PL207707B1 - Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego - Google Patents
Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowegoInfo
- Publication number
- PL207707B1 PL207707B1 PL373465A PL37346503A PL207707B1 PL 207707 B1 PL207707 B1 PL 207707B1 PL 373465 A PL373465 A PL 373465A PL 37346503 A PL37346503 A PL 37346503A PL 207707 B1 PL207707 B1 PL 207707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- prop
- dimethyl
- group
- carboxydimethylmethyloxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 12
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 11
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- STYJSGCSXWUMLH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O STYJSGCSXWUMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFGYKQQMHKGWGK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-hexoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C(CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O WFGYKQQMHKGWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JHQXCEBEGVCTTB-UHFFFAOYSA-N CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(O)=O)c(C)c1OC(C)C Chemical compound CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(O)=O)c(C)c1OC(C)C JHQXCEBEGVCTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- CFMGACOOXDRGTH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O CFMGACOOXDRGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- VHLOANBRCFGJQF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dimethyl-4-[3-(4-methylsulfanylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CSC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O VHLOANBRCFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UAYFKWJMLFSUQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-bromophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O UAYFKWJMLFSUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VCZDPYZOAFJZBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CC(C)Oc1c(C)c(C(=O)OC(C)(C)C)c(C)cc1C=CC(=O)c1ccc(Cl)cc1 VCZDPYZOAFJZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UVYOKRBWZAUPRA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-hexoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound C(CCCCC)OC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O UVYOKRBWZAUPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDMONAIGPRKTII-UHFFFAOYSA-N CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(=O)OC(C)C)c(C)c1OC(C)C Chemical compound CSc1ccc(cc1)C(=O)C=Cc1cc(C)c(C(=O)OC(C)C)c(C)c1OC(C)C QDMONAIGPRKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- FQRVOIZHBLCACQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)C)C)OC(C)C)=O FQRVOIZHBLCACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 70
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 51
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 50
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 44
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 43
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 40
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 26
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- -1 fibrates Chemical class 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 15
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 15
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 15
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 15
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 9
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 9
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 9
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 7
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 7
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 6
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 6
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 6
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VQEPAQLMHIXVOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C(C=O)C(OC)=C1C VQEPAQLMHIXVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- QCVSDCHNBNFJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O QCVSDCHNBNFJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940002520 2'-hydroxyacetophenone Drugs 0.000 description 5
- XLPVZMCMSVDPIL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1O XLPVZMCMSVDPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 4
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 4
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 4
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010060219 Apolipoprotein E2 Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N chalcone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- RKJQRPGQMLJJKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-(2-methoxy-2-methylpropanoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)C(C)(C)OC)C(O)=C1 RKJQRPGQMLJJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- PHRSDLZWVTXEOY-RUDMXATFSA-N (e)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-methylsulfanylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 PHRSDLZWVTXEOY-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- QFLKVTBJHMRCRR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=CC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)O)=C1 QFLKVTBJHMRCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDNZQWAOIWOIKU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=CC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IDNZQWAOIWOIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- UZCWWIUDVDTUBV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methoxy-5,6-dimethyl-4-[3-(4-methylthiophen-2-yl)prop-2-enoyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2SC=C(C)C=2)=C1C UZCWWIUDVDTUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBFJDJPZBRPWGG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-4-propan-2-ylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC=1SC=C(C=1C(C)C)C(=O)O)=O NBFJDJPZBRPWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- WLBLYHVNHUXYFK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=CS1 Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=CS1 WLBLYHVNHUXYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 3
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 3
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 3
- 230000037338 UVA radiation Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- WJYKWIJJTZJPFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-3-hydroxy-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoate Chemical compound OC1=C(OC)C(C(=O)OCC)=C(C)C(C)=C1C(=O)C=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WJYKWIJJTZJPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPQGVIIDGBZFJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-2,6-dimethoxy-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(OC)C=C(C=O)C(OC(C)C)=C1OC JPQGVIIDGBZFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQFZVJOQOROIFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C(C=O)C(OC(C)C)=C1C KQFZVJOQOROIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDADBYDHYJDFSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methanethioyl-2,3,6-trimethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=C(C=S)C(C)=C1C HDADBYDHYJDFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IMNPYBGZLXECCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)C)C)OC(C)C)=O IMNPYBGZLXECCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- VUERJHVKPLUBMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-chloro-4-oxochromen-2-yl)-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CC(C)OC1=C(C)C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(C)C=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2O1 VUERJHVKPLUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXLNJFKRZXNAOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O NXLNJFKRZXNAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- CDLTWXBTYNNYLN-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(Br)=C1 CDLTWXBTYNNYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQTKYLQYHPTULY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 GQTKYLQYHPTULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQCMMXGKEGWUIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O LQCMMXGKEGWUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTNCXTLDIMCSPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=CC(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 KTNCXTLDIMCSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZYKWXKOWQIOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-2-propan-2-yloxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)O)C)OC(C)C)=O KBZYKWXKOWQIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQJAXLDDUZXHDI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(CCCCCCC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 NQJAXLDDUZXHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYOULSUKZMZLCA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexoxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 HYOULSUKZMZLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C=O)C=C1Br SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMUPDKKJNALSOB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 ZMUPDKKJNALSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYQFTQLVWUKNU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=C(C(O)=O)C(OC)=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1O ZDYQFTQLVWUKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDZZFNBEHKWMY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1C IKDZZFNBEHKWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZERLCNFEHDARHR-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-4-oxochromen-2-yl)-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2O1 ZERLCNFEHDARHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQCZQXSQRUWFE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O MOQCZQXSQRUWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGIDQSSWAJAWFD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethoxy-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)OC)C(=O)O)OC)OC(C)C)=O UGIDQSSWAJAWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVVRYGNYRWAYGY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O AVVRYGNYRWAYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHOKWHLEACINRX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O SHOKWHLEACINRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBJJQLDKPGVWTR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-3-hydroxy-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)=C1C JBJJQLDKPGVWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUDMXGILSKKAFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-3-hydroxy-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1C JUDMXGILSKKAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCEVUTOSCLFOPX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromo-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Br)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O CCEVUTOSCLFOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHFCWZIGVIVMR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethoxy-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)OC)C(=O)O)OC)OC(C)C)=O DTHFCWZIGVIVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHGEZHEKOTGPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O FJHGEZHEKOTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFTAHTSCNNCPSV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O XFTAHTSCNNCPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIRWVUQFYPEMT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O KTIRWVUQFYPEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIFPNCMUBXUTND-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]-3-hydroxy-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C VIFPNCMUBXUTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZDLTFKUTHFHOX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C(=O)C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 DZDLTFKUTHFHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDUSDRCJKWSCI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enoyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 LMDUSDRCJKWSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABOMYHLRDVSLSH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-4-propan-2-ylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C=CC=1SC=C(C=1C(C)C)C(=O)O)=O)O ABOMYHLRDVSLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBVZMJHQQAMDSR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C=2OC3=CC(Cl)=CC=C3C(=O)C=2)=C1 GBVZMJHQQAMDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- OPAXADMAZRWQED-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC(C)=CS1 Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC(C)=CS1 OPAXADMAZRWQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- IMDMQIATRJNPCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 IMDMQIATRJNPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTXHVIDNMMEATA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C(C)=CC(C=O)=C1OC VTXHVIDNMMEATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDLJHIZMGYKDMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxy-2-methylpropanoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)C(C)(C)OC)C=C1 VDLJHIZMGYKDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UNZJYKKJZGIFCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)Br UNZJYKKJZGIFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- PQAPZPBWWMAMNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(2-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O PQAPZPBWWMAMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCCDWQJDAEUGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-heptylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound C(CCCCCC)C1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C)=O XGCCDWQJDAEUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)=O DWPLEOPKBWNPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIAOKWHBCDYGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(C)=O AKIAOKWHBCDYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBRZOXCKKBKDU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCCCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 UQBRZOXCKKBKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-sulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GKDRHFHWMMGOHF-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-3-yloxy-1-phenylethanone Chemical compound CCCC(CC)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 GKDRHFHWMMGOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGWAHMDAYMJSE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)C=2C(=C(OC)C(C(O)=O)=C(C)C=2C)O)=C1 ORGWAHMDAYMJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXBUZUTUYGTNN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enoyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=C(C)C(O)=C(C)C=2)=C1C KQXBUZUTUYGTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJZYTOEYWSCSM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[3-(4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1OC SWJZYTOEYWSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEQUEZUAHNASB-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-6-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)O)C(C)C)=O VGEQUEZUAHNASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDCBZKFECJECR-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-6-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)O)OC(C)C)=O ZHDCBZKFECJECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCQDLFWCLASAY-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-hydroxy-6-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)O)C(C)C)=O HRCQDLFWCLASAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVRLHHUDTXFDM-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-hydroxy-6-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)O)OC(C)C)=O IIVRLHHUDTXFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFDLAGOWYAMNHF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-acetyloxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O UFDLAGOWYAMNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSIVKSGSCKXIN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-heptylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C(CCCCCC)C1=CC=C(C=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C)C(=O)O)C)OC(C)C)=O YBSIVKSGSCKXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYCIZMLGDLSOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-heptylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,5,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCC)=CC=C1C(=O)C=CC1=C(C)C(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1OC QUYCIZMLGDLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGKQZRUYBGFBX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-hydroxyimino-3-(2-hydroxyphenyl)prop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=O)=C(C)C=C1C=CC(=NO)C1=CC=CC=C1O ZZGKQZRUYBGFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=S)C=C1 PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCIWMCRVTHHWRO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,3-dihydroxy-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)O)O)O)OC(C)C)=O FCIWMCRVTHHWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCGGRWTEDPBOY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylthiophen-2-yl)prop-2-enoyl]-4-propan-2-ylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(=C(SC=1)C(C=CC=1SC=C(C=1)C)=O)C(C)C ORCGGRWTEDPBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVGPZZIVKVJFT-UHFFFAOYSA-N COc1cc(C=CC(=O)c2ccc(Cl)cc2O)c(OC(C)C)c(OC)c1C(=O)OC(C)C Chemical compound COc1cc(C=CC(=O)c2ccc(Cl)cc2O)c(OC(C)C)c(OC)c1C(=O)OC(C)C QJVGPZZIVKVJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710120614 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101710108984 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910017518 Cu Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017752 Cu-Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017943 Cu—Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 108091093078 Pyrimidine dimer Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YCGJHFILHJBQII-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,2-dimethylpropanethioyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=S)C(C)(C)C)C=C1 YCGJHFILHJBQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVHGLRXESXKGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-3,5-dimethoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C(OC)=C(C=O)C(OC)=C1C CYVHGLRXESXKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METNDQSCGSHSAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methanethioyl-2,3,4-trimethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C=S)=C(C)C(C)=C1C METNDQSCGSHSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- ZVZMZBKGUQTAAT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C)=C(C(=O)OC(C)C)C(OC)=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1O ZVZMZBKGUQTAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQQHYDXUNZQBI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)C=2C(=C(OC)C(C(=O)OC(C)C)=C(C)C=2C)O)=C1 LVQQHYDXUNZQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSXSUDRWQVXQX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enoyl]-2-methoxy-5,6-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=C(C(=O)OC(C)C)C(OC)=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=C(C)C(O)=C(C)C=2)=C1C VNSXSUDRWQVXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVKVIKRBYEFFA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-methoxy-4-[3-(4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C1OC HIVKVIKRBYEFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGMXQAXUNOPX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-6-propan-2-ylbenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)OC(C)C)C(C)C)=O OXQGMXQAXUNOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIHQQHVYKPBBPG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-6-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)OC(C)C)OC(C)C)=O XIHQQHVYKPBBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLZNGNJVDDLRO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-tert-butyl-5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-hydroxy-6-propan-2-ylbenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)OC(C)C)C(C)C)=O DTLZNGNJVDDLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTYIQUKHSQDBG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-tert-butyl-5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2-hydroxy-6-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(=O)OC(C)C)OC(C)C)=O RWTYIQUKHSQDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNZMPDUIMKZLJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(2-acetyloxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC1=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O UUNZMPDUIMKZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGWOYHTPSYJAT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethoxy-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)OC)C(=O)OC(C)C)OC)OC(C)C)=O FVGWOYHTPSYJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHNUGRUBDTKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC1=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1O LGHNUGRUBDTKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFBNCMYCZWGII-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,6-dimethyl-3-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)c1c(C)cc(C=CC(=O)c2ccc(Cl)cc2O)c(OC(C)C)c1C MDFBNCMYCZWGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPMKYPGHGBKMG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC1=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C(C)C=C1C=CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O HRPMKYPGHGBKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABNLDNTXYYITFT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[3-hydroxyimino-3-(2-hydroxyphenyl)prop-1-enyl]-3-methoxy-2,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC1=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C(C)C=C1C=CC(=NO)C1=CC=CC=C1O ABNLDNTXYYITFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAJFPABBOWCFW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-4-propan-2-ylthiophene-3-carboxylate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C=CC=1SC=C(C=1C(C)C)C(=O)OC(C)C)=O VOAJFPABBOWCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWXKGLDSPYNOX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[3-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-2,3-dihydroxy-4-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C=CC1=C(C(=C(C(=C1)C(=O)OC(C)C)O)O)OC(C)C)=O HQWXKGLDSPYNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000037373 wrinkle formation Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy kompozycji zawierających pochodne 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu przeznaczonych do zastosowania farmaceutycznego. Kompozycje według wynalazku są użyteczne szczególnie do zapobiegania albo leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zespołu X, restenozy, cukrzycy, otyłości, nadciśnienia, chorób zapalnych, raków albo nowotworów (nowotworów łagodnych i guzów złośliwych), chorób neurodegeneracyjnych i dermatologicznych, oraz zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym i na przykład starzeniem się skóry, w szczególności w kosmetyce (występowanie zmarszczek i podobnych).
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego. Wynalazek dotyczy kompozycji zawierających pochodne 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu.
Związki ujawnione w niniejszym opisie posiadają farmakologiczne właściwości przeciwutleniające oraz korzystne właściwości aktywatorów PPARa oraz PPARy. Wymienione związki oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne, zawierające te związki, mogą mieć różne zastosowania. Kompozycje według wynalazku są użyteczne w szczególności do zapobiegania albo leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zespołu X, restenozy, cukrzycy, otyłości, nadciśnienia, chorób zapalnych, raków albo nowotworów (nowotworów łagodnych i guzów złośliwych), chorób neurodegeneracyjnych i dermatologicznych, oraz zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym i na przykład starzeniem się skóry, w szczególności w kosmetyce (występowanie zmarszczek i podobnych).
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w szczególności do leczenia chorób, w których biorą udział tkanki eksprymujące PPARa oraz PPARy. Pozwalają one korzystnie na leczenie chorób oraz patologii zapalnych, rozrostowych i degeneracyjnych atakujących różne organy i tkanki, w szczególności choroby, w których występuje patologiczny rozwój naczyń albo neowaskularyzacja, jak również dowolnych stanów patologicznych albo zaburzeń (na przykład związanych z wiekiem), w których występuje stres oksydacyjny. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do leczenia chorób albo zaburzeń wpływających na tkanki oraz/lub organy, niezależnie od składnika przyczynowego.
PPAR-y, albo „receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów są receptorami jądrowymi pochodzącymi z nadrodziny czynników transkrypcji, aktywowanych przez następujące ligandy: sterydy/hormony tarczycowe/retinoidy. Jak dotąd, u myszy i ludzi sklonowano trzy izotypy PPAR: PPARa, PPARe/γ oraz PPARy. Podczas gdy ekspresja PPARe/γ u ludzi wydaje się być wszechobecna, PPARa i γ wykazują zróżnicowany rozkład w komórkach (Braissant i Wahli, 1998) PPARa jest wyrażany w komórkach o wysokiej katabolicznej aktywności kwasów tłuszczowych oraz w komórkach o wysokiej aktywności peroksysomalnej (hepatocyty, kardiomiocyty, górne kanaliki nerkowe, błona śluzowa jelita). PPAR βγ jest eksprymowany wszechobecnie i obficie w większości tkanek. Gdy bierze się pod uwagę ekspresję PPARy, jest ona ograniczona jedynie do tkanki tłuszczowej, pewnych komórek układu odpornościowego i siatkówki, i jest on obecny jedynie w śladowych ilościach w innych organach (Braissant i Wahli, 1998).
PPAR-y zawierają szereg domen o różnych właściwościach. Domena wiążąca DNA (DBD) rozpoznaje określone sekwencje, nazywana inaczej elementem rozpoznającym, umieszczone w obszarach regulacyjnych docelowych genów. Jak inne receptory jądrowe, PPAR-y również zawierają w obszarze promotora domenę wiążącą ligandy, aktywacja PPAR-ów następuje przez ich ligandy modulujące ekspresję genów zawierających elementy odpowiadające (PPRE) na konkretne PPAR-y. W celu aktywacji transkrypcji ich docelowych genów, aktywowane PPAR-y muszą ulec heterodimeryzacji z innym receptorem jądrowym, RXR (receptorem-X-retinoidowym). Dla przykładu, w przypadku PPARa, w jego działaniu pośredniczy klasa związków takich jak fibraty, wywołujące efekt obniżający zawartość lipidów. Zidentyfikowano również naturalne ligandy, takie jak na przykład kwasy tłuszczowe, elokosanoidy (leukotrien B4) oraz kwas 8-(S)-hy-droksyeikosatrenowy (Kliewer, Sundseth i współprac, 1997).
Wiadomo, że PPAR-y są związane głównie z metabolizmem lipidów i glukozy. Aktywatory PPAR, takie jak fibraty, pozwalają na regulację stężeń cholesterolu i triglicerydów w plazmie poprzez aktywację PPARy. (Hourton, Delerive i współprac, 2001). Terapia fibratami prowadzi do nasilenia utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie. Fibraty zmniejszają również syntezę i ekspresję triglicerydów (Staels i Auwerx, 1998). Aktywatory PPARy są zdolne również do poprawiania hiperglikemii i poziomów insuliny. Fibraty zmniejszają także masę tkanki tłuszczowej, na drodze mechanizmu, który jest niezależny od ilości spożywanego pożywienia i ekspresji genu leptyny (Guerre-Millo, Gervois i współprac, 2000).
Aktywność leczniczą agonistów PPARy zbadano szeroko w trakcie leczenie cukrzycy typu 2 (Spiegelman, 1998). Wykazano, iż agoniści PPARy przywracają czułość na insulinę w docelowych tkankach i zmniejszają poziomy glukozy, lipidów i insuliny w plazmie, zarówno w modelach zwierzęcych cukrzycy typu 2, jak i u ludzi (Ram VJ, 2003).
PL 207 707 B1
Aktywacja PPAR przez ligandy odgrywa także rolę w regulowaniu ekspresji genów biorących udział w procesach takich jak stany zapalne, angiogeneza, rozrost i różnicowanie komórek, apoptoza oraz aktywności iNOS, MMPazy i TIMPs. Aktywacja PPARa w keratynocytach powoduje zakończenie ich rozrostu i ekspresji genów biorących udział w różnicowaniu. (Komuves, Hanley i współprac, 2000). PPAR-y posiadają właściwości przeciwzapalne ponieważ w sposób negatywny przeszkadzają w mechanizmach transkrypcji w których biorą udział inne czynniki transkrypcyjne, jak NF-kB albo aktywatory transkrypcyjne jak (STAT) czy AP-1. (Desvergne i Wahli, 1999). Wspomniane właściwości przeciwzapalne i przeciwrozrostowe powodują, że PPAR-y (a w szczególności PPARa) są interesującymi celami terapeutycznymi w leczeniu chorób takich jak choroby okluzyjne naczyń (miażdżyca tętnic, itp.), nadciśnienie, chorób związanych z neowaskularyzacją (retinopatia cukrzycowa, itp.), chorób zapalnych (zapalna choroba jelit, łuszczyca, itp.) oraz chorób nowotworowych (powstawanie raka, itp.).
Wolne rodniki biorą udział w bardzo dużej ilości stanów patologicznych obejmujących alergię, inicjację i rozwój guza, choroby sercowo-naczyniowe (miażdżyca tętnic, niedokrwienie), zaburzenia genetyczne i metaboliczne (cukrzyca), choroby zakaźne i degeneracyjne (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), choroby związane z prionami, itp.) i w chorobach oczu (Mates, Perez-Gomez i współprac, 1999).
Reaktywne formy tlenu (ROS) są wytwarzane w czasie normalnego funkcjonowania komórki. ROS obejmują rodniki hydroksylowe (OH), anion ponadtlenkowy (O2-), nadtlenek wodoru (H2O2) i tlenek azotu (NO). Formy te są bardzo labilne oraz, ze względu na ich wysoką chemiczną reaktywność, stanowią zagrożenie dla biologicznych funkcji komórek. Wywołują peroksydację lipidów, utlenianie pewnych enzymów i bardzo ekstensywne utlenianie białek prowadzące do ich rozkładu. Ochrona przed peroksydacją lipidów jest ważnym procesem u organizmów tlenowych, ponieważ produkty peroksydacji mogą powodować uszkodzenie DNA. Tak więc, deregulacją albo modyfikacja równowagi pomiędzy produkcją, przetwarzaniem a usuwaniem form rodników przez naturalną przeciwutleniającą ochronę prowadzi do powstania procesów, które są zgubne dla komórki lub organizmu. ROS są przetwarzane przez układ przeciwutleniający, obejmujący składnik enzymatyczny i składnik nieenzymatyczny.
Układ enzymatyczny złożony jest z kilku enzymów, o następujących właściwościach:
- Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) niszczy rodnik ponadtlenkowy przez przekształcanie go w nadtlenek. Następnie, nadtlenek ulega reakcji w innym układzie enzymów. Niskie stężenie SOD jest stale wytwarzane w wyniku oddychania tlenowego. U ludzi zidentyfikowano trzy klasy SOD, z których każda zawiera Cu, Zn, Fe, Mn, lub Ni jako kofaktor. Trzy formy ludzkich SOD są rozmieszczone jak następuje: cytozolowe Cu-Zn SOD, mitochondrialne Mn-SO i zewnątrzkomórkowe SOD.
- Katalaza jest bardzo skuteczna w przekształcaniu nadtlenku wodoru (H2O2) w wodę i O2. Nadtlenek wodoru jest enzymatycznie katabolizowany w organizmach tlenowych. Katalaza katalizuje również redukcję różnych wodoronadtlenków (ROOH).
- Peroksydaza glutationowa wykorzystuje selen jako kofaktor i katalizuje redukcję wodoronadtlenków (ROOH i H2O2) przez wykorzystanie glutationu, i dzięki temu zabezpiecza komórki przeciwko uszkodzeniu w wyniku utleniania.
Nieenzymatyczne czynniki ochronne przeciwko utlenianiu obejmują cząsteczki, które są syntetyzowane lub dostarczane w diecie.
Cząsteczki przeciwutleniaczy są obecne w różnych przedziałach komórkowych.
Enzymy odtruwające eliminują na przykład wolne rodniki i są istotne dla życia komórki. Trzy najważniejsze rodzaje związków przeciwutleniających obejmują karotenoidy, witaminę C i witaminę E (Gilgun-Sherki, Melamed i współprac, 2001).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje według wynalazku, zawierające specyficzną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu wykazują aktywność typową dla agonistów PPARa oraz właściwości przeciwzapalne. Kompozycje według wynalazku są zatem zdolne do przeszkadzania w działaniu co najmniej dwóch ścieżek sygnałowych aktywowanych w szczególności w stanach zapalnych: wytwarzania cytokiny oraz wytwarzania wolnych rodników. Działając synergicznie, kompozycje według wynalazku stanowią korzystne środki terapeutyczne do leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi (miażdżyca tętnic, alergia, astma, egzema, świąd, itp.), neurodegeneracją (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, itp.), deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy (cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, itp.), rozrostem/różnicowaniem komórek (tworzenie się raka, itp.) oraz zaburzeniami związanymi ze starzeniem (skóry albo ośrodkowego układu nerwowego, itp.).
Twórcy wykazali, że kompozycje według wynalazku posiadają równocześnie właściwości aktywatora PPAR, antyutleniacza i środka przeciwzapalnego.
PL 207 707 B1
Przedmiotem wynalazku są kompozycje do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, zawierające w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru,
X3 oznacza grupę -R3,
X4 oznacza grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5,
X6 oznacza atom tlenu,
R1, R3, i R5, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową niepodstawioną posiadającą od 1 do 7 atomów węgla.
G1, G4, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki,
R4 oznacza grupę alkilową posiadającą od 1 do 7 atomów węgla posiadającą jeden podstawnik o wzorze -COOR6 z R6 oznaczającym atom wodoru lub grupę alkilową, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla, i ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole i ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie G1 i G4 oznaczają atom tlenu.
Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom tlenu a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą od 2 do 7 atomów węgla. Korzystnie również kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom siarki a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą 1 lub 2 atomy węgla. Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie G4 oznacza atom tlenu, a X3 i X5 oznaczają odpowiednio R3 i R5, przy czym R3 i R5 oznaczają grupy alkilowe posiadające 1 lub 2 atomy węgla. Stwierdzono również, że korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza fluorowiec. Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X4 oznacza OC(CH3)2COOR6, lub X4 oznacza OC(CH3)2COOH.
Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają pochodne wybrane z grupy obejmującej:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
PL 207 707 B1
Jeszcze korzystniej kompozycje zawierają pochodne wybrane z grupy obejmującej:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyIoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
Kompozycje według wynalazku są stosowane do leczenia lub zapobiegania stanu patologicznego, związanego z deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, korzystnie do leczenia cukrzycy, miażdżycy tętnic oraz otyłości.
W przedmiotowym opisie ujawniono kompozycje zawierające, w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 albo grupę odpowiadającą wzorowi: -G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru lub grupę tionitrozową albo grupę hydroksylową lub niepodstawioną grupę alkiloksylową lub grupę alkilokarbonyloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową lub grupę alkilokarbonylotiolową, X2 może również oznaczać atom tlenu lub siarki związany z atomem węgla 3 łańcucha propenowego, tworząc pochodną typu 2-fenylo-4H-1-benzopiran-4-onu (opcję tę przedstawiono we wzorze (I) linią kropkowaną),
X3 oznacza grupę -R3 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G3-R3,
X4 oznacza fluorowiec lub grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G5-R5,
X6 oznacza atom tlenu lub atom azotu, przy czym w przypadku gdy X6 oznacza atom azotu, przyłączony jest do niego atom wodoru lub grupa hydroksylowa lub grupa alkiloksylową,
R1, R3, R4, R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem będącym częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych poniżej w niniejszym opisie.
G1, G3, G4, G5, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki, z przynajmniej jedną z grup X1, X3, X4 lub X5 określoną wzorem -G-R, oraz z przynajmniej jedną z grup R1, R3, R4 lub R5 obecnych w postaci grupy alkilowej zawierającą przynajmniej jeden podstawnik z grupy 1 lub 2, przy czym ta grupa alkilowa jest bezpośrednio związana z pierścieniem lub połączona z grupą G zgodnie ze wzorem -GR, podstawniki z grupy 1 są wybrane z grupy obejmującej grupy karboksylowe o wzorze: -COOR6 i grupy karbamoilowe o wzorze: -CONR6R7, podstawniki z grupy 2 są wybrane z grupy obejmującej kwas sulfonowy (-SO3H) i grupy sulfonamidowe o wzorach wzór: SO2NR6R7, z R6 i R7, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, ewentualnie podstawioną przynajmniej jedną grupą typu 1 lub 2, ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole, wodziany i ich mieszaniny, z wyjątkiem związków określonych wzorem (I) w którym:
- każdy z X1, X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X6 oznacza atom tlenu i X4 oznacza grupę określoną wzorem -O-CR8R9-COOR10, w której R8 i R9, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową C1 do C2 (zawierającą jeden lub dwa atomy węgla), a R10 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla),
- każdy z X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom fluorowca albo grupę R1 albo -G1R1, w której R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową C1 do C2, a G1 oznacza atom tlenu,
PL 207 707 B1
X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę określoną wzorem -O-CR11R12-COOR10, w której R11 i R12, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C2, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla), oraz
- X2 oznacza atom wodoru, a X1 oznacza -G1R1, w której G1 oznacza atom tlenu, a R1 oznacza CH2COOH.
W przedmiotowym opisie ujawniono również kompozycję zawierającą proleki związków określonych przez wzór (I), które po podaniu pacjentowi, są przetwarzane w związki o wzorze (I) oraz/lub metabolity związków o wzorze (I), które wykazują podobną aktywność terapeutyczną do związków określonych wzorem (I), w miarę możliwości w połączeniu z innym środkiem leczniczym, do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem/różnicowaniem komórek oraz zaburzeniami związanymi ze starzeniem skóry oraz/lub ośrodkowego układu nerwowego.
W zakresie wynalazku, związki określone wzorem (I), takie jak określone powyżej mogą przyjmować konformację cis albo trans. Kompozycja według wynalazku może więc zawierać pochodne odpowiadające konformacji cis albo trans, albo ich mieszaniny.
Pochodna według wzoru I, gdzie jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę alkilokarbonyloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową lub grupę alkilokarbonylotiolową, X2 może również oznaczać atom tlenu lub siarki związany z atomem węgla 3 łańcucha propenowego, tworząc pochodną typu 2-fenylo-4H-1-benzopiran-4-onu (wariant ten przedstawiono we wzorze (I) liniami kropkowanymi).
Pochodna według wzoru I, w której jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X2, X3, X4 lub X5 ma postać GR, gdzie G oznacza atom siarki.
Pochodna według wzoru I, gdzie dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X3, X4 lub X5 ma postać -G-R, gdzie G oznacza atom tlenu, a R oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem z grupy 1, przy czym R6 jest inna niż atom wodoru.
Pochodna według wzoru I, gdzie jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X3, X4 lub X5 ma postać GR, gdzie G oznacza atom tlenu, a R oznacza grupę alkilową podstawioną sulfonamidem tak jak określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4.
Pochodna według wzoru I, gdzie X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę hydroksylową lub grupę alkiloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, a X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę hydroksylową lub grupę alkiloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową, a G4 i R4 oznaczają to co określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1 lub grupę określoną wzorem -G1-R1, przy R1 będącą grupą alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 i G1, a podstawnik z grupy 1 oznacza to, co określono powyżej, jeszcze korzystniej pochodne, w których X1 oznacza grupę -G1-R1 gdzie G1 oznacza atom tlenu.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1 lub grupę określoną wzorem -G1-R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G1 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X3 oznacza grupę -R3 lub grupę określoną wzorem -G3-R3, przy czym R1 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 1, a G3 i podstawnik z grupy 1 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, w którym X3 oznacza grupę -R3 lub grupę określoną wzorem -G3-R3, przy czym R3 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G3 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, przy czym R4 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, jest częścią grupy 1, a G4 i podstawnik z grupy 1 oznaczają to co określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4 gdzie G4 oznacza atom tlenu.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4 gdzie G4 oznacza atom tlenu, a X3 albo X5 odpowiednio oznaczają z jednej strony R3 lub G3R3, a R5 albo G5R5 z drugiej strony, przy czym
PL 207 707 B1
R3 lub R5 oznaczają grupy alkilowe podstawione przez podstawnik z grupy 1, przy czym podstawnik z grupy 1 oznacza to co okreś lono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, przy czym R4 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G4 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to, co określono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, w której X1 oznacza fluorowiec.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C1 do C4, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -G1R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C1 do C3, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C5 do C24, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -G1R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C4 do C24 niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna określona wzorem I, w którym X1, X3, X4 lub X5 oznaczają OC(CH3)2COOR6, w którym R6 oznacza co określono powyżej.
Pochodna określona wzorem I, w którym X1, X3, X4 lub X5 oznaczają SC(CH3)2COOR6, w którym R6 oznacza to co określono powyżej.
Zgodnie z wynalazkiem, określenie „grupa alkilowa oznacza nasyconą węglowodorową grupę funkcyjną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, fluorowcowaną albo niefluorowcowaną, mającą korzystnie 1 do 24, korzystniej 1 do 10, atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa.
Grupy zawierające jeden lub dwa atomy węgla lub zawierające od dwóch do siedmiu atomów węgla są szczególnie korzystne. Grupy metylowa i etylowa są jeszcze bardziej korzystne.
Określenie „grupa tionitrozowa dotyczy grupy nitrozowej związanej z pierścieniem aromatycznym przez atom siarki.
Określenie „fluorowiec oznacza atom chloru lub atom bromu lub atom jodu lub atom fluoru.
Określenie „grupa alkiloksylowa oznacza łańcuch alkilowy związany z pierścieniem przez atom tlenu. Łańcuch alkilowy został określony powyżej.
Określenie „grupa alkiltiolowa oznacza łańcuch alkilowy związany z pierścieniem aromatycznym przez atom siarki (wiązanie tioeterowe). Łańcuch alkilowy został określony powyżej.
Zgodnie z przykładowym wariantem wynalazku, korzystne związki wskazano poniżej z odpowiadającymi im wzorami:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyIoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-metylokarbonyloksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-metylokarbonyloksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-1-hydroksyiminoprop-2-en oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-1-hydroksyiminoprop-2-en:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on, 1-[2-hydroksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-one:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-karboksydimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,4-dihydroksy-5-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,4-dihydroksy-5-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-2-propen-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
O
R= -H, -CH(CH3)2
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
1-[2-merkapto-4-metyloksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-merkapto-4-metyloksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3-metylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[4-heptylofenylo]-3-[3-metylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on.
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2,4-dihydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chIorofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chloro-2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1- [4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
2- (3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on,
2-(3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on,
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonyIodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
Wynalazek obejmuje zastosowanie co najmniej jednego związku określonego wzorem I, jak wymienione powyżej oraz w szczególności jednego z korzystnych związków, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania albo leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, takich jak alergie, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, itp.
W przedmiotowym opisie ujawniono również sposób wytwarzania związków lub pochodnych o wzorze I.
Sposób ujawniony w niniejszym opisie obejmuje kontaktowanie w środowisku zasadowym albo środowisku kwaśnym, co najmniej jednego związku o wzorze (A) z co najmniej jednym związkiem o wzorze (B), przy czym wzory (A) i (B) mają postać:
gdzie X1, X2, X3, X4 i X5 oznaczają to co określono powyżej.
Warunki prowadzenia wspomnianej reakcji w środowisku kwaśnym albo zasadowym należy do zakresu wiedzy specjalisty w dziedzinie i możliwy jest szeroki zakres jej odmian.
PL 207 707 B1
Wspomniane dwa związki są korzystnie kontaktowane w stosunku stechiometrycznym. Korzystnie, kontaktowanie prowadzone jest w temperaturze pokojowej (pomiędzy około 18°C a 25°C) i pod ciś nieniem atmosferycznym.
W środowisku zasadowym, reakcję, korzystnie, prowadzi się w obecności silnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu lub alkoholan metalu alkalicznego jak etanolan sodu.
W środowisku kwaśnym, reakcję, korzystnie, prowadzi się w obecności silnego kwasu, jak kwas chlorowodorowy. Schemat reakcji może być przedstawiony jak następuje:
Synteza w środowisku zasadowym może być przeprowadzona w następujący sposób:
Jeden równoważnik molowy ketonu (związek (A)) i jeden równoważnik molowy aldehydu (związek (B)) rozpuszcza się w roztworze wodno-alkoholowym zawierającym 20 równoważników molowych wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się przez około 18 godzin w temperaturze pokojowej (pomiędzy 18°C a 25°C). Środowisko następnie zakwasza się (korzystnie do pH równego w przybliżeniu 2) korzystnie kwasem chlorowodorowym.
Podstawiony 1,3-difenyloprop-2-en-1-on może być otrzymany przez wytrącenie lub ekstrakcję w układzie ciało stałe/ciecz po odparowaniu środowiska reakcyjnego. Następnie może być on oczyszczony chromatograficznie na żelu krzemionkowym lub przez krystalizację.
Synteza w kwaśnym środowisku może być przeprowadzona w następujący sposób:
Jeden równoważnik molowy ketonu (związek (A)) i jeden równoważnik molowy aldehydu (związek (B)) rozpuszcza się w roztworze etanolu, nasyconym gazowym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez około 6 godzin, usuwa się rozpuszczalnik, korzystnie przez odparowanie pod próżnią. Podstawiony 1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszcza się, korzystnie chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
W przedmiotowym opisie ujawniono zastosowania związków albo pochodnych określonych powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania w sposobie leczenia albo w profilaktyce ciała ludzkiego albo zwierzęcego.
Kompozycje farmaceutyczne albo związki określone przez wzór I według wynalazku są stosowane do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, itp.. Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze (I) posiadają korzystne właściwości farmakologiczne typowe dla środków przeciwutleniających i aktywatorów PPARa i PPARy.
W przypadku, gdy kompozycja przeznaczona jest do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych z neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, związki o wzorze (I) mogą obejmować te związki o wzorze (I), w których X2 oznacza atom wodoru, a X1 oznacza -G1R1, w którym G1 oznacza atom tlenu, a R1 oznacza CH2COOH. Korzystnie jednak, związki te są wykluczone.
W przypadku, gdy kompozycja przeznaczona jest do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza z jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca,
PL 207 707 B1 świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, związki o wzorze I mogą ewentualnie obejmować te związki o wzorze I, w którym:
- każ dy spoś ród X1, X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę przedstawioną wzorem -O-CR8R9-COOR10, w którym R8 i R9, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową C1 do C2 (zawierającą jeden albo dwa atomy węgla), a R6 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7,
- każdy spośród X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom fluorowca, lub R1 lub grupę -G1R1, w której R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową C1 do C2, a G1 oznacza atom tlenu, X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę przedstawioną wzorem -O-CR11R12-COOR10. w której R11 i R12, które s ą takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C2, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla).
W przedmiotowym dokumencie ujawniono sposób leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza z jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, obejmującego podawanie pacjentowi, korzystnie człowiekowi, skutecznej dawki związku o ogólnym wzorze I albo kompozycji farmaceutycznej, jak określone powyżej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierają korzystnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników. Przykłady obejmują roztwory soli, roztwory fizjologiczne, izotoniczne, buforowane i tym podobne, odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych i znane specjalistom w dziedzinie. Kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków lub nośników wybranych z grupy obejmującej środki rozpraszające, środki zwiększające rozpuszczalność, środki stabilizujące, środki konserwujące, i tym podobne. Środki lub nośniki, które mogą być stosowane w preparatach (płynnych oraz/lub przeznaczonych do wstrzykiwania oraz/lub stałych) obejmują w szczególnoś ci metylocelulozę , hydroksymetylocelulozę , karboksymetylocelulozę , polisorbat 80, mannitol, żelatynę, laktozę, oleje roślinne, gumę arabską i tym podobne. Kompozycje mogą być tworzone w postaci zawiesin do wstrzykiwań, żeli, olei, tabletek, czopków, proszków, kapsułek, kapsułek żelatynowych i tym podobnych, ewentualnie za pomocą postaci farmaceutycznych lub urządzeń zapewniających przedłużone oraz/lub opóźnione uwalnianie. W tego typu preparatach, korzystnie stosowane są środki takie jak celuloza, węglany lub skrobia.
Kompozycje według wynalazku mogą być podawane różnymi sposobami i w różnych postaciach. Przykładowo, mogą być podawane doustnie lub ogólnoustrojowo, tak jak na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie, przezskórnie, dotętniczo, itp. Związki przeznaczone do wstrzykiwań, są zasadniczo przygotowywane w postaci ciekłych zawiesin, które mogą być wstrzykiwane, na przykład strzykawką lub przez wlew. Zrozumiałe jest, że częstość wstrzykiwań oraz/lub wstrzykiwana dawka może być dostosowana przez specjalistów w dziedzinie odpowiednio do pacjenta, stanu patologicznego, sposobu podawania, itp. Zwykle, związki są podawane w dawkach mieszczących się w zakresie od 1 μg do 2 g na jedno podanie, korzystnie od 0,1 mg do 1 g na jedno podanie. Preparat może być podawany codziennie lub wielokrotnie kilka razy w ciągu dnia, w zależności od przypadku. Co więcej, kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać inne składniki lub środki czynne.
OPIS FIGUR
Fig. 1-1, 1-2, 1-3: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 2, związku 3, związku 12, związku 14 i związku 17 na utlenianie LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-1 przedstawia wyniki eksperymentu poświęconego pomiarowi tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Faza opóźnienia trwała 111 minut dla samej miedzi w porównaniu z fazą opóźnienia trwającą odpowiednio, 132, 145,134 i 203 minut, gdy LDL inkubowano ze związkiem 3, związkiem 12, związkiem 14, związkiem 17. Faza opóźnienia trwała dłużej niż 480 minut, w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 2. To opóźnienie w tworzeniu się sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-2 przedstawia szybkość tworzenia się dienów po zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi zmniejszała szybkość tworzenia się sprzężonych dienów.
Szybkość ta wynosiła 2 nmole/min/mg LDL dla samej miedzi, 1,7 nmola/min/mg LDL, gdy LDL inkubowano w obecności 10-4 M związku 17, i nie została wyznaczona dla związku 2 dla stężenia 10-4 M (niemierzalne ponieważ była to zbyt niska wartość).
PL 207 707 B1
Fig. 1-3 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 348 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL; inkubacja ze związkiem 2 o stężeniu 10-4 M, prowadziła do 84% zmniejszenia się tworzenia sprzężonych dienów (54,4 nmoli na 1 mg LDL). W obecności związków 3 i 17, stopień tworzenia sprzężonych dienów wynosił odpowiednio 303 i 327 nmoli na 1 mg LDL.
Fig. 1-4, 1-5, 1-6: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 18, związku 19, związku 21 i związku 22 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-4 przedstawia, że inkubacja LDL z badanymi związkami przy stężeniach 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Faza opóźnienia wynosiła 178 minut dla samej miedzi w porównaniu z długością trwania fazy opóźnienia równą odpowiednio, 241, 182 i 241 minut (dane pochodzące z oznaczenia eksperymentalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 18, związkiem 19, lub związkiem 22. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił powyżej 480 minut, w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 21. To opóźnienie w tworzeniu sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-5 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Szybkość tworzenia się sprzężonych dienów wynosiła 1,6 nmola/min/mg LDL przy samej miedzi, 1,4 nmola/min/mg LDL, gdy LDL inkubowano w obecności związku 18 o stężeniu 10-4 M, 1,3 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 22, i nie została wyznaczona dla związku 21 przy 10-4 M (niemierzalne ponieważ była to zbyt niska wartość).
Fig. 1 -6 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 353 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL. Inkubacja ze związkiem 21 o stężeniu 10-4 M hamowała tworzenie się sprzężonych dienów. Ilość utworzonych sprzężonych dienów wynosiła odpowiednio 305, 345 i 345 nmoli na 1 mg LDL w obecności związków 18, 19 i 22.
Fig. 1-7, 1-8: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 25 i związku 28 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-7 przedstawia wyniki doświadczenia dotyczącego pomiaru tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach równych 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił 82 minuty dla samej miedzi w porównaniu z czasem trwania fazy opóźnienia wynoszącego odpowiednio 120 i 135 minut (na podstawie wyznaczenia eksperymentalnego), w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 25 i związkiem 29.
Fig. 1 -8 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 393 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL. W obecności związku 25 wartość ta wynosiła 378 nmoli na 1 mg LDL.
Fig. 1-9, 1-10, 1-11: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 31, związku 33 i związku 35 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-9 przedstawia wyniki eksperymentu dotyczącego pomiaru tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach równych 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił 80 minut dla samej miedzi w porównaniu z czasem trwania fazy opóźnienia równego odpowiednio 139, 247 i 149 minut (na podstawie wyznaczenia eksperymentalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 31, związkiem 33, i związkiem 35. To opóźnienie w tworzeniu sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-10 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi opóźniała szybkość tworzenia się sprzężonych dienów. Szybkość ta wynosiła 1,9 nmola/min/mg LDL dla samej miedzi, 1,6 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związku 31 o stężeniu 10-4 M, 0,8 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecnoś ci zwią zku 33 i 1,5 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecno ś ci zwią zku 35.
Fig. 1-11 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 298 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL, w porównaniu z 257 nmoli na 1 mg LDL powstałych w obecności związku 33.
Fig. 1-12, 1-13, 1-14: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 37, związku 38 i zwią zku 41 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-12 przedstawia wyniki doświadczenia mierzącego tworzenie sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach przy 10-4 M opóźniała tworzenie sprzężonych dienów. Faza opóźnienia wynosiła 120 minut dla samej miedzi w porównaniu
PL 207 707 B1 z fazą opóźnienia odpowiednio, 196, 284 i 411 minut (na podstawie oznaczenia doświadczalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 37, związkiem 38 i związkiem 41.
Fig. 1-13 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi opóźniała szybkość tworzenia sprzężonych dienów. Szybkość ta wynosiła 1,8 nmola/min/mg LDL przy samej miedzi, 1,49 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 37 o stężeniu 10-4 M, 0,71 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecnoś ci związków 38 i 0,54 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 41.
Fig. 1-14 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia odpowiednio 372 nmoli sprzężonych dienów na mg LDL, w porównaniu z 338 nmoli na mg LDL, 244 nmoli na mg LDL, i 71 nmoli na mg LDL utworzonymi w obecnoś ci zwią zków 37, 38 i 41.
Faza opóźnienia w tworzeniu sprzężonych dienów, obniżenie szybkości tworzenia się dienów i obniżenie całkowitej ilości utworzonych dienów są zjawiskami charakterystycznymi dla przeciwutleniaczy.
Fig. 2-1,2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6:
Określenie właściwości agonistycznych względem PPARa związków ujawnionych w niniejszym opisie w układzie transaktywacji PPARa/Gal4.
Komórki RK13 inkubowano z różnymi związkami o stężeniach 10, 30 i 100 μΜ albo 1, 10 i 100 μΜ przez 24 godziny. Wyniki przedstawiono jako współczynnik indukcji (sygnał luminescencyjny w odniesieniu do komórek niepoddanych działaniu związków) po poddaniu działania różnych związków. Im wyższy współczynnik indukcji tym większa aktywność agonistyczna względem PPARa.
Fig. 2-1:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 3, związku 4, związku 7, związku 8 i związku 9. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-1.
T a b e l a: 2-1
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 3 | 10 μΜ | 30,12 |
30 μΜ | 27,27 | |
100 μΜ | 25,84 | |
Związek 4 | 10 μΜ | 3,99 |
30 μΜ | 22,15 | |
100 μΜ | 61,07 | |
Związek 7 | 10 μΜ | 36,48 |
30 μΜ | 50,37 | |
100 μΜ | 37,84 | |
Związek 8 | 10 μΜ | 0,62 |
30 μΜ | 1,27 | |
100 μΜ | 9,98 | |
Związek 9 | 10 μΜ | 2,11 |
30 μΜ | 5,00 | |
100 μΜ | 28,19 |
Uzyskane wyniki pokazują, że związek 3 powoduje maksymalną 27-krotną indukcję przy stężeniu 30 μΜ, związek 4 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 60 przy 100 μΜ, 22 przy μΜ i 4 przy 10 μΜ. Związek 7 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 50 przy
100 μΜ. Związek 8 aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 10 przy
100 μΜ. Związek 9 miał współczynnik indukcji 28 przy 100 μΜ, najwyższym stężeniu.
PL 207 707 B1
Fig. 2-2:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 11, związku 12, związku 13, związku 14 i związku 17. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-2.
T a b e l a: 2-2
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 11 | 1 μΜ | 1,2 |
10 μΜ | 1,39 | |
100 μΜ | 10,9 | |
Związek 12 | 1 μΜ | 1,12 |
10 μΜ | 8,45 | |
100 μΜ | 22,54 | |
Związek 13 | 1 μΜ | 1,20 |
10 μΜ | 1,10 | |
100 μΜ | 1,50 | |
Związek 14 | 1 μΜ | 1,25 |
10 μΜ | 1,36 | |
100 μΜ | 1,38 | |
Związek 17 | 1 μΜ | 79,76 |
10 μΜ | 85,69 | |
100 μΜ | 13,8 |
Wyniki pokazują, że związek 11 wywołuje maksymalną 10-krotną indukcję przy stężeniu 100 μΜ, związek 12 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 22 przy 100 μΜ, równy 8 przy 30 μΜ i 1 przy 10 μΜ. Dla związków 13 i 14 współczynniki indukcji zawarte są pomiędzy 1,1 a 1,5 przy różnych badanych stężeniach. Związek 17 aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 85 przy 10 μΜ i minimalnym współczynnikiem indukcji równym 13,8 przy stężeniu 100 μΜ.
Fig. 2-3:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 19, związku 20, związku 21 i związku 22. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-3.
T a b e l a: 2-3
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 19 | 1 μΜ | 1,2 |
10 μΜ | 15,62 | |
100 μΜ | 0,07 | |
Związek 20 | 1 μΜ | 21,5 |
10 μΜ | 53,45 | |
100 μΜ | 1,22 | |
Związek 21 | 1 μΜ | 0,78 |
10 μΜ | 1,1 | |
100 μΜ | 22,8 | |
Związek 22 | 1 μΜ | 2,4 |
10 μΜ | 49,49 | |
100 μΜ | 2,73 |
PL 207 707 B1
Uzyskane wyniki pokazują, że związek 19 wywołuje maksymalną 15,6-krotną indukcję przy μΜ, związek 20 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 53 przy 10 μΜ. Dla związku współczynniki indukcji są zawarte pomiędzy 0,8 a 22 przy różnych badanych stężeniach. Związek aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 50 przy stężeniu 10 μΜ.
Fig. 2-4:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 23, związku 24, związku 25, związku 26 i związku 29. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-4.
T a b e l a 2-4
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 23 | 1 μΜ | 1,55 |
10 μΜ | 3,67 | |
100 μΜ | 0,12 | |
Związek 24 | 1 μΜ | 2,06 |
10 μΜ | 11,62 | |
100 μΜ | 0 | |
Związek 25 | 1 μΜ | 13,48 |
10 μΜ | 21,03 | |
100 μΜ | 7,01 | |
Związek 26 | 1 μΜ | 1,75 |
10 μΜ | 7,85 | |
100 μΜ | 1,08 | |
Związek 29 | 1 μΜ | 28,36 |
10 μΜ | 25,26 | |
100 μΜ | 0,27 |
Związek 23 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 3,6 przy 10 μΜ, związek 24 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 11 przy 10 μΜ. Związek 25 aktywował układ przy badanych stężeniach przy współczynnikach indukcji zawartych pomiędzy 7 a 21. Związek 26 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 7,8 dla stężenia 10 μΜ, związek 29 miał współczynniki indukcji równe 28 i 25 odpowiednio przy 1 i 10 μΜ.
Fig. 2-5:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 31, związku 33. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-5.
T a b e l a: 2-5
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 31 | 1 μΜ | 3,77 |
10 μΜ | 15,52 | |
100 μΜ | 1,21 | |
Związek 33 | 1 μΜ | 22,05 |
10 μΜ | 44,52 | |
100 μΜ | 77,62 |
Związek 31 aktywował układ przy współczynniku indukcji równym 15,5 przy stężeniu 10 μΜ. Współczynniki indukcji dla związku 33 wynosiły 22, 44 i 77 dla stężeń odpowiednio 1, 10 i 100 μΜ.
PL 207 707 B1
Fig. 2-6:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 37, związku 38 i związku 41. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-6.
T a b e l a: 2-6
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 37 | 1 μΜ | 24,55 |
10 μΜ | 27,83 | |
100 μΜ | 0,02 | |
Związek 38 | 1 μΜ | 14,7 |
10 μΜ | 22,22 | |
100 μΜ | 0,31 | |
Związek 41 | 1 μΜ | 34,61 |
10 μΜ | 31,18 | |
100 μΜ | 3,39 |
Maksymalne współczynniki indukcji dla związków 37, 38 i 41 wynosiły odpowiednio, 27, 22 i 31, dla stężenia 10 μΜ.
Wyniki te wykazały, że badane związki wykazują aktywność typową dla ligandu PPARa i dlatego umożliwiającego aktywację transkrypcyjną
Fig. 2-7:
Określenie właściwości agonistycznych PPARy związków ujawnionych w niniejszym opisie w układzie transaktywacji PPARY/Gal4.
Komórki RK13 inkubowano z różnymi związkami o stężeniach 1, 10 i 100 μΜ przez 24 godziny. Wyniki przedstawiono jako współczynniki indukcji (sygnał luminescencyjny względem komórek niepoddanych działaniu związków) po poddaniu działania różnych związków. Im wyższy współczynnik indukcji tym większa aktywność agonistyczna przeciwko PPARy.
Wyniki na rysunku przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 17, związku 33 i związku 29. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-7.
T a b e l a: 2-7
Związek | Stężenie | Współczynnik indukcji |
Związek 17 | 1 μΜ | 15,37 |
10 μΜ | 24,92 | |
100 μΜ | 6,13 | |
Związek 33 | 1 μΜ | 15,65 |
10 μΜ | 33,9 | |
100 μΜ | 45,58 | |
Związek 29 | 1 μΜ | 17,05 |
10 μΜ | 33,89 | |
100 μΜ | 0,01 |
Wyniki pokazują, że związek 17 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 25 przy μΜ. Związek 33 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 45,6 przy 100 μΜ, a związek wykazywał 33,9 przy 10 μΜ.
Wyniki te wykazały, że badane związki wykazują aktywność typową dla ligandu PPARy i dlatego umożliwiają jego aktywację transkrypcyjną.
PL 207 707 B1
Fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4:
Określenie wpływu związku 7 oraz związku 17 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu.
Fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4 pokazują skutki działania związków 7 oraz 17 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Każdy związek podawano zwierzętom przez zgłębnik w dawce równej 200 mg/kg przez 7 dni.
Fig. 3-1 oraz 3-2 pokazują obniżenie stężeń triglicerydów i cholesterolu w plazmie, spowodowane przez związki 7 oraz 17.
Fig. 3-3 oraz 3-4 pokazują rozłożenie triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określone przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. Widoczne jest również, że poddanie działaniu związków 7 oraz 17 obniżyło ilość triglicerydów i cholesterolu w tej podgrupie cząsteczek tłuszczy.
Fig. 3-5, 3-6, 3-7, 3-8:
Fig 3-5, 3-6, 3-7 oraz 3-8 pokazują skutki działania związku 29 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Związek 29 podawano zwierzętom w dawkach 200, 50, 12,5 oraz 3,15 mg/kg przez 8 dni.
Fig 3-5 oraz 3-6 przedstawiają zależne od dawki, obniżenie poziomów triglicerydów i cholesterolu w plazmie, przy czym obniżenie to jest tym większe im większa jest dawka związku 29.
Fig. 3-7 oraz 3-8 pokazują rozkład triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określony przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. W przypadku tej podgrupy cząstek tłuszczy, widoczne jest również, obniżenie ilości triglicerydów i cholesterolu.
Fig. 3-9, 3-10, 3-11,3-12:
Fig 3-9 oraz 3-10 pokazują skutki działania związków 33 oraz 41 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Związki podawano zwierzętom w dawce 50 mg/kg przez 8 dni. Fig 3-9 oraz 3-10 przedstawiają obniżenie poziomów triglicerydów i cholesterolu w plazmie, wywołane przez związki 33 oraz 41.
Fig. 3-11 oraz 3-12 pokazują rozłożenie triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określone przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. Obserwowano również obniżenie ilości triglicerydów oraz cholesterolu w tej podgrupie cząstek tłuszczu, jako efekt podania związków 33 oraz 41.
Inne aspekty i zalety wynalazku będą dostrzegalne na podstawie poniższych przykładów, które są przedstawione jedynie w celach ilustracyjnych, a nie w celu ograniczenia wynalazku.
P r z y k ł a d y
Związki otrzymywano zgodnie z ogólnymi sposobami zarysowanymi poniżej.
Opis ogólnych sposobów syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów:
PL 207 707 B1
Ogólny sposób 1:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w środowisku kwaśnym:
Keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w roztworze etanolu, nasyconym gazowym kwasem chlorowodorowym. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią. 1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
Sposób ogólny 2:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w środowisku zasadowym:
Keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w roztworze wodnoalkoholowym zawierającym wodorotlenek sodu (20 równoważ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Środowisko zakwaszono do pH = 2 kwasem chlorowodorowym.
1,3-difenyloprop-2-en-1-on otrzymano przez wytrącenie lub ekstrakcję w układzie ciało stałe/ciecz po odparowaniu środowiska reakcyjnego. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
Sposób ogólny 3:
Synteza podstawionych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w obecności etanolanu sodu:
Sód (1 równoważ.) rozpuszczono w etanolu bezwodnym. Dodano keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie dodano 2N wodorotlenek sodu (5 równoważ.). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Środowisko reakcji zakwaszano dodatkiem 6N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
O-Alkilowanie fenoli i S-alkilowanie tiofenoli
PL 207 707 B1
Fenol (1 równoważ.) rozpuszczono w acetonitrylu. Następnie dodano fluorowcowaną pochodną (1 do 10 równoważ.) i węglan potasu (5 równoważ.). Środowisko reakcji energicznie mieszano pod chłodnicą zwrotną przez około 10 godzin. Sole usunięto przez odfiltrowanie, rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika usunięto przez odparowanie pod próżnią, a oczekiwany produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
Kwasowa hydroliza estrów tertbutylowych:
Sposób ogólny 5:
Ester tertbutylowy (1 równoważ.) rozpuszczono w dichlorometanie, następnie dodano kwas trifluorooctowy (10 równoważ.), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Uzyskany produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
Synteza materiałów wyjściowych wykorzystywanych do syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Materiał wyjściowy 1:
2'-Hydroksy-4'-(etoksykarbonylodimetylometoksy)acetofenon:
Związek ten otrzymano z 2',4'-dihydroksyacetofenonu i bromoizomaślanu etylowy (1 równoważ.) zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanego wcześniej. Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,55 Hz, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 12,6 (sygnał, 1H).
Odnośnik: amerykański dokument patentowy nr 3,629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical
Materiał wyjściowy 2: Octan 3-chlorofenylu
3-Chlorofenol rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano trietyloaminę (1 równoważ.) i bezwodnik octowy (2 równoważ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin.
PL 207 707 B1
Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu, rozpuszczono w dichlorometanie, wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 δppm: 2,29 (s, 3H), 6,99-7,33 (m, 4H)
Materiał wyjściowy 3:
5'-Chloro-2'-hydroksyacetofenon
Octan 3-chlorofenylu (materiał wyjściowy 2) zmieszano z chlorkiem glinu (3 równoważ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 1 godzinę. Środowisko reakcyjne schłodzono do temperatury pokojowej następnie przelano do lodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszonym nad siarczanem magnezu, po czym odparowano pod próżnią.
Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCl3 δppm: 3,41 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,60 (d, 8,82 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H)
Odnośnik: Chen i współprac, J Chem Soc, 1958,146-148.
Materiał wyjściowy 4:
4-Etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten otrzymano z aldehydu 4-hydroksybenzylowego i bromoizomaślanu etylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCl3 δppm: 1,20 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (S, 1H).
Materiał wyjściowy 5:
3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten uzyskano z 3,5-dimetyloksy-4-hydroksybenzaldehydu oraz bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H N^R CDCls δppm: 1,33 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz,
2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1H).
Materiał wyjściowy 6:
3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten uzyskano z 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu oraz bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H N^R CDCI3 δppm: 1,37 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s, 1H)
Materiał wyjściowy 7:
3-Etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd:
Związek ten otrzymano z aldehydu 3-hydroksybenzylowego i bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H N^R CDCI3 δppm: 1,24 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s, 1H).
Materiał wyjściowy 8:
4-Etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehyd
4-Metylotiobenzaldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w chlorku metylenu, a następnie roztwór schłodzono do 0°C. Następnie dodano małymi porcjami kwas metachloronadbenzoesowy (1,5 równoważ.). Reakcję monitorowano przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dodatkowy kwas metachloronadbenzoesowy dodano tak, w celu całkowitego zniknięcia produktu wyjściowego. Wytrącony osad usunięto przez filtrację. Następnie dodano wodorotlenek wapnia (1,5 równoważ.), a mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min. Stałe cząstki usunięto przez filtrację, przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu, a chlorek metylenu usunięto przez odparowanie pod próżnią.
PL 207 707 B1
Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w bezwodniku octowym, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min i odparowano do suchości. Pozostałości rozpuszczono w roztworze zawierającym metanol/trietylaminę, mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze chlorku amonu, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią.
Uzyskany związek pośredni, aldehyd 4-merkaptobenzylowy stosowano bez dalszego oczyszczania. Związek ten alkilowano zgodnie z ogólnym sposobem 4 w celu uzyskania 4-etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu.
Oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,22 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,60 (s, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).
Odnośnik: Young NR, Gauthier J Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756. Materiał wyjściowy 9:
4'-Etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenon:
Związek ten uzyskano z 4'-hydroksyacetofenonu i bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,17 (t, J=5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18 (q, J = 5,64 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Materiał wyjściowy 10:
Octan 3-bromofenylu
3-Bromofenol rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano trietylaminę (1 równoważ.) i bezwodnik octowy (2 równoważ.), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w dichlorometanie, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 δppm: 2,30 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H)
Materiał wyjściowy 11:
2'-hydroksy-4'-bromoacetofenon
PL 207 707 B1
Octan 3-bromofenylu (materiał wyjściowy 10) zmieszano z chlorkiem glinu (3 równoważ.), a mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 1 godzinę. Środowisko reakcji schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie przelano do lodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszonym nad siarczanem magnezu.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 <lppm: 2,59 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,5Hz, 1H),
12,33 (s, 1H)
Materiał wyjściowy 12:
4'-Etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenon
4'-Metylotioacetofenon rozpuszczono w chlorku metylenu, a roztwór schłodzono do 0°C. Następnie, małymi porcjami dodano kwas metachloronadbenzoesowy (1,5 równoważ.) Reakcję monitorowano przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dodatkowy kwas metachloroperbenzoesowy dodano w celu uzyskania całkowitego zniknięcia produktu wyjściowego. Wytrącony osad usunięto przez filtrację. Następnie dodano wodorotlenek wapnia (1,5 równoważ.), a mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min. Stałe cząstki usunięto przez filtrację, przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie usunięto chlorek metylenu przez odparowanie pod próżnią.
Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w bezwodniku octowym, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min i odparowano do suchości. Pozostałości rozpuszczono w roztworze zawierającym metanol/trietyloaminę, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze chlorku amonu, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym odparowano pod próżnią.
Otrzymany związek pośredni, 4-merkaptoacetofenon stosowano bez dalszego oczyszczania. Związek ten alkilowano zgodnie z ogólnym sposobem 4 w celu otrzymania 4-etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenonu.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Odnośnik: Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
1H NMR CDCI3 δppm: 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H)
Synteza związków pośrednich stosowanych do syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Związek pośredni 1:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4-chloroacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
PL 207 707 B1 1H NMR CDCI3 δppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86
Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Związek pośredni 2:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-metylotioacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H NMR DMSO δppm: 2,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H)
Związek pośredni 3:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-metoksyacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldetiydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H NMR DMSO δppm: 2,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
Związek pośredni 4:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4-heksylooksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Oczekiwany związek wytrącono w środowisku reakcyjnym, następnie wysuszono i stosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnych reakcjach.
PL 207 707 B1 1H NMR DMSO óppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05 (t, J =
6,42 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz,
1H), 8,12 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H)
Związek pośredni 5:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (toluen: 10).
1H NMR DMSO óppm: 2,21 (s, 6H), 7,1 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (s, 1H)
Związek pośredni 6:
2-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on
Związek ten otrzymano z 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop2-en-1-onu (związek pośredni 5) zgodnie z następującym sposobem:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on rozpuszczono w dimetylosulfotlenku, dodano kryształy jodu, a mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 min.
Środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury pokojowej, po czym hydrolizowano. Wytrącony osad wysuszono, przemyto roztworem tiosiarczanu sodu, a następnie wodą.
Związek oczyszczano przez rozpuszczenie w chlorku metylenu i wytrącenie dodatkiem heptanu.
1H NMR DMSO óppm: 2,25 (s, 6H), 6,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m, 2H)
Odnośnik: Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J Chem Sect B 25: 759.
Związek pośredni 7:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-metoksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J=7,98 Hz, 1H)
Związek pośredni 8:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-bromoacetofenon oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehyd zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H)
Związek pośredni 9:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten uzyskano z 4'-heptylacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H)
Synteza związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Związek 1:
1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutyIo-4-hydroksyfenylo] prop-2-en-1-on
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-(etoksykarbonylodimetylometoksy)acetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz 3,5-ditertbutylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,25 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz,
2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J - 8,8 Hz, J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39
Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5 (s, 1H)
Związek 2:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 1) zgodnie z poniższym sposobem:
Ester rozpuszczono w etanolu, dodano wodny roztwór 1N wodorotlenku sodu (5 równoważ.), a mieszaninę podgrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Środowisko zakwaszono dodatkiem 12 N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano pod próżnią.
Związek oczyszczono przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda - metanol - kwas trifluorooctowy: 22:78:0,1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,49 (s, 18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,26 (d, 1H)
Μβ (ES-Μβ): 453,2 (Μ-1)
Związek 3:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 9) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,58 (s, 6H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,54 Hz, 1,83 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 4H), 8,25 (m, 8,52 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,26 (s, 1H)
Μβ (ES-Μβ): 359,0 (Μ-1)
PL 207 707 B1
Związek 4:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,58 (s, 6H), 6,88 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz,
1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,69 (s, 1H) MS (ES-MS): 325,1 (M-1) Związek 5:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 5) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,35 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59 (t, 1H, J = 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
MS (ES-MS): 385,3 (M-1)
Związek 6:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 5) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
PL 207 707 B1 1H NMR DMSO óppm: 1,34 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77
Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
MS (ES-MS): 419,0 (M-1)
Związek 7:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,74 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H)
MS (ES-MS): 387,1 (M-1)
Związek 8:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz 3,5-dibromo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 óppm: 1,60 (s, 6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, J = 8,52 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
MS (ES-MS): 498,6 (M-1)
Związek 9:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 7) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,56 (s, 6H), 6,91 (dd, J = 8,01 Hz, J = 2,47 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H),
7,41-7,36 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J =15,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J =
8,63 Hz, J = 1,85 Hz, 1H), 12,47(s, 1H), 13,17 (s,1H)
IVIS (ES-NIS): 325,8 (Μ-1)
Związek 10:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 3-hydroksybenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, IH), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 9,09 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 13,21 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
MS (ES^S): 341(Μ-1)
Związek 11:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,57 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz,
1H), 7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s, 1H)
MS (ES-WIS): 353,1 (Μ-1)
Związek 12:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,3).
1H ΝΜΚ [^SO óppm: 1,60 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
IWS (ES-IWS): 373,1 (Μ-1)
Związek 13:
1-[2,4-dihydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2',4'-dihydroksyacetofenonu oraz 4-etoksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Lucja: cykloheksan/octan etylu 9/1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 34/66/0,1).
1H NIWR [^SO óppm: 1,57 (s, 6H), 6,29 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,18 Hz, J = 2,16 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,67 Hz, 1H), 7,83-7,88 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 13,53 (s, 1H)
IVIS (MALDI-TOF): 343,1 (Μ+1)
Związek 14:
[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-hydroksyacetofenonu oraz 4-etoksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 34/66/0,1).
1H NIWR [^SO óppm: 1,56 (s, 6H), 6,85 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H), 13,22 (s, 1H)
IVIS (MALDI-TOF): 327,1 (Μ+1)
Związek 15:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 1) oraz bromoizomaślanu izopropylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1).
1H NMR DMSO óppm: 1,25 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,40
Hz, 2H).
MS (MALDI-TOF): 415,1 (M+1)
Związek 16:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten uzyskano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 1) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 9/1).
Związek 17:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 16) zgodnie z ogólnym sposobem 5 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 98/2) 1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 373,3 (M+1)
Związek 18:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 4-chlorobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μπ, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,47 Hz, J = 9,12
Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,03 (d, J =
15,54 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H)
Μβ (Εβ-Μβ): 359,0 (Μ-1)
Związek 19:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu (materiał wyjściowy 8) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95/5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,44 (s, 6H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,78 (s, 1H)
Μβ ^ALDI-TOF): 242,9 (Μ+1)
Związek 20:
1-[4-chloro-2-hydroksyfenylo] -3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu (materiał wyjściowy 8) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,43 (s, 6H), 7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H), 12,78(s, 1H).
Μβ ^ALDI-TOF): 377,0 (Μ-1)
Związek 21:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
PL 207 707 B1
Związek ten uzyskano z 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,60 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H) MS (MALDI-TOF): 355,2 (M+1)
Związek 22:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-metylotioacetofenonu (materiał wyjściowy 12) oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 9) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,57 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 357,2 (M-1)
Związek 23:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz aldehydu 4-chlorobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 3, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,72 (s, 6H), 6,97 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 345,1 (M+1)
Związek 24:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten zsyntetyzowano z 4-etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenonu (materiał wyjściowy 12) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 3, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μ^ι, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,46 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz,
2H), 7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H)
IVIS (IVIALDI-TOF): 373,1 (Μ+1)
Związek 25:
1-[2-hydroksy-4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-bromo-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 11) oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s, 1H)
IVIS (ES-IUS): 432,9 (Μ-1)
Związek 26:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,60 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H)
IVIS (ITIALDI-TOF): 355,0(Μ+1)
Związek 27:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 2) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8/2).
Związek 28:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on
Związek ten uzyskano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 2) oraz bromoizomaślanu izopropylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1).
1H NMR DMSO óppm: 1,25 (d, J = 6,18 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept, J = 6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 427,1 (M+1)
Związek 29:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten zsyntetyzowano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 28) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej. Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98/2).
1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H)
MS(ES-MS): 383,3 (M-1)
Związek 30:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 3) i bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Związek 31:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 30) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 98/2).
1H NMR DMSO óppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H)
MS (ES-MS): 367,1 (M-1)
Związek 32:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 4) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95/5)
Związek 33:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 32) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Oczyszczano przez rekrystalizację w metanolu.
1H NMR DMSO óppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 6,61 Hz, 2H)
MS (ES-MS): 437,2 (M-1)
Związek 34:
2-(3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on:
Związek ten otrzymano z 2-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-onu (związek pośredni 6) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Oczyszczano przez wytrącenie w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej dichlorometan/heptan. Związek 35:
2-(3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on
Związek ten otrzymano z 2-(3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-onu (związek 34) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO óppm: 1,24 (s, 6H), 2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75
Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz, 1H)
MS (MALDI-TOF): 387,1 (M+1)
Związek 36:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 7) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześ niej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Związek 37:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 36) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98:2) 1H ΝΜΗ DMSO óppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98 Hz, J = 1,71
Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H),
7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H)
MS (ES^): 401,2 (Μ-1)
Związek 38:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek pośredni 9) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1)
Związek 39:
-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 38) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98/2) 1H ΝΜΡ DMSO 5ppm: 0,85 (m, 3H), 1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22 (s, 6H),
2,67 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J =
15,69 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H)
MS (ES^S): 435,3 (Μ-1)
Związek 40:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 8) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1)
Związek 41:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]
Związek ten otrzymano z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 40) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98:2) 1H ΝΜΡ DMSO 5ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,847,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01 (s, 1H)
MS (ES^S): 417,2 (Μ-1)
PL 207 707 B1
Związek 42:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 4; 1 równoważ.) rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano eter dichlorometylometylowy (3 równoważ.), a mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w izopropanolu (50 równoważ.) mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie usunięto izopropanol przez odparowanie pod próżnią.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: toluen/octan etylu 7:3) 1H ΝΜΡ CDCI3 óppm: 1,21 (d, J = 6,09 Hz, 6H), 1,65 (s, 6H), 5,10 (sept, J = 6,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,65 Hz, J = 1,53 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 12,94 (sygnał wymienialny D2O, 1H)
Μβ ^ALDI-TOF): 369,1 (Μ+1)
P r z y k ł a d 2:
Określanie wartości aktywacji PPAR in vitro
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Receptory jądrowe z podrodziny PPAR, które są aktywowane przez dwie główne klasy środków farmaceutycznych - fibraty i glitazony, szeroko stosowane w lecznictwie do leczenia dyslipidemii i cukrzyc, odgrywają ważną rolę w homeostazie lipidów i glukozy. Poniższe dane eksperymentalne pokazują, że związki aktywują PPARa oraz PPARy in vitro.
Aktywację PPAR badano in vitro w liniach komórkowych fibroblastów RK13 poprzez pomiar aktywności transkrypcyjnej chimer, składających się z domeny wiążącej DNA czynnika transkrypcyjnego drożdży gal4 oraz domeny wiążącej ligandy różnych PPARów. Ostatnie wyniki potwierdzono następnie w liniach komórkowych zgodnie z następującymi procedurami:
Przykład dotyczy komórek RK13.
a. Procedury hodowli
Komórki RK13 pochodzące z ECACC (Porton Down, UK) hodowano na pożywce DMEM wzbogaconej 10% (obj.) płodową surowicą cielęcą, 100 U/ml penicyliny (Gibco, Paisley, UK) oraz 2 πΜ L-glutaminy (Gibco, Paisley, UK). Pożywka hodowlana była zmieniana co dwa dni. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 95% nawilżonego powietrza / 5% CO2.
b. Opis plazmidów stosowanych do transfekcji
Plazmidy pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARY oraz pGaM-Φ zostały opisane w pracy Raspe, Madsen i współprac. (1999). Konstrukty pGal4-mPPARa i pGal4-hPPARy uzyskano przez klonowanie fragmentów DNA amplifkowanych metodą PCR odpowiadających domenom DEF ludzkich receptorów jądrowych PPARa i PPARy do wektora pGaM-Φ.
c. Transfekcja
Komórki RK13 rozsiano w 24-zagłębieniowych płytkach do hodowli w ilości 5x104 komórek/studzienkę i transfekowano przez 2 godziny plazmidem reporterowym pG5TkpGL3 (50 ng/studzienkę), wektorami ekspresyjnymi pGaM-Φ, pGal4-mPPARa, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARY (100 ng/studzienkę) i wektorem skuteczności kontroli transfekcji pRL-CMV (1 ng/studzienkę) zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe, Madsen i współprac. 1999), a następnie inkubowano przez 36 godzin z badanymi związkami. Na koniec doświadczenia, komórki poddano lizie (Gibco, Paisley, UK) i oznaczono aktywność lucyferazy stosując zestaw Dual-Luciferase™ Reporter Assay βystem (Promega, Madizon, WI, USA) zgodnie z instrukcjami producenta jak opisano uprzednio (Raspe, Madsen i współpracow. 1999).
PL 207 707 B1
Twórcy wykazali wzrost aktywności lucyferazy w komórkach poddanych działaniu związków ujawnionych w niniejszym opisie i transfekowanych plazmidem pGal4-hPPARa. Ta indukcja aktywności lucyferazy wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie są aktywatorami PPARa.
Wyniki przedstawiono na fig. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, które przedstawiają właściwości związków ujawnionych w niniejszym opisie: 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31,33, 37, 38, 41, które są typowe dla aktywatorów PPARa.
Twórcy wykazali wzrost aktywności lucyferazy w komórkach poddanych działaniu związków ujawnionych w niniejszym opisie i transfekowanych plazmidem pGal4-hPPARY. Ta indukcja aktywności lucyferazy wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie są aktywatorami PPARy.
Wyniki podano na fig. 2-7 które przedstawiają właściwości związków: 17, 33 i 29, które są typowe dla aktywatorów PPARy.
W przedmiotowym opisie ujawniono sposób leczenia chorób takich jak miażdżyca tętnic i łuszczyca, których objawy dotyczą odpowiednio naczyń i skóry. Te dwa stany patologiczne odznaczają się przewlekłym stanem zapalnym oraz niekontrolowanym rozrostem komórek (komórki mięśni gładkich w przypadku miażdżycy tętnic oraz keratynocyty naskórka w przypadku łuszczycy). Wspólną cechą tych dwóch stanów patologicznych jest występowanie ekspresji cytokin zapalnych, w której pośredniczy czynnik odpowiedzi zapalnej NF-kB, AP-1 oraz NFAT (Komuves, Hanley i współprac, 2000; Neve, Fruchart i współprac, 2000). Poprzez dezaktywację ścieżek sygnałowych NF-kB oraz AP-1, PPARa hamuje ekspresję genów biorących udział w odpowiedzi zapalnej, takich jak geny kodujące interleukinę-6, cykloksygenazę-2 oraz endotelinę-1, przeszkadzając w ten sposób w mobilizacji monocytów i komórek piankowatych w miejscach miażdżycowych zmian patologicznych.
P r z y k ł a d 3:
Określanie wpływu na metabolizm lipidów in vivo
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Fibraty, szeroko stosowane w lecznictwie do leczenia dyslipidemii prowadzącej do rozwoju miażdżycy tętnic, jednego z głównych powodów chorób i śmierci w świecie uprzemysłowionym, są silnymi aktywatorami receptora jądrowego PPARa, regulującego ekspresję genów uczestniczących w transporcie lipidów (apolipoproteiny takie jak Apo Al, Apo AII oraz Apo CIII, przenośniki błonowe jak FAT) oraz katabolizmu (ACO, CPT-I oraz CPT-II). U ludzi i gryzoni, leczenie aktywatorami PPARa prowadzi więc do obniżenia poziomów cholesterolu i triglicerydów w układzie krążenia.
Poniższe procedury zaprojektowano by zademonstrować obniżenie poziomów cholesterolu i triglicerydów w układzie krążenia, jak również możliwość zastosowania związków ujawnionych w niniejszym opisie do zapobiegania oraz/lub leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
a) Leczenie zwierząt
Transgeniczne myszy Apo E2/E2 trzymano w stałej temperaturze 20±3°C w 12 godzinnym cyklu dzienno-nocnym. Po 1 tygodniu przystosowania, myszy zważono i podzielono na grupy po 6 zwierząt, wybranych tak by rozkład wagi był jednakowy. Badane związki przeprowadzano w zawiesinę przy wykorzystaniu karboksymetylocelulozy i podawano przez zgłębnik dożołądkowy we wskazanych dawkach, raz dziennie przez 7 do 8 dni. Zwierzęta miały nieograniczony dostęp do jedzenia i wody. Pod koniec doświadczenia, zwierzęta zważono i uśmiercono pod narkozą. Próbki krwi zebrano na EDTA. Próbki osocza przygotowano przez odwirowanie przy szybkości 3000 obr./min. przez 20 minut. Próbki wątroby pobrano i przechowywano zamrożone w ciekłym azocie do kolejnych analiz.
b) Oznaczenie ilości lipidów i apolipoprotein w surowicy krwi.
Stężenia lipidów w surowicy krwi (całkowite stężenie cholesterolu oraz wolnego cholesterolu, triglicerydów i fosfolipidów) oznaczano próbą kolorymetryczną (Boehringer, Mannheim, Niemcy) zgodnie z instrukcjami producenta. Stężenia apolipoprotein Al, AlI i CIII w surowicy krwi, oznaczano jak opisano poprzednio (Raspe i współprac, J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G i współprac, Lipids, 34, 39-44, 1999).
Przykłady wyników przedstawione są na fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 i 3-12, które ilustrują aktywność związków: 7, 17, 29, 33 i 41 względem metabolizmu triglicerydów i cholesterolu.
c) Analiza RNA
Całkowite RNA izolowano z próbek wątroby przy zastosowaniu ekstrakcji mieszaniną zawierającą tiocyjanian guanidyny/kwas fenolowy/chloroform zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe i współprac, J. Lipid Res., 40, 2099-2110, 1999). Matrycowe RNA oznaczono ilościową techniką RTPCR przy wykorzystaniu zestawu Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I (Hoffman-La RoPL 207 707 B1 che, Bazylea, Szwajcaria) w układzie Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Bazylea, Szwajcaria). Pary primerowe specyficzne względem genów ACO, Apo CIII oraz Apo AII stosowano jako sondy. Pary primerowe specyficzne względem genów 36B4, β-aktyny oraz cyklofiliny stosowano jako sondy kontrolne. Alternatywnie, RNA analizowano przy wykorzystaniu technik Northern Blot i Dot Blot, zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe i współprac, J. Lipid Res., 40,2099-2110,1999).
P r z y k ł a d 4:
Określenie właściwości przeciwutleniających związków ujawnionych w niniejszym opisie
Szczególnie korzystny aspekt wynalazku jest ilustrowany przez rolę właściwości typowych dla wewnętrznego antyutleniacza, które posiadają związki stosowane w kompozycjach według wynalazku do kontrolowania stresu oksydacyjnego. Oryginalne połączenie pomiędzy właściwościami typowymi dla agonisty PPARa oraz właściwościami typowymi dla antyutleniaczy stanowi skuteczny środek do leczenia stanów patologicznych związanych ze zmianami stanu redoks komórki. Może do znaleźć zastosowanie szczególnie w przypadkach stanów patologicznych takich jak choroba Alzheimera, w przypadku które decydującą rolę odgrywają wolne rodniki.
U pacjentów z chorobą Alzheimera, modyfikowany jest stan utleniający w komórkach mózgu. Tak więc, wolne rodniki powodują peroksydację lipidów jak również utlenianie białek i kwasów nukleinowych (RNA/DNA). Wspomniane utlenianie zmienia biologiczne właściwości biocząsteczek i prowadzi do degeneracji neuronalnej (Butterfield, Drake i współprac, 2001). NH-kB stanowi czynnik transkrypcyjny, o którym wiadomo że jest wrażliwy na stan redoks komórek. Jest więc ściśle włączony w odpowiedź na stres oksydacyjny ponieważ pozwala na aktywację genów docelowych stanu zapalnego (Butterfield, Drake i współprac., 2001). Związki stosowane w kompozycjach według wynalazku posiadają więc oryginalną właściwość pozwalającą na zapobieganie aktywacji ścieżki NF-kB na dwóch różnych poziomach, poprzez hamowanie jej aktywacji przez wolne rodniki (antyutleniacz) oraz poprzez zapobieganie jej aktywności transkrypcyjnej (agonista PPARa).
Związki ujawnione w niniejszym opisie stanowią nowe środki do zwalczania skutków starzenia, a szczególnie do zwalczania fotostarzenia powodowanego przez promieniowanie UV, w którym wolne rodniki aktywnie biorą udział w patogenezie zaburzeń począwszy od rumienia skórnego i tworzenia się zmarszczek do bardziej poważnych stanów patologicznych jak rak skóry (rak podstawnokomórkowy i płaskokomórkowy, jak również czerniak).
Powodem powstawania wolnych rodników są procesy metaboliczne, jednakże czynniki środowiskowe jak wzbudzające promieniowanie jonizacyjne (nadfiolet) albo czynniki pośredniczące w stanach zapalnych (cytokiny), leki stosowane w chemioterapii oraz wysoka gorączka są silnymi aktywatorami wolnych rodników i powodują zaburzenia stanów równowagi redoks w komórkach. Gdy stres jest poważny, przeżywalność komórek zależy od ich zdolności do dostosowania się, odporności na stres oraz zdolności do degradacji uszkodzonych cząsteczek. W trakcie starzenia się, zdolność komórek do właściwej obrony samych siebie przed atakiem utleniającym jest kwestią kluczową, więc zwiększenie tych zdolności do opierania się takim atakom powinno zapewnić rozwiązanie pozwalające na walkę z objawami skutków starzenia się oraz pozwalające na wzrost długości życia organizmu.
Promieniowanie słoneczne może zmienić skład konkretnych cząsteczek w ciele. Przez długi czas uważano, że promieniowanie UVB jest jedyną przyczyną szkodliwych skutków wpływu promieniowania słonecznego na ciało. Obecnie wiadomo jest że promieniowanie UVA może mieć bezpośrednie działanie szkodliwe, lecz poza tym wzmacnia skutek działania promieniowania UVB. Głównymi cząsteczkami podatnymi na zmiany, często w sposób szkodliwy lecz także w korzystny są:
- DNA, w którym pod wpływem działania UVB mogą tworzyć się dimery tyminy. Choć DNA nie pochłania promieniowania UVA, może ono uszkodzić materiał genetyczny i być w ten sposób czynnikiem mutacyjnym. Stany patologiczne takie jak Xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata barwnikowa), powstające wskutek braku albo zmian w mechanizmach naprawczych DNA, predysponują rozwój raka keratynocytów podstawnych.
- Białka, w przypadku których zmianom podlegać może konformacja przestrzenna. Wiele białek może w ten sposób być dezaktywowanych: enzymy, przenośniki, kanały jonowe, białka cytoszkieletowe, receptory. Wspomniane zmiany mogą być wywoływane przez promieniowanie UVA oraz UVB.
- Lipidy, które mogą podlegać peroksydacji wywołanej przez promieniowanie UVA, przy czym stopień peroksydacji jest wprost proporcjonalny do stopnia nienasycenia kwasów tłuszczowych.
Poniższe procedury zostały zaprojektowane w celu ilustrowania właściwości typowych dla wewnętrznego antyutleniacza, które posiadają związki stosowane w kompozycjach według wynalazku do zapobiegania oraz/lub leczenia zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym.
PL 207 707 B1
1. Ochrona przed utlenianiem LDL przez miedź:
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Utlenianie LDL jest ważną zmianą i odgrywa dominującą rolę w rozpoczęciu i rozwoju miażdżycy tętnic (Jurgens, Hoff i współprac. 1987). Poniższa procedura umożliwia wykazanie przeciwutleniających właściwości związków. Jeśli nie jest to wskazane inaczej, odczynniki pochodziły z firmy Sigma (St Quentin, Francja).
LDL otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym przez Lebeau i współprac. (Lebeau, Furman i współprac. 2000).
Roztwory badanych związków otrzymano w stężeniach 10-2 Μ w buforze wodorowęglanowym (pH 9) i rozcieńczono w PBS, w celu otrzymania końcowych stężeń w zakresie od 0,1 do 100 μΜ przy całkowitym stężeniu etanolu 1% (obj.).
Przed utlenianiem, z preparatu LDL usunięto EDTA stosując dializę. Następnie prowadzono utlenianie w temperaturze. 30°C przez dodanie 100 μl 16,6 μΜ roztworu CuSO4 do 160 μl LDL (125 μg białka/ml) oraz 20 μl roztworu badanego związku. Tworzenie się dienów, cząsteczek obserwowanych, śledzono mierząc gęstość optyczną przy 234 nm w próbkach poddawanych działaniu związków, lecz w obecności lub pod nieobecność miedzi. Gęstość optyczną przy 234 nm mierzono co 10 minut przez 8 godzin w termostatowanym spektrofotometrze (Tecan Ultra 380). Analizy wykonywano w trzykrotnie. Uznawano, że związki mają działanie przeciwutleniające gdy powodowały wydłużenie czasu opóźnienia i obniżały szybkość utleniania i ilość dienów utworzonych w porównaniu z próbką kontrolną. Twórcy wykazali, że związki ujawnione w niniejszym opisie posiadają przynajmniej jedną z powyżej opisanych właściwości przeciwutleniających, co wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie wykazują wewnętrzne właściwości przeciwutleniające.
Typowe wyniki przedstawiono na fig. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 oraz 1-14 ilustrujących właściwości przeciwutleniające związków 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 oraz 41.
2. Określenie działania ochronnego związków ujawnionych w niniejszym opisie względem peroksydacji lipidów:
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Utlenianie LDL wyznaczano stosując technikę TBARS.
Zgodnie z tą samą regułą, opisaną wcześniej, LDL utleniano przy pomocy CuSO4, a stopień peroksydacji lipidów określano następująco:
Pomiar TBARS wykonywano metodą spektrofotometryczną, stopień hydroperoksydacji lipidów mierzono przy wykorzystaniu reakcji peroksydacji jodków do jodu, zależnej od lipidów. Wyniki przedstawiono jako nmol malonodialdehydu ^DA) lub jako nmol wodoronadltenku/mg białka.
Poprzednie wyniki otrzymane na podstawie pomiaru hamowania tworzenia się sprzężonych dienów zostały potwierdzone przez doświadczenia poświęcone pomiarom stopnia peroksydacji lipidów LDL. Związki ujawnione w niniejszym opisie skutecznie zabezpieczały LDL również przed peroksydacją lipidów indukowaną przez miedź (czynnik utleniający).
Claims (11)
1. Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, znamienna tym, że zawiera w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
PL 207 707 B1 w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 lub grupę odpowiadającą wzorowi:
-G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru.
X3 oznacza grupę -R3,
X4 oznacza grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5,
X6 oznacza atom tlenu,
R1, R3, i R5, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową niepodstawioną, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla,
G1, G4, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki,
R4 oznacza grupę alkilową posiadającą od 1 do 7 atomów węgla posiadającą jeden podstawnik o wzorze -COOR6 z R6 oznaczającym atom wodoru lub grupę alkilową, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla, i ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole i ich mieszaniny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że G1 i G4 oznaczają atom tlenu.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom tlenu a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą od 2 do 7 atomów węgla.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom siarki a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą 1 lub 2 atomy węgla.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że G4 oznacza atom tlenu, a X3 i X5 oznaczają odpowiednio R3 i R5, przy czym R3 i R5 oznaczają grupy alkilowe posiadające 1 lub 2 atomy węgla.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3 albo 4, znamienna tym, że X1 oznacza fluorowiec.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X4 oznacza OC(CH3)2COOR6.
8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 7, znamienna tym, że X4 oznacza OC(CH3)2COOH.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna jest wybrana z grupy obejmującej
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-fenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że pochodna jest wybrana z grupy obejmującej
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stan patologiczny, związany z deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, jest wybrany z grupy obejmującej cukrzycę, miażdżycę tętnic oraz otyłość.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0208570A FR2841784B1 (fr) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations |
PCT/FR2003/002128 WO2004005243A2 (fr) | 2002-07-08 | 2003-07-08 | Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-one substitues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL373465A1 PL373465A1 (pl) | 2005-09-05 |
PL207707B1 true PL207707B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=29725282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL373465A PL207707B1 (pl) | 2002-07-08 | 2003-07-08 | Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7632870B2 (pl) |
EP (1) | EP1519908B1 (pl) |
JP (1) | JP4907083B2 (pl) |
KR (1) | KR100947907B1 (pl) |
CN (1) | CN1688532B (pl) |
AT (1) | ATE364588T1 (pl) |
AU (1) | AU2003264699B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0312399B8 (pl) |
CA (1) | CA2490993C (pl) |
CY (1) | CY1108051T1 (pl) |
DE (1) | DE60314420T2 (pl) |
DK (1) | DK1519908T3 (pl) |
EA (1) | EA012699B1 (pl) |
ES (1) | ES2287529T3 (pl) |
FR (1) | FR2841784B1 (pl) |
IL (1) | IL165454A (pl) |
MX (1) | MXPA05000425A (pl) |
NO (1) | NO334650B1 (pl) |
NZ (1) | NZ538052A (pl) |
PL (1) | PL207707B1 (pl) |
PT (1) | PT1519908E (pl) |
SI (1) | SI1519908T1 (pl) |
WO (1) | WO2004005243A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200501081B (pl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2841900B1 (fr) | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Genfit S A | Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations |
FR2841784B1 (fr) | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations | |
EP1701938B1 (fr) * | 2004-01-08 | 2012-07-25 | Genfit | Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations |
ZA200707427B (en) | 2005-03-11 | 2008-11-26 | Florey Howard Inst | Flavonoid compounds and uses thereof |
PL2504005T3 (pl) * | 2009-11-26 | 2014-03-31 | Genfit | Zastosowanie pochodnych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu do leczenia zaburzeń wątroby |
WO2011080276A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Genfit | Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative |
CN103153945B (zh) | 2010-07-12 | 2016-03-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 1-肟基-3-苯基-丙烷类 |
BR112014000895A2 (pt) | 2011-07-15 | 2019-08-06 | Nusirt Sciences Inc | composições e métodos para modular rotas metabólicas |
KR20140082843A (ko) * | 2011-10-26 | 2014-07-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1-사이클로알킬- 또는 1-헤테로사이클릴-하이드록시이미노-3-페닐-프로판 |
US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
BR112015010947A2 (pt) | 2012-11-13 | 2018-06-05 | Nusirt Sciences Inc | composições e métodos para aumentar o metabolismo energético. |
SG11201505281PA (en) * | 2013-01-18 | 2015-08-28 | Genfit | Methods of treatment of fibrosis and cancers |
MX2015011195A (es) | 2013-03-15 | 2016-03-11 | Nusirt Sciences Inc | La leucina y el acido nicotinico reducen los niveles de lipidos. |
AU2015222754B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-06-25 | Nusirt Sciences Inc. | Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis |
WO2017143038A1 (en) | 2016-02-16 | 2017-08-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated gft-505 |
WO2017167934A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Genfit | Non-invasive diagnostic of non-alcoholic steatohepatitis |
KR20230156167A (ko) * | 2016-04-16 | 2023-11-13 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 바큘로바이러스 시스템-생산된 재조합 아데노-연관 바이러스의 생물학적 효력을 증진시키는 방법 |
CN109316601B (zh) * | 2017-07-31 | 2021-11-09 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 药物组合物及其用途 |
CN108658908B (zh) | 2017-07-31 | 2019-05-10 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 1,3-二取代烯酮类化合物及其应用 |
KR102603436B1 (ko) | 2017-11-30 | 2023-11-16 | 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 방향족 화합물, 약학적 조성물 및 그 용도 |
CN112513003A (zh) | 2018-08-03 | 2021-03-16 | 基恩菲特公司 | 伊拉非诺盐 |
US11634387B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-04-25 | Abionyx Pharma Sa | Compounds useful for treating liver diseases |
CN115003653A (zh) | 2020-02-10 | 2022-09-02 | 基恩菲特公司 | 艾拉菲诺的多晶型物 |
WO2024029639A1 (ko) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | 제이투에이치바이오텍 주식회사 | 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558612A (en) * | 1968-05-22 | 1971-01-26 | Dow Chemical Co | Substituted phenoxyacetic acids |
CH593224A5 (pl) * | 1973-10-30 | 1977-11-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | |
US3994955A (en) * | 1975-01-20 | 1976-11-30 | G. D. Searle & Co. | Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters |
JPS5278856A (en) * | 1975-12-26 | 1977-07-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of chalcone ethers |
US4190671A (en) * | 1977-03-17 | 1980-02-26 | Biorex Laboratories Limited | Chalcone derivatives |
JPS5419947A (en) * | 1977-07-16 | 1979-02-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Chalcone derivatives |
US4163859A (en) * | 1977-07-18 | 1979-08-07 | G. D. Searle & Co. | Phenoxyldialkyl acetic acids and esters |
GB8426424D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Biorex Laboratories Ltd | Chalcone derivatives |
JPS6310720A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤 |
JPH023670A (ja) | 1988-06-22 | 1990-01-09 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | アルキルチオカルコン誘導体 |
JPH0742227B2 (ja) * | 1988-11-25 | 1995-05-10 | 日本ハイポックス | 腎臓疾患治療剤 |
US5731454A (en) * | 1990-02-12 | 1998-03-24 | Virginia Commonwealth University | Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood |
US5705521A (en) * | 1990-02-12 | 1998-01-06 | The Center For Innovative Technology | Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors |
JPH0442229A (ja) | 1990-06-08 | 1992-02-12 | Fujitsu Ltd | レジスト材料およびパターンの形成方法 |
JPH05255655A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-10-05 | Kanebo Ltd | 紫外線吸収剤 |
JPH06122623A (ja) * | 1992-10-09 | 1994-05-06 | Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi | 抗腫瘍剤 |
US5276058A (en) * | 1993-06-09 | 1994-01-04 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | 3,4-dihydroxychalcone derivatives |
US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
DE4327365A1 (de) | 1993-08-14 | 1995-02-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung |
US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
WO1998027970A2 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
EP0947511A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity |
WO2000023073A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent |
US7268160B2 (en) * | 2000-01-27 | 2007-09-11 | Takara Bio, Inc. | Remedies |
EP1330448A2 (en) * | 2000-06-20 | 2003-07-30 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
EP1254759B1 (de) | 2001-05-03 | 2009-03-18 | Leister Process Technologies | Düse zum Schweissen von Kunststoffbahnen oder -folien |
FR2841784B1 (fr) | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations | |
FR2841900B1 (fr) | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Genfit S A | Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations |
FR2857361B1 (fr) * | 2003-07-08 | 2005-09-09 | Genfit S A | PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one |
-
2002
- 2002-07-08 FR FR0208570A patent/FR2841784B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-08 EP EP03762750A patent/EP1519908B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 BR BRPI0312399A patent/BRPI0312399B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-08 NZ NZ538052A patent/NZ538052A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-08 AT AT03762750T patent/ATE364588T1/de active
- 2003-07-08 PT PT03762750T patent/PT1519908E/pt unknown
- 2003-07-08 KR KR1020047021625A patent/KR100947907B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-08 JP JP2004518891A patent/JP4907083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 WO PCT/FR2003/002128 patent/WO2004005243A2/fr active IP Right Grant
- 2003-07-08 US US10/520,078 patent/US7632870B2/en active Active
- 2003-07-08 DK DK03762750T patent/DK1519908T3/da active
- 2003-07-08 CN CN038163519A patent/CN1688532B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 MX MXPA05000425A patent/MXPA05000425A/es active IP Right Grant
- 2003-07-08 CA CA2490993A patent/CA2490993C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-08 SI SI200330841T patent/SI1519908T1/sl unknown
- 2003-07-08 AU AU2003264699A patent/AU2003264699B2/en not_active Ceased
- 2003-07-08 EA EA200500170A patent/EA012699B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-08 DE DE60314420T patent/DE60314420T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 ES ES03762750T patent/ES2287529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 PL PL373465A patent/PL207707B1/pl unknown
-
2004
- 2004-11-22 NO NO20045082A patent/NO334650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-29 IL IL165454A patent/IL165454A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-07 ZA ZA200501081A patent/ZA200501081B/en unknown
-
2007
- 2007-07-03 CY CY20071100879T patent/CY1108051T1/el unknown
-
2009
- 2009-10-30 US US12/609,270 patent/US8106097B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-09 US US13/345,979 patent/US8461212B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL207707B1 (pl) | Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego | |
US7566737B2 (en) | Combinations of substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives with other therapeutically active ingredients | |
EP1701938B1 (fr) | Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations | |
JP2004537595A (ja) | 脂肪酸誘導体、その製造法及び使用 | |
MXPA06007867A (en) | 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same |