JP2005532386A - 置換1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体に基づく組成物、その調製及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
PPARは、異なる特性を有する幾つかのドメインを含有する。DNA結合ドメイン(DBD)は、特定の配列(応答要素とも呼ばれ、それらの標的遺伝子の制御領域に位置する)を認識する。他の核内受容体のように、PPARは、リガンド結合ドメインも含有し、それらのリガンドによるPPARの活性化により、特定のPPAR応答要素(PPRE)をプロモーター領域に含有する遺伝子の発現を調節する。それらの標的遺伝子の転写を活性化するために、活性化されたPPARは、別の核内受容体RXR(レチノイド−X−受容体)とヘテロ二量体化されなければならない。PPARαの例を見ると、その作用は、脂質低下効果を有するフィブラート系薬剤のような化合物の種類により媒介される。天然リガンドは、例えば、脂肪酸、エイコサノイド(ロイコノトリエンB4)及び8(S)−ヒドロキシエイコサテトラエン酸として同定もまたされている(Kliewer, Sundseth et al. 1997)。
PPARは、主に脂質及び糖の代謝に関連している。フィブラート系薬剤のようなPPAR活性化剤は、PPARαの活性化を介して、血漿コレステロールとトリグリセリドの濃度を制御することができる(Hourton, Delerive et al. 2001)。フィブラート療法により、脂肪酸の酸化が肝臓で増加する。フィブラート系薬剤は、また、トリグリセリドの合成及び発現を減少させる(Staels and Auwerx 1998)。PPARα活性化剤は、また、高血糖及びインスリン濃度を矯正することができる。フィブラート系薬剤は、また、食事摂取及びレプチン遺伝子の発現と無関係の機構を通して、脂肪組織量を減少する(Guerre-Millo, Gervois et al. 2000)。
PPARγアゴニストに対する治療上の利益が、II型糖尿病の処置において広く調査された(Spiegelman 1998)。PPARγアゴニストは、標的組織でインスリン感受性を回復させ、II型糖尿病動物モデルとヒトの両方において血漿グルコース、脂質及びインスリン濃度を減少させることが示された(Ram VJ 2003)。
リガンドによるPPARの活性化は、また、炎症、血管形成、細胞の増殖及び分化、アポトーシス、並びにiNOS、MMPase及びTIMPの活性化などの過程に関与する遺伝子の発現を調節する役割を果たす。ケラチノサイトにおけるPPARαの活性化により、分化に関与するそれらの遺伝子の増殖及び発現が休止となる(Komuves, Hanley et al. 2000)。PPARは、NF−κBのような他の転写因子又は(STAT)及びAP−1のような転写活性因子に係わる転写構造に負に干渉するため、抗炎症性を有する(Desvergne and Wahli 1999)。前記の抗炎症性及び抗増殖性は、PPAR(特にPPARα)を、血管閉塞性疾患(アテローム性動脈硬化等)、高血圧、新血管新生に関連する疾患(糖尿病性網膜症等)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、乾癬等)及び新生物疾患(発癌等)などの疾患の処置のための興味深い治療標的にさせる。
活性酸素種(ROS)は、正常な細胞機能中に産生される。ROSは、ヒドロキシルラジカル(OH)、スーパーオキシドアニオン(O2 -)、過酸化水素(H2O2)及び酸化窒素(NO)を含む。前記の種は非常に不安定であり、それらの高い化学反応性のため、細胞の生物学的機能にとって脅威となる。それらは、脂質の過酸化、特定の酵素の酸化、及びタンパク質の分解をもたらす極めて広範囲に及ぶタンパク質の酸化を誘導する。脂質の過酸化に対する保護は、過酸化生成物がDNAの損傷を引き起こしうるため、好気性生物において必須のプロセスである。したがって、天然の抗酸化剤防御によるラジカル種の産生、処理及び除去の間における平衡の調節解除又は変更によって、細胞又は生物に有害であるプロセスが確立される。
スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)は、スーパーオキシドラジカルを過酸化物に変換することにより破壊する。次に過酸化物を別の酵素系に作用させる。低濃度のSODは好気的呼吸により連続して産生される。ヒトにおいて3種のSODが同定されており、それぞれ補助因子としてCu、Zn、Fe、Mn又はNiを含有する。3つの形態のヒトSODが下記のように分布される:細胞基質Cu−Zn SOD、ミトコンドリアMn−SO及び細胞外SOD。
カタラーゼは、過酸化水素(H2O2)を水とO2に変換するのに非常に効率的である。過酸化水素は、好気性生物において酵素的に異化される。カタラーゼは、また、種々のヒドロペルオキシド(ROOH)の還元に触媒作用を及ぼす。
グルタチオンペルオキシダーゼは、セレンを補助因子として使用し、グルタチオンを使用してヒドロペルオキシド(ROOH及びH2O2)の還元に触媒作用を及ぼし、それにより酸化損傷から細胞を保護する。
発明者は、本発明の化合物が、同時に、PPAR活性化剤、抗酸化剤及び抗炎症性の特性を有することを示した。
したがって、本発明は、炎症、神経変性、脂質及び/又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び/又は分化、並びに/あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の処置用の、置換1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体を少なくとも1つ含む医薬組成物に関する。
X1は、ハロゲン、又は−R1基、又は次の式:−G1−R1に対応する基を表し、
X2は、水素原子、又はチオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又は非置換のアルキルオキシ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基を表し、また、X2は、プロペン鎖の炭素3に結合している酸素又は硫黄原子を表して、2−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン型の誘導体を形成することができ(この選択肢は、式(I)において点線で示されている)、
X3は、−R3基、又は次の式:−G3−R3に対応する基を表し、
X4は、ハロゲン、又はチオニトロソ基、又は−R4基、又は次の式:−G4−R4に対応する基を表し、
X5は、−R5基、又は次の式:−G5−R5に対応する基を表し、
X6は、酸素原子又は窒素原子であり、X6が窒素原子の場合、それは水素原子、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基を担持し、
R1、R3、R4、R5は、同一又は異なって、水素原子、又は下記で定義される群1又は群2の一部である少なくとも1つの置換基により置換されているか若しくは置換されていないアルキル基を表し、
G1、G3、G4、G5は、同一又は異なって、酸素又は硫黄原子を表し、
ここで、基X1、X3、X4又はX5のうちの少なくとも1つは、式:−G−Rに対応し、
ここで、基R1、R3、R4又はR5のうちの少なくとも1つは、群1又は群2からの少なくとも1つの置換基を有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、環に直接結合しているか、又は式:−GRの基Gと結合しており、
群1の置換基は、式:−COOR6を有するカルボキシ基及び式:−CONR6R7を有するカルバモイル基からなる群より選択され、
群2の置換基は、スルホン酸(−SO3H)及び式:−SO2NR6R7を有するスルホンアミド基からなる群より選択され、
ここで、R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、又は1若しくは2型のうちの少なくとも1つの基で場合により置換されているアルキル基を表す〕で表される置換されている1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体、
その光学及び幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、並びにそれらの混合物
の少なくとも1つを含む組成物
(但し、
X1、X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X6が酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR8R9−COOR10に対応する基を表し、ここで、R8及びR9が、同一又は異なって、C1〜C2アルキル基(1又は2個の炭素原子を有する)を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基を表す式(I)で表される化合物、
X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X1が、ハロゲン原子、又はR1、又は−G1R1基を表し、ここでR1が、非置換のC1〜C2アルキル基を表し、そしてG1が、酸素原子を表し、X6が、酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR11R12−COOR10に対応する基を表し、ここで、R11及びR12が、同一又は異なって、水素原子又はC1〜C2アルキル基を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基(1〜7個の炭素原子を有する)を表す式(I)で表される化合物、及び
X2が、水素原子を表し、そしてX1が、−G1R1を表し、ここでG1が、酸素原子を表し、そしてR1が、CH2COOHを表す式(I)で表される化合物は除く)を有する。
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン及び1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2,4−ジヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
2−(3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、
2−(3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン。
1モル当量のケトン(化合物(A))及び1モル当量のアルデヒド(化合物(B))を、20モル当量の水酸化ナトリウムの水アルコール溶液中に溶かす。混合物を室温(約18℃と25℃の間)で約18時間撹拌する。次に溶媒を特に塩酸で酸性化(特にpHを約2に)する。
1モル当量のケトン(化合物(A))及び1モル当量のアルデヒド(化合物(B))を、ガス状塩酸で飽和されているエタノール溶液中に溶かす。混合物を室温で約6時間撹拌し、溶媒を特に真空蒸発で除去する。置換1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンを特にシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
X1、X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X6が酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR8R9−COOR10に対応する基を表し、ここで、R8及びR9が、同一又は異なって、C1〜C2アルキル基(1又は2個の炭素原子を有する)を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基を表す式(I)を有する化合物、
X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X1が、ハロゲン原子、又はR1若しくは−G1R1基を表し、ここでR1が、非置換のC1〜C2アルキル基を表し、そしてG1が、酸素原子を表し、X6が、酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR11R12−COOR10に対応する基を表し、ここで、R11及びR12が、同一又は異なって、水素原子又はC1〜C2アルキル基を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基(1〜7個の炭素原子を有する)を表す式(I)を有する化合物、
を場合により包含することができる。
図1−1、1−2、1−3:銅(Cu)によるLDL酸化に対する化合物2、化合物3、化合物12、化合物14及び化合物17の抗酸化剤特性の評価。
図1−1は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度10-4Mの試験化合物とLDLとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。LDLを化合物3、化合物12、化合物14、化合物17と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ132分、145分、134分及び203分の遅延期と比較すると、遅延期は銅単独の場合111分であった。LDLを化合物2と一緒にインキュベートしたとき、遅延期は480分を超えていた。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
図1−4は、濃度10-4Mの試験化合物とLDLとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたこと示す。LDLを化合物18、化合物19又は化合物22と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ241分、182分及び241分の遅延期(実験測定値)と比較すると、遅延期は銅単独では178分であった。LDLを化合物21と一緒にインキュベーションしたとき、遅延期は480分を超えていた。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
図1−7は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度10-4Mの試験化合物とLDLとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。LDLを化合物25及び化合物29と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ120分及び135分の遅延期(実験測定値)と比較すると、遅延期は銅単独では82分であった。
図1−9は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度10-4Mの試験化合物とLDLとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。LDLを化合物31、化合物33及び化合物35と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ139分、247分及び149分の遅延期(実験測定値)と比較すると、遅延期は銅単独では80分であった。この共役ジエン形成の遅滞は、抗酸化剤の特徴である。
図1−12は、共役ジエンの形成を経時的に測定した実験の結果を示す。濃度10-4Mの試験化合物とLDLとのインキュベーションにより、共役ジエンの形成が遅延されたことを見ることができる。LDLを化合物37、化合物38及び化合物41と一緒にインキュベートしたときの、それぞれ196分、284分及び411分の遅延期(実験測定値)と比較すると、遅延期は銅単独では120分であった。
RK13細胞を、10、30及び100μM又は1、10及び100μMの濃度の異なる化合物と24時間インキュベートした。結果は、異なる処理の後での誘導係数(未処理細胞と比較した発光信号)として表す。誘導係数が高いほど、PPARαアゴニスト活性が強力である。
図2−1:
結果は、化合物3、化合物4、化合物7、化合物8及び化合物9の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−1に示す。
結果は、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14及び化合物17の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−2に示す。
結果は、化合物19、化合物20、化合物21及び化合物22の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−3に示す。
結果は、化合物23、24、25、26及29の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−4に示す。
結果は、化合物31及び化合物33の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−5に示す。
結果は、化合物37、38及び41の誘導係数を示す。これらの誘導係数の値を表2−6に示す。
RK13細胞を濃度1、10及び100μMの異なる化合物で24時間インキュベートした。結果は、異なる処理の後で、誘導係数(未処理細胞と比較した発光信号)として表す。誘導係数が高いほど、PPARγアゴニスト活性が強力である。
図3−1、3−2、3−3及び3−4は、Apo E2/E2トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する化合物7及び化合物17による処理の効果を示す。動物を胃管栄養法によりそれぞれの化合物の投与量200mg/kgで7日間処置した。
図3−1及び3−2は、化合物7及び17により誘導されるトリグリセリド及びコレステロールの血漿中濃度の減少を示す。
図3−3及び3−4は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布は、主に大型の脂肪粒子中に観察される。また、化合物7及び17による処理が、この脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールを減少させたことを見ることができる。
図3−5、3−6、3−7及び3−8は、Apo E2/E2トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物29による処理の効果を示す。動物を、化合物29を用いて次の用量:200、50、12.5及び3.15mg/kg/dayで8日間処置した。
図3−5及び3−6は、化合物29の用量が増加するに従い、大きく減少するトリグリセリド及びコレステロール血漿中濃度の用量依存的減少を示す。
図3−7及び3−8は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布は、主に大型の脂肪粒子で観察される。この脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールの減少も見ることができる。
図3−9及び3−10は、Apo E2/E2トランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物33及び41の効果を示す。動物を、異なる化合物により用量50mg/kg/dayで8日間処置した。図5−1及び5−2は、化合物33及び41により誘導される血漿中トリグリセリド及びコレステロールの減少を示す。
図3−11及び3−12は、排除クロマトグラフィーによる脂肪粒子中のトリグリセリド及びコレステロールの分布を示す。トリグリセリド及びコレステロールの典型的な分布が、主に大型の脂肪粒子中に観察され、同様に化合物33及び41の効果によるこの脂肪粒子のサブフラクションにおけるトリグリセリド及びコレステロールの減少も観察される。
本発明の化合物を、下記に概説される一般的方法に従って調製した。
1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンの合成:
1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンの酸性媒体中での合成:
ケトン(1当量)及びアルデヒド(1当量)をガス状塩酸で飽和されたエタノール溶液に溶解した。反応を室温で6時間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンの塩基性媒体中での合成:
ケトン(1当量)及びアルデヒド(1当量)を水酸化ナトリウム(20当量)の水アルコール溶液に溶解した。混合物を室温で18時間撹拌した。塩酸で媒体をpH=2に酸性化した。
1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンを、反応媒体の蒸発の後、沈殿によるか、又は固体/液体抽出により得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶化により精製した。
置換1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オンのナトリウムエチラートの存在下での合成:
ナトリウム(1当量)を無水エタノールに溶解した。ケトン(1当量)及びアルデヒド(1当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に2N水酸化ナトリウム(5当量)を加えた。混合物を100℃で12時間保持した。6N塩酸水溶液を加えて、反応媒体を酸性化した。溶媒を真空蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー又は再結晶化により精製した。
一般的方法4:
一般的方法5:
出発材料1:
2′−ヒドロキシ−4′−(エトキシカルボニルジメチルメトキシ)アセトフェノン:
3−クロロフェニルアセタート
1H NMR CDCl3 δ ppm: 2.29 (s, 3 H), 6.99-7.33 (m, 4 H)
4′−クロロ−2′−ヒドロキシアセトフェノン
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)によってであった。
4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
3,5−ジメチルオキシ−4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)によってであった。
3,5−ジメチル−4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)によってであった。
3−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシベンズアルデヒド:
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオベンズアルデヒド
蒸発残渣を無水酢酸に取り、次に還流下、30分間加熱し、蒸発乾固した。残渣をメタノール/トリエチルアミン溶液に取り、室温で15分間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。油状残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に取り、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム及び真空蒸発で乾燥させた。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
4′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシアセトフェノン:
この化合物は、前述の一般的方法4に従って、4′−ヒドロキシアセトフェノン及びブロモイソ酪酸エチルから合成した。
3−ブロモフェニルアセタート
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)によってであった。
1H NMR CDCl3 δ ppm: 2.30 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H)
2′−ヒドロキシ−4′−ブロモアセトフェノン
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)によってであった。
4′−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノン
蒸発残渣を無水酢酸に取り、次に還流下、30分間加熱し、蒸発乾固した。残渣をメタノール/トリエチルアミン溶液に取り、室温で15分間撹拌し、次に溶媒を真空蒸発により除去した。油状残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に取り、次に塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム、次に真空蒸発で乾燥させた。
得られた4−メルカプトアセトフェノン中間体を更に精製しないで使用した。それを一般的方法4に従ってアルキル化して、4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルチオアセトフェノンを得た。
精製は、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
中間体化合物1:
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)によってであった。
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)によってであった。
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)によってであった。
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
目的化合物を反応媒体中に沈殿させ、それを乾燥して、更に精製しないで下記の反応に使用した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(トルエン:10)によってであった。
2−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オンをジメチルスルホキシドに溶解し、ヨウ素結晶を加え、混合物を還流下、10分間保持した。
反応媒体を室温にし、加水分解した。沈殿物を乾燥させ、チオ硫酸ナトリウム溶液、次に水ですすいだ。
精製は、塩化メチレンへの溶解及びヘプタンを加えることによる沈殿によってであった。
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)によってであった。
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)によってであった。
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)によってであった。
化合物1:
1−〔2−ヒドロキシ−4−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジtertブチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジtertブチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
エステルをエタノールに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(5当量)を加え、混合物を還流下、10時間保持した。12N塩酸を加えて媒体を酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム、次に真空蒸発で乾燥させた。
精製は、分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水−メタノール−トリフルオロ酢酸: 22:78:0.1)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.3)によってであった。
1−〔2,4−ジヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:34/66/0.1)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:34/66/0.1)により実施した。
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)により実施した。
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)によってであった。
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98/2)により実施した。
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95/5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシ−4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 95:5)、続いて分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 8/2)によってであった。
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)によってであった。
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98/2)によってであった。
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98/2)によってであった。
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)によってであった。
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、メタノール中の再結晶化によってであった。
2−(3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン:
精製は、溶媒混合物ジクロロメタン/ヘプタンに沈殿させることによってであった。
2−(3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
精製は、分取HPLC(逆相RP18、Licrospher 12μm、溶離:水/メタノール/トリフルオロ酢酸:22/78/0.1)によってであった。
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)によってであった。
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98:2)によってであった。
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)によってであった。
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98/2)によってであった。
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)によってであった。
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:ジクロロメタン/メタノール 98:2)によってであった。
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン:
精製は、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離:トルエン/酢酸エチル 7:3)によってであった。
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
異常脂質血症及び糖尿病の処置のために病院で広く使用されている2つの主要な医薬品−フィブラート系薬剤及びグリタゾン系薬剤により活性化されるPPARサブファミリーの核内受容体は、脂質及び糖のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たす。下記の実験データは、本発明の化合物がPPARα及びPPARγをインビトロで活性化することを示す。
例は、RK13細胞で示す。
RK13細胞はECACC(Porton Down, UK)製であり、10%(V/V)ウシ胎児血清、100U/mlペニシリン(Gibco, Paisley, UK)及び2mM L−グルタミン(Gibco, Paisley, UK)を補充したDMEM培地から成長させた。培地は2日毎に取り換えた。細胞は、空気95%/CO2 5%の加湿した雰囲気で、37℃で保持した。
プラスミドpG5TkpGL3、pRL−CMV、pGal4−hPPARα、pGal4−hPPARγ及びpGal4−φは、Raspe, Madsen et al. (1999)により記載されている。pGal4−mPPARα及びpGal4−hPPARγ作成物は、ヒトPPARα及びPPARγ核内受容体のDEFドメインに対応するPCR増幅DNA断片のpGal4−φベクターにクローンすることにより得た。
RK13細胞を24ウエル培養皿に5×104細胞/ウエルで接種し、前述のプロトコール(Raspe, Madsen et al. 1999)に従って、レポータープラスミドpG5TkpGL3(50ng/ウエル)、発現ベクターpGal4−φ、pGal4−mPPARα、pGal4−hPPARα、pGal4−hPPARγ(100ng/ウエル)及びトランスフェクション効率制御ベクターpRL−CMV(1ng/ウエル)で2時間トランスフェクトし、次に試験化合物と一緒に36時間インキュベートした。実験の終了時に、細胞を溶解し(Gibco, Paisley, UK)、ルシフェラーゼ活性を、前述のとおりに(Raspe, Madsen et al. 1999)、供給者の使用説明書に従って、Dual-Luciferase(商標)Reporter Assay Systemキット(Promega, Madison, WI, USA)により測定した。
発明者は、本発明の化合物で処理された、pGal4−hPPARαプラスミドでトランスフェクトされた細胞においてルシフェラーゼ活性が増加したことを示す。前記のルシフェラーゼ活性の誘導は、本発明の化合物がPPARαの活性化剤であることを示す。
結果を図2−1、2−2、2−3、2−4、2−5、2−6に例示し、それらは、本発明の化合物3、4、7、8、9、11、12、13、14、17、19、20、21、22、23、24、25、26、29、31、33、37、38、41のPPARα活性化剤特性を示す。
発明者は、本発明の化合物で処理された、pGal4−hPPARγプラスミドでトランスフェクトされた細胞においてルシフェラーゼ活性が増加したことを示す。前記のルシフェラーゼ活性の誘導は、本発明の化合物がPPARγの活性化剤であることを示す。
結果を図2−7に例示し、それは本発明の化合物17、33及び29のPPARγ活性化剤特性を示す。
本発明の一つの態様は、その症状がそれぞれ血管性及び皮膚性であるアテローム性動脈硬化及び乾癬のような疾患の処置によって示される。これらの2つの病理は、慢性全身性炎症及び制御されていない細胞増殖(アテローム性動脈硬化の場合は平滑筋細胞、乾癬では上皮ケラチノサイト)により特徴づけられる。これらの2つの病理は、炎症反応の転写因子NF−kB、AP−1及びNFATにより媒介される炎症性サイトカインの発現という点において共通点を有する(Komuves, Hanley et al. 2000; Neve, Fruchart et al. 2000)。NF−kB及びAP−1の情報伝達経路をダウンレギュレーションすることにより、PPARαは、インターロイキン−6、シクロオキシゲナーゼ−2及びエンドセリン−1についてコードする遺伝子などの炎症反応に関与する遺伝子の発現を阻害し、それゆえ単核細胞及び泡沫状細胞(spumous cells)のアテローム性病巣への動員を妨害する。
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
工業化された世界における罹患率及び死亡率の主な原因の一つであるアテローム性動脈硬化症の発症の基になる異常脂質血症の処置のため、病院において広く使用されているフィブラート系薬剤は、脂質の輸送(Apo AI、Apo AII及びApo CIIIなどのアポリポタンパク質、FATなどの膜トランスポーター)及び異化(ACO、CPT−I及びCPT−II)に関与する遺伝子の発現を制御するPPARα核内受容体の強力な活性化剤である。したがって、ヒト及びげっ歯類において、PPARα活性化剤による処置は、コレステロール及びトリグリセリドの血中濃度を下げることになる。
Apo E2/E2トランスジェニックマウスを20±3℃の一定温度で12時間の明暗サイクルを続けた。1週間の順化の後、マウスを計量し、体重が均一に分布するように選択した6匹の動物の群に分けた。試験化合物をカルボキシメチルセルロースに懸濁し、指定された用量を胃内胃管栄養法により1日1回、7又は8日間投与した。動物は食餌及び水を適宜に利用した。実験の終了時に動物を計量し、麻酔をかけて殺処分した。血液をEDTAに収集した。3000rpmで20分間遠心分離して血漿を調製した。肝臓の試料を取り、その後の分析のために液体窒素で冷凍保存した。
血清脂質濃度(総コレステロール及び遊離コレステロール、トリグリセリド、並びにリン脂質)を、供給者の使用説明書に従って、比色評価(Boehringer, Mannheim, Germany)により測定した。アポリポタンパク質AI、AII及びCIIIの血清濃度を、前述のとおりに(Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G et al., Lipids, 34, 39-44, 1999)測定した。
結果を図3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−6、3−7、3−8、3−9、3−10、3−11及び3−12で例示し、それはトリグリセリド及びコレステロールの代謝に対する本発明の化合物7、17、29、33及び41の活性を示す。
前述のプロトコール(Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999)に従って、チオシアン酸グアニジン/酸性フェノール/クロロホルムの混合物で抽出することにより、肝臓検体から全RNAを単離した。Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Swiizerland)のLight Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green Iキット(Hoffman-La Roche, Basel, Switzerland)を用いる定量的RT−PCRにより、メッセンジャーRNAを定量化した。遺伝子ACO、Apo CIII及びApo AIIに特異的なプライマー対をプローブとして使用した。遺伝子36B4、β−アクチン及びシクロフィリンに特異的なプライマー対を対照プローブとして使用した。あるいは、前述のプロトコール(Raspe et al. J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999)に従って、ノーザンブロット又はドットブロットにより全RNAを分析した。
本発明の特に有益な態様は、酸化ストレスの制御における、本発明の組成物に使用される化合物の固有の抗酸化剤特性の役割により示される。PPARαアゴニスト特性と抗酸化剤特性との間の本来の関連性は、細胞のレドックス状態の変化に関連する病理を処置する効果的な方法を表す。この説明は、フリーラジカルが決定的な役割を果たす、アルツハイマー病などの病理に特に当てはまる。
アルツハイマー病の患者において、酸化状態は脳細胞において修飾される。したがってフリーラジカルは、脂質の過酸化、ならびにタンパク質及び核酸(DNA/RNA)の酸化を引き起こす。前記の酸化は、生体分子の生物学的特性を変化させ、ニューロンの変性をもたらす(Butterfield, Drake et al. 2001)。NF−kBは、細胞のレドックス状態に感受性があることが知られている転写因子である。したがって、それは、炎症の標的遺伝子を活性化させるので、酸化ストレスに対する反応に密接に関与している(Butterfield, Drake et al. 2001)。したがって本発明の組成物に使用される化合物は、NF−kB経路の活性化を、フリーラジカルによるその活性化を阻害する(抗酸化剤)ことのみならず、その転写活性を阻止する(PPARαアゴニスト)ことによる2つの異なるレベルで防止する本来の特性を有する。
本発明の化合物は、老化の影響、より詳細には、フリーラジカルが皮膚の紅斑及びしわの形成から皮膚癌のようなより重篤な病理(基底細胞及び扁平上皮癌、並びにメラノーマ)までの範囲の障害の病因に積極的に関与している、UV誘導光老化の影響と戦う新規な方法を表す。
代謝はフリーラジカルの産生の基になるものであるが、励起性電離放射線(紫外線)又は炎症性媒介物(サイトカイン)、化学療法薬及び高熱のような環境要因もフリーラジカル種の潜在的な活性化因子であり、細胞のレドックスバランスにおいて不均衡を生み出す。ストレスが重篤である場合、細胞の生存は、順応したり、ストレスに抵抗したり、損傷を受けた分子を分解したりする能力にかかっている。加齢の間、酸化攻撃に対して自らを適切に防御する細胞の能力は、非常に重要であり、同様に、そのような攻撃に抵抗する細胞の能力の増強は、老化の影響の発生と戦うための解決策を提供するのを助けるはずであり、生物体の寿命の増長を促進するはずである。
UVBの作用によりチミン二量体が形成されうるDNA。DNAは、UVA光線を吸収しないが、あとのは、遺伝物質を損傷することができ、したがって変異原性となりうる。DNA修復機構の不在又は変化に起因する色素性乾皮症(Xeroderma pigmentosum)などの症状は、基底ケラチノサイトの癌の発症の素因となる。
その空間配座が変化しうるタンパク質。多くのタンパク質がこの方法で不活性化されうる:酵素、トランスポーター、イオンチャンネル、細胞骨格タンパク質、受容体。前記の変化は、UVA及びUVB放射により誘導されうる。
UVA誘導過酸化を受けうる脂質であり、前記過酸化は、脂肪酸の不飽和の程度に比例する。
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
LDL酸化は重要な変化であり、アテローム性動脈硬化症の確立及び進展において主要な役割を果たす(Jurgens, Hoff et al. 1987)。下記のプロトコールは、化合物の抗酸化剤特性を示すことができる。特記のない限り、試薬はSigma製(St Quentin, France)であった。
LDLは、Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000)により記載された方法に従って調製された。
試験化合物の溶液を重炭酸塩緩衝剤(pH9)中、濃度10-2Mで調製し、PBSで希釈して、総エタノール濃度1%(V/V)の0.1〜100μMの範囲の最終濃度を得た。
結果は、本発明の化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、25、29、31、33、35、37、38及び41の抗酸化剤特性を示す図1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、1−6、1−7、1−8、1−9、1−10、1−11、1−12、1−13及び1−14に示されている。
試験した本発明の化合物は、その調製が上記の実施例に記載されている化合物である。
LDLの酸化は、TBARS法により測定した。
前述と同じ原理に従って、LDLをCuSO4で酸化し、脂質の過酸化を下記のように測定した:
TBARSは分光光度法により測定し、脂質のヒドロペルオキシド化を、ヨウ化物のヨウ素への脂質依存性過酸化を使用して測定した。結果は、タンパク質1mg当たりのマロンジアルデヒド(MDA)のnmolとして、又はヒドロペルオキシドのnmolとして表す。
共役ジエン形成の阻害を測定することにより得られた前記の結果は、LDL脂質過酸化を測定する実験により確認された。本発明の化合物は、また、銅(酸化剤)により誘導された脂質過酸化に対してLDLを効果的に保護した。
Claims (37)
- 炎症、神経変性、脂質及び/又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び/又は分化、並びに/あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用の組成物であって、薬学的に許容されうる支持体中に、下記の式(I):
〔式中、
X1は、ハロゲン、又は−R1基、又は次の式:−G1−R1に対応する基を表し、
X2は、水素原子、又はチオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又は非置換のアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基を表し、また、X2は、プロペン鎖の炭素3に結合している酸素又は硫黄原子を表して、2−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン型の誘導体を形成することができ、
X3は、−R3基、又は次の式:−G3−R3に対応する基を表し、
X4は、ハロゲン、又はチオニトロソ基、又は−R4基、又は次の式:−G4−R4に対応する基を表し、
X5は、−R5基、又は次の式:−G5−R5に対応する基を表し、
X6は、酸素原子又は窒素原子であり、X6が窒素原子の場合、それは水素原子、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基を担持し、
R1、R3、R4、R5は、同一又は異なって、水素原子、又は下記で定義される群1若しくは群2の一部である置換基により置換されているか若しくは置換されていないアルキル基を表し、
G1、G3、G4、G5は、同一又は異なって、酸素又は硫黄原子を表し、
ここで、基X1、X3、X4又はX5のうちの少なくとも1つは、式:−G−Rに対応し、また、
ここで、基R1、R3、R4又はR5のうちの少なくとも1つは、群1又は2からの少なくとも1つの置換基を有するアルキル基の形態で存在し、前記アルキル基は、環に直接結合しているか、又は式:−GRの基Gと結合しており、
群1の置換基は、式:−COOR6を有するカルボキシ基及び式:−CONR6R7を有するカルバモイル基からなる群より選択され、
群2の置換基は、スルホン酸(SO3H)及び式:−SO2NR6R7を有するスルホンアミド基からなる群より選択され、
ここで、R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、又は1若しくは2型のうちの少なくとも一つの基で場合により置換されているアルキル基を表すが、
ただし、
X1、X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X6が酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR8R9−COOR10に対応する基を表し、ここで、R8及びR9が、同一又は異なって、C1〜C2アルキル基(1又は2個の炭素原子を有する)を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基を表す式(I)で表される化合物、
X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X1が、ハロゲン原子、又はR1、又は−G1R1基を表し、ここでR1が、非置換のC1〜C2アルキル基を表し、そしてG1が、酸素原子を表し、X6が、酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR11R12−COOR10に対応する基を表し、ここで、R11及びR12が、同一又は異なって、水素原子又はC1〜C2アルキル基を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基(1〜7個の炭素原子を有する)を表す式(I)で表される化合物、並びに
X2が、水素原子を表し、そしてX1が、−G1R1を表し、ここでG1が、酸素原子を表し、そしてR1が、CH2COOHを表す式(I)で表される化合物を除く〕で表される、置換されている1,3−ジフェニルプロパ−2−エン−1−オン誘導体、
その光学及び幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、並びにそれらの混合物
の少なくとも1つを含む組成物。 - 誘導体が、シス若しくはトランス立体配座、又はそれらの混合物に対応することができることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちのどれもが、水素原子を表さないことを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちの1つ又は2つが、水素原子を表し、そしてX1が、非置換のアルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちの1つ又は2つが、水素原子を表し、そしてX2が、チオニトロソ基、又はアルキルカルボニルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオ基、又はアルキルカルボニルチオ基であり、また、X2が、プロペン鎖の炭素3に結合している酸素又は硫黄原子を表して、2−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン型の誘導体を形成することができることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちの1つ又は2つが、水素原子を表し、そして基X1、X3、X4又はX5のうちの少なくとも1つが、GR形態であり、ここでGが、硫黄原子であることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちの1つ又は2つが、水素原子を表し、そして基X1、X3、X4又はX5のうちの少なくとも1つが、−G−R形態であり、ここでGが、酸素原子であり、そしてRが、群1の置換基で置換されているアルキル基(ここで、R6は水素原子ではない)であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
- 基X3、X4及びX5のうちの1つ又は2つが、水素原子を表し、そして基X1、X3、X4又はX5のうちの少なくとも1つが、−G−R形態であり、ここでGが、酸素原子であり、そしてRが、請求項1で定義されたスルホンアミドで置換されているアルキル基であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- X4が、チオニトロソ基、又は−R4基、又は式:−G4−R4に対応する基であり、G4及びR4が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
- X2が、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ、又はチオール基、又はアルキルチオ基であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
- X4が、チオニトロソ基、又は−R4基、又は式:−G4−R4に対応する基であり、そしてX2が、チオニトロソ基、又はヒドロキシ基、又はアルキルオキシ基、又はチオール基、又はアルキルチオであり、そしてG4及びR4が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−R1基又は式−G1−R1に対応する基を表し、ここでR1が、群1の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてG1及び群1の置換基が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−G1−R1基であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−G1−R1基であり、ここでG1が、酸素原子であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−R1基又は式−G1−R1に対応する基を表し、ここでR1が、群2の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてG1及び群2の置換基が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
- X3が、−R3基又は式−G3−R3に対応する基を表し、ここでR3が、群1の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてG3及び群1の置換基が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
- X3が、−R3基又は式−G3−R3に対応する基を表し、ここでR3が、群2の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてG3及び群2の置換基が、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
- X4が、−R4基又は式−G4−R4に対応する基を表し、ここでR4が、群1の一部である置換基で置換されているアルキル基であり、そしてG4及び群1の置換基は、請求項1で定義されたものであることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
- X4が−G4−R4基であることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項記載の組成物。
- X4が−G4−R4基であり、ここでG4が、酸素原子であることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物。
- X4が、−G4−R4基であり、ここでG4が、酸素原子であり、そして、X3又はX5が、それぞれ一方ではR3又はG3R3を表し、他方ではR5又はG5R5を表し、ここでR3及びR5が、群1の置換基を有するアルキル基であることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか1項記載の組成物。
- X4が、−R4基又は式:−G4−R4に対応する基を表し、ここでR4が、群2の一部である置換基で置換されているアルキル基であることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、ハロゲンを表すことを特徴とする、請求項1〜22のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−R1基を表し、ここでR1が、群1又は群2の一部である少なくとも1つの置換基で置換されているか又は置換されていないC1〜C4アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−G1R1基を表し、ここでR1が、群1又は群2の一部である少なくとも1つの置換基で置換されているか又は置換されていないC1〜C3アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−R1基を表し、ここでR1が、群1又は群2の一部である少なくとも1つの置換基で置換されているか又は置換されていないC5〜C24アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜25のいずれか1項記載の組成物。
- X1が、−G1R1基を表し、ここでR1が、群1又は群2の一部である少なくとも1つの置換基で置換されているか又は置換されていないC4〜C24アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか1項記載の組成物。
- X6が、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項1〜27のいずれか1項記載の組成物。
- X1、X3、X4又はX5が、OC(CH3)2COOR6を表すことを特徴とする、請求項1〜28のいずれか1項記載の組成物。
- X1、X3、X4又はX5が、SC(CH3)2COOR6を表すことを特徴とする、請求項1〜28のいずれか1項記載の組成物。
- 誘導体が、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−メチルカルボニルオキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−メチルカルボニルオキシフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−1−ヒドロキシイミノプロパ−2−エン−及び1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−1−ヒドロキシイミノプロパ−2−エン、1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジtertブチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−エチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジtertブチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチルオキシ−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチルオキシ−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシ−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチル−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチル−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチル−4−ヒドロキシ−5−tertブチルフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシ〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジ−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,4−ジヒドロキシ−5−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−2−プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−2−プロペン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−メルカプト−4−メチルオキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−メルカプト−4−メチルオキシフェニル〕−3−〔4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−エトキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジtertブチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2,4−ジヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−クロロフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルチオフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシ−4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕−3−〔4−メチルチオフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−メチルチオフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メトキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘキシルオキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
2−(3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、
2−(3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル)−7−クロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−メチルオキシ−4−クロロフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ヘプチルフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−tertブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔4−ブロモフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン、
1−〔2−ヒドロキシフェニル〕−3−〔3,5−ジメチル−4−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル〕プロパ−2−エン−1−オン
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜30のいずれか1項記載の組成物。 - 炎症に関連する病理が、アテローム性動脈硬化、アレルギー、喘息、湿疹、乾癬及びそう痒からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
- 神経変性に関連する病理が、アルツハイマー病又はパーキンソン病であることを特徴とする、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
- 脂質及び/又は糖の代謝の調節解除に関連する病理が、糖尿病、アテローム性動脈硬化及び肥満からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
- 細胞の増殖及び/又は分化に関連する病理が、発癌、乾癬及びアテローム性動脈硬化からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
- 炎症、神経変性、細胞の増殖及び/又は分化、並びに/あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発癌の1つ以上の治療又は予防用の医薬組成物を調製するための請求項1で定義された式(I)で表される化合物の使用であって、式(I)で表される化合物が、
X1、X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X6が酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR8R9−COOR10に対応する基を表し、ここで、R8及びR9が、同一又は異なって、C1〜C2アルキル基(1又は2個の炭素原子を有する)を表し、そしてR10は、水素原子又はC1〜C7アルキル基を表すか、又は
X2、X3及びX5が、それぞれ水素原子を表し、X1が、ハロゲン原子、又はR1、又は−G1R1基を表し、ここでR1は、非置換のC1〜C2アルキル基を表し、そしてG1は、酸素原子を表し、X6が、酸素原子を表し、そしてX4が、式:−O−CR11R12−COOR10に対応する基を表し、ここで、R11及びR12が、同一又は異なって、水素原子又はC1〜C2アルキル基を表し、そしてR10が、水素原子又はC1〜C7アルキル基を表す
式(I)で示される化合物を場合により含む使用。 - 神経変性、脂質及び/又は糖の代謝の調節解除、細胞の増殖及び/又は分化、並びに/あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用の医薬組成物を調製するための請求項1で定義された式(I)で表される化合物の使用であって、式(I)で表される化合物が、X2が水素原子を表し、そしてX1が、−G1R1を表し、ここでG1が、酸素原子を表し、そしてR1が、CH2COOHを表す、式(I)で示される化合物を場合により含む使用。
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