BRPI0312399B1 - Composição destinada ao tratamento ou à profilaxia de uma patologia ligada à inflamação, à neurodegenerescência, à desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, à proliferação e/ou à diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central - Google Patents

Composição destinada ao tratamento ou à profilaxia de uma patologia ligada à inflamação, à neurodegenerescência, à desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, à proliferação e/ou à diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central Download PDF

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Abstract

"composição destinada ao tratamento ou à profilaxia de uma patologia ligada a inflamação, a neurodegenerescência, à desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, à proliferação e/ou à diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central, e, utilização de um composto". a presente invenção refere-se a composições dos derivados 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituídos destinados a um uso terapêutico. as composições da invenção são utilizáveis notadamente para prevenir ou tratar as doenças cardiovasculares, a sindrome x, a restenose, o diabetes, a obesidade, a hipertensão, as doenças inflamatórias, os cânceres ou neoplasmas (tumores benignos ou malignos), as doenças neurodegenerativas, dermatologias e os distúrbios ligados ao estresse oxidativo, para prevenir ou tratar os efeitos do envelhecimento em geral e por exemplo o envelhecimento cutâneo, notadamente no domínio cosmético (surgimento de rugas, etc.).

Description

“COMPOSIÇÃO DESTINADA AO TRATAMENTO OU À PROFILAXIA DE UMA PATOLOGIA LIGADA À INFLAMAÇÃO, À NEURODEGENERESCÊNCIA, À DESREGULARIZAÇÃO DO METABOLISMO LIPÍDICO E/OU GLICÍDICO, À PROLIFERAÇÃO E/OU À DIFERENCIAÇÃO CELULAR E/OU AO ENVELHECIMENTO CUTÂNEO OU DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL” [0001] A presente invenção refere-se a composições que compreendem derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1 -ona substituídos e suas utilizações, notadamente nos domínios da saúde humana e animal. Os compostos da invenção possuem propriedades farmacológicas antioxidantes bem como propriedades de ativação de PPARa e PPARy vantajosamente. A invenção descreve mais precisamente as diferentes utilizações desses compostos e composições farmacêuticas e cosméticas que os compreendam. Os compostos da invenção são utilizáveis notadamente para prevenir ou tratar as doenças cardiovasculares, a síndrome X, a restenose, a diabetes, a obesidade, a hipertensão, as doenças inflamatórias, os cânceres ou neoplasmas (tumores benignos ou malignos), as doenças neurodegenerativas, dermatológicas e as distúrbios ligados ao estresse oxidativo, para prevenir ou tratar os efeitos do envelhecimento em geral e, por exemplo, o envelhecimento cutâneo, notadamente no domínio cosmético (a aparição de rugas, etc.).
[0002] Os derivados e/ou composições da presente invenção podem ser utilizados notadamente para tratar doenças que envolvem tecidos que exprimem PPARa e PPARy. Mais precisamente, eles permitem vantajosamente tratar patologias ou doenças inflamatórias, proliferativas, degenerativas que afetam diferentes órgãos e tecidos, notadamente doenças que implicam uma angiogênese patológica ou uma neovascularização bem como qualquer patologia ou distúrbio (por exemplo, ligada à idade) que implicam um estresse oxidativo. Os compostos da presente invenção podem vantajosamente ser utilizados no quadro do tratamento de doença ou distúrbios que afetam tecidos e/ou órgãos, indiferentemente do componente etiológico.
[0003] Os PPARs, para “peroxisome proliferator ativated receptors”, são receptores nucleares membros da super família dos fatores de transcrição ativados pelos seguintes ligandos: esteróides/tiróides/retinóides. Três isotipos de PPARs foram, até o presente,
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2/79 clonados em ratos e no humano: PPARa, PPARp/a e PPARy. No humano se a expressão de PPARp/a parece ubiqüitária, existe uma distribuição tissular diferencial entre PPARa e γ (Braissant and Wahli, 1998). PPARa é expresso nas células cuja atividade catabólica dos ácidos graxo é elevada bem como nas células com uma forte atividade dos peroxisomos (hepatócitos, cardiomiocitos, tubos proximais de rins, mucosa intestinal). PPARp/a é expresso de maneira ubiqüitária e abundante na maior parte dos tecidos. A expressão de PPARy é principalmente limitada ao tecido adiposo, a certas células do sistema imunitário, à retina e aparece, nos outros órgãos, apenas no estado de traços (Braissant and Wahli, 1998).
[0004] Os PPARs possuem vários domínios cujas propriedades diferem. Um domínio de ligação com DNA (DBD) que reconhece seqüências específicas, igualmente denominadas elementos de resposta, localizadas nas regiões de regulação de seus genes alvos Como os outros receptores nucleares, os PPARs possuem igualmente um domínio de ligação com um ligando, a ativação dos PPARs por seu ligando que modulam a expressa dos genes que contêm os elementos de resposta especifica dos PPARs (PPRE) na região do promotor. Para ativas a transcrição de seus genes alvos, os PPARs ativados devem formar um heterodímero com um outro receptor nuclear RXR (RetinodeX-Receptor). Se toma-se o exemplo de PPARa, sua ação é mediada por uma classe de compostos como os fibratos que têm m efeito hipolipemiante. Ligantes naturais foram igualmente identificados como, por exemplo, os ácidos graxos, os eicosanoides (leucotrieno B4) e o ácido 8(S)-hidroxieicosatetraenóico (bKliewer, Sundseth e al., 1997). [0005] Os PPARs foram principalmente associados ao metabolismo dos lipídeos e da glicose. Os ativadores de PPARs, os fibratos, por exemplo, permitem regular o colesterol plasmático bem como a concentração de triglicerídeos via ativação de PPARa (Hourton, Delerive e al., 2001). O tratamento com fibratos leva a um aumentam da oxidação dos ácidos graxos no nível hepático. Eles reduzem igualmente a síntese e a expressão dos triglicerídeos (Staels e Auwerx, 1998). Os ativadores de PPARa são igualmente capazes de corrigir uma hiperglicemia bem como a concentração e insulina. Os fibratos diminuem conseqüentemente a massa do tecido adiposo graças a um mecanismo independente da alimentação e da expressão do gene codificador para a
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3/79 leptina (Guerre-Millo, Gervois e al., 2000).
[0006] O interesse terapêutico dos agonistas PPARa foi largamente estudado no tratamento dos diabetes do tipo II (Spiegelman 1998). Mostrou-se que os agonistas PPARy permitem a restauração da sensibilidade à insulina dos tecidos alvos bem como a redução das taxas plasmáticas de glicose, lipídio e insulina também nos modelos animais de diabetes do tipo II e no homem (Ram VJ 2003).
[0007] A ativação dos PPARs pelos ligandos intervém igualmente na regulação da expressão de genes que participam nos processos como a inflamação, angiogênese, proliferação e a diferenciação celular, a apoptose e as atividades de iNOS, da MMPase e dos TIMPs. A ativação da PPARa nos queratinócitos leva a uma parada de sua proliferação e a expressão de genes implicados na diferenciação (Komuves, Hanley e al., 2000). Os PPARs têm propriedades antiinflamatórias, pois eles interferem negativamente nos mecanismos de transcrição que implicam em outros fatores de transcrição tais como NF-kB ou os ativadores da transcrição (STAT) e AP-1 (Desvergne e Wahli, 1999). Essas propriedades antiinflamatórias e antiproliferativas fazem dos PPARs (e notadamente de PPARa) dos alvos terapêuticos de interesse para o tratamento de doenças como as doenças oclusivas vasculares (aterosclerose, etc.), a hipertensão, as doenças ligadas a uma neo-vascularização (retinopatias diabéticas, etc.), as doenças inflamatórias (doença de Bowel, psoríases, etc.) e as doenças neoplásticas (carcinogênese), etc.).
[0008] Os radicais livres intervêm em um espectro muito largo de patologias como as alergias, a iniciação e a promoção cancerosa, as patologias cardiovasculares (aterosclerose, isquemia, etc.), os distúrbios genéticos e metabólicos (diabetes, etc.), as doenças infecciosas e degenerativas (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.), os problemas oftálmicos e o envelhecimento (Mates, Perez-Gomes e al., 1999).
[0009] As espécies reativas oxigenadas (ROS) são produzidas durante o funcionamento normal da célula. Os ROS são constituídos por radicais hidroxila (OH), do anion superóxido (O2-), peróxido de hidrogênio (H2O2) e do óxido nítrico (NO). Essas espécies são muito lábeis e pelo fato de sua grande reatividade química, elas constituem um perigo para as funções biológicas das células. Elas provocam reações de
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4/79 peroxidação lipídica, a oxidação de algumas enzimas e oxidações muito grandes das proteínas que levam a sua degradação. A proteção contra a peroxidação lipídica é um processo essencial nos organismos aeróbicos, pois os produtos de peroxidação podem causar danos ao DNA. Assim, uma desregularização ou uma modificação do equilíbrio entre a produção, a ativação e a eliminação das espécies radicais pelas defesas antioxidantes naturais conduzem a colocação de processos deletérios para a célula ou o organismo.
[0010] A ativação dos ROS se faz via um sistema antioxidante que compreende um componente enzimático e um não enzimático.
[0011] O sistema enzimático se compõe de várias enzimas cujas características são as seguintes:
- o superóxido dismutado (SOD) destrói o radical superóxido convertendo-o em peróxido. Esse último é ele próprio ativado por um outro sistema enzimático. Um baixo nível de SOD é constantemente gerado pela respiração aeróbica. Três classes de SOD foram identificadas no homem, elas contêm cada uma Cu, Zn, Fé, Mn ou Ni como cofator. As três formas de SOD humanas são repartidas da seguinte maneira: os Cu-Zn SOD que são citossólicos, uma Mn-SOD mitocondrial e uma SOD extracelular.
- a catalase é muito eficaz para converter o peróxido de hidrogênio (H2O2) em água e em O2. O peróxido de hidrogênio é catabolizado de maneira enzimática nos organismos aeróveis. A catálise catalisa igualmente a redução de uma variedade de hidroperóxido (ROOH).
- a glutação peroxidase contém selênio como cofator e catalisa a redução de hidroperóxido (ROOH e H2O2) utilizando-se a glutação. Ela protege assim as células contras os danos oxidativos.
[0012] As defesas celulares antioxidantes não enzimáticas são constituídas pelas moléculas que são sintetizadas ou trazidas pela alimentação.
[0013] Existem moléculas antioxidantes presentes nos diferentes compartimentos celulares. As enzimas detoxificantes são, por exemplo, moléculas encarregadas de eliminar radicais livres e são indispensáveis à vida da célula. Os três tipos de compostos
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5/79 antioxidantes mais importantes são os carotenóides, a vitamina C e a vitamina E (GilgunSherki, Melamed e al., 2001).
[0014] Os inventores evidenciaram que, de maneira surpreendente, os compostos de acordo com a invenção possuem uma atividade PPARa agonista e propriedades antioxidantes. Os compostos de acordo com a invenção são então capazes de interferir com, pelo menos duas vias de sinalização que são ativadas em particular durante a inflamação: a produção de citoquinas, bem como a produção de radicais livres. Agindose de maneira sinérgica, os compostos de acordo com a invenção representam um meio terapêutico vantajoso para o tratamento de patologias ligadas à inflamação (aterosclerose, alergias, asma, eczema, pruridos, etc.), aos neurodegenerescências (Alzheimer, Parkinson, etc.), as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídio (diabetes, aterosclerose, obesidade, etc.), à proliferação/ diferenciação celular (carcinogênese, etc.) e aos distúrbios ligados ao envelhecimento (cutâneo ou do sistema nervoso central, etc.).
[0015] Os inventores evidenciaram que os compostos de acordo com a invenção têm, ao mesmo tempo, propriedades de ativadores PPAR, antioxidantes e antiinflamatórias.
[0016] A presente invenção refere-se assim, a composições farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um derivado de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituídos para o tratamento patologias ligadas a inflamação, a neurodegenerescência, desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central.
[0017] A presente invenção tem então notadamente por objeto uma composição que compreende, em um suporte aceitável, no plano farmacêutico, pelo menos um derivado 1,3-difenilprop-2-en-1 -ona substituído de fórmula (I) seguinte:
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Figure BRPI0312399B1_D0001
[0018] na qual:
X1 representa um halogênio ou um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G1-R1,
X2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilóxi não substituído ou um grupamento alquilcarbonilóxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio ou um grupamento alquilcarboniltio, X2 pode igualmente representar um átomo de oxigênio ou de enxofre ligado ao carbono 3 da cadeia propeno, para formar um derivado de tipo 2-feniI-4H-1 -benzopiran-
4-ona (esta possibilidade é representada na fórmula (I) pelos pontilhados),
X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente à fórmula seguinte: -G3-R3,
X4 representa um halogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G4-R4,
X5 representa um grupamento -R5 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G5-R5,
X6 é um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, no caso onde X6 é um átomo de nitrogênio, ele traz um átomo de hidrogênio ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilóxi,
R1, R3, R4, R5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila substituído ou não, por pelo menos um grupamento que faz parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos abaixo,
G1, G3, G4, G5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou de enxofre,
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7/79 com pelo menos um dos grupamentos X1, X3, X4 OU X5 correspondente à fórmula -G-R, e com pelo menos um dos grupamentos R1, R3, R4 ou R5 presente sob a forma de um radical alquila trazendo, pelo menos um substituto do grupo 1 ou2, o dito radical alquila sendo ligado diretamente ao ciclo ou sendo associado ao grupamento G de acordo com a fórmula -GR.
os substitutos do grupo 1 são escolhidos dentre os grupamentos carbóxi de fórmula: -COOR6 e os grupamentos carbamoíla de fórmula: -CONR6R7, os substitutos do grupo 2 são escolhidos dentre o ácido sulfônico (-SO3H) e os grupamentos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7 com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representando um átomo e hidrogênio ou um radical alquila eventualmente substituído por, pelo menos, um grupo do tipo 1 ou 2, seus isômeros óticos e geométricos, seus racematos, seus tautômeros, seus sais, seus hidratos e suas misturas, a exclusão dos compostos de fórmula (I) na qual:
- X1, X2, X3 e X5 representam simultaneamente um átomo de hidrogênio, X6 representa um átomo de oxigênio e X4 representa um grupamento de fórmula -O-CR8R9-COOR10, com R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um radical alquila de C1 a C2 (compreendendo um ou dois átomos de carbono), e R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de C1 a C7,
- X2, X3 e X5 representam simultaneamente um átomo de hidrogênio, X1 representa um átomo de halogênio ou um radical R1 ou -G1R1, onde R1 representa um radical alquila não substituído de C1 a C2 e G1 representa um átomo de oxigênio, X6 representa um átomo de oxigênio e X4 representa um grupamento de fórmula -O-CR11R12-COOR10, com R11 e R12, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou radical alquila de C1 a C2 e R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de C1 a C7 (compreendendo de um a sete átomos de
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8/79 carbono), e
- X2 representa um átomo de hidrogênio e Xi representa -G1R1 onde G1 representa um átomo de oxigênio e R1 representa CH2COOH.
[0019] Esta composição pode ser utilizada notadamente para o tratamento ou a profilaxia e uma patologia ligada à inflamação, a neurodegenerescência, as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central.
[0020] A presente invenção inclui igualmente uma composição que compreende prodrogas dos compostos de fórmula (I), que, após administração em um sujeito, vão se transformar em compostos de fórmula (I), e/ou os metabólitos dos compostos de fórmula (I) que apresentam atividades terapêuticas comparáveis aos compostos de fórmula (I), eventualmente em associação com um outro ativo terapêutico, para o tratamento ou a profilaxia de uma patologia ligada à inflamação, a neurodegenerescência, as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central.
[0021] No quadro da presente invenção, os derivados de fórmula (I) tais como descritos acima podem adotar a conformação cis ou trans. Uma composição de acordo com a invenção pode assim compreende derivados que correspondem à conformação cis, trans ou sua mistura.
[0022] De maneira vantajosa, nenhum dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio. Os compostos de fórmula (I) correspondentem à definição precedente constituem os compostos da fórmula geral (I).
[0023] De maneira vantajosa, um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio e X1 é um grupamento alquila não substituído. Os compostos da fórmula (I) correspondente à definição precedente constituem os compostos da fórmula geral (III).
[0024] De maneira vantajosa, um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio e X2 é um grupamento tionitroso ou um grupamento alquilcarbonilóxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio ou um grupamento alquilcarboniltio, X2 pode igualmente representar um átomo de oxigênio ou
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9/79 enxofre ligado ao carbono 3 da cadeia propeno, para formar um derivado de tipo 2-fenil4H-1-benzopiran-4-ona (esta possibilidade é representada na fórmula (I) pelos pontilhados). Os compostos da fórmula (I) correspondentem a definição precedente constituem os compostos da fórmula geral (IV).
[0025] De maneira vantajosa, um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio e pelo menos um dos grupamentos X1, X2, X3, X4 ou X5 é da forma GR na qual G é um átomo de enxofre. Os compostos da fórmula (I) correspondentem à definição precedente constituem os compostos da forma geral (V).
[0026] De maneira vantajosa, um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio e pelo menos um dos grupamentos X1, X3, X4 ou X5 é da forma -G-R na qual G é um átomo de oxigênio e R é um grupamento alquila substituído por um substituto do grupo 1 onde R6 não é um átomo de hidrogênio. Os compostos da fórmula (I) correspondentem à definição precedente constituem os compostos da fórmula geral (VI).
[0027] De maneira vantajosa, um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 não representam um átomo de hidrogênio e pelo menos um dos grupamentos X1, X3, X4 ou X5 é da forma GR na qual G é um átomo de oxigênio e R é um grupamento alquila substituído por um sulfonamida tal como definido acima. Os compostos da fórmula (I) correspondente à definição precedente constituem os compostos da fórmula geral (VII). [0028] De maneira vantajosa, X4 é um grupamento tionitroso ou um grupamento R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4. Os derivados da fórmula (I) na qual X4 responde à definição precedente representa os derivados de fórmula geral (VII) na qual G4 e R4 são tais como definidos precedentemente.
[0029] De maneira vantajosa, X2 é um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilóxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio. Os derivados da fórmula (I) nos quais X2 responde à definição precedente representam os derivados de fórmula geral (IX).
[0030] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (X) tal como X4 é um grupamento tionitroso ou um grupamento -R4 ou um
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10/79 grupamento correspondente a fórmula -G4-R4 e X2 é um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilóxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio, G4 e R4 sendo tais como definidos precedentemente.
[0031] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XI) tal com X1 representa um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente a fórmula -G1-R1, com R1 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 1 e G1 e o substituto do grupo 1 sendo tais como definidos precedentemente.
[0032] Mais preferivelmente, um outro objeto da invenção refere-se a derivados da fórmula (XI) tais como descritos precedentemente, caracterizados pelo fato de que XI é um grupamento -G1-R1.
[0033] Ainda mais preferivelmente, um outro objeto da invenção refere-se aos derivados da fórmula (XI) tais como descritos precedentemente, caracterizados pelo fato de que X1 é um grupamento -G1-R1 na qual G1 é um átomo de oxigênio.
[0034] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XII) tal como X1 representa um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente a fórmula -G1-R1, com 1 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 2 e G1 e o substituto do grupo 2 sendo tais como definidos precedentemente.
[0035] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XIII) tal como X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente a fórmula -G3-R3, com R3 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 1 e G3 e o substituto do grupo 1 sendo tais como definido precedentemente.
[0036] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XIV) tal como X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente a fórmula -G3-R3, com R3 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 2 e G3 e o substituto do grupo 2 sendo tais como definidos precedentemente.
[0037] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma formula
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11/79 geral (XV) tal como X4 representa um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4 com R4 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 1 e G4 e o substituto do grupo 1 sendo tais como definidos precedentemente.
[0038] Mais preferivelmente, um outro objeto da invenção refere-se a derivados da fórmula (XV) tais como definidos precedentemente caracterizados pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4.
[0039] Ainda mais preferivelmente, um outro objeto da invenção refere-se a derivados da fórmula (XV) tais como definidos precedentemente caracterizados pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4 é um átomo de oxigênio.
[0040] Ainda mais preferivelmente, um outro objeto da invenção refere-se a derivados da fórmula (XV) tais como definidos precedentemente caracterizados pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4 é um átomo de oxigênio, e X3 ou X5 representa respectivamente R3 ou G3R3, por um lado, e R5 ou G5R5, por outro lado, com R3 ou R5 sendo dos grupamentos alquilas que trazem um substituto do grupo 1, o dito substituto do grupo 1 sendo tal como definido precedentemente.
[0041] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XVI) tal como X4 representa um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4, com R4 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 2 e G4 e o substituto do grupo 2 sendo tais como definidos precedentemente.
[0042] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XVII) tal como X1 representa um halogênio.
[0043] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XVIII) tal como X1 representa um grupamento -R1 com R1 sendo um grupamento alquila de C1 a C4 substituído ou não por, pelo menos, um grupamento que faz parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos acima.
[0044] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XIX) tal como X1 representa um grupamento -G1R1 com R1 sendo um grupamento alquila de C1 a C3 substituído ou não por, pelo menos, um grupamento que
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12/79 faz parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos acima.
[0045] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XX) tal como X1 representa um grupamento -R1 com R1 sendo um grupamento alquila de C5 a C24 substituído ou não por, pelo menos, um grupamento que faz parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos acima.
[0046] Outros derivados vantajosos da fórmula (I) da invenção têm uma fórmula geral (XXI) tal como X1 representa um grupamento -G1R1 com R1 sendo um grupamento alquila de C4 a C24 substituído ou não por, pelo menos, um grupamento que faz parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos acima.
[0047] Um outro objeto da invenção refere-se aos derivados de fórmula (I) na qual X1, X3, X4 e X5 é da forma OC(CH3)2COOR6 com R6 sendo tal como definido precedentemente.
[0048] Um outro objeto da invenção refere-se aos derivados de fórmula (I) na qual X1, X3, X4 e X5 é da forma SC(CH3)2COOR6 com R6 sendo tal como definido precedentemente.
[0049] De acordo com a presente invenção, o termo “alquila” designa um radical hidrocarbonado saturado, linear, ramificado ou cíclico, halogenado ou não, indo, mais particularmente, de 1 a 24, de preferência 1 a 10, átomos de carbono tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, neopentila, n-hexila. Os grupamentos que comportam um ou dois átomos de carbono ou que comportam de dois a sete átomos de carbono são particularmente preferidos. Os grupos metila e etila são mais particularmente preferidos.
[0050] O termo tionitroso faz referência a um grupamento nitroso ligado ao ciclo aromático pelo intermédio de um átomo de enxofre.
[0051] O termo halogênio representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo ou um átomo de iodo ou um átomo de flúor.
[0052] O termo alquilóxi faz referência a uma cadeia alquila ligada ao ciclo pelo intermédio de um átomo de oxigênio. A cadeia alquila responde à definição precedentemente enunciada.
[0053] O termo alquiltio faz referência a uma cadeia alquila ligada ao ciclo aromático
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13/79 pelo intermédio de um átomo de enxofre (ligação tioéter). A cadeia alquila responde a definição precedentemente enunciada.
[0054] De acordo com um modo particular da invenção, os derivados preferidos são indicados abaixo com as fórmulas que lhe são associadas.
[0055] a 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona e a 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0002
[0056] a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona e a 1-[2hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0003
R =: -H, -CH(CH3)2 [0057] a 1-[2-metilcarboniloxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona e a 1 -[2- metilcarboniloxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1 ona:
Figure BRPI0312399B1_D0004
R - -H, -CH{CH3)2
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14/79 [0058] a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-1 -hidroxiiminoprop-2-ona e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-1-hidroxiiminoprop -2eno:
Figure BRPI0312399B1_D0005
R = -H, -CH(CH3)2 [0059] a 1 -[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidróxi-4-etiloxicarbonildimetiloxifenil]-3-[3,5-di-tercbutil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0006
R = -H, -CH(CH5)£r-C2Hs [0060] a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetilóxi-4-hidróxi-5-terc-butilfenil] prop2-en-1-ona e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidróxi-5-tercbutilfenil]prop -2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0007
[0061] a 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetilóxi-4-hidróxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3Petição 870190077608, de 12/08/2019, pág. 29/107
15/79 isopropilcarbonildimetilmetilóxi-4-hidróxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0008
R = -Hi-GH{CH3)2 [0062] a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4-hidróxi-5-terc-butilfenil]prop-2 en-1-ona e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropilcarbonildimetilmetil-4-hidróxi-5-tercbutilfen il]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0009
H = -H, -CH(CH3)2 [0063] a 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidróxi-5-tercbutilfen il]prop-2-en-1 -ona
1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidróxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0010
[0064] a 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxi-fenil]prop2-en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
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16/79 α
Figure BRPI0312399B1_D0011
O R ο
R = -H, -CH(CH3)2 [0065] a 1-[2-hidroxifenil]- 3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1ona e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0012
R = -H, -GHCCHjJa [0066] a 1 -[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4 hidroxifenil]prop-2-en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3 [3,5-di-metoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0013
R = -13, -CH(CH3)2 [0067] 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,4-di-hidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,4-di-hidroxi-5isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-2-propen-1-ona:
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17/79
Figure BRPI0312399B1_D0014
R~-H, -CHfCHsh [0068] a 1 -[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop2-en-1-ona e a 1-[2-hidróxi-4-isopropiloxicarbonil-dimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0015
R = -H,-CH(CH3)2 [0069] en-1 -ona
1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2e a 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0016
O-R o
-CH<CH3h [0070] a 1-[2-hidroxifenil]- 3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1ona e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonil-dimetilmetiloxifenil]prop-2en-1-ona:
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18/79
Figure BRPI0312399B1_D0017
R=-H,-CH(CH5h [0071] e a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona e a 1 -[2 hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0018
R - -H. -CHtCH3)2 [0072] e a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1-ona e a 1-[2 hidroxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0019
R =-Ha -CH<CHs}2 [0073] a 1 -[2-mercapto-4-metiloxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 ona e a 1-[2-mercapto-4-metiloxifenil]-3-[4-isopropiloxicarbonil-dimetilmetiloxifenil]prop
2-en-1-ona;
Figure BRPI0312399B1_D0020
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19/79 [0074] a 1-[4-heptilfenil]-3-[3-metil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona e a
1-[4-heptilfenil]-3-[3-metil-4-isopropilcarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
Figure BRPI0312399B1_D0021
R = -H, -CH(CH3)2 [0075] a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dibromo-4-hidroxifenil] prop-2-en-1-ona, [0076] a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, [0077] a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, [0078] a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, [0079] a 1-[2,4-di-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, [0080] a 1 -[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop2-en-1-ona, [0081] a 1 -[4-clorofeni l]-3-[3,5-d imetil-4-isopropi loxicarbon ildimeti Imeti l-oxifen il] prop-2-en-1 -ona, [0082] a 1 -[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, [0083] a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1 -ona, [0084] a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, [0085] a 1 -[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, [0086] a 1 -[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 ona, [0087] a 1 -[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, [0088] a 1 -[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1 -ona [0089] a 1 -[4-carboxidim eti Imetiltiofeni l]-3-[4-meti Itiofeni l]prop-2-en-1 -ona, [0090] a 1-[2-hidroxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop2-en-1-ona,
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20/79 [0091] a 1 -[4- carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, [0092] a 1 -[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, [0093] a 1 -[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, [0094] a 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1ona, [0095] a 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, [0096] a 1 -[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 ona, [0097] a 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, [0098] a 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1ona, [0099] o 2-(3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1 benzopiran-4-ona, [0100] o 2-(3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1 -benzopiran-4-ona, [0101] a 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, [0102] a 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop2-en-1-ona, [0103] a 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, [0104] a 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, [0105] a 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, [0106] a 1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1ona, [0107] a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]
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21/79 prop-2 -en-1 -ona [0108] A invenção refere-se assim a utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima e em particular um dos compostos descrito de maneira vantajosa ou preferida para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a tratar de maneira preventiva ou de preferência curativa uma patologia ligada à inflamação, a neurodegenerescência, as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo do sistema nervoso central, tais como as alergias, asma, eczema, psoríase, demangeaisons, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, diabetes, aterosclerose, obesidade, carcinogênese, etc.
[0109] A presente invenção fornece igualmente um processo de preparação de compostos ou derivados de fórmula (I).
[0110] O processo da presente invenção compreende um contato em meio básico ou em meio ácido de pelo menos um composto de fórmula (A) com, pelo menos, um composto de fórmula (B), as fórmulas (A) e (B) sendo:
° <B) fórmulas nas quais X1, X2, X3, X4 e X5 têm as definições dadas precedentemente.
[0111] As condições de emprego desta reação em meio ácido ou básico são acessíveis pelo especialista e podem variar em larga medida.
[0112] A colocação em contato desses compostos é vantajosamente realizada de maneira estoequiométrica. Ela é realizada de preferência a uma temperatura ambiente (entre cerca de 18°C e 25°C) e a pressão atmosférica.
[0113] Em meio básico, a reação é de preferência realizada na presença de uma
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22/79 base forte, tal como hidróxido de metal alcalino, como o hidróxido de sódio ou um alcoolato de metal alcalino como o etilato de sódio.
[0114] Em meio ácido, a reação é de preferência realizada na presença de um ácido forte, tal como o ácido clorídrico.
[0115] O esquema reacional pode ser representado como se segue:
Figure BRPI0312399B1_D0022
(A) (Β) (I) [0116] A síntese em meio básico pode ser realizada da seguinte maneira:
[0117] A cetona (composto (A) com equivalente-molar e o aldeído (composto (B) com 1 equivalente-molar são solubilizados em uma solução hidroalcoolica de hidróxido de sódio com 20 equivalentes-molar. O conjunto é agitado durante cerca de 18 horas a temperatura ambiente (entre 18 °C e 25°C). O meio é em seguida acidificado (para atingir em particular um pH de cerca de 2) notadamente com o ácido clorídrico.
[0118] A 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituída esperada pode ser obtida por precipitação ou extração sólido/líquido após evaporação do meio reacional. Ela pode ser em seguida purificada por cromatografia sobre gel de sílica ou por recristalização.
[0119] A síntese em meio ácido pode ser realizada da seguinte maneira:
[0120] A cetona (composto (A)) com equivalente-molar e o aldeído (composto B) com 1 equivalente-molar são solubilizadas em uma solução de etanol saturada de ácido clorídrico gasoso. O conjunto é agitado a temperatura ambiente durante cerca de 6 horas, o solvente é eliminado, notadamente por evaporação sob pressão reduzida. A 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituída é purificada, notadamente por cromatografia sobre gel de sílica.
[0121] A invenção refere-se assim a utilização de um composto ou derivado tal como definido acima para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao emprego de um método de tratamento ou de profilaxia do corpo humano ou animal.
[0122] As composições farmacêuticas ou os compostos de fórmula (I) de acordo
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23/79 com a invenção são vantajosamente utilizados para o tratamento ou a profilaxia das patologias ligadas a inflamação, a neurodegenerescência, aos desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central e mais particularmente de uma ou várias alergias, asma, eczema, psoríase, demangeaisons, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, diabetes, aterosclerose, obesidade, carcinogênese, etc...Com efeito encontrou-se de maneira surpreendente que os compostos de fórmula (I) possuem propriedades farmacológicas antioxidantes bem como propriedades de ativação de PPARa e PPARy vantajosas.
[0123] No caso onde a composição de acordo com a invenção é destinada ao tratamento ou a profilaxia de uma patologia ligada a neurodegenerescência, as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central, os compostos de fórmula (I) podem eventualmente incluir estes de fórmula (I) na qual X2 representa um átomo de hidrogênio e Xi representa -G1R1 onde G1 representa um átomo de oxigênio e R1 representa CH2COOH. De preferência, esses compostos são, todavia excluídos.
[0124] No caso onde a composição de acordo com a invenção é destinada ao tratamento ou a profilaxia de uma patologia ligada a inflamação, a neurodegenerescência, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central e mais particularmente de uma ou várias alergias, asma, eczema, psoríase, demangeaisons, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, diabetes, aterosclerose, obesidade, carcinogênese, os compostos de fórmula (I) podem eventualmente incluir estas de fórmula (I) na qual:
- - X1, X2, X3 e X5 representam simultaneamente um átomo de hidrogênio, X6 representa um átomo de oxigênio e X4 representa um grupamento de fórmula -O-CR8R9-COOR10, com R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um radical alquila de C1 a C2 (compreendendo um ou dois átomos de carbono), e R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de C1 a C7, ou
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- X2, X3 e X5 representam simultaneamente um átomo de hidrogênio, Xi representa um átomo de halogênio ou um radical R1 ou -G1R1, onde R1 representa um radical alquila não substituído de C1 a C2 e G1 representa um átomo de oxigênio, X6 representa um átomo de oxigênio e X4 representa um grupamento de fórmula -O-CR11R12-COOR10, com R11 e R12, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou radical alquila de C1 a C2 e R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de C1 a C7 (compreendendo de um a sete átomos de carbono).
[0125] A invenção refere-se igualmente a um método de tratamento das patologias ligadas a inflamação, a neurodegenerescência, as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico, a proliferação e/ou a diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central e mais particularmente de uma ou várias alergias, asma, eczema, psoríase, prurigem, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, diabetes, aterosclerose, obesidade, carcinogênese, compreendendo a administração em um sujeito, notadamente humano, de uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) de uma composição farmacêutica tal como definido acima.
[0126] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem vantajosamente um ou vários excipientes ou veículos, aceitáveis no plano farmacológico. Pode-se citar, por exemplo, soluções salinas fisiológicas, isotônicas, tamponadas, etc., compatíveis com um uso farmacêutico e conhecido do especialista. As composições podem conter um ou vários agentes ou veículos escolhidos dentre os dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Agentes ou veículos utilizáveis nos formulários (líquidos e/ou injetáveis e/ou sólidos) são notadamente a metilcelulose, hidroximetilcelulose, a carboximetilcelulose, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, acácia, etc. As composições podem ser formuladas sob forma de suspensão injetável, géis, óleos, comprimidos, supositórios, pós, gelules, cápsulas, etc. eventualmente, por meio de formas galênicas ou dispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou retardada. Para este tipo de formulação, utiliza-se vantajosamente um agente tal como a celulose, carbonatos ou amidos.
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25/79 [0127] Os compostos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados de diferentes maneiras e sob diferentes formas. Assim, eles podem ser administrados por via oral ou sistêmica como, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, trans-dérmica, intra-arterial, etc.. Para as injeções, os compostos são geralmente condicionados sob forma de suspensão líquidas, que podem ser injetadas por meio de seringas ou perfurações, por exemplo. Entende-se que o débit e/ou a dose injetada podem ser adaptadas pelo especialista em função do paciente, patologia, modo de administração, etc.. Tipicamente, os compostos são administrados como doses que podem variar entre 1 ug e 2g/administração, preferivelmente de 0,1 mg a 1g/administração. As administrações podem ser cotidianas ou repetidas várias vezes por dia, se for o caso. Por outro lado, as composições de acordo com a invenção podem compreender, além disso, outros agentes ou princípios ativos.
[0128] Outros aspectos e vantagens da presente invenção surgirão a leitura dos exemplos que seguem, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos. LEGENDAS DAS FIGURAS [0129] Figura 1-1, 1-2, 1-3: Avaliação das propriedades antioxidantes do composto 2, composto 3, composto 12, composto 14 e composto 17 sobre o oxidante dos LDL pelo cobre (Cu):
[0130] Na figura 1-1 são representados os resultados da experiência que mede a formação de dienos conjugados em função do tempo. Pode-se observar que a incubação dos LDL com os compostos testados a concentração de 10-4M retarda a formação de dienos conjugados. A Lag-fase é de 111 minutos para o cobre sozinho, enquanto que este período de surgimento dos dienos conjugados é respectivamente de 132, 145, 134 e 203 minutos quando os LDL estão incubados com o composto 3, composto 12, composto 14, composto 17. A Lag-fase é superior a 480 minutos no caso onde os LDL são incubados com o composto 2. Este retardo de formação de dienos conjugados é característico de produtos antioxidantes.
[0131] A figura 1 -2 representa a velocidade de formação dos dienos em função dos diferentes tratamentos. A incubação dos compostos com os LDLs em presença de cobre reduzindo a velocidade de formação dos dienos conjugados. A velocidade de formação
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26/79 dos dienos conjugados é de 2 nmol/min/mg de LDL com o cobre sozinho, ela é de 1,7 nmol/min/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 17 a 10-4M, esta velocidade é não determinada com o composto 2 a 10-4M (não mensurável pois muito baixo).
[0132] A figura 1-3 representa a quantidade máxima de dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação 348 nmol/mg de LDL de dienos conjugados, a incubação com o composto 2 a 10-4M diminui de 84% a formação de dienos conjugados (54,4 nmol/mg de LDL). Esta concentração é respectivamente de 303 nmol/mg de LDL e 327 nmol/mg de LDL em presença dos compostos 3 e 17.
[0133] Figura 1-4, 1-5, 1-6: Avaliação das propriedades antioxidantes do composto 2, composto 18, composto 19, composto 21 e composto 22 sobre o oxidante dos LDL pelo cobre (Cu):
[0134] Na figura 1 -4, pode-se observar que a incubação dos LDL com os conjugados testados a concentração de 10-4M retarda a formação de dienos conjugados. A Lag-fase é de 178 minutos para o cobre sozinho enquanto que este período de surgimento dos dienos conjugados é respectivamente de 241, 182 e 241 minutos (da medida experimental) quando os LDL estão incubados com o composto 18, composto 19 ou composto 22. Ela é superior a 480 minutos no caso onde os LDL são incubados com o composto 21. Este retardo de formação de dienos conjugados é característico de produtos antioxidantes.
[0135] A figura 1 -5 representa a velocidade de formação dos dienos em função dos diferentes tratamentos. A velocidade de formação dos dienos conjugados é de 1,6 nmol/min/mg de LDL com o cobre sozinho, ela é de 1,4 nmol/min/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 18 a 10-4M e 1,3 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença dos compostos 22, esta velocidade é não determinada com o composto 21 a 10-4M (não mensurável pois muito baixo).
[0136] A figura 1-6 representa a quantidade máxima de dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação de 353 nmol/mg de LDL de dienos conjugados. A incubação com o composto 21 a 10-4M inibe
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27/79 a formação de dienos conjugados. Em presença dos compostos 18, 19 e 22, ela é respectivamente de 305 nmol/mg de LDL, 345 nmol/mg de LDL e 345 nmol/mg de LDL. [0137] Figura 1-7, 1-8: Avaliação das propriedades antioxidantes do composto 25 e composto 29 sobre a oxidação dos LDL pelo cobre (Cu).
[0138] Na figura 1-7 são representados os resultados da experiência que mede a formação de dienos conjugados em função do tempo. Pode-se observar que a incubação dos LDL com os compostos testados a concentração de 10-4M retarda a formação de dienos conjugados. A Lag-fase é de 82 minutos para o cobre sozinho enquanto que este período de surgimento dos dienos conjugados é respectivamente de 120 e 135 minutos (da medida experimental) quando os LDL estão incubados com os compostos 25 e com o composto 29.
[0139] A figura 1-8 representa a quantidade máxima de dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação de 393 nmol/mg de LDL de dienos conjugados. Em presença do composto 25, ela é de 378 nmol/mg de LDL.
[0140] Figuras 1-9, 1-10, 1-11: Avaliação das propriedades antioxidantes do composto 31, composto 33 e composto 35 sobre a oxidação dos LDL pelo cobre (Cu): [0141] Na figura 1-9 são representados os resultados da experiência que mede a formação de dienos conjugados em função do tempo. Pode-se observar que a incubação dos LDL com os compostos testados a concentração de 10-4M retarda a formação de dienos conjugados. A Lag-fase é de 80 minutos para o cobre sozinho enquanto que este período de surgimento dos dienos conjugados é respectivamente de 139, 247 e 149 minutos (da medida experimental) quando os LDL estão incubados com o composto 31, composto 33 e o composto 35. Este retardo de formação de dienos conjugados é característico de produtos antioxidantes.
[0142] A figura 1 -10 representa a velocidade de formação dos dienos em função dos diferentes tratamentos. A incubação dos compostos com os LDL em presença de cobre que reduz a velocidade de formação dos dienos conjugados. A velocidade de formação dos dienos conjugados é de 1,9 nmol/mg de LDL com o cobre sozinho, ela é de 1,6 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença dos compostos 31 a 10
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28/79 4M e 0,8 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 33 e 1,5 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 35.
[0143] A figura 1-11 representa a quantidade máxima de dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação 298 nmol/mg de LDL de dienos conjugados, em presença dos compostos 33 ela é de 257 nmol/mg de LDL.
[0144] Figuras 1-12, 1-13, 1-14: Avaliação das propriedades antioxidantes do composto 37, composto 38 e composto 41 sobre a oxidação dos LDL pelo cobre (Cu): [0145] Na figura 1-12 são representados os resultados da experiência que mede a formação de dienos conjugados em função do tempo. Pode-se observar que a incubação dos LDL com os compostos testados a concentração de 10-4M retarda a formação de dienos conjugados. A Lag-fase é de 120 minutos para o cobre sozinho enquanto que este período de surgimento dos dienos conjugados é respectivamente de 196, 284 e 411 minutos (da medida experimental) quando os LDL estão incubados com o composto 37, composto 38 e o composto 41.
[0146] A figura 1 -13 representa a velocidade de formação dos dienos em função dos diferentes tratamentos. A incubação dos compostos com os LDL em presença de cobre que reduz a velocidade de formação dos dienos conjugados. A velocidade de formação dos dienos conjugados é de 1,8 nmol/mg de LDL com o cobre sozinho, ela é de 1,49 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença dos compostos 37 a 104M e 0,71 de LDL nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 38 e 0,54 nmol/mg de LDL quando os LDL estão incubados em presença do composto 41.
[0147] A figura 1-14 representa a quantidade máxima de dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação 372 nmol/mg de LDL de dienos conjugados. Em presença dos compostos 37, 38 e 41, ela é respectivamente de 338 nmol/mg de LDL, 244 nmol/mg de LDL e 71 nmol/mg de LDL.
[0148] O retardo de formação de dienos conjugados, a diminuição da velocidade de
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29/79 formação dos dienos e a diminuição da quantidade total de dienos formados são característicos de produtos antioxidantes.
[0149] Figuras 2-1,2-2, 2-3, 2-4, 2-5 e 2-6: Avaliação das propriedades de agonista PPARa dos compostos de acordo com a invenção com o sistema de transactivação PPARa/Gal4.
[0150] As células RK13 são incubadas com diferentes compostos as concentrações seguintes 10, 30 e 100 μ m ou 1, 10 e 100 pm durante 24h. Os resultados estão representados pelo fator de indução (sinal luminoso, em relação as células não tratadas) em função dos diferentes tratamentos. Quanto mais o fator de indução é elevado melhor é a propriedade de agonista para PPARa.
FIGURA 2-1:
[0151] Os resultados mostram os fatores de indução dos compostos composto 3, composto 4, composto 7, composto 8, composto 9. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-1.
Tabela 2-1
Composto Concentração Fator de indução
Cp3 10 μ M 30,12
30 pM 27,27
100 μ M 25,84
Cp4 10 μ M 3,99
30 pM 22,15
100 μ M 61,07
Cp7 10 μ M 36,48
30 pM 50,37
100 μ M 37,84
Cp8 10 μ M 0,62
30 pM 1,27
100 μ M 9,98
Cp9 10 μ M 2,11
30 pM 5,00
100 μ M 28,19
[0152] Os resultados mostram que o composto 3 permite a indução de um fator máximo de 27 a concentração de 30 μ M, o composto 4 tem um fator de indução máximo
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30/79 de 60 a 100 μ M, de 22 a 30 μΜ e de 4 a 10 μΜ. O composto 7 tem um fator de indução máximo de 50 a 100 μ M. O composto 8 ativa o sistema com um fator de indução máximo de 10 para a concentração de 100 μM. O composto 9 possui um fator de indução de 28 para a mais alta concentração de 100 μ M.
FIGURA 2-2:
[0153] Os resultados mostram os fatores de indução dos compostos composto 11, composto 12, composto 13, composto 14, composto 17. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-2.
Tabela 2-2
Composto Concentração Fator de indução
Cp11 1 μM 1,20
10 μ M 1,39
100 μ M 10,19
Cp12 1 μM 1,12
10 μ M 8,45
100 μ M 22,54
Cp13 1 μM 1,20
10 μ M 1,10
100 μ M 1,5
Cp14 1 μM 1,25
10 μ M 1,36
100 μ M 1,38
Cp17 1 μM 79,76
10 μ M 85,69
100 μ M 13,80
[0154] Os resultados mostram que o composto 11 permite a indução de um fator máximo de 10 a 100 μM, o composto 12 tem um fator de indução máximo de 22 a 100 μM, de 8 a 30 μ M e de 1 a 10 μ M. Os compostos 13 e 14 têm fatores de indução compreendido entre 1,1 e 1,5 para as diferentes concentrações testadas. O composto 17 ativa o sistema com um fator de indução máximo de 85 para a concentração de 10 μM e um fator de indução mínimo de 13,8 para a concentração de 100 μ M.
FIGURA 2-3:
[0155] Os resultados mostram os fatores de indução dos compostos composto 19,
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31/79 composto 20, composto 21, composto 22. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-3.
Tabela 2-3
Composto Concentração Fator de indução
Cp19 1 μM 1,20
10 μ M 15,62
100 μ M 0,07
Cp20 1 μM 21,50
10 μ M 53,45
100 μ M 1,22
Cp21 1 μM 0,78
10 μ M 1,10
100 μ M 22,80
Cp22 1 μM 2,40
10 μ M 49,49
100 μ M 2,73
[0156] Os resultados mostram que o composto 19 permite a indução de um fator máximo de 15,6 a 10 pM, o composto 20 tem um fator de indução máximo de 53 a 10 pM. O composto 21 tem fatores de indução compreendidos entre 0,8 e 22 para as diferentes concentrações testadas. O composto 22 ativa o sistema com um fator de indução máximo de 50 para a concentração de 10 μ M.
FIGURA 2-4:
[0157] Os resultados mostram os fatores de indução dos compostos 23, 24, 25, 26 e 29. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-4.
Tabela 2-4
Composto Concentração Fator de indução
Cp23 1 μM 1,55
10 μ M 3,67
100 μ M 0,12
Cp24 1 μM 2,06
10 μ M 11,62
100 μ M 0,00
Cp25 1 μM 13,48
10 μ M 21,03
100 μ M 7,01
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32/79
Cp26 1 μM 1,75
10 μ M 7,85
100 μ M 1,08
Cp29 1 μM 28,36
10 μ M 25,26
100 μ M 0,27
[0158] O composto 23 tem um fator de indução máxima de 3,6 a 10 μΜ, o composto 24 tem um fator de indução máxima de 11 a 10 pM. O composto 25 ativa o sistema com fatores compreendido entre 7 e 21 de acordo com as concentrações testadas. O composto 26 tem um fator de indução máximo de 7,8 para as concentrações de 10 μ M. O composto 29 tem fatores de indução de 28 e 25 para as concentrações de 1 e 10 μ M respectivamente.
FIGURA 2-5:
[0159] Os resultados mostram os fatores de indução dos compostos 31 e 33. Os valores desses fatores de indução são notaos na tabela 2-5.
Tabela 2-5
Composto Concentração Fator de indução
Cp31 1 μM 3,77
10 μ M 15,52
100 μ M 1,21
Cp33 1 μM 22,05
10 μ M 44,52
100 μ M 77,62
[0160] O composto 31 ativa o sistema com um fator e indução de 15,5 a concentração de 10 μ M. Os fatores de indução observados para o composto 33 são de 22, 44 e 77 para as concentrações de 1, 10 e 100μ M respectivamente.
FIGURA 2-6:
[0161] Os resultados mostram os fatores de indução do composto 37, composto 38, composto 41. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-6.
Tabela 2-6
Composto Concentração Fator de indução
Cp37 1 μM 24,55
Petição 870190077608, de 12/08/2019, pág. 47/107
33/79
10 μ M 27,83
100 μ M 0,02
Cp38 1 pM 14,70
10 μ M 22,22
100 μ M 0,311
Cp41 1 pM 34,61
10 μ M 31,18
100 μ M 3,39
[0162] Os fatores de indução máximo para os compostos 37, 38 e 41 são respectivamente de 27, 22 e 31, eles são observados para a concentração de 10 μ M.
[0163] Esses resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção testados possuem a propriedade de ligante face-a-face de PPARa e permitem assim sua ativação ao nível transcripcional.
[0164] Figura 2-7: Avaliação das propriedades de agonista PPARy dos compostos de acordo com a invenção com o sistema de transactivação PPARy/Gal4.
[0165] As células RK13 são incubadas com diferentes compostos as concentrações seguintes 1, 10 e 100 pM durante 24h. Os resultados são representados pelo fator de indução (sinal lumininoso, em relação às células não tratadas) em função dos diferentes tratamentos. Quanto mais o fator de indução é elevado melhor é a propriedade de agonista para PPARy.
[0166] Os resultados da figura mostram os fatores de indução do composto 17, composto 33, e composto 29. Os valores desses fatores de indução são notados na tabela 2-7.
Tabela 2-7
Composto Concentração Fator de indução
Cp17 1 pM 15,37
10 μ M 24,92
100 μ M 6,13
Cp33 1 pM 15,65
10 μ M 33,90
100 μ M 45,58
Cp29 1 pM 17,05
10 μ M 33,89
Petição 870190077608, de 12/08/2019, pág. 48/107
34/79
100 μ M 0,01
[0167] Os resultados mostram que o composto 17 permite a indução de um fator máximo de 25 a 10 μM. O composto 33 tem um fator de indução máximo de 45,6 a 100 μM e o composto 29 de 33,9 a concentração de 10 μM.
[0168] Esses resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção testados possuem a propriedade de ligante face-a-face de PPARy e permitem assim sua ativação ao nível transcriptional.
[0169] Figuras 3-1,3-2, 3-3, 3-4: Avaliação do efeito do composto 7 e do composto 17 sobre o metabolismo dos triglicérides e do colesterol.
[0170] Nas figuras 3-1, 3-2, 3-3 e 3-4 são representados os efeitos do tratamento com os compostos 7 e 17 sobre o metabolismo dos triglicérides e do colesterol nos ratos transgênicos Apo E2/E/2. Os animais foram tratados por gavage com 200mg por Kg de cada um dos compostos durante 7 dias.
[0171] As figuras 3-1 e 3-2 mostram a diminuição das taxas plasmáticas de triglicérides e de colesterol induzido pelos compostos 7 e 17.
[0172] As figuras 3-3 e 3-4 mostram a distribuição das triglicérides e do colesterol nas lipopartículas avalida por cromatografia de exclusão. Observa-se uma distribuição típica das triglicérides e do colesterol principalmente localizada nas lipopartículas de grande tamanho. Observa-se igualmente uma diminuição das triglicérides e do colesterol nesta classe de lipopartículas induzido pelo tratamento com os compostos 7 e 17. FIGURAS 3-5, 3-6 E 3-8:
[0173] As figuras 3-5, 3-6, 3-7 e 3-8 ilustram o efeito do composto 29 de acordo com a invenção sobre o metabolismo das triglicérides e do colesterol nos ratos transgênicos Apo E2/E/2. Os animais foram tratados com o composto 29 as doses seguintes: 200, 50,
12,5 e 3,15 mg por Kg por dia durante 8 dias.
[0174] As figuras 3-5 e 3-6 mostram a diminuição dose-dependente das taxas plasmáticas de triglicérides e de colesterol com uma diminuição crescente de acordo com a quantidade de composto 29 administrada.
[0175] As figuras 3-7 e 3-8 mostram a distribuição das triglicérides e do colesterol
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35/79 nas lipopartículas avaliada por cromatografia de exclusão. Observa-se uma distribuição típica das triglicérides e do colesterol principalmente localizada nas lipopartículas de grande tamanho. Observa-se igualmente uma diminuição das triglicérides e do colesterol nesta classe de lipopartículas.
FIGURAS 3-9, 3-10, 3-11 E 3-12:
[0176] As figuras 3-9 e 3-10 ilustram o efeito do composto 33 de acordo com a invenção e do composto 41 de acordo com a invenção sobre o metabolismo das triglicérides e do colesterol nos ratos transgênicos Apo E2/E/2. Os animais foram tratados com os diferentes compostos administrados a dose de 50 mg por Kg por dia durante 8 dias dos diferentes compostos. As figuras 5-1 e 5-2 mostram a diminuição das taxas plasmáticas de triglicérides e de colesterol induzido pelos compostos 33 e 41.
[0177] As figuras 3-11 e 3-12 mostram a distribuição das triglicérides e do colesterol nas lipopartículas avaliada por cromatografia de exclusão. Observa-se uma distribuição típica dos triglicéridios e do colesterol principalmente localizada nas lipopartículas de tamanho grande e uma diminuição dos triglicéridios e do colesterol nesta fase de lipopartículas sob o efeito dos compostos 33 e 41.
[0178] Outros aspectos e vantagens da presente invenção surgirão a leitura dos exemplos que seguem, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos. EXEMPLOS [0179] Os compostos da invenção são preparados de acordo com os métodos gerais descritos abaixo.
Descrição dos métodos gerais de síntese de acordo com a invenção:
Síntese de 1,3-difenilprop-2-en-1-onas:
Figure BRPI0312399B1_D0023
X1 = OH, Cl, Br-SCH3, -OC6H13, -C7H15, OC(CH3)2COOR6, SC(CH3)2COOR6,
X2 = H, O (2-fenil-4-H-1-benzopiran-4-ona), OCH3, OH
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36/79
X4 = OH, Cl, Br, -SCH3, OC(CH3)2COOR6, SC(CH3)2COOR6
X3 e X5 = CH3, C(CH3)3, OCH3,
OH, OC(CH3)2COOR6
R6 = CH2CH3, HB
Método geral 1:
[0180] Síntese de 1,3-difenilprop-2-en-1onas em meio ácido;
[0181] A cetona (1 eq) e o aldeído (1 eq) são solubilizados em uma solução de etanol saturada de ácido clorídrico gasoso. O conjunto é agitado a temperatura ambiente durante 6h e depois o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. A 1,3difenilprop-2-en-1ona é purificada por cromatografia sobre gel de sílica.
Método geral 2 [0182] Síntese de 1,3-difenilprop-2-en-1onas em meio básico [0183] A cetona (1 eq) e o aldeído (1 eq) são solubilizados em uma solução de hidroalcoólica de hidróxido de sódio (20 eq). O conjunto é agitado 18 horas a temperatura ambiente. O meio é acidificado (pH = 2) com o ácido clorídrico.
[0184] A 1,3-difenilprop-2-en-1ona é obtida por precipitação ou extração sólido líquido após evaporação do meio reacional. Ela é purificada por cromatografia sobre gel de sílica ou por cristalização.
Método geral 3 [0185] Síntese de 1,3-difenilprop-2-en-1 onas substituídas em presença de etilato de sódio:
[0186] O sódio (1 eq) é dissolvido no etanol absoluto. A acetona (1 eq) e o aldeído (1 eq) são adicionados. O conjunto é mantido sob agitação a temperatura ambiente durante 12 horas e depois uma solução de soda 2N (5 eq) é adicionada. O conjunto é mantido a 100 °C durante 12 horas. O meio reacional é acidificado por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N. O solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica ou por cristalização.
[0187] O-alquilação de fenóis e S-alquilação de tiofénois.
Método geral 4
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37/79
Figure BRPI0312399B1_D0024
G4 = 0, S
Χ3 e Χ5 = Η, CH3, OCH3,
R6 = CH2CH3
Figure BRPI0312399B1_D0025
Figure BRPI0312399B1_D0026
G1 =0, S
Χ2 = Η, ΟΗ,
R6 = CH2CH3
Figure BRPI0312399B1_D0027
Χ1 = Cl, Br-SCH3, -OC6H13, -C7H15
Χ2 = Η, Ο (2-fenil-4-H-1-benzopiran-4-ona), 0CH3
Χ4 = OH, Cl, Br, -SCH3, OC(CH3)2COOR6, SC(CH3)2COOR6
Χ3 e Χ5 = CH3
R6 = CH2CH3, Η [0188] Ο fenol (1 eq) é solubilizado na acetonitrila, o derivado halogenado (1 a 10 eq), e depois o carbonato de potássio (5 eq) são adicionados. O meio reacional é mantido em cerca de 10 horas sob forte agitação com refluxo. Os sais são eliminados por filtração, o solvente e o excesso de reativo são eliminados por evaparoção sob pressão reduzida, o produto atingido é purificado por cromatografia sobre gel de silica. Acidolise de ésteres tertiobutílicos:
Método geral 5:
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38/79
Figure BRPI0312399B1_D0028
X3 e X5 = CH3
X2 = H, 0 (2-fenil-4-H-1-benzopiran-4-ona), 0CH3
X1 = Cl, Br-SCH3, -OC6H13, -C7H15 [0189] O éster terc-butilico (1 eq) é solubilizado no diclorometano, o ácido trifluoroacético (10 eq) é adicionado, o conjunto é mantido 12 horas sob agitação a temperatura ambiente. O produto formado é purificado por cromatografia sobre gel de silica ou por recristalização.
Sínteses das matérias primas que servem a síntese dos compostos de acordo com a invenção:
Matéria prima 1:
2’-Hidroxi-4’-(etoxicarbonildimetilmetoxi)acetofenona:
Figure BRPI0312399B1_D0029
[0190] Este composto é sintetizado a partir de 2’, 4’-di-hidroxiacetofenona e de bromoisobutirato de etila (1 eq) de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0191] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0192] RMN 1H CDCI3 ôppm: 1.25 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.17, 2H), 6.27 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.55 Hz, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.72, 1H), 12,6 (sinal, 1H).
[0193] Bibliografia: Patent US n° 3,629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical
Matéria prima 2:
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Acetato de 3-clorofenila
Figure BRPI0312399B1_D0030
ο .ο [0194] Ο 3-clorofenil é solubilizado no diclorometano. A trietilamina (1 eq) e ο anidrido acético (2 eq.) são adicionados. O conjunto agita 5 horas a temperatura ambiente. O solvente é eliminao por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado pelo diclorometano, secado sobre sulfato de magnésio e depois o solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexano-acetato de etila: 95-5).
[0195] RMN 1H CDCh ôppm: 2.29 (s, 3H), 6.99-7.33 (m, 4H)
Matéria prima 3: 4’-cloro-2’-hidroxiacetofnona [0196] O acetato de 3- clorofenila (matéria prima 2) é misturado ao cloreto de alumínio (3 eq). A mistura é aquecida 1 hora a 200°C. O meio reacional é levado a temperatura ambiente e depois vertido no gelo. A fase aquosa é extraída pelo cloreto de metileno que é secado sobre sulfato de magnésio e depois evaporado sob pressão reduzida.
[0197] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 95-5).
[0198] RMN 1H CDCI3 ôppm: 3.41 (s, 3H), 6.81 (dd, J = 8.82Hz, J = 1.47Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.60 (d, 8.82 Hz, 1H), 12.33 (s, 1H) [0199] Bibliografia: Chen et al, J Chem Soc, 1958, 146-148.
Matéria prima 4:
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído
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40/79
Figure BRPI0312399B1_D0031
[0200] Este composto é sintetizado a partir de 4-hidroxiabenzaldeído e de bromoisobutirato de etila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0201] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0202] RMN 1H CDCh ôppm: 1,20(t, = 6.96Hz, 3H), 1,67(s, 6H), 4.21 (q, J = 6.96Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.79 (d, 8.94 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H).
Matéria prima 5:
3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído
Figure BRPI0312399B1_D0032
[0203] Este composto é sintetizado a partir de 3,5-dimetiloxi-4-hidroxiabenzaldeído e de bromoisobutirato de etila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0204] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 8-2).
[0205] RMN 1H CDCI3 ôppm: 1.33(t, J = 7.29Hz, 3H), 1.50(s, 6H), 3.84 (s, 6H), 4.27(q, J = 7.29Hz, 2H), 7.08(s, 2H), 9.86 (s, 1H).
Matéria prima 6:
3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído
Figure BRPI0312399B1_D0033
o [0206] Este composto é sintetizado a partir de 3,5-dimetil-4-hidroxiabenzaldeído e de bromoisobutirato de etila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito. [0207] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexano
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41/79 acetato de etila: 95-5).
[0208] RMN 1H CDCh ôppm: 1.37(t, J = 7.14Hz, 3H), 1.50(s, 6H), 2.29 (s, 6H), 4.30(q, J = 7.14Hz, 2H), 7.54(s, 2H), 9.88 (s, 1H).
Matéria prima 7:
3-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído
Figure BRPI0312399B1_D0034
[0209] Este composto é sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldeído e de bromoisobutirato de etila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0210] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0211] RMN 1H CDCI3 ôppm: 1.24(t, J = 7.27Hz, 3H), 1.62(s, 6H), 4.25 (q, J = 7.27Hz, 2H), 7.11(m, 1H), 7.40 (t, J = 8.19Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 9.93 (s, 1H).
Matéria prima 8:
4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldeído
Figure BRPI0312399B1_D0035
[0212] O 4-metiltiobenzaldeído (1 eq) é solubilizado no cloreto de metileno, a solução é resfriada a 0°C. O ácido meta-cloro-perbenzoíca (1.5 eq) é adicionado em pequenas frações. O avançamento da reação é seguida por cromatografia sobre fina camada. Um eventual complemento de ácido metacloroperbenzoíco é adicionado de maneira a se obter o desaparecimento total do produto de partida. O precipitado formado é eliminado por filtragem. Do hidróxido de cálcio (1,5 eq) é adicionado. A agitação é prolongada durante 15 min. O sólido é eliminado por filtragem, o filtrado é secado sobre sulfato de magnésio e depois o cloreto de metileno é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
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42/79 [0213] O resíduo de evaporação é retomado pelo anidrido acético, o conjunto é aquecido 30 min com refluxo e depois evaporado a seco. O resíduo é retomado pela solução metanol/trietilamina, agitado 15 minutos a temperatura ambiente e depois os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é retomado por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois extraído pelo cloreto de metileno. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida.
[0214] O 4-mercaptobenzaldeído intermediário assim obtido é utilizado sem outra purificação. Ele é alquilado de acordo com o método geral 4 para dar o 4’etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldeído.
[0215] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0216] RMN 1H CDCb ôppm: 1.22(t, J = 7.46Hz, 3H), 2.60(s, 6H), 4.15 (q, J = 7.46Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.83Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.39Hz, 2H), 9.99 (s, 1H).
[0217] Bibliografia: Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
Matéria prima 9:
4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona [0218] Este composto é sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldeído e de bromoisobutirato de etila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
□ [0219] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0220] RMN 1H CDCb ôppm: 1.17(t, J = 5.64Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.18 (q, J = 5.64Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.81 Hz, 2H).
Matéria prima 10:
Acetato de 3-bromofenila
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Figure BRPI0312399B1_D0036
[0221] O 3-bromofenol é solubilizado no diclorometano. A trietilamina (1 eq) e o anidrido acético (2 eq) são adicionados. O conjunto é agitado 5 horas a temperatura ambiente. O solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado pelo diclorometano e depois secado sobre sulfato de magnésio. O solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
[0222] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 95-5).
[0223] RMN 1H CDCb ôppm: 2.30 (s, 3H), 7.0-7.4(m, 4H)
Matéria prima 11:
2’-hidróxi-4’-bromoacetofona
Figure BRPI0312399B1_D0037
[0224] O acetato de 3-bromofenila (matéria prima 10) é misturada ao cloreto de alumínio (3 eq), a mistura é aquecida 1 hora a 200 °C. O meio reacional é levado a temperatura ambiente e depois vertido no gelo. A fase aquosa é extraída pelo cloreto de metileno que é secado no sulfato de magnésio.
[0225] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 95-5).
[0226] RMN 1H CDCI3 ôppm: 2.59 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.5Hz, 1H), 12.33(s, 1H).
Matéria prima 12:
4’-etiloxicarbonil dimetilmetiltiocetofenona
Figure BRPI0312399B1_D0038
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44/79 [0227] O 4’-metiltiocetofenona é solubilizado no cloreto de metileno, a solução é resfriada a 0°C. O ácido metacloroperbenzoíca (1.5 eq) é adicionado em pequenas frações. O avançamento da reação é seguida por cromatografia sobre fina camada. Um eventual complemento de ácido metacloroperbenzoíco é adicionado de maneira a se obter o desaparecimento total do produto de partida. O precipitado formado é eliminado por filtragem. O hidróxido de cálcio (1,5 eq) é adicionado. A agitação é prolongada durante 15 min. O sólido é eliminado por filtragem, o filtrado é secado sobre sulfato de magnésio e depois o cloreto de metileno é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
[0228] O resíduo de evaporação é retomado pelo anidrido acético, o conjunto é aquecido 30 min com refluxo e depois evaporado a seco. O resíduo é retomado pela solução metanol/trietilamina, agitado 15 minutos a temperatura ambiente e depois os solventes são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é retomado por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois extraído pelo cloreto de metileno. A fase orgânica é secada no sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida.
[0229] A 4-mercaptoacetofenona intermediária assim obtida é utilizada sem outra purificação. Ela é alquilada de acordo com o método geral 4 para dar a 4’etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona.
[0230] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0231] Bibliografia: Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
[0232] RMN 1H CDCl3 õppm: 1.21 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 2.59(s, 3H), 4.12 (q, J = 7.32Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.40Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.40Hz, 2H).
Síntese de compostos intermediários que servem a síntese dos compostos de acordo com a invenção:
Composto intermediário 1:
-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona
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Figure BRPI0312399B1_D0039
[0233] Este composto é sintetizado a partir de 4-cloroacetofenona e de 3,5-dimetil4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0234] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 95-5).
[0235] RMN 1H CDCb ôppm: 2.30(s, 6H), 7.32(s, 2H), 7.34(d, J = 15.25Hz, 1H),
7.47(d, J = 8.86Hz, 2H), 7.75(d, J=15.26, 1H), 7.97(d, J=8.86Hz, 2H).
Composto intermediário 2:
-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0040
[0236] Este composto é sintetizado a partir de 4-metiltioacetofenona e de 3,5-dimetiI4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0237] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 8-2).
[0238] RM N 1H DMSO ôppm: 2.22(s, 6H), 2.54(s, 3H), 7.36(d, J = 8.20Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.62(d, J = 15.7Hz, 1H), 7.74(d, J=15.7, 1H), 8.10(d, J=8.20Hz, 2H), 8.92(s, 1H).
Composto intermediário 3:
-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0041
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46/79 [0239] Este composto é sintetizado a partir de 2’-metoxiacetofenona e de 3,5-dimetil4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0240] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 8-2).
[0241] RM N 1H DMSO ôppm: 2.39(s, 6H), 2.22(s, 6H), 7.58(s, 2H), 7.67-7.62(m, 3H), 7.82(d, J = 15.5Hz, 1H), 8.17(d, 1H), 12.96(s, 1H)
Composto intermediário 4:
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0042
OH [0242] Este composto é sintetizado a partir de 4-hexiloxiacetofenona e de 3,5dimetil-4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito. [0243] O composto esperado precipita no meio reacional, ele é enxugado e depois é utilizado sem outra purificação para a reação seguinte.
[0244] RMN 1H DMSO ôppm: 0.88(m, 3H), 1.28-1.43(m, 6H), 1.72(m, 2H), 2.21 (s, 6H), 4.05(t, J=6.42Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.43Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.57(d, J = 15.24Hz, 1H), 7.72(d, J = 15.24Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.43Hz, 2H), 8.89(s, 1H).
Composto intermediário 5: 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
Ü [0245] Este composto é sintetizado a partir de 4’-cloro-2’-hidroxiacetofenona (matéria prima 3) e de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0246] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (tolueno: 10).
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47/79 [0247] RMN 1H DMSO ôppm: 2.21 (s, 6H), 7.1 (m, 2H), 7.55(s, 2H), 7.72(d, J = 15.4Hz, 1H), 7.80(d, J = 15.4Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.0Hz, 1H), 9.09(s, 1H), 13.04(s, 1H) Composto intermediário 6:
2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona [0248] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 5) de acordo com o seguinte método:
[0249] A 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona é solubilizada no dimelsulfóxido, um cristal de iodo é adicionado, o conjunto é mantido 10 minutos com refluxo.
[0250] O meio reacional é levado a temperatura ambiente, hidrolisado. O precipitado é enxugado, enxaguado com uma solução de tiosulfato de sódio e depois com água.
[0251] Purificação por dissolução no cloreto de metileno e precipitação por adição de heptano.
[0252] RMN 1H DMSO ôppm: 2.25(s, 6H), 6.87(s, 1H), 7.51 (d, J = 8.55Hz, 1H), 7.73(s, 2H), 7.98(m, 2H).
[0253] Bibliografia: Doshi AG, S. P., Ghiya BJ 91986). Indian J Chem Sect B 25: 759. Composto intermediário 7:
-[2-metiloxi-4-clorofenil] -3-[3,5-dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona o
[0254] Este composto é sintetizado a partir de 4’-cloro-2’-metoxiacetofenona e de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
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48/79 [0255] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 85-15).
[0256] RMN 1H DMSO ôppm: 2.21 (s, 6H), 3.90(s, 3H), 7.12(m, 1H), 7.23(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.29(s, J = 1.80Hz, 1H), 7.38(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48(d, J = 7.98Hz, 1H).
Composto intermediário 8:
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona
Figure BRPI0312399B1_D0043
o [0257] Este composto é sintetizado a partir de 4’-bromoacetofenona e de 3,5-dimetil4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0258] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 85-15).
[0259] RMN 1H DMSO ôppm: 2.30(s, 6H), 7.32(s, 2H), 7.56-7.66(m, 3H), 7.75(d, J = 15.27Hz, 1H), 7.90(s, J = 8.70Hz, 2H), 9.82(s, 1H).
Composto intermediário 9:
-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona
Figure BRPI0312399B1_D0044
[0260] Este composto é sintetizado a partir de 4’-heptilacetofenona e de 3,5-dimetil4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0261] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 85-15).
[0262] RMN 1H DMSO ôppm: 0.84(m, 3H), 1.25(m, 8H), 1.60(m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.65(t, J = 7.50Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.02Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.60(d, J = 15.48Hz, 1H),
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49/79
7.71 (d, J = 15.48Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.02Hz, 2H), 8.92(s, 1H).
Síntese dos compostos de acordo com a invenção:
Composto 1: 1-[2-hidróxi-4-etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2en-1-ona
Figure BRPI0312399B1_D0045
[0263] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’(etoxicarbonildimetilmetiloxi)acetofenona (matéria prima 1) e de 3,5-di-terc-butil-4hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 1 precedentemente descrito.
[0264] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0265] RMN 1H CDCI3 ôppm: 1.25(t, J = 7.11Hz, 3H), 1.45(s, 18H), 1.70(s, 6H), 4.26(q, J = 7.11Hz, 2H), 5.63(s, 1H), 6.33(d, J = 2.37Hz, 1H), 6.42(dd, J = 8.8Hz, J = 2.37Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.59(s, 2H), 7.83(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.88(J = 15.39Hz, 1H), 13.5(s, 1H)
Composto 2: 1-[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1ona
Figure BRPI0312399B1_D0046
ΰ [0266] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[2-hidróxi-4etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona (composto 1) de acordo com o seguinte método.
[0267] O éster é solubilizado no etanol, uma solução aquosa de soda 1N (5 eq) é
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50/79 adicionado, o conjunto é mantido 10 horas com refluxo. O meio é acidificado por adição de ácido clorídrico (12N) e depois extraído pelo acetato de etila. A fase orgânica é secada no sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida.
[0268] Purificação por HPLC preparativa (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol- ácido trifluoroacético; 22-78-0.1).
[0269] RMN 1H CDCb ôppm: 1.49(s, 18H), 1.73(s, 6H), 5.62(s, 1H), 6.44(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.819(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.87(d, 2H), 7.93(d, 1H), 8.26(d, 1H) [0270] SM(ES-MS): 453.2 (M-1)
Composto 3:
-[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 ona o
[0271] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’-cloroacetofenona e de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 9) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0272] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0273] RMN 1H DMSO ôppm: 1,58(s, 6h), 6.87(d, J = 8.54Hz, 2H), 7.05(dd, J = 8.55, J = 1.83Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.90-7.80(m, 4H), 8.25(d, J = 8.52Hz, 1H), 12.84(s, 1H), 13.26(s, 1H) [0274] SM(ES-MS): 359.0 (M-1)
Composto 4:
1-[2-hidroxifenil]-3-[-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona
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Figure BRPI0312399B1_D0047
ο [0275] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidroxiacetofenona e de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 4) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0276] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0277] RMN 1H DMSO ôppm: 1.58(s, 6h), 6.88(d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.81 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7.87(d, 2H), 7.93(d, J = 15,5Hz, 1H), 8.26(d, 1H), 12.69(s, 1H) [0278] SM(ES-MS): 325.1 (M-1)
Composto 5:
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2 -en-1 -ona
Figure BRPI0312399B1_D0048
o [0279] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidroxiacetofenona e de 3,5dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 5) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0280] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0281] RMN 1H DMSO ôppm: 1,35(s, 6h), 3.80(s, 6H), 7.00-7.03(m, 2H), 7.25(s, 2H), 7.59(t, 1H, J = 8.07Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15,5Hz, 1H), 8.00(d, J = 15,5Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8,07Hz, 1H), 12.36(s, 1H), 12,69(s, 1H) [0282] SM(ES-MS): 385.3 (M-1)
Composto 6: 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
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52/79
Figure BRPI0312399B1_D0049
υ [0283] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’-cloroacetofenona (matéria pima 3) e de 3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 5) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0284] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0285] RMN 1H DMSO ôppm: 1.34(s, 6h), 3.80(s, 6H), 7.08(dd, J = 1.77Hz, 1H), 7.12(d, J = 1.77Hz, 1H), 7.24(s, 2H), 7.79(d, J = 15,4Hz, 1H), 7.93(d, J = 15,4Hz, 1H), 8.27(d, J = 8,3Hz, 1H), 12.36(s, 1H), 12,69(s, 1H) [0286] SM(ES-MS): 419.0 (M-1)
Composto 7: 1-[2-hidróxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0050
o [0287] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’-cloroacetofenona (matéria prima 3) e de 3,5-dimetiloxi-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído de acordo com (matéria prima 6) o método geral 2 precedentemente descrito.
[0288] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0289] RMN 1H DMSO ôppm: 1.39(s, 6h), 2.22(s, 6H), 7.07(m, 1H), 7.12(d, J = 2,07Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.74(d, J = 15,5Hz, 1H), 7.87(d, J = 15,5Hz, 1H), 8.26(d, 1H), 12.76(s, 1H).
[0290] SM(ES-MS): 387.1 (M-1)
Composto 8:
1-[2-hidroxi-4-carboxidirnetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dibromo-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona:
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53/79
Figure BRPI0312399B1_D0051
ο [0291] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 1) e de 3,5-dibromo-4hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0292] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0293] RMN 1H CDCb ôppm: 1,60(s, 6H), 6.24(d, J = 2.47Hz, 1H) 6.43(dd, J = 2.47, J = 8.52Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.22(s, 2H), 8.349d, J = 9.16 Hz, 1H), 13.34(s, 1H) [0294] SM(ES-MS): 498.6 (M-1)
Composto 9:
1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0052
[0295] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidroxiacetofenona e de 3etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 7) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0296] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0297] RMN 1H DMSO ôppm: 1,56(s, 6H), 6.91 (dd, J = 8.01 Hz, J = 2.47Hz, 1H) 7.036.99 (m, 2H), 7-41-7.36 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.77 (d, J = 15.5Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.5Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.63Hz, J = 1,85Hz, 1H), 12.47 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
[0298] SM(ES-MS): 325.8 (M-1)
Composto 10:
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54/79
-[2-hidróxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3-hidrofenil]prop-2-en-1 -ona:
OH
Figure BRPI0312399B1_D0053
[0299] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 1) e de 3-hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0300] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1).
[0301] RMN 1H DMSO ôppm: 1.60(s, 6H), 6.25(d, J = 2.47Hz, 1H) 6.43(dd, J = 2.47Hz, 9.09Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 7.35-7.24(m, 3H), 7.73(d, 1H), 7.92(d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 15,5Hz, 1H), 13.21(s, 1H), 13.39(s, 1H) [0302] SM(ES-MS): 341 (M-1)
Composto 11:
1-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0054
o [0303] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidroxiavetofenona e de 3,5-dimetil4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 6) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0304] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0305] RMN 1H DMSO ôppm: 1.57(s, 6H), 2.31 (s, 6H), 6.96(t, J = 8.17Hz, 1H) 7.04(d, J = 8,72Hz, 1H), 7.35(s, 2H), 7.49(t, J = 8,2Hz, 1H), 7.58(d, J = 15,8Hz, 1H), 7.84(d, J = 15,8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8,7Hz, 1H), 12.87(s, 1H).
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55/79 [0306] SM(ES-MS): 353.1 (M-1)
Composto 12:
1-[2-hidroxifenil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0055
[0307] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 1) e de 4-metiltiobenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0308] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 μιη, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.3).
[0309] RM N 1H DMSO ôppm: 1.60(s, 6H), 2.54(s, 3H), 6.25(d, 1H), 6.43(dd, J = 2.47Hz, 1H) 7.33(d, J = 8,56Hz, 2H), 7.80(d, 15.5Hz, 1H), 7.86(d, J = 8,56Hz, 2H), 7.98(d, J = 15,5Hz, 1H), 8.29(d, J = 9.1Hz, 1H), 13.34(s, 1H).
[0310] SM(ES-MS): 373.1 (M-1)
Composto 13:
1-[2,4-di-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0056
[0311] Este composto é sintetizado a partir de 2’,4’-hidroxiacetofenona e de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 4) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0312] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (ciclo-hexano-acetato de etila: 9-1) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 μιη, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 34-66-0.1).
[0313] RM N 1H DMSO ôppm: 1.57(s, 6H), 6.29(d, J = 2,16Hz, 1H), 6.41(dd, J =
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9,18, J = 2,16Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.64Hz, 2H) 7.75(d, J = 15,67Hz, 1H), 7.83-7.88(m,
3H), 8.19(d, J = 9,18Hz, 1H), 10.74(s, 1H), 13.53(s, 1H).
[0314] SM(maldi-Tof): 343.1 (M+1)
Composto 14:
1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0057
[0315] Este composto é sintetizado a partir de 4’-hidroxiacetofenona e de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 4) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0316] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 μπη, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 34-66-0.1).
[0317] RM N 1H DMSO ôppm: 1.56(s, 6H), 6.85(d, J = 8,63Hz, 2H), 6.90(d, J = 9,21 Hz 2H), 7.63(d, J = 15,54Hz, 1H) 7.78(m, 3H), 8.05(d, J = 8,61 Hz, 2H), 10.40(s, 1H), 13.22(s, 1H).
[0318] SM(maldi-Tof): 327.1 (M+1)
Composto 15: 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0058
[0319] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 1) e de bromoisobutirato de isopropila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0320] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexano
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57/79 acetato de etila: 9-1).
[0321] RM N 1H DMSO ôppm: 1.25(d, J = 6.06Hz, 6H), 1.39(s, 6H), 5.00(sept, J = 6,06Hz, 1H), 7.57(s, 2H), 7.62(d, J = 8,40Hz 2H), 7.64(d, J = 15,8Hz, 1H) 7.81 (d, J = 15,8Hz, 1H), 8.16(d, J = 8,40Hz, 2H).
[0322] SM(maldi-Tof): 415.1 (M+1)
Composto 16:
1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
d o
[0323] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 1) e de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0324] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
Composto 17: 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
OH
O [0325] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 16) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0326] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
[0327] RM N 1H DMSO ôppm: 1.39(s, 6H), 2.22(s, 6H), 7.58(s, 2H), 7.67-7.62(m, 3H), 7.82(d, J = 15,5Hz, 1H), 8.17(d, 1H), 12.96(s, 1H).
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58/79 [0328] SM(maldi-Tof): 373.3 (M+1)
Composto 18:
-[2- hidróxi-4-carbonildimetilmetiloxifenil]-3-[4- clorofenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0059
[0329] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidróxi-4’etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 1) e de 4-clorobenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0330] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0331] RMN 1H DMSO ôppm: 1,60(s, 6H), 6.25(d, J = 2,47Hz, 1H), 6.45(dd, J = 2,47, J = 9.12Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8,55Hz, 2H), 7.82(d, J = 15,54Hz, 1H), 7.97(d, J = 8,55Hz, 2H), 8.03(d, J = 15.54Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9.12Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
[0332] SM(ES-MS): 359.0 (M-1)
Composto 19:
-[2- hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0060
ô [0333] Este composto é sintetizado a partir de 2’-hidroxiacetofenona e etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldeído (matéria prima 8) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0334] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0335] RMN 1H DMSO ôppm: 1,44(s, 6H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 2H),
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59/79
7.58(m, 1H), 7.83(d, J = 15,5Hz, 1H), 7.92(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8.09(d, J = 15.5Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1.62Hz, 1H), 12.47(s, 1H), 12.78(s, 1H) [0336] SM(maldi-Tof): 242.9 (M+1)
Composto 20:
-[4-cloro-2- hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona:
OH [0337] Este composto é sintetizado a partir de 4’-cloro-2’-hidroxiacetofenona (matéria prima 3) e do etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldeído (matéria prima 8) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0338] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0339] RMN 1H DMSO ôppm: 1.43(s, 6H), 7.05(dd, J = 1,7Hz, J = 8,46Hz, 1H), 7.11(d, J = 2,25Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7,92Hz, 2H), 7.82(d, J = 15,8Hz, 1H), 7.89(d, J = 7,9Hz, 2H), 8.05(d, J = 15.2Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46Hz, 1H), 12.57(s, 1H), 12.78(s, 1H) [0340] SM(maldi-Tof): 377.0 (M-1)
Composto 21:
-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4- hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona:
.--OH
HO’ [0341] Este composto é sintetizado a partir de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 9) e do 3,5-dimetil-4hidroxibenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0342] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometano
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60/79 metanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0343] RMN 1H DMSO ôppm: 1.60(s, 6H), 2.21 (s, 6H), 6.91 (d, J = 9.09Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.57(d, J = 5.12Hz, 1H), 7.70(d, J = 15.63Hz, 1H), 8.09(d, J = 9,06Hz, 2H),
8,9 (s, 1H), 13.29(s, 1H) [0344] SM(maldi-Tof): 355.2 (M+1)
Composto 22:
1-[4-metiloxifenil]-3[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Oti [0345] Este composto é sintetizado a partir de 4-metilacetofenona (matéria prima 12) e de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 9) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0346] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0347] RMN 1H DMSO ôppm: 1.57(s, 6H), 2.57(s, 3H), 6.86(d, J = 8.94Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8,40Hz, 2H), 7.69(d, J = 15.2Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 3H), 8.09(d, J = 8,4Hz, 2H), 13.21 (s, 1H) [0348] SM(maldi-Tof): 357.2 (M-1)
Composto 23:
1-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1-ona:
o [0349] Este composto é sintetizado a partir de 4etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 9) e de 4-clorobenzaldeído de
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61/79 acordo com o método geral 3 precedentemente descrito.
[0350] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0351] RMN 1H DMSO ôppm: 1.72(s, 6H), 6.97(d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8,25Hz, 2H), 7.50(d, J = 15.72Hz, 1H), 7.57(d, J = 8,61 Hz, 2H), 7.77(d, J = 15,72, 1H), 7.99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13.30(s, 1H) [0352] SM(maldi-Tof): 345.1 (M+1)
Composto 24:
1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona:
HO [0353] Este composto é sintetizado a partir de 4etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona (matéria prima 12) e de 4-metiltiobenzaldeído de acordo com o método geral 3 precedentemente descrito.
[0354] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0355] RMN 1H DMSO ôppm: 1.46(s, 6H), 2.54 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8,10Hz, 2H), 7.73(d, J = 15.66Hz, 1H), 7.85(d, J = 8,10Hz, 2H), 7.92(d, J = 15,66Hz1H), 8.13 (d, 8,10Hz, 2H), 12.85 (s, 1H).
[0356] SM(maldi-Tof): 373.1 (M+1)
Composto 25: 1-[4-hidróxi-4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
OH
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62/79 [0357] Este composto é sintetizado a partir de 4’-bromo-2’-hidroxiacetofenona (matéria prima 11) e de 3,5-dimetil-4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldeído (matéria prima 6) de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0358] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0359] RMN 1H DMSO ôppm: 1.39(s, 6H), 2.22 (s, 3H), 7.20 (dd, J = 2.16Hz, J = 8,55Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.59Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.73(d, J = 15.51Hz, 1H), 7.86(d, J = 15.51Hz, 1H), 8.16(d, J = 8,58Hz, 1H), 12.70(s, 1H), 13.30(s, 1H) [0360] SM(ES-MS): 432.9 (M-1)
Composto 26:
1-[4-carboxidimetilmetiloxifeni]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0061
[0361] Este composto é sintetizado a partir de 4’etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (matéria prima 9) e de 4-metiloxibenzaldeído de acordo com o método geral 2 precedentemente descrito.
[0362] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 95-5) e depois por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0363] RMN 1H DMSO ôppm: 1.60(s, 6H), 2.53 (s, 3H), 6.93 (d, J = 9.00Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.49Hz, 2H), 7.66(d, 15.51Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.52Hz, 2H), 7.89(d, J = 15.51Hz, 1H), 8.13(d, 9.00Hz, 2H), 13.30(s, 1H).
[0364] SM(Maldi-Tof): 355.0 (M+1) [0365] Com posto 27:
[0366] 1 -[4- m eti Itiofeni l]-3-[3,5-d imetil-4-tertiobuti loxicarbon ild imetilmetiloxifen il] prop-2-en-1-ona:
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63/79
Figure BRPI0312399B1_D0062
[0367] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4- metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 2) e de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0368] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 8-2).
Composto 28:
-[4- metiItiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarboniIdimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1 ona:
Figure BRPI0312399B1_D0063
[0369] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4- metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 2) e de bromoisobutirato de isopropila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0370] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
[0371] RMN 1H DMSO ôppm: 1,25(d, J = 6.18Hz, 6H), 1,39(s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 4.99 (sept, J = 6.18Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.28Hz, 2H), 7.58(s, 2H), 7.62(d, J= 15.5Hz, 1H), 7.82(d, J = 15.5Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.28Hz, 2H), 12.97(s, 1H).
[0372] SM(Maldi-Tof): 427.1 (M+1)
Composto 29:
-[4- metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
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64/79
Figure BRPI0312399B1_D0064
[0373] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[4- metiItiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 28) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0374] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
[0375] RMN 1H DMSO ôppm: 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 7.40(d, J = 8.55Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.83(d, J = 15.5Hz, 1H) 8.10(d, J = 8.55Hz, 2H), 12.97(s, 1H).
[0376] SM(ES-MS): 383.3 (M-1)
Composto 30:
-[2- metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1 ona:
Figure BRPI0312399B1_D0065
[0377] Este composto é sintetizado a partir de 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 3) e de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0378] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 9-1).
Composto 31:
-[2- metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
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65/79
Figure BRPI0312399B1_D0066
ο [0379] Este composto é sintetizado a partir de 1-[2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 30) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0380] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
[0381] RMN 1H DMSO ôppm: 1.38 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 7.05(m, 1H),
7.20(d, J = 8.31Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.37(d, J = 15.5Hz, 1H), 7.39(s, 2H), 7.46(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 12.93(s, 1H).
[0382] SM(ES-MS): 367.1 (M-1)
Composto 32:
-[2- metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0067
Q [0383] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 4) de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0384] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: ciclo-hexanoacetato de etila: 95-5).
Composto 33: 1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
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Figure BRPI0312399B1_D0068
[0385] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 32) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0386] Purificação por recristalização no metanol.
[0387] RMN 1H DMSO ôppm: 0.88 (t, J = 6.33Hz, 3H), 1.30(m, 4H), 1.39(s, 6H), 1.44(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.22(s, 6H), 4.06 (t, J = 6.30Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.58 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.61 Hz, 2H). [0388] SM(ES-MS): 437.2 (M-1)
Composto 34:
2-(3,5-dimetil-4- tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1-benzopiran-4-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0069
o [0389] Este composto é sintetizado a partir de 2-(3,5-dimetil-4-hidrofenil)-7-cloro-4H1 -benzopiran-4-ona (composto intermediário 6) e de bromoisobutirato de terc-butila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0390] Purificação por precipitação na mistura de solventes diclorometano/ heptano. Composto 35:
1-[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0070
[0391] Este composto é sintetizado a partir de 2-(3,5-dimetil-4-terc
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67/79 butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1 -benzopiran-4-ona (composto 34) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0392] Purificação por HPLC preparativo (fase inversa RP18, licroesfera, 12 pm, elução: água - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1).
[0393] RMN 1H DMSO ôppm: 1.24 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 7.02 (s, 1H), 7.56 (dd, J =
8.71 Hz, J = 1,75Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.03 (d, J = 1,75Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.71 Hz, 1H). [0394] SM(Maldi-Tof: 387.1 (M+1)
Composto 36:
1- [2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop-
2- en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0071
o [0395] Este composto é sintetizado a partir de 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5dimetil-4-hidroxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 7) e de bromoisobutirato de terc-butila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0396] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 9-1).
Composto 37: 1-[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona:
Figure BRPI0312399B1_D0072
ΰ [0397] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[2-metoxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 36) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
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68/79 [0398] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
[0399] RMN 1H DMSO ôppm: 1.38 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 7.98 J = 1.71Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.56Hz, 1H), 7.29 (s, J = 1.71Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.98Hz, 1H).
[0400] SM(ES-SM): 401.2 (M-1)
Composto 38:
-[4-heptilfeni l]-3-[3,5-dimeti l-4-tertiobuti loxicarboni Id imetilm eti l-oxifenil] prop-2-en-1 ona:
Figure BRPI0312399B1_D0073
o [0401] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 9) e de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0402] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 9-1).
Composto 39: 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0074
[0403] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4- tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 38) e de bromoisobutirato de terc-butila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0404] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
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69/79 [0405] RMN 1H DMSO ôppm: 0.85 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 8H), 1.39 (s, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.67 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.04Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15.66Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.69Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.07Hz, 2H).
[0406] SM(ES-SM): 435.3 (M-1)
Composto 40:
-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2 -en-1 ona:
Figure BRPI0312399B1_D0075
o [0407] Este composto é sintetizado a partir de 1-[4- bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4hidroxifenil]prop-2-en-1-ona (composto intermediário 8) e de bromoisobutirato de tercbutila de acordo com o método geral 4 precedentemente descrito.
[0408] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: diclorometanometanol: 9-1).
Composto 41:
1-[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2 -en-1 -ona:
Figure BRPI0312399B1_D0076
[0409] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[4- bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 40) de acordo com o método geral 5 precedentemente descrito.
[0410] Purificação por cromatografia sobre gel de sílica (elução: diclorometanometanol: 98-2).
[0411] RMN 1H DMSO ôppm: 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.58 (s, 2H), 7.65 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.19Hz, 1H), 13.01 (s, 1H).
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70/79 [0412] SM(ES-SM): 417.2 (M-1)
Composto 42:
-[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2 -en-1 ona:
o o
[0413] Este composto é sintetizado a partir de 1 -[4-hidroxifenil]-3-[4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (composto 4, 1 eq) é solubilizado no diclorometano. O diclorometilmetiléter (3 eq) é adicionado. O conjunto é mantido 8 horas com refluxo. O solvente e p excesso de reativo são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado pelo isopropanol (50 eq). Após 12 horas de agitação a temperatura ambiente, o isopropanol é eliminado por evaporação sob pressão reduzida.
[0414] Purificação por cromatografia sobre gel de silica (elução: tolueno-acetato de etila; 7-3).
[0415] RMN 1H DMSO ôppm: 1.21 (d, J = 6.09Hz, 6H), 1.65 (s, 6H), 5.10 (sept, J = 6.10Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.65Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.65Hz, J = 1.53Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (d, J = 15.25Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.65hz, 2H), 7.87 (d, J = 15.25Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.40Hz, 1H), 12.94 (sinal modificável para D2, 1H).
[0416] SM(Maldi-tof): 369.1 (M + 1)
EXEMPLO 2: Avaliação da ativação dos PPARs in vitro [0417] Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos cuja preparação é descrita nos exemplos descritos abaixo.
[0418] Os receptores nucleares membros da sob-família dos PPARs que são ativados por duas classes maiores de compostos farmacêuticos, os fibratos e os glitazonas, abundantemente utilizadas em clínica humana para o tratamento das dislipidemias e diabetes, atuando um papel importante no homeostasia lipídica e
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71/79 glicídica. Os dados experimentais seguintes mostram que os compostos de acordo com a invenção ativam PPARa e PPARy in vitro.
[0419] A ativação dos PPARs é avaliado in vitro nas linhas de tipo fibroblástico RK13 que corresponde à atividade transcripcional de quimeras constituídas no domínio de ligação ao DNA do fator de transcrição Gal4 de levedura e no domínio de ligação do ligante dos diferentes PPARs. Esses últimos resultados são em seguida confirmados nas linhas celulares de acordo com os seguintes protocolos:
[0420] O exemplo é dado pelas células RK13.
a. Protocolos de cultura [0421] As células RK13 provêm do ECACC (Porton Down, UK) e são cultivadas no mio DMEM suplementado de 10% vol/vol sério de vitelo fetal, 100 U/ml penicilina (Gibco, Paisley, UK) e 2 mM L-Glutamina (Gibco, Paisley, UK). O meio de cultura é mudado todos os dois dias. As células são conservadas a 37 °C em uma atmosfera úmida que contém 5% de CO2 e 95% de ar.
b. Descrição das plasmidas utilizadas.
[0422] As plasmidas Pg5TkpGL3, Prl-CMV, pGal4-hPPARy e pGaM-φ foram descritos por Raspe, madsen e al. (1999). As construções pGal4-mPPARa e pGal4hPPARy foram obtidos por clonagem no vetor pGaM-φ de fragmentos de DNA amplificados por PCR que correspondem aos domínios DEF dos receptores nucleares PPARa e PPARy humanos.
c. Transfecção [0423] As células RK13 são semeadas nas garrafas de cultura de 24 covas a razão de 5x104 células/cova e são transfectadas durante 2 horas com a plasmida referente pG5TkpGL3 (50 ng/cova), os vetores de expressão pGaM-φ, pGal4-hPPARa, pGal4hPPARy (100 ng/cova) e o vetor de controle da eficácia de transfecção pRL -CMV (1 ng/cova) seguindo o protocolo descrito anteriormente (Raspe, Madsen et al. 1999) e incubados durante 36 horas com os compostos testados. Na proveniência da experiência, as células são lisadas (Gilbo, Paisley, UK) e as atividades luciferase são determinadas com a ajuda do kit de dosagem Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System (promega, Madison, WI, USA) de acordo com a notícia do fornecedor como descrito
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72/79 anteriormente (Raspe, Madsen et al. 1999).
[0424] Os inventores colocam em evidência um aumento da atividade luciferase nas células tratadas com os compostos de acordo com a invenção e transfectadas com a plasmida pGal4-hPPARa. Esta indução da atividade luciferase nas células tratadas com os compostos de acordo com a invenção e transfectadas com a plamida pGal4-hPPARa. Esta indução da atividade luciferase indica que os compostos de acordo com a invenção são ativadores de PPARa.
[0425] Exemplos de resultados são dados nas figuras 2-1,2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 em que as propriedades ativadoras PPARa dos compostos 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 de acordo com a invenção são ilustrados.
[0426] Os inventores colocam em evidência um aumento da atividade luciferase nas células tratadas com os compostos de acordo com a invenção e transfectados com a plasmida pGal4-hPPARy. Esta indução da atividade luciferase indica que os compostos de acordo com a invenção são ativadores de PPARy.
[0427] Exemplos de resultados são representados pela figura 2-7 em que as propriedades ativadoras PPARy dos compostos 17, 33 e 29 de acordo com a invenção são ilustrados.
[0428] Um aspecto da invenção é ilustrado pelo tratamento de doenças como a aterosclerose e a psoriasis cujas manifestações soa respectivamente da ordem vascular e cutânea. As características destas duas patologias são uma inflamação sistêmica crônica e uma proloferação celular incontrolada (células musculares lisas no caso da aterosclerose e queratinocitas epidêmicas no case do psoriasis). Estas duas patologias têm em comum a expressão de citoquinas inflamatórias, mediada por um fator de trascrição da resposta inflamatóriaNF-kB, AP-1 e NFAT (Komuves, Hanley et al. 2000; Neve; Frucart et al. 2000). Através de uma regulagem negativa sobre a via de sinalização NF-kB e AP-1, PPAR alfa inibe a expressão de genes implicados na resposta inflamatória como aquela de genes que codificam para a interleuquina-6, a ciclooxigenase-2, a endotelina-1 e então impede a mobilização das monocitas e das células espumosas ao nível das lesões ateromatosas.
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EXEMPLO 3: Avaliação dos efeitos sobre o metabolismo lipídico in vivo [0429] Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos cuja preparação é descrita nos exemplos descritos abaixo.
[0430] Os fibratos, abudantemente usados em clínica humana para o tratamento das dislipidemias implicadas no desenvolvimento da erterosclerose, uma das principais causas de mortalidade e de morbidez nas sociedades ocidentais, são potentes ativadores do receptor nuclear PPARa. Este regula a expressão de genes implicados no transporte (apolipoproteínas tais como Apo Al, Apo All e Apo CIII, transportadores tal como o FAT) ou o catabolismo dos lipídeos (ACO, CPT-I ou CPTII). Um tratamento para os ativadores de PPARa se traduz, pois no homem e no roedor, em uma diminuição das taxas circulantes de colesterol e triglicérides.
[0431] Os protocolos seguintes permitem evidenciar uma baixa da taxa de triglicérides e da taxa de colesterol circulantes, assim como o interesse dos compostos de acordo com a invenção no quadro da prevenção e/ou tratamento de doenças cardio-vasculares.
a) Tratamento dos animais [0432] Ratos trangênicos Apo E2/E2 são mantidos sob um ciclo luz/obscuridade de 12 horas em uma temperatura constante de 20 + 3 °C. Após uma aclimatação de uma semana, os ratos são pesados e reunidos por grupos de 6 animais selecionados de tal modo que a distribuição de seu peso corporal seja uniforme. Os compostos testados são suspensos na carboximetilcelulose e administrados por lavagem intragástrica, a razão de uma vez por dia durante 7 ou 8 dias, nas doses indicadas. Os animais têm um acesso livre à água e ao alimento. Na proveniência da experiência, os animais são pesados e sacrificados sob anestesia. O sangue é coletado sobre EDTA. O plasma é preparado por centrifugação a 3000 giros/minutos durante 20 minutos. Amostras de fígado são testadas e conservadas congeladas no nitrogênio líquido para análise posterior.
b) Medida dos lipídios e apoliproteínas séricas [0433] As concentrações séricas dos lipídios (colesterol total e colesterol livre, triglicérides e fosfolipídeos) são medidas por dosagem colorimétrica (Boehringer,
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Manheim, Allemagne) de acordo com as indicações do fornecedor. As concentrações séricas das apolipoproteínas Al, All e Clll são medidas de acordo com os métodos descritos anteriormente (Raspe at al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G et al., Lipids, 34, 39-44, 1999).
[0434] Um exemplo de resultados dados nas figuras 3-1,3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 37, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12 em que a atividade dos compostos 7, 17, 29, 33 e 41 sobre o metabolismo dos triglicéridese do colesterol de acordo com a invenção é ilustrada.
c) Análise dos Arns [0435] O RNA total foi isolado dos fragmentos de fígado por extração com a ajuda da mistura tiocianato de guanidina/fenol ácido/cloroforme seguindo o protocolo descrito anteriormente (Raspé at al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999). Os RNA mensageiros foram quantificados por RT-PCR quantitativo com a ajuda do kit Ligth Cycler Fast Start Máster Sybr Green l kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) um aparelho Ligth Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Pares de amostras específicas dos genes ACO, Apo Cll e Apo All foram usados como sondas. Pares de amostras epsecíficas dos genes 36B4, β-actina e ciclofilina foram usados como sondas testemunha. Alternativamente, o RNA total foi analisado por Northem Blot ou Dot segundo o protocolo descrito anteriormente (Raspé at al. J. Lipid Res. 40, 20992110, 1999).
EXEMPLO 4: Avaliação das propriedades antioxidantes dos compostos de acordo com a invenção [0436] Um aspecto particularmente vantajoso da invenção pe ilustrado pelo papel das propriedades antioxidantes intrínsecas dos compostos usados nas composições de acordo com a invenção no controle do estresse oxidativo. Esta associação original entre a propriedade de agonista de PPARa e o caráter antioxidante representa um meio eficaz para o tratamento de patologias ligadas a uma modificação do estatuo redox da célula. Esta ilustração se aplica notadamente a uma patologia como a doença de Alzheimer para a qual os radicais livres desempenham um papel determinante.
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75/79 [0437] Nos pacientes atingidos pela doença de Alzheimer, o estatuto oxidativo é modificado nas células do cérebro. Os radicais livres são assim responsáveis pela peroxidação lipídica e da oxidação das proteínas assim como daquela dos ácidos nucleicos (DNA/RNA). Estas oxidações modificam as propriedades biológicas das biomoléculas e conduzem a degenereseceência neuronal (Buterfield, Drake et al. 2001). NF-kB é conhecido como um fator de transcripção ao estatuo redox das células. Ele está fortemente implicado na resposta ao estresse oxidativo uma vez que ele permite a ativação de genes da inflamação (Buterfield, Drake et al. 2001). Os compostos usados nas composições de acordo com a invenção apresentam, pois, a propriedade original de impedir a ativação da via NF-kB com dois níveis diferentes, inibindo sua ativação pelos radicais livres (antioxidante), mas igualmente prevendo sua atividade transcriccional (agonista PPARa).
[0438] Os compostos de acordo com a invenção constituem um meio novo para lutar contra os efeitos do envelhecimento e mais particularmente contra aqueles do fotoenvelhecimento UV-induzido em que os radicais livres participam ativamente à colocação no lugar dos distúrbios que são o eritema cutâneo e a formação de rides a patologias mais graves como os cânceres cutâneos (espino e baso-celulares assim como a melanoma).
[0439] O metabolismo é responsável pela produção de radicais livres, mas fatores ambientais como os raios ionisantes, excitantes (ultravioletas) ou os mediadores da inflamação (citoquinas), os agentes quimioterapêuticos, a hipertemia são potentes atividores das espécies radicalares e engedram um desequilíbrio da balança redox na célula. Quando o estresse é severo, a manutenção da célula depende então da sua capacidade de se adaptar, resistir ao estresse e a degradar as moléculas danificadas. [0440] No processo de envelhecimento, a capacidade das células a se defender de modo apropriado a um ataque oxidativo, também o aumento da capacidade das células a resistir a estes ataques deve permitir conduzir uma solução para lutar contra a aparição dos efeitos do envelhecimento e deve favorecer um aumento da longevidade do organismo.
[0441] A radiação solar pode modificar a composição de certas moléculas do
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76/79 organismo. Os UVB foram por muito tempo considerados como únicos em causa nos efeitos nefastos do sol sobre o organismo. Sabe-se agora que os UVA podem ter um efeito nefasto direto, mas sobretudo que eles potencializam o efeito dos UVB. As principais moléculas suscetíveis de serem modificadas, freqüentemente de modo nefasto, mas também de modo benéfico, são:
o DNA, no qual pode-se formar diâmetros de timina sob a ação dos UVB. Se bem que o DNA não absorve os UVA, estes últimos podem causar danos no material genético e então serem metagênios. Uma patologia como o Xeroderma pigmentosum, que resulta da falta ou da alteração dos mecanismos de reparação do DNA, favorece a aparição de cânceres das querationocitas basais.
[0442] As proteínas, que podem ser modificadas na sua estrutura espacial. Numerosas proteínas podem assim ser iantivadas: enzimas, transportadores, canais iônicos, proteínas do citoesqueleto, receptores. Estas modificações podem ser induzidas pelos UVB e os UVA.
[0443] Os lipídios que podem sofrer uma peroxidaçãosendo proporcional ao grau de insaturação dos ácidos graxos.
[0444] Os protocolos seguintes evidenciam as propriedades antioxidantes intrínsecas dos compostos usados nas composições de acordo com a invenção para a prevenção e/ou o tratamento dos distúrbios ligados ao estresse oxidativo.
1. Proteção da oxidação dos LDL pelo cobre:
[0445] Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos cuja preparação é descrita nos exemplos descritos acima.
[0446] A oxidação dos LDL é uma modificação grande e desempenha um papel preponderante na colocação no lugar e o desenvolvimento da aterosclerose (Jurgens, Hoff et al. 1987). O protocolo seguinte permite a evidenciação das propriedades antioxidantes dos compostos. Salvo indicação contrária, os reativos provêem da obra de Sigma (St Quentin, France).
[0447] As soluções de compostos a testar são preparadas a 10-2 M em um tampão bicarbonato (pH = 9) e diluídos no PBS para ter concentrações finais indo de 0,1 a 100 μ M para uma concentração total de etanol de 1% (v/v).
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77/79 [0448] Antes da oxidação, o EDTA é retirado da preparação de LDL por diálise. A oxidação acontece em seguida a 30 °C adicionando 20 μ l de uma solução a 16,6 μ M de CuSO4 a 150 pl de LDL (125 pg de proteínas/ml) e 20 pl de uma solução do composto a testar. A formação de dienos, a espécie a observar mede-se por densidade óptica a 234 nm nas amostras tratadas com os compostos, mas como ou sem cobre. A medida da densidade óptica a 234 nm é realizada todos os 10 minutos durante 8 horas com a ajuda de um espectrômetro termoestado (Tecan Ultra 380). A análises são realizadas em triplicata. Considera-se que os compostos têm uma atividade antioxidante, quando eles induzem a um retardamento da lag fase, diminuem a velocidade de oxidação e a quantidade dos dienos formados em relação à amostra testemunha. Os inventores evidenciam que os compostos de acordo com a invenção apresentam pelo menos uma das propriedades antioxidantes acima, isto indicando que os compostos de acordo com a invenção possuem um caráter antioxidante intrínseco. Um exemplo de resultados é dado nas figuras 1, 2 e 3 em que as propriedades antioxidantes dos compostos 2 e 5 são ilustrados.
[0449] Exemplos de resultados são dados nas figuras 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 e 1-14 em que as propriedades antioxidantes dos compostos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21,22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 e 41 de acordo com a invenção são ilustrados.
2. Avaliação da proteção conferida pelos compostos de acordo com a invenção facea-face da peroxidação lipídica:
[0450] Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos cuja preparação é descrita nos exemplos descritos acima.
[0451] A medida da oxidação dos LDL é realizada pelo método TBARS.
[0452] De acordo com o mesmo princípio que aquele descrito anteriormente, os LDL são oxidados com o CuSO4 e a peroxidação lipídica é determinada da seguinte maneira:
[0453] Os TBARS são medidos com a ajuda de um método espectrofotométrico. A hidroperoxidação lipídica é medida usando a oxidação peróxido-lipido dependente do iodido. Os resultados são expressos em nmolde malondialdehido (MDA) ou em mol
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78/79 de hidroperoxida/mg d eproteínas.
[0454] Os resultados obtidos anteriormente, medindo a inibição da formação de dienos conjugados, são confirmados pelas experiências de medida de peroxidação lipídica dos LDL. Os compostos de acordo com a invenção protegem igualmente de modo eficaz os LDL contra a peroxidação lipídica induzida pelo cobre (agente oxidante).
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Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição destinada ao tratamento ou à profilaxia de uma patologia ligada à inflamação, à neurodegenerescência, à desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, à proliferação e/ou à diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de compreender, em um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um derivado 1,3-difenilprop-2-en-1 -ona substituído de fórmula (I) seguinte:
    Figure BRPI0312399B1_C0001
    (0 na qual:
    X1 representa um halogênio ou um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G1 -R1,
    X2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilóxi não substituído ou um grupamento alquilcarbonilóxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio ou um grupamento alquilcarboniltio, X2 pode igualmente representar um átomo de oxigênio ou de enxofre ligado ao carbono 3 da cadeia propeno, para formar um derivado de tipo 2-fenil-4H-1 benzopiran-4-ona,
    X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente à fórmula seguinte: -G3-R3,
    X4 representa um halogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G4-R4,
    X5 representa um grupamento -R5 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G5-R5,
    X6 é um átomo de oxigênio,
    R1, R3, R4, R5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila substituído ou não, por um substituinte que faz
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  2. 2/10 parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos abaixo,
    G1, G3, G4, G5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou de enxofre, com pelo menos um dos grupamentos X1, X3, X4 ou X5 correspondente à fórmula -G-R, em que G é um átomo de enxofre, e com pelo menos um dos grupamentos R1, R3, R4 ou R5 presente sob a forma de um grupamento alquila tendo, pelo menos um substituinte do grupo 1 ou 2, o dito grupamento alquila sendo ligado diretamente ao ciclo ou sendo associado ao grupamento G de acordo com a fórmula -G-R, os substituintes do grupo 1 são escolhidos dentre os grupamentos consistindo de grupamentos carbóxi de fórmula -COOR6 e os grupamentos carbamoíla de fórmula -CONR6R7, os substituintes do grupo 2 são escolhidos dentre o grupamento consistindo de ácido sulfônico (-SO3H) e os grupamentos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7, com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila eventualmente substituído por, pelo menos, um grupo do tipo 1 ou 2, com a exclusão dos compostos de fórmula (I) na qual:
    - X2 representa um átomo de hidrogênio e X1 representa -G1-R1 onde G1 representa um átomo de oxigênio e R1 representa CH2COOH, seus isômeros geométricos, seus racematos, seus tautomeros, seus sais, e suas misturas, em que:
    o termo “alquila” designa um radical hidrocarbonado saturado, linear, ramificado ou cíclico, halogenado ou não, tendo de 1 a 24 átomos de carbono;
    o termo alquilóxi designa a uma cadeia alquila ligada ao ciclo por um átomo de oxigênio;
    o termo alquiltio se refere a uma cadeia alquila ligada ao ciclo aromático por um átomo de enxofre;
    o termo alquilcarbonilóxi se refere a um grupo alquila-COO; e
    Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 12/20
  3. 3/10 o termo alquilcarboniltio se refere a um grupo alquila-COS.
    2. Composição destinada ao tratamento ou à profilaxia de uma patologia ligada à inflamação, à neurodegenerescência, à desregularização do metabolismo lipídico e/ou glicídico, à proliferação e/ou à diferenciação celular e/ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de compreender, em um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um derivado 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituído de fórmula (I) seguinte:
    Figure BRPI0312399B1_C0002
    (0 na qual:
    X1 representa um halogênio ou um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G1 -R1,
    X2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquilcarbonilóxi ou um grupamento alquilóxi não substituído ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio ou um grupamento alquilcarboniltio, X2 pode também representar um átomo de oxigênio ou de enxofre ligado ao carbono 3 da cadeia propeno, para formar um derivado de tipo 2-fenil-4H-1 benzopiran-4-ona,
    X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente à fórmula seguinte: -G3-R3,
    X4 representa um halogênio ou um grupamento tionitroso ou um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G4-R4,
    X5 representa um grupamento -R5 ou um grupamento correspondente à seguinte fórmula: -G5-R5,
    X6 é um átomo de oxigênio,
    R1, R3, R4, R5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila substituído ou não por um substituinte que faz
    Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 13/20
  4. 4/10 parte do grupo 1 ou do grupo 2 definidos abaixo,
    G1, G3, G4, G5, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou de enxofre, com pelo menos um dos grupamentos X1, X3, X4 ou X5 correspondente à fórmula -G-R, com nenhum dos grupamentos X3, X4 e X5 representando um átomo de hidrogênio, e com pelo menos um dos grupamentos R1, R3, R4 ou R5 presente na forma de um grupamento alquila tendo, pelo menos um substituinte do grupo 1 ou 2, o dito grupamento alquila sendo ligado diretamente ao ciclo ou sendo associado ao grupamento G de acordo com a fórmula -G-R, os substituintes do grupo 1 são escolhidos dentre os grupamentos consistindo de grupamento carboxi de fórmula -COOR6 e os grupamentos carbamoíla de fórmula -CONR6R7, os substituintes do grupo 2 são escolhidos dentre o grupamento consistindo de ácido sulfônico (-SO3H) e os grupamentos sulfonamida de fórmula: -SO2NR6R7, com R6 e R7, idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila eventualmente substituído por, pelo menos, um grupo do tipo 1 ou 2, com a exclusão dos compostos de fórmula (I) na qual:
    - X2 representa um átomo de hidrogênio e X1 representa -G1-R1 onde G1 representa um átomo de oxigênio e R1 representa CH2COOH, seus isômeros geométricos, seus racematos, seus tautomeros, seus sais, e suas misturas, em que:
    o termo “alquila” designa um radical hidrocarbonado saturado, linear, ramificado ou cíclico, halogenado ou não, tendo de 1 a 24 átomos de carbono;
    o termo alquilóxi designa uma cadeia alquila ligada ao ciclo por um átomo de oxigênio;
    o termo alquiltio se refere a uma cadeia alquila ligada ao ciclo aromático por
    Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 14/20
  5. 5/10 um átomo de enxofre;
    o termo alquilcarbonilóxi se refere a um grupo alquila -COO; e o termo alquilcarboniltio se refere a um grupo alquila -COS.
    3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os derivados podem corresponder a conformação cis, trans ou sua mistura.
    4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que nenhum dos grupamentos X3, X4 e X5 representa um átomo de hidrogênio.
    5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um ou dois dos grupamentos X3, X4 e X5 representa um átomo de hidrogênio.
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que os grupamentos G1 e G4 representam átomos de enxofre.
  7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X2 é um átomo de hidrogênio, um grupamento tionitroso ou um grupamento hidróxi ou um grupamento alquiloxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquiltio.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 é um grupamento tionitroso ou um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4 e X2 é um grupamento tionitroso ou um grupamento hidroxi ou um grupamento alquiloxi ou um grupamento tiol ou um grupamento alquitio, G4 e R4 sendo tais como definido nas reivindicações 1 e 2.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1 representa um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente a fórmula -G1-R1, com R1 sendo um grupamento alquila substituído por um substituinte que faz parte do grupo 1, e G1 e o substituinte do grupo 1 sendo tal como definido na reivindicação 1.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1 é um grupamento -G1-R1, G1 e o substituinte do grupo 1 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
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    6/10
  11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1 é um grupamento -G1-R1 na qual G1 é um átomo de oxigênio, R1 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1 representa um grupamento -R1 ou um grupamento correspondente a fórmula -G1-R1 com R1 sendo um grupamento alquila substituído por um substituinte que faz parte do grupo 2, e G1 e o substituinte do grupo 2 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente a fórmula -G3-R3 com R3 sendo um grupamento alquila substituído por um substituinte que faz parte do grupo 1, e G3 e o substituinte do grupo 1 sendo tal como definido na reivindicação 1 e 2.
  14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X3 representa um grupamento -R3 ou um grupamento correspondente a fórmula -G3-R3 com R3 sendo um grupamento alquila substituído por um grupamento que faz parte do grupo 2, e G3 e o substituinte do grupo 2 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  15. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 representa um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4 com R4 sendo um grupamento alquila substituído por um substituinte que faz parte do grupo 1, e G4 e o substituinte do grupo 1 sendo tal como definido na reivindicação 1 e 2.
  16. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4, e G4 e R4 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  17. 17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4 na qual G4 é um átomo de oxigênio, R4 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  18. 18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações
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    7/10 precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 é um grupamento -G4-R4 na qual G4 é um átomo de oxigênio e X3 ou X5 representa respectivamente R3 ou -G3-R3, por um lado e R5 ou -G5-R5, por outro, com R3 ou R5 sendo grupamentos alquilas tendo um substituinte do grupo 1, R4, G3, G5 e o substituinte do grupo 1 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  19. 19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X4 representa um grupamento -R4 ou um grupamento correspondente a fórmula -G4-R4 com R4 sendo um grupamento alquila substituído por um substituinte que faz parte do grupo 2, G4 e o substituinte do grupo 2 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  20. 20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1 representa um halogênio.
  21. 21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que X1, X3, X4 e X5 representa
    OC(CH3)2COOR6, R6 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  22. 22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 21, caracterizada pelo fato de que X1, X3, X4 e X5 representa SC(CH3)2COOR6, R6 sendo tal como definido na reivindicação 1 ou 2.
  23. 23. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o derivado escolhido no grupamento consistindo de 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a [2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3[4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-metilcarboniloxifenil]3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2- metilcarboniloxifenil]-3-[4isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4carboxidimetilmetiloxifenil]-1-hidroxiimino-prop-2-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3-[4isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-1-hidroxiiminoprop -2-eno, a 1-[2-hidroxi-4carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2hidroxi-4-etiloxi-carbonildimetiloxifenil]-3-[3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona,
    Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 17/20
    8/10 a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-terc-butilfenil]prop -2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1-ona, 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropilcarbonildimetilmetiloxi4-hidroxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1 -ona, 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetil-4hidroxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3isopropilcarbonildimetilmetil-4-hidroxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4clorofenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-terc-butilfenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2hidroxi-4-clorofenil]-3-[3-isopropiloxi-carbonildimetilmetiloxi-4-hidroxi-5-tercbutilfenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, 1 -[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetoxi-4isopropiloxicarbonil-dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3,5dimetoxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3,5dimetoxi-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1 -[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-di-hidroxi-5-carboxidimetilmetiloxifenil]-2-prop-2-en-1 ona, a 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,4-di-hidroxi-5isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-2-propen-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4isopropiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1 -[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1-[2-hidroxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetil-oxifenil]-prop-2en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2en-1-ona, a 1-[2-hidroxifenil]-3-[3-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2hidroxifenil]-3-[3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2hidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[4isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-mercapto-4-metiloxifenil]3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-mercapto-4-metiloxifenil]-3- [4Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 18/20
    9/10 isopropiloxicarbonildimetilmetil-oxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 [2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5-dibromo-4-hidroxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1 -[2-hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2hidroxi-4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, 1 -[2,4-dihidroxifenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, 1 -[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4isopropiloxicarbonil-dimetilmetiloxi-fenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil4-carboxidimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxi-4carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-hidroxifenil]-3-[4carboxidimetilmetil-tiofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-cloro-2-hidroxifenil]-3-[4carboxidimetilmetil-tiofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[3,5dimetil-4-hidroxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-metiltiofenil]-3-[4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-clorofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1-[4-carboxidimetilmetiltiofenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1-ona, a 1-[2-hidroxi-4bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona, a 1-[4carboxidimetilmetiloxifenil]-3-[4-metiltiofenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-metiltiofenil]-3-[3,5dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4-metiltiofenil]-3[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 [2-metoxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetil-oxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1 -[4-hexiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 2-(3,5dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1 -benzopiran-4-ona, a 2(3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil)-7-cloro-4H-1 -benzopiran-4-ona, a 1 -[2-metiloxi4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2-metiloxi-4-clorofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1-[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a
    Petição 870200008204, de 17/01/2020, pág. 19/20
    10/10
    1 -[4-heptilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[4bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4- terc-butiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona, a 1[4-bromofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1 -ona, a 1 -[2hidroxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxicarbonildimetil-metiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
  24. 24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o derivado é 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona.
  25. 25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a patologia ligada à inflamação é escolhida no grupo consistindo de aterosclerose, alergias, asma, eczema, psoríase e os pruridos.
  26. 26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a patologia ligada a neurodegenerescência é o mal de Alzheimer ou o mal de Parkinson.
  27. 27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a patologia ligada as desregularizações do metabolismo lipídico e/ou glicídico é escolhida dentre o diabetes, a aterosclerose e a obesidade.
  28. 28. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a patologia ligada à proliferação e/ou à diferenciação celular é escolhida dentre a carcinogênese, a psoríase e a aterosclerose.
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