PT1519908E - Composição à base de derivados de 1,3-difenilprop -2-en-1-ona substituídos, sua preparação e usos - Google Patents

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Description

Descrição "Composição a base de derivados de 1,3-difenilprop -2-en-1-ona substituídos, sua preparação e usos ·<? di z e suas da e animal. posse propriedades far Ç;vSí','U;:r:-e:s e também propriedades de «ctivsçlu de 11¾¾¾ e h invenção descreve mai s precisamente as diferentes utilizações destes compostos e das composições farmacêuticas e cosméticas que os incluem. Os eornoostos da invenção podem ser utilizados em particular para prevenir, ou tratar as doenças cardiovasculares, o síndroma X, a restenose, a diabetes, a obesidade, a hipertensão, as doenças inflamatórias, os cancros ou neoplasmas (tumores benignos ou malignos), as doenças neurodegenerativas, dermatológicas e as desordens ligadas ao stress oxidativc para prevenir ou tratar os efeitos do em geral e por exemplo o çnvel.hõçiftinto ciiLóniif em a r no domínio da cosmética iílo rugas , etc . ) . 3s derivados e/ ou composições da presente ίΐ;'Μ·ηχ.ί·χ· çpcdid ser utilizados em particular para tratar as doetcaç PPARa e que em causa os tecidos que --/r. wia tp;v:ci.i:;innpõóv motaiU:*® tratar
,, v- r - - -. V exí Φΐο iuserbie nc Μ ue::ςάο Oocem ser ·.: tS 11';·:ο * ;· ··:Cie erictos: ei ou orómoé > indí f erentementc Ou οΟίφ-ρο· i 5:¾¾ e·:: ---.m?,: 0,?. eu ν'κ : y --.:¾ x:‘ ·::>- çc iVO.íãtOr cOt. s expressão inglesa •ο λ':· -i; ·! g;:; ~s; ruo úã e e no r. r mi 1.·. λ áe .% :i :.·· ·. c 5«Φ e s cd-cs pelos iigandcs smguiuo:ob~ retinoices. Até ao oeumcuro x: :cn três ioubmepoie de PPARs no rato e ~o ser Mmna-i eppdiXi. Ribbbp/b o PPARy. No ser numano se a expressão do íbbbApdl parece ubíqua, existe uma doemí'i:feis.i:gdd no tecido iULdbbômOuiiidi entre PPARa e PPARy (Braissant e Wahli 1918). PPARa é expresso nas células, cuja actividade rcatdbólidd dou ácidos gordos é elevada, tal como naquelas com díis forte actividade dos peroxissomas (hepatócitcs, cardiomiocitos, túbulos proximais do rim, mucosa intestinal). 0 iiMbl/b é expresso de forma ubíqua e abundante na maior parte dos tecidos. A expressdo do FbáidV encontra-se principalmente limiiada ao tecido adiposo, a determinadas células do sistema imunitário, à retina e só aparece noutros orgãos em (Braissant e debii 1998). Os PPARs possuem vários domínios cuias Icuddilddudid:::; diferem. bm domínio de ligação ao ADN (DBDj reconhece sequências específiras, ilibildente desicmados como ti eles o ruo? de resposta, localizados nas :ívo acícs ae íns-írbiiiçbz:;: dos seus tettts alvos. ibKíuí totrec eeMr iltút ligando, o de = r accac
Se se toma exempxo c
Os
Scioo ' (Kliewer, Sundseth u : ç;*: PPARs foram associados principalmente ao metabolismo aos lipidos e da glucose. Os activadores de OPâSkj os fibratos por exemplo, permitem regular o colestercl plasmâtico, assim corno a concentração de triqiicerídeos através da activaçãc de PPARa (Hourton, Deierive et al. 2001). O tratamento com os fibratos r um aumento da oxidação dcs ácidos gordos ao nível hepático. Reduzem igualmente a síntese e a expressão dos tríglicerídeos (Staels e Auwerx 1998). Os activadores de PPARa são igualmente capazes de corrigir uma hiperglicérnia e também a concentração de insulina. Os fibratos além disso diminuem a massa do tecido adiposo, graças a um mecanismo independente da toma alimentar e da ao gene que codifica para a leptina (Guerre-diillb, Gervois et al. 2000). 0 Interesse terapêutico soa: agonistas PPARy foi largamente estudado no tratamento da diabetes do tipo 11 (Spiegelman 1998). Foi demonstrado que os agoni stas ;·· raRv permitem aucupsrsí:' a sensibilidade à insdlitoá dam teçdlikis bm.taasiig aos lioida-a e da insulina, tomb-rm nos mómeims e no ser QO S ama x.rgt.ítçg.o e a expressão aos genes 10 :,.íf :w ... i : > ge í:0 ! ÇÇiiiíí.&S H.ííÇlÇ': ) Cí S (déliiS; .veem preito U&d.mags go te-i í’ο. ·:· í iV:.et:::ptçòS, trr vez g rs eles r V ·: - ferem ítrctr titutronts! nos mecanismos de transcrição r outros factores de transcrição, tais como 0 NF"-k£ ou os activadores da transcrição (STAT) e AP-1 Desvergne e Wahli 1999). Estas prcpri edades anti- e anti-proliferativas faze'dos PPARs (e em os PPARa) alvos terapêuticos de interesse para o tratamento de doenças como as doenças vasculares çc.t Uílvít (aterosclerose, etc.), a hipertensão, as dcrogtoog ligadas a uma neovasculârizaçào (retinoides diabéticos, etc.), sl doenças inflamatórias (doença de , psoríase, etc.) e as doenças neoplásicas (carcinogénese, etc.).
Os radicais livres intervêm num espectro vai to alargado de patologias como as alergias, a iniciação e a pr-ôítdçSò cancerosa, as patologias cardiovasculares (aterosclerose, ísquérnia, etc.), as desordens genéticas e ov s ,t t td r Cd .s (draoetes etc.), as doenças infecciosas e 11 g o ívç r >s tv a ·.·; (Alzheimer, Parkinscn, Prião, etc.), os çrgiti:tm.at cf tálmicos e c envelhecimento (Mates, Perez-
e U '·· pi '··’;· ·· · V ;:t f vC i 1i f . t .·' i . xjí ééc e u;t processo essencial nos ........ Λ ... .. .. ... vez que zm ptm ϊ6!::,”ίκ,ί poaem danos ro é.édz, Déééfis sido,, orna produção, o ataque e a eliminação das espécies rοι 1 .a t.··, o ·;.r 1i V é u das defesas antioxidantes naturais ccníiYítYcm ã rtsu ictsqsYY de processos deletérios para a célula oo: para o organismo. 0 ataque dos ROS è efectuado através de um sistema antioxídante que compreende im composto enzimático e um ré: o enzimático. C sistema enzimático é composto por várias enzimas, cuias característícas são seguintes: A superóxidodismutase (SOD) destrói c
radical superóxido convertendo-o em peróxido. Este último é ele mesmc atacado por um outro sistema enzimático. constantemente gerado um fraco nível de SOD
pela respiração aeróbica. Foram identificadas três classes de SOD no ser hcmano, elas contêm cada uma Cu, Zn, Fe, Mn, ou Ni como cofactor . A s três formas de SOD humanas sao repartidas da maneira seguinte: os Cu-Zn SOD ψχΒ são citosólicos, uma Mn-S03 mi iítuOtd.tiâ i e um i-DD extracelurar . é utilio eficaz π;. onverter o igtiíi e em
ler
de peroxidase contem
3 mmr.n o;;· •; L .i. i. V· ;· ':·ό. \ proteqe deste
As deresas celulares ant í oxidantes não carori ρuu são popsU Poé.dsS por tio lê et ri «a; que são sintetizadas eu
Existerr, moléculas antioxidantes presentes em diferentes AuèSAtrttiSPjfrtPS celulares. Os enzimas des tonificantes são por exemplo moléculas encarregadas de eliminar os raaicais livres e são indispensáveis a vida da célula. Os três tipos de compostos antioxidantes mais importantes são os caratenoides, a vitamina C e a vitamina E (Giigun-Sherki, Melamed et al. 2001). A patente US4656305, o pedido de patente FR 2383157, uriiço de Shíbata S. Et . J "Anti-tumcrigenic chalcones", Sten Cells, Alphamed Press, Dayton, CH, US, rol, li, 1994, pág. 44-52, artigo de Shi et al. , of ethyl flavone íor chalcone) oxybutirate and its de·: ivsPi rt-r as potentiai anti iípidemí c agents", n Yaoxue Zazhi., vol. 27, ’ 1975, p. 12-16 e o rpto JP54019947 descrevem os derivados ae calcona. 0 pedido de patente WO0198291 descreve os compostos , esa grupe uogg pfofíiárico, ou up· Ι^ΡλζκοΡ'Ι
O n do
d. ,ο 3994955 cies sxvsve biiídor is-nôKidiSiííuiiàC^tiCO:!? i^Ss^ii^-dag e os . . ... ; .:'... Γ ' ^ ^ .-. .·.- „ 1 w '"·... ,^. . . . v .., . . .^. .....^ >- ' *
Kexue- dovvvo:;:;ev Science, Taipei, TW, vol. 27, n° dy 1973, 53-3:í;> descreve o rastreio de 3 0 0 compostos db típc :0;<.. cones , 1 iâvanonso, flavonas, flavonois e acetof enonas . C artigo de Szajda et al.r “Οίνο svoo:; voo and their alpha, Seta- didrovoo derivativos cf potential antimicrobiai activity",
Die tharmazie. Germany, East Mar 1989, vol. 44, n° 3, Março 1989, P- 190-191, descreve compostos de alcóxicarbonilalquiioxicalconas e seus derivados substituídos por um brorno em alfa e beta. O artigo de Palanowski et al., "Synthesis oí cotential vasoactive compounds, I. phenylacrylophenone derívatives", Acta Pcloniae Pharmaceutica, vol. 24, n° 6, 1 9í5o, ?:v 567-574 descreve derivãdos de fení lacrilofenona porduitdd propriedades vasodilatadoras e diuréticas, C artigo de Safak et al., "Chalcones. II. o of some chalcone derivati ves and their oívti roooosi itótivlty against Candida albicans", Fabad e
Bilioler Dergisí, vol. E, n° 2, 1983, p. 85-58 o r? rooosirieiotc :;r0od55tod descrevem a síntese de derivados de dõrõs: ίοr;om.-íitem em eoerve oco v ove de , os òaovaodbaad do acordo com a . .... oxionrrpp pg compostos de acordo com !5: iriivvçdv então a«;::¾.¾ w interferir com tvb:.t vievos doer vias são ::··· *· .··. ·: .....:·: ·. CX:'ÍY- ·:···.··::· ··:·· £"<·' :ii í: de ae radicais - dcoutC; sir;:#pgiPe., cr « se muoroç com c invenção neprevincrò::; cm meio .v:«..,.:.:.irnc®c mm te o l?;i-z%bbí£*::ú de em to 1 o s;. a. o í.:cc,d&:o InflMtsçd :.:ώ; Wd' út \db- ;v rcç «Ινί: mias a orno, dlkrpçii-tk .· :.C .i -η bçtçidõ c õtíto : , às oiCUfCCtotC ne r-ssoc oc:;a 5 : v*: d ti·;'; d;: 3 il xcddg' O tf f etc.5, a ζΟΟΟΓΟ ;pb ioçd-O oc wzzáb&i .1 zm πρϊϋϊ.Φ £;/ OU dcs glúcidos (diabetes, sterosclerose, obet idadv, etc.j a ;p :v.; SÍ ÇiiiÇ'/ etc.) e desordens ligados ao envelhecimento í cot 000.:::-, ou do sistema nervoso central, etc. | .
Os inventcres colocaram em evidência que os compostos de acordo com a invenção possuem por sua voo propriedades de activadores PFAR, de antioxidant.es e de anti-inflamatórios. A presente invenção diz assim respeito a composições farmacêuticas czmpreendendo pelo menos derivado de 1,3-difenilprop- 2-en -1-ona substituídos pelo tratamento de patologias ligadas a inflamação, a neurodegenerescêno.i a, às desregulações M> metabolismo e cu dos ; . . e à proliferação e/ o:,: à qí ferenciação ceial-ar e/ ou ão envelhecimento cutâneo ou wistema aervoíít central. i. presente dtomttvák; tem assim em particular como urro 2 - e r. - 0:
f 1 í «J ί·'^Λ -Ν' !: Ν ;.. ν $ k
Xj representa um halogéneo ou um grupo ti ou um grupo g<:: rr eiponaente à fórmula seguinue: -01 -1:} .· X2 representa r r átomo de hidrogénio, ou um ar1 jpo 1.1 PP iiifipvo ou um grupo hidrexi lo, ou um grupe il.gpí.l.= não substituído, ou um grupo alquilcàrboniióxi, ou um t i o 1, o u um grupo alquiitio, ou um grupo alqu íIcarboniltio , X2 pode representar ígualmente um avemo e oxúftuiuo ou ae enxofre ligado ao carbono 3 da lusoso. o propeno, r formar um derivado ao tipo 2-fenil-4H- 1 -ϋ^ιζ-ψϊΐΆΐ'ΐ" 4-ona ou do tipo 2-fenil- 411—1 — 4-ona (esta possibilidade encontra-se na fórmula · i ) por ponteado), X3 representa um grupo R3, ou um grupo correspondente à ferrou ia seguinte: -G3-R3, upo Ο 1, ot iay.ai-s to: 0:10¾ too css representam um Μοηϊ:::,· ~e j ' ' i . ~ i. 1-::=.:¾t:: .a menos oro groo-o que faz parte do grupo ou 2 ··"; í: ·, ai':·": 'Οί'ΟΟ ^ ί: Λ; 1 /l: C 0/0:.::::::::0 . /ΐΐ: O: :: ::: " :" :::::: /: : :: p - oo- ou:i oáu·;::::::0 ou eí-o ícooo:f .:00, ;om pelo monas um dos grupos XI, X3, X4 ou X5 à fórmula G-R, na qual G representa ussj tu uno o; de enxofre, e ococ peio menos ::0:: dos grupos Rl, R3, R4 ou R5 presente nu títiítuí ae cu·: radical alquilo com pelo menos um suDsticumte do grupo 1 ou 2, estando o dito radical c .n::p.;i Io ligado directamente ao anei ou estando associaao :: um grupo G ds acordo com a fórmula GR, os substitumtes do grupo i são escolhidos entre os çs õ" c; íã ο η: carbóxilo ae fórmula: -COOR6 e os grcpos carbamoílo ae fórmula: -----01100;}<;, os do grupo 2 são escolhidos entre o ácido tolfátobCo (-SO3H) e os grupos sulfonamida de fórmula: R( a Ri, iifd&Xiií OU diferentes representando um átomo ao 0:1 oiioo 0 lo: :.t:t 00 um radical alquilo eventualmente por peio íao:coo do tipo 1 0 0 2,
ÕOii ·:ό li ( !;·
>> ν' ;ívi X O' 1: presente invenção possui .lyoo.I' ouso còíiouoiuo uma composição compreendendo num suporte aceicávei do UD-fiC s de vi soa pele menos um derivado de , 3-difenilprop- 2-en- 1-cna substituído na xcccoit; deíiruda na reivindicação 2.
Esta composição pode ser utilizada em particular pare o tratamento ou para a profilaxia de uma patologia 1 a inflamação, a neurodegenerescência, às desregulações do metãbolismo lipídico e/ ou dos glúcidos, i proliferação e/ ou a diferenciação celular e ou ao envelhecimento cutâneo ou do sistema nervoso central. A presente invenção inclui igualmente uma composição compreendendo os profármacos dos compostos de fórmula (I; , que após administração a um sujeito vão-se transformar em compostos de fórmula (I) e/ os os jicétobvl-lios dos compostos de fórmula (I) que apresentam ;:u;r çvidaaso terapêuticas comparáveis õos compostos de fórmula (I), evenn.ua ] mente em associação com um outro activo terapêutico, para o tratamento, ou para a pdviiiogld: de uma pãtoipgéj; ligada à iní„ m .· à nlHivodégsiierescência, às desregulações do 1.0100-:1.:.11: 1..dííHic o/ dsa çp.ói.: doo f ê priiif Oraçli a/ ov « i: ivarvogioflçi osriulor e/ :n.; ao -0.0 ir- ;r r r r^i 1 : j ^ . ·:; ...... ·.·.·..·· -v. conformarão cís, iivos ou
U1. V sua sdd e Xó c:D:xs;ti-f os compostos de fórmula geral ΓΙΙΧ . Ζ'&ζ.Ζ4:-$%ϊ;λ.μ\ ύ;·': átomo de íaidroqduis e Ki é um UasuíIs nãc s-ypr i: ia. uido, Os compostos de :íòòm.ò :;c ·.·. c. j ··„.·,·.; eir. 2 á&ttrú.c&è anterior constituem cs
Ou fótttti:: vtitlapOiSt:, um, ou dois dos gru-pua X3, K4 o X5 represenuam um átomo de hidrogénio e X2 é um grupo tionitroso ou um grupo alquilcarbonílóxidc, ou um grupo ti.su, ou am grupo alquiltio, ou um grupo alquilcarboniltio, X2 pode iqualmente representar um átomo de oxigénio, ou de enxofre ligado ao carbono 3 da tOQadx propeno, para formar um derivado do tipo 2-fenil-4II 1-benzopiran- 4-ona (esta possibilidade e representada na fórmula (I) por ponteado). Os compostos de fórmula (I; correspondendo à definição precedente constituem os compostos de fórmula geral (IV).
De forma vantajosa, um, ou dois dos grupos X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogénio e pelo menos um dos ..o:;:.·a Xl, X2, X3, X4, ou X5 é da forma GR na qual G d um àicaoci de enxofre. Os compostos de fórmula (1) c:otreupc>ndtmi a definição anterior constituem os compostos
X ousa vantajosa, utq ou dois dos grupos X3, X4 e niim um ánono de áióroqèuio e pelo menos um u-os ^»>13, X4, c.; X5 e da fc-ríM GR, em que ã l, ac r a um
o dois grupos X3, X4 e
' L —' ’ íííC ae X5 d
menos om dos e
Pu Sorou.; ouu^rnuor f X4 é um grupo tionitroso, ou um uSvaksu ívS 5 gp um grupo corrθspοndenao a fórmula G4R4. Os ouuuiouítu-o de : .·; : (l j nos quais X4 corf-espioííd® o uefinição anterior representam derivados de fórmula geral ' III), íua qual V4 e R4 são definidos de acordo com indefinido anceriormente.
Dfô forma vantajosa, X2 i um grupo tionitroso, ou um grupe ou um grupo alquilóxido, ou im grupo tiol, ou um grupo alquiltio. Os derivados de fórmula (I), nos qaaeu X2 corresponde à defini-ão anterior representam derivados de fórmula geral (IX) .
Outros derivados vantajosos de fórmula (I) da possuem uma fórmula geral , em que Χ4 é u:;e usorrro tionitroso ou um grupo R4, ou um grupo à fórmula G4-R4 e X2 é um grupo tionitroso, ou um grupo hidróxilo, ou um grupo , uu .u; guoipo; ·'!. ;.l ou um grupo alquiltio, estando G4 e R4 ao acordo uoo o definido anteriormente. auiutuo uoaò:ouPcu; preferidos de fórmula (1) da
Lrurpppro pouquep uma tdátieXu geral (XI) em que ul Q J„ L· '5P< derivados de
invenção, possuem ama fórmula geral (XII) , em que XI itrprómmtiuu um: grupo Ri, Ou um grupo bv:T'rfií¥p.Spd;íP's:t-Sí & 'MmTuóia G1R1, sendo RI um grupo alquilo miópritiuidi) por mv qrupp que faz parte do ppçpç 2 e Gl e o poPatimitiu& lo grupo 2 ae acordo com o definido anteriormente.
Ou t r P o derivados preferidcs de fórmula (I da invenção possuem uma fórmula geral (XIII), cm que X 3 representa um grupo R3, ou um grupo correspondendo & ; m G3-R3, sendo R3 um grupo alquilo substituído por um grupo que faz parte do grupo 1 e G3 estando o substituinte dc grupo 1 definido de acordo com o definido
Outros derivados preferidos de fórmula (1) da ΙΡνούΟΟίΡ possuem uma fórmula geral (XIV) em que X3 representa um grupo R3 ou um grupo que corresponde à fótíOalís G3R3, estando um grupo alquilo substituído per um íjirupv que faz parte do grupo 2 & G3 a mOmodo; o um outro pr ηη ...;. o G4-R4 ou sís tat G4 & um dSSsdr de , ' r ’ ' i Ainda ma is preferenciaimente, um outro objecto .iS immmu:;h< diz respeito a derivados de fórmula iKV':i s X4 ser um grupo G4-R4, em que G4 ê um átomo de oxiqetr r, e X3 su XS representam respectivamente R3 ou G3R3, per te; lis dtp e R5 ut G5R5 per outro, sendo R3 ou R5 grupos elqrlâò com te; substituinte do grupo 1, estando o dito substituinte do arqp-o 1 de acordo tom o definição ·: iormente.
Outros derivados preferidos de fórmula (I) da invenção possuem uma fórmula geral (XVI), em que X4 representa un çrupo R4 ou un grupe que corresponde i fórmula Cto-fdd sendo R4 um grupe alquilo substituído por jm grupo que faz parte tr grupo 2 e estando G4 e o âusst ituinf ;S do grupo 2 de acordo com o definido
Outros derivados preferidos de fórmula
XI çfe possuem uma fórmula geral (XVII) em set;ts tm halogéneo.
Ctíd:f tts d é ;s iate d o a: preferidos ρρ f o e% - ~ eí· .:
ifi íkkssi i isil ido ou o por pele mores se grupe que faz carta ao ereoe 3 ou do ιρηζρο 2 definido abaixo. _ oureouiPe ppókóssós uma fórmula geral (XXI) em eue :ól :·ί;;ϊν«ί·óóós:.s im grupo GlRl sendo Kl um grupe a.ieuile de ei a C24 ueluslifóidóf ou não por pelo menos em grupo οκκ far parte dc grupe 1 ou do grupo 2 definido abaixo. dó: outro objecto da invenção diz respeito aos derivados de fórmula (I) ou que XI, X3, XA ou X5 e da íiiKUiui OC iC2:d; uCOOnS cm que R6 está de acordo com o dkf 1.1:1 dó: anteriormente.
Uru outro objectivo da invenção diz respeito a derivados de fórmula (I) em que ' < j X3, X4 ou X5 É da forma estando R6 de acordo com o definido
De acordo com a presente invenção, o teimo "alquilo" designa um r adiçai hidr ocarbonatado sãturado , ΙΙΠΘάΓ/ Ç::: ou cíclico pos , de suindo mais partíc preferência i a τι 1 3 r 'mente i a 2 4 ótom· j s de carbono 10 átomos de carbono tais ¥ 2 I; u etilo, propilo f -1· sopropílo, tliói t rlii s, penti Ιο, 2; g: £ :j :‘p ό,ΙΐΙΚΚ
«· uma iiaada ao sssv 1 Dor I s f ermos :H:c de um rfosms ae antenormente. o anel aromático por intermédio de um iumo de iilótoio tioéter). A cadeia alquilo corresponde à 'ir ere;:esri etU? anteriormente. De acordo com oram aàcpiti da invenção, os derivados preferidos são as abaixo com os fórmulas que lhe estile· 0 l-[2-hidróxi- 4-carboxidimetilmetiloxifenil] -3-11, i " d i 1: s t b Q i; 11 ·· 4-hidróxifenil] prop-2- e η -1 - ona, o i -[2-hidróxi- 4-isopropiloxicarbonil dimetíimeciloxifenil] -3-[3,5-diterbutil- 4-hidróxifenil] prcp-2- en-1- ona e c hsiniii··- 4-etóxicarbonildimetilmetiloxif enil] — 3 — [3,5-:lltsr:::01:30ti 1 - 4-nidróxifenil] prop-2- en-1- ona:
$ Η " -Η. Ο 1-[2-niarbxi- 4-clorofenii]- p.>: carboxídimetilmetiloxí- 4-hidróxi- 5-terbatilfenil] prop-v,.. en-1- ona e c l-[2-hidróxi-4-clorofenil]- 3— [3— isopropiloxicarbonildimetilmetiloxi- 4-hidróxi- s_ terbutilfemi] prop-2- oO-l··- ona: .a·' CK ,.-Ox -di
v; ν\ν'* »·' V .,.Ó b ·*&>' O,
^ Y 0
xiri en-l-
ona : ,.. ,,- ov-áxi- 5-terbutíIfenil] prop-2- so-'b^ X ..·····
X ..····· . I PH: ,.-0H . -Λ .n. oA. Η :Χ;ΐ«··^ ,oY xv·" : Ϊ 5¾ .Ά Ϊ ^ / |
·.. »v*V\·. ..··' .••PW v o' e *
x ·:·· .·>. ·>·· Sx - ·· ;·· \ airi
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R 4-clorofenil]- 3 —[3, 5-dimetóxi- 4- i cm11íj-í::i 11 prop-2- en-1- ona e e 1 — [2 — nidrôxi 4-clorofenilJ- 3-[3r 5-dimetóxi- 4-isopropiloxí , úíXkHI metiloxifenil] prop-2- en-1- onõ:
Q JL s'"a .íY v , T \XV'· -¾.' •0,.
ΰ λ ' ν'
...V ! V V. rr :· ' i i[ ‘ & ίί 3 | 1 „·:Λ„ β 'W ν> R> RV-€H(€H^ Ο l-[2-hídróxi 4-carbóxi dimetil metiloxifenil]- 3-[3, 5-dimetóxi- 4-hidróxifenil] prcp-2- en-1- ona
R - v.H
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:y ·>; ,y y --4 < '··- "í -Í7- V:
, ÚH ίΛ 41. -GHfÇHth .sopropiloxi carbonil diraetil -ona: s1, x --di*r í i- 4-hidróxifcnil] prop 2-en 'λ. V >' Λ\· Π: R » -H, -CHíCHaSi l-[2-hicróxi 4-clorofenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-c dírr.etil loolii oxifeníl] prop 2-en -1-ona e o 1 — [2—hi 4-clorofenil]- 3-13, 5-d.i.meti 1- 4-i sopropiloxi cat ú : ;c:I 1.1 ioX i fenil] 2-piop 2-en -1- ona: \>·°· .v" v. R - Ri. -CHCCNR* 9 Λ Ν' :¾¾ R~4Í^H(0htó η; Φ 01 ί 1 3-[4- 2-en - |- 3-[4-carboxi dímetil κ-οη -1- eno e c ]-[2-hídróxifen.il]- carbonil dirnetil rnetii tiofenil] prop 0 V%-5 ..-¾ \
,V.V
e 4-carboxi :: -ec,'·:: oe:::::/] pro-p- 2-en 1 * .„!· : ,·/, ,y,- ;; fcnil]- 33 - i.....ona c-.r - .. I- ona l-[4-cloro- 32·--3οοο:οοοοο2' 3' -o r; 11 j 3·-· [3 -oíaobox'i οοοί/οΐ: í i
213o:o3-e::ot ο.| 00:000:--- 2-en -1- ona 3 ----|ò-ooo :oOo.o:o.:, ciime til n/:0.:d,3 ooo íooo ii;}~ 3-[3 , ío-odOídoO 2 3- 4H " :3 oo3:oi i/oo 2 3 j POOOO-v 2-en ~b."o::/:/ I 2 -J o - ;:o;ò:oo 2 3.2:3oo23eni 1]— 3-[4-carboxi dimetil metíloxífe.nil] -pocoo -2-en i ona 0 l-[4-carboxi dimetil metiltíofenil]- 3-[4-meLrltiofenil] prop- 2-en -1-ona 0 l-[2-3bidróxí 4-bromcfenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-caioooxi 2imoti 1 metiloxifenil] prop- 2-en -1-ona 3 l-[4 -carboxi dimetil met iloxi f enil]- 3 - [4-metiltíofenil] οοηοφ --0--/::: ---0::0 0 l-[4-metiltíofenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-tertiobut 11 oxi. carbonil dimetil metiloxifenil] prop -2-en -1- ona 0 l-[4-metilLiolenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-isopropiloxí θ;θι. oooool .3 dimetil metiloxifenil] prop -2-en -1- ora 33 1-[4-metiltíofenil]- 2---13,,3--0:3::00:33.^ 4-carbcxí dimetil
:::,3,] prop- 2-en
i -[4-hexiloxif enil]- 3 -- {0, 2 - d 1 :o e 0 3.1. - 3 -o:o ,0 0 3. :::3:0:: 0.0:0x1 -[4-hexiloxifenilj- 3—[3, d•••áiiííit 1 2 -en prop- 2-en dimetí 1 :PÇd:idiPPÍ ibíli l] eiil ;.;;:!>Í: í1:C::;í:í:!'íí;;ví1] prop -2-en -1-ona l-[4-heptilfenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-tertiobutíloxí p:í:-::pv.:t cimetil raeriloxif enil] prcp- 2-en -1- ona l-[4-hept ilfenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-carboxi diraetil
UoppPípp.p 1] prop -2-en -1-ona l-[4-bromcfenil]- 3 - [3,5-dimetil- 4-tertiobutiloxi dimetil metiloxifenil] prop- 2-en -1- ona l--[4-bromofenil]- 3-[3,5-dimetil- 4-carboxi dimenil prop- 2-en -1-ona traeípplr; diz assim respeito à utilização de pelo menos composto de fórmula pi;, tal como o definido abaixo e particular um dos compostos descritcs como sendo o se preferido para a preparação de âo farmacêutica destinada a tratar de forma va, ou de preferência curativa patologia a inflamação, a pç:ppoaog^ co itpiiis: do metabolismo lipidico e/ cm dtt íppicidca, r ou de a r
compreende mooeme de fórmula ccm pelo momos um *γν Nu·· χο·;ν'···ν.,.··'·' i 0
Fórmulas nas quais XI, X2, X3, X4 e X5 possuem ás dé 1:iiçôaa indicadas anteriormente. iiá condições de realização desta reacção em meio Çrioio ou básico smPmóo ao alcance do perito no estado ciâ v;vi:çio# podem variar numa gama larga. A operação de pôr em contacto estes dois compostos é r ira 11 lia o: a ois Pabdiie vantajosa de forma estequicmétrica . £ realizada de preferência a temperatura ambiente (entre -·ι···ίΐ·™····: de Hr”! a 25°C) e ó pfimuio o> f- p? Ί ç * : .·' v í' ΟΟΐϊ:'·' poac ser :epr« 3cni como se
k síntese em km ia básico pode ser realizada dm forma 11·.;1 dl V 'M equivalente molãr de cetona (composto (A)) e 1 ettoitmleit;: molar de aldeído (composto (E)) são mmnuma solução hidroalcoólica de hidróxido de oloid a 20 equivalentes molares. O conjunto é agitado oureuto cerca de Id horas a temperatura ambiente (entre e 25°C) . 3 meio é acidificado de seguida (para atingir ws; particular um pH de cerca de 2) em particular com 1 1,3-difenilprop- 2-en -i-ona substituída esperada pode ser obtida per precipitação ou extracçâo sólido/ ΙΙγΟίοίο após mçupicrgpdò do meio reaccional. Ela pede ser ouusrf iounus de seguida per cromatografia em sílica gel, ou :··::· i- ή Ί .n .:. . ui :i; ti·:'! ti ’
r por err. e de ta; o definido a-vu ":i·ota;;·PaçóP; de o.o: Póóooóo de tratamento ou de prol'.!laxla '''it;.':··.; humano, oo; míísíãJ. p·:; ρ<::·ρ·ρ·;ρ.®ΐ.ρ'0·5?:ίί ou os compostos de -^tiula (I) de acordo com a invenção são ar. i:..atua. a para c tratamento, ou para a profilaxia : patologias ligadas a inflamação, a 3rodegenerescência, as desregulações do metabolismo e/ ou dcs glúcidos, à proliferação e/ ou à celular e/ ou ao envelhecimento cutâneo ou sistema nervoso central e mais particularmente a uma várias alergias, h asma, ao eczema, a psoriase, uos cridos, da doença de Alzheimer, da doença ae Parkinson, diabetes, da :erosclerose, da obesidade, da etc. Com efeito foi constatado de maneira t que cs compostos de fórmula -!J possuem farmacológicas anti-oxidantes e propriedades foçttivapâo da PPARa e PPARy vantajosas. :.os caso em que a composição de acordo com a ipvssvçíígs destina ao tratamento ou â profilaxia dum.a ptít-dloglâ ,abolismo 1.1 aaappoí::; s; ou Puo οηρ c a imimpumaiuRo Ρο acordo som c m<5rd:Cd ao á crofilaxia das d
íc?ri.ãss f 3os pruridos, à doença de àlsheisio:. ? uõi miomPm, oii à carcinogénese, os composuos podem incluir eventualmente aqueJ.es de em que: -Xi, X?, X3 e X5 representam simultaneamente um átomo de bJdropénito X6 representa um átomo de oxigénio e Χδ representa um grupo de fórmula 'vO'"CR#s~CQQK:-;:ij com Rg e
Ri., idênticos, ou diferentes, representando um radical alquilo de çx a C2 (compreendendo um ou dois átomos de carbono), e Rio representa um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo de Cl a C7, ou -X2, X3 e X-5 representam simultâneamente um átomo de n:u:írogdu..iof Xi representa um átomo de halogéneo, ou u-n radical RI ou G1R1, cu RI representa u.:m radical alquilo rlio oubiíiui.tuido de Cl a C2 e G1 representa um átomo de iXidáh 1 c· f Xg representa um átono de oxigénio e :Oi:uiudò:uq 1 ã um grupo de iPlmumu la com e dnerent
C representanc r? alqui espeíto a ± ~ ?c ias :::nuii\;i;nquam migadas h L: 5
ocgcneao , compreendendo a a cos ê · , em particular um ser Αααομαιο de uma dose eficaz cmce c^ccro de Moeric; geral (I), cu de uma composição ... ....^aoôy-s.<:;af tci como definida aqui atrás.
As composições iivrAdCÇUi.ccAr· de acordo coo; a AvcecAio: compreender, vanta j osssaítò um ou vários íCKdipidd·:?;??, ou veículos, aceitáveis sob o ponto de ç.lctií. farmacêutico. Pode-se citar por exemplo soluções salinas, ísotcnicas, tamponadas, etc. compatíveis ccm uma utilização farmacêutica e conhecidas pelo perito no estado da técnica. As composições podem conter um ou cárrAç agentes ou veículos escolhidos entre os dispersantes, solubi 1 i zantes, estabilizant.es, &abSi'£:rY:SIVtg'SA etc. Agentes, ou veículos utilizáveis nas :ir: cl abõcs (liquidas dl ou injectáveís e/ ou sólidas) .sa;:·: em particular a metilcelulose, i h: 14 m:« i a: c 111 o c .1 ç 1 ov e f a carboximetilceluiose, o :v.:„.;AÍiCAC;cciccç 80, o manítol, a gelatina, a lactose, os óleos vegetais, a acácia, etc. As composições podem ser fíiAAÍtlcc^cs sob a forma de uma scluçãc injectável de geles, óleos, ccÁÁipi.íçr:LíloAf supvçitÃAiOo* pós, cápsulas de
formas
Deste tenosa, X. -arterial, por exemplo subcutânea, t χΐ ;gd ias, c2e olrc ser mjectacas ror rrâ dc ésoiircçiò ::-u ca aaraaatdc;:ç por exemplo. Entende-se que o débito c/ :;:c c bcce ia peai,aae podem ser adaptadas pelo perito estado da técnico em 1 acça-a do do·-;: · -_v da patologia, o o • de , .etc. Tipicamente os compostos são • -.. ' roo·:· o em doses que podem variar entre 1 pç e 2 s/ ' , „ ' , preferenciâimente de a, i rtg a 1 g/ i.r administrações podem ser quotidianas ou repetidas várias vezes por dia, se for caso disso. 00000 lado, as composições de acordo com a invenção pedem, compreender, além disso outros agentes, ou princípios ictoooos çatcaa aspectos e vantagens da presente invenção surgirão da leitura dos exemplos que se seguem, que devem .....' ' como ilustrativos e não limitativos.
Legenda das Figuras
Eccccc 1-1, 1-2, 1-3: Avaliação das propriedades umocomddontoo dOO CWpoemoo 2, Coom-óoLO * COmpDmbo Ώο, oõmóCoóOO 14 e composto 17 sobre a oxMoçdo dos LDL pelo 3 figura 1-1 encontrara-se representados os .periência que mede a fxtmnçdç dos dienos do tempo. Pode-se observar gooo o ioldo. o-cm pop to r testados à de tíCrs o oooooos &qzioidosç enquanto que este 32 14 5, 134 os 203 osl 0 o too; loco o sOCOÍ: OS 1,1: : - 55. Ô: 50 10:0 0:.5.0:005 0 Asm 0000:0 u composto 3, cmpvmzz 12, 5; ÍOPip-OS 0:0! 14, 0 soooomõo: 0 m 17. -c- Lb o: 0p 0r:0 lmm a 0 O 0: só LÍ.;u. ii ui: ":.C caso em que cs Ldl •:,n ": · ·:.:· ·····: :· mm com c -::5::00:050000 0 L . tos oso: ,Α/Γ r ml :<0 na fo : ;o oo: θ:·1ο5θ ííí:S€-s em função dcs diferentes tratamentos. A omo; compostos com os Ler na presença de cobre OHOOomio;./. a om^UHli domoko de formação dcs dienos con3uaados· Λ velocidade de fcrmacão dos dienos conjugados é de 2 nmoi/min/mg de LDL apenas com o cobre, ela é de 1,7 nmol/min/mg de LDL quando os LDL são incubados rã presença do composto 17 a l-CpN,- esta velocidade não foi determinada com o composto 2 a ΚΓΊν (não mensurável por ser demasiado baixa), A figura 1-3 representa a quantidade máxima dos dienos conjugados formados ao longo do tempo. A incubação dos lom, coin o cobre acarreta a formação de 34 8 nmol/mg de LDL de dienos conjugados, a incubação com o composto 2 a 10 " 0 r' ' i K-s 84% a formação dos dienos conjugados Π.Μ,. 0 íáfAil/mq de LDL) . Esta concentração é respectivamente o·· 303 píoml/mg de LCL e 327 nmol/mg na presença dos compostos 3 e 17.
Figura i-1-!, 1-5, 1-6: Avaliação das propriedades srvivtmmidaí':too dos compostos 18, composto 19, çosípmspò 21 :1 u’l.-: :,i dl :J' m. .i.á.r:/; i. ui q.;: Li.;..: /1ò. Ϊ-.·' : 1«. :.i; J ! o 1-4, o
OS Í;S;: fr : · >’: :.u mi:': b· òd /i/d C· òi cara ;j :dd0d de . -. - ·: m rbtmmis i;? : m ’ 1 1" c 000: pOO: O:oU0 0; 0 :.000: ::0:: 00: Çí.O ?3 οό: sp® 3.;;u;n 3 333 ;".p§ os η
ϊ w.:;
ο :, ;. ..-.ο .3- 33 Q :# :>· ·:Ρ; . $·. & 3 Liootâ 1-5 representa 3 velocidade do ftr3i3(tl:3 fel lòosuoo 333 função dos diferentes tratamentos, à velocidade j-s.j;. loo::¾3iη:;:·9 o dos dienos conjugados é de 1,6 nmol/min/mg de LDL só com o cobre sozinho, ele é de 1,4 nmol/min/mg de LDL, qúsndo o-o LDL são incubados na presença dos òidfífdSsso-S 18 a /ΚΓ" M e 1*13 d3í!//:l/P:Í:r3/:tr? de LDL, quando os LDL são incubados na presença dos compostos 22, esta velocidade nâo é oeterminada para o composto 21 a ΚΓ · M nrfo é mensurável, pcrque é demasiado baixa). A figura 1-6 representa a quantidade máxima de dienos όίΐή/ngados: formados ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre acarreta a formação de 353 nmol/mg de LDL ae dienos conjugados. A incubação com o composto 21 a 10“1 2 M inibe a formação dos dienos conjugados. Na presença dos Coopottoo 18, 19 e 22, ela e respectivamente de 305 cmssi/tçj de LDL, e 345 nmol/mg de LDL.
033 333.3 ·: •3: i;:· ii: u: 1 " '··.’ ϊ -3 ..: ·:: ' :. 'V:· :3; ,ϊ .ν' j..: f Λ \·':· Ό :·:ϊ 3.0-:-3: 2 o 33333. so dou· ·;.·.3 o. 333.103 0333003 82
com a όογφύΡΡο 25 e .mor: c mrppooon 29. οοΰίο:: 1-8 .í:op:2s:::mo:r::i:,ç o Υρόύηΐ niUepç máxima 2« dienos í;ío;s Po ttí&Po $ ;3 o longo do tempo. A incubação dos
oo:*; ο όγοίοίο 0:3 000:,:: a formação de 393 nmol/mg de LDL :ÍH'M esôíif adM-dvã. Na presença do composto 25 d de 378 moo de LDL.
Pi g l; t o i-ã 5 -10 1-11: Avaliação das propriedades ale:,tu:<,d;;l-o;oo* do composto 31, composto 33 e composto 35 cobre o osUdepPe cios LDL pelo cobre (Cu): .o.ís figura 1-9 encontram-se representados os resultados da
exper:Uãddi:í: que mede a formação de dienos conjugados em lossodõ do tempo. Pode-se observar que a incubação dos lie:, ccm os ::ρ.;::.^ίΡ·ο;ο:1ο.5 testados na concentração de IP" M atrasa f orínddfõ dos dienos conjugados. A Lag-Phase é de 00 eo0.0:0::¾ sara c cobre sozinho, enquanto que este atraso na aparição dos dienos ceeiegados e respectivamente de 139, 247 o 149 ::'õieetoe (da medida experimental), quando os LDL são incubados com o compostc 31, composto 33 e coe o composts 35. Este atraso na Pppspspg-s de dienos conjugados , .·, · : ,· r- >·; ; ,, t j oo ο e o t o P e t d e oxídantes.
só com o cobre sozinho, é Q6 1 ΠΤ quando O s I m ±JU±J são comp ostos 31 a ιΑ e CO O r.mo 1/min/mo gê os LDL são ί PQIJ t jades no pr esença o o o e ;, 0 c / e L ^ ~ c ~ ;l_. ο,ίοο 35. n Pyiu' :: 3— Li representa a quantidade te skaios
ao longo do tempo. A incubação dos LDL com o cobre a formação de 298 nmoí/mç de LLP as dienos Pm pcgii PP, na presença do ccmpostu 33 é de 257 rmol /mg de LDL.
Figura 1 — i 2 1-13, 1-14: Avaliação das propriedades dntlQXXGântSS do composto 37, compasso 33 e composto 45 sobre a gPP::app dos LDL pelo cobre (Cu) :
Lo figura 1-12 encontram-se representados cm resultados aa experiência que mede a formação de diencs conjugados ···:. monção do tempo. Pode-se observar gue a incubacão dos LDL com os compostos testados na concentração de PP' b atrasa a formação dos diencs conjugados. A Lag-Phase é de 120 minutos para c cobre sozinho, enquanto que este écrôiío na apariÇíP dos dienos conjugados g rçoçmv·: i vçcoçro: ç de 196, 284 e 411 minutos ida medida , ouando os LDL são incubados com o composto ; ( mropoocc 37, popccpo 3 8 e com o composto 41. ilferentes tratamentos. A ÍPoPv.o compostos m os LDL na presenc do
A Fí qç r.a 1- 14 repxui-UKiç:;:: * a quantidade ççsxltsc de Puçrççc ocorpsqtídòb formados ao longo do tempo. A ΐϊοΡχΑο&ρΑη:;:: dcs LDL com o cobre acarreta a formação de 372 nmcl/mg ds LDL otsooo conjugados. Na presença do composto 37, 38 e •f: de xos^obct::! icórcor eo 338 nmcl/mg de LDL, 244 nmol/rr;g de .r, e 71 nmol/mg de LDL. õ atraso na formação de dienos conjugados, a diminuição u.ã velocidade de formação dos dienos e a diminuição da quantidade total de dienos formados são características de produtos anticxidantes.
Figuras 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6: Avaliação dus propriedades agonistas PPARa dos compostos de acordo com a itmonção com o sistema de transactivação PPARa/Gal4.
As células RK.13 são incubadas com diferentes compostos nas concentrações seguintes 10, 30 e 100 pai ou 1, 10 e IGd μϋ durante 24 h. Os resuitadoç são representados pelo factor de indução (sinal lurr.ínescente ço; relação as células não tratadas) em função dos (Aferentes tratamentos. Qb-wntb maior for o fomtorx ae AgimcC molo-or é a propriedade de çgççiççã ~ a r ac tiiipçu Ampere t-"i: cs rbmc;LâGGã (ççõstçm os factores 4¾ t Ά-οΐΐΑ õtll í> oco
Os resultados mostram que o composto 3 permite a roda pá o de um factor máximo de 2 7 na concentração ae 30 mt, o composto 4 possui um factcr de indução máximo de 60 composto E activa o sistema com um factor de iírárçáv para a
IDO μί· Ί dd:di 4 μΙΙ ! 1, 0:.r ........... 3 jit | 1 3 3 ο; μι·? | >' .. μη \ 1 V { · \·- .......... ; '1 j m \ 33f 33 a .pm | Ί ·-·-· < X· .... 5 Os resultados mostram que c composto 11 permite a cot ts .ta o too:' máximo de iO a μΜ, o composto 12 .j 1 m rsotóí te snocpOõ mi Mirto de 22 :t i- i,mj· C;-:Í· 'í C ui a íts i a so pto u m: 14 t;·' .p : :.1p; p: :.μ-',ρμ.; i;·; μ ; o3 tetro: entre íp 1 e 1,5 poro de dos factores de , oaoooSvO 19, ocesprotcs; 20, οοοφοοορ 22. Os valores destes factores de toduçfc são na tabela 2-3.
Composto I i Façtor de indução j t ; I nt; ; .í-, o e i
<3
Os mostrara que o composto 19 permite
ό
uiç c utor prostro 24 possui um factor de indução ;muou70?o ii a 10 liM . O ooopsouso 25 activa o oisuoursa :::om tutor? òíoso;: ::'uo:rs:lid:õu uru;, rt 7 e 21 de acordo com as urmçoodct 23 totmUii um factor de indução máximo de 2f6 a μΐΦ c ommprmdlò 24 possui um factor de indução ;tiu;<luao ii a 10 liM . O 0uuç>òust: 25 activa o oiuitat: :::om u tumor? òísum: ::'uo:rsiid:õu ?rru;. rt 7 e 21 de acordo com as
factores de indução de 28 e 25 para as 2 9 çdee 2 e 10 μθ; respectivamente.
Ce esea Ccedae vrocrcdc rs factores de àrden compostos 31 e 33. Os valores destes factores de erãCd i ; :dC dadod ο :; t.soeis 2-5.
Tabela 2-5 dc:rm:o:rdo j Factor de indução C. μ d í ·' Cd Çíd ·’: :õ Ol ·'·> <- d '-"i 1 00 v Ό " ΐ ““ S ......... · i HO 1...................................................... .10 çid ti cr : 100 μ d O composto 31 activa o sistema com um factor ae ioddddi) de 15,5 na concentração de 10 μΜ. Os factores ae iirctipdd observacos para o composto 33 são de 22, 44 e 77 par3 as concentrações de 1, 10 e 100 μΜ respectivamente.
Os mostram factores de indução dss compostos 0, oçTrddíitd 41. Os vsleres destes f ardor et; 2-6
· Ou: 7 'li: 1:1 V Çll í rãíllll lil: ildllll ; IQi uM O í O O :· 7'iiii | li ui: i O u :> ''' éi \ :· · ··: 1 lii pli ·> : : . v: > ' v!' . A. j: :i i , % % í i ais \ o;:-: í iii ili : ·>' : · . .· · IP G tiM i 1, . | Dl factores de indução máxima para os compostos 37, 3E e 41 são respectivanente de 2 7, 2% e 31, são ismi vi ti oi
Dsrs a concentração de 10 μΜ.
Estes resultados mostram que os compostos de acordo com a Itv-ttçâo testados possuem a propriedade de ligando em relação a PPARa e permitem assim a sua activacão ao nível transcripcional. lulgiií: 2-7: Avaliação das propriedades agonistas PPARy de i de acordo com a invenção com o sistema ae PPARy/Ga 14 .
As células RK13 são incubadas com diferentes :ititi>iiiU>i nas concentrações seguintes i, 10 e 100 μΡΐ durante 24 h. Os resultados são representados pelo fdiifit de ildiçOo (sinal luminescente em relação às células não tratadas) em função dcs diferentes tratamentos. Qigtti 11i.11 for c factor 11 indução melhor é a propriedade de í: Íí 1111 1 1:1 :11 V{1 :'*·: y; ;:é O -n:; :.Í.:g t 1 iit: 0' ,:3 OS f';'A :0(·.ν'·ι': -’ΌΌ .i íiiiiãi dos iciijiidiiis 77, llilpS:;!!;.! 33, * illlpiiiil 29. Οί ·!»iiiii iiilis: factores de iidiçGd iiiiitiiii-si lidi iiiitt: μΐΐ: i.;r li pi: μίΜΐ;) | lli li·; ν^ΐ,ιΐΐ j 1 u.i lia Οε íesDitirdas mostram que ο composto 17 permite a indução η;; um táctil ;i-S?t;.iao ae 25 a 10 μΜ. C composto 33 possui ui fictsss ae Itdaoâo rnaxima de 45,6 a 100 μΜ e o composto 29 ae 33,9 na concentração de 10 μΜ.
Estes resultados mostram que os compostos testados n accrdo com a invenção possuem a propriedade de em relação a PPARy e permite assim a sua activaçãc ao tilai transcripcional. i ;í e; :.ta ae; 3-1, 3-2, 3-3, 3-4: siav:liii;ala: efeito da :;òoíiiito 7 e do composto 17 sobre o metabolismo dos brialdaaaddatsv: e do criiratrrui - ia:; i:ni:ií:ir 3-1, 3-2, 3-3 e 3-4 eaedad 1:1:0---01: 111 "'iiiiutiitil os efeitos do tratamento com 11 compostos n; 11 11 metabolismo dos triolícerídeos e do colesterol - r ™ ·, po í. o i ta a t d a Cvi 2YS is i por ii de cada aas alai 2 conoostos θ 17. - 3-3 3-4 dos triglicerídeos v_ ~m?7 .ice r). lo os e dc colesterol nesta classe de i. :: 17 õ:.í1..ííõ Idí.mKt d* pelo tratamento com os eecmpoic: tos
As ícccncs 3-5, 3-6, 3-7 e 3-8:
As figuras 3-5, 3-6, 3-7 e 3-8 iiustram o efeito do composto 29 de accrao com a invenção no metabolismo dos triglicerídeos e do colesterol nos ratinhos transgénicos Apcil. g cg O, Os animais fcràm tratados com o composto 29 nas doses seguintes: 200, 50, 12,5 e 3/15 mg por kg por dia dtccntte 8 dias. Í77ctt;ti 3-5 e 3-6 mostram a diminuição dependente da cose dos níveis plasmátícos de triglicerídeos e do colesterol com orne diminuição crescente de accrdo com a ccece c iuode de composto 29 administrcdo. ο·ϊ i a 3-7 e 3-8 mostram a distribuição de ccrod. icoridovs e do colesterol nas 3 pela cromatografía de exclusão per tamanho, -cms distribuição típica dos triOliCfôridãòd ®
invenção e ao composto 11 sobre c metabolismo aos triglicerídeos e dc éalíeobsíerol nos ratinhos transgénicos Apo t ,·: · K ", :a roí. roEírn m: Sa:>.:?o;ao:: uCO o.: c rintç ç PCPrOiOic rrrr is iQ mg par cg por -SIS: darorar i :¾¾ . ri i f ii- 01 T gg ρν .¾ v ,··. :.v . a::.;:: Ϊ prrtrcri i niliriauIpSò p-aç rg t-á oria trP vK; r 1 i .. ' 1 :: >*- >> >> .· v ... cai fa?s: a dirtrlbcrgi·: r : giicerí deos e do colesterol nas IrpcpcrtircLcr avaliada por cromatografia de exciusão de tamanho. ii; ·-- = v.; - · m distribuição típica dos triglicerídeos e -p-. colesterol localizada principalmente nas ipopartícuias án grandes dimensões e uma diminuição dos os _ ;p: rtortiPsíxí! e do colesterol nesta classe ae irrigai.tiCcj.gr sob o efeito dos compostos 33 e 41.
Outros aspectos e vantagens da presente invenção ti tirli-íic da leitura dos exemplos que se seguem, gr-s íííi -ou-sobi í::· ser considerados como ilustrativos e não limitativos.
Exemplos
Os ccmposcos dã invenção são preparados de acordo .. os métodos aerais descritos abaixo.
Descrição dos métodos gerais de síntese de acordo com a invenção: Síntese de 1,3-difenilprop- 2-en -1-onas:
Χ1 - OH, Cl, Br*SCM3, -GC6H13,-CmiS, 00[ÇHã|ÍD00fl|( SO|CliS)2CGORis
X2 = H, -i->^?kf:;Tf5jffs^4"Sr®i OCH3, OH X4 = OH, Cl, Br, -&ΟΪ3, GCtGH3)2
X3 et X5 - CH3, C(CH3$< OCH3,
OH, OC|CN3)2COORS R6 = CH2CH3, H Síntese cie 1,3-di feni Iprop- 2-en- 1-onas em meio ácido: A acetona (1 eq) e o aldeído (1 eq) são solubílizados numa solução de etanol saturado de ácido clorídrico gõsosc. C conjunto é agitâdo a temperatura ηο,η ícucbo durante 6 h depois o solvente e eliminado por sob pressão reduzida. A 1,3-difenilprop- 2-eri -1-cna é purificada em sílica gel. geral 2 s 1, 3-difenilprop- 2-en -1-onas em meio básico: ll e e o aldeído (1 eq) sãs solubílizados no: c c de hidróxido de ~Ódio
C a yrante 18 _ É Danificada por cromatografia em sílica ou oor i_.."esc e i, ícoilcccp -2-en -1.-0.00:3 s Odi: Li, í- 0 did.' eq) 0 dissolvido no etanol absoluto. Adiciona- ::e 0 acetona (1 eq) e 0 aldeído (1 eq). 0 conjunto é :00::011 Pt: soo agitação a temperatura ambiente durante 12 noras e depois 0.:00 oitoibo) de soda 2 N (5 eq) é adicionada. C conjunto é mantido a 100°C durante 12 0:::::::3.0, 0 meio reaccional é acidificado por adição àe 0:0:::¾ ícaiosoôc «q mitos de ácido clorídrico 6 N. 0 solvente ô 0.000:. otite por evaporação sob pressão reduzido. 0 £e.ii<iuaí é purificado por cromatograf ia em gel de silício, OU: por recristaiízação. de fenois e S-alquilação de tiofencis
0 K, .. 0' 1¾
Kit. .ρ ......t. " r-Ύ "V 4 τ gi - ο, a
Χ2 - Η, Ο Η m “ GH2GHT X O?
,, ,, I I. 1 J I χ. ί % I Α /Λ-"·κ·ΙΙΑ ΤΙ ϊ ν χ ·:γΧ,
\1 - Π. Br TCN2. -OCGHio ί Η15 X2 ~ H< 0{2*píi£ff AYH ·1 ^ntopyfSM-cms}. OCHG χ:η^>·:γ -- chí W - ÇHtQ-o, h 0 fer.o_ ( 1 eq) é solubilizado em acetonitrilo, adiciona-se o derivado halogenado (1 a 10 eq), mais o carbonato de potássio (5 eq). 3 meio reaccional é mantido cerca de 10 noras sob uma agitação vigorosa em refluxo. Os sais são ti Itosnttito por íiitração, o solvente e o excesso de reagentes sáo eliminados por evaporação sob pressão S; o produto esperado rofgroί,o em silica gel. purificado por
Acidólise de ésteres tertiobutílicos li: o çi .·.
X3 ^g - CHI,
.Cd -1% OCHC ;xi -a, Br, ^cmroc»m% 4xmn '"'' ~s:;5:-;:' tertrcgíútirtM j ;. ea) e solubílizado em U :. t: Iu t óme d à o o ? adiciona-se ácido trifl g ;> í:' Oâ C d i i ce í i 0 a mistura x mantida 12 horas sob agitação à ambiente. 0 produto formado é purificado por em sílica gel ou por recristalização. síntese das matérias primas para a síntese dos compostos de acordo com a invenção: 41- (etóxicarbonil dimetil metóxi) enona
este é sintetizado a partir e de bromoisobutirsto ;Ç 4 c oor r o a ae g-1) „
0 3-clorofenol é solubilrzado no diclorometanc. Adiciona~se trietilamína ( 1 eq) e anidrido acético (2 eq) . 0 conjunto é agitaac 5 noras a temperatura ambiente. 0 onívontg é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação é dissolvido em diclcrometano, seco pohrp sulfato de magnésio, depois o solvente é eliminado per evaporação sob pressão reduzida. por cromatografia an sílica gei (eluiçâo acetato de etilo: 95-5).
(m, 4H
2) 2) 3
A 2Ο0cC . 0 ffis:.;.·:·; a Aíhh ãí* e 3;vr:C:,;.3 HznÀl.dn sobra c .:. í:d a sida .
Icsçi-O Por cromatcgrafia em sílica gel (eluição: ml· ··’: ’· 3,41 (s, 3H) , 6,81 J-1 , 47 Hz, 1H), 6,92 (d, HZ, 1H), 7,60 (d, 8,82 HZ ,
Chen ®t al., J. Chem Soc, 1958, 146-
f! 0' Γ :í·!
Jlr, Ji
Este composto é sintetizado a partir de 3,5-sdoOi" 4-hídróxibenzaldeído e de bromoisobutirato de de acordo com o método geral 4 anteriormente
IlhxxiXxxX: çto por cromatograf ia em sílica gel (eiuição: c 1 c 4 o d 0: x x x o - acetato de etilo: 8-2). RMN IX CDlI.I5ppm: 1,33 (t, J=7,29 Hz, 3H) , 1,50 (s, 6H) , 3,84 (s, 6H), 4,27 |q, J-7,29 Hz, 2H) , 7,08 (s, 2H) , 9,86 _prima _6_:
O X-ÍL Í . O Xp © l v s.1:-:-:.¾z liOdc a partir zHí iitçtixtbwHíet:·.: -o ri oiro e de bromoisobut irato de z-rrie ae rr no * ectizy ÒO 00 :11=- « f; - v; j di : t· :e descrito. ti por crcmatograiia em sía.. -.r:0 gel pitidíõc : tzzziotõ·'' aced o: 95-5) . 05z ôppm i , 37 ;r. ,· ;3 ΐ -..3 \ S / -!d d': : ri, 6H) , 3, 3 0 (q, i-lt 33 Hz, 2 , 7,54 (s, rr;::, a
0
Este composto é sintetizado a partir dê 3-hidróxibenzaldeído e de bromoisobutiratc de etílo de acordo com o método geral 4 anteriormente descrito. ρ:.;ί; tf:, çaçiio por cromatograf ia em silica gel (eleição:
ciclohexanc-acetato de etiio: :3--IK FÇÇr ÍH 033131·.: 5ppm: 1,24 iz, 3=1,21 Hz, 33.· 1,62 uç SH; , 4,25 ço, :1-1,21 Hz, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,40 7,49 (m, 1H), 9,93 (s 5 it, l-djil Hz,
meta- cloro- perben ___ο Π. * v stm ^ adicionado em pecstcna* fracções. 0 avanço da reacção é ρηορνοίν por ' ' ,:„ . de camada fina. u adicionado um complemento eventual de ácido metacloroperbenzoico de modo a ice. o desaparecimento total do produto de partida. , precipitado formado é eliminado por filtração. É a-icdioítipio (1,5 eq) de hidróxido de cálcio. A agitação é prolongada durante i5 min. 0 sólido e -d m-c :.n.m por f í i trçutliçm o filtrado e seco sobre sulfato de magnésio, a seguir o diclorometano é eliminado por evaporação mofe \' „ reduzida. 0 resíduo de evaporação é dissolvido em anidrido o conjunto é aquecido durante 30 min em refluxo e depois evaporado até h secura. 0 resíduo é dissolvido na solução de metanol/ trietiiamrna, agitado 15 minutos h tuhpoín: s o ma ambiente, seguídamente os solventes «SP.· eliminados por evaporação sobre pressão reduzida. 0 ie de e depois extraída com diclorometano. em ο; 9-1} . ae. tDt.l·; &g:o':o 9 . . í±t o 3H) , 9,60 (s, 39, i, 9,99 (s, 1H - gíia; Young 96:, Gauthier J Y., Coomios w :.1 Ocooi Lecters 25(17). 0.:-03-'1 :vSi) carbonii dimetil metíloxi acetofenona:
Este composto é sintetizado a partir de 47- hd'dtôj-cLàpi;-:tc-t:Sií.o:?'3 e de bromoisobutirato de etilo de acordo com o método geral anterrorinente descrito.
O p0r cromatografia em silica gel (eluiçâo: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1). 6160: U ClíCX-s B 1 J=5,64 ^ 3H) , 1,61 (s, 666; f 2,50 (s, 3H) , 4,18 !q, ,600,66 j 6,7 8 (d,
Hz, 2Ή; , 7,83 cog 6"6;. 61 Hz,
οχ.a c οχ'ύ é agitada atira: 2: s 5 horas à temperatura mrauz iao. 0 resíduo de evaporação é dioi· ddsridivèsstamo e depois seco sobre sulfato de x:. solvente é alrrsltxada: por evaporação sob pressão reduzida. ipitO:Uld:oÇ:âv por cromatograf ia em sílica gel tãiu/brir::: o 1 r i o o o xxío - acetato de etilo: 95-5) . 2112 1H CDidl·; Ôppm: 2.30 2:1 f 3H)f 1 ,,0-7,, 4 ím, 4H)
y?
u .¾ 4 >' mudir 1 tí oacetofenona é solubilizada em diciorometar.o, o solução è arrefecida a 0°C. C áci do mecacloroperbenzcico (i, 5 eq) é adicionado em fracções. 0 avanço da reacçâo é seguido por cromatografia em camada fina. E adicionado eventualmente um complemento ae ácido netacloroperbenzoico de modo a obter-se o total do produto de partida. 0 precipitado formado é eliminado por filtração, É zdizuUtrzãtk's hidróxido de cálcio (1,5 eq) . A agitação é PrtcUuldvuiz durante 15 min. O sólido é eliminado por rilt:raçãc5f o filtrado é sueco sobre sulfato de magnésio e aepois o dicloroir.etano é eliminado por evaporação o .-o , s de evaporação é dissolvido em anrdrído ooètl:ççf ;i é ã<:u::urv;i;:t3 durvuvdsr 30 min em raf.1 xo e dtupoia ; até à secura. C resíduo ê d.i.zmçbrvrua solusiâc
sep--· & :i ΐ: : j. 1 Sis OS sem se ss e:;: soí: o osO. .mssm. doool 4 para ::o· acesmê-p de Pdo:; 9-1) . os: Young NR, Gauthier Y. , :: Loeosss 1:5:19:: 1753-1756. 1H CDol:; βορΓο; 1,:.01 (t, J-7,32 HZ, 3H) , 1 (s, ss, 3 H, 4,12 or J:-Õ , 31 Hz, 2H) , 7,51 (d, 5 m) * 1R11 (d, d·»1,11 Hi;, 2H) Síntese dos compostos intermediários para a síntese dos compostos de acordo com a invenção:
ο
Este composto J f Í Y 1 4 1 sintetizado a partir da 4' e de 3,5-dimetil ..δ oidròr ite·. rt::d:d..doido de acordo com o método geral 1 a o ·. s:r ro rffic a iõõ de s cr i t o .
Purificação por cromatcgrafia em sílica gel (eluiçào: ciclohexano- ãcetato de etiio: 8-2). RMN 1H DMSO ôppm : 2, 22 (s, 6H) , 2,54 (s, 3H) , 7,36 (a, .>£,£0 Hz, 2Wh 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J= =15,7 Hz, 1H), 7,7 4 (d, 71-:1.¾. d Hz, 1H] , 8,10 (d, J=8,20 Hz, 2H), 8,92
I
I Ê ^ >·ν r \\ l J\ y ^ V·’' I SS
Este compcsto u metóxíacetofenona e de te a-mor-o o com c método s Purificação per cromato ccuuoistUi de etile: 8-2 ! .
I ο intetizado a partir Pa £ ’ - i:d. 1 anteriormente descrito, fia em sílica gel (cicichexano- RMN 1H DMSO ôppm PH:, 7,6 7-7, 62 um 2,39 (s, 6H) , 2,22 (s, 6H) , 3H), 7,82 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
Corroosto intermediário 4: ij -3-[3,5-dimetiI- 4-hidróxrfení1] prop - p··' ff 1 , Α·Ν ,A, V ^V. t .ai ''ví··' ' y
PUI] rlCÍ.Ç.S:D ppi 2. ri " I 5 ’ 3n; , 2: t:a~ 4 .· z s çm tSP: í ' - * ^ r ' 2H * 2'22 '?f 6H) , 4,05 (t, 0-0.(i:p o:-, la d, 'MO d, ""~! I Hd ri , /il; , :>' *: Í5, C '' , ) I , D ! OS f \i ' Ζ , ZS 00, .ir!.. 5 y/Td up IMiMt H;:p d, pi;, , 8,12 :ςρ ll- B, d 3 Hz, Ita ,, 8,89
Este composto é sintetizado a partir da 4'-cloro-2' -hidrcxiacetofenona (matéria prima 3) e de 3,5-dimetil -4-hidrcxibenzaldeído de acorac com o método geral 1 oí:tariaaara.ta descrito.
Puri f t.cataiaa por cromatograf ia em sílica gel (tolueno:
iooo composto é sintetizado a partir de l-[2-hídróxi -4- oòoo;di ij — 3—[3, o-méoímiít 11 ~ 1«h iorl:olfeol 1 j prop -2-en -1-intermediário 5) de acordo com o método dimetíisul tóxico, é adicionado um cristal de iodo, o conjunto é mantido durante 10 minutos em refluxo. O meio reaccional é levado ate a temperatura ^olooito,: e hidroiizado. 0 precipitado é seco, lavado com uma molmplo de tiossulíato de sódio e depois com água. ví r pf -i inoculo por cilouíoI :içl;a em diclor cmetano o ' 5 per adição de neptano.
2H), 7,98 (m 1H)
P BJ (1986)
J B 25: 759. ί J:? f
partir ta 4 de acordo com o método geral por cromatografia em sai 1H DMSO ôppm: 2,21 js, 6H) , 2 1H), 7,23 (d, J-15,5 Hz, 1H) , 7,29 í
7,38 (d, 3“i5,5 Hz, 1H) , 7,41 (s, 2B gel iciclohexano- (s, 3H) , 7,12 íir;, , J—1,80 Hz, j , , 7,48 (d, J=7,33
O
Este composta é sintetizado a partir da 4'-raijr :5 lacatofervara? e de 3,5-dimetil -4-hidróxibenzaldeído íj::. acordo com o raèttHk; geral 1 anteriormente descrito. por crcmatografia em sílica çel (ciclchexanc-acetato de etilo: 85-15). 1 DMSO dpPHH C, 84 :m, 3H) , 1,25 (m, 8H) , 1,60 (m, 2,21 (s, H) , 2,65 (t, J=7,50 Hz, 2 H) , iddl (d, Hz, 2H), / ,48 da.HHj, 7,60 (d, J= 15,4 8 Hz, 1H), ’ d f J·· 1'^ ;d b r x, L···' , 8,05 (d, J=8,02 Hz, 2H) , 8,92 Síntese dos compostos de acordo com a invenção: ? ... (etóxícarbonil dimetil metóxi) acetofenona (matéria prima Ij r de -4-hidróxibenzaldeído sts acordo cos o método geral 1 anteriormente descrito. : , ; p : ogmár ppcr cromatograf ia em silica gel (ciclohexano- m:;:'!:: 1::: O dm etilo: 9-1) . ν.;ϊν· 1H CDCI3 ôppm: 1,25 (t J - 7,11 Hz, 3H), 1,45 (S, riod: j i, 7: 3 (s, 6H), 4,26 (q, J= 7,11 Hz, 2 H) , 5/63 (s, 1H), d,do (d, ,1,:::/,37 Hz, 1H), 6,4 2 (dd, 7-3, í Hz , J=2,37, 1H), 7,41 (d, J=15,39 Hz, Sd), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d, J=8,8 HZ, 111) ,
Hz, 1H), 13,5 (s, 1H) l-[2-hidróxi -4-carboxi dimetii metiloxí fenil] —3 —[3,5--di Odi:;di-dbati 1"- 4-hidróxifenil] prop- 2-en-l -ona:
ona c νοχοκίν seguinte: N (5 eq),
scfteáts de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de auanisie e depois evaporada sob pressão reduzida. o.:, >·.:. ri íiugâá por HPLC preparativo ( fase reversa RP18, Ανο,ηοοοίΡο:·: 12 μπι, eluição: água - metanol - acido trifluorcacético: 22-78-0,1). díiN 1H C Ôppm: 1,49 (s, 18H) , 1,73 (s, 6H) , 5,62 :s# 1H) , 6,44 (d, IMv, 5 fiz, H , 7,01 (m, 2H) , 7,57 (t, Ih) , 7,31 (d, J=15,5 Hz, IH), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,26 ob, IH) ··; ! --0 v r
Este composto é sintetizado a gra.rLír da 2'-hidr&i -^ccto::oítOTOí e de 4-etiioxi carbonil dimetil metíioxí benzaldeído datitbris prima 4) de acordo com o mètoírò o o r o: 2 a í · o a r t -ο a;; a r;: ti descrito. òppjÈO 1,58 (s, 6H), 6,88 , ", I / , ·' " , -O.;. 0 0, 325,i
Di-j KS~M
tis Ce composto é sintetizado a partir da 2'-hidróxi- acetofenena e de 3,5-dimetíloxí -4-etilcxi carbonil ííissti.l metiioxi benzaideído (matéria prima 5) de acordo aam o método gerai 2 anteriormente descrito, b irei f 1c itgl-r por cromatograf ia em sílica gel (eluição: cíclohexano- acetato de etiio: 9-1). ngt: 1H DMSO ôppm: 1,35 (s, 6H) 3,80 (s, H , cg 2H) , 7,25 (s, 2H) , 7/59 (t, 1H, J=8,07 Hz, 1H) , d r 2 :'i:17: ,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J=15,5 Hz, 1H), 8,31 (d i:· 3 , C 7 H z, I a), 12,36 (s, 1H), 12,69 ( s, i H) - :V· - 7 ãv? : : 385,3
ο é . - a partir da 2' -hidróxí- _4 /_pjO>peo:oge ororoo-r (matéria prima 3) e de 3,5- ^0000:0( Uomi ...4...,4:01-:00.:. carbonil dimetii : : eodeeod: deobr (matéria prima 5) de acordo com c ;Mtéae íooppí. 2 anteriormente descrito. cari tiedCoSo por cromatograf ia em silica gel (eiuição: cioio(rtxtnt''' acetato de etilo: 9-1). DMSO òppm : 1, 34 (s, 6H) , 3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, Hz, 1H), 7,12 (d, J= = 1,77 Hz, 1H) , 7,24 (s, 2H) , , J=15,4 Hz, IR), 7, ,93 (d, J=15,4 Hz, H ), 8,27 í 3 Hz, IH) , 12 ,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H) l-[2-hidróxifenil -4-clorofenil] -3-[3,5-dimetil -4-carbóxi o; o o? o 1 -1 i metiloxi fenil] prop- Li-en- :—ria :
1 :.-yvicarooniI benzaldeído de acordo com c oeral Ϊ gel 722-;: 1b 121277 %p;-v; 1,39 ;s, , 27 22 :idf 127 ?>2-; ir.,
Idl) , 7,12 (d, J=z,07 Hz, H , 7,61 (s, glo ? 7,71 cg 7 - l .¾, 1 Η z, 12, 7,27 : α, 2 -1 d f 5 Hz, 1H} , 8,26 (d, 1H) , 17,7¾ :s, IHj 212 (ES-MS) : 387,1 :77--1) l~[2~hÍGróxi -4-carboxi dirnetil rnetiloxi ienii] —3—f3,5 — darrrorcc -4-hidróxifenil] prop- 2-en- I-ona:
vd\/® 01¾.
> V V \ | ú
Vs/ 1 o
Este composto é sintetizado a partir da 2"-hidréx.i- f -2 ~et.il oxicarbonil dimetil rnetiloxi acetofenona (matéria prima 1) e de 3,5-dibromo -4-hidróxibenzaldeído o!;: acordo som c método geral 2 anteriormente descrito. ccccõddícatly- -drórlorc de trilbc 9-1). H7 2 2272,; 5ppm: 1,67 (s, 6H), 6,24 . J=2,47 Hr, 117- 6,2 3 dd, 2-72.;2% 12-71,27 2.7, 17} 7,7 0 (d, ." ~ 2:,:-:, 7b, , ",77 7-17,1 Hz, IbU 1,72: (s, 2H) , 8,21 -m .. r7 c . '0.3 ,:fs
SíH ]í
Q
Este composto é sintetizado a partir da 2' -bi.dróx’: - fencdtsí e de 3-etiloxi carbonil dimetil metiloxi = ¾ .). úq (matéria prima 7) de acordo com o método 2 anteriormente descrito. b~ti: icação por cromàtografia em silica gel (eluição: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1).
Rdb 1H DMSO 6ppm: 1,56 (s, 6H), 6,91 (dd, 4=5=51 Hz, o·;?, 47 Hz, 1H) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 444 i f :, 60-7 , 52 (m, 2H) , 7,77 (d, 44*1375 Hz, ; 45 , 8,03 (d, 1=15,5 Hz, 15.;, 47351 (dd, 44,,6.,45 Hz, 4=1.,35 Hz, 1H) , 33 44 (S, 1.5í, 13,17 (s, 1H)
Cfei !
X NP- ι7 χΧΧ I í ι : w 40 e 1 ' c dided11 netilcxi acetcfenona i.™,adr 1a prima 1) e de 3-hidróxíbenzaldeído de acordo com o método a e r a 1 2 o;o e r I o x ??: e π t. e descrito. ttts 1aΰίίξ,Ιο por cromatograf ia em siiica gel (eluiçãc; por cromatografia em siiica gel (eluiçãc; p 1 c i o hexa πο™ ci C Θ C C- to de etilo: 9-1) . ddd 1H ti :so 7 gomx 1,60 (s, 6H) , 6,25 (d, cXlrO Hz, 1H) 6/43 (dc J=2 , 47 Hz, 9,09 Hz, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 7,35 7,24 (m, 3H) , 7 77 (d, 1H) 7, 92 (d, amido, 5 Hz, 1H) , CO X) (d, 3 " ·;;· v 5 Hz, 1H) j -L 3 f 21 ( s, 1 H), 13,3 9 (s, 1H} . SM (RS -MS) : 341 ;-y.v. l-[2-hid.r.óxifenil] -3-[3,5-dimetil -4-carboxi dimcti metlioxí fenil] prop- 2-en- 1-ona: ;nor
í-l S
4-et li. co
me todo geral 2 anteriormente descrito. era sílica gel de o 9-1), depois oor 11 de :d·· ;·- '
í '·· ” Vgy ϊ·: l-fi-hioróxi -4-càrboxi dimetil metiloxi fenil] — 3 — Γ4 —metil -Liofenil] prop- 2-en- 1-ona:
Este composto e sintetizado a partir da 2'-hidróxi--4'etiloxi carbonil dimetilmetiloxi acetofenona (matéria prima 1) e ae 4-metiltio benzaldeído de accrdo com o raétode geral 2 antenorm.ente descrito.
PiOiil/liviclo por croraatcgraf ía em szLlditzs gel (eluiçao: ρι -ο t· o t a z i V· o (rase reversa R P18, licrospher 12 um,
Hz, 1H) RMN δρρηα: 1,60 ( s( 1,4 3 dd, t? , 2,54 (s, 31H , 6,25 (çç I 0X1 ÍIái£iiiíIL2xÍl:doi I]_-3-[4 -ca rhóx i ] prop- z-en- 1-cna:
Este composto é sintetizado a partir da 2', 4'-dihidróxi- acetofencna e de 4-etiloxi carbonil dimetil metiloxi benzaldeído (matéria prima 4) de acordo com o método geral 2 anteriormente descrito.
Purificação por cromatcgrafia em siiica gel (eluiçao: cíclohexano- acetato de etilo: 9-1), depois por HPLC g a t p ò:a t X vo ifase reversa RP18, licrospher 12 pm, eluição: água - metanol - ácido trifluoroacético: 34-66- 0, 1) . 1H DM SC ;m : 1,57 (s, 6H; , 6,29 (d, J=2, 1¾ Hz, lili / 6,41 oloU J=9,18, J=2, 16 Hz, 1H) , 6,86 (d, J= 8,64 Hz, CHo f 7f"S ία, IKXXoC" Hz, iH), é;, S 3-" 8 8 (¾ 3H), 8,11 c, J-9,16 Hz, IX, 74 oaf 6.H) , 13,53 ίο. lld .o *i À
f" V"T ...Ο··., . VíV O j-' '-'" s 0
Este composto é sintetizado a partir da 4’-dtitttitsi···' :>tt:t::t?ttott.:S e de 4-etilóxi carbonil d i me til metiloxi benzaldeido ostiottrlç prima 4) de acordo com o método gera;; 2 anteriormente descrito. foj©·; > · ,.-..:¾ por crorna togr a fia em silica gel (eluição : oiclohexano- acetato de etílc: 9-1), depois per HPLC preparativo (fase reversa RP16, licrospher 12 μιη, eJuição: água - metanol - ácido trifluoroacético: 34—66— 0,1::. 1H DMSO Õppm: 1 ,56 (s , 6H) / 6, 85 (d, J; = 8, 63 Hz, 2H) , (d , J-- 9,21 Hz, 2H) , 7,63 (d, J=15,54 Hz , 1H), 7,78 3 H) , 8,05 ia, J=8,61 Hz, 2H) , P-1 O o S, 1H) , 13,22
Qng t / , d. , A Γ ϊ 1 / I 1 / 1 0 "/ AA i \ r ^ II ! VVí. ..A. χ:>·- X. r ο * 11
Eile ísompisotõ é sintetizado a partir de v-.bs-··· ona ! aí:zi:õsà£(·: iíitortieàiâíb.v 1; e de bromoisobuoirato dê táopinipiii: de acordo com o método geral 4 anteriormente b:,; ri :00::1:: cbò por cromatograf ía em sílica gel (eluíção: titiohebí;b.í:i·-- ccrtato de etilo: 9-1). RMN 1H CMSO δρριη: 1,25 (d, J=6,06 Hz, 6H) , 1/3 9 (s, 6H) , 5,00 ( sept, J=6,06 Hz, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,62 (d, J Hz, 2 H) , 7,64 ( d, J=15,8 Hz, li?), 7 ,81 (d, J= 15,8, 8, 16 (d, J=S,40 Hz, 2 H) . metiloxi fenill prop- 2-eri- i-ona:
5 § Yx. .-Ύ AA Y V o* r i r νγ o
Este composto é sintetizaao a paitir de 1 —[4 — ciorofeníl] -3-[3, S-oimetil -4-tertiobutiloxi carbonil dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en- 1-ona (composto 16) de tscmdd com c método geral 5 anteriormente descrito. lt( c:oY o per c x oma t o g r a f ί a em s.i lica gel (οΐοΐ ρΟό:: diclorometano- ; 98-2) ídsd 1H DMHO ôppm: 1 39 )s, 6H) , 2,22 (s, 7, 67--/, 62 (m, 3H) , 7,82 (d, J= 15, 6H) , 7,53 (s, jrí j -J- H) f s) ^ .1.. / (d /
)
Is te c empoes rc s :7uPoesi evdo a partir da 2'-o: ·νν::1;οΡο, r 4'-etiloxí iaiirtnii dimetil metiloxí > í"sr a.:: is prema 1) e 4-cicrobenzaldeído de
acordo com o má todo geral 2 anteriormente descrito. !>ur.i^£«íÇlK5 por cromatografia em sílica gel (cluição: :oiaiòio:iOuò·· acetato de etilc: 9-1), depois por HPLC iiiooií: 1 io (fase reversa RP18, iicrospher 12 pm, plgfio água - metanol - ácido trif lucroacéticc: 22 — 78 — .H DMSO δρρπι: 0 (s, 6H) 6,25 (d, J=2,47 Hz, 1H) (cd, J=2,47, J-9 ,12 Hz, 1H) , 6/55 (d, :5M7::7 Hz '281: (d, J=15,54 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=8,55 Hz, 2 H) (d, 1-711,5 8 Hz, 1 H) , 8,29 (d, 1 " : 12 Hz, 1H), i 3:, 5 H), 13,39 (s, 1H) -MS;:m:2,5 (m-1) .
O
liolr rc-ipoi 77 é sintetizado a partir aa 15'5rb:7il707··· .i:'7c 57 555:55:775 e etíió-xi carbonil dzrtier.il z'rtil.o>ri. i-rzr:.':::·zí zdsvtdc t:M.ébÍ7 prima 8) cie acordo com c 7555:7557 i5:i';1. 2 z:r:o;5o, r,»r:r* descrito. t\:r 1oi;;::.lz; por cromatograf ia em siiica gel 57.7:7750 57
ziird.ζΖίζζίΖ:>:Ζζζ:;ΐ:ο- metanol: 95 — 5) , depois por 2FLC t- o#òà55-:.: 1"íd dorso reversa 777I7 licrospher 22 μιη, eluição: doto - metanol - ácido trifluoroacético: 22-78-z, 1) . RMN 1H DMSO δρρτη: 1,4 4 (s, 6H) , 0..77:-7,01 :: (m, 1H) , 7,52 7:7 J=8,i Hz, 2H) , 7,58 (m, 1H), 7,83 (d, J =15,5 Hz, 1H) , 5 9 2 j ' z i; í- n L·., i , 8,09 (d, J-15,5 Hz, 1 H} , 8,26 7:5:7 J-1,62, J=8, 6 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H) , 17: ,5d (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 242,S tllil)
Composto 20: l-[4-cIoro -2-hidròxifenil] -3-[4-carboxl dimetil rr.etil 1] prop- 2-en- 1-ona:
::5::7555 5:7 57 5: òlfitotl Irmlç a partir da 7-.cio77 dinetil 77:5 71 tíobenzaideído 5:55775::::575 prima íf lo cor ooeçriàtoftrísfid em silica gel :57.5.5:50:5 rrne- :755:75:555 :; Ô7-b::b , depois gpt., rase RP18 aresp-lí: .c: is R;':: , -a ir o a t1 a: a- : 22-/8- ,54:Z i Η :ι5,::Η..:: 8ppm: 5 , 53 as, 557 , 05 (dd, J-L" Hz, ·- " j 4 a - a , - n; , '5 f 5 3 Rd J-7,aá Hz, 1.5J ' 7f53 ·, 1 *:;0 1 , i’·· , '-',5'.' ;a, 5- - Hz, -555 , reza ^ J-7 , y Hz, 8,05 ;a, 3-53, ;: hz, lHi, 8,2j (d, a-Ra az ; Hz, 1H) , 5 - * » '· ' Ί 5 1 a , í a í: * f 3.3 : . «3 : 3a :33:5--3553 ) · 3Çi , 5 :53-3. : ! ~ 14 ^carbé-sl dlmetil metilóxi fenill 3 --] 3, 3: - a ar aa .Ι α .ο-ζ33..ί -4-hidróxifenil] prop- 2-en- 1---0110:
Este eiíasee r íi é sintetizado o partir da 4-ecílóxi azada 35.5 dimeril r?3:5. dazii acetofenona (matéria prima i) e de 3,5-dimetil -4-hidróxíbenzaldeído de ibordo com o mérodo geral 2 anteriormente aescrito.
Purificação por crornatograf ia em sílica gel 5al ::.h:r:33o::
dlód.oroidíCdaíiC··-' metanol: depois por HPLC çoapa rad: Ivc: :;fosê reae ::sa RP18, 3. :aa.ra:pz-3aa' 12 μορ 1 \ 33d< 'd- 5155- md— 4' ';v ‘1; ·, 2,21 (s, cn; , 3,33: = , 1=3,35 Hz, 2 3::, 3,4 8 :a, 23), 7,5. :-5, 3'=3.· 3,35 Hz, 33: ; 7Γ3 3f :7 3:. 55 Hz, 113, 5 f 5z5 (d, 35=5, 55 Hz, 35-:5:, l,b :s, 1H , 55=5:3 i sr 1 3
V*' 1¾
• ···· I o
Este composto é sintetizado a partir da 4'-metiltio s.cetofenona [matéria prima 12) e de 4-etiloxi caroonil cLimetil metiioxi benzaldeído (matéria prima 9) de acordo com o método geral 2 anteriormente descrito.
Purilicaçâo por cromatografia em silica gel (eluição: diclorometano- metanol: 95-5), depois por HPLC preparativo (fase reversa RP18, licrospher 12 μιη, oloivoõ: água - metanol - ácido trifluorcacético: 22—78— ΪΜΡ 1H mso pppmt 1,57 (s, 6H), 2,57 (s, 3H) , 6,86 (d, J-v::p94 Hz, 2H) , 7,41 (d, Ε-ϊ,Εο Hz, ; 7,69 (d, J=15,2 Hz, 1H) , 7p Ϊ4~?f d ti (m, 3 H) , 8,09 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 13,21 ís, 1H)
Este tòtpcstt: é sintetizado a partir da 4-íloxitt zpoadd diutet 11 loxi acetofenona ato itlinoo 9) e de 4-clorobenzaldeído de acordo com o método :01:::09. .? anteriormente descrito. to·:::: ti cá odo por otoo.òtoao:dtf ia em silica gel (eluiçáo: atoiorometano- metanol: 95-gi ? depois por opll: ttaoa rot ítt (fase reversa RP18, licrospher 12 :,::::·, dooEçlto; água - metanol - ácido trif luoroacético: 22-78- Γ1 1 . ·..· j .. ,· Íd4':(: (EB DEdll: 5ppm: 1,72 (s, 6H) , 6,97 (d, J=8,61 Hz, 2H) , 'plt (d, E-t,:!! Hz, 2H) , 7,50 (d, 7ΜΕ2/Π: Hz, 1H) , 7,57 (d, J=8,61 Hz, 2H) , 7,77 (d, J=15,72 Hz, 1H) , 7,99 (d, J=8,6i Hz, 2H) , O, to (s, 1H) iitoèdi 1 metil tiofenil] -3-14-metil tidlteuli[
57335 555 :3353-55 Ôpprr.: 1,¾¾ 53553 f 2,54 (s, 5” 7,3¾ 5.5, H?::, 2H\ ' 35 -3--3-, 1G Hz, 53!, 7,73 κί, J_ 3 33 ^ , 335?, " 85 (à, J=8, 10 Hz, H : 7,92 (d, 5 -35,
Hz, 3 3?, 8,13 35, 5,15 Hz, :355 3 , 12 , 85 (s, 1 ri) 5-Mi- 3 7 3, 1 5:5-35 l-[2-hidróxi - 4-brornofenil] — 3 — [3,5-dime til -4-carbcxi dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en- 1-ona:
íí33 :3.:3.,-:- gel .,,,,,. 3-3: .
i i *5 -.:3 :-53,: 55 l Π £3‘... U
l-|d-carboxi dímetil metiloxi fenil] -3-[Ç-metil tiofenil]
Este composto é sintetizado c partir da 4f-etiloxi carbonil dímetil metiloxi acetofenona (matéria prima 9) e de 4-meti]tiobenzaldeítío de acordo com o método geral 2 anteríormente descrito.
Purificação por cromatografia em sílica gel dai id çlo: depois per moo:usto, i 95-5) ,
·: ,,.ί J.
ii — st. o é sintetizado a partir de i— [4— netiltiofenil] -3-[3,5-dimetil 4-hidróxifeníl] prop- 2-en- I'~o.ríà (composto intermediário 2) e de brcmoisobuti rato de tórbotiio dc acordo com o método geral 4 anteriormente descrito.
Purilícação per cromatografia em sílica gel (eluição: ciclohexano- acetato de etilo: 8-2}. 1 í 1 mo t i i. t i 11s d. i 1 ] - 3 - [ 3,5 - d ime t i 1 4 mttmrçpdl ctl C:srbo:ni..l dímetilmetil oxifenil] prop- 2-en- 1-ona:
isoprooílo de irrcooc com o método Geral 4
dimetil —3—[3,5-dimetil 4-carbcxi ;U.o.ai fenil] prop- 2-en- 1-ona:
Este composto é sintetizado a partir ae metiltiofenil] —3 - [3,S-dimetil 4-tertiobutilcxi cõm-Glo. 1 metiloxi fenil] prop- 2-en- 1-ona (composto acordo com o método Q8r8l 5 αΠ 10 Γ10 ΓΙΓ.ΘΠ t Θ dSSCntO , "io·'·'· metanol: 98-2} . 1-[Ç- 6H) , 2,22 (s,
L í u
Ha, 2Xi, 7,57:,0, 2«;, 7,6( i Π c a ... J ci, 5'
ífíj-sj composto é sintetizado a partir de i-[2-metiioxi fenil] -3-[3,5-dimetil 1,4-hidroxi feníl] prop- 2-ên- 1-ona (composto intermediário 3) e de bromoisobutirato de tertiobutiio de acordo com o método geral 4 anteriormente
Purificação per cromatografia em sílica gel (eluiçao: i. o.:. p h a : ;>: t o o - acetato de etilo: 9-1). í r ii /¾ ^ 'bv Au, J- ò-
Este omposto é sintetizado partir de 1 — Γ2 — -3-[3, ddst!.;. 4 -6xi feov:U.j orsp- la 3 0 c:e oor cordata em ar o ca gel atai 5 Cl ti "í: ί:-710e ao- ats taatc a: 98 — 2 - • iii ih : fesr*; 1,38 (s, 6H) 2,19 (s 6H) , 3, 93 (s, 7,05 : 6 : j : < : 6 (d , J = 8,31 Hz, 1H) , 7, 25 (d, J:: if s Η Z , 644 , 7.. 64 (c? 1 1 ·. ’'' i -.·· .· ·. Hz, 1H) , 7,39 (s , 2H; , 7,46 id. 6- V6 Hz, 1H), 7/53 (uri, 1H) , 12, 93 ( s, 1H)
Uaxafecι.Γ] -3-[3, 5-dimetil 4-terticbutiloxi dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en- 1-ona:
composto é sintetizado a partir de coitDOSto intermediário 4) e de ^trrtiodtotótirato xaile de acordo com c meteria geral 4 íccc c :a ;:Ucaaae:
r i . ο
Este composto é sintetizado a partir de l-[4- hexíloxifenil] -3-[3,5-dimetil 4-tertiobutiloxi carbonil dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en- 1-ona (composto 32) de acordo com o geral 5 anteriormente descrito
Purificação por recristalização em metanol. RHH 1H DMSO δρριη: 0,88 (t, J=6,3 3 Hz, 3H) , 1 7 -L r ^ 0 (m, 4H) , 1,39 (s , 6H i , 1, 4 4 (m, 2 H) , 1, 73(m, 2H) , 2,22( s, H ) , 4,06 ít, J= 6,30 Hz, H ,7,06 (d, J=8, 61 Hz, 2H) , 7 - 1 f w 6 (s, 2H) , 7,58 (d t ^ ίϊρϊ Hz, 1H), 7, 82(d, J=15, 5 Hz, 1H) , 8,: 13 (d, J-6,61 Hz, 2H)
Sls(ES-MS): 4 37,2 (Μ— 1)
/-cloro- - .::0:0- 4-r,;-:w 6) e ae de certicbutilo de acorde com o método geral 4 00 descrito olvente s
Purificação por precipitação na mi .0:00 00 de ano. 2-(3, i-diroscil™ 4-carbóxi dimetil netiloxi fenil) -7-:::::,0:::0:00 -4H -1-benzopiran -4-~na:
Este composto é oi::ocoo.(:ooio 0 partir de 2-i3, t-dicoc'..':.I - 4H" i-^oírroccpd.rac -4-ona (composto 34) da scords com c :::.0000.0 geral 5 anteriormente descriro. (d..0:'lo-ãçrlç por riPLC poOpOoOstirc:· (fase reO:Oooo.ò Rolo, lrZ4(s, 33 , 3,2 (s, 6rM J1J / r · / H r>; f 7 3 :^'V %P1 7 R^iq 9 Η ! 8 03
/ '· ··· :· :· ··, N* ·*'··*// - f O ^ \ ^ f L· i í j ; \j i -J
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Este composto é sintetizado a partir de l-[2-metiloxi 4-c^oroiení i] — 3-[3,5-dimetil 4-hidróxi dimetil rr.etiloxi tií-nil] prop- 2-efi- 1-ona (composto intermediário 7) e de brãaMritfttLi.tir*· Cd de tertiooutilc de acordo com o método geral 4 anteriormente descrito.
Purificação por cromctografia em gel de sílica 'alaiçis: ciclohexano-acetato ae etiio: 9-1).
acordo com o método geral 5 anteriormente descrito.
Cot iiít por cromatcgrafia em gei de sílica (eiuíção: i o; : :-;pC' .:-0://:. ;o..ο Y;: o/ metanol: 98 -2) . dòd 1H DMSO δρρηι: l,38(s, 6H), 2,ÍCu ; f 6H), 3,4 Sis, 3H) 7,12(dd, J=" ',98, J:K!, Ç! l· Iz, 1H), 7, 23 (d, 7 l to 56 Hz IH=, 7,29 L 5, J=1,71 Hz, 1H), 7/3 8 (d, '.d 1, .2/ ^ Hz, 1H) 7,41 (s, 2H), 7,46 (d, J-7,98 Hz, 1H)
Composto 38: :i-í-l-hepçiIJCoioj.ij -3-[3,5-dlmetil 4-tertiobutiloxi carbonil úumtil metiioxi fenil] prop- 2-en- 1-ona:
0 d sintetizado a partir de l-[4--3-[3, S-dliMti.;. o--o;tiCtdxi.:íooiiil prop- S-oív··· .;.- e de acordo com s método geral 4 '> .*· ,co
21.
0
Este composto é sintetizado a partir de l-[4-heptilfenil] -3-[3,5-dimetil 4-tertíobutilcxi carbonil dimetilmetiloxi fenil] prcp- 2-en- 1-ona (composto 38) e de bromoisobutirato de tertiobutilo d.e acordo com o· ;cbtcck> geral 4 anteriormente descrito. ittl 11 tt vdt v?]' òro':t:ttOíí.í.'S:í' it ο η gel 2e rliiót gíltitá·:;; 0,85 (m, jH; , I, cb-o., 5 4 (rn, i, 39 it: , 1, 60 vm, 2H) , 2 > 22 (s, b2) , 2 f b" (t f J = 7 , 4 io, 2(, : r ·'- <· 04 Hz, L'Or , õ" (3, eov r 7, 32 i;:g . = L"~", gr l ~ 5 b ' 2 5 -|:i g : á 5 O , . ; (;5 -:··· i ) ; " .:.::1.
Este composto é sintetizcdo a partir de 1— [i?— oro«m Immi lj -3-[3, 5-dimetil 4-hidróxifenii] prop- 2-en- 1 -cria (composto intermediário 8) e ae bromoísobutírato de tertiobutilo de acordo com o método geral 4 anteríormente descrito.
Purificação por cromatografia em gel de sílica (eluição: ciclohexano- acetato de etilo: 9-1) i·'!i-Mortatenii] — 3—[3, b-dimetii 4-carboxi dimetil metiloxi fenll] prop- 2-en- 1-ona:
Oitca rompoxo é sintetizado a partir de I-[4- otcncrtiti] -3-[3,5-dímetíl Ο'Ριιιtiuiiifi iltod, rrmidrrx— -cUorooiil ouro: iJitcoz iOire;.):] :::0111- 2-en- I-sna ; ; 4 3) ria COITÍ C íiVgtsjdíJ Oltli 5 ! X lil ,í'Sríllli deSClítC.
Pt, ri. mcor; gii ιοί croma rogra fia em grei. ri* xrifmii P:iUi:.iit;> r cr tirdepario·'' acetato de itrii.to 98-2) 77-07 i ir idOrO feímtí i,3;i όι, 6 , igiii: (s, 6H), 7,58 (s, .... , 0 6¾ (d, O-! 5,, t o Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H) , ri, 03 (o, J=8, 19 Hei iHí, .13x01 (s, 10) 1 - [2-hidróxif enil] — 3—f3, 5-dimetil -isopropiloxi carbonil .0X1 fenil] prop- 2-en 1 - ~ n a :
O l-[2-hidróxifenil] -3-[4-carboxi dimetil metiloxi fenii] prop- 2-en- i-ona (composto 4, 1 eq) i solubilizado nc diclorometano. Adiciona-se éter Ot.pi çr-omoti. irtotii. i ico : 7 eq) , a. titi.rir:* 7: mantida 8 horas em refluxo. o tíritoito e o excesso de reagente são eliminados per - .» - <a 23 por vi: V ·:ϊ p gi: iç-:3 V ii ip iviiçxP i 1 A O Òi Ό ϋ Ο À'Ái :3 C: A i’: Pi c 1 õdb dl £DCi.; femo í: t d ·, se *J=6, i , I.h; r 7fO:2 ídd, J=d, 6 5 X H . , , 0 V : XÍ .f ν' " V O y OO :;'·?>. f \2" 'd, d-ddddiv Hz, 1H), J=6, o' 3 Hz, 61 0 1,65 (s, viVi í p 6,86 (d, 6 5 Η o, H': ) : i5 Hz, J=l,53 Hz - r ί 5 co ; :I, 3 *. n • ·· ·: 3 ,5? (d, .1-:-8,65 hz, ; do t > , 93 (c ^ f ’":d ;{ d 1 Hz, Pi 3 - · : :·’. vi· .:i; · f ··'
Exemplo 2 : Avaliação dos PPARs in vitro
Os compostos de acordo com a invenção testados são os composoos, copa preparação se enccntra descrita uso exemplos descritos abaixo.
Os receptores nucleares membros da subfamí.l. ia dos HPMí.s voe sâo activados por auas classes importantes de compostos os fibratos e as glitazonas, abundantemente utilizados na clínica humana para o
Irvtoomeíoto das dislipídémias e da diabetes desempenham sm papei importante na homeostasia lípidíca e dos glúcidos. Os dados experimentais seguintes mostram que os compostos de acordo com a invenção activam os PPARa e õddõd in vi tro. A activação dos PPARs é avaliada in vitro nas tinha::;: ao tipo fibroblásticas RK13, através da medida da vctt;tiS;KÍs de transcrição de quimeras constituídas pelo· ao ADN do factor de transcrição Gal4 levedura e do domínio de ligação do iiadndo dos úi/izzmzzíi rtddix Estes Χΐ çmpíj Λ :;';!.;.; ·.· ·:; ,i .:.00C O C 0 i. ;. t; t V 0 0 0 Stototíto Ο Οί;;; OS·
C. Dííííeriç;·;·:::: dos plasmídeos utilizados
Os pG5TkpGL3, pRL-CMV, e fcram descritas por Raspe, Madsen et al. LlPlPi . As construções pGal4-m PPARa e pGal4-tppAãt foram obtidas por clonagem no vector úG-í·.t-·Φ de fragmentos de ASA amplificados por PCR correspondentes aos domínios DEF dos receptores nucleares PPARa e PPARy humanas. : :: > ottRçtr tcçá;'.·
Ar pált-las RK13 são cultivadas em caixas de cultura de 24 poços na razão de 5>:1G4 téi o,:.ο;·Α poço e sâo transfectadas durante 2 horas com o plasmídeo repórter pílSTÁGlõ : 10 ng/ poço), os vectores de expressão ρΐΐΑΐ/Α-φ. pClhiA-bPiiymí pGal4-hPPARy 1)150 ng/ poço) e c vector de
::.-&ser e? a-. 1 y99) e AAAAsAtítç ’.ολ: te-.itt: . No ttá'tA'ÍACÇÁo pRl-CHV (1 tç;x:ovO: descrito anteriormente : Pttté, htttrttdts ΑΑΑοηΐ.ό 30 horas com oe fiaol da w^periÃnotiay ar; véisiis eti , S p , ítw : si o kíRA i : h y: :-ΐ A A R V:: 3:: ;!s '·'·'· 0 ΑΑΑΑΑΡΑ St Alt :) A ; i:-S: ) RAAr::r3RR h Sp:S V S'lí: t'.RÍÍ': í 3 >;R:ír { - WI mi, íí;í;; '·' :··. /r i&ãzpà, et al. 1999). V; 'i U ítííg C tVUÇÇá::j: 5 ΘΓΠ <í ViCiO U OU S: U3Ti S : i:':' í.:ví í': tO tí ;;ϊ ... d se no lucíferase nas células tratadas com os v5;:: x/uo e riaiettadtá
Ddall-nilrttlRtí:. Esta indução da actividade da :'·: í Cj^S W Ot t Ç t άθ ãCOtÚVí Ο Οϊϊΐ O
;. - ;·- ·.;· -·, ··. ··;- ·;·'· V •'v.·:;';. v> '--V :·.·: ..· .<·: ;.· χό ,:v ti· «:· < « ·.·.·- ·_·: -·.·.· ·:·.< ·*· ~ . - . . ·ϊ.. São dados exemplos de resultados nas figuras 2-1, 2-í, £-1, 2-4, 2-5, 2-6, em que as propriedades activadores uPAPd. dos compostos 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, i 33, 37, 38, 41 ao acordo coíís a invenção são iiustradas.
Os inventores colocam em evidência um aumento da nec i advinde; da lucíferase nas células tratadas com os compostos de accrdo com a invenção e transfertadas com o plasmídeo pGal4-hPPARy. Esta indução da actividade da lucíferase indica que os compostos de acordo com a invenção são activadores de PPARy.
Encontram-se representados na figura 2-7 exemplos de resultados em que as propriedades activadoras de PPARy dor compostos 17, 33 e 29 de acordo com a invenção são ον: aspecto da invenção é ilustrado pelo tratamento de "a aterosclerose, a psoríase, cujas manifestações são respectivamente de ordem vascular t CUtlíUíã Λ ã:S CãtAêtdristiAM OV ;:v p&t&límiãÍí Sáv uma p· :: ú;. - Pi ·'- tcdãvit sistémica crónica e una pralifçtççdç u:::t:0.utro:ÍH:in rtélulãs musculares iisiJ nc caso do mete A utsratínócitos çpids.mtóái se coco da ά e rranscriçào do o: • uoro ·.·> os I:. f £m o P r .is N i" ·"·. : : ;· pv. ' ppp 0 .... •' s ··', Hat loV o o si. 3 PP ir Neve, SPOpOsPt SP o 1 oOOp , ;?v. ·>· ;·· ;v ' POP PP :.00.:. 0:.:00. :.ÓPPP OOOPV. ,:.P :i: SObOS o P.l P OS: SP 00: de NI -p o PP-';..· PP.PÕ; joldo S 00. PS ·:; PSPPOPS doo.;· o· o: p 1.10' O: d ο o n a r e s p o s t a 1 ;p £ 1:p;p ρ Pório como oco PP: 0: ÍPOS genes que updp. Pdppd: para a .P ?i0; o; r ourU. -oo—o.. c: ; r: s ppiposos ·. N:· ' dl ,> a endotelina-1 i;sp Pílio do; assim a ορρΙοΙΟιΟΡοΟ; dos monócitos e das células espumosas um uivei >ii's õoouPôo ateromatosas.
Exemplo 3: Avaliação dos efeitos sobre o metabolismo lipidico in vivo
Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos, cuja preparação é descrita nos exemplos descritos abaixa.
Os fibratos utilizados abundantemente em clinica huruopa para o tratamento das dislipidémias implicadas no desenvolvimento da aterosclerose, uma das principais •smrrsftíí de e de morbidez rias sociedades ocidentais, são activadores poderosos do receptor nuclear PPARa. Este regula a expressão dos genes implicados no transporte (apolipoproteinas tais como Apo AI, Apo MI e Apo I transportadores membranares, tal corno FAT), cu 0 catabolismo dos lipídios íPPiod CPT-I, ou CPT-II) . Um 1 :; uçmppsoro eooovás dos activadores de oFAottó tooiPos-oo: no ooooo e ;η~ roedor, numa diminuição dos pppoi.s oi íosoiostos de colesterol e de tríglicerídeos.
Po protocolos seauintes > poPOpíu:' s- eouΟΟ'ΟΟΟo o;r fíoo.':;PO::®;OPPo; o; os; οοροροο o·:: trigiieoarPsos ° ............. p;oppí:;opp:S·:? de íísoPopo; coo; iii iορρορόο no
Apo Έ2 v U !?. : de uma ci
de 20 2 2°C e címmçidsn· em grupos de 6 ml^híé dccpcdid: seja uniforme. Os compostos testados são u··:: e administrados per engorda intra-gástrica, á razão de uma vez por dia durante 7 ou 0 dias, nas doses indicadas. Os animais poaaupm um acesso livre à água e a comida. No iicdai da eKpfôirildVDlc:; os animais são pesados e sacrificados sob anestesia. O sangue e recolhido sobre EDTA. O plasma e preparado por centrifugação a 3000 rmtiupiis/ minuto durante 20 minutos. São retiradas amostras de fígado e conservadas congeladas em azoto líquido para análise posterior.
Medida de lípidos e apoiipoproteínas séricas CQíuíéht séricas des lípidos (colesterol total e sterol livre, triglicerídeos e fosfolipidos) são síírs por dosagem colorirnétrica (Boehringer, tdnr.ã-vi.a PíPiâ.: de acorde com as indicações do fornecedor. An 34, 39-44 aos f ARR total foi isolado CUío fragmentos de fidati-o por uma 3.lanidma ' fonol ácido/ oOijrvfómic seguindo o protocolo ..ii.z-fiX.o éatãi:*drS;.svítt-s (Raspe et ai. J. Ltgid Res. -KR - - ^ /ilu, (díii:!. Os ARN mensageiros foram qualificados çT;·"PCR quantitativo com o auxilio do kit Light Cycler 31. a r t iiOA Master Sybr Green I kit (Hoffm3n-La Roche, :.::::¾ 01-s ia o Suiça) ooss ( , 1 a Light Cycler Fast System
Hoffman-La tocdé, Basileia , Suiça) . Gs pares de específicos dos genes ACO, Apo CIII e Apo v:.;:p^ utilizados como sondas. Os pares de iniciadores pqpecíficos dcs genes β-actina e ciclcfilina foram vc-iiizadas como sondas testemunhas. Alternativamente, o Vjvv foi aralisado por transferência de Northern ou not Blot seguindo o protocolo descrito anteriormente íispuá et ai. 5. Lipió Res. 40, 2099-2110, 1999). 4: mtoi iviiam_a a s_propriedades_antioxidantes_dos s de acordo com c invenção um aspecto particularmente vantajoso da invenção é ilviAitmiSí através do papel das picp:·· m:i; a antioxidantes intrínsecas dos compostos utilivsdòd nas
Livres c ~ papel determinante. Nos littvtvv que >v: vivem 4t dosei; ça bc vIKivv doo t c estatuto :OP.b;ò:vt;'..lco é vvoi:.icosk; nõs oHui&ií do cérebro. Os radicais i.ivsti:· sao modc responsáveis iipidica 3 cia das ps:ctv.ibsvf assim como das
;.· O C OS ,ADN/ ΑΚΪΜ VVÇ; V.Ç; OVíOO 000015: dS v-.íSu.-Vi " b;i.eiio-gicas das bíomcléculas e obSivOoivio o •jecsnerespêRsis òovvosiil OsioitoioO-bid:, Drake of si.. PP (kit, «F~oB é conhecido o-.vci um ioo:pC;; de transcrição sensível ar: S-Oioioito redox das cbi.dio.:s> Está par isso fortemente implicado na resposta ao stress cxidativo coo vão que pppmito a activação dos genes alvo da inflamação obivttco i icbíb Drake et ai. 2001). Os compostos utilizados tos composições de acordo com a invenção apresentam então a propriedade original de impedir a activação da via NF~ KB a dois níveis oiferentes, inibindo a sua activação CíVlcs radicais iivres (antioxidante) , mas igualmente evitando a sua actividade transcricíonal (agonista PPARa) -
Os compostos de acordo com a invenção constituém um y: para lutar contra os efeitos do , v.:i---rcioofo e mais particularmente contra os do induzido por UV, onde os radicais participam activamentc no aparecimento de deSorCjpns Pac Voo desde o erítema cutâneo e formaçãc de até a patologias mais graves ocnv· co de PPptno e baso-celuiar e também do kPt-áPP.llssiO: i vcvpocaòvv: polo l'C:..i,vC slll 0040.10 come w.; a .1 Irosvioc.®;i:ssi ou: cs ΐίοΡίοιοονοο OS OpOOtOC puioibcccmsr-:*;: PPiPPpOOOvPcP, ,rrrm«> são ootv vvéboPo do cvoçci.oí ....... 3 . ~"aS;,: stress é grave, V PPOPu1 S:;:; V V'; da e’' ísM; ir; da sua capacidade de se adaptar, :::e.s cev;; d ^ ao stress e a degradar as mel d cr. .1,¾ c danificadas. oara se def eccrcrr: de forma adecuada de um írriclci; iéleilíd para resistirem a estes ataques deve psqmitir dar emã CocvCcácí para a Uric contra o aparecimento dos efeitos ae envelhecimento e deve favorecer o aumento da do organismo. A red.rsreie selar pode modificar a composição de certas moléculas do organismo. Os UV3 foram muito tempo concic^s como os inidos em causa para os efeitos nefastos do sol sobre o organismo. Sabe-se agora que os UVA podem ter um efeito nefasto directo, mas sobretudo que potenciam o efeito dos UVE. M principais moléculas susceptíveis de serem modificadas, muitas vezes de forma nefasta, mas também ae forma benéfica, são: -C ADN, no qual podem-se formar dimeros de timina sob a tição dos UVB. Apesãr do ADN não absorver os UVA, estes podem provocar danos no material genético e podem portanto ser mutagénicos. Uma patologia como a Xeroderma pigmentosum, que resulta da ausência ou da alteração dos mecanismos de reparação do ADN , favorece a aparição de cancros dos queratinócítos bãsais. - As proteínas que podem ser modificadas na sua mtXíitum espacial. o-:ís.s.* proteínas podem assim .<***· i. ... .ics^rc: enzimas, transportadores, canais iónicos,
esta peroxidaçâo â cr cpcirclbhísi. ao rcçAi dos icidcc gordos.
Os Drôcooolvs sequíntes colocam em evidência as propriedades antioxidantes intrínsecas aos compostos j. li :os dtifí nas composições de acordo com a irosm:mmda: para a omsmmum;mus &/ o:o :cm;moqmmoqc das desordens Ijriâiiar ac _da oridocâo: dos LDL pelo moioug;
Os compostos de acordo com a invenção testados são os compostos, cuja preparação se encontra descrita ncs exemplos descritos abaixo. A oxidação dos LDL & uma modificação importante e oooômdíqrsda um papel preponderante no aparecimento e desenvolvimento da aterosclerose (Jurgens, Hoff et al. çSB P: . 0 protocolo seguinte permite colocar em evidência as propriedades antioxidantes dos compostos. Salvo lodmsmeioD em contrario, os reagentes foram adquiridos a itndãUí: lat Quentin, França).
Os LDL são preparados seguindo o método descrito por Leoeau et al. (Lebeau, Furman et ai. 2000).
As xoiuçõea dos compostos a testar são preparadas com uma concentração de 1ΰ'": M num tampão bicarbonato tpHemd e diluídas em PBS para terem concentrações finais sue vão de 0,1 a 100 μΜ para uma concentração total de C .. QG 1 "6 ( VT/ V /
Antes da oxidação o EDTA e retirado da preparação de
'Dç por di immms.. A oxidação é Ce ssooqd.de realizada a 30°C mileiSASíOSSiõ 20 μΐ de omá; solução a 16,6 pie de (mimo,; a i 6:0 de qoSipmÁdv a testar. A lím::;0iaçds de dienos, espécie a ., .. .:..·· · :· νΗί,βί· rc, termostatizaco (Tecan Ultra 3gCU . Aa análises saa ;:A: a A :ns:; triplicado. £·:'. £ ASiiAisAraAAÁ 3ii aã: "uaa:u; nit pstrASs: ASA actividade A At t A/lASAtt , luanac Iaãassã: aa; ααϊααα na lag phase, AlrA sísís a • ,. ..A >... :... de AA.id;iiá,.' a a dUAStiilAAd de dtsxsA f ornados eii, relação h amostra de controlo. As inventores colocam em ov:iAÁddi.â que os compostos de acordo com a ííuvaaíAAA,, ,;:,,jA;A:ao:: saía αααααα uma das propriedades antioxidantes z 3 irAíAií aaaíaa indicando que os compostos de acordo a o a a invenção zaaaaaas un αα,αζαζααα antíoxidante intrínseco. dos resultados é indicado nãs fig uras 1, 2 e 3, oaaa as propriedades anticxidantes aos compostos 2 e 5 são ilustradas. Sã o dados exemplos de resultados nas figuras t—1 1 \—i , i- 2, Ι-Ϊ, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1 - 1' -12, 1-1 3 e 1-14, onde as propriedades antioxidantes dos A 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 e 41 são ilustradas 2. ΑααιΙΙααΡα da protecção conferida pelos compostos de acordo com a invenção em relação a peroxidagão lipidica
Os compostos de acordo com a invenção testados são compostos, cuja preparação é descrita nos exemplos descritos abaixo. á medida de oxidação ASA LDL é realizada, através do método dos !S®S, :x t.- :x· p..:;χ\.· a r. A AA: A A r ;:f: A A t & , o nSAnA principio que o descrito LDL sfs οχ; P i Aii USA: PuSíp a é Astazasaaaax da maneira seguinte: ·:> Ax tl.x.·"':· :. :t ,-n.p ····.. τ ííáI: t A u Aurt t ui da ixt AASSA pAASAAík: ~ .i.xpi
At.· C:£ tS;|AAAÁSAA ASA AXpAASAAA roi de olá i.d?s.ldíi.':· (MDA) si; em nmol ae
Os .f:'íí.ft-diV.Sífcy obtidos anteriormente medindo a eilo da de dienos conjugados são conf 1 irsiiidíjs;
compostos de acordo com o de forma eficaz os LDL induzida pelo cobre (agente a ;í r t contra oxidan prott a
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Lisboa, 22 de Agosto de 2007

Claims (16)

  1. Reivindicações
    ou .i. r>. 0/ ou ao envelhecimento cutâneo o os nvv:’uv,sv central, compreendendo num mvportv ; porr-o de vista farmacêutico, pelo menos um 13~ãi.1 si·t j. 1 p;rç>p · 2 - e n - í substituída de
    qual: representa um . grupq RI ou um prt/po respondente à 16 r mu i a « t a d 1 tc § : " G1 t; 1 'dfcdk: 1¾ propeno, para formar um derivado do ripo 2-fen.il- L···- I.....4-o.ds ou do ti-o 2 ~ fedi 1-- Ui-l- do- A: ?: ffi V. i o· d I r e :v ·· 4 - o n ® ? Ko ΐΑφΖΑΑ&Αΐ,Ά um ifropr: R?, ou um grupo dorreopcndente a Ícroo.; .is du-JdVd.jV te : ---:01 - Ri;, Vds lupmo&sodtii o;;;;s d vpdo pdp o d ca a:a grupo tioni airosa ou um grupa R4 ao opí ΑΑ::ψα ddddddpCorfddddfo à fórmula seguinre: -S4-R1, X5 representa um grupe Rb, ou um grupo correspondente à dddírifLv: seguinte : ---00-040, X6 é um átomo ae oxigénio, Ri, R3, R4, R5 iguais ou diferentes representam um atomo se hidrogénio, ou um grupo alquilo substituído, ou dáo por pelo aenao um grupe que faz parte do grupo 1 ou ao grupo 2 definidos abaixo, 51, G3, G4, G5, iguais, ou diferentes representam um âdada de oxigénio ou de enxofre, com pelo menos um dos grupos XI, χ3, χ4 ou X5 correspondendo à fórmula G-R, na quai G representa om itobU: de enxofre, e som pelo Mimai; um dos grupos o, R3, R4 ou R5 gassaotir na 0:e um radical alquilo com 0¾]¾ moruva um vidi rd. i t o irvts da gcvipo i cu 2, èoto;:aga & día aiamai o ligado dioa doiel aa pauiada pp aaaaa; a ui saaoiia aom: o iÀzímm dlf, do i são escolhidos entre cs os 0:00:0¾s co.0.0 uoucter do oropo 2 são escolhidos entre o dei do :-S03H) o cs grumou sulfonamida ae fòromlo: :o!ii R6 e R·, iguais ou diferentes representando um a ou radical ilquilo eventualmente do por pelo menos um grupo do tipo 1 ou 2, -X2 representa um átomo de hidrogénio e Xi, representa -G1R1 ou G1 representa um átomo de oxigénio e Rl coaprooccuitv CH2C00H, cs seus isómeros ópticos e geométricos, os seus racematos, cs seus tautómeros, os seus sais, os seus hidrates & suas misturas. 2. destinada ao tratamento ou a profilaxia de ovo patologia ligada a inflamação, a ue-u as desregulações ao metabolismo lipídico e/ ou dos glúcidos, à proliferação e/ ou à ciciuicutrutiõCpio celular e/ ou ao envelhecimento cutâneo ou uoutotuo central, compreendendo r i uupor iro ruoitável ao ponto de vista farmacêutico, pelo menor um. 00 c pi“0.ifeo.llurou -2-en- burra. oubstifobâo ae
    XI. representa um halogéneo ou um grupo RI ou um grupo correspondente a fórmula seguinte: f X2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo tionitroso ou um grupo hidróxilo, ou um grupo alquilcarbonilóxi, ou um grupo alquilóxi não substituído, ou um grupo tiol, ou um grupo alquiltio, ou um grupo tio, X2 pode representar igualmente um átomo ae enxofre ligado ao carbono 3 da cadeia propeno, para formar um derivado do tipo 2-fenil- 4H-1- tenzotiopiran- 4-ona, X3 representa um grupo ulr ou um grupo correspondente à fórmula seguinte: -G3-R3, X4 representa, um halogéneo oo um grupo tionitroso ou um urnpo: R4 ou tut grupo correspondendo ·: lôuuet.rx seguinte: - seguinte: de hiár&gésuSj o··,: grupo- c s s i c ou g&s uou Ou?..·.o ; ··: : - ··.. um ·: · -0..0 usou faz ?:: ·< - · -· ·;?.:· ogoupo 1 ou 3o ?:*> ·' *-·' '· :·· ·. · ·*· \-y'··· ·· A ; j RA G4; pu, /Pgyggsp o·;,· qgcunouguoa representam um uuocsíO de ou·: luPulo ou de enxofre, com p:eé.P e \m dos grupos XI, X3, X4 ou Xo correspondendo à tótíuula G-R, na qual neqru.ua dcç grupos X3, X.4 ou X5 representa um átcmo de hidrogénio e com pelo 0:000:¾ um dos grigrog Rl, R3, R4 ou R5 presente na forma de me radical alquilo com pelo monos um substituinte do guapo· 1 ou 2, estando 0 dito radical alquilo ligado 00οίοοοοοοοοΡο ao anel ou estando associado a uoo grupo G de acordo com a fórmula GR, os substituíntes do grupe 1 são escolhidos entre cs gropo:? carbcxido de fórmula: -COORe e os grupos carbamoílo de fórmula: ·Χ;ΡΡΐΡΡ<?ί os substituintes do grupe 2 são escolhidos entre 0 ácido ò:.d fóig IpP :>dCgR; θ os grupos sulfonamida de fórmula: cc·;;:;·: ;'p; e R-, iguais ou ádhouòotgg representando um êUímú ce h i 0 isogdavdu 1 ao οοίΐΡοΡί,ι alquilo ptPPíús jots-ht* pelo menos grupo do tipo 1 ou 2, -X; õepo;eec:;:vr c ur: mintre de hidrogénio e Xi, .. .·.: ou cr ;:Γ: &tomo de oxio^oio e X
    lo de acordo com a ráíxiíidicsçsd 1 ou 2, is por os derivados poderem corresponder à cís, trans, ou à sua mistura.
  2. 4. Coffiprtoiçe·" ae acorao com a 1, caracter izada por nenhum dos grupos X3, X4 e X5 representar un átomo de hidrogénio.
  3. 5. Crerpcrsi yâ<) de acordo com a reivindicação .1, c aracterizada por un ou dois cios grupos ·· ' f X4 e X5 rqnreroprer um átomo de hidrogénio. 6. CòiUpdSiÇíid de acordo com qualquer uma das :-'€oÍvÍ00ÍisV'0v;d0i5 anteriores, c aracterizada por os dois crccora G1 e G4 representarem un átomo de enxofre. 7. de acordo com qualquer uma dss e R4 de acordo qualquer uma aas 1 ou 2. Ss mmmraorasiommram de acordo com qualquer uma .*s r c 1 v 1 ra d l ::: ra gc® >; ,,> 10r u * , mma s- ~ -' 1m mmm& por XI rop rarararamraramra um; grupo . ou; :um: correspondendo 1; iommrararnd ra Gl-Rl, m*r;do dl iram ufGPo alquile çadmui 1 amido pom um 0 u;.;; po que faz parte dc grupo i, estando G1 e o muidSti £imnramra do gramiqra 1 definidas de acordo com qualquer mima moram reivíndíc^ v^s 1 cu 2.
  4. 10. Composição de acordo com qualquer mmmra das reivindicações anteriores, caracterizada por XI ser um grupo Gl-Rl, estando G1 e RI definidos de accrdo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.
  5. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por XI ser um grupo Gl-Rl, ou que G1 é um átomo de oxigénio, estando Ri definido de acordo com qualquer iraras das reivindicações 1 ou 2. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada per XI ser ura m ^ Rl, ou um grupo correspondente h fórmula Gl-Rl, m RI um 9rape alquilo substituído por um grupo mrara:i raz p mimeem do grampo 2, estando G1 e o substituinte o % . . . , . 2 definidos ae acordo com qmrsXorâOr morara das a 2'
  6. 13. Csmap-mu a grami rara acordo com qeraraqraor mmrara :uv rara iráiõõiimra.çraUraí:; anteriores, caracterizada por X3 ra-ora ma: um rara: rabo R3 1 definidos de accidc com qualquer
    14. loidãcs rçdo oe o-coç-o com qualquer --aa i e ' . por X3 ser ..o; -pcepo ãi, 31 um grupo correspondente a f - ': :···:: " - :: -v-3 - : -- -\: 3:: - ν': . ... - 3 1; 3 3 -3.3:: vil .. 333-:3 iw pdftí:· do grupo 2, estando G3 o o . u - ' do -poopo 2 definidos de acordo com qualquer uma das eeiotoadu lOodded i OU 2 .
  7. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por X4 sei um grupo R4, o um grupo correspondente a fórmula G4- -R4, sendo R4 um grupo alqui lo substituído por um grupo que faz porte do grupo 1, estando G4 e o substituinte do grupo 2 definidos de acordo com qualquer uma das r e i v i n dica ções 1 ou 2.
  8. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por X4 ser na dm-od, estando G4 e R4 definidos de acordo com qualquer uma dos reivindicações a cu 2. 17. C-õísposiçâõ de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada per X4 sei :..:.¾ gtopo G4-R4, em que G4 é um átomo de oxigénio, estando uâ ueddUnuio de iti: uc tom qualquer uma das rdddid-diosçõéo L OU L . \ § . fiaa/aas í eOe- ao íw?*: ---330:-3--:3-3 * *>' · j,.··.......... .... ........ v :v· :· · ·: -a- \y Ç-.UÕ
    R5 G5-R5, oor • V> ·:·.·. Λ ::·-·· .v ·>;;*· '.·.< χ-y ΒίΟΓΟΐΚ R3 ou R5 OU Um .£ com ç: ·:···;:<·-·.; v.; ·;·· ·:; ·>.· ; o: das :::¾ »õ 1 .1 c; do grupo 1, 0:ρ :::¾ ou :: :·· uo': 1 0:θΠ:θ1ί::ο 00 ?:: . o. .. ·"-·> 1 ou 2.
  9. 19. Cvzrpzmiç-m de acordo com qualquer uma das rivrvíimic + çiyy anteriores, caracterizada po;r >:b ser \.m< Wu'9:;- o":i, ·-« um grupo correspondendo à fórmula G4-R4, sendo R4 um cíopp alquilo DubuO.bmoums por um íçcupo que too: 0::0:0:0 do grupo df estando G4 e o substítuinte do tooouu 2 definidos de acordo com qualquer uma das o:; p;:.: 1 ou:·; 2.
  10. 20. Composição de ccordo com qualquer uma das ' . . : m s anteriores, caracterizada por XI representar un halogéneo.
  11. 21. Composição de acordo com qualquer uma dàs reivindicações anteriores, caracterizada por XI, X4, su X5 representarem 0C íCH3) 2COOR6, estando R6 definido do acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.
  12. 22. Composição de accrdo com qualquer uma das > anteriores, caracterizada por XI, X3, %4, ou X5 representarem „ ' estando B.d definida de Uuordu com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2. 23 CdogivOiçâo de acordo osm qualquer uma duo :v.1 :u:::¾:: :o::¾¾::::::::.. ::.io·: <- .-¾ por o -¾¾.¾ ..¾:.--¾¾¾¾¾ ,,r OOt:1:
    ]
    l-[2-hidróxif enil]- 3-[3-isopropii oxicarbonil dimetil séSilsxi ~ 4-hídrôxi- 5-tertbutilfeníl] prop-2- en-i- ona, l-[2-hidróxí- 4-clorofeniJ ]- 3-[3-carboxi dimetil metilcxi-4-hidróxi- 5-tertbutilfenil] prop-2- en-i- ona, 1 [ 1 -ti <:j r o: x . - 4 ·- s I s as £ s π 11j ~ 3-[3-isopropil oxícarbonil dimetil metiloxi- 4-nidróxi- 5 - tertbutilfenil] prop- 2- en - _ -or.a, l“[2-hidróxifenii]- 3-[3-carboxidinietilmetil- 4-hidróxi-tertbutilfenil] prop-2- en-i- ' j l-[2-hidróxi fenil]- 3~[3-isopropíloxí carbonil dimetil metil- 4-hidróxi- 5-tertbutilfenil] prop-2- en-1- ona, i-ds-iaisaassi 4-clcrofenil]- 3-[3-carboxidimetilmetil- 4- hidróxi- 5-tertbutilfenil] prop-2- en-1- ona, l'']2-s ií:SaS>ns--i-sisrs:Sssi lj"' 3-[?-içopropilcxi carbonil e ± - i-hídróxi- 5-tertbutilfenil] prco-2- en-1- -[2-hidróxi 4~cl. 3-13, s^ditS;: roo-2” en-1- ona 1 ~ ί 2 -·;:i. d· 6 o o, 1 e o d £ j -- 3 ·:·:·-;' 3 , S - d 1 me e ó x í - 2 ·:~· 3. a Ο ρ d a p 1.3 Oa .1C· a0: d 0: 3. 3 d’net .:..3 me-e3Laxo leni. li pron-2- en-1- ppa f 3.-[3p--dioofodo<.o 4-carbóxJ íudodoíjoooimudoi OdomOdj'' .?····j.d> S :3d-;:;;.€çxi- 3"3 uineioi ílnoi 3.J ddtdp---3-- en-1- ora, ’·ί; >—-= -»-·-* o- dimetil :ded: : ÍORiitizz .!]··· 3 — f3, 5-dímetóxí- 4-hidróxifeníl] pr;:;:3;~ .3 :-.-:3.3:33 5 3-'d33'---3n3da3ní3. 3-clorofenil]- 3-[3,4-dihidroxi- 'mmlpopooooi :13οοοη:ι 1 toa3i .:P:dd.i fenil] prop-2- en-1- una, 3 -· i 1 h i d o oa;o 4-clcrofenil]- 3 - [ 3,4 ~ ái: d i d d d ai. " 5 - izzipzóp 3.3d-;>;.l carboníl dimetil metiloxi fenil] 2-prcpen -i- ΟΠ8 [ l-[2-hidróxi 4-carboxi dimetil rnetiioxi fenil]- 3 —[3,5 — dimetil 4-hidrcxi- fenil] prop- 2-en -1-ona I -|3i-i:n;a:3.tdai 4-isopropíloxi carboníl dimetil metiloxi fenil]- 3-[li, 5-dimetíl- 4-hídróxifenil] prop 2-en -1-ona, l-[2-hidrÓxi 4-ciorof ení 1]- 3-[?, 5 - dimetil- 3 “eõf.bdx.i pipio oi3 metiloxi fenil] prop 2-en -1-ona, I-[2-hicróxi 4-clorofenil]- 3-[3,5-dimetíl- 4-isopropiloxi carboníl dirnetil metiloxi fenil] 2-prop 2-en -1- ona, l-[2-hídróxifení 1]- 3-[3,5-dimetil- 4-carboxi dimet_l metliãxl fenil] prop- 2-en -1-ona, p,jef-Piax ó fenil]- 3-[3,5-dimetil- <> „.; . carboníl dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en -1-ona, l-[2-hidróxi fenil]- 3—[4 -carboxi diPitíl ρρορΙ 3i3òOP:pvplj meti 11'.o to·ti 3] prop 2-en -1- cna, -2-en Μ3. xiarea iηο:.:i 1 οa:.:·. ίΓ ; : :! λ] prop- 2-en -1- ona, ' pp. --χΧ +* >, -s ::;.m;;.]- .api, a - Caiam 1 a à ~ 4-ísopropiloxi aa.abaaU.. 1 bim-etil rara tmai.;.] prop- 2-en -i- ona, . metiloxi ΐar:.;; i] prcp- 2-en -l-~no, '“[-·· ··· · | 3- [J, 5-dimetil- 4-ísopropiloxi carbonil a::aaalal onailoal faara] prop- 2-en -1-ona, a;aai 1 aai fenil] prop- 2-en -1-ona, l-[4-cloro-2-hidróxifenil]- 3-f4-carboxi diraetil rrat ;Lliaai ia::j papa 2-en -1-ona, l-[4-carboxi dimetil metiloxi fenil]- 3 —[3,5-dimetil- 4-hidróxifenil] prop- 2-en -1-ona, a-p -cipít U a 1 cabrai I::-" 3-[4-carboxi dimetil metiloxifenil] -prop -2-en -i-ona, j. — [4-carboxi dimetil metiltio fenil]- 3-[4-metiltiofenil] f;aa;a- 2-en -1-ona, l-[2-hidróxí 4-bromofenil]- 3—[3,5-dimetil- 4-carboxi rnlaaaLli metiloxi fenil] prop- 2-en -i-ona, l-[4-carboxi dimetil metiloxi fel] 3-[4-metiltiofenil] prop -2-en -1-cna, bblofiâbil]- b-pp 5-dimetíl- 4-tertiobutiloxi dimetil metiloxi fenil] prop -2-en -1- ona, | - 3 - pd 5-dimetíl- 4 - i. a o p a a p i .1 a a; 3 .ri x:b fenil] prop -2-en ona, tbaoreniiP a-| ] [2 li] !····!£ -iK-td.K.i ibardií - | , : -dimetil-namttlbatt renii] prop- 2-en -1-ona, m.^...nexiíoxifenii]- 3-[3J til- 4-carboxi di.t^rí.s eer.t 1 oxl fenil] prop- 2-en «ooo, l-[2-metiloxi I- ]- 3—[3,5-dimetí 1- C- at\riitbr.;t .U.rrii carbonil dimetil bet . tendi ij prop- 2-en -j- ona, iriibomb:;i. leibi 4-clorof enil]- 3-[3, 5-dimetil- 4-carboxr oitttiii metiloxí fenil] prop -2-en -1-cna, b--{b-n.opf i 1 ibtaat 11··:·· 3 — [3,5-dimet.i 1- 4-tertiobutiioxi carbonil dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en -1- ona, 1-[4-heptí ' feni 1]- 3 — [3, 5-dimetil- 4-corboxi dimetil metiloxi fenil] prop -2-en -1-ona, l-[4-bromofenil]~ 3-[3,5-dimetil- 4-tertiobutiloxi carbonil dimetil metiloxi fenil] prop- 2-en — ona, b--43-'bi:::;òm:tienilJ 3-[3, 5-dimetil- 4-carboxi dimetil mo-itti.oxl fenil] prop- 2-en -1-ona, 24. de acordo com qualquer uma a a s ; anteriores, caracterizada por o dt.£Í¥áscib r€~- esrsihiao entre: ; i.. r.. í "0 ! > 25. Composição de acordo ccm qualquer uma das anteriores, caracterizada por o derivado ser a i-íômi-stili::lofϊνιϋ.]~ 3-[3,5-dimetil- 4-carboxi dimetil metiloxi feiulj prop -2-en -l-.na.
  13. 26. Composição ae acordo con ΡΜΑρνήΓ uma das reivindicações i a 2.5, caracterizada por a patologia ligada à inflamação ser escolhida entre a aserosclerose, uma aiergia, a asma, o eczema, a psoriase e os pruridos.
  14. 27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a patologia ligada â neurodegenerescência ser a doença de Alzheimer, ou a doença de Parkinson.
  15. 28. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada por a patologia ligada as desregulações do metabolismo lipidico e/ ou dos glúcidos ser escolhida entre a diabetes, a ateroscierose e a obesidade.
  16. 29. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada por a patologia ligada a proliferação e/ ou a diferenciação ser escolhida entre a earcinogénese, a psoriase e a aterosclerose. de 2007 Lisboa, 22 de â
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