JP2005532386A5

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Publication number: JP2005532386A5
Application number: JP2004518891A
Authority: JP
Filing date: 2003-07-08
Publication date: 2012-01-19
Anticipated expiration: 2023-07-08

Description

フリーラジカルは、アレルギー、腫瘍のイニシエーション及びプロモーション、心血管疾患（アテローム性動脈硬化、虚血）、遺伝的及び代謝的障害（糖尿病）、感染性及び変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン等）、並びに眼の疾患を含む極めて広範囲の病理において役割を果たす。
活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞機能中に産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ₂ ^-）、過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）及び酸化窒素（ＮＯ）を含む。前記の種は非常に不安定であり、それらの高い化学反応性のため、細胞の生物学的機能にとって脅威となる。それらは、脂質の過酸化、特定の酵素の酸化、及びタンパク質の分解をもたらす極めて広範囲に及ぶタンパク質の酸化を誘導する。脂質の過酸化に対する保護は、過酸化生成物がＤＮＡの損傷を引き起こしうるため、好気性生物において必須のプロセスである。したがって、天然の抗酸化剤防御によるラジカル種の産生、処理及び除去の間における平衡の障害又は変更によって、細胞又は生物に有害であるプロセスが確立される。

発明者は、驚くべきことに、本発明の化合物が、ＰＰＡＲαアゴニスト活性及び抗酸化剤特性を有することを示した。したがって本発明の化合物は、特に炎症において活性化される少なくとも２つの情報伝達経路：サイトカイン産生及びフリーラジカル産生を阻害することができる。相乗的に作用することにより、本発明の化合物は、炎症（アテローム性動脈硬化、アレルギー、喘息、湿疹、そう痒等）、神経変性（アルツハイマー病、パーキンソン病等）、脂質及び／又は糖の代謝の障害（糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満等）、細胞の増殖／分化（発癌等）に関連する病理、並びに加齢に関連する障害（皮膚又は中枢神経系等）を処置するための有益な治療法を構築する。
発明者は、本発明の化合物が、同時に、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化剤及び抗炎症性の特性を有することを示した。
したがって、本発明は、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の処置用の、置換１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。

前記組成物は、特に、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防のために使用することができる。

本発明は、また、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防のために、場合により他の治療剤と併用して、式（Ｉ）で表される化合物と同様の治療活性を示す、被検体に投与された後、式（Ｉ）で表される化合物及び／又は式（Ｉ）で表される化合物の代謝産物に変換される、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグを含む組成物を包含する。

したがって本発明は、上記で定義された式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つの使用、特に、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、例えば、アレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌等の予防的又は好ましくは治療的処置用の医薬組成物を調製するための有利な又は好ましい化合物のうちの１つの使用に関する。

本発明の医薬組成物又は式（Ｉ）で表される化合物は、有利には、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌等の１つ以上の治療又は予防のための使用である。事実、驚くべき事に、式（Ｉ）で表される化合物は、抗酸化剤並びにＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの活性化剤として有益な薬理学的特性を有することが見出された。

本発明の組成物が、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理の治療又は予防用に意図される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、場合により、Ｘ₂が水素原子を表し、そしてＸ₁が、−Ｇ１Ｒ１を表し、ここでＧ１が、酸素原子を表し、そしてＲ１が、ＣＨ₂ＣＯＯＨを表す、式（Ｉ）を有する化合物を含むことができる。しかし好ましくは前記化合物は除外される。

本発明は、また、炎症、神経変性、脂質及び／又は糖の代謝の障害、細胞の増殖及び／又は分化、並びに／あるいは皮膚又は中枢神経系の老化に関連する病理、より詳細にはアレルギー、喘息、湿疹、乾癬、そう痒、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満、発癌の１つ以上の処置方法であって、被検体、特にヒトに上記で定義されるなどした一般式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物の有効投与量を投与することを含む方法に関する。