют фильтрованием. Гидроксид кальция (1,5 экв.) добавляют и смесь перемешивают еще 15 мин. Твердое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат сушат на сульфате магния и метиленхлорид затем удаляют выпариванием в вакууме.
Остаток после выпаривания забирают в уксусный ангидрид, затем нагревают при кипячении с возвращением флегмы в течение 30 мин и выпаривают до сухости. Остаток забирают в раствор метанол/триэтиламин, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем растворители удаляют выпариванием в вакууме. Маслянистый остаток забирают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат на сульфате магния, затем выпаривают в вакууме.
Полученное промежуточное соединение 4-меркаптоацетофенон используют без дополнительной очистки. Его алкилируют согласно общему способу 4, чтобы получить 4-этилоксикарбонилдиметилметилтиоацетофенон.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ссылка: Уоиид Ν.Κ., Саибиег 1.У., СоотЬк ^. (1984). ТейаЬебгои Ьейегк 25 (17): 1753-1756.
'|| ЯМР СИСЬ δ ч./млн: 1,21 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,51 (с, 6Н), 2,59 (с, 3Н), 4,12 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,40 Гц, 2Н).
Синтез промежуточных соединений, используемых для синтеза соединений по изобретению Промежуточное соединение 1: 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
о
Указанное соединение синтезируют из 4-хлорацетофенона и 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95:5).
'|| ЯМР СИСЬ δ ч./млн: 2,30 (с, 6Н), 7,32 (с, 2Н), 7,34 (д, 1=15,25 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=15,26 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,86 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 2: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1он
о
Указанное соединение синтезируют из 4'-метилтиоацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
- 20 012699
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 8:2).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,22 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 7,36 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,62 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 8,92 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 3: 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
О
Указанное соединение синтезируют из 2'-метоксиацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 8:2).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 7,58 (с, 2Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,82 (д, 1=15,5 Гц,
1Н), 8,17 (д, 1Н), 12,96 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 4: 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен1-он
О
Указанное соединение синтезируют из 4-гексилоксиацетофенона и 3,5-диметил-4гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Ожидаемое соединение осаждается в реакционной среде, его сушат и используют без дополнительной очистки для следующей реакции.
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 0,88 (м, 3Н), 1,28-1,43 (м, 6Н), 1,72 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 4,05 (т, 1=6,42 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,43 Гц, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,57 (д, 1=15,24 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=15,24 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,43 Гц, 2Н), 8,89 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 5: 1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (исходный материал 3) и
3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (толуол:10).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,21 (с, 6Н), 7,1 (м, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,72 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 13,04 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 6: 2-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-7-хлор-4Н-1-бензопиран-4-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 5), согласно следующему способу:
1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он растворяют в диметилсульфоксиде, добавляют кристалл йода и смесь поддерживают при кипячении с возвращением флегмы в течение 10 мин.
Реакционную среду доводят до комнатной температуры, гидролизуют. Осадок сушат, промывают раствором тиосульфата натрия, затем водой.
Очистку проводят растворением в метиленхлориде и осаждением добавлением гептана.
- 21 012699
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,25 (с, 6Н), 6,87 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,98 (м, 2Н). Ссылка: Эо^н Α.Ο., 8.Ρ., ОЫуа В.1. (1986). 1пб1ап 1. С11еш. 8ес1. В 25: 759.
Промежуточное соединение 7: 1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксидиметилметилоксифеиил] проп-2-ен-1-он
из
4'-хлор-2'-метоксиацетофенона и 3,5-диметил-4Указанное соединение синтезируют гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 85:15).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,21 (с, 6Н), 3,90 (с, 3Н), 7,12 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1=1,80 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,48 (д, 1=7,98 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 8: 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
из
4'-бромацетофенона и 3,5-диметил-4Указанное соединение синтезируют гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 85:15).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 2,30 (с, 6Н), 7,32 (с, 2Н), 7,56-7,66 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=15,27 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,70 Гц, 2Н), 9,82 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 9: 1-[4-гептилфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
4'-гептилацетофенона и 3,5-диметил-4 Указанное соединение синтезируют из гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 85:15).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 0,84 (м, 3Н), 1,25 (м, 8Н), 1,60 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,65 (т, 1=7,50 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,60 (д, 1=15,48 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=15,48 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 8,92 (с, 1Н).
Синтез соединений по изобретению
Соединение 1: 1-[2-гидрокси-4-этоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-(этоксикарбонилдиметилметокси)ацетофенона (исходный материал 1) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 1, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ίΐ ЯМР С1)С1; δ ч./млн: 1,25 (т, 1=7,11 Гц, 3Н), 1,45 (с, 18Н), 1,70 (с, 6Н), 4,26 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 6,33 (д, 1=2,37 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=8,8 Гц, 1=2,37 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=15,39 Гц, 1Н), 7,5 (с, 2Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (1=15,39 Гц, 1Н), 13,5 (с, 1Н).
Соединение 2: 1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-он
- 22 012699
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-гидрокси-4-этоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 1), согласно следующему способу.
Сложный эфир растворяют в этаноле, добавляют водный 1 н. раствор гидроксида натрия (5 экв.) и смесь поддерживают при кипячении с возвращением флегмы в течение 10 ч. Среду подкисляют добавлением 12 н. хлороводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния, затем выпаривают в вакууме.
Очистку проводят препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, МюгокрЕег 12 мкм, элюирование: вода-метанол-трифторуксусная кислота: 22:78:0,1).
1Н ЯМР СЭС13 δ ч./млн: 1,49 (с, 18Н), 1,73 (с, 6Н), 5,62 (с, 1Н), 6,44 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,81 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 2Н),7,93 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н).
МС (Е8-МС): 453,2 (М-1).
Соединение 3: 1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-хлорацетофенона и 4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 9), согласно общему способу 2, описанному ранее. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,58 (с, 6Н), 6,87 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,54 Гц, 1,83 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 4Н), 8,25 (м, 8,52 Гц, 1Н), 12,84 (с, 1Н), 13,26 (с, 1Н).
МС (Е8-МС): 359,0 (М-1).
Соединение 4: 1- [2-гидроксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из
2'-гидроксиацетофенона и 4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 4), согласно общему способу 2, описанному ранее. Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,58 (с, 6Н), 6,88 (д, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,81 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,93 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 12,69 (с, 1Н).
МС (Е8-МС): 325,1 (М-1).
Соединение ен-1-он
5: 1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-
из
2'-гидроксиацетофенона и 3,5-диметилокси-4Указанное этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 5), согласно общему способу 2, соединение синтезируют описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,35 (с, 6Н), 3,80 (с, 6Н), 7,00-7,03 (м, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 7,59 (т, 1Н, 1=8,07 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1= 8,07 Гц, 1Н), 12,36 (с, 1Н), 12,69 (с, 1Н).
- 23 012699
МС (Е8-М8): 385,3 (М-1).
Соединение 6: 1 - [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-хлорацетофенона (исходный материал 3) и
3,5-диметилокси-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 5), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ίί ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,34 (с, 6Н), 3,80 (с, 6Н), 7,08 (дд, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 7,79 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 12,36 (с, 1Н), 12,69 (с,
1Н).
МС (Е8-М8): 419,0 (М-1).
Соединение 7: 1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-1-ен-1-он
О
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-хлорацетофенона (исходный материал 3) и
3,5-диметил-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 6), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ίί ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 7,07 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,74 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 12,76 (с, 1Н). МС (Е8-М8): 387,1 (М-1).
Соединение 8: 1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5-дибром-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1-он
о
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 1) и 3,5-дибром-4-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Ίί ЯМР С1)С1; δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 6,24 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=2,47 Гц, 1=8,52 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 8,34 (д, 1=9,16 Гц, 1Н), 13,34 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 498,6 (М-1).
Соединение 9: 1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидроксиацетофенона и 3-этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 7), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
- 24 012699 1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,56 (с, 6Н), 6,91 (дд, 1=8,01 Гц, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 1=8,63 Гц, 1=1,85 Гц, 1Н), 12,47 (с, 1Н), 13,17 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 325,8 (М-1).
Соединение 10: 1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3 -гидроксифенил] проп-2-ен1-он
из
Указанное соединение синтезируют
2'-гидрокси-4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 1) и 3-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 2, опи санному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 6,25 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=2,47 Гц, 9,09 Гц, 1Н), 6,89 (м, 1Н ), 7,35-7,24 (м, 3Н), 7,73 (д, 1Н), 7,92 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 13,21 (с, 1Н), 13,39 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 341 (М-1).
Соединение 11: 1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он
Указанное соединение
синтезируют из
2'-гидроксиацетофенона
3,5-диметил-4этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 6), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, Мкгокрйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,57 (с, 6Н), 2,31 (с, 6Н), 6,96 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,49 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,8 Гц,1Н), 7,84 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 12,87 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 353,1 (М-1).
Соединение 12: 1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен1-он
синтезируют из
Указанное соединение
2'-гидрокси-4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 1) и 4-метилтиобензальдегида, согласно общему способу 2, описанно му ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, Мкгокрйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,3).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 6,25 (д, 1Н), 6,43 (дд, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,8 (д, 15,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,56 Гц, 2Н), 7,98 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 13,34 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 373,1 (М-1).
Соединение 13: 1-[2,4-дигидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он
- 25 012699
Указанное соединение синтезируют из 2',4'-дигидроксиацетофенона и 4-этоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 4), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, М1сто8рйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 34/66/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,57 (с, 6Н), 6,29 (д, 1=2,16 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 1=9,18 Гц, 1=2,16 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,64 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=15,67 Гц, 1Н), 7,83-7,88 (м, 3Н), 8,19 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 13,53 (с, 1Н).
МС (ΜΑΣΌΙ-ΤΟΓ): 343,1 (М+1).
Соединение 14: 1- [2-гидроксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4'-гидроксиацетофенона и 4-этоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 4), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, Мюго^рНег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 34/66/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,56 (с, 6Н), 6,85 (д, 1=8,63 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=9,21 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=15,54 Гц, 1Н), 7,78 (м, 3Н), 8,05 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 10,40 (с, 1Н), 13,22 (с, 1Н).
МС (ΜΑΣΌΙ-ΤΟΓ): 327,1 (М+1).
Соединение 15: 1 - [4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-она (промежуточное соединение 1) и изопропилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,25 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,39 (с, 6Н), 5,00 (септ, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,62 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,40 Гц, 2Н).
МС (ΜΑΣΌΙ-ΤΟΓ): 415,1 (М+1).
Соединение 16: 1 - [4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-она (промежуточное соединение 1) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1).
Соединение 17: 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1- 26 012699 он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 16), согласно общему способу 5, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле(элюирование: дихлорметан/метанол 98/2).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 7,58 (с, 2Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,82 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 12,96 (с, 1Н).
МС (МЛЬВЬТОГ): 373,3 (М+1).
Соединение 18: 1-[2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-хлорфенил]проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидрокси-4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 1) и 4-хлорбензальдегида, согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ВР18, М1сго8рГег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 6,25 (д, 1=2,47 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 1=2,47 Гц, 1=9,12 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,55 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=15,54 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,55 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=15,54 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 13,20 (с, 1Н), 13,39 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 359,0 (М-1).
Соединение 19: 1- [2-гидроксифенил]-3- [4-карбоксидиметилметилтиофенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 2'-гидроксиацетофенона и этилоксикарбонилдиметилметилтиобензальдегида (исходный материал 8), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95/5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ВР18, Мюгокрйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
1Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,44 (с, 6Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=1,62, 1=8,6 Гц, 1Н), 12,47 (с, 1Н), 12,78 (с, 1Н).
МС (МЛЬОГТОЕ): 242,9 (М+1).
Соединение 20: 1-[4-хлор-2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1 -он
Указанное соединение синтезируют из 4'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (исходный материал 3) и 4этилоксикарбонилдиметилметилтиобензальдегида (исходный материал 8), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с по
- 27 012699 следующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, Мкгокрйсг 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,43 (с, 6Н), 7,05 (дд, 1=1,7 Гц, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,25 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8,05 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,57 (с, 1Н), 12,78 (с, 1Н).
МС (МЛЬЭ1-Т0Е): 377,0 (М-1).
Соединение 21: 1 - [4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 9) и 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида, согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, Мкгокрйсг 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 2,21 (с, 6Н), 6,91 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,57 (д,
1=15,12 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=15,63 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=9,06 Гц, 2Н), 8,9 (с, 1Н), 13,29 (с, 1Н).
МС (МЛЬЭ1-Т0Е): 355,2 (М+1).
Соединение 22: 1-[4-метилтиофенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -он
4'-метилтиоацетофенона (исходный материал 12) и 4Указанное соединение синтезируют из этилоксикарбонилдиметилметилоксибензальдегида (исходный материал 9), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, М1сго8рйсг 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ίΐ ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,57 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 6,86 (д, 1=8,94 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 3Н), 8,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 13,21 (с, 1Н).
МС (МЛЬЭ1-Т0Е): 357,2 (М-1).
Соединение 23: 1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-хлорфенил]проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 9) и 4-хлорбензальдегида, согласно общему способу 3, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, Мкгокрйсг 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
'Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,72 (с, 6Н), 6,97 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,25 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=15,72 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=15,72 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 13,30 (с, 1Н).
МС (МЛЬЭ1-Т0Е): 345,1 (М+1).
Соединение 24: 1-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4-этилоксикарбонилдиметилметилтиоацетофенона (исход
- 28 012699 ный материал 12) и 4-метилтиобензальдегида, согласно общему способу 3, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, Мкгокрйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,46 (с, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 7,33 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,10 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=15,66 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,10 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=15,66 Гц, 1Н), 8,13 (д, 8,10 Гц, 2Н), 12,85 (с, 1Н).
МС (МАЬЭ1-ТОЕ): 373,1 (М+1).
Соединение 25: 1-[2-гидрокси-4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксиенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 4'-бром-2'-гидроксиацетофенона (исходный материал 11) и 3,5-диметил-4-этилоксикарбонилдиметилоксибензальдегида (исходный материал 6), согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, М1сго8рйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 7,20 (дд, 1=2,16, 1=8,55 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=1,59 Гц, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,73 (д, 1=15,51 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=15,51 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 12,70 (с, 1Н), 13,30 (с, 1Н).
МС (Е8-М8): 432,9 (М-1).
Соединение 26: 1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1 -он
Указанное соединение синтезируют из 4'-этилоксикарбонилдиметилметилоксиацетофенона (исходный материал 9) и 4-метилтиобензальдегида, согласно общему способу 2, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол: 95:5) с последующей препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза КР18, Мкгокрйег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,60 (с, 6Н), 2,53 (с, 3Н), 6,93 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,49 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=15,51 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,52 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=15,51 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9,00 Гц, 2Н), 13,30 (с, 1Н).
МС (МАЬЭ1-ТОЕ): 355,0 (М+1).
Соединение 27: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиме тилме тилоксифенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп2-ен-1-она (промежуточное соединение 2) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 8/2).
Соединение 28: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксиенил]проп-2-ен-1-он
- 29 012699
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп2-ен-1-она (промежуточное соединение 2) и изопропилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,25 (д, 1=6,18 Гц, 6Н), 1,39 (с, 6Н), 2,18 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 4,99 (септ, 1=6,18 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 7,58 (с, 2Н), 7,62 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 3 = 15,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 12,97 (с, 1Н).
МС (МЛЬО1-ТОЕ): 427,1 (М+1).
Соединение 29: 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 28), согласно общему способу 5, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 98/2).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 7,40 (д, 1=8,55 Гц, 2Н), 7,57 (с, 2Н),
7,62 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,55 Гц, 2Н), 12,97 (с, 1Н). МС(Е8-М8) : 383,3 (М-1).
Соединение 30: 1 - [2-метоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксиенил] проп-2-ен-1-он
О
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп2-ен-1-она (промежуточное соединение 3) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9:1).
Соединение 31: 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 30), согласно общему способу 5, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 98/2).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,38 (с, 6Н), 2,19 (с, 6Н), 3,93 (с, 3Н), 7,05 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,31 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,46 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 12,93 (с, 1Н).
МС(Е8-М8): 367,1 (М-1).
Соединение 32: 1 - [4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилксиенил]проп-2-ен-1-он
- 30 012699
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 4) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 95/5).
Соединение 33: 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 32), согласно общему способу
5, описанному ранее.
Очистку проводят перекристаллизацией в метаноле.
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 0,88 (т, 1=6,33 Гц, 3Н), 1,30 (м, 4Н), 1,39 (с, 6Н), 1,44 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н),
2,22 (с, 6Н), 4,06 (т, 1=6,30 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,56 (с, 2Н), 7,58 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=6,61 Гц, 2Н).
МС(Е8-М8): 437,2 (М-1).
Соединение 34: 2-(3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил)-7-хлор-4Н-1бензопиран-4-он
Указанное соединение синтезируют из 2-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-7-хлор-4Н-1-бензопиран4-она (промежуточное соединение 6) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описан ному ранее.
Очистку проводят осаждением в смеси растворителей дихлорметан/гептан.
Соединение 35: 2-(3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил)-7-хлор-4Н-1 -бензопиран-4-он
из
Указанное соединение синтезируют
2-(3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилетилоксифенил)-7-хлор-4Н-1-бензопиран-4-она (соединение 34), согласно общему способу 5, описанно му ранее.
Очистку проводят препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза ΚΡ18, МкгокрЕег 12 мкм, элюирование: вода/метанол/трифторуксусная кислота: 22/78/0,1).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,24 (с, 6Н), 2,28 (с, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,71 Гц, 1=1,75 Гц, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 8,03 (д, 1=1,75 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,71 Гц, 1Н).
МС (\1А1.1)1-ТО1;): 387,1 (М+1).
Соединение 36: 1 - [2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилетилксиенил]проп-1-ен-1-он
- 31 012699
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4гидроксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (промежуточное соединение 7) и третбутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование циклогексан/этилацетат 9:1).
Соединение 37: 1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксиенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[2-метокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 36), согласно общему способу 5, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 98:2).
'Н ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,38 (с, 6Н), 2,19 (с, 6Н), 3,89 (с, 3Н), 7,12 (дд, 1=7,98 Гц, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=15,56 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,48 (д, 1=7,98 Гц, 1Н).
МС(Е8-8М): 401,2 (М-1).
Соединение 38: 1-[4-гептилфенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксиенил] проп-2-ен-1-он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-гептилфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-она (промежуточное соединение 9) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, опи санному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1).
Соединение 39: 1-[4-гептилфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-гептилфенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 38) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 98/2).
'|| ЯМР ДМСО δ ч./млн: 0,85 (м, 3Н), 1,30-1,24 (м, 8Н), 1,39 (с, 6Н), 1,60 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,37 (д, 1=8,04 Гц, 2Н), 7,57 (с, 2Н), 7,62 (д, 1=15,66 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=15,69 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,07 Гц, 2Н).
МС(Е8-М8): 435,3 (М-1).
Соединение 40: 1 - [4-бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилокси-
фенил]проп-2-ен-1-он
- 32 012699
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-гидроксифенил]проп-2ен-1-она (промежуточное соединение 8) и трет-бутилбромизобутирата, согласно общему способу 4, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат 9/1).
Соединение 41: 1 -[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 он
Указанное соединение синтезируют из 1-[4-бромфенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она (соединение 40), согласно общему способу 5, описанному ранее.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: дихлорметан/метанол 98:2).
Ή ЯМР ДМСО δ ч./млн: 1,39 (с, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 7,58 (с, 2Н), 7,65 (д, 1=15,39 Гц, 1Н), 7,84-7,77 (м, 3Н), 8,09 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 13,01 (с, 1Н).
МС (Ε8-Μ8): 417,2 (М-1).
Соединение 42: 1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-он
О
1-[2-Гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-он (соединение 4, 1 экв.) растворяют в дихлорметане. Дихлорметилметиловый простой эфир (3 экв.) добавляют и смесь поддерживают при кипении с возвращением флегмы в течение 8 ч. Растворитель и избыточный реагент удаляют вакуумным выпариванием. Остаток после выпаривания забирают в изопропанол (50 экв.), перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и затем изопропанол удаляют вакуумным выпариванием.
Очистку проводят хроматографией на силикагеле (элюирование: толуол/этилацетат 7:3).
Ή ЯМР СИС13 δ ч./млн: 1,21 (д, 1=6,09 Гц, 6Н), 1,65 (с, 6Н), 5,10 (септ, 1=6,10 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,65 Гц, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,65 Гц, 1=1,53 Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=15,25 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,65 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=15,25 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 12,94 (сигнал заменяемости Ό2Θ, 1Н).
МС (ΜΑΕΌΙ-ΤΟΕ): 369,1 (М+1).
Пример 2. Оценка активации ΡΡΑΚ ίη νίίτο.
Испытанные соединения по изобретению описаны в вышеприведенных примерах.
Нуклеарные рецепторы подсемейства ΡΡΑΚ, которые активируются двумя главными классами фармацевтических агентов - фибратами и глитазонами, широко используемыми в клинической практике для лечения дислипидемии и диабетов, - играют важную роль в липидном и глюкозном гомеостазе. Следующие экспериментальные данные показывают, что соединения по изобретению активируют ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚγ ίη νίίτο.
Активацию ΡΡΑΚ испытывали ίη νίίτο на клеточных линиях фибробластов ΚΚ13 путем измерения транскрипционной активности химер, состоящих из связывающего ДНК домена и связывающего лиганд домена различных ΡΡΑΚ. Эти последние результаты были затем подтверждены в клеточных линиях, согласно следующим протоколам:
Пример дан для клеток ΚΚ13.
а. Протоколы культивирования.
Клетки ΚΚ13 были от ЕСАСС (Ροτίοη Όο\νη. ϋΚ), и их выращивали на среде ΌΜΕΜ, обогащенной 10% (об./об.) фетальной телячьей сывороткой, 100 ед./мл пенициллина (61Ьсо, ΡαίδΙον, ϋΚ) и 2 мМ Ьглутамина (С1Ьсо, ΡαίδΙον, ϋΚ). Культуральную среду заменяли каждые два дня. Клетки поддерживали
- 33 012699 при 37°С в увлажненной атмосфере 95% воздуха/5% СО2.
b. Описание плазмид, используемых для трансфекции.
Плазмиды рС5ТкрСЬ3, рНЬ-СМУ, ρ6α14-1ιΡΡΑΚα. ρ6α14-1ιΡΡΑΚγ и рСа14-ф описаны Какре, Мабкеп и др. (1999). Конструкты рСа14-тΡΡΑΚα и рСа14-йΡΡΑΚγ получали клонированием в векторе рСа14-ф ΡСΚ-амплифицированных фрагментов ДНК, соответствующих доменам ΌΕΓ нуклеарных рецепторов ΡΡΑΚα и ΡΡΑΚγ человека.
c. Трансфекция.
Клетки КК13 высевали в 24-луночные планшеты для культивирования при 5х104 клеток/лунка и подвергали трансфекции в течение 2 ч с репортерной плазмидой рС5ТкрСЬ3 (50 нг/лунка), экспрессирующими векторами рСа14-ф, рСа14-тΡΡΑΚα, рСа14-йΡΡΑΚα, рСа14-йΡΡΑΚγ (100 нг/лунка) и вектором контроля эффективности трансфекции рКЬ-СМУ (1 нг/лунка), согласно ранее описанному протоколу (Какре, Мабкеп и др., 1999), затем инкубировали в течение 36 ч с испытуемыми соединениями. В конце эксперимента клетки подвергали лизису (С1Ьсо, Ρа^к1еу, ИК) и определяли активность люциферазы с набором для системы репортерного анализа Пиа1-Еисйегаке™ (Ρι-отеда, Маб1коп, ^1, И8А) в соответствии с инструкциями поставщика, как описано ранее (Какре, Мабкеп и др., 1999).
Продемонстрировано усиление активности люциферазы в клетках, обработанных соединениями по изобретению и подвергнутых трансфекции с плазмидой рСа14-йΡΡΑΚα. Указанная индукция активности люциферазы означает, что соединения по изобретению являются активаторами ΡΡΑΚα.
Результаты представлены примерами на фиг. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, которые иллюстрируют свойства активатора ΡΡΑΚα соединений по изобретению 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41.
Продемонстрировано усиление активности люциферазы в клетках, обработанных соединениями по изобретению и подвергнутых трансфекции с плазмидой рСа14-йΡΡΑΚγ. Указанная индукция активности люциферазы означает, что соединения по изобретению являются активаторами ΡΡΑΚγ.
Результаты представлены примерами на фиг. 2-7, которая иллюстрирует свойства активатора ΡΡΑΚγ соединений по изобретению 17, 33 и 29.
Один аспект изобретения поясняется лечением болезней подобных атеросклерозу и псориазу, проявления которых являются сосудистыми и кожными соответственно. Эти две патологии характеризуются хроническим системным воспалением и неконтролируемой клеточной пролиферацией (клеток гладкой мускулатуры в случае атеросклероза и эпидермальных кератиноцитов при псориазе). Эти две патологии имеют общее в экспрессии воспалительных цитокинов, опосредуемой фактором транскрипции воспалительной реакции ΝΕ-кВ, ΑΡ-1 и ΝΕΑΤ (Котцуек, Нап1еу е1 а1., 2000; Ыеуе, ЕгисНаП е1 а1., 2000). Путем даун-регуляции сигнального пути ΝΕ-кВ и ΑΡ-1 ΡΡΑΚα ингибирует экспрессию генов, вовлеченных в воспалительную реакцию, таких как гены, кодирующие интерлейкин-6, циклооксигеназу-2 и эндотелии1, и поэтому препятствует мобилизации моноцитов и пенистых клеток к атероматозным повреждениям.
Пример 3. Оценка воздействий на липидный метаболизм ш у1уо.
Соединения по изобретению, которые были испытаны, являются соединениями, получение которых описано в примерах выше.
Фибраты, широко используемые в клинической практике для лечения дислипидемии, лежащей в основе развития атеросклероза, как одной из главных причин заболеваемости и смертности в индустриализованном мире, являются сильными активаторами нуклеарного рецептора ΡΡΑΚα, который регулирует экспрессию генов, вовлекаемых в перенос липидов (аполипопротеины, такие как Аро ΑΙ, Аро А11 и Аро С111, мембранные транспортеры, такие как ΕΑΤ) и катаболизм (АСО, СΡΤ-I и СΡΤ-II). У людей и грызунов лечение активаторами ΡΡΑΚα поэтому ведет к снижению циркулирующих уровней холестерина и триглицеридов.
Следующие протоколы предназначены для демонстрации снижения циркулирующих уровней триглицеридов и холестерина, а также соединения по изобретению интересны в профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых болезней.
a) Обработка животных.
Трансгенных мышей Аро Е2/Е2 содержали при 12-часовом цикле свет/темнота при постоянной температуре 20±3°С. После акклиматизации в течение 1 недели мышей взвешивали и разделили на группы из 6 животных, выбранных так, чтобы масса тела была равномерно распределена. Испытуемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе и вводили через желудочный зонд в указанных дозах раз в день в течение 7 или 8 дней. Животные имели свободный доступ к пище и воде. В конце эксперимента животных взвешивали и умерщвляли под анестезией. Кровь собирали на ΕΌΤΑ. Плазму получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин. Образцы печени отбирали и хранили замороженными в жидком азоте для последующего анализа.
b) Измерение липидов и аполипопротеинов сыворотки.
Концентрации липидов в сыворотке (совокупный холестерин и свободный холестерину триглицериды и фосфолипиды) определяли колориметрическим анализом (Воейппдег, МаппЕет, Германия) в соответствии с инструкциями поставщика. Концентрации в сыворотке аполипопротеинов ΑΙ, А11 и С111
- 34 012699 определяли, как описано ранее (Какре с1 а1., I. Ηρίά Кек. 40, 2099-2110, Акке! 6. с1 а1., Ыр16к, 34, 39-44, 1999).
Результаты представлены примерами на фиг. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 и 312, которые иллюстрируют действие соединений по изобретению 7, 17, 29, 33 и 41 на метаболизм триглицеридов и холестерина.
с) Анализ РНК.
Совокупную РНК изолировали из образцов печени экстракцией смесью тиоцианат гуанидина/фенольная кислота/хлороформ согласно ранее описанному протоколу (Какре е1 а1. I. Ηρίά Кек. 40, 2099-2110, 1999). Матричную РНК количественно определяли количественным методом КТ-РСК с набором Μβΐιΐ Сус1ег Рак! 81аг1 ΌΝΆ Мак!ег 8уЬг бгееп I (НоГГтап-Ьа КосНе. Базель, Швейцария) на системе Μβΐιΐ Сус1ег (Нойтап-Ьа КосНе, Базель, Швейцария). Пары праймеров, специфические для генов АСО, Аро С111 и Аро А11, использовали в качестве зондов. Пары праймеров, специфические для генов 36В4, βактин и циклофилин, использовали в качестве контрольных зондов. В качестве варианта, совокупную РНК анализировали методом №г111егп В1о1 или Эо1 В1о1 согласно ранее описанному протоколу (Какре е1 а1. I. Ыр16 Кек. 40, 2099-2110, 1999).
Пример 4. Оценка антиоксидантных свойств соединений по изобретению.
Особенно полезный аспект изобретения иллюстрируется ролью существенных антиоксидантных свойств соединений, используемых в композициях по изобретению, в ограничении оксидативного стресса. Это оригинальное сочетание свойства агониста РРАКа и свойства антиоксиданта представляет эффективное средство для лечения патологий, имеющих отношение к изменению окислительновосстановительного статуса клетки. Эта иллюстрация касается, в особенности, патологии, такой как болезнь Альцгеймера, где свободные радикалы играют решающую роль.
У пациентов с болезнью Альцгеймера оксидативный статус модифицирован в клетках головного мозга. Свободные радикалы, таким образом, вызывают перокисление липидов, а также окисление протеинов и нуклеиновых кислот (ДНК/РНК). Указанные окисления изменяют биологические свойства биомолекул и ведут к нейронной дегенерации (ВийегйеИ, Эгаке е1 а1., 2001). ΝΡ-кВ является фактором транскрипции, который, как известно, чувствителен к окислительно-восстановительному статусу клеток. Следовательно, он непосредственно вовлекается в ответную реакцию на оксидативный стресс, потому что делает возможной активацию целевых генов воспаления (ВийегйеИ, Эгаке е1 а1., 2001). Соединения, используемые в композициях по изобретению, следовательно, имеют оригинальное свойство предотвращения активации пути ΝΡ-кВ на двух различных уровнях, путем ингибирования его активации свободными радикалами (антиоксидант), но также путем предотвращения его транскрипционной активности (агонист РРАКа).
Соединения по изобретению представляют новое средство для борьбы против эффектов старения и, более конкретно, против эффектов УФ-индуцируемого фотостарения, где свободные радикалы принимают активное участие в патогенезе нарушений, начиная от эритемы кожи и образования морщин до более серьезных патологий, подобных раку кожи (карцинома базальных клеток и сквамозных клеток, а также меланома).
Метаболизм - это то, что лежит в основе образования свободных радикалов, но и факторы окружающей среды, подобные возбуждающему ионизирующему излучению (ультрафиолетовое) или воспалительные медиаторы (цитокины), химиотерапевтические лекарства и гипертермия являются сильными активаторами разновидностей свободных радикалов и вносят дисбаланс в окислительновосстановительное равновесие клетки. Когда стресс является тяжелым, жизнеспособность клетки зависит от ее способности адаптироваться, противостоять стрессу и разрушать поврежденные молекулы. При старении способность клеток к соответствующей самозащите против оксидативной атаки является критической, и, таким образом, усиление способности клеток противостоять таким атакам помогло бы обеспечить разрешение борьбы против распространения эффектов старения и могло бы способствовать увеличению долговечности организма.
Солнечная радиация может изменять конкретные молекулы в организме. Продолжительное время считалось, что УФВ является единственной причиной вредных воздействий солнца на организм. Теперь известно, что УФА-излучение может иметь непосредственный вредный эффект, но, помимо всего, оно усиливает эффекты от УФВ.
Главными молекулами, подверженными изменению, часто губительным путем, но также и полезным путем, являются:
ДНК, где тиминовые димеры могут образовываться под действием УФВ. Хотя ДНК не абсорбирует УФА-лучи, последние могут повреждать генетический материал и поэтому быть мутагенными. Патология, такая как Хегобегта р1дтеп1окит, которая является следствием отсутствия или изменения механизмов исправления ДНК, предрасполагает к развитию рака базальных кератиноцитов;
протеины, пространственная конформация которых может быть изменена. Многие протеины могут быть инактивированы таким образом: ферменты, транспортеры, ионные каналы, цитоскелетные протеины, рецепторы. Указанные изменения могут быть вызваны УФА- и УФВ-излучением;
- 35 012699 липиды, которые могут подвергаться УФА индуцируемому перокислению, указанное перокисление пропорционально степени ненасыщенности жирных кислот.
Следующие протоколы предназначены для демонстрации существенных антиоксидантных свойств соединений, используемых в композициях по изобретению для профилактики и/или лечения расстройств, имеющих отношение к оксидативному стрессу.
1. Защита против окисления ЬОЬ медью.
Соединения по изобретению, которые были испытаны, являются соединениями, получение которых описано в указанных выше примерах.
Окисление ЬОЬ является важным изменением и играет доминирующую роль в появлении и развитии атеросклероза (Гигдепз, НоГГ е1 а1., 1987). Следующий протокол дает возможность продемонстрировать антиоксидантные свойства соединений. Если не указано иначе, реагенты были от 81дта (δΐ ОнеШт. Франция).
ЬВЬ получают согласно методу, описанному ЬеЬеаи и др. (ЬеЬеаи, Ентап е1 а1., 2000).
Растворы испытуемых соединений готовят при концентрации 10-2 М в бикарбонатном буфере (рН 9) и разбавляют в ΡΒ8, чтобы получить конечные концентрации в пределах от 0,1 до 100 мкМ для совокупной концентрации этанола 1% (об./об.).
Перед окислением ΕΌΤΑ удаляют из препарата ЬПЬ диализом. Окисление затем имеет место при 30°С при добавлении 100 мкл 16,6 мкМ раствора Си8О4 к 160 мкл ЬПЬ (125 мкг протеина/мл) и 20 мкл раствора испытуемого соединения. Образование диенов, которые держат под наблюдением, сопровождают измерением оптической плотности при 234 нм образцов, обработанных соединениями, но в присутствии или в отсутствие меди. Оптическую плотность при 234 нм измеряют каждые 10 мин в течение 8 ч в термостатируемом спектрофотометре (Гесап И11га 380). Анализы проводят трижды. Соединения считают имеющими антиоксидантную активность, когда они вызывают более продолжительную лаг-фазу и уменьшают степень окисления и количество образовавшихся диенов по сравнению с контрольным образцом. Продемонстрировано, что соединения по изобретению имеют по меньшей мере одно из указанных выше антиоксидантных свойств, показывающих, что соединения по изобретению имеют существенную антиоксидантную активность. Фиг. 1, 2 и 3 дают пример результатов, иллюстрирующих антиоксидантные свойства соединений 2 и 5.
Результаты даны на фиг. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 и 1-14, иллюстрирующих антиоксидантные свойства соединений по изобретению 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 и 41.
2. Оценка защитного действия соединений по изобретению в отношении перокисления липидов.
Соединения по изобретению, которые были испытаны, являются соединениями, получение которых описано в указанных выше примерах.
Окисление ЬПЬ определяют методом ΤΈΛΕ-δ.
Как описано ранее, ЬПЬ окисляют Си8О4 и перокисление липидов определяют следующим образом.
ΤΒΛΚ8 измеряют спектрофотометрическим методом, гидроперокисление липидов измеряют, используя липидзависимое перокисление йодида до йода. Результаты выражены как нмоль малондиальдегида (ΜΌΑ) или как нмоль гидропероксида/мг протеина.
Предшествующие результаты, полученные измерением ингибирования образования конъюгированных диенов, подтверждены экспериментами с измерением перокисления ЬПЬ липидов.
Соединения по изобретению также эффективно защищали ЬПЬ против перокисления липидов, вызываемого медью (окисляющий агент).
Библиография
Вгащзап! О. апб \УакН ^. (1998). П1ГГегепба1 ехргезщоп оГ регохщоте ргокГега1ог-ас11уа1еб гесерЮга1рка, -Ье1а. апб -датта бигшд га! етЬгуошс беуе1ортеп1. Епбосгшо1оду 139(6): 2748-54.
Вийегйе1б Ό.Α., Эгаке 1., е1 а1. (2001). Еу1бепсе оГ ох1бабуе батаде т Α1ζке^те^'8 б^еазе Ьгаш: сеп1га1 го1е Гог ату1о1б Ье1а-рерйбе. Τιόπ65. Мо1. Меб. 7(12): 548-54.
Пекуегдпе В. апб \Уакк ^. (1999). Ρе^оx^8оте ргокГега1ог-асйуа1еб гесерЮгу пис1еаг соШго1 оГ те1аЬоШт. Епбосг. Реу. 20(5): 649-88.
Е1пке1 Τ. апб Но1Ьгоок N.1. (2000). Ох1бапй, ох1бабуе 51ге55 апб 1Не Ью1оду оГ адетд. №йиге 408(6809): 239-47.
Егаскай 1.С., 81ае1§ В., е1 а1. (2001). ΡΡΑΚδ, те1аЬокс бшеазе апб а111его5с1его515. Гкагтасо1. Есу 44(5): 345-52.
6бдип-8кегк1 Υ., Ме1атеб Ε., е1 а1. (2001). Ох1бабуе 51ге55 шбисеб-пеигобедепегайуе бшеакек: 1ке пееб Гог апиох|бапй 1ка1 репе1га1е 1ке Ь1ооб Ьгаш Ьатег. №игоркагтасо1оду 40(8): 959-75.
Сиегге-МШо М., СегуоЦ Ρ., е1 а1. (2000). Ρе^оx^5оте рго11Гега1ог-аскуа1еб гесерЮг а1рка асбхаЮге 1тргоуе нъикп кепыкуйу апб гебисе аб1ро§йу. 1. Вю1. Скет. 275(22): 16638-42.
Ноийоп Ό., Ое1ег|уе Ρ., е1 а1. (2001). Ох'б'/еб 1оте-беп§йу 11рорго1еш апб регохЕоте-ргокГегаЮгаскуЩеб гесерЮг а1рка бо\уп-геди1а1е р1а1е1е1-асЙуакпд-Гас1ог гесерЮг ехргекыоп т китап тасгоркадез. Вюскет. к 354 (Ρΐ. 1): 225-32.
- 36 012699
КНетег 8.А., 8ипбке111 8.8., с1 а1. (1997). Райу аабк апб еюокапо1бк геди1а!е депе ехргеккюп ФгоидН бнес! ш1егас1юпк \νί(1ι регох1коше рго1г£ега1ог-асйуа1еб гесерЮгк а1рНа апб датта. Ргос. ИаБ. Асаб. 8с1. И8А 94(9): 4318-23.
Котцуек Ь.С., Нап1еу К., е1 а1. (2000). 8Бти1а1юп оГ РРАКа1рНа ргото!ек ер1бегта1 кега1шосу1е б1ГГегепБаБоп ш У1уо. 1. 1пуек1. Эегта1о1. 115(3): 353-60.
Ьекеаи 1.. Ригтап С., е1 а1. (2000). Ап1юх1бап1 ргорегИек оГ б|-1ег1-Ьи1у1Нубгоху1а1еб Г1ауопо1бк. Ргее Кабю Бю1. Меб. 29(9): 900-12.
Ма1ек 1.М., Регех-Сотех С., е1 а1. (1999). Апйох1бап1 епхутек апб Нитап б1кеакек. С1т. ВюсНет. 32(8): 595-603.
МогНеге Р., Моукап А., е1 а1. (1991). ''ИУА-тбисеб Ир1б регох1ба1юп ш сикигеб Нитап ПЬгоЬ1ак1к. ВюсЫт. ВюрНук. Ас!а 1084(3): 261-8.
№уе В.Р., Ргаскай ЕС., е1 а1. (2000). Ко1е оГ Ле регохИоте рго11Гега1ог-аскуа1еб гесерЮгк (РРАК) ш аЛегокс1егок1к. ВюсНет. РНагтасо1. 60(8): 1245-50.
Кат V.! (2003). ТНегареиНс го1е оГ регох1коте ргоПГегаЮг-асБуаЮб гесерЮгк т оЬекку, б1аЬе(ек апб тПаттаБоп. Ргод. Эгид. Кек. 60: 93-132. Кеу1е\\·.
Какре Е., Мабкеп Ь., е1 а1. (1999). Моби1аБоп оГ га! Нусг аро11рорго!ет депе ехргеккюп апб кегит Бр1б 1еуе1к Ьу 1е1габесуННюасеБс ас1б (ТТА) У1а РРАКа1рНа аскуайоп. 1. Ыр1б Кек. 40(11): 2099-110.
8!ае1к В. апб Лютегх 1. (1998). Кеди1а1юп оГ аро А-Ι депе ехргеккюп Ьу ПЬгаЮк. АШегокс1егок1к 137 8ирр1: 819-23.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для лечения или профилактики патологии, относящейся к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или старению кожи или центральной нервной системы, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно замещенное производное 1,3дифенилпроп-2-ен-1-она, представленное формулой (I) (О где Х1 означает галоген либо группу -К! или группу, соответствующую следующей формуле: -С1-К1
    Х2 означает атом водорода, или тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкилкарбонилоксигруппу, или незамещенную алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиогруппу, или алкилкарбонилтиогруппу, где алкильная часть Х2 имеет 1-7 атомов углерода, Х2 может также означать атом кислорода или серы, связанный с углеродом в положении 3 цепи пропена так, чтобы образовать производное 2-фенил-4Н-1-бензопиран-4-она или 2-фенил-4Н-1-бензотиопиран-4-она;
    Х3 означает группу -К3 или группу, соответствующую следующей формуле: -С3-К3;
    Х4 означает галоген, или тионитрозогруппу, или группу -К4, или группу, соответствующую следующей формуле: -С4-К4;
    Х5 означает группу -К5 или группу, соответствующую следующей формуле: -С5-К5;
    Х6 означает атом кислорода или атом азота, в случае, где Х6 означает атом азота, он несет атом водорода или гидроксигруппу либо С1-7алкоксигруппу;
    К1, К3, К4, К5, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-7алкильную группу, замещенную или нет заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, которые определены ниже;
    С1, С3, С4, С5, которые являются одинаковыми или разными, означают атом кислорода или серы, причем по меньшей мере одна из групп Х1, Х3, Х4 или Х5 соответствует формуле -С-К, в которой С представляет атом серы, и по меньшей мере одна из групп К1, К3, К4 или К5 присутствует в форме С1-7алкильной группы, содержащей по меньшей мере один заместитель из группы 1 или 2, указанная алкильная группа связана непосредственно с кольцом или соединена с группой С согласно формуле -С-К, заместители из группы 1 выбраны из группы, состоящей из карбоксигрупп, имеющих формулу -СООК6, и карбамоильных групп, имеющих формулу -СОИК6К7, заместители из группы 2 выбраны из группы, состоящей из групп сульфоновой кислоты (8О3Н) и сульфонамида, имеющих формулу -8О2ИК6К7, где К6 и К7, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-7алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной
    - 37 012699 группой типа 1 или 2, за исключением соединений, представленных формулой (I), где
    Х2 означает атом водорода и X! означает -0,-К,, где О, означает атом кислорода и К означает СН2СООН, оптические и геометрические изомеры, рацематы, таутомеры, соли, гидраты и их смеси.
  2. 2. Композиция для лечения или профилактики патологии, относящейся к воспалению, нейродегенерации, прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировке и/или старению кожи или центральной нервной системы, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно замещенное производное 1,3дифенилпроп-2-ен-1-она, представленное формулой (I) где Χι означает галоген или группу -К, либо группу, соответствующую следующей формуле: -Ο,-Κ,:
    Х2 означает атом водорода, или тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкилкарбонилоксигруппу, или незамещенную алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиогруппу, или алкилкарбонилтиогруппу, где алкильная часть Х2 имеет 1-7 атомов углерода, Х2 может также означать атом серы, связанный с углеродом в положении 3 цепи пропена так, чтобы образовать производное 2-фенил-4Н-1бензотиопиран-4-она:
    Х3 означает группу -К3 или группу, соответствующую следующей формуле: -03-К3:
    Х4 означает галоген, или тионитрозогруппу, или группу -К4, или группу, соответствующую следующей формуле: -04-К4:
    Х5 означает группу -К5 или группу, соответствующую следующей формуле: -05-К5:
    Х6 означает атом кислорода или атом азота, в случае, где Х6 означает атом азота, он несет атом водорода или гидроксигруппу либо С1-7алкоксигруппу,
    К1, К3, К4, К5, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-7алкильную группу, замещенную или нет заместителем, который является частью группы 1 или группы 2, которые определены ниже,
    01, 03, 04, 05, которые являются одинаковыми или разными, означают атом кислорода или серы, причем по меньшей мере с одной из групп X!, Х3, Х4 или Х5, соответствующей формуле -0-К, и ни одна из групп Х3, Х4 и Х5 не является водородом, по меньшей мере одна из групп Κι, К3, К4 или К5 присутствует в форме С1-7алкильной группы, содержащей по меньшей мере один заместитель из группы 1 или 2, указанная алкильная группа связана непосредственно с кольцом или соединена с группой 0 согласно формуле -0-К, заместители из группы 1 выбраны из группы, состоящей из карбоксигрупп, имеющих формулу -СООК6, и карбамоильных групп, имеющих формулу -СОХКбК7, заместители из группы 2 выбраны из группы, состоящей из групп сульфоновой кислоты (8О3Н) и сульфонамида, имеющих формулу -8О2ХКбК7, где К6 и К7, которые являются одинаковыми или разными, означают атом водорода или С1-7алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одной группой типа 1 или 2, за исключением соединений, представленных формулой (I), где
    Х2 означает атом водорода и XI означает -6ι-Κι, где Οι означает атом кислорода и К означает СН2СООН, оптические и геометрические изомеры, рацематы, таутомеры, соли, гидраты и их смеси.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что производные могут соответствовать цис- или трансконформации либо их смеси.
  4. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ни одна из групп Х3, Х4 и Х5 не означает атом водорода.
  5. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что одна или две группы Х3, Х4 и Х5 означают атом водорода.
  6. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что обе группы Οι и 04 представляют атом серы.
  7. 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х2 означает атом водорода, тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или тиольную группу, или алкилтиольную группу, где алкильная часть Х2 имеет 1-7 атомов углерода.
  8. 8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает тио
    - 38 012699 нитрозогруппу, или группу -Щ, или группу, соответствующую формуле -С4-К4, и Х2 означает тионитрозогруппу, или гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или тиольную группу, или С1-7алкилтиогруппу, и С4 и К4 являются такими, как определено в п.1 или 2.
  9. 9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1 означает группу -Κι или группу, соответствующую формуле -С|-В|. где Κι означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и С1 и заместитель из группы 1 являются такими, как определено в п.1 или 2.
  10. 10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1 означает группу -61-Κι.
  11. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1 означает группу -С1-К1, где Οι означает атом кислорода.
  12. 12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1 означает группу -Κ1 или группу, соответствующую формуле -Ο1-Κ1, где Κ! означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и С! и заместитель из группы 2 являются такими, как определено в п.1 или 2.
  13. 13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х3 означает группу -Κ3 или группу, соответствующую формуле -С3-К3, где К3 означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и С3 и заместитель из группы 1 являются такими, как определено в пп.1 и 2.
  14. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х3 означает группу -Κ3 или группу, соответствующую формуле -С3-К3, где К3 означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и С3 и заместитель из группы 2 являются такими, как определено в пп.1 и 2.
  15. 15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает группу -Κ4 или группу, соответствующую формуле -64-Κ4, где К4 означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 1, и С4 и заместитель из группы 1 являются такими, как определено в пп.1 и 2.
  16. 16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает группу -64-Κ4.
  17. 17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает группу -64-Κ4, где 64 означает атом кислорода.
  18. 18. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает группу -64-Κ4, где 64 означает атом кислорода, и Х3 или Х5, соответственно, означает К3 или -63-Κ3, с одной стороны, и К5 или -Ο5-Κ5, с другой стороны, группы К3 и К5 означают С1-7алкил, имеющий заместитель из группы 1.
  19. 19. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х4 означает группу -Κ4 или группу, соответствующую формуле -64-Κ4, где К4 означает С1-7алкильную группу, замещенную заместителем, который является частью группы 2, и С4 и заместитель из группы 2 являются такими, как определено в п.1 или 2.
  20. 20. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1 означает галоген.
  21. 21. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х6 означает атом кислорода.
  22. 22. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1, Х3, Х4 или Х5 означают ОС(СН3)2СООКб.
  23. 23. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что Х1, Х3, Х4 или Х5 означают §С(СН3)2СООКб.
  24. 24. Композиция по п.1 или 2, выбранная из группы, состоящей из
    1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -ди-трет-бутил-4-гидроксифенил] проп-2ен-1-она,
    1-[2-гидрокси-4-этилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил] проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -ди-трет-бутил-4гидроксифенил] проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметилокси-4-гидрокси-5-трет-бутилфенил] проп-2-ен-1 она,
    1-[2-гидроксифенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметилокси-4-гидрокси-5-третбутилфенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3 -карбоксидиметилметилокси-4-гидрокси-5 -трет-бутилфенил] проп2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметилокси-4-гидрокси-5 -третбутилфенил]проп-2-ен-1-она,
    - 39 012699
    1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -карбоксидиметилметил-4-гидрокси-5 -трет-бутилфенил] проп-2-ен-1 -она,
    1- [2-гидроксифенил]-3-[3 -изопропилоксикарбонилдиметилметил-4-гидрокси-5 -третбутилфенил]проп-2-ен-1-она,
    1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3-карбоксидиметилметил-4-гидрокси-5-трет-бутилфенил]проп-2-ен1-она,
    1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3-изопропилоксикарбонилдиметилметил-4-гидрокси-5-третбутилфенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметокси-4-карбоксидиметилметилокси] проп-2-ен-1 -она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметокси-4изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -она, 1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметокси-4-гидроксифенил] проп-2-ен1-она,
    1- [2-гидрокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметокси-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1-[2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,4-дигидрокси-5-карбоксидиметилметилоксифенил]-2-проп-2-ен-1 она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [3,4-дигидрокси-5 изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-2-пропен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1она,
    1- [2-гидрокси-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4гидроксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидроксифенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    1-[2-гидроксифенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-она,
    1-[2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-она, 1-[2-гидроксифенил]-3-[4-изопропилоксикарбонилдиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-гидрокси-4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [4-метилтиофенил] проп-2-ен-1 -она,
    1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 она,
    1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1она,
    1- [4-хлорфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    1-[4-хлор-2-гидроксифенил]-3-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3- [3,5-диметил-4-гидроксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    1-[4-метилтиофенил]-3-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1-[4-карбоксидиметилметилтиофенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1 -она,
    1- [2-гидрокси-4-бромфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-она, 1-[4-карбоксидиметилметилоксифенил]-3-[4-метилтиофенил]проп-2-ен-1-она,
    1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-она,
    1-[4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-изопропилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-она,
    1- [4-метилтиофенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    1-[2-метоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен1-она,
    1- [2-метоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -она,
    1-[4-гексилоксифенил]-3-[3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2ен-1-она,
    1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1 -она, 1-[2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5-диметил-4-третбутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [2-метилокси-4-хлорфенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 она,
    1- [4-гептилфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 -она,
    - 40 012699
    1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-трет-бутилоксикарбонилдиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1 она,
    1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-она.
  25. 25. Композиция по п.1 или 2, где производное выбирают из группы, состоящей из [4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она и 1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-она.
  26. 26. Композиция по любому из пп.1-25, отличающаяся тем, что патология, относящаяся к воспалению, выбрана из группы, состоящей из атеросклероза, аллергии, астмы, экземы, псориаза и прурита.
  27. 27. Композиция по любому из пп.1-25, отличающаяся тем, что патологией, относящейся к нейродегенерации, является болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
  28. 28. Композиция по любому из пп.1-25, отличающаяся тем, что патология, относящаяся к прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, выбрана из группы, состоящей из диабета, атеросклероза и ожирения.
  29. 29. Композиция по любому из пп.1-25, где патология, относящаяся к прекращению регулирования липидного и/или глюкозного метаболизма, выбрана из группы, состоящей из диабета, атеросклероза и ожирения, и где производное выбирают из группы, состоящей из [4-метилтиофенил]-3-[3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она,
    1- [4-гексилоксифенил]-3-[3,5 -диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил]проп-2-ен-1-она и
    1- [4-бромфенил]-3- [3,5-диметил-4-карбоксидиметилметилоксифенил] проп-2-ен-1-она.
  30. 30. Композиция по одному из пп.1-25, отличающаяся тем, что патология, относящаяся к пролиферации и/или дифференцировке клеток, выбрана из группы, состоящей из канцерогенеза, псориаза и атеросклероза.
  31. 31. Способ лечения и/или профилактики патологии, относящейся к воспалению, нейродегенерации, отсутствию регуляции липидного и/или глюкозного метаболизма, клеточной пролиферации и/или дифференцировки и/или к старению кожи или центральной нервной системы, включающий введение пациенту композиции по любому одному из пп.1-25.
EA200500170A 2002-07-08 2003-07-08 Композиция на основе замещенных производных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она и ее применение EA012699B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0208570A FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2002-07-08 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
PCT/FR2003/002128 WO2004005243A2 (fr) 2002-07-08 2003-07-08 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-one substitues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500170A1 EA200500170A1 (ru) 2005-10-27
EA012699B1 true EA012699B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=29725282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500170A EA012699B1 (ru) 2002-07-08 2003-07-08 Композиция на основе замещенных производных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она и ее применение

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7632870B2 (ru)
EP (1) EP1519908B1 (ru)
JP (1) JP4907083B2 (ru)
KR (1) KR100947907B1 (ru)
CN (1) CN1688532B (ru)
AT (1) ATE364588T1 (ru)
AU (1) AU2003264699B2 (ru)
BR (1) BRPI0312399B8 (ru)
CA (1) CA2490993C (ru)
CY (1) CY1108051T1 (ru)
DE (1) DE60314420T2 (ru)
DK (1) DK1519908T3 (ru)
EA (1) EA012699B1 (ru)
ES (1) ES2287529T3 (ru)
FR (1) FR2841784B1 (ru)
IL (1) IL165454A (ru)
MX (1) MXPA05000425A (ru)
NO (1) NO334650B1 (ru)
NZ (1) NZ538052A (ru)
PL (1) PL207707B1 (ru)
PT (1) PT1519908E (ru)
SI (1) SI1519908T1 (ru)
WO (1) WO2004005243A2 (ru)
ZA (1) ZA200501081B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
AU2005209446A1 (en) * 2004-01-08 2005-08-11 Genfit 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same
CN101137639B (zh) 2005-03-11 2012-05-23 霍华德弗洛里生理医学实验研究所 类黄酮化合物及其用途
EA020849B1 (ru) 2009-11-26 2015-02-27 Женфит Применение 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-оновых производных для лечения заболеваний печени
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
CA2802313C (en) 2010-07-12 2019-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
AU2012284267B2 (en) 2011-07-15 2017-06-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
WO2013060653A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
CN108452311A (zh) 2012-11-13 2018-08-28 纽斯尔特科学公司 用于增强能量代谢的组合物和方法
JP6218854B2 (ja) * 2013-01-18 2017-10-25 ジェンフィＧｅｎｆｉｔ 線維症及びガンの治療方法
SG11201507046UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Nusirt Sciences Inc Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
KR20160119863A (ko) 2014-02-27 2016-10-14 뉴서트 사이언시스, 인크. 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
WO2017143038A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated gft-505
CN109072302B (zh) * 2016-03-30 2024-01-16 基恩菲特公司 非酒精性脂肪性肝炎的非侵入性诊断
RU2762948C2 (ru) * 2016-04-16 2021-12-24 Юниверсити Оф Флорида Рисерч Фаундэйшн, Инкорпорейтед Способы усиления биологической активности рекомбинантного аденоассоциированного вуруса, продуцируемого бакуловирусной системой
CN108658908B (zh) * 2017-07-31 2019-05-10 广州必贝特医药技术有限公司 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
KR102603436B1 (ko) 2017-11-30 2023-11-16 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 방향족 화합물, 약학적 조성물 및 그 용도
US20210309608A1 (en) 2018-08-03 2021-10-07 Genfit Elafibranor salts
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
IL294503A (en) 2020-02-10 2022-09-01 Genfit Alfibernor polymorphs
WO2024029639A1 (ko) * 2022-08-02 2024-02-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558612A (en) * 1968-05-22 1971-01-26 Dow Chemical Co Substituted phenoxyacetic acids
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
FR2383157A1 (fr) * 1977-08-26 1978-10-06 Biorex Laboratories Ltd Derives de chalcone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5419947A (en) * 1977-07-16 1979-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives
JPS6310720A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
JPH06122623A (ja) * 1992-10-09 1994-05-06 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 抗腫瘍剤
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
WO2000023073A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
WO2001098291A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
FR2841900A1 (fr) * 2002-07-08 2004-01-09 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH593224A5 (ru) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
JPS5278856A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of chalcone ethers
JPH023670A (ja) 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH0742227B2 (ja) * 1988-11-25 1995-05-10 日本ハイポックス 腎臓疾患治療剤
JPH0442229A (ja) 1990-06-08 1992-02-12 Fujitsu Ltd レジスト材料およびパターンの形成方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US7268160B2 (en) * 2000-01-27 2007-09-11 Takara Bio, Inc. Remedies
EP1254759B1 (de) 2001-05-03 2009-03-18 Leister Process Technologies Düse zum Schweissen von Kunststoffbahnen oder -folien
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2857361B1 (fr) * 2003-07-08 2005-09-09 Genfit S A PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558612A (en) * 1968-05-22 1971-01-26 Dow Chemical Co Substituted phenoxyacetic acids
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS5419947A (en) * 1977-07-16 1979-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
FR2383157A1 (fr) * 1977-08-26 1978-10-06 Biorex Laboratories Ltd Derives de chalcone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives
JPS6310720A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
JPH06122623A (ja) * 1992-10-09 1994-05-06 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 抗腫瘍剤
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
WO2000023073A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
WO2001098291A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
FR2841900A1 (fr) * 2002-07-08 2004-01-09 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTY I. S. ET AL.: "Synthesis of benzylideneacetophenones and their inhibition of lipid peroxidation", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2000 FRANCE, vol. 35, no. 4, 2000, pages 449-457, XP004330428, ISSN: 0223-5234, le document en entier *
CALLISTE C.-A. ET AL.: "CHALCONES: STRUCTURAL REQUIREMENTS FOR ANTIOXIDANT, ESTROGENIC AND ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES", ANTICANCER RESEARCH, HELENIC ANTICANCER INSTITUTE, ATHENS, GR, vol. 21, no. 6A, 2001, pages 3949-3956, XP008014947, ISSN: 0250-7005, le document en entier *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 100:51185, XP002271332, abrege & SAFAK ET AL.: "Chalcones. II. Synthesis of some chalcone derivatives and their antifungal activity against Candida albicans", FABAD FARMASOTIK BILIMLER DERGISI, vol. 8, no. 2, 1983, pages 80-88, voir les termes et RNs indexés, ainsi que leurs structures reconstituées. *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 111:173482, XP002271335, abrege & SZAJDA ET AL.: "Carbon-13 NMR study of o-, m- and p-'(alkoxycarbonyl)alkoxy! chalcones and their alpha, beta-dibromo derivatives", MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY, vol. 27, no. 4, 1989, pages 399-402 *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 111:7099, XP002271334, abrege & SUN, JINQIN ET AL.: "Stuides on flavonoids. VIII. Synthesis of 7-substituted flavones and 2',4-dihydroxy-3-methoxy-4'-substituted chalcones", GAODENG XUEXIAO HUAXUE XUEBAO, vol. 9, no. 8, 1988, pages 853-855 *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 120:77943, XP002271333, abrege & JP 05 255655 A (KANEBO LTD), 5 octobre 1993 (1993-10-05), voir les termes et RNs indexés , ainsi que leurs structures reconstituées *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 69:26935, XP002271330, abrege & PALANOWSKI ET AL.: "Synthesis of potential vasoactive compounds. I. phenylacrylophenone derivatives", ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA (ENGLISH TRANSLATION), vol. 24, no. 6, 1967, pages 567-574, voir les termes et RNs indexés, ainsi que leurs structures reconstituées. *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 86:55125, XP002271329, abrege & SHI ET AL.: "Synthesis of ethyl flavone (or chalcone) oxyisobutyrate and its derivatives as antilipemic agents", TAIWAN YAOXUE ZAZHI, vol. 27, no. 1-2, 1975, pages 12-16 *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, Database accession no. 91:20114, XP002271331, abrege & JP 54 019947 A (TAISHO PHARMACEUTICAL CO.), 15 février 1979 (1979-02-15) *
DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STTN, Database accession no. 105:126832, XP002236041, abrege & OGANESYAN ET AL.: "Study od structure-activity (SA) interrelations in the flavonoid series. I. Synthesis of chalcone derivatives and quantitative SA analysis", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 20, no. 6, 1986, pages 696-702 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 100:51185, ISSN: 1300-4182, SAFAK, O. CIHAT ET AL.: "Chalcones. II. Synthesis of some chalcone derivatives and their antifungal activity against Candida albicans", FABAD Farmasotik Bilimler Dergisi (1976-2000), 8 (2), 80-88, 1983 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 111:187601, OKA KITARO ET AL.: "Anticancer agents containing flavonoids", JP 1096124 A2, 14.04.1989, comp. RN119-41-5 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 126:74636, ISSN: 0223-5234, ZWAAGSTRA M. E. ET AL.: "Synthesis of carboxylated flavonoids as new leads for LTD 4 antagonists", European Journal of Medicinal Chemistry, 31 (11), 861-874, comp. RN97980-65-9, comp. RN185347-28-8, 1996. *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 134:157201, ISSN: 0006-2960, STOLL R. ET AL.: "Chalcone dervatives antagonize interactions between the human oncoprotein MDM2 and p53", Biochemistry, 40 (2), 336-344, comp. RN31824-94-9, comp. RN62187-16-0, 2001 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 67:42365, ISSN: 0009-9074, MANZINI E. ET AL.: "Effect of ethyl 7-flavonoxyacetate on the blood levels of cholesterol, phospholipids, and a-and b-lipoproteins", Clinica Terapeutical, 40 (4), 341-361, comp. RN119-41-5, 1967 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 80:66597, ISSN: 0015-7791, I. HSU ET AL.: "Structure-activity relations of subsituted flavonoids", Sch. Pharm, Natl. Taiwan Univ., Taipei, Taiwan, Taiwan Kexue, 27 (1-2), 23-26, comp. RN51409-99-5, 1973 *
DATABASE Online, Chemical Abstracts SERVICE on STN, no. 86:55125, ISSN: 0368-4520, SHI J. Y. ET AL.: "Synthesis of ethyl flavone (or chalcone) oxyisobutyrate and its derivatives as potential antilipemic agents", Sch. Pharm., Natl. Taiwan Univ.,Taipei, Taiwan, Taiwan Yaoxue Zazhi, 27 (1-2), 12-16, 1975 *
DIMMOCK J. R. ET AL.: "BIOACTIVITIES OF CHALCONES'', CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 6, no. 12, 1999, pages 1125-1149, XP000917367, ISSN: 0929-8673, le document en entier *
FURMAN C. ET AL.: "DI-TRET-BUTYLHYDROXYLATED FLAVONOIDS PROTECT ENDOTHELIAL CELLS AGAINST OXIDIZED LDL-INDUCED CYTOTOXICTY", JOURNAL OF BIOCHEMICAL AND MOLECULAR TOXICOLOGY, WILEY, NEW YORK, NY, US, vol. 15, no. 5, 2001, pages 270-278, XP008014948, ISSN: 1099-0461, le document en entier *
HALLIWELL B.: "Oxidants and the central nervous system: some fundamental questions. Is oxidant damage relevant to Parkinson's disease, Alzheimer's disease, traumatic injury or stroke?", ACTA NEUROLOGICA SCANDINAVICA. SUPPLEMENTUM. DENMARK 1989, vol. 126, 1989, pages 23-33, XP008015255, ISSN: 0065-1427, le document en entier *
HARAGUCHI H. ET AL.: "ANTIOXIDATIVE AND SUPEROXIDE SCAVENGING ACTIVITIES OF RETROCHALCONES IN GLYCYRRHIZA INFLATA" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 6, no. 3, mars 1998 (1998-03), pages 339-347, XP001149404, ISSN: 0968-0896, le document en entier *
HSU K.-K. ET AL.: "STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF SUBSTITUTED FLAVONOIDS. (I)", TAIWAN KEXUE - FORMOSAN SCIENCE, TAIPEI, TW, vol. 27, no. 1/2, 1973, pages 23-26, XP002037232, ISSN: 0015-7791, le document en entier *
LEBEAU J. ET AL.: "ANTIOXIDANT PROPERTIES OF DI-TERT-BUTYLHYDROXYLATED FLAVONOIDS", FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, ELSEVIER SCIENCE, XX, vol. 29, no. 9, 1 novembre 2000 (2000-11-01), pages 900-912, XP001149406, ISSN: 0891-5849, le document en entier *
MUKHERJEE S. ET AL.: "SYNTHETIC AND BIOLOGICAL ACTIVITY EVALUATION STUDIES ON NOVEL 1,3-DIARYLPROPENONES", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 9, no. 2, 2001, pages 337-345, XP001149402, ISSN: 0968-0896, le document en entier *
NAKAMURA C. ET AL.: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITIES OF FLUORINATED CHALCONE DERIVATIVES", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 10, no. 3, mars 2002 (2002-03), pages 699-706, XP001149403, ISSN: 0968-0896, le document en entier *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 012, no. 209 (C-504), 15 juin 1988 (1988-06-15) & JP 63 010720 A (NIPPON KAYAKU CO LTD), 18 Janvier 1988 (1988-01-18) abrege -& DATABASE CAPLUS 'en ligne! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN Database accession no. 110:88620, XP002236039, abrege *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 018, no. 415 (C-1233), 4 aout 1994 (1994-08-04) & JP 06 122623 A (MINOFUAAGEN SEIYAKU HONPO:GOUSHI), 6 mai 1994 (1994-05-06), abrege *
RAJAKUMAR D. V. ET AL.: "ANTIOXIDANT PROPERTIES OF PHENYL STYRYL KETONES", FREE RADICAL RESEARCH, YVERDON, CH, vol. 22, no. 4, 1995, pages 309-317, XP008014946, ISSN: 1071-5762 * le document en entier, plus particulièrement page 309 alinéas 1-3, page 310 Figure 1C et page 316 * *
SHIBATA S.: "ANTI-TUMORIGENIC CHALCONES'', STEM CELLS, ALPHAMED PRESS, DAYTON, OH, US, vol. 12, 1994, pages 44-52, XP002949260, ISSN: 1066-5099 * le document en entier, surtout page 46, Tableau I composés 7 et 17 * *
SOGAWA S. ET AL.: "3,4-DIHYDROXYCHALCONES AS POTENT 5-LIPOXYGENASE AND CYCLOOXYGENASE INHIBITORS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 24, 1993, pages 3904-3909, XP002951489, ISSN: 0022-2623, le document en entier *
SOON SUNG LIM ET AL.: "SYNTHESIS OF FLAVONOIDS AND THEIR EFFECTS ON ALDOSE REDUCTASE AND SORBITOL ACCUMULATION IN STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETIC RAT TISSUES", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, LONDON, GB, vol. 53, no. 5, mai 2001 (2001-05), pages 653-668, XP008014945, ISSN: 0022-3573, le document en entier *
STOLL R. ET AL.: "Chalcone derivatives antagonize interactions between the human oncoprotein MDM2 and p53", BIOCHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, PA, US, vol. 40, no. 2, 16 janvier 2001 (2001-01-16), pages 336-344, XP002262903, ISSN: 0006-2960, page 337 chalcones A-C, surtout C; Figure 3; page 340 colonne de droite paragraphe 2. *
SZAJDA M. ET AL.: "New alkoxycarbonylalkyloxychalcones and their alpha, beta-dibromo derivatives of potential antimicrobial activity." DIE PHARMAZIE. GERMANY, EAST MAR 1989, vol. 44, no. 3, mars 1989 (1989-03), pages 190-191, XP002271328, ISSN: 0031-7144, le document en entier, surtout page 190, colonne de gauche composés 1-6 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60314420T2 (de) 2008-02-28
US20120129932A1 (en) 2012-05-24
JP2005532386A (ja) 2005-10-27
EP1519908A2 (fr) 2005-04-06
US8106097B2 (en) 2012-01-31
CN1688532A (zh) 2005-10-26
PL207707B1 (pl) 2011-01-31
BRPI0312399B8 (pt) 2021-05-25
US20050171149A1 (en) 2005-08-04
US7632870B2 (en) 2009-12-15
ATE364588T1 (de) 2007-07-15
CY1108051T1 (el) 2013-09-04
WO2004005243A2 (fr) 2004-01-15
MXPA05000425A (es) 2005-07-22
DE60314420D1 (de) 2007-07-26
IL165454A0 (en) 2006-01-15
US8461212B2 (en) 2013-06-11
BRPI0312399B1 (pt) 2020-03-31
EA200500170A1 (ru) 2005-10-27
AU2003264699B2 (en) 2009-09-24
ZA200501081B (en) 2007-04-25
CA2490993A1 (fr) 2004-01-15
AU2003264699A1 (en) 2004-01-23
FR2841784A1 (fr) 2004-01-09
NO334650B1 (no) 2014-05-05
US20100120909A1 (en) 2010-05-13
KR20050019818A (ko) 2005-03-03
JP4907083B2 (ja) 2012-03-28
CN1688532B (zh) 2012-07-11
IL165454A (en) 2012-12-31
PT1519908E (pt) 2007-09-04
FR2841784B1 (fr) 2007-03-02
BR0312399A (pt) 2005-04-12
NZ538052A (en) 2007-09-28
ES2287529T3 (es) 2007-12-16
SI1519908T1 (sl) 2007-08-31
KR100947907B1 (ko) 2010-03-17
PL373465A1 (en) 2005-09-05
EP1519908B1 (fr) 2007-06-13
NO20045082L (no) 2004-12-27
WO2004005243A3 (fr) 2004-04-22
CA2490993C (fr) 2012-09-18
DK1519908T3 (da) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012699B1 (ru) Композиция на основе замещенных производных 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она и ее применение
CA2490986C (fr) Derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
Boeck et al. Synthesis of chalcone analogues with increased antileishmanial activity
EP1701938A1 (fr) Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
EA018437B1 (ru) Замещенные производные 1,3-дифенилпропана, получение и их применение
FR2864956A1 (fr) Compose derive de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD RU