MXPA05000425A - Composicion a base de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidos. - Google Patents

Composicion a base de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona substituidos.

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MXPA05000425A
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Abstract

La presente invencion concierne a composiciones que comprenden derivados de 1, 3- difenilprop- 2- en- 1- ona substituidos, destinados al uso terapeutico. Las conposiciones de la invencion son utilizables particularmente para prevenir o tratar las enfermedades cardiovasculares, el sindrome X, la restenosis, la diabetes, la obesidad, la hipertension, las enfermedades inflamatorias, los canceres o neoplasmas (tumores benignos o malignos), las enfermedades neurodegenerativas, dermatologicas y los trastornos relacionados con la fatiga oxidativa, para prevenir o tratar los efectos del envejecimiento en general y por ejemplo el envejecimiento cutaneo, particularmente en el area cosmetica (la aparicion de arrugas, etc.).

Description

COMPOSICION A BASE DE DERIVADOS DE 1 ,3-DIFENILPROP-2- EN-l-ONA SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a composiciones que comprenden derivados de 1, 3-difenilprop-2-en-l-ona substituidos y a sus utilizaciones, particularmente en las áreas de la salud humana y animal ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos de la invención poseen propiedades farmacológicas anti-oxidantes asi como propiedades de activación de PPARa y PPARy ventajosas. La invención describe más precisamente las diferentes utilizaciones de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas y cosméticas que los comprenden. Los compuestos de la invención son utilxzables particularmente para prevenir o tratar las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades inflamatorias, los cánceres o neoplasmas (tumores benignos o malignos), las enfermedades neurodegenerativas, dermatológicas y los trastornos relacionados con la fatiga oxidativa, para prevenir o tratar los efectos del envejecimiento en general y por ejemplo el envejecimiento cutáneo, particularmente" en el área cosmética (la aparición de arrugas, etc) .
Los derivados y/o composiciones de la presente invención pueden ser utilizados particularmente para tratar enfermedades que ponen en riesgo tejidos que expresan a PPARa y PPARy. Más precisamente, permiten tratar ventajosamente patologías o enfermedades inflamatorias, proliferativas, degenerativas, que afectan diferentes órganos y tejidos, particularmente enfermedades que implican una angiogénesis patológica o una neovascularización así como cualquier patología o trastorno (por ejemplo, relacionado con la edad) que implique una fatiga oxidativa. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados ventajosamente en el marco del tratamiento de enfermedades o trastornos que afecten tejidos y/u órganos, indiferentemente de la componente etiológica. Los PPARs, para "receptores activados proliferadores del peroxisoma, son receptores nucleares elementos de la super familia de los factores de transcripción activados por los ligandos siguientes: esferoides/ tiroides/retinoides. Hasta la fecha, se han clonado tres isotipos de PPARs en ratones y el humano: PPAROÍ, PPARp/d y PPARy. En el humano si la expresión de ????ß/d parece ubiquitaria, existe una disstnribuci tisular diferencial entre PPARa y ? (Braissant y Wahli 1998) . PPARa es expresada éiulacs cuya actividad catabólica de los ácidos grasos es elevada así como en aquellas con una fuerte actividad de peroxisomas (hepatocitos, cardiomiocitos, túbulos proximales del riñon, mucosa intestinal) . ???(?/d es expresado de forma ubiquitaria y abundante en la mayor parte de los tejidos. La expresión de PPARy es, en cuanto a ella limitada principalmente limitada al tejido adiposo, en ciertas células del sistema inmunitario, en la retina y no aparece, en los otros órganos, que en el estado de huellas (Braissant y Wahli 1998) . Los PPARy poseen varias regiones cuyas propiedades difieren. Una región de unión al ADN (DBD) que reconoce secuencias especificas, igualmente llamadas elementos de respuesta, localizadas en las regiones de regulación de sus genes objetivo. Como los otros receptores nucleares, los PPJ¾RS poseen igualmente una región de unión con un ligando, la activación de los PPARs por su ligando que modula la expresión de los genes que contienen los elementos de respuesta específicos de los PPARs (PPRE) en la región del promotor. Para activar la transcripción de sus genes objetivo, Los PPARs activados deben de formar un heterodímero con otro receptor nuclear RXR (Retinoide-X-Receptor) . Si se toma el ejemplo de PPARcx, su acción está mediada por una clase de compuestos como los fibratos que tienen un efecto hipolipomiante . Igualmente, ligandos naturales han sido identificados como por ejemplo, los ácidos grasos, los eicosanoides (leucotrieno B4) y el ácido 8 (S) - idroxieicosatetraenoico (Kliewer, Sundset y colaboradores 1997) . Los PPARs, han estado asociados principalmente al metabolismo de los lipidos y de la glucosa. Los activadores de PPARs, los fibratos por ejemplo, permiten regular el colesterol plasmático asi como la concentración de triglicéridos via la activación de PPAROÍ (Hourton, Delerive y colaboradores, 2001) . El tratamiento con fibratos implica un aumento de la oxidación de los ácidos grasos al nivel hepático. Reducen igualmente la síntesis y la expresión de los triglicéridos (Staels y Auwerx, 1998) . Los activadores de PPARs son igualmente capaces de corregir una hiperglicemia asi como la concentración de insulina. Los fibratos disminuyen por otra parte, la masa del tejido adiposo gracias a un mecanismo independiente de la ingesta alimentaria y de la expresión del gen que codifica para la leptina (Guerre-Millo, Gervois y colaboradores, 2000) . El interés terapéutico de los agonistas de ????,? ha sido ampliamente estudiado en el tratamiento de diabetes del tipo II (Spiegelman 1998) . Se ha mostrado que los PPARy agonistas permiten la restauración de la sensibilidad a la insulina de los tejidos objetivos asi como la reducción de los índices plasmáticos de glucosa, de lipidos, de insulina también en modelos animales de diabetes de tipo II y en el hombre (Ram VJ 2003) . La activación de los PPARs por los ligandos, interviene igualmente en la regulación de la expresión de genes que participan en procesos como la inflamación, la angiogénesis, la proliferación y la diferenciación celular, la apoptosis y las actividades de iNOS, de la MMPasa y de los TIMPs. La activación deaPMR los queratinocitos implica una detención de su proliferación y la expresión de genes implicados en la diferenciación ( omuves, Hanley y colaboradores, 2000) . Los PPARs tienen propiedades anti-inflamatorias ya que interfieren negativamente en mecanismos de transcripción que implican otros factores de transcripción, tales como NF-kB o los activadores de la transcripción STAT) y AP-1 (Desvergne y Wahli, 1999) . Estas propiedades anti-inflamatorias y anti-proliferativas hacen de los PPARs (y particularmente de PPARot) , objetivos teáMpicos de interés para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades vasculares oclusivas (arterioesclerosis, etc.), la hipertensión, las enfermedades relacionadas con una neo-vascularización (retinopatias diabéticas, etc.), las enfermedades inflamatorias (enfermedad de Bowel, psoriasis, etc.) y las enfermedades neoplásticas (carcinogénesis, etc.) Los radicales libres intervienen en un espectro muy amplio de patologías como las alergias, la iniciación y la promoción cancerosa, las patologías cardiovasculares (arterieesclerosis, isquemia, etc.), los trastornos genéticos y metabólicos (diabetes, etc.), las enfermedades infecciosas y degenerativas (Alz eimer, Parkinson, Prion, etc.), los problemas oftálmicos y el envejecimiento (Mates, Pérez-Gómez y colaboradores, 1999) . Las especies reactivas oxigenadas (ROS) son producidas durante el funcionamiento normal de la célula. Las ROS están constituidas de radicales hidroxilo (OH) , del anión superóxido O2 -, del peróxido de hidrógeno (H2O2) y del óxido nítrico (NO) . Estas especies son muy lábiles y del hecho de su gran reactividad química, constituyen un peligro para las funciones biológicas de las células . Provocan reacciones de peroxidación lipídica, la oxidación de ciertas enzimas y oxidaciones muy importantes de las proteínas que conducen a su degradación. La protección contra la peroxidación lipídica es un proceso esencial, en los organismos aerobios, ya que los productos de peroxidación pueden causar daños al ADN. Así, una desregulación o una modificación del equilibrio entre la producción, la recepción y la eliminación de las especies radicales por las defensas antioxidantes naturales conducen a la colocación de procesos deletéreos para la célula o el organismo. La recepción de los ROS se hace vía un sistema antioxidante que comprende una componente enzimática y una no enzimática. El sistema enzimático se compone de varias enzimas, cuyas características son las siguientes: -la superóxido dismutasa (SOD) destruye el radical superóxido al convertirlo en peróxido. Este último es él mismo recibido por otro sistema enzimático. Un débil nivel de SOD es generado constantemente por la respiración aerobia. Se han identificado tres clases de SOD en el hombre, cada una de ellas contiene Cu, Zn, Fe, Mn, o Ni como co-factor. Las tres formas de SOD humanas están repartidas de la manera siguiente: los SOD de Cu-Zn que son citosólicas, una SOD-Mn mitocóndrica y una SOD extracelular . - la catalasa es muy eficiente para convertir el peróxido de hidrógeno (H202) en agua y en 02. El peróxido de hidrógeno es catabolizado de manera enzimática en los organismos aerobios. La catalasa cataliza igualmente la reducción de una variedad de hidroperóxidos (ROOH) . - la glutatión peroxidasa contiene selenio como co-factor y cataliza la reducción de hidroperóxidos (ROOH y H2O2) al utilizar glutatión. Protege asi las células contra los daños oxidativos . Las defensas celulares antioxidantes no enzimáticas están constituidas por moléculas que son sintetizadas o aportadas por la alimentación. Existen moléculas antioxidantes presentes en diferentes compartimentos celulares . Las enzimas destoxificantes son por ejemplo, moléculas encargadas de eliminar los radicales libres y son indispensables para la vida de la célula. Los tres tipos de compuestos antioxidantes más importantes son los carotenoides, la vitamina C y la vitamina E (Gilgun-Sherki, Melamed y colaboradores, 2001) . Los inventores han puesto en evidencia que, de manera sorprendente, los compuestos según la invención poseen una actividad PPARa agonista y propiedades antioxidantes. Los compuestos según la invención son entonces capaces de interferir con al menos dos vías de señalización que son activadas en particular durante la inflamación: la producción de citoquinas asi como la producción de radicales libres . Al actuar de manera sinérgica los compuestos según la invención representan un medio terapéutico ventajoso para el tratamiento de patología relacionadas con la inflamación (arterieesclerosis, alergias, asma, eczema, comezón, etc.), con las neurodegeneraciones (Alzheimer, Parkinson, etc.) con las irregularidades del metabolismo lipidico y/o glucidica (diabetes, arterieesclerosis, obesidad, etc.), con la proliferación/diferenciación celular (carcinogénesis, etc.) y con los trastornos relacionados con el enve ecimiento (cutáneo o del sistema nervioso central, etc . ) . Los inventores pusieron en evidencia que los compuestos según la invención tienen a la vez propiedades de activadores PPAR, de antioxidantes y de antiinflamatorios . La presente invención concierne asi, a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de 1,3-difenilprop-2-en-l-ona substituido, para el tratamiento de patologías relacionadas con la inflamación, con la neurodegeneración, con irregularidades del metabolismo lipidico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central. La presente invención tiene entonces particularmente por objeto una composición que comprende, en un soporte aceptable en el plano farmacéutico, al menos un derivado de 1, 3-difenilprop- 2- en- 1- ona substituido, de fórmula (I) siguiente: ( en la cual: Xi, representa un halógeno o un -RL o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -¾-¾, X2, representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi no substituido o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede igualmente representar un átomo de oxigeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2- fenil- 4H- 1- benzopiran- 4- ona (esta posibilidad está representada en la fórmula (I) por la linea punteada) , X3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -G3-R3, X4, representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula: . -G4-R4, Xs, representa un grupo -R5 o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -Gs-Rs^ X6 es un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno, en el caso en el que X6 es un átomo de nitrógeno, lleva un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi, Ri, R3, R4, 5 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definido posteriormente. Gi, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxigeno o de azufre, con al menos uno de los grupos ??, X3, X4, o X5 responden a la fórmula -G-R, y con al menos uno de los grupos ¾, R3, R4 o R5 presentes bajo la forma de un radical alquilo que contiene al menos un substituyente del grupo 1 o 2, dicho radical alquilo está relacionado directamente al ciclo o está asociado a un grupo G según la fórmula -GR, los substituyentes del grupo 1 son seleccionados entre los grupos carboxi de fórmula: -COORs y los grupos carbamoilo de fórmula : -CONR6R7, los substituyentes del grupo 2 son seleccionados entre el ácido sulfónico (-S03H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -S02NR6R7 con R6 y R7, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 o 2, sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas. Con exclusión de los compuestos de fórmula (I) en la cual : - Xi, X2, X3, y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, Xe representa un átomo de oxigeno y X4 representa un grupo de fórmula -0-CR8R9-COORio, con R8 y Rg idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de Ci a C2 (que comprenden uno o dos átomos de carbono) , y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a Ci , - X2, X3 y X5 representan un átomo de hidrógeno, i, representa un átomo de halógeno o un radical Ri o -G1R1, en donde Rl representa un radical alquilo no substituido de Ci a C2 y Gi representa un átomo de oxigeno, ?ß representa un átomo de oxigeno y X4, representa un grupo de fórmula -O-CR11R12-COOR10, con R11 y R12, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de QL a C2, y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C7 (que comprenden de uno a siete átomos de carbono) , y - X2 representa un átomo de hidrógeno y Xi representa -G1R1 en donde Gi representa un átomo de oxigeno y i representa CH2COOH. Esta composición puede ser utilizada particularmente para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o la diferenciación celular y/o el enve ecimiento cutáneo o del sistema nervioso central.
La presente invención incluye igualmente una composición que comprende pro-fármacos de los compuestos de fórmula (I) , que, después de administración en un sujeto, van a transformarse en compuestos de fórmula (I), y/o los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) que presentan actividades terapéuticas comparables con las de los compuestos de fórmula (I) , eventualmente en asociación con otro principio activo terapéutico, para el tratamiento o la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, irregularidades del metabolismo lipidico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central. En el marco de la presente invención, los derivados de fórmula (I) tales como los descritos anteriormente pueden adoptar la conformación cis o trans. Una composición según la invención puede comprender así derivados correspondientes a la conformación cis, trans o su mezcla. De manera ventajosa, ninguno de los grupos X3, X4 y X5 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de la fórmula general (II) . De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y Xi es un grupo alquilo no substituido. Los compuestos de fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de fórmula (III) . De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3 4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y X2 es un grupo tionitroso o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede igualmente representar un átomo de oxígeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado del tipo 2- fenil- 4H- 1. benzopiran- 4- ona (esta posibilidad está representada en la fórmula (I) por las líneas punteadas) . Los compuestos de la fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de la fórmula general (IV) . De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos ??, X2, X3 o X5 es de la forma GR en la cual G es un átomo de azufre. Los compuestos de la fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de la fórmula general (V) . De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos Xx, X3, 4 o X5 es de la forma -GR en la cual G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por un substituyente del grupo 1 en donde R6 no es un átomo de hidrógeno- Los compuestos de la fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de la fórmula general (VI) . De manera ventajosa, uno o dos de los grupos X3, X y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos i, 3/ X4 o X5 es de la forma GR en la cual G es un átomo de oxigeno y R es un grupo alquilo substituido por una sulfonamida tal como la definida anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) que responden a la definición precedente constituyen los compuestos de la fórmula general (VII) . De manera ventajosa, X4 es un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4. Los derivados de la fórmula (I) en los cuales X4 responde a la definición precedente representan los derivados de fórmula general (VIII) en la cual G4 y R4 son tal como se definieron precedentemente. De manera ventajosa, 2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio. Los derivados de la fórmula (I) en los cuales X2 responde a la definición precedente representan los derivados de fórmula general (IX) . Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (X) tal que, X es un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4 y X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio, siendo G4 y R4 tal como se definieron precedentemente . Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XI) tal que Xi representa un grupo -Ri o un grupo que responde a la fórmula -G1-R1, siendo Ri un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1 y ¾ y el substituyente del grupo 1 son tal como se definieron precedentemente . Más preferentemente, otro objeto de la invención concierne a los derivados de la fórmula (XI) tal como se describen precedentemente, caracterizados porque Xi es un grupo -G1-R1. Aún más preferentemente, otro objeto de la invención concierne a los derivados de la fórmula (XI) tal como se describe precedentemente, caracterizados porgue Xi es un grupo —G3.-R1 en el cual Gi es un átomo de oxigeno . Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XII) tal que Xa representa un grupo -Ri o un grupo que responde a la fórmula -Gi-Ri, siendo Rx un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y Gi y el substituyente del grupo 2 son tal como se definieron precedentemente . Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XIII) f tal que X3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1 y G3 y el substituyente del grupo 1, son tal como se definieron precedentemente . Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XIV) tal que X3, representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y G3 y el substituyente del grupo 2 son como se definieron precedentemente. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XV) tal que X4. representa un grupo -R o un grupo que responde a la fórmula-G4-R4 siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1 y G4 y el substituyente del grupo 1 son como se definieron precedentemente. Más preferentemente, otro objeto de la invención concierne a derivados de fórmula (XV) tal como se describen precedentemente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-X4.
Aún más preferentemente, otro objeto de la invención concierne a derivados de la fórmula (XV) tal como se describen precedentemente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-R4 en el cual G es un átomo de oxigeno. Aún más preferentemente, otro objeto de la invención concierne a derivados de la fórmula (XV) tal como se describen precedentemente, caracterizados porque X4 es un grupo -G4-R4 en el cuál G4 es un átomo de oxigeno, y X3 o X5 representan respectivamente 3 o G3R3, por una parte, y R5 o G5R5, por otra, siendo R3 o R5 uno de los grupos alquilo que contienen un substituyente del grupo 1, siendo tal como se definieron preceden emente. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVI) tal que X4 representa un grupo —R o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4 siendo R un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y G4 el substituyente del grupo 2 siendo tal como se definieron precedentemente.
Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVII) tal que Xi representa un halógeno. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XVIII) tal que Xi representa un grupo -¾. siendo Ri un grupo alquilo de d a C4 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I] de la invención tienen una fórmula general (XIX) tal que Xi representa un grupo -GiRi siendo R% un grupo alquilo de Ci a C3 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XX) tal que Xi representa un grupo -Ri siendo Ri un grupo alquilo de C5 a C24 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o el grupo 2 definidos anteriormente. Otros derivados ventajosos de la fórmula (I) de la invención tienen una fórmula general (XXI) tal que XI representa un grupo -G1R1 , siendo Ri un grupo alquilo de C4 a C2 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definidos anteriormente. Otro objeto de la invención concierne a los derivados de fórmula (I) en la cual Xi, X3, X4 o X5 es de la forma OC (CH3) 2COOR6 siendo R6 tal como se definió precedentemente . Otro objeto de la invención concierne a los derivados de fórmula (I) en la cual Xi, X3, X4 o X5 es de la forma SC (C¾) 2COOR6 siendo R5 tal como se definió precedentemente . Según la presente invención, el término "alquilo" designa un radical hidrocarbonado saturado, lineal, ramificado p cíclico, halogenado o no que tenga más particularmente de 1 a 24, de preferencia 1 a 10, átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter- butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo. Son particularmente preferidos, los grupos que contienen uno o dos átomos de carbono o que contienen de dos a siete átomos de carbono. Los grupos metilo y etilo son muy particularmente preferidos. El término tionitroso hace referencia a un grupo nitroso unido al ciclo aromático por medio de un átomo de azuf e . El término halógeno representa un átomo de cloro o un átomo de bromo o un átomo de yodo o un átomo de flúor. El término alcoxi hace referencia a una cadena alquilo unida al ciclo por medio de un átomo de oxígeno. La cadena alquilo responde a la definición enunciada precedentemente . El término alquiltio hace referencia a una cadena alquilo unida al ciclo aromático por medio de un átomo de azufre (unión tioéter) . La cadena alquilo responde a la definición enunciada precedentemente. Según un modo particular de la invención, los derivados preferidos se indican a continuación con las fórmulas asociadas con los mismos: el 1- [2- hidroxi- 4- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop-2-en-l-ona y el 1- [2-hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]prop-2- en- 1- ona: R= H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2- en- 1- ona y el 1- [2- idroxifenil]- 3- [4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, CH(C¾)2 el 1- [2- metilcarboniloxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1-[2- metilcarboniloxifenil]- 3- [4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en 1- ona: R = -H, CH(CH3) 2 el 1- [2- hidroxifenil]- 3-carboxidimetilmetiloxifenil]- 1- hidroxiiminoprop-el 1- [2- hidroxifen.il]- 3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]-hidroxiiminoprop-2-eno : R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[3, 5- diterbutil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [2- hidroxi- 4- etiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- 3-[3, 5- diterbutil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1- [2- hidroxi- 4- etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]-3- [3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1-ona: el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3 carboxidimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop 2- en- 1- ona y el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5 terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(C¾)2 el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3 carboxidimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop 2- en- 1- ona y el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5 terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- idroxifenil]- 3- [3- carboxidimetilmetil 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- hidroxifenil]- 3- [3- isopropiloxicarbonildimetilmetil 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(CH3) 2 el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3 carboxidimetilmetil- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop- 2 en- 1- ona y el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3 isopropiloxicarbonildimetilmetil- 4- hidroxi- 5 terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona: el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetoxi 4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5-dimetoxi- 4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifeniljprop- 2- en- ' 1 ona: B. = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3,5- dimetoxi- 4 carboxidimetilmetiloxifenil]prop- 2- en- 1- ona y el 1- [2 hidroxifenil]- 3- [3,5- dimetoxi- 4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona : R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[3, 5- dimetoxi- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1- [2- hidroxi- 4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]- 3- [3, 5- di-metoxi- 4-hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 4-dihidroxi- 5- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona y el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 4-dihidroxi- 5- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- 2-propen- 1- ona: = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [3,5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- hidroxi- 4- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] 3- [3,5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(C¾)2 el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi fenil] prop- 2- en- 1 ona: R = -H, -CH(CH3)2 y el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetilmetil] prop- 2- en- 1- ona y el 1- [2-hidroxifen.il]- 3- [3, 5- dimetil- 4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -?, -CH(C¾)2 y el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2-hidroxifenil]- 3- [3- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- hidroxifenil]- 3- [4 isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1 ona: R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- mercapto- 4- metiloxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [2- mercapto- 4- metiloxifenil]- 3- [4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona : el 1- [4- heptilfenil]- 3- [3- metil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona y el 1 [4- heptilfenil]- 3- [3- metil- 4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona: R = -H, -CH(CH3)2 el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [3, 5- dibromo- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [3- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [4- metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [4- metiltiofenil] prop-2-en-1-ona, el 1- [2, 4- dihidroxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona el 1- [2-hidroxifenil]- 3- [4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2 en- 1- ona, el 1- [4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- prop- 2- en-1- ona el 1- [4- clorofenil]- 3- [3,5- dimetil- 4· isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1· ona, el 1- [4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4· carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[4- clorofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxlfenil]- 3- [4· carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- cloro- 2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [3,5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4-clorofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiltiofenil]- 3- [4-metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona el 1- [2- hidroxi- 4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil 4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4 metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3,5- dimetil- 4 isopropiloxicarbonildimetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [2- metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- hexilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [4- hexiloxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 2- {3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil) - 7- cloro- 4H-1- benzopiran- 4- ona, el 2- (3, 5- dimetil- 4-carboxidimetilmetiloxifenil) - 7- cloro- 4?- 1- benzopiran-4- ona, el 1- [2- metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil-4- tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en-1- ona, el 1- [2- metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3r 5- dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- heptilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [4- heptilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona el 1- [4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetiletiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-isopropiloxicarbonildimetilmetilbxifenil] prop- 2- en- 1-ona. La invención concierne asi a la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente y en particular a uno de los compuestos descritos de manera ventajosa o preferida para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar de manera preventiva o de preferencia curativa una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, a la proliferación y/o a la diferenciación celular y/o al enve ecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, tales como las alergias, el asma, el eczema, la psoriasis, las comezones, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, la arterieesclerosis, la obesidad, la carcinogénesis, etc. La presente invención proporciona igualmente un procedimiento de preparación de compuestos o derivados de la fórmula (I) . El procedimiento de la presente invención comprende una puesta en contacto en medio básico o en medio ácido de al menos un compuesto de fórmula (A) con al menos un compuesto de fórmula (B) , siendo las fórmulas (A) y (B) , Fórmulas en las cuales Xlf X2, X3, X y ¾ tienen las definiciones dadas precedentemente. Las condiciones de aplicación de esta reacción en medio ácido o básico están al alcance del experto en la materia y pueden variar en gran medida. La puesta en contacto de estos dos compuestos se realiza ventajosamente de manera estequiométrica . Se realiza de preferencia a una temperatura ambiente (entre aproximadamente 18 °C y 25 °C) y a presión atmosférica. En medio básico, la reacción se realiza de preferencia en presencia de una base fuerte, tal como un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o un alcoholato de metal alcalino como el etilato de sodio.
En medio ácido, la reacción se realiza de preferencia en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido clorhídrico . El esquema de reacción puede ser representado como sigue : (A) (B) (I) La síntesis en medio básico puede realizarse forma siguiente: La cetona (compuesto (A) (1 equivalente molar) y el aldehido (compuesto (B) ) en (1 equivalente molar) son solubilizados en una solución hidroalcohólica de hidróxido de sodio (20 equivalentes molares) . El conjunto es agitado durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente (entre 18 a 25 °C) . El medio es acidificado a continuación (para alcanzar en particular un pH de aproximadamente 2) particularmente con el ácido clorhídrico. La 1, 3- difenilprop- 2- en- 1- ona substituida esperada puede ser obtenida por precipitación o extracción sólido-líquido después de evaporación del medio reaccionante. Puede ser a continuación purificada por cromatografía sobre gel de sílice o por recristalización.
La síntesis en medio ácido puede realizarse de la forma siguiente: La cetona (compuesto (A)) (1 equivalente molar) y el aldehido (compuesto (B) (1 equivalente molar) son solubilizados en una solución de etanol saturada de ácido clorhídrico gaseoso. El conjunto es agitado a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas, el solvente es eliminado, particularmente por evaporación bajo presión reducida. La 1, 3- difenilprop- 2- en- 1- ona substituida es purificada, particularmente por cromatografía sobre gel de sílice. La invención concierne así a la utilización de un compuesto o derivado tal como se define anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la aplicación de un método de tratamiento o de profilaxis del cuerpo humano o animal. Las composiciones farmacéuticas o los compuestos de fórmula (I) según la invención son utilizados ventajosamente para el tratamiento o la profilaxis de las patologías relacionadas con la inflamación, la neurodegeneración, las irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, a la proliferación y/o a la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente una o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes, arterioesclerosis, obesidad, carcinogénesis, etc. En efecto, se encontró de manera sorprendente que los compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas anti-oxidantes así como propiedades de activación de PPARa y PPARy ventajosas. En el caso en el que la composición según la invención está destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la neurodegeneración, las irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, a la proliferación y/o a la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir eventualmente aquellos de fórmula (I) en la cual X= representa un átomo de hidrógeno y Xi, representa G_Ri en donde Gi representa un átomo de oxígeno y ¾ representa CH2COOH. De preferencia, estos compuestos son, no obstante, excluidos. En el caso en el que la composición según la invención está destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, la neurodegeneración, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente una o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkinson o la carcinogénesis, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir eventualmente aquellos de fórmula (I) en la cual: - Xi, X2, X3, y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X6 representa un átomo de oxígeno y X4 representa un grupo de fórmula -O-CReRg-COORio, con R8 y R9, idénticos o diferentes, que representan un radical alquilo de Ci a C2 (que comprende uno o dos átomos de carbono) , y RIO representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C7, o - X2, X3 y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, Xi representa un átomo de halógeno o un radical Ri o -C1R1 en donde Rx representa un radical alquilo no substituido de Ci a C2 y Gi representa un átomo de oxígeno, X6 representa un átomo de oxigeno y X representa a un grupo de fórmula -0-CRuRi2-COORLo, con Ru y Ri2 idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C2, y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a d (que comprende de uno a siete átomos de carbono) . La invención concierne igualmente a un método de tratamiento de las patologías relacionadas con la inflamación, la neurodegeneración, irregularidades del metabolismo lipidico y/o glucídico, la proliferación y/o la diferenciación celular y/o al enve ecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente uno o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezón, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes, arterieesclerosis, obesidad, carcinogénesis, que comprenden la administración a un sujeto, particularmente humano, de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o de una composición farmacéutica tal como la definida anteriormente. Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden venta osamente uno o varios excipientes o vehículos, aceptables farmacéuticamente. Se puede citar por ejemplo soluciones salinas fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con un uso farmacéutico y o varios agentes o vehículos seleccionados entre los dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservadores, etc. Agentes o vehículos utilizables en las formulaciones (líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son particularmente la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, aceites vegetales, la acacia, etc. Las composiciones pueden ser formuladas bajo la forma de suspensión inyectable, de geles, de aceites, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas, etc., eventualmente por medio de formas galénicas o de dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o retardada. Para este tipo de formulaciones, se utiliza ventajosamente un agente tal como la celulosa, carbonatos, o almidones. Los compuestos o composiciones según la invención pueden ser administrados de diferentes maneras y bajo diferentes formas. Así, pueden ser administrados por vía oral o generalizada, como por ejemplo por vía intravenosa, intra-muscular, sub-cutánea, trans-dérmica, intra-arterial, etc. Para las inyecciones, los compuestos son generalmente acondicionados bajo la forma de suspensiones líquidas, que pueden ser inyectadas por medio de jeringas o de perfusiones, por ejemplo. Se entiende que el gasto y/o la dosis inyectada pueden ser adaptados por el experto en la materia en función del paciente, de la patología, del modo de administración, ¦ etc. Típicamente, los compuestos son administrados a las dosis que puedan variar entre 1 pg y 2 g/administración, preferentemente de 0.1 mg a 1 g/administración. Las administraciones pueden ser cotidianas o repetidas varias veces por día, en caso necesario. Por otra parte, las composiciones según la invención pueden comprender, además, otros agentes o principios activos. Otros aspectos y ventajas de la presente invención aparecerán con la lectura de los ejemplos que siguen, que deben de ser considerados como ilustrativos y no limitativos.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1-1, 1-2, 1-3: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuestos 2, compuesto 3, compuesto 12, compuesto 14 y compuesto 17 sobre la oxidación de los LDL por el cobre (Cu) : Sobre la Figura 1-1 están representados los resultados de la experiencia que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos probados a la concentración de 10-4 M retarda la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 111 minutos para el cobre solo mientras que este lapso de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 132, 145, 134, y 203 minutos cuando los LDL son incubados con el compuesto 3, el compuesto 12, el compuesto 14, el compuesto 17. El periodo de latencia es superior a 480 minutos en el caso en el que los LDL son incubados con el compuesto 2. Este retardo en la formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes. La Figura 1-2 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 2 nmoles/min/mg de LDL con el cobre solo, es de 1, 7 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia del compuesto 17 a 10-4 M, esta velocidad no es determinada con el compuesto 2 a 10~4 M (no medible ya que es demasiado débil) , La Figura 1-3 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 348 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados, la incubación con el compuesto 2 a 10-4 M disminuye en 84 % la formación de dienos conjugados (54.4 nmoles/mg de LDL). Esta concentración es respectivamente de 303 nmoles/mg de LDL y 327 nmoles/mg de LDL en presencia de los compuestos 3 y 17. Figura 1-4, 1-5, 1-6: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 18, del compuesto 19, del compuesto 21 y del compuesto 22 sobre la oxidación de LDL por el cobre (Cu) : Sobre la Figura 1-4, se puede observar que la incubación de LDL con los compuestos probados a la concentración de 10~4 M retarda la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 178 minutos para el cobre solo mientras que este lapso de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 241, 182 y 241 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL son incubados con el compuesto 18, el compuesto 19 o el compuesto 22. Es superior a 480 minutos en el caso en el que los LDL son incubados con el compuesto 21. Este retardo de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes. La Figura 1-5 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1.6 nmoles/min/mg de LDL con el cobre solo, es de 1.4 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia del compuesto 18 a 10-4 M y 1.3 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia del compuesto 22, esta velocidad no es determinada con el compuesto 21 a 10 M (no medible ya que es demasiado débil) . La Figura 1-6 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 353 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. La incubación con el compuesto 21 a 10~4 M inhibe la formación de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 18, 19 y 22, es respectivamente de 305 nmoles/mg de LDL, 345 nmoles/mg de LDL y 345 nmoles/mg de LDL. Figuras 1-7, 1-8: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 25 y del compuesto 29 sobre la oxidación de los LDL por el cobre (Cu) . Sobre la Figura 1-7 están representados los resultados de la experiencia que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos probados a la concentración de 10~4 M retarda la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 82 minutos para el cobre solo mientras que este lapso de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 120 y de 135 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL son incubados con el compuesto 25 y con el compuesto 29. La Figura 1-8 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 393 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia del compuesto 25 es de 378 nmoles/mg de LDL. Figuras 1-9, 1-10, 1-11: Evaluación de las propiedades anti-oxidantes del compuesto 31, del compuesto 33 y del compuesto 35 sobre la oxidación de los LDL, por el cobre (Cu) : Sobre la Figura 1-9, están representados los resultados de la experiencia que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos probados a la concentración de 10-4 M retarda la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 80 minutos para el cobre solo mientras que este lapso de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 139, 247 y 149 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL son incubados con el compuesto 31, el compuesto 33 y el compuesto 35. Este retardo de formación de dienos conjugados es característico de productos antioxidantes. La Figura 1-10 representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos . La incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1.9 nmoles/min/mg de LDL con el cobre solo, es de 1.6 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia de los compuestos 31 a 1CT4 M y 0.8 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia del compuesto 33 y 1.5 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia del compuesto 35. La Figura 1-11 representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 298 nmoles/min/mg de LDL de dienos conjugados, en presencia del compuesto 33 es de 257 nmoles/mg de LDL. Figuras 1-12, 1-13, 1-14: Evaluación de las propiedades antioxidantes del compuesto 37, del compuesto 38 y del compuesto 41 sobre la oxidación de los LDL por el cobre (Cu) : Sobre la Figura 1-12 están representados los resultados de la experiencia que mide la formación de dienos conjugados en función del tiempo. Se puede observar que la incubación de los LDL con los compuestos probados a la concentración de 10"4 M retarda la formación de dienos conjugados. El periodo de latencia es de 120 minutos para el cobre solo mientras que este lapso de aparición de los dienos conjugados es respectivamente de 196, 284 y 411 minutos (de la medida experimental) cuando los LDL son incubados con el compuesto 37, el compuesto 38 y el compuesto 41. La Figura 1-13, representa la velocidad de formación de los dienos en función de los diferentes tratamientos . la incubación de los compuestos con los LDL en presencia de cobre disminuye la velocidad de formación de los dienos conjugados. La velocidad de formación de los dienos conjugados es de 1.8 nmoles/min/mg de LDL con el cobre solo, es de 1.49 nmoles/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia de los compuestos 37 a 1O-4 M y 0.71 de LDL por nmol/min/mg cuando los LSD son incubados en presencia de los compuestos 38 y 0.54 nmol/min/mg de LDL cuando los LDL son incubados en presencia de los compuestos 41. La Figura 1-14, representa la cantidad máxima de dienos conjugados formados en el transcurso del tiempo. La, incubación de los LDL con el cobre implica la formación de 372 nmoles/mg de LDL de dienos conjugados. En presencia de los compuestos 37, 38 y 41, es respectivamente de 338 nmoles/mg de LDL, 244 nmoles/mg de LDL y 71 nmoles/mg de LDL. El retardo de la formación de dienos conjugados, la disminución de la velocidad de formación de los dienos y la disminución de la cantidad total de dienos formados son característicos de productos antioxidantes.
Figuras 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6: Evaluación de las propiedades del agonista PPARcx de los compuestos según la invención con el sistema de transactivación PPARa/Gal4. Las células RK13 son incubadas con diferentes compuestos a las concentraciones siguientes 10, 30 y 100 uM o 1, 10 y 100 uM durante 24 horas. Los resultados son representados por el factor de inducción (señal luminiscente en relación a las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos. Cuanto más el factor de inducción es elevado, mejor es la propiedad de agonista para PPARa. Figura 2-1 : Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 3, el compuesto 4, el compuesto 7, el compuesto 8, el compuesto 9. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-1.
Tabla 2-1 Los resultados muestran que el compuesto 3 permite la inducción de un factor máximo de 27 a la concentración de 30 uM, el compuesto 4 tiene un factor de inducción máxima de 60 a 100 uM, de 22 a 30 uM y de 4 a 10 uM. El compuesto 7 tiene un factor de inducción máximo de de 50 a 100 uM.
El compuesto 8 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 10 para la concentración de 100 uM. El compuesto 9 posee un factor de inducción de 28 para la concentración más fuerte de 100 uM. Figura 2-2: Los resultados muestran los factores de inducción del compuesto 11, compuesto 12, compuesto 13, compuesto 14, compuesto 17. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-2.
Tabla 2-2 Los resultados muestran que el compuesto 11 permite la inducción de un factor máximo de 10 a 100 uM, el compuesto 12 tiene un factor de inducción máximo de 22 a 100 uM, de 8 a 30 uM y de 1 a 10 uM. Los compuestos 13 y 14 tienen factores de inducción comprendidos entre 1.1 y 1.5 para las diferentes concentraciones probadas. El compuesto 17 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 85 para la concentración de 10 uM y un factor de inducción mínima de 13.8 para la concentración de 100 uM. Figura 2-3 Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 19, 20, 21 y 22. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-3. Tabla 2-3 Los resultados muestran que el compuesto 19 permite la inducción de un factor máximo de 15.6 a 10 uM, el compuesto 20 tiene un factor de inducción máximo de 53 a 10 uM. El compuesto 21 tiene factores de inducción comprendidos entre 0.8 y 22 para las diferentes concentraciones probadas. El compuesto 22 activa el sistema con un factor de inducción máximo de 50 para la concentración de 10 uM. Figura 2-4: Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 23, 24, 25, 26 y 29. Los valores de estos factores se observan en la Tabla 2-4.
Tabla 2-4 El compuesto 23 tiene un factor de inducción máximo de 3.6 a 10 uM, el compuesto 24 tiene un factor de inducción máximo de 11 a 10 M. El compuesto 25 activa el sistema con factores comprendidos entre 7 y 21 según las concentraciones probadas. El compuesto 26 tiene un factor de inducción máxima de 7.8 para las concentraciones de 10 uM. El compuesto 29 tiene factores de inducción de 28 y 25 para las concentraciones de 1 y 10 uM respectivamente. Figura 2-5: Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 31 y 33. Los valores de estos factores de inducción se muestran en la Tabla 2-5. Tabla 2-5 El compuesto 31, activa el sistema con un factor de inducción de 15.5 a la concentración de 10 uM. Los factores de inducción observados para el compuesto 33 son de 22, 44 y 77 para las concentraciones de 1, 10 y 100 uM respectivamente . Figura: 2-6 Los resultados muestran los factores de inducción de los compuestos 37, 38 y 41. Los valores de estos facb de inducción se observan en la Tabla 2-6 Tabla 2-6 Los factores de inducción máximos para los compuestos 37, 38 y 41 son respectivamente 27, 22 y 31, se observan para las concentraciones de 10 uM. Estos resultados muestran que los compuestos según la invención probados poseen la propiedad de ligando con respecto a PPARa y permiten lassu activación al nivel transcripcional . Figura 2-7 : Evaluación de las propiedades de agonista PPARy de los compuestos según la invención con el sistema de transactivación PPARy/Gal4. Las células RK13 son incubadas con diferentes compuestos a las concentraciones siguientes: 1, 10 y 100 uM durante 24 horas, Los resultados están representados por el factor de inducción (señal luminiscente en relación a las células no tratadas) en función de los diferentes tratamientos . Cuanto más el factor de inducción es elevado mejor es la propiedad de agonista para PPARy. Los resultados de la figura muestran los factores de inducción de los compuestos 17, 33 y 29. Los valores de estos factores de inducción se observan en la Tabla 2-7 Tabla 2-7 Compuesto Concentración Factor de inducción 1 uM 15.37 10 uM 24.92 Cpl 100 uM 6.13 1 uM 15.65 10 uM 33.90 C33 100 uM 45.58 1 uM 17.05 10 uM 33.89 Cp29 100 pM 0.01 Los resultados muestran que el compuesto 17 permite la inducción de un factor máximo de 25 a 10 uM. El compuesto 33 tiene un factor de inducción máxima de 45.6 a 100 uM y el compuesto 29 de 33.9 a la concentración de 10 uM. Estos resultados muestran que los compuestos según la invención probados poseen la propiedad de ligando con respecto a PPARy y permiten también su activación al nivel transcripcional . Figuras: 3-1, 3-2, 3-3/ 3-4: Evaluación del efecto de los compuestos 7 y 17 sobre el metabolismo de triglicéridos y del colesterol. Sobre las Figuras 3-1,3-2,3-3 y 3-4 están representados los efectos del tratamiento con los compuestos 7 y 17 sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en los ratones transgénicos Apo E2/E/2. Los animales han sido tratados por sonda con 200 mg por kg de cada uno de los compuestos durante 7 días . Las Figuras 3-1 y 3-2 muestran la disminución de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducidos por los compuestos 7 y 17. Las Figuras 3-3 y 3-4 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas por cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las lipopartículas de gran tamaño. Se observa igualmente una disminución de triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas inducida por el tratamiento con los compuestos 7 y 17. Figuras 3-5, 3-6, 3-7 y 3-8: Las Figuras 3-5, 3-6, 3-7 y 3-8 ilustran el efecto del compuesto 29 según la invención sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en los ratones transgénicos Apo E2/E2. Los animales fueron tratados con el compuesto 29 a las dosis siguientes: 200, 50, 12.5 y 3.15 mg por kg por día durante 8 días. Las Figuras 3-5 y 3-6 muestran la disminución dependiente de la dosis de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol con una disminución creciente según la cantidad de compuesto 29 administrado.
Las Figuras 3-7 y 3-8 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas por cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizada en las lipopartículas de gran tamaño. Se observa igualmente una disminución de los triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas.
Figuras 3-9, 3-10, 3-11 y 3-12: Las Figuras 3-9 y 3-10 ilustran el efecto de los compuestos 33 y 41 según la invención sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol en los ratones transgénicos Apo E2/E2. Los animales fueron tratados con los diferentes compuestos administrados a la dosis de 50 mg por kg por día durante 8 días de los diferentes compuestos. Las Figuras 5-1 y 5-2 muestran la disminución de los índices plasmáticos de triglicéridos y de colesterol inducida por los compuestos 33 y 41. Las Figuras 3-11 y 3-12 muestran la distribución de los triglicéridos y del colesterol en las lipopartículas evaluadas por cromatografía de exclusión. Se observa una distribución típica de los triglicéridos y del colesterol principalmente localizados en las lipopartículas de gran tamaño y una disminución de los triglicéridos y del colesterol en esta clase de lipopartículas bajo el efecto de los compuestos 33 y 41. Otros aspectos y ventajas de la presente invención aparecerán con la lectura de los Ejemplos que siguen, que deben de ser considerados como ilustrativos y no limitativos . EJEMPLOS Los compuestos de la invención son preparados según los métodos generales descritos a continuación.
Descripción de los métodos generales de síntesis según la invención Síntesis de 1 ,3-difenilprop-2-en-l-onas ; Xi = OH, Cl, Br-SCH3, -OC6H13, -C7H1S, OC (CH32COOR6, SC(CH3)2COOR6, X2 = H, =(2-fenil- 4-H- 1- benzopiran- 4- ona) , OCH3, OH X = OH, Cl, Br, -SCH3, OC (CH3) 2COOR6, SC (CH3) 2COOR6, X3 y Xs = CH3, C(CH3)3, OCH3, OH, OC (CH3) 2COOR6 R6 = CH2CH3, H Método General 1 : Síntesis de 1, 3- difenilprop- 2- en- 1- onas en medio ácido: La cetona (1 equivalente) y el aldehido (1 eq.) son solubilizados en una solución de etanol saturada de ácido clorhídrico gaseoso. El conjunto es agitado a temperatura ambiente durante 6 horas, luego el solvente es eliminado por evaporación bajo presión reducida. La 1, 3-difenilprop-2-en-l-ona es purificada por cromatografía sobre gel de sílice.
Método General 2 : Síntesis de 1, 3- difenilprop-2-en-l-onas en medio básico : La cetoma (1 eq.) y el aldehido (1 eq.) se solubilizaron en una solución hidroalcohólica de hidróxido de sodio (20 eq.) . El conjunto se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El medio se acidificó (pH = 2) con el ácido clorhídrico. La 1, 3- difenilprop-2-en-l-ona se obtiene por precipitación o extracción sólido líquido después' de evaporación del medio reaccionante . Es purificada por cromatografía sobre gel de sílice o por recristalización.. Método General 3; Síntesis de 1_, 3^ difenilprop-2-en-1-onas substituidas en presencia de etilato de sodio: El sodio (1 eq.) es disuelto en etanol absoluto. Se añaden la . cetona (1 eq.) y el aldehido (1 eq.). El conjunto se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas , luego se añade una solución de sosa 2N (5 eq.). El conjunto se mantiene a 100°C durante 12 horas. El medio reaccionante es acidificado por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. Se elimina el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice o por recristalización.
O-Alquilación de fenoles y S-alquilación de tiofenoles Método General 4 : Gi = 0, S X2 = H, OH ¾6 = CH2CH3 ?? — Cl, Br-SCH3, —OC6¾3, —C7H15 X2 = H, O (2- fenil- 4- H- 1 benzopiran- 4- ona) , OCH3 X3 y X5 = CH3 Rs = CH2CH3, H Se disuelve el fenol (1 eq.) en el acetonitrilo, el derivado halogenado (1 a 10 eq.), luego se añade el carbonato de potasio (5 eq.)- El medio reaccionante se mantiene aproximadamente 10 horas bajo agitación viva a reflujo. Se eliminan las sales por filtración, el solvente y el exceso dé reactivo son eliminados por evaporación bajo presión reducida, el producto esperado es purificado por cromatografía sobre gel de sílice.
Acidolisis de esteres tertiobutílicos : Método General 5: X3 y X5 = C¾, X2 = H, 0 ( 2- fenil- 4-H- 1- benzopiran- 4- ona), 0CH3, Xi — Cl, BIT, —SCH3, 0CeHi3, —C7H15 Se disuelve el éster tertiobutílico ( 1 eq.) en diclorometano, se añade el ácido trifluoroacético ( 10 eq.), el conjunto se mantiene 12 horas bajo agitación a temperatura ambiente. El producto formado es purificado por cromatografía. sobre gel de sílice o por recristalización. Síntesis de las materias primas que sirven para la síntesis de los compuestos según la invención: Materia Prima 1 : 2 ' - hidroxi- 4 ' - (etoxicarbonildimetilmetoxi ) acetofenona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2' , ' -dihidroxiacetofenona y de bromoisobutirato de etilo (1 eq. ) según el Método General 4 descrito precedentemente. Purificación sobre gel de silice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1) ¾ RMN CDC13 d ppm : 1.25 (t, J = 7.17 Hz, 3H) , 1.67 (s, 6H) , 2.56 (s, 3H) . 4.24 (q. J = 7.17, 2H) , 6.27 (d, J =2.55 Hz, 13.) , 6.37 (dd, J = 8.72 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.72. 1H) , 12.6 (señal, 1H) . Bibliografía: Patente E.U.A. No. 3,629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical Materia Prima 2 : Acetato de 3- clorofenilo Se disuelve el 3- clorofenol en el diclorometano . Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido acético (2 eq.). El conjunto se agitó 5 horas a temperatura ambiente. El solvente es eliminado por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación es tomado de nuevo por diclorómetaño, se seca sobre sulfato de magnesio, luego el solvente es eliminado por evaporación bajo presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5) . 1H KMN CDC13 d ppm: 2.29 (s, 3H) , 6.99-7.33 (m, 4H) . Materia Prima 3 : 4' -Cloro- 2'- hidroxiacetofenona El acetato de 3- clorofenilo (materia prima 2) es mezclado con el cloruro de aluminio (3 eq.) . La mezcla es calentada 1 hora a 200 °C. El medio reaccionante es llevado a temperatura ambiente, luego se vierte en hielo. La fase acuosa se extrae por cloruro de metileno que se seca sobre sulfato de magnesio, luego se evapora bajo presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 95-5) . ¾ KMN CDCI3 d ppm: 3.41 (s, 3H) , 6.81 (dd, J = 8.82 Hz, J = 1.47 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 7.60 (d, 8.8 Hz, 1H) , 12.33 (s, 1H) . Bibliografía: Chen y colaboradores, J. Chem. Soc, 1958, 146- 148. Materia Prima : 4-Etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido Este compuesto es sintetizado a partir de 4-hidroxibenzadehido y de bromoisobutirato de etilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) . ?? RM CDC13 d ppm: 1.20 (t, = 6.96 Hz, 3H) , 1.67 (s, 6H) , 4.21 (q, J = 6.96 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.91 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.94 Hz, 2H) , 9.87 (S, 1H) . Materia Prima 5: 3, 5- dimetiloxi- 4- etiloxicarbonildimetil - metiloxibenzaldehido Este compuesto es sintetizado a partir de 3, 5 dimetiloxi- 4- idroxibenzaldehido y de bromoisobutirat de etilo según el Método General 4 descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: cxclohexano-acetato de etilo: 8-2) . 1H RMN CDC13 d ppm : 1.33 (t, J = 7.29 Hz, 3H) , 1.50 (s, 6H) , 3.84 (s, 6H) , 4.27 (q, J = 7.29 Hz, 2H) , 7.08 {s, 2H) . 9.86{s, 1 H) . Materia Prima 6: 3,5- dimetil- 4- etiloxicarbonildimetil- metiloxibenzaldehido Este compuesto es sintetizado a partir de 3, 5-dimetil- 4- hidroxibenzaldehido y de bromoisobutirato de etilo según el Método General 4, descrito precedentemente.
Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5) . XH RMN CDCls d ppm : 1.37 (t, J = 7. 14 Hz, 3H) , 1.50 (5, 6H), 2.29 (s, 6H), 4.30 (q, J= 7.14 Hz, 2H) , 7.54 (s, 2H) , 9.88 (s,lH) . Materia Prima 7 3- Etoxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido : Este compuesto es sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehido y de bromoisobutirato de etilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclo exano-acetato de etilo: 9-1) . XE RMN CDC13 d ppm : 1.24 (t, J = 7.27 Hz, 3H) . 1.62 (s, 6H), 4.25 (q, J = 7.27 Hz, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.40(t, J = 8.19 Hz, 1H) , 7.49(111, 1H) , 9.93{s, 1H) . Materia Prima 8 : 4-Etiloxicarbonildimetilmetil- tiobenzaldehido Se disolvió el 4- metiltiobenzaldehido (1 eq.) en cloruro de metileno, la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió en pequeñas fracciones el ácido meta-cloro-perbenzoico (1.5 eq.). Se siguió el avance de la reacción por cromatografía sobre capa fina. Se añade un eventual complemento de ácido etacloroperbenzoico, de manera de obtener la desaparición total del producto de partida. El precipitado formado es eliminado por filtración. Se añade hidróxido de calcio (1.5 eq. ) . Se prolonga la agitación durante 15 minutos. Se elimina el sólido por filtración, se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio, luego se elimina el cloruro de metileno por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación es tomado de nuevo por medio del anhídrido acético, el conjunto es calentado 30 minutos a reflujo, luego se evapora a sequedad. El residuo es tomado de nuevo por medio del la solución de metanol/trietilamina, se agita 15 minutos a temperatura ambiente, luego los solventes son eliminados por evaporación bajo presión reducida. El residuo oleoso es tomado de nuevo por medio de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego es extraída por cloruro de metileno. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego evaporada bajo presión reducida. El intermediario 4- mercaptobenzaldehido así obtenido es utilizado sin otra purificación. El alquilado según el Método General 4 para dar el 4'-etiloxicarbonildimetilmetiItiobenzaldehido . La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1. 1H RMN CDCI3 d ppm : 1.22 (t, J = 7.46 Hz, 3H) , 2.60(5, 6H) , 4.15(q, J = 7.46 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.38 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.39, 2H) , 9.99 (s, 1H) . Bibliografía: Young R, Gauthier J. ?., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25 (17): 1753-1756. Materia Prima 9: 4' - Etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona : Este compuesto es sintetizado a partir de 4r-hidroxiacetofenona y de bromoisobutirato de etilo según el Método General 4 descrito precedentemente.
O Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) . ½ RMN CDCI3 d ppm : 1.17 (t, J = 5.64 Hz, 3H) , 1.61 (s, 6H) , 2.S0(s, 3H), 4.18 (q, J = 5.64 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.81 Hz, 2H) . Materia Prima 10: Acetato de 3- bromofenilo Se disuelve el 3- bromofenol en el diclorometano . Se añaden la trietilamina (1 eq.) y el anhídrido acético (2 eq. ) . El conjunto se agita 5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación es tomado de nuevo por medio del diclorometano, luego se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente es eliminado por evaporación bajo presión reducida. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5) . ½ RMN CDC13 d ppm: 2.30 (s, 3H) , 7.0-7.4 (m, 4H) Materia Prima 11: 2'-hidroxi~ 4'- bromoacetofenona O Se mezcla el acetato 3-bomofenilo (materia prima 10) con el cloruro de aluminio (3 eq.}, la mezcla se calienta 1 hora a 200 °C. El medio reaccionante es llevado a temperatura ambiente, luego se vierte en hielo. Se extrae la fase acuosa por medio de cloruro de metileno que es secado sobre sulfato de magnesio. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5) . ?R RMN CDC13 d ppm: 2.59 (s, 3H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 12.33 (s, 1H) . Materia Prima 12 : 4'- etiloxicarbonil dimetilmetiltiocetofenona Se disuelve la 4' -metiltioacetofenona en cloruro de metileno, la solución se enfría a 0 °C. Se añade por pequeñas fracciones, el ácido metacloroperbenzoico (1.5 eq.) . Se sigue el avance de la reacción por cromatografía sobre capa fina. Se añadió un eventual complemento de ácido metacloroperbenzoico de manera de obtener la desaparición total del producto de partida. El precipitado formado es eliminado por filtración. Se añade hidróxido de calcio (1.5 eq.). La agitación se prolonga durante 15 minutos. El sólido se elimina por filtración, el filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, luego se elimina el cloruro de metileno por evaporación bajo presión reducida.
El residuo de evaporación es tomado de nuevo por medio del anhídrido acético, el conjunto se calienta 30 minutos a reflujo, luego se vapora a sequedad. El residuo es tomado de nuevo por medio de la solución de metanol/trietilamina, se agita 15 minutos a temperatura ambiente, luego los solventes se eliminan por evaporación bajo presión reducida. El residuo oleoso es tomado de nuevo por medio de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego se extrae por medio del cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, luego se evapora bajo presión reducida. La 4- mercaptoacetofenona intermediaria así obtenida es utilizada sin otra purificación. Es alquilada según el Método General 4 para dar la 4-etiloxicarbonildimetilmetiltioacetofenona . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1). Bibliografía: Young HR, Gauthier J. Y., Coombs . (1984) . Tetrahedron Letters 25 (17) : 1753-1756. XH RMN CDCls d ppm: 1.21 (t, J= 7.32 Hz, 3H) , 1.51 (s, 6H), 2.59 (s, 3H) , 4.12 (q, J = 7.32 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.40 Hz, 2H) . Síntesis de compuestos intermediarios que sirven para la síntesis de los compuestos según la invención: Compuesto Intermediario 1 : l-[4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 4-cloroacetofenona y de 3, 5- dimetil- 4-hidroxibenzaldehido según el Método General 1 descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 95-5) . ½ KMK CDC13 d ppm: 2.30 (s, 6H) , 7.32 (s, 2H) , 7.34 (d, J = 15.25 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.86 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 15.26, 1H) , 7.97 (d, J = 8.86 Hz, 2H) . Compuesto Intermediario 2: l-[4- metiltiofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 4'-metiltioacetofenona y de 3, 5- dimetl- 4-hidroxibenzaldehido según el Método General 1 descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 8-2). LE RMN DMSO d ppm : 2.22 (s, 6H) , 2.54 (s, 3H) , 7.36(d, J = 8.20 Hz, 2H) , 7.48(s, 2H) , 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.20 Hz, 2H) , 8.92 (s, 1H) . Compuesto Intermediario 3 : l-[2- metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-metoxiacetofenona y de 3, 5- dimetil-4-hidroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano- acetato de etilo: 8-2) .
LE KMN DMSO d ppm : 2.39 (8. 6H) , 2.22 (8, 6H) , 7.58 (s, 2H) , 7.67-7.62 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 8.17 (d, 1H), 12.96(3, 1H) . Compuesto Intermediario 4: 1- [4- hexiloxifenil] - 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxi enil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 4-hexiloxiacetofenona y de 3, 5- dimetil- 4-hidroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente . El compuesto esperado precipita en el medio reaccionante, es secado, luego es utilizado sin otra purificación para la reacción siguiente. XE RMN DMSO d ppm : 0.88(m, 3H) , 1.28-1.43 (m. 6H) , 1.72 (m, 2H) . 2.21, (s. 6H) , 4.05, (t, J = 6.42,Hz, 2H) , 7.40(d, J = 8.43 Hz, 2H) , 7.48(s. 2H) , 7.57(d, J = 15.24 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 15.24 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 8.43 Hz, 2H) , 8.89 (s, 1H) . Compuesto Intermediario 5: l-[2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- Este compuesto es sintetizado a partir de 4'- cloro-2'- hidroxiacetofenona (materia prima 3) y de 3, 5-dimetil- 4- hidroxibenzaldettido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno: 10) . ¾ RMN DMSO d ppm: 2.21 (s, 6H) , 7.1 (m, 2H) , 7.55 (s, 2H), 7.72 {d, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 13.04(8, 1H) Compuesto Intermediario 6: 2- (3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil) - 7- cloro- 4H- 1- benzopiran- 4- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [2-hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona (Compuesto Intermediario 5) según el método siguiente: Se disuelve la 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona en dimetilsulfoxida, se añade un cristal de yodo, el conjunto se mantiene 10 minutos a reflujo. El medio reaccionante es llevado a temperatura ambiente, es hidrolizado. El precipitado es secado, enjuagado con una solución de tiosulfato de sodio, luego con agua. Purificación por disolución en cloruro de metileno y precipitación por adición de heptano. ½ RM DMSO d ppm: 2.25 (s, 6H) , 6.87(8, 1H) , 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 1H}, 7.73 (s, 2H) , 7.98 (m, 2H) Bibliografía: Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J. Chem. Sect B 25: 759. Compuesto Intermediario 7 : l-[2- metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxidimetilirtetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 4'- cloro- 2'-metoxiacetofenona y de 3, 5- dimetil- 4- hidroxibenzalde ido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano- acetato de etilo: 85-15) . ¾ KMN DMSO d ppm: 2.21 (s, 6H) , 3.90 (s, 3H) , 7.12 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.29 (s, J = 1.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H) . 7.41 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H) . Compuesto Intermediario 8 : l-[4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partil de 4f- bromoacetofenona y de 3, 5- dimetil- 4- hidroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano- acetato de etilo: 85-15) .
½ RMN DMSO d ppm: 2.30 (s, 6H) , 7.32 (s, 2H) , 7.56- 7.66 (m, 3H), 7.75 (d, J = 15.27 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 9.82 (s, 1H) Compuesto Intermediario 9 : l- -heptilfenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de A" - heptilacetofenona y de 3, 5- dimetil- 4- idroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografia sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo: 85:15). ½ RMN DMSO d ppm: 0.84 (m, 3H}, 1.25 (m, 8H) , 1.60 (m, 2H) , 2.21 (s,. 6H) , 2.65 (t, J = 7.50 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.02 Hz, 2H}, 7.48 [s, 2?) , 7.60 (d, J = 15.48 Hz, 1H}, 7.71 (d. J = 15.48 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.02 Hz, 2H}, 8.92 (s, 1H}. Síntesis de los compuestos según la invención: Compuesto 1 : l-f2- hidroxi- 4- etoxicarbonildimetil metiloxifenilT- 3- [3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxifenill prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 2' - hidroxi- 4'- (etoxicarbonildimetilmetoxi) acetofenona (materia prima 1) y de 3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de silice (ciclo exano-acetato de etilo: 9:1). ½ RMN CDC13 d ppia : 1.25 (t, J = 7.11 Hz, 3H) , 1.45 (s, 18H), 1.70 (s, 6H), 4.26 (q, J = 7.11 Hz, 2H) , 5.63 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.37 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.37 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.39 Hz, 1H}, 7.5 (s, 2H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (J = 15.39 Hz, 1H) , 13.5 (s, 1H) . Compuesto 2: l-[2- hidroxi- 4- carboxidinietilmetiloxifenill- 3- [3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxifeni1] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [2- hidroxi- 4- etoxicarbonildimetilmetiloxifenil]- 3- [3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona (compuesto 1) según el método siguiente: Se disuelve el éster en etanol, se añade una solución acuosa de sosa 1 N (5 eq.)/ el conjunto se mantiene 10 horas a reflujo. El medio es acidificado por adición de ácido clorhídrico (12 N) , luego se extrae por medio del acetato de etilo. La fase orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego se evapora bajo presión reducida. Purificación por HPLC preparativa (fase invertida RP 18, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-0.1). ½ RMN CDC13 d ppm: 1.49 (s, 18H) , 1.73 (s, 6H) , 5.62 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 7-57 (t, 1H), 7.81 (d, J= 15.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, 2H) . 7.93 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) . SM(ES-MS) : 453.2 (M-l) .
Compuesto 3 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil"!- 3- [4- carboxidimetil metiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2' hidroxi- cloroacetofenona y de 4- etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 9) según el Método General 2, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1) . XE RMN DMSO d ppm : 1.58 (s, 6H) , 6.87 (d, J = 8-54 Hz, 2H) , 7.05 (dd, J = 8.55, J = 1.83 Hz, 1H) , 7.09(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 4H) , 8.25 (d, J = 8.52 Hz, 1H) , 12.84 (s, 1H) , 13.26 (s, 1H) . SM (ES-MS) 359.0 (M-l) . Compuesto : 1-2-hidroxifenil]-3-r4-carboxidimeti1 metiloxifenilT prop-2-en-1-ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxiacetofenona y de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 4) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9:1). ½ RMN DMSO d ppm: 1.58 (s, 6H) , 6.88 (d, 2H) . 7.01 (m, 2H), 7.57 (t, 1H) , 7.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, 2H) , 7.93 (df J = 15.5 Hz, 1H) . 8.26 (d, 1H) , 12.69 (s, 1H) . SM(ES-MS) : 325.1 (M-l) . Compuesto 5 : l-\2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetoxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxiacetofenona y de 3, 5- dimetiloxi- 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 5) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1). ½ RMN DMSO d ppm: 1.35 (s, 6H) , 3.80 (s, 6H) , 7.00-7.03 (m, 2H), 7.25 (s, 2H) , 7.59 (t, 1H, J = 8.07 Hz, 1H) , 7.81 (d J = 15.5 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.31 (d, J= 8.07 Hz, 1H) , 12.36(s, 1H) , 12.69 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 385.3 (M-l) . Compuesto 6: 1-G2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetoxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxi- A' . Cloroacetofenona (materia prima 3) y de 3, 5-dimetiloxi- 4- etiloxicarbonil dimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 5) según el Método General 2, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) . ½ RMN DMSO d ppm: 1.34 (s, 6H) , 3.80 (s, 6H) , 7.08 (dd, J = 1.77 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 1.77 Bz, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 7.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 12.36 (s, 1H) , 12.69 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 419.0 (M-l). Compuesto 7 : l-[2- hidroxi- 4- clorofeni!]- 3- [3, 5- dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxi-4'- cloroacetofenona (materia prima 3) y de 3, 5- dimetil-4- etiloxicarbonil dimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 6) según el Método General 2, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) .
¾ RMN DMSO d ppm : 1.39 (s, 6H) , 2.22 {s, 6H) , 7.07 1H) , 7.12 (d, J= 2.07 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.74 (d, 15.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 8.26(d, 1H) , 76 (s, 1H) . SM(ES-MS) : 387.1 (M-l) Compuesto 8: l-[2- hidroxi- 4- carboxidimetilme iloxifenil"]- 3- [3, 5- dibromo- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'- idroxi- 4'-etil- oxicarbonildimetll metiloxiacetofenona (materia prima 1) y de 3,5- dibromo- 4- hidroxibenzaldehido según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano : cetato de etilo: 9-1). ¾ RMN CDC13 d ppm : 1.60 (s, 6H) , 6.24 (d, J = 2.47 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 2.47, J = 8.52 Hz, 1H) , 7.70 (d. J = 15.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.22(s, 2H) , 8.34 (d, J = 9.16 Hz, 1H) . 13.34 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 498.6 (M-l ) .
Compuesto 9 : l-f2-hidroxifenill- 3- G3- carboxidimetilmetiloxifenill prop-2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxiacetofenona y de 3-etiloxicarbonil dimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 7) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1) . ¾ RMN DMSO d ppm: 1.56 {s, 6H) , 6.91 {dd, J = 8.01 Hz, J = 2.47 Hz, 1H), 7.03-6.99 {m, 2H) , 7.41-7.36 {m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.77 {d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 8.63 Hz, J = 1.85 Hz, 1H), 12.47 (s, 1H), 13.17 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 325.8{M-1) . Compuesto 10: l-[2-hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenill- 3- |3- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxi-4'- etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y de 3-hidroxibenzaldehido, según el Método General descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1). XH RMN DMSO d ppm: 1.60(s, 6H) , 6.25 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.43 (dd J = 2.47 Hz, 9.09 Hz, 1H) , 6.89(m, 1H) , 7.35-7.24 (m, 3H) , 7.73 (d, 1H) , 7.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 13.21 (s, 1H) , 13.39 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 341 (M-l) . Compuesto 11; l-r2-hidroxifenil1- 3- G , 5- dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'- idroxiacetofenona y de 3,5-dimetil- 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 6) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) luego por HPLC preparativa (fase invertida RP 18, Lichropher 12 uM, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22- 78-0.1) . 1H RMN DMSO d ppm: 1.57 (s, 6H) , 2.31 (s, 6H) , 6.96 (t, J= 8.17 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J= 8.72 Hz, 1H) , 7.35 (s, 2H),. 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J= 15.8 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J= 15.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 12.87 (s, 1H) . SM(ES-MS): 353.1 (M-l) . Compuesto 12 : l-[2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenilT- 3- [4- metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxi- 4'- etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y de 4- metiltiobenzaldehido según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) luego HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lic rospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78 - 0.3) . ¾ RMN DMSO d ppm: 1.60 (s. 6H) , 2.54{s, 3H) , 6.25 {d, 1H) , 6.43 (dd, J = 2.47 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.56 Hz, 2H) , 7.8 (d, 15.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.56 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 13.34 (s, 1H) SM (ES-MS) : 373.1 (M-l ). Compuesto 13 : 1-G2, 4- dihidroxifenill- 3- [4- carboxidimetilme iloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2', 4'-dihidroxiacetofenona y de 4- etoxicarbonil dimetilmetiloxibenzaldehido (materia prima 4) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 34 -66- 0.1) . LE RMN DMSO d ppm: 1.57 (s, 6H) , 6.29 (d, J = 2.16 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J= 9.18, J = 2.16 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 8.64 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.67 Hz, 1H) , 7.83-7.88 (m, 3H), 8.19 (d, J= 9.18 Hz, 1H) , 10.74 (s, 1H) , 13.53 (s, 1H) . SM (maldi-Tof) : 343.1 (M+l) Compuesto 14 : l-[2- hidroxifenil]- 3- 4-carboxidimetilmetiloxi enilT prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir idroxiacetofenona y de 4- etoxicarbonildimetil metiloxibenzaldehido (materia prima 4) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) luego por HPLC preparativa RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 34-66 - 0.1) . LB KMN DMSO d ppm: 1.56 (s, 6H) , 6.85 (d, J= 8.63 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 9.21 Hz, 2H) , 7.63 (d, J= 15.54 Hz, 1H}, 7.78 (m, 3H), 8.05(d, J= 8.61 Hz, 2H) , 10.40 (s, 1H) , 13.22 (s, 1H) . SM(maldi-Tof) : 327.1(M+1). Compuesto 15 : l-[4- clorofenil")- 3- [3, 5- dimetil- 4- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: O Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-clorofenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en-1- ona (Compuesto Intermediario 1) y de bromoisobutirato de isopropilo según el Método General 4, descrito precedentemente . Purificación por cromatograf a sobre gel de silice (elución: ciclohexano - acetato de etilo: 9 - 1) . ½ RMN DMSO d ppm: 1.25 (d, J = 6.06 Hz, 6H) , 1.39(s, 6H), 5.00 (sept, J = 6.06 Hzr 1H) , 7.57 (s, 2H) , 7.62 (d. J = 8.40 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 15.8, 1H), 8.16 (d, J = 8.40 Hz, 2H) . SM(Maldi-Tof) : 415.1 (M+l) Compuesto 16: 1-G4- clorofenilT- 3- G3, 5-dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 1) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1). Compuesto 17: l-f4-clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- carboxidimetil metiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1 clorofenil]- 3- [3, 5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbc dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona (compuesto según el Método General 5, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 98-2) ½ KM DMSO d ppm: 1.39 (s, 6H}, 2.22 (s, 6H}, 7.58 {s, 2H}, 7.67- 7.62 {m, 3H}, 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H}, 8.17 {d, 1H) , 12.96 (s, 1H) . SM(Maldi-Tof} : 373.3(M+1}. Compues o 18 : l-[2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4- clorofenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2'-hidroxi-4'- etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 1) y de 4-clorobenzaldehido según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano - acetato de etilo: 9-1) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrosp er 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22-78-0.1) .
LE RMN DMSO d ppm: 1.60 (s, 6H) , 6.25 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.47 Hz, J = 9.12 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.55 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 15.54 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.55 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 15.54 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 13.20 (s, 1H) , 13.39 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 359.0 (M-l) Compuesto 19: 1-|2- hidroxifenil]- 3- [4- carboxidimetilmetil tiofenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 2'- hidroxiacetofenona y etiloxicarbonildimetilmetiltio benzaldehido (materia prima 8) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95-5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78 - 0.1). a? RMN DMSO d ppm: 1.44 (s, 6H) , 6.99-7.05 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 1.62, J = 8.6 Hz, 1H) , 12.47 (s, 1H) , 12.78 (s, 1H) . SM(Maldi- Tof) : 242.9 (M+l ) . Compuesto 20: l-f4-cloro- 2- hidroxifeni j- 3- [4- carboxidime il metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 4'~cloro-2'- hidroxiacetofenona (materia prima 3) y de 4-etiloxicarbonildimetilmetiltiobenzaldehido (materia prima 8) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95 — 5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol- ácido trifluoroacético : 22 - 78 -0.1 ) .
XH RMN DMSO d ppm: 1.43 (s, 6H) , 7.05 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.46 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.25, 1H) , 7.51 (d, J = 7.92 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 8.46 Hz, 1H) , 12.57 (s, 1H), 12.78 (s, 1H) . SM (Maldi-Tof) : 377.0(M-1). Compuesto 21: l-[4- carbaxidimetilmetiloxifenill- 3- [3,5-dimetil-4- hidroxifenilT prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y de 3, 5- dimetil- 4- hidroxibenzaldehido según el Método General 1, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95- 5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 uru, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78 - 0.1).
½ DMSO d ppm: 1.60 (s, 6H) , 2.21 (s, 6H) , 6.91 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H) , 7.57 (d, J = 15.12 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 15.63 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 9.Q6 Hz, 2H) , 8.9 (s, 1H) , 13.29 (s, 1H) . SM(Maldi-Tof) : 355.2 (M+l) Compuesto 22 : l-f4-metiltiofenil~l- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenilT prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 4'-metiltioacetofenona (materia prima 12) y de 4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehido (materia prima 9) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95-5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78-0.1) . ½ RMN DMSO d ppm: 1.57 (s, 6H) , 2.57 (s, 3H) , 6.86 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.84-7.78 (m, 3H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 13.21 (s, 1H) . SM(Maldi-Tof) : 357.2 (M-l) . Compuesto 23: l-[4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4-clorofenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto se sintetizó a partir de 4-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y de 4-clorobenzaldehido según el Método General 3, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95 - 5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichropher 12 , elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78 - 0.1) . LH RMN DMSO d ppm: 1.72 (s, 6H) , 6.97 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.25 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 15.72 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 15.72 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 13.30 (s, 1H) .
SM (Maldi-Tof) : 345.1 (M+l) Compuesto 2 : 1- [4- carboxidimetilmetiltiofenilT- 3- G4- metiltiofenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 4-etoxicarbonildimetilmetiltioacetofenona (materia prima 12) y de 4- metiltiobenzaldehido según el Método General 3, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol : 95-5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lic rospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22 - 78 - 0.1 ) . ¾ DMSO d ppm: 1.46 (s, 6H}, 2.54 (s, 3H}, 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.10 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 15.66 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.10 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 15.66 Hz, 1H}, 8.13 (d, 8.10 Hz, 2H) , 12.85 (s, 1H) . S (Maldi-Tof) : 373.1 (M+l). Compuesto 25 l-f2- hidroxi- 4- bromofenill- 3- [3, 5-dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 4'-bromo-2' - idroxiacetofenona (materia prima 11) y 3,5-dimetil- 4-etiloxicarbonildimetiloxibenzaldehido (materia prima 6) según el Método General 2, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 95-5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol - ácido trifluoroacético : 22- 78-0.1) . ½ DMSO d ppm: 1.39 (s, 6H) , 2.22 (s, 6H) , 7.20 (dd, J = 2.16, J = 8.55 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 1.59 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.73 (d, J = 15.51 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 15.51 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 8.58 Hz, 1H) , 12.70(s, 1H) , 13.30 (s, 1H) . SM(ES-MS) : 432.9 (M-l) . Compuesto 26: l-4-carboxidimetilmetiloxifenil1- 3- [4- metiltio fenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 4'-etiloxicarbonildimetilmetiloxiacetofenona (materia prima 9) y de 4-metiltiobenzaldehido según el Método General 2, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol : 95-5) luego por HPLC preparativa (RP 18 en fase inversa, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol- ácido trifluoroacético : 22-78-0.1) . ½ RMN DMSO d pm: 1.60 (s, 6H) , 2.53 (s, 3H) , 6.93 (d, J = 9.00 Hz, 2H) , 7.32(d, J = 8.49 Hz, 2H) , 7.68(d, 15.51 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8.52 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 15.51 Hz, 1H) , 8.13 (d, 9.00 Hz, 2H) , 13.30 (s, 1H) . SM(Maldi- Tof) : 355.0(M+1) . Compuesto 27 : 1- [4- metiltiofenill- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de l-[4-metiltiofenil]- 3- [3, 5-dimetil-4-hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 2) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 8-2). Compuesto 28 : l-[4- metiltiofenil"|- 3- f3,5-dimetil-4- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenilT prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-metiltiofeníl]- 3- [3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 2) y de bromoisobutirato de isopropilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) . LE RMN DMSO d ppm: 1.25 (d, J = 6.18 Hz, 6H) , 1.39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2.57 (s, 3H) , 4.99 (sept., J = 6.18 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.28 Hz, 2H) , 7.58 (s, 2H) , 7.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.28 Hz, 2H) , 12.97 (s, 1H) . SM(Maldi- Tof) : 427.1 (M+l ). Compuesto 29: l-r4-metiltiofenil1- 3- [3 , 5-dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenilT prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de l-[4-metiltiofenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4- tertiobutiloxi carbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona (compuesto 28) según el Método General 5, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano - metanol: 98-2) . 1H RMN DMSO d ppm: 1.39 (s, 6H) , 2.22 (s, 6H) , 2.57 (s, 3H) , 7.40 (d, J = 8.55 Hz, 2H) , 7.57 (s, 2H) , 7.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.55 Hz, 2H) , 12.97 (s, 1H) . SM (ES-MS) : 383.3(14-1). Compuesto 30 : 1- [2- metoxifehill- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetil etiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [2-metoxifenil]- 3- [3,5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 3) y de bromoisobutirato de terbutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1). Compuesto 31 : 1-|2- metoxifenil]- 3- f3, 5- dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de l-[2-metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona (compuesto 30) según el Método General 5, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: dielorómetaño- metanol: 98-2). ½ RMN DMSO d ppm: 1.38 (s, 6H) 2.19 (s, 6H) , 3.93 (s, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 8.31 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.53 (m.lH), 12.93 (s.lH). SM (ES-MS) : 367.1 (M-l ) . Compuesto 32 ; 1- [4- hexiloxifenil]- 3- ¡3, 5-dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilnietiloxifenill prop- 2- en- 1- ona Este compuesto es sintetizado a partir de l-[4-hexiloxifenil]-3-[3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 4) de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclo exano-acetato de etilo: 95-5) . Compuesto 33: 1- [4- hexiloxifenil]- 3- f3, 5- dimetil- 4- carboxidimetilmetiloxifenill prop-2-en-l-ona Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4- exiloxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona (compuesto 32) según el Método General 5, descrito precedentemente . Purificación por recristalización en el metanol. XH RMN DMSO d ppm: 0.88 (t, J = 6.33 Hz, 3H) , 1.30 (m, 4H) , 1.39 (s, 6H) , 1.44 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 4.06 (t, J = 6.30 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 7.56 (s, 2H) , 7.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.13 (d. J = 6.61 Hz, 2H) . SM (ES-MS) : 437.2 (M-l) . Compuesto 34 : 2- (3, 5- dimetil- 4- tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil) - 7- cloro- 4H- 1- benzopiran- 4- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 2- (3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil) - 7- cloro- 4H- 1- benzopiran- 4-ona (Compuesto Intermediario 6) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente . Purificación por precipitación en la mezcla de solventes diclorometano/heptano. Compuesto 35 ; 2- (3 ,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil) -7- cloro-4H-l-benzopiran-4-ona Este compuesto es sintetizado a partir de 2- (3, 5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil) -7-cloro-4H-l-benzopiran-4-ona (compuesto 34) según el Método General 5, descrito precedentemente. Purificación por HPLC preparativa (RP 18 en fase invertida, Lichrospher 12 um, elución: agua - metanol-ácido trifluoroacético : 22-78-0.1). RMN DMSO d ppm: 1.24 (s, 6H) , 2.28 (s, 6H) , (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.71 Hz, J = 1.75 Hz, 1H) , 7.85 (s, 2H) , 8.03 (d, J = 1.75 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.71 Hz, 1H) .
SM{Maldi-Tof) : 387.1{M+1). Compuesto 36: 1- [2- metiloxi- 4- cloro enill- 3- f3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxi enill prop-2-en-1-ona Este compuesto es sintetizado a partir de l-[2-metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- idroxidimetilmetiloxifenil]prop- 2- en- 1- ona (Compuesto Intermediario 7) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo:9-l). Compuesto 37 : 1~[2-metiloxi- -clorofenil]-3-[3,5-dime il-4- carboxidimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [2-metoxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona (Compuesto 36) según el Método General 5, descrito precedentemente . Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano/metanol: 98-2) XH EMN DMSO d ppm: 1.38 (s, 6H) , 2.19 (s, 6H) , 3.89 (sf 3H) , 7.12 (dd, J = 7.98, J = 1.71 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 7.29 (s, J = 1.71 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H) SM(ES-SM) : 401.2 (M-l) Compuesto 38: 1- G4- eptilfenill- 3- f3, 5- dimetil- 4- tertiobutiloxi carbonildimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-heptilfenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 9) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método general 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclo exano-acetato de etilo: 9-1) . Compuesto 39: 1-G4-hepti1feni11-3-G3 , 5-dimeti1-4- carboxidimetilmetiloxifenill prop- 2- en- 1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-heptilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- tertiobutiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona (Compuesto 38) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano/metanol : 98-2) . ¾ R DMSO d ppm: 0.85 (m, 3H) , 1.30- 1.24 (m, 8H) , 1.39 (S/ 6H), 1.60 (m, 2H) , 2.22 (2, 6H) , 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.37 (d, J = 8.04 Hz, 2H) , 7.57 (s, 2H) , 7.62 (d, J = 15.66 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.60 Hz, 1H(, 8.07 (d, J = 8.07 Hz, 2H) . SM (ES-MS) : 435.3(M-1).
Compuesto 40: l-[4-bromofeni1"!-3-[3, 5-dimeti1-4- tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenilT prop-2-en-1- ona: Este compuesto es sintetizado a partir de 1- [4-bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona (Compuesto Intermediario 8) y de bromoisobutirato de tertiobutilo según el Método General 4, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: ciclohexano-acetato de etilo: 9-1) . Compuesto 41: l-[4-bromofenil1-3-f3,5-dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop-2-en-1-ona: Este compuesto es sintetizado a partir de l-[4-bromofenil]-3-[3, 5-dimetil-4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- liona (Compuesto 40) según el Método General 5, descrito precedentemente. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: diclorometano-metanol : 98-2) . 1H RMN DMSO d ppm: 1.39 (s. 6H) , 2.22 (s, 6H) , 7.58 (s, 2H), 7.65 (d, J = 15.39 Hz, 1H) , 7.84-7.77 (?a. 3H) , 8.09 (d, J= 8.19 Hz, 1H) , 13.01 (5, 1H) . SM(ES-MS): 417.2 (M-l). Compuesto 42 : l-r2-hidroxifenil]-3-f3 , 5-dimetil-4- isopropiloxicarbonildimetiliaetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona: Se disuelve l-[2-hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona (Compuesto 4, 1 eq.) en el diclorometano . Se añade el diclorometilmetiléter (3 eq.). El conjunto se mantiene 8 horas a reflujo. El solvente y el exceso de reactivo se eliminan por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación es tomado de nuevo por medio del isopropanol (50 eq.) . Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el isopropanol es eliminado por evaporación bajo presión reducida. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución: tolueno-acetato de etilo: 7-3) . ?? RMN CDC13 d ppm: 1.21 (d, J = 6.09 Hz, 6H) , 1.65 (s, 6 H) , 5.10 (sept, J = 6.10 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.65 Hz, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.02 (dd, J=8.65 Hz, J = 1.53 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.54 (d, J=15.25 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.65 Hz, 2H) , 7.87 (d, J=15.25 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 12.94 (señal intercambiable D20, 1H) . SM(Maldi- Tof) : 369.1 (M+l ) EJEMPLO 2 : Evaluación de la Activación de los PPARs in vitro Los compuestos según la invención probados son los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos descritos anteriormente. Los receptores nucleares , elementos de la subfamilia de los PPARs que son activados por dos clases principales de compuestos farmacéuticos, los fibratos y las glitazonas, utilizados abundantemente en clínica humana para el tratamiento de las dislipidemias y de la diabetes, desempeñan un papel importante en la homeostasis lipídica y glucidica. Los datos experimentales siguientes muestran que los compuestos según la invención activan a PPARa y PPARy in vitro. La activación de los PPARs es evaluada in vitro en las lineas de tipo fibroblástico RK13 por medio de la medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas de la región de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 de levadura y de la región de unión del ligando de los diferentes PPARs. Estos últimos resultados se confirman a continuación en las lineas celulares según los protocolos siguientes: El ejemplo se da para las células RK13 a. Protocolo de Cultivo Las células RK13 provienen del ECACC (Portón Down, UK) y son cultivadas en medio DMEM suplementado con 10 % en volumen de suero fetal de ternera, 100 U/ml de penicilina (Gibco, Paisley, UK) y 2 mM L- Glutamina (Gibco, Paisley, UK) . El medio de cultivo es cambiado cada segundo día. Las células son conservadas a 37 °C en una atmósfera húmeda que contiene 5 % de C02 y 95 % de aire. b. Descripción de los Plásmidos Utilizados Los plásmidos pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPAR , pGal4-mPPARy y pGal4-(j> han sido descritos por Raspe, Madsen y colaboradores (1999) . Las construcciones pGal4-PPARa y pGal4-hPPARy han sido obtenidas por clonación en el vector pGal4-<j> de los fragmentos de ADN amplificados por las PCR correspondientes a la región DEF de los receptores nucleares PPARa y PPARy. c. Transfeccion Las células RK13 se siembran en cajas de cultivo de 24 pocilios a razón de 5 ' 104 células/pocilio y se transfectan durante 2 horas con el plásmido transportador pG5TkpGL3 (50 ng/pocillo) , los vectores de expresión pGal4-(|>/ pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy (100 ng/pocillo) y el vector de control de la eficiencia de transfeccion pRL-CMV (1 ng/pocillo) siguiendo el protocolo descrito precedentemente (Raspe, Madsen y colaboradores 1999) y se incubaron durante 36 horas con los compuestos probados. Al terminar la experiencia las células se Usaron (Gibco, Paisley, UK) y se determinaron las actividades luciferasa con la ayuda del equipo de dosificación Dual-Luciferase™ Repórter Assay System (Promega, Madison, WI, USA) según las indicaciones del proveedor como se describe precedentemente (Raspe, Madsen y colaboradores 1999) . Los inventores pusieron en evidencia un aumento de la actividad luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la invención y transfectadas con el plásmido pGal4-hPPARo¡ . Esta inducóñ de la actividad luciferasa indica que los compuestos según la invención son activadores de PPAROÍ. Se dan ejemplos de los resultados sobre las Figuras 2-1, 2-2. 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, en donde se ilustran las propiedades activadoras PPARa de los compuestos 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 según la invención. Los inventores ponen en evidencia un aumento en la actividad luciferasa en las células tratadas con los compuestos según la invención y transfectadas con el plásmido pGal4-hPPARy. Esta inducción de la actividad luciferasa indica que los compuestos según la invención son activadores de PPAR. Se representan ejemplos de los resultados en la Figura 2-7 en donde se ilustran las propiedades activadoras PPARy de los compuestos 17, 33 y 29 según la invención. Se ilustra un aspecto de la invención por el tratamiento de enfermedades como la arterioesclerosis y la psoriasis cuyas manifestaciones son respectivamente de orden vascular y cutánea. Las características de estas dos patologías son una inflamación generalizada crónica y una proliferación celular sin control (células musculares lisas en el caso de la arterioesclerosis y queratinocitos epidémicos en el caso de la psoriasis) . Estas dos patologías tienen en común la expresión de citoquinas inflamatorias mediadas por un factor de transcripción de la respuesta inflamatoria NF-kB, AP-1 y NFAT (Komuves, Hanley y colaboradores, 2000; Fruchart y colaboradores 2000) . Via una regulación negativa sobre la via de señalización NF-kB y AP-1, PPA alfa inhibe la expresión de genes implicados en la respuesta inflamatoria como la de los genes que codifican para la interleuquina 6, la ciclooxigenasa-2, la endotelina-1 y entonces impide la movilización de los monocitos y de las células espumosas al nivel de las lesiones arteriomatosas . EJEMPLO 3: Evaluación de los Efectos sobre el Metabolismo Lipídico in vivo Los compuestos según la invención probados son los compuestos cuya preparación es descrita en los Ejemplos descritos anteriormente. Los fibratos, utilizados abundantemente en clínica humana para el tratamiento de las dislipidemias implicadas en el desarrollo de la arterioresclerosis, una de las principales causas de mortalidad y de morbilidad en las sociedades occidentales, son poderosos activadores del receptor nuclear PPARa. Este regula la expresan de genes implicados en el transporte (apolipoproteínas tales como Apo AI, Apo AII, y Apo CIII, transportadores membranarios tales como FAT) o el catabolismo de los lipidos (ACO, CPT-l o CPT-II) . Un tratamiento por los activadores de PPARa se traduce entonces, en el hombre y en el roedor, por una disminución de los índices de colesterol y de triglicéridos circulantes. Los protocolos siguiente permiten poner en evidencia una disminución del índice de triglicéridos y del índice de colesterol circulantes, así como el interés de los compuestos según la invención en el marco de la prevención y/o del tratamiento de las enfermedades cardio-vasculares . a) Tratamiento de los animales se mantuvieron ratones transgénicos po E2/E2 bajo un ciclo de luz/obscuridad de 12 horas a una temperatura constante de 20 ± 3 °C. Después de una aclimatación de una semana, los ratones se pesaron y se juntaron por grupos de 6 animales seleccionados de tal manera que la distribución de su peso corporal sea uniforme. Los compuestos probados se suspendieron en la carboximetilcelulosa y se administraron por sonda intra-gástrica, a razón de una vez por día durante 7 u 8 días, a las dosis indicadas. Los animales tuvieron libre acceso al agua y a la comida. Al terminar la experiencia los animales se pesaron y se sacrificaron bajo anestesia. Se colectó la sangre sobre EDTA. Se preparó el plasma por centrifugación a 3000 rpm durante 20 minutos. Se tomaron muestras de hígado y se conservaron congeladas en nitrógeno líquido para análisis ulterior. b) Medida de los Lipidos y de las Apolipoproteinas Séricas . Las concentraciones séricas de los lipidos (colesterol total y colesterol libre, triglicéridos y fosfolipidos) se midieron por dosificación colorimétrica (Boehringer, Mannheim, Alemania) según las indicaciones del proveedor. Las concentraciones séricas de las apolipoproteinas AI, AII y CIII, se midieron según los métodos descritos precedentemente (Raspé y colaboradores, J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G y colaboradores, Lipids, 34, 39-44, 1999) . Se da un ejemplo de los resultados sobre las Figuras 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 y 3-12 en los que se ilustra la actividad de los compuestos 7, 17, 29, 33 y 41 sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol según la invención. c) Análisis de los ARNs se aisló el ARN total de los fragmentos de hígado, por extracción con la ayuda de la mezcla tiocianato de guanidina/ácido fenólico/cloroformo siguiendo el protocolo descrito precedentemente (Raspé y colaboradores, J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999) . Los ARN mensajeros se cuantificaron por RT-PCR cuantitativa con la ayuda del equipo Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I (Hoffman-La Roche, Basel, Suiza) sobre un equipo Light Cycler System (Hoffman- La Roche, Base, Suiza) . Se utilizaron como sondas pares de cebadores específicos de los genes ACO, Apo CIII y Apo AII. Se utilizaron como sondas testigo pares de cebadores específicos de los genes 36?4ß -actina y ciclofilina . Alternativamente, el ARN total se analizó por Tinción Northern o Tinción Puntual siguiendo el Protocolo descrito precedentemente (Raspé y colaboradores J. Lipid Res. 40, 2099- 2110, 1999) . EJEMPLO 4 : Evaluación de las Propiedades antioxidantes de los Compuestos según la Invención Un aspecto particularmente ventajoso de la invención se ilustra por medio del papel de las propiedades antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados en las composiciones según la invención en el control de la fatiga oxidativa. Esta asociación original entre la propiedad de agonistas de PPARcx y el carácter antioxidante representa un medio eficiente para el tratamiento de patologías relacionadas con una modificación del status redox de la célula. Esta ilustración se aplica particularmente a una patología como la enfermedad de Alzheimer para la cual los radicales libres desempeñan un papel determinante . En los pacientes aquejados por la enfermedad de Alzheimer, el status oxidativo es modificado en las células del cerebro. Los radicales libres son asi responsables de la peroxidacion lipidica y de la oxidación de las proteínas así como la de los ácidos nucleicos (ADN/ARN) . Estas oxidaciones modifican las propiedades biológicas de las biomoléculas y conducen a la degeneración neuronal (Butterfield, Drake y colaboradores 2001) . NF-kB es conocido como un factor de transcripción sensible al status redox de las células. Está entonces fuertemente implicado en la respuesta a la fatiga oxidativa ya que permite la activación de genes objetivo de la inflamación (Butterfield, Drake y colaboradores 2001) . Los compuestos utilizados en las composiciones según la invención presentan entonces la propiedad original de impedir la activación de la vía NF-kB en dos niveles diferentes, al inhibir su activación por medio de los radicales libres (antioxidante) pero igualmente al prevenir su actividad transcripcional (agonista de PPARa) .
Los compuestos según la invención constituyen un medio nuevo para luchar contra los efectos del envejecimiento y más particularmente contra aquellos del fotoenvej ecimiento inducido por los rayos UV en donde los radicales libres participan activamente en la ubicación de los trastornos que van del eritema cutáneo y la formación de arrugas a patologías más graves como los cánceres cutáneos (espino y basocelular así como el melanoma) .
El metabolismo es responsable de la producción de radicales libres, pero factores ambientales como los rayos ionizantes, excitantes (ultravioletas= o los mediadores de la inflamación (citoquinas) , los agente quimioterapéuticos, la hipertermia son poderosos activadores de las especies radicales y engendran un desequilibrio de la balanza redox en la célula.. Cuando la fatiga es severa, la superviviencia de la célula depende entonces de su capacidad de adaptarse, .de resistir a la fatiga y de degradar las moléculas dañadas . En el proceso de enve ecimiento, la capacidad de las células a defenderse de manera apropiada de un ataque oxidativo es capital, también el aumento de la capacidad de las células para resistir a estos ataques debe de permitir aportar una solución para luchar contra la aparición de los efectos del envejecimiento y debe de favorecer a un aumento de la longevidad del organismo. La radiación solar puede modificar la composición de ciertas moléculas del organismo. Los TJVB han sido considerados por largo tiempo como únicos en la causa de los efectos nefastos del sol sobre el organismo. Actualmente se sabe que los UVA pueden tener un efecto nefasto directo pero sobre todo que potencializan el efecto de los UVB. Las principales moléculas susceptibles de ser modificadas, frecuentemente de manera nefasta, pero también de manera benéfica, son: - El ADN, en el cual pueden formarse dimeros de timina bajo la acción de los UVB. Aunque el ADN no absorbe los UVA, éstos últimos pueden causar daños del material genético y entonces ser mutágenos. Una patología como la Xeroderma pigmentosum, que resulta de la ausencia o de la alteración de los mecanismos de reparación del ADN, favorece la aparición de cánceres de los queratinocitos básales . - Las proteínas, que pueden ser modificadas en su estructura espacial. Numerosas proteínas pueden así ser activadas: enzimas, transportadores, canales iónicos, proteínas del citoesqueleto, receptores. Estas modificaciones pueden ser inducidas por los UVB y los UVA. - Los lípidos, que pueden sufrir una peroxidación por los UVA, siendo esta peroxidación proporcional al grado de insaturación de los ácidos grasos. Los protocolos siguientes ponen en evidencia las propiedades antioxidantes intrínsecas de los compuestos utilizados en las composiciones según la invención para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos relacionados con la fatiga oxidativa. 1. Protección de la oxidación de los LDL por el cobre : Los compuestos según la invención probados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos anteriormente mencionados . La oxidación de los LDL es una modificación importante y desempeña un papel preponderante en la ubicación y el desarrollo de la arterieesclerosis (Jurgens, Hoff y colaboradores, 1987) . El protocolo siguiente permite poner en evidencia propiedades antioxidantes de los compuestos. Excepto indicación contraria, los reactivos provienen de Sigma (St. Quentin, Francia) . Los LDL se prepararon siguiendo el método descrito por Lebeau y colaboradores (Lebeau, Furman y colaboradores 2000) . Las soluciones de compuestos a probar se prepararon a 10~2 M en un tampón de bicarbonato (pH = 9) y se diluyeron en PBS para tener concentraciones finales que van de 0.1 a 100 uM para una concentración total de 1 % (en volumen) . Antes de la oxidación, se retiró el EDTA de la preparación de LDL por diálisis. A continuación tuvo lugar la oxidación a 30 °C añadiendo 20 µ? de una solución en 16.6 uM de CuS04 en 160 µ? de LDL (125 pg de proteínas/ml) y 20 µ? de una solución del compuesto a probar. La formación de dienos, la especie a observar, se mide por medio de la densidad óptica a 234 nm en las muestras tratadas con los compuestos pero con o sin cobre. La medición de la densidad óptica a 234 rm se realizó cada 10 minutos durante 8 horas con la ayuda de un espectrofotómetro con termostato Tecan Ultra 380) . Los análisis se realizaron por triplicado. Se considera que los compuestos tienen una actividad antioxidante cuando inducen un retardo de El periodo de latencia, disminuyen la velocidad de oxidación y la cantidad de los dienos formados en relación a la muestra testigo. Los inventores ponen en evidencia que los compuestos según la invención, presentan al menos una de las propiedades antioxidantes citadas anteriormente lo que indica que los compuestos según la invención poseen un carácter antioxidante intrínseco. Un ejemplo de resultados se da sobre las figuras 1, 2, y 3 en las que se ilustran las propiedades antioxidantes de los compuestos 2 y 5. Se dan ejemplos de los resultados sobre las figuras 1-2, 1-2, 1-3, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 y 1-14 en donde se ilustran las propiedades antioxidantes de los compuestos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 y 41 según la invención. 2. Evaluación de la Protección conferida por los Compuestos según la Invención con respecto a la Peroxidación Lipídica: Los compuesto según la invención probados son los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos descritos anteriormente. La medición de la oxidación de los LDL se realizó por el método de TBARS . Según el mismo principio que el descrito precedentemente, los LDL son oxidados con CuS04, y la peroxidación lipidica es determinada de la manera siguiente : Los TBARS se miden con la ayuda de un método espectrofotométrico . La iperoxidación lipidica es medida utilizando la oxidación dependiente del lipido con peróxido del ioduro a yodo. Los resultados se expresan en nmoles de malondialdehido (MDA) o en nmoles de hidroperóxido/mg de proteínas . Los resultados obtenidos precedentemente, midiendo la inhibición de la formación de dienos conjugados, se confirmaron por las experiencias de las mediciones de peroxidación lipidica de los LDL. Los compuestos según la invención protegen igualmente de manera eficiente los LDL contra la peroxidación lipidica inducida por el cobre (agente oxidante) . Bibliografía - Braissant, O. y W. Wahl (1998) . "Differential expression of peroxisome proliferators-activated receptor-alpha, -beta, y -gamma during rat embryonic development" .
Endocrinology 139 (6) : 2748-54. Butterfield, D.A., J. Drake, y colaboradores (2001). "Evidence of oxidatlve damage in Alzheimer' s disease brain: central role for amyloid beta-peptide" . Trends Mol Med 7 (12) : 548-54. Desvergne, B. y W. Wahli (1999) . ^Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism". Endocr. Rev. 20(5) : 649-88. - Finkel, T. y N. J. Holbrook (2000) . "Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing". Nature 408 (6809) : 239-47. - Fruchart, J. C, B. Staels, y colaboradores (2001). "PPARS, metabolic disease and atherosclerosis" Pharmacol Res. 44 (5) : 345-52. - Gilgun-Sherki, Y., E. Melamed y colaboradores (2001) . "Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for antioxidants that penétrate the blood brain barrier"-. Neuropharmacology 40(8) : 959-75. Guer e-Millo, M., P. Gervois, y colaboradores (2000) . "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activators improve insulin sensivity and reduce adiposity". J. Biol. Chem. 275(22): 16638-42. - Hourton, D., P. Delerive, y colaboradores (2001) . "Oxidized lo -density liporpotein and peroxisome-proliferator-activated receptor alpha down-regulate platelet-activating-factor receptor expression in human macrophages". Biochem J. 354 (Pt 1) : 225-32. - Kliewer, S. A. S. S. Sundseth, y colaboradores (1997) . "Fatty acids and eicosanoids regúlate gene expression through direct interactions ith proxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma". Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94(9): 4318-23. - Komuves, L. G-, . Hanley, y colaboradores (2000). "Stimulation of PPARalpha promoves epidemial keratinocyte differentiation in vivo"". J. Invest. Dermatol 115(3): 353-60. - Lebeau, J.# C. Furma y colaboradores (2000). "Antioxidant properties of di-tert-butylhydroxylated flavonoids". Free Radie Biol Med 29(9). 900-12. - Mates, J. M., C. Perez-Gómez, y colaboradores (1999) . "Antioxidant enzymes and human diseases". Clin. Biochem. 32(8): 595-605. - Morliere, P., A. Moysan, y colaboradores (1991) . "UVA-induced lipid peroxidation in cultures human fibroblasts". Biochim Biophys Acta 1084 (3) : 261-8. Nevé, B. P., J. C. Fruchart, y colaboradores (2000) . "Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in atherosclerosis" . Biochem Pharmacol 60 (8) : 1245-50. - Ram VJ (2003) . Therapeutic role of peroxisome proliferator-activated receptors in obesity, diabetes and inflammation. Prog Drug Res. 60: 93-132. Review. - Raspe, E., L. Madsen, y colaboradores (1999) . ""Modulation of rat liver apolipoprotein gene expresión and serum lipid levéis by tetradecylthioacetic (TTA) via PPARalpha activation". J. Lipid Res. 40 (11): 2099-110. - Staels, B. y J. Auwerx (1998) . "Regulation of apo A-I gene expression by fibrates". Atherosclerosis 137 Suppl: S19-23.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composición destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con las irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, caracterizada porgue comprende, en un soporte aceptable en el plano farmacéutico, al menos un derivado de 1, 3-difenilprop- 2- en- 1- ona substituido, de fórmula (I) siguiente: (i) en la cual : Xi, representa un halógeno o un grupo -¾ o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -Gi-Ri, X?, representa un átomo de hidrógeno o un grupo tionitroso o . n grupo hidroxi o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo alquiloxi no substituido o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede igualmente representar un átomo de oxigeno o de azufre unido al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2- fenil- 4H- 1- benzopiran- 4- ona, X3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -G3-R3, X4, representa un halógeno o un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula: -G4-R4, X5, representa un grupo -R5 o un grupo que responde a la fórmula siguiente: -G5-R5, Xs es un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno, en el caso en el que Xe es un átomo de nitrógeno, lleva un átomo de hidrógeno . o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi, Ra, R3, R4, R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2 definido posteriormente. Gi, G3, G4, G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxigeno o de azufre, con al menos uno de los grupos ??, X3, X4, o X5 responden a la fórmula -G-R, y con al menos uno de los grupos ¾, R3 , R4 o R5 presentes bajo la forma de un radical alquilo que contiene al menos un substituyente del grupo 1 o 2 , dicho radical alquilo está relacionado directamente al ciclo o está asociado a un grupo G según la fórmula -GR, los substituyentes del grupo 1 son seleccionados entre los grupos carboxi de fórmula: -C00R6 y los grupos carbamoilo de fórmula: -C0NR6R7, los substituyentes del grupo 2 son seleccionados entre el ácido sulfónico (-SO3H) y los grupos sulfonamida de fórmula: -S02NR6R7 con Rs y R7 , idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo eventualmente substituido por al menos un grupo de tipo 1 o 2 , con exclusión de los compuestos de fórmula ( I ) en la cual : - Xi, X2, 3/ y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, X6 representa un átomo de oxigeno y X4 representa un grupo de fórmula -O-CRsRg-COORio, con R8 y R9 idénticos o diferentes, que representan un radical alquilo de Ci a C2 (que comprenden uno o dos átomos de carbono) , y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C7 , - X2, X3 y 5 representan un átomo de hidrógeno, Xi , representa un átomo de halógeno o un radical Ri o -GjRi , en donde ¾ representa un radical alquilo no substituido de Ci a C2 y Gi representa un átomo de oxigeno, X6 representa un átomo de oxigeno y X4, representa un grupo de fórmula -O-CR11R12-COOR10, con R11 y Ri2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C2, y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C7 (que comprenden de uno a siete átomos de carbono) , y - X2 representa un átomo de hidrógeno y ?? representa -G1R1 en donde Gi representa un átomo de oxigeno y Ri representa C¾COOH, sus isómeros ópticos y geométricos, sus racematos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos y sus mezclas.
2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los derivados pueden corresponder a la conformación cis, trans o a su mezcla.
3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ninguno de los grupos X3, X y X5 representa un átomo de hidrógeno.
4. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un grupo alquilo no substituido.
5. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y X2 es grupo tionitroso o un grupo alquilcarboniloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio o un grupo alquilcarboniltio, X2 puede representar igualmente un átomo de oxígeno o de azufre unidos al carbono 3 de la cadena propeno, para formar un derivado de tipo 2- fenil- 4H- 1- benzopiran- 4- ona.
6. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue uno o dos de los grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos Xi, X3, X4 o Xs es de la forma GR en la cual G es un átomo de azufre.
7. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o dos grupos X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos Xlr X3, X4 o X5 es de la forma -G-R en la cual G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por un substituyente del grupo 1 en el cual R6 no es un átomo de hidrógeno.
8. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o dos de los grupos X3, X y X5 representa un átomo de hidrógeno y al menos uno de los grupos Xi, X3, X4 o X5 es de la forma GR en la cual G es un átomo de oxígeno y R es un grupo alquilo substituido por una sulfonamida de conformidad con la definida en la reivindicación 1.
9. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 es un grupo tionitroso o un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4, siendo G4 y R4 de conformidad con los definidos en la reivindicación 1.
10. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio.
11. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X es un grupo tionitroso o un grupo —R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4R4 y X2 es un grupo tionitroso o un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi o un grupo tiol o un grupo alquiltio, siendo G4 y R4 de conformidad con lo definido en la reivindicación 1.
12. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque Xi representa un grupo -Ri o un grupo que responde a la fórmula -Gj-Ri, siendo Ri un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1 y ¾ y siendo el substituyente del grupo 1, de conformidad con el definido en la reivindicación 1.
13. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque i es un grupo -G1-R1.
14. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-12 precedentes, caracterizada porgue Xi es un grupo -Gi-Ri en el cual Gi es un átomo de oxigeno.
15. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xi representa un grupo —Ri o un grupo que responde a la fórmula -Gi-Ri, siendo i un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y Gi y el substituyente del grupo 2 son de conformidad con los definidos en la reivindicación 1.
16. Composición de conformidad .con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque 3 representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido, por un grupo que forma parte del grupo 1 y siendo G3 y el substituyente del grupo 1 de conformidad con los definidos en la reivindicación 1.
17. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes 1-15, caracterizada porque X3, representa un grupo -R3 o un grupo que responde a la fórmula -G3-R3, siendo R3 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2 y siendo G3 y el substituyente del grupo 2 de conformidad con los definidos en la reivindicación 1.
18. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 representa un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4 siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 1 y siendo G4 y el substituyente del grupo 1 de conformidad con los definidos en la reivindicación 1.
19. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4.
20. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4 en el cual G4 es un átomo de oxigeno.
21. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 es un grupo -G4-R4 en el cual G4 es un átomo de oxigeno, y X3 o X5 representa respectivamente 3 o G3R3 por una parte, y R5 o G5R5, por otra parte, siendo R3 o R5 grupos alquilos que contienen un substituyente del grupo 1.
22. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X4 representa un grupo -R4 o un grupo que responde a la fórmula -G4-R4 siendo R4 un grupo alquilo substituido por un grupo que forma parte del grupo 2.
23. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xj. representa un halógeno.
24. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque Xi representa un grupo —Ri siendo Ri un grupo alquilo de Ci a C4 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2.
25. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xi representa un grupo -¾¾ siendo ¾ un grupo alquilo de Ci a C3 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2.
26. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xi representa un grupo siendo Ri un grupo alquilo de C5 a C24 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2.
27. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xi representa un grupo —GiRi, siendo ¾ un grupo alquilo de C4 a C24 substituido o no por al menos un grupo que forma parte del grupo 1 o del grupo 2.
28. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque X6, representa un átomo de oxigeno .
29. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Xi, X3, i o X5, representan OC (CH3) 2C00R6.
30. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes 1 a 28, caracterizada porque Xi, X3, 4 o X5 representan SC (C¾) 2C00R6.
31. Composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el derivado es seleccionado entre: el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop-2-en-l-ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [4-isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]prop-2- en- 1-ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- metilcarboniloxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- metilcarboniloxifenil]- 3- [4-isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en 1-ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil]- 1- hidroxiiminoprop- 2- eno, el 1- [2- hidroxifenil]-. 3- [4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- 1- hidroxi-iminoprop-2-eno, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[3, 5- diterbutil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [2- hidroxi- 4- etiloxicarbonil diiaetilmetiloxifen.il]- 3- [3, 5- diterbutil- 4-hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3-carboxidimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop2- en- 1- ona, el 1- [2- nidroxifenil]- 3- [3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5-terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3-carboxidimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop-2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi- 4- hidroxi- 5-terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3- carboxidimetilmetil- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3-isopropiloxicarbonildimetilmetil- 4- hidroxi- 5-terbutilfenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3-carboxidimetilmetil- 4- hidroxi- 5- terbutilfenil] prop- 2-en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3-isopropiloxicarbonildimetilmetil- 4- hidroxi- 5-terbutilfen.il] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetoxi-4- carboxidimetilmetiloxi] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5-dimetoxi-4- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]prop- 2- en- 1-ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetoxi- 4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetoxi- 4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[3, 5- dimetoxi- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]- 3- [3, 5- dimetoxi- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 4-dihidroxi- 5- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 4-dihidroxi- 5- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- 2-propen- 1- ona, el 1- [2- idroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3-[3,5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el l-[2- hidroxi- 4- lsopropiloxicarbonildimet.il -metiloxifenil]- 3- [3,5- dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2-en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5-dimetil- 4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil-4- isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi fenil] prop- 2- en-1- ona el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetilmetil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1 [2- hidroxifenil]- 3- [3- isopropiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-isopropiloxicarbonildimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [2- mercapto- 4- metiloxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- mercapto- 4- metiloxifenil]- 3- [4 isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona el 1— [2- hidroxi— 4—etoxicarbonildimetilmetil oxifenil]- 3- [3, 5- ditertiobutil- 4- hidroxifenil] prop 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [3, 5- dibromo- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [3- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetiloxifenil]- 3- [ metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [4- metiltiofenil] prop-2-en-l-ona, el 1- [2, 4- dihidroxifenil]- 3- [4· carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4-carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- clorofenll]- 3- [3, 5- dimetil- 4· tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil]- prop- 2- en-1- ona el 1- [4- clorofenil]- 3- [3,5- dimetil- 4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1· ona, el 1- [4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxi- 4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3 [4- clorofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- cloro- 2- hidroxifenil]- 3- [4 carboxidimetilmetiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [3,5 dimetil- 4- hidroxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [4· carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4· clorofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiltiofenil]- 3- [4 metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona el 1- [2- hidroxi- 4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- carboxidimetilmetiloxifenil]- 3- [4-metiltiofenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3,5- dimetil- 4-isopropiloxicarbonildimetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- metiltiofenil]- 3- [3, 5- dimetil- ' 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [2- metoxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- hexiloxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1 ona, el 1- [4- hexiloxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4 carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 2- (3, 5- dimetil- 4- tertiobutiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil) - 7- cloro- 4H- 1- benzopiran- 4 ona, el 2- (3, 5- dimetil- 4- carboxidimetilmetil' oxifenil)- 7- cloro- 4H- 1- benzopiran- 4- ona, el 1- [2- metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil-4- tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en-1- ona, el 1- [2- metiloxi- 4- clorofenil]- 3- [3, 5- dimetil-4- carboxidimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [4- heptilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [4- heptilfenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetilnietiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona el 1- [4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-tertiobutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona, el 1- [4- bromofenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-carboxidimetiletiloxifenil] prop- 2- en- 1- ona, el 1- [2- hidroxifenil]- 3- [3, 5- dimetil- 4-isopropiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop- 2- en- 1-ona .
32. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque la patología relacionada con la inflamación es seleccionada entre la arterieesclerosis, una alergia, el asma, el eczema, la psoriasis y las comezones.
33. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque la patología relacionada con la neurodegeneración es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
34. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque la patología relacionada con las irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico es seleccionada entre la diabetes, la arterieesclerosis y la obesidad.
35. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque la patología relacionada con la proliferación y/o la diferenciación celular es seleccionada entre la carcinogénesis, la psoriasis y la arterioesclerosis .
36. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con el definido en la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la inflamación, con la neurodegeneración, con la proliferación y/o la diferenciación celular y/o con el enve ecimiento cutáneo o del sistema nervioso central y más particularmente con una o varias alergias, asma, eczema, psoriasis, comezones, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o carcinogénesis, los compuestos de fórmula (I) que puedan eventualmente incluir aquellos de fórmula (I) en la cual: - Xl7 X2, X3, y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, Xe representa un átomo de oxígeno y X4 representa un grupo de fórmula -O-CRgRg-COORio, con R8 y R9, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de Ci a z (que comprende uno o dos átomos de carbono) , y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci a C?, o - X2, X3 y X5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, ?? representa un átomo de halógeno o un radical Ri o -G1R1, en donde Ri representa un radical alquilo no substituido de Ci a C2 y Gi representa un átomo de oxigeno, X6 representa un átomo de oxigeno y X4 representa un grupo de fórmula -O-CR11R12-COOR10/ con RX1 y R12, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de d a C2, y Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Cx a C7.
37. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con el definido en la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento o a la profilaxis de una patología relacionada con la neurodegeneración, con las irregularidades del metabolismo lipídico y/o glucídico, con la proliferación y/o con la diferenciación celular y/o con el envejecimiento cutáneo o del sistema nervioso central, los compuestos de fórmula (I) pueden eventualmente incluir aquellos de fórmula (I) en la cual X2 representa un átomo de hidrógeno y Xi representa -Ci i en donde Gi representa un átomo de oxígeno y Rx representa CH2COOH.
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PT (1) PT1519908E (es)
SI (1) SI1519908T1 (es)
WO (1) WO2004005243A2 (es)
ZA (1) ZA200501081B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
US7547729B2 (en) * 2004-01-08 2009-06-16 Genfit 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same
JP5380069B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 ハワード フローリー インスティチュート フラボノイド化合物およびその使用
MX2012006062A (es) 2009-11-26 2012-06-28 Genfit Uso de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para el tratamiento de trastornos hepaticos.
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
JP5593445B2 (ja) * 2010-07-12 2014-09-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類
CN103889411B (zh) 2011-07-15 2018-03-16 纽斯尔特科学公司 用于调节代谢途径的组合物和方法
RU2014119220A (ru) * 2011-10-26 2015-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-циклоалкил-или 1-гетероциклил-гидроксиимино-3-фенилпропаны
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
MX2015006023A (es) 2012-11-13 2016-03-31 Nusirt Sciences Inc Composiciones y metodos para incrementar el metabolismo energetico.
MX361565B (es) * 2013-01-18 2018-12-11 Genfit Metodos de tratamiento de fibrosis y canceres.
WO2014152016A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
SG11201607075TA (en) 2014-02-27 2016-09-29 Nusirt Sciences Inc Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
EP3416629A4 (en) 2016-02-16 2019-08-07 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. DEUTERATED GFT-505
JP7418959B2 (ja) * 2016-03-30 2024-01-22 ジェンフィ 非アルコール性脂肪性肝炎の非侵襲的診断
WO2017181162A1 (en) * 2016-04-16 2017-10-19 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Methods of enhancing biological potency of baculovirus system-produced recombinant adeno-associated virus
CN108658908B (zh) 2017-07-31 2019-05-10 广州必贝特医药技术有限公司 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
WO2019105234A1 (zh) 2017-11-30 2019-06-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
EP3830070A1 (en) 2018-08-03 2021-06-09 Genfit Elafibranor salts
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
MX2022009778A (es) 2020-02-10 2022-09-09 Genfit Polimorfos de elafibranor.
WO2024029639A1 (ko) * 2022-08-02 2024-02-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558612A (en) * 1968-05-22 1971-01-26 Dow Chemical Co Substituted phenoxyacetic acids
CH593224A5 (es) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS5278856A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of chalcone ethers
US4190671A (en) * 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
JPS5419947A (en) * 1977-07-16 1979-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
JPS6310720A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
JPH023670A (ja) 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH0742227B2 (ja) * 1988-11-25 1995-05-10 日本ハイポックス 腎臓疾患治療剤
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
JPH0442229A (ja) * 1990-06-08 1992-02-12 Fujitsu Ltd レジスト材料およびパターンの形成方法
JPH05255655A (ja) 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
JPH06122623A (ja) * 1992-10-09 1994-05-06 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 抗腫瘍剤
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
CN1327384A (zh) * 1998-10-20 2001-12-19 韩国科学技术研究院 作为血浆高密度脂蛋白浓度增高剂的生物类黄酮
AU2001228825A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Takara Bio Inc. Remedies
NZ523443A (en) 2000-06-20 2004-11-26 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
EP1254759B1 (de) 2001-05-03 2009-03-18 Leister Process Technologies Düse zum Schweissen von Kunststoffbahnen oder -folien
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2857361B1 (fr) * 2003-07-08 2005-09-09 Genfit S A PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one

Also Published As

Publication number Publication date
NZ538052A (en) 2007-09-28
FR2841784A1 (fr) 2004-01-09
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AU2003264699B2 (en) 2009-09-24
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US20120129932A1 (en) 2012-05-24
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EA200500170A1 (ru) 2005-10-27
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NO334650B1 (no) 2014-05-05
JP4907083B2 (ja) 2012-03-28
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CN1688532B (zh) 2012-07-11
CA2490993A1 (fr) 2004-01-15
ES2287529T3 (es) 2007-12-16
ATE364588T1 (de) 2007-07-15

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