PL207707B1 - Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego - Google Patents

Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego

Info

Publication number
PL207707B1
PL207707B1 PL373465A PL37346503A PL207707B1 PL 207707 B1 PL207707 B1 PL 207707B1 PL 373465 A PL373465 A PL 373465A PL 37346503 A PL37346503 A PL 37346503A PL 207707 B1 PL207707 B1 PL 207707B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
prop
dimethyl
group
carboxydimethylmethyloxyphenyl
Prior art date
Application number
PL373465A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373465A1 (pl
Inventor
Jamila Najib
Karine Caumont-Bertrand
Original Assignee
Genfit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit filed Critical Genfit
Publication of PL373465A1 publication Critical patent/PL373465A1/pl
Publication of PL207707B1 publication Critical patent/PL207707B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji zawierających pochodne 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu przeznaczonych do zastosowania farmaceutycznego. Kompozycje według wynalazku są użyteczne szczególnie do zapobiegania albo leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zespołu X, restenozy, cukrzycy, otyłości, nadciśnienia, chorób zapalnych, raków albo nowotworów (nowotworów łagodnych i guzów złośliwych), chorób neurodegeneracyjnych i dermatologicznych, oraz zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym i na przykład starzeniem się skóry, w szczególności w kosmetyce (występowanie zmarszczek i podobnych).

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego. Wynalazek dotyczy kompozycji zawierających pochodne 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu.
Związki ujawnione w niniejszym opisie posiadają farmakologiczne właściwości przeciwutleniające oraz korzystne właściwości aktywatorów PPARa oraz PPARy. Wymienione związki oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne, zawierające te związki, mogą mieć różne zastosowania. Kompozycje według wynalazku są użyteczne w szczególności do zapobiegania albo leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zespołu X, restenozy, cukrzycy, otyłości, nadciśnienia, chorób zapalnych, raków albo nowotworów (nowotworów łagodnych i guzów złośliwych), chorób neurodegeneracyjnych i dermatologicznych, oraz zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym i na przykład starzeniem się skóry, w szczególności w kosmetyce (występowanie zmarszczek i podobnych).
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w szczególności do leczenia chorób, w których biorą udział tkanki eksprymujące PPARa oraz PPARy. Pozwalają one korzystnie na leczenie chorób oraz patologii zapalnych, rozrostowych i degeneracyjnych atakujących różne organy i tkanki, w szczególności choroby, w których występuje patologiczny rozwój naczyń albo neowaskularyzacja, jak również dowolnych stanów patologicznych albo zaburzeń (na przykład związanych z wiekiem), w których występuje stres oksydacyjny. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do leczenia chorób albo zaburzeń wpływających na tkanki oraz/lub organy, niezależnie od składnika przyczynowego.
PPAR-y, albo „receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów są receptorami jądrowymi pochodzącymi z nadrodziny czynników transkrypcji, aktywowanych przez następujące ligandy: sterydy/hormony tarczycowe/retinoidy. Jak dotąd, u myszy i ludzi sklonowano trzy izotypy PPAR: PPARa, PPARe/γ oraz PPARy. Podczas gdy ekspresja PPARe/γ u ludzi wydaje się być wszechobecna, PPARa i γ wykazują zróżnicowany rozkład w komórkach (Braissant i Wahli, 1998) PPARa jest wyrażany w komórkach o wysokiej katabolicznej aktywności kwasów tłuszczowych oraz w komórkach o wysokiej aktywności peroksysomalnej (hepatocyty, kardiomiocyty, górne kanaliki nerkowe, błona śluzowa jelita). PPAR βγ jest eksprymowany wszechobecnie i obficie w większości tkanek. Gdy bierze się pod uwagę ekspresję PPARy, jest ona ograniczona jedynie do tkanki tłuszczowej, pewnych komórek układu odpornościowego i siatkówki, i jest on obecny jedynie w śladowych ilościach w innych organach (Braissant i Wahli, 1998).
PPAR-y zawierają szereg domen o różnych właściwościach. Domena wiążąca DNA (DBD) rozpoznaje określone sekwencje, nazywana inaczej elementem rozpoznającym, umieszczone w obszarach regulacyjnych docelowych genów. Jak inne receptory jądrowe, PPAR-y również zawierają w obszarze promotora domenę wiążącą ligandy, aktywacja PPAR-ów następuje przez ich ligandy modulujące ekspresję genów zawierających elementy odpowiadające (PPRE) na konkretne PPAR-y. W celu aktywacji transkrypcji ich docelowych genów, aktywowane PPAR-y muszą ulec heterodimeryzacji z innym receptorem jądrowym, RXR (receptorem-X-retinoidowym). Dla przykładu, w przypadku PPARa, w jego działaniu pośredniczy klasa związków takich jak fibraty, wywołujące efekt obniżający zawartość lipidów. Zidentyfikowano również naturalne ligandy, takie jak na przykład kwasy tłuszczowe, elokosanoidy (leukotrien B4) oraz kwas 8-(S)-hy-droksyeikosatrenowy (Kliewer, Sundseth i współprac, 1997).
Wiadomo, że PPAR-y są związane głównie z metabolizmem lipidów i glukozy. Aktywatory PPAR, takie jak fibraty, pozwalają na regulację stężeń cholesterolu i triglicerydów w plazmie poprzez aktywację PPARy. (Hourton, Delerive i współprac, 2001). Terapia fibratami prowadzi do nasilenia utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie. Fibraty zmniejszają również syntezę i ekspresję triglicerydów (Staels i Auwerx, 1998). Aktywatory PPARy są zdolne również do poprawiania hiperglikemii i poziomów insuliny. Fibraty zmniejszają także masę tkanki tłuszczowej, na drodze mechanizmu, który jest niezależny od ilości spożywanego pożywienia i ekspresji genu leptyny (Guerre-Millo, Gervois i współprac, 2000).
Aktywność leczniczą agonistów PPARy zbadano szeroko w trakcie leczenie cukrzycy typu 2 (Spiegelman, 1998). Wykazano, iż agoniści PPARy przywracają czułość na insulinę w docelowych tkankach i zmniejszają poziomy glukozy, lipidów i insuliny w plazmie, zarówno w modelach zwierzęcych cukrzycy typu 2, jak i u ludzi (Ram VJ, 2003).
PL 207 707 B1
Aktywacja PPAR przez ligandy odgrywa także rolę w regulowaniu ekspresji genów biorących udział w procesach takich jak stany zapalne, angiogeneza, rozrost i różnicowanie komórek, apoptoza oraz aktywności iNOS, MMPazy i TIMPs. Aktywacja PPARa w keratynocytach powoduje zakończenie ich rozrostu i ekspresji genów biorących udział w różnicowaniu. (Komuves, Hanley i współprac, 2000). PPAR-y posiadają właściwości przeciwzapalne ponieważ w sposób negatywny przeszkadzają w mechanizmach transkrypcji w których biorą udział inne czynniki transkrypcyjne, jak NF-kB albo aktywatory transkrypcyjne jak (STAT) czy AP-1. (Desvergne i Wahli, 1999). Wspomniane właściwości przeciwzapalne i przeciwrozrostowe powodują, że PPAR-y (a w szczególności PPARa) są interesującymi celami terapeutycznymi w leczeniu chorób takich jak choroby okluzyjne naczyń (miażdżyca tętnic, itp.), nadciśnienie, chorób związanych z neowaskularyzacją (retinopatia cukrzycowa, itp.), chorób zapalnych (zapalna choroba jelit, łuszczyca, itp.) oraz chorób nowotworowych (powstawanie raka, itp.).
Wolne rodniki biorą udział w bardzo dużej ilości stanów patologicznych obejmujących alergię, inicjację i rozwój guza, choroby sercowo-naczyniowe (miażdżyca tętnic, niedokrwienie), zaburzenia genetyczne i metaboliczne (cukrzyca), choroby zakaźne i degeneracyjne (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona), choroby związane z prionami, itp.) i w chorobach oczu (Mates, Perez-Gomez i współprac, 1999).
Reaktywne formy tlenu (ROS) są wytwarzane w czasie normalnego funkcjonowania komórki. ROS obejmują rodniki hydroksylowe (OH), anion ponadtlenkowy (O2-), nadtlenek wodoru (H2O2) i tlenek azotu (NO). Formy te są bardzo labilne oraz, ze względu na ich wysoką chemiczną reaktywność, stanowią zagrożenie dla biologicznych funkcji komórek. Wywołują peroksydację lipidów, utlenianie pewnych enzymów i bardzo ekstensywne utlenianie białek prowadzące do ich rozkładu. Ochrona przed peroksydacją lipidów jest ważnym procesem u organizmów tlenowych, ponieważ produkty peroksydacji mogą powodować uszkodzenie DNA. Tak więc, deregulacją albo modyfikacja równowagi pomiędzy produkcją, przetwarzaniem a usuwaniem form rodników przez naturalną przeciwutleniającą ochronę prowadzi do powstania procesów, które są zgubne dla komórki lub organizmu. ROS są przetwarzane przez układ przeciwutleniający, obejmujący składnik enzymatyczny i składnik nieenzymatyczny.
Układ enzymatyczny złożony jest z kilku enzymów, o następujących właściwościach:
- Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) niszczy rodnik ponadtlenkowy przez przekształcanie go w nadtlenek. Następnie, nadtlenek ulega reakcji w innym układzie enzymów. Niskie stężenie SOD jest stale wytwarzane w wyniku oddychania tlenowego. U ludzi zidentyfikowano trzy klasy SOD, z których każda zawiera Cu, Zn, Fe, Mn, lub Ni jako kofaktor. Trzy formy ludzkich SOD są rozmieszczone jak następuje: cytozolowe Cu-Zn SOD, mitochondrialne Mn-SO i zewnątrzkomórkowe SOD.
- Katalaza jest bardzo skuteczna w przekształcaniu nadtlenku wodoru (H2O2) w wodę i O2. Nadtlenek wodoru jest enzymatycznie katabolizowany w organizmach tlenowych. Katalaza katalizuje również redukcję różnych wodoronadtlenków (ROOH).
- Peroksydaza glutationowa wykorzystuje selen jako kofaktor i katalizuje redukcję wodoronadtlenków (ROOH i H2O2) przez wykorzystanie glutationu, i dzięki temu zabezpiecza komórki przeciwko uszkodzeniu w wyniku utleniania.
Nieenzymatyczne czynniki ochronne przeciwko utlenianiu obejmują cząsteczki, które są syntetyzowane lub dostarczane w diecie.
Cząsteczki przeciwutleniaczy są obecne w różnych przedziałach komórkowych.
Enzymy odtruwające eliminują na przykład wolne rodniki i są istotne dla życia komórki. Trzy najważniejsze rodzaje związków przeciwutleniających obejmują karotenoidy, witaminę C i witaminę E (Gilgun-Sherki, Melamed i współprac, 2001).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje według wynalazku, zawierające specyficzną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu wykazują aktywność typową dla agonistów PPARa oraz właściwości przeciwzapalne. Kompozycje według wynalazku są zatem zdolne do przeszkadzania w działaniu co najmniej dwóch ścieżek sygnałowych aktywowanych w szczególności w stanach zapalnych: wytwarzania cytokiny oraz wytwarzania wolnych rodników. Działając synergicznie, kompozycje według wynalazku stanowią korzystne środki terapeutyczne do leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi (miażdżyca tętnic, alergia, astma, egzema, świąd, itp.), neurodegeneracją (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, itp.), deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy (cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, itp.), rozrostem/różnicowaniem komórek (tworzenie się raka, itp.) oraz zaburzeniami związanymi ze starzeniem (skóry albo ośrodkowego układu nerwowego, itp.).
Twórcy wykazali, że kompozycje według wynalazku posiadają równocześnie właściwości aktywatora PPAR, antyutleniacza i środka przeciwzapalnego.
PL 207 707 B1
Przedmiotem wynalazku są kompozycje do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, zawierające w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru,
X3 oznacza grupę -R3,
X4 oznacza grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5,
X6 oznacza atom tlenu,
R1, R3, i R5, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową niepodstawioną posiadającą od 1 do 7 atomów węgla.
G1, G4, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki,
R4 oznacza grupę alkilową posiadającą od 1 do 7 atomów węgla posiadającą jeden podstawnik o wzorze -COOR6 z R6 oznaczającym atom wodoru lub grupę alkilową, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla, i ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole i ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie G1 i G4 oznaczają atom tlenu.
Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom tlenu a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą od 2 do 7 atomów węgla. Korzystnie również kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom siarki a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą 1 lub 2 atomy węgla. Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie G4 oznacza atom tlenu, a X3 i X5 oznaczają odpowiednio R3 i R5, przy czym R3 i R5 oznaczają grupy alkilowe posiadające 1 lub 2 atomy węgla. Stwierdzono również, że korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X1 oznacza fluorowiec. Korzystnie kompozycje zawierają pochodną, gdzie X4 oznacza OC(CH3)2COOR6, lub X4 oznacza OC(CH3)2COOH.
Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają pochodne wybrane z grupy obejmującej:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
PL 207 707 B1
Jeszcze korzystniej kompozycje zawierają pochodne wybrane z grupy obejmującej:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyIoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
Kompozycje według wynalazku są stosowane do leczenia lub zapobiegania stanu patologicznego, związanego z deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, korzystnie do leczenia cukrzycy, miażdżycy tętnic oraz otyłości.
W przedmiotowym opisie ujawniono kompozycje zawierające, w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 albo grupę odpowiadającą wzorowi: -G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru lub grupę tionitrozową albo grupę hydroksylową lub niepodstawioną grupę alkiloksylową lub grupę alkilokarbonyloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową lub grupę alkilokarbonylotiolową, X2 może również oznaczać atom tlenu lub siarki związany z atomem węgla 3 łańcucha propenowego, tworząc pochodną typu 2-fenylo-4H-1-benzopiran-4-onu (opcję tę przedstawiono we wzorze (I) linią kropkowaną),
X3 oznacza grupę -R3 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G3-R3,
X4 oznacza fluorowiec lub grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5 lub grupę odpowiadającą wzorowi: -G5-R5,
X6 oznacza atom tlenu lub atom azotu, przy czym w przypadku gdy X6 oznacza atom azotu, przyłączony jest do niego atom wodoru lub grupa hydroksylowa lub grupa alkiloksylową,
R1, R3, R4, R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem będącym częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych poniżej w niniejszym opisie.
G1, G3, G4, G5, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki, z przynajmniej jedną z grup X1, X3, X4 lub X5 określoną wzorem -G-R, oraz z przynajmniej jedną z grup R1, R3, R4 lub R5 obecnych w postaci grupy alkilowej zawierającą przynajmniej jeden podstawnik z grupy 1 lub 2, przy czym ta grupa alkilowa jest bezpośrednio związana z pierścieniem lub połączona z grupą G zgodnie ze wzorem -GR, podstawniki z grupy 1 są wybrane z grupy obejmującej grupy karboksylowe o wzorze: -COOR6 i grupy karbamoilowe o wzorze: -CONR6R7, podstawniki z grupy 2 są wybrane z grupy obejmującej kwas sulfonowy (-SO3H) i grupy sulfonamidowe o wzorach wzór: SO2NR6R7, z R6 i R7, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, ewentualnie podstawioną przynajmniej jedną grupą typu 1 lub 2, ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole, wodziany i ich mieszaniny, z wyjątkiem związków określonych wzorem (I) w którym:
- każdy z X1, X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X6 oznacza atom tlenu i X4 oznacza grupę określoną wzorem -O-CR8R9-COOR10, w której R8 i R9, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową C1 do C2 (zawierającą jeden lub dwa atomy węgla), a R10 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla),
- każdy z X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom fluorowca albo grupę R1 albo -G1R1, w której R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową C1 do C2, a G1 oznacza atom tlenu,
PL 207 707 B1
X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę określoną wzorem -O-CR11R12-COOR10, w której R11 i R12, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C2, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla), oraz
- X2 oznacza atom wodoru, a X1 oznacza -G1R1, w której G1 oznacza atom tlenu, a R1 oznacza CH2COOH.
W przedmiotowym opisie ujawniono również kompozycję zawierającą proleki związków określonych przez wzór (I), które po podaniu pacjentowi, są przetwarzane w związki o wzorze (I) oraz/lub metabolity związków o wzorze (I), które wykazują podobną aktywność terapeutyczną do związków określonych wzorem (I), w miarę możliwości w połączeniu z innym środkiem leczniczym, do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem/różnicowaniem komórek oraz zaburzeniami związanymi ze starzeniem skóry oraz/lub ośrodkowego układu nerwowego.
W zakresie wynalazku, związki określone wzorem (I), takie jak określone powyżej mogą przyjmować konformację cis albo trans. Kompozycja według wynalazku może więc zawierać pochodne odpowiadające konformacji cis albo trans, albo ich mieszaniny.
Pochodna według wzoru I, gdzie jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę alkilokarbonyloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową lub grupę alkilokarbonylotiolową, X2 może również oznaczać atom tlenu lub siarki związany z atomem węgla 3 łańcucha propenowego, tworząc pochodną typu 2-fenylo-4H-1-benzopiran-4-onu (wariant ten przedstawiono we wzorze (I) liniami kropkowanymi).
Pochodna według wzoru I, w której jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X2, X3, X4 lub X5 ma postać GR, gdzie G oznacza atom siarki.
Pochodna według wzoru I, gdzie dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X3, X4 lub X5 ma postać -G-R, gdzie G oznacza atom tlenu, a R oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem z grupy 1, przy czym R6 jest inna niż atom wodoru.
Pochodna według wzoru I, gdzie jedna lub dwie grupy spośród X3, X4 i X5 oznaczają atom wodoru i przynajmniej jedna z grup X1, X3, X4 lub X5 ma postać GR, gdzie G oznacza atom tlenu, a R oznacza grupę alkilową podstawioną sulfonamidem tak jak określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4.
Pochodna według wzoru I, gdzie X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę hydroksylową lub grupę alkiloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę tionitrozową lub grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, a X2 oznacza grupę tionitrozową lub grupę hydroksylową lub grupę alkiloksylową lub grupę tiolową lub grupę alkilotiolową, a G4 i R4 oznaczają to co określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1 lub grupę określoną wzorem -G1-R1, przy R1 będącą grupą alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 i G1, a podstawnik z grupy 1 oznacza to, co określono powyżej, jeszcze korzystniej pochodne, w których X1 oznacza grupę -G1-R1 gdzie G1 oznacza atom tlenu.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1 lub grupę określoną wzorem -G1-R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G1 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X3 oznacza grupę -R3 lub grupę określoną wzorem -G3-R3, przy czym R1 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 1, a G3 i podstawnik z grupy 1 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, w którym X3 oznacza grupę -R3 lub grupę określoną wzorem -G3-R3, przy czym R3 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G3 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to co okreś lono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, przy czym R4 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, jest częścią grupy 1, a G4 i podstawnik z grupy 1 oznaczają to co określono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4 gdzie G4 oznacza atom tlenu.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -G4-R4 gdzie G4 oznacza atom tlenu, a X3 albo X5 odpowiednio oznaczają z jednej strony R3 lub G3R3, a R5 albo G5R5 z drugiej strony, przy czym
PL 207 707 B1
R3 lub R5 oznaczają grupy alkilowe podstawione przez podstawnik z grupy 1, przy czym podstawnik z grupy 1 oznacza to co okreś lono powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X4 oznacza grupę -R4 lub grupę określoną wzorem -G4-R4, przy czym R4 oznacza grupę alkilową podstawioną podstawnikiem, który jest częścią grupy 2, a G4 i podstawnik z grupy 2 oznaczają to, co określono powyż ej.
Pochodna według wzoru I, w której X1 oznacza fluorowiec.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C1 do C4, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -G1R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C1 do C3, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C5 do C24, niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna według wzoru I, gdzie X1 oznacza grupę -G1R1, przy czym R1 oznacza grupę alkilową C4 do C24 niepodstawioną lub podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem, który jest częścią grupy 1 lub grupy 2 określonych powyżej.
Pochodna określona wzorem I, w którym X1, X3, X4 lub X5 oznaczają OC(CH3)2COOR6, w którym R6 oznacza co określono powyżej.
Pochodna określona wzorem I, w którym X1, X3, X4 lub X5 oznaczają SC(CH3)2COOR6, w którym R6 oznacza to co określono powyżej.
Zgodnie z wynalazkiem, określenie „grupa alkilowa oznacza nasyconą węglowodorową grupę funkcyjną, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, fluorowcowaną albo niefluorowcowaną, mającą korzystnie 1 do 24, korzystniej 1 do 10, atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa.
Grupy zawierające jeden lub dwa atomy węgla lub zawierające od dwóch do siedmiu atomów węgla są szczególnie korzystne. Grupy metylowa i etylowa są jeszcze bardziej korzystne.
Określenie „grupa tionitrozowa dotyczy grupy nitrozowej związanej z pierścieniem aromatycznym przez atom siarki.
Określenie „fluorowiec oznacza atom chloru lub atom bromu lub atom jodu lub atom fluoru.
Określenie „grupa alkiloksylowa oznacza łańcuch alkilowy związany z pierścieniem przez atom tlenu. Łańcuch alkilowy został określony powyżej.
Określenie „grupa alkiltiolowa oznacza łańcuch alkilowy związany z pierścieniem aromatycznym przez atom siarki (wiązanie tioeterowe). Łańcuch alkilowy został określony powyżej.
Zgodnie z przykładowym wariantem wynalazku, korzystne związki wskazano poniżej z odpowiadającymi im wzorami:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyIoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-metylokarbonyloksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-metylokarbonyloksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-1-hydroksyiminoprop-2-en oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-1-hydroksyiminoprop-2-en:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on, 1-[2-hydroksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-one:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-karboksydimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometylo-4-hydroksy-5-tertbutylofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,4-dihydroksy-5-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,4-dihydroksy-5-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-2-propen-1-on:
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
oraz
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
O
R= -H, -CH(CH3)2
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
1-[2-merkapto-4-metyloksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[2-merkapto-4-metyloksyfenylo]-3-[4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3-metylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on oraz 1-[4-heptylofenylo]-3-[3-metylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on.
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2,4-dihydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
PL 207 707 B1
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chIorofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chloro-2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksy-4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1- [4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
2- (3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on,
2-(3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on,
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonyIodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
Wynalazek obejmuje zastosowanie co najmniej jednego związku określonego wzorem I, jak wymienione powyżej oraz w szczególności jednego z korzystnych związków, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania albo leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, takich jak alergie, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, itp.
W przedmiotowym opisie ujawniono również sposób wytwarzania związków lub pochodnych o wzorze I.
Sposób ujawniony w niniejszym opisie obejmuje kontaktowanie w środowisku zasadowym albo środowisku kwaśnym, co najmniej jednego związku o wzorze (A) z co najmniej jednym związkiem o wzorze (B), przy czym wzory (A) i (B) mają postać:
gdzie X1, X2, X3, X4 i X5 oznaczają to co określono powyżej.
Warunki prowadzenia wspomnianej reakcji w środowisku kwaśnym albo zasadowym należy do zakresu wiedzy specjalisty w dziedzinie i możliwy jest szeroki zakres jej odmian.
PL 207 707 B1
Wspomniane dwa związki są korzystnie kontaktowane w stosunku stechiometrycznym. Korzystnie, kontaktowanie prowadzone jest w temperaturze pokojowej (pomiędzy około 18°C a 25°C) i pod ciś nieniem atmosferycznym.
W środowisku zasadowym, reakcję, korzystnie, prowadzi się w obecności silnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu lub alkoholan metalu alkalicznego jak etanolan sodu.
W środowisku kwaśnym, reakcję, korzystnie, prowadzi się w obecności silnego kwasu, jak kwas chlorowodorowy. Schemat reakcji może być przedstawiony jak następuje:
Synteza w środowisku zasadowym może być przeprowadzona w następujący sposób:
Jeden równoważnik molowy ketonu (związek (A)) i jeden równoważnik molowy aldehydu (związek (B)) rozpuszcza się w roztworze wodno-alkoholowym zawierającym 20 równoważników molowych wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się przez około 18 godzin w temperaturze pokojowej (pomiędzy 18°C a 25°C). Środowisko następnie zakwasza się (korzystnie do pH równego w przybliżeniu 2) korzystnie kwasem chlorowodorowym.
Podstawiony 1,3-difenyloprop-2-en-1-on może być otrzymany przez wytrącenie lub ekstrakcję w układzie ciało stałe/ciecz po odparowaniu środowiska reakcyjnego. Następnie może być on oczyszczony chromatograficznie na żelu krzemionkowym lub przez krystalizację.
Synteza w kwaśnym środowisku może być przeprowadzona w następujący sposób:
Jeden równoważnik molowy ketonu (związek (A)) i jeden równoważnik molowy aldehydu (związek (B)) rozpuszcza się w roztworze etanolu, nasyconym gazowym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez około 6 godzin, usuwa się rozpuszczalnik, korzystnie przez odparowanie pod próżnią. Podstawiony 1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszcza się, korzystnie chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
W przedmiotowym opisie ujawniono zastosowania związków albo pochodnych określonych powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania w sposobie leczenia albo w profilaktyce ciała ludzkiego albo zwierzęcego.
Kompozycje farmaceutyczne albo związki określone przez wzór I według wynalazku są stosowane do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, itp.. Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze (I) posiadają korzystne właściwości farmakologiczne typowe dla środków przeciwutleniających i aktywatorów PPARa i PPARy.
W przypadku, gdy kompozycja przeznaczona jest do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych z neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, związki o wzorze (I) mogą obejmować te związki o wzorze (I), w których X2 oznacza atom wodoru, a X1 oznacza -G1R1, w którym G1 oznacza atom tlenu, a R1 oznacza CH2COOH. Korzystnie jednak, związki te są wykluczone.
W przypadku, gdy kompozycja przeznaczona jest do leczenia albo profilaktyki stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza z jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca,
PL 207 707 B1 świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, związki o wzorze I mogą ewentualnie obejmować te związki o wzorze I, w którym:
- każ dy spoś ród X1, X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę przedstawioną wzorem -O-CR8R9-COOR10, w którym R8 i R9, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową C1 do C2 (zawierającą jeden albo dwa atomy węgla), a R6 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7,
- każdy spośród X2, X3 i X5 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom fluorowca, lub R1 lub grupę -G1R1, w której R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową C1 do C2, a G1 oznacza atom tlenu, X6 oznacza atom tlenu, a X4 oznacza grupę przedstawioną wzorem -O-CR11R12-COOR10. w której R11 i R12, które s ą takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C2, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1 do C7 (zawierającą jeden do siedmiu atomów węgla).
W przedmiotowym dokumencie ujawniono sposób leczenia stanów patologicznych związanych ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów oraz/lub glukozy, rozrostem oraz/lub różnicowaniem komórek oraz/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza z jednym lub więcej stanem takim jak alergia, astma, egzema, łuszczyca, świąd, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, cukrzyca, miażdżyca tętnic, otyłość, tworzenie się raka, obejmującego podawanie pacjentowi, korzystnie człowiekowi, skutecznej dawki związku o ogólnym wzorze I albo kompozycji farmaceutycznej, jak określone powyżej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierają korzystnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników. Przykłady obejmują roztwory soli, roztwory fizjologiczne, izotoniczne, buforowane i tym podobne, odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych i znane specjalistom w dziedzinie. Kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków lub nośników wybranych z grupy obejmującej środki rozpraszające, środki zwiększające rozpuszczalność, środki stabilizujące, środki konserwujące, i tym podobne. Środki lub nośniki, które mogą być stosowane w preparatach (płynnych oraz/lub przeznaczonych do wstrzykiwania oraz/lub stałych) obejmują w szczególnoś ci metylocelulozę , hydroksymetylocelulozę , karboksymetylocelulozę , polisorbat 80, mannitol, żelatynę, laktozę, oleje roślinne, gumę arabską i tym podobne. Kompozycje mogą być tworzone w postaci zawiesin do wstrzykiwań, żeli, olei, tabletek, czopków, proszków, kapsułek, kapsułek żelatynowych i tym podobnych, ewentualnie za pomocą postaci farmaceutycznych lub urządzeń zapewniających przedłużone oraz/lub opóźnione uwalnianie. W tego typu preparatach, korzystnie stosowane są środki takie jak celuloza, węglany lub skrobia.
Kompozycje według wynalazku mogą być podawane różnymi sposobami i w różnych postaciach. Przykładowo, mogą być podawane doustnie lub ogólnoustrojowo, tak jak na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie, przezskórnie, dotętniczo, itp. Związki przeznaczone do wstrzykiwań, są zasadniczo przygotowywane w postaci ciekłych zawiesin, które mogą być wstrzykiwane, na przykład strzykawką lub przez wlew. Zrozumiałe jest, że częstość wstrzykiwań oraz/lub wstrzykiwana dawka może być dostosowana przez specjalistów w dziedzinie odpowiednio do pacjenta, stanu patologicznego, sposobu podawania, itp. Zwykle, związki są podawane w dawkach mieszczących się w zakresie od 1 μg do 2 g na jedno podanie, korzystnie od 0,1 mg do 1 g na jedno podanie. Preparat może być podawany codziennie lub wielokrotnie kilka razy w ciągu dnia, w zależności od przypadku. Co więcej, kompozycje według wynalazku mogą dodatkowo zawierać inne składniki lub środki czynne.
OPIS FIGUR
Fig. 1-1, 1-2, 1-3: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 2, związku 3, związku 12, związku 14 i związku 17 na utlenianie LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-1 przedstawia wyniki eksperymentu poświęconego pomiarowi tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Faza opóźnienia trwała 111 minut dla samej miedzi w porównaniu z fazą opóźnienia trwającą odpowiednio, 132, 145,134 i 203 minut, gdy LDL inkubowano ze związkiem 3, związkiem 12, związkiem 14, związkiem 17. Faza opóźnienia trwała dłużej niż 480 minut, w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 2. To opóźnienie w tworzeniu się sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-2 przedstawia szybkość tworzenia się dienów po zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi zmniejszała szybkość tworzenia się sprzężonych dienów.
Szybkość ta wynosiła 2 nmole/min/mg LDL dla samej miedzi, 1,7 nmola/min/mg LDL, gdy LDL inkubowano w obecności 10-4 M związku 17, i nie została wyznaczona dla związku 2 dla stężenia 10-4 M (niemierzalne ponieważ była to zbyt niska wartość).
PL 207 707 B1
Fig. 1-3 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 348 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL; inkubacja ze związkiem 2 o stężeniu 10-4 M, prowadziła do 84% zmniejszenia się tworzenia sprzężonych dienów (54,4 nmoli na 1 mg LDL). W obecności związków 3 i 17, stopień tworzenia sprzężonych dienów wynosił odpowiednio 303 i 327 nmoli na 1 mg LDL.
Fig. 1-4, 1-5, 1-6: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 18, związku 19, związku 21 i związku 22 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-4 przedstawia, że inkubacja LDL z badanymi związkami przy stężeniach 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Faza opóźnienia wynosiła 178 minut dla samej miedzi w porównaniu z długością trwania fazy opóźnienia równą odpowiednio, 241, 182 i 241 minut (dane pochodzące z oznaczenia eksperymentalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 18, związkiem 19, lub związkiem 22. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił powyżej 480 minut, w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 21. To opóźnienie w tworzeniu sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-5 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Szybkość tworzenia się sprzężonych dienów wynosiła 1,6 nmola/min/mg LDL przy samej miedzi, 1,4 nmola/min/mg LDL, gdy LDL inkubowano w obecności związku 18 o stężeniu 10-4 M, 1,3 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 22, i nie została wyznaczona dla związku 21 przy 10-4 M (niemierzalne ponieważ była to zbyt niska wartość).
Fig. 1 -6 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 353 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL. Inkubacja ze związkiem 21 o stężeniu 10-4 M hamowała tworzenie się sprzężonych dienów. Ilość utworzonych sprzężonych dienów wynosiła odpowiednio 305, 345 i 345 nmoli na 1 mg LDL w obecności związków 18, 19 i 22.
Fig. 1-7, 1-8: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 25 i związku 28 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-7 przedstawia wyniki doświadczenia dotyczącego pomiaru tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach równych 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił 82 minuty dla samej miedzi w porównaniu z czasem trwania fazy opóźnienia wynoszącego odpowiednio 120 i 135 minut (na podstawie wyznaczenia eksperymentalnego), w przypadku gdy LDL inkubowano ze związkiem 25 i związkiem 29.
Fig. 1 -8 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 393 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL. W obecności związku 25 wartość ta wynosiła 378 nmoli na 1 mg LDL.
Fig. 1-9, 1-10, 1-11: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 31, związku 33 i związku 35 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-9 przedstawia wyniki eksperymentu dotyczącego pomiaru tworzenia się sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach równych 10-4 M opóźniała tworzenie się sprzężonych dienów. Czas trwania fazy opóźnienia wynosił 80 minut dla samej miedzi w porównaniu z czasem trwania fazy opóźnienia równego odpowiednio 139, 247 i 149 minut (na podstawie wyznaczenia eksperymentalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 31, związkiem 33, i związkiem 35. To opóźnienie w tworzeniu sprzężonych dienów jest charakterystyczne dla przeciwutleniaczy.
Fig. 1-10 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi opóźniała szybkość tworzenia się sprzężonych dienów. Szybkość ta wynosiła 1,9 nmola/min/mg LDL dla samej miedzi, 1,6 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związku 31 o stężeniu 10-4 M, 0,8 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecnoś ci zwią zku 33 i 1,5 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecno ś ci zwią zku 35.
Fig. 1-11 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia 298 nmoli sprzężonych dienów na 1 mg LDL, w porównaniu z 257 nmoli na 1 mg LDL powstałych w obecności związku 33.
Fig. 1-12, 1-13, 1-14: Określenie właściwości przeciwutleniających związku 37, związku 38 i zwią zku 41 przy utlenianiu LDL przez miedź (Cu).
Fig. 1-12 przedstawia wyniki doświadczenia mierzącego tworzenie sprzężonych dienów w czasie. Widoczne jest, że inkubacja LDL z badanymi związkami o stężeniach przy 10-4 M opóźniała tworzenie sprzężonych dienów. Faza opóźnienia wynosiła 120 minut dla samej miedzi w porównaniu
PL 207 707 B1 z fazą opóźnienia odpowiednio, 196, 284 i 411 minut (na podstawie oznaczenia doświadczalnego), gdy LDL inkubowano ze związkiem 37, związkiem 38 i związkiem 41.
Fig. 1-13 przedstawia szybkość tworzenia się dienów przy zastosowaniu różnych związków. Inkubacja związków z LDL w obecności miedzi opóźniała szybkość tworzenia sprzężonych dienów. Szybkość ta wynosiła 1,8 nmola/min/mg LDL przy samej miedzi, 1,49 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 37 o stężeniu 10-4 M, 0,71 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecnoś ci związków 38 i 0,54 nmola/min/mg LDL gdy LDL inkubowano w obecności związków 41.
Fig. 1-14 przedstawia maksymalną ilość sprzężonych dienów utworzonych w czasie. Inkubacja LDL z miedzią prowadziła do utworzenia odpowiednio 372 nmoli sprzężonych dienów na mg LDL, w porównaniu z 338 nmoli na mg LDL, 244 nmoli na mg LDL, i 71 nmoli na mg LDL utworzonymi w obecnoś ci zwią zków 37, 38 i 41.
Faza opóźnienia w tworzeniu sprzężonych dienów, obniżenie szybkości tworzenia się dienów i obniżenie całkowitej ilości utworzonych dienów są zjawiskami charakterystycznymi dla przeciwutleniaczy.
Fig. 2-1,2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6:
Określenie właściwości agonistycznych względem PPARa związków ujawnionych w niniejszym opisie w układzie transaktywacji PPARa/Gal4.
Komórki RK13 inkubowano z różnymi związkami o stężeniach 10, 30 i 100 μΜ albo 1, 10 i 100 μΜ przez 24 godziny. Wyniki przedstawiono jako współczynnik indukcji (sygnał luminescencyjny w odniesieniu do komórek niepoddanych działaniu związków) po poddaniu działania różnych związków. Im wyższy współczynnik indukcji tym większa aktywność agonistyczna względem PPARa.
Fig. 2-1:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 3, związku 4, związku 7, związku 8 i związku 9. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-1.
T a b e l a: 2-1
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 3 10 μΜ 30,12
30 μΜ 27,27
100 μΜ 25,84
Związek 4 10 μΜ 3,99
30 μΜ 22,15
100 μΜ 61,07
Związek 7 10 μΜ 36,48
30 μΜ 50,37
100 μΜ 37,84
Związek 8 10 μΜ 0,62
30 μΜ 1,27
100 μΜ 9,98
Związek 9 10 μΜ 2,11
30 μΜ 5,00
100 μΜ 28,19
Uzyskane wyniki pokazują, że związek 3 powoduje maksymalną 27-krotną indukcję przy stężeniu 30 μΜ, związek 4 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 60 przy 100 μΜ, 22 przy μΜ i 4 przy 10 μΜ. Związek 7 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 50 przy
100 μΜ. Związek 8 aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 10 przy
100 μΜ. Związek 9 miał współczynnik indukcji 28 przy 100 μΜ, najwyższym stężeniu.
PL 207 707 B1
Fig. 2-2:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 11, związku 12, związku 13, związku 14 i związku 17. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-2.
T a b e l a: 2-2
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 11 1 μΜ 1,2
10 μΜ 1,39
100 μΜ 10,9
Związek 12 1 μΜ 1,12
10 μΜ 8,45
100 μΜ 22,54
Związek 13 1 μΜ 1,20
10 μΜ 1,10
100 μΜ 1,50
Związek 14 1 μΜ 1,25
10 μΜ 1,36
100 μΜ 1,38
Związek 17 1 μΜ 79,76
10 μΜ 85,69
100 μΜ 13,8
Wyniki pokazują, że związek 11 wywołuje maksymalną 10-krotną indukcję przy stężeniu 100 μΜ, związek 12 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 22 przy 100 μΜ, równy 8 przy 30 μΜ i 1 przy 10 μΜ. Dla związków 13 i 14 współczynniki indukcji zawarte są pomiędzy 1,1 a 1,5 przy różnych badanych stężeniach. Związek 17 aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 85 przy 10 μΜ i minimalnym współczynnikiem indukcji równym 13,8 przy stężeniu 100 μΜ.
Fig. 2-3:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 19, związku 20, związku 21 i związku 22. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-3.
T a b e l a: 2-3
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 19 1 μΜ 1,2
10 μΜ 15,62
100 μΜ 0,07
Związek 20 1 μΜ 21,5
10 μΜ 53,45
100 μΜ 1,22
Związek 21 1 μΜ 0,78
10 μΜ 1,1
100 μΜ 22,8
Związek 22 1 μΜ 2,4
10 μΜ 49,49
100 μΜ 2,73
PL 207 707 B1
Uzyskane wyniki pokazują, że związek 19 wywołuje maksymalną 15,6-krotną indukcję przy μΜ, związek 20 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 53 przy 10 μΜ. Dla związku współczynniki indukcji są zawarte pomiędzy 0,8 a 22 przy różnych badanych stężeniach. Związek aktywował układ z maksymalnym współczynnikiem indukcji równym 50 przy stężeniu 10 μΜ.
Fig. 2-4:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 23, związku 24, związku 25, związku 26 i związku 29. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-4.
T a b e l a 2-4
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 23 1 μΜ 1,55
10 μΜ 3,67
100 μΜ 0,12
Związek 24 1 μΜ 2,06
10 μΜ 11,62
100 μΜ 0
Związek 25 1 μΜ 13,48
10 μΜ 21,03
100 μΜ 7,01
Związek 26 1 μΜ 1,75
10 μΜ 7,85
100 μΜ 1,08
Związek 29 1 μΜ 28,36
10 μΜ 25,26
100 μΜ 0,27
Związek 23 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 3,6 przy 10 μΜ, związek 24 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 11 przy 10 μΜ. Związek 25 aktywował układ przy badanych stężeniach przy współczynnikach indukcji zawartych pomiędzy 7 a 21. Związek 26 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 7,8 dla stężenia 10 μΜ, związek 29 miał współczynniki indukcji równe 28 i 25 odpowiednio przy 1 i 10 μΜ.
Fig. 2-5:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 31, związku 33. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-5.
T a b e l a: 2-5
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 31 1 μΜ 3,77
10 μΜ 15,52
100 μΜ 1,21
Związek 33 1 μΜ 22,05
10 μΜ 44,52
100 μΜ 77,62
Związek 31 aktywował układ przy współczynniku indukcji równym 15,5 przy stężeniu 10 μΜ. Współczynniki indukcji dla związku 33 wynosiły 22, 44 i 77 dla stężeń odpowiednio 1, 10 i 100 μΜ.
PL 207 707 B1
Fig. 2-6:
Wyniki przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 37, związku 38 i związku 41. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-6.
T a b e l a: 2-6
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 37 1 μΜ 24,55
10 μΜ 27,83
100 μΜ 0,02
Związek 38 1 μΜ 14,7
10 μΜ 22,22
100 μΜ 0,31
Związek 41 1 μΜ 34,61
10 μΜ 31,18
100 μΜ 3,39
Maksymalne współczynniki indukcji dla związków 37, 38 i 41 wynosiły odpowiednio, 27, 22 i 31, dla stężenia 10 μΜ.
Wyniki te wykazały, że badane związki wykazują aktywność typową dla ligandu PPARa i dlatego umożliwiającego aktywację transkrypcyjną
Fig. 2-7:
Określenie właściwości agonistycznych PPARy związków ujawnionych w niniejszym opisie w układzie transaktywacji PPARY/Gal4.
Komórki RK13 inkubowano z różnymi związkami o stężeniach 1, 10 i 100 μΜ przez 24 godziny. Wyniki przedstawiono jako współczynniki indukcji (sygnał luminescencyjny względem komórek niepoddanych działaniu związków) po poddaniu działania różnych związków. Im wyższy współczynnik indukcji tym większa aktywność agonistyczna przeciwko PPARy.
Wyniki na rysunku przedstawiają współczynniki indukcji dla związku 17, związku 33 i związku 29. Wartości tych współczynników indukcji podano w tabeli 2-7.
T a b e l a: 2-7
Związek Stężenie Współczynnik indukcji
Związek 17 1 μΜ 15,37
10 μΜ 24,92
100 μΜ 6,13
Związek 33 1 μΜ 15,65
10 μΜ 33,9
100 μΜ 45,58
Związek 29 1 μΜ 17,05
10 μΜ 33,89
100 μΜ 0,01
Wyniki pokazują, że związek 17 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 25 przy μΜ. Związek 33 wykazywał maksymalny współczynnik indukcji równy 45,6 przy 100 μΜ, a związek wykazywał 33,9 przy 10 μΜ.
Wyniki te wykazały, że badane związki wykazują aktywność typową dla ligandu PPARy i dlatego umożliwiają jego aktywację transkrypcyjną.
PL 207 707 B1
Fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4:
Określenie wpływu związku 7 oraz związku 17 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu.
Fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4 pokazują skutki działania związków 7 oraz 17 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Każdy związek podawano zwierzętom przez zgłębnik w dawce równej 200 mg/kg przez 7 dni.
Fig. 3-1 oraz 3-2 pokazują obniżenie stężeń triglicerydów i cholesterolu w plazmie, spowodowane przez związki 7 oraz 17.
Fig. 3-3 oraz 3-4 pokazują rozłożenie triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określone przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. Widoczne jest również, że poddanie działaniu związków 7 oraz 17 obniżyło ilość triglicerydów i cholesterolu w tej podgrupie cząsteczek tłuszczy.
Fig. 3-5, 3-6, 3-7, 3-8:
Fig 3-5, 3-6, 3-7 oraz 3-8 pokazują skutki działania związku 29 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Związek 29 podawano zwierzętom w dawkach 200, 50, 12,5 oraz 3,15 mg/kg przez 8 dni.
Fig 3-5 oraz 3-6 przedstawiają zależne od dawki, obniżenie poziomów triglicerydów i cholesterolu w plazmie, przy czym obniżenie to jest tym większe im większa jest dawka związku 29.
Fig. 3-7 oraz 3-8 pokazują rozkład triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określony przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. W przypadku tej podgrupy cząstek tłuszczy, widoczne jest również, obniżenie ilości triglicerydów i cholesterolu.
Fig. 3-9, 3-10, 3-11,3-12:
Fig 3-9 oraz 3-10 pokazują skutki działania związków 33 oraz 41 na metabolizm triglicerydów i cholesterolu u transgenicznych myszy Apo E2/E2. Związki podawano zwierzętom w dawce 50 mg/kg przez 8 dni. Fig 3-9 oraz 3-10 przedstawiają obniżenie poziomów triglicerydów i cholesterolu w plazmie, wywołane przez związki 33 oraz 41.
Fig. 3-11 oraz 3-12 pokazują rozłożenie triglicerydów oraz cholesterolu w cząstkach tłuszczu, określone przy pomocy chromatografii wykluczeniowej. Typowy rozkład triglicerydów i cholesterolu obserwowano głównie w cząstkach tłuszczy o dużych rozmiarach. Obserwowano również obniżenie ilości triglicerydów oraz cholesterolu w tej podgrupie cząstek tłuszczu, jako efekt podania związków 33 oraz 41.
Inne aspekty i zalety wynalazku będą dostrzegalne na podstawie poniższych przykładów, które są przedstawione jedynie w celach ilustracyjnych, a nie w celu ograniczenia wynalazku.
P r z y k ł a d y
Związki otrzymywano zgodnie z ogólnymi sposobami zarysowanymi poniżej.
Opis ogólnych sposobów syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów:
PL 207 707 B1
Ogólny sposób 1:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w środowisku kwaśnym:
Keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w roztworze etanolu, nasyconym gazowym kwasem chlorowodorowym. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią. 1,3-difenyloprop-2-en-1-on oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
Sposób ogólny 2:
Synteza 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w środowisku zasadowym:
Keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w roztworze wodnoalkoholowym zawierającym wodorotlenek sodu (20 równoważ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Środowisko zakwaszono do pH = 2 kwasem chlorowodorowym.
1,3-difenyloprop-2-en-1-on otrzymano przez wytrącenie lub ekstrakcję w układzie ciało stałe/ciecz po odparowaniu środowiska reakcyjnego. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
Sposób ogólny 3:
Synteza podstawionych 1,3-difenyloprop-2-en-1-onów w obecności etanolanu sodu:
Sód (1 równoważ.) rozpuszczono w etanolu bezwodnym. Dodano keton (1 równoważ.) i aldehyd (1 równoważ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie dodano 2N wodorotlenek sodu (5 równoważ.). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Środowisko reakcji zakwaszano dodatkiem 6N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
O-Alkilowanie fenoli i S-alkilowanie tiofenoli
PL 207 707 B1
Fenol (1 równoważ.) rozpuszczono w acetonitrylu. Następnie dodano fluorowcowaną pochodną (1 do 10 równoważ.) i węglan potasu (5 równoważ.). Środowisko reakcji energicznie mieszano pod chłodnicą zwrotną przez około 10 godzin. Sole usunięto przez odfiltrowanie, rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika usunięto przez odparowanie pod próżnią, a oczekiwany produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
Kwasowa hydroliza estrów tertbutylowych:
Sposób ogólny 5:
Ester tertbutylowy (1 równoważ.) rozpuszczono w dichlorometanie, następnie dodano kwas trifluorooctowy (10 równoważ.), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Uzyskany produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym albo przez rekrystalizację.
Synteza materiałów wyjściowych wykorzystywanych do syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Materiał wyjściowy 1:
2'-Hydroksy-4'-(etoksykarbonylodimetylometoksy)acetofenon:
Związek ten otrzymano z 2',4'-dihydroksyacetofenonu i bromoizomaślanu etylowy (1 równoważ.) zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanego wcześniej. Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,55 Hz, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 12,6 (sygnał, 1H).
Odnośnik: amerykański dokument patentowy nr 3,629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical
Materiał wyjściowy 2: Octan 3-chlorofenylu
3-Chlorofenol rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano trietyloaminę (1 równoważ.) i bezwodnik octowy (2 równoważ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin.
PL 207 707 B1
Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu, rozpuszczono w dichlorometanie, wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 δppm: 2,29 (s, 3H), 6,99-7,33 (m, 4H)
Materiał wyjściowy 3:
5'-Chloro-2'-hydroksyacetofenon
Octan 3-chlorofenylu (materiał wyjściowy 2) zmieszano z chlorkiem glinu (3 równoważ.). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 1 godzinę. Środowisko reakcyjne schłodzono do temperatury pokojowej następnie przelano do lodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszonym nad siarczanem magnezu, po czym odparowano pod próżnią.
Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCl3 δppm: 3,41 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,60 (d, 8,82 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H)
Odnośnik: Chen i współprac, J Chem Soc, 1958,146-148.
Materiał wyjściowy 4:
4-Etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten otrzymano z aldehydu 4-hydroksybenzylowego i bromoizomaślanu etylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCl3 δppm: 1,20 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (S, 1H).
Materiał wyjściowy 5:
3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten uzyskano z 3,5-dimetyloksy-4-hydroksybenzaldehydu oraz bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H N^R CDCls δppm: 1,33 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz,
2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1H).
Materiał wyjściowy 6:
3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd
Związek ten uzyskano z 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu oraz bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H N^R CDCI3 δppm: 1,37 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s, 1H)
Materiał wyjściowy 7:
3-Etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehyd:
Związek ten otrzymano z aldehydu 3-hydroksybenzylowego i bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H N^R CDCI3 δppm: 1,24 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s, 1H).
Materiał wyjściowy 8:
4-Etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehyd
4-Metylotiobenzaldehyd (1 równoważ.) rozpuszczono w chlorku metylenu, a następnie roztwór schłodzono do 0°C. Następnie dodano małymi porcjami kwas metachloronadbenzoesowy (1,5 równoważ.). Reakcję monitorowano przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dodatkowy kwas metachloronadbenzoesowy dodano tak, w celu całkowitego zniknięcia produktu wyjściowego. Wytrącony osad usunięto przez filtrację. Następnie dodano wodorotlenek wapnia (1,5 równoważ.), a mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min. Stałe cząstki usunięto przez filtrację, przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu, a chlorek metylenu usunięto przez odparowanie pod próżnią.
PL 207 707 B1
Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w bezwodniku octowym, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min i odparowano do suchości. Pozostałości rozpuszczono w roztworze zawierającym metanol/trietylaminę, mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze chlorku amonu, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią.
Uzyskany związek pośredni, aldehyd 4-merkaptobenzylowy stosowano bez dalszego oczyszczania. Związek ten alkilowano zgodnie z ogólnym sposobem 4 w celu uzyskania 4-etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu.
Oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,22 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,60 (s, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).
Odnośnik: Young NR, Gauthier J Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756. Materiał wyjściowy 9:
4'-Etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenon:
Związek ten uzyskano z 4'-hydroksyacetofenonu i bromoizomaślanu etylu zgodnie z ogólnym
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,17 (t, J=5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18 (q, J = 5,64 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Materiał wyjściowy 10:
Octan 3-bromofenylu
3-Bromofenol rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano trietylaminę (1 równoważ.) i bezwodnik octowy (2 równoważ.), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w dichlorometanie, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 δppm: 2,30 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H)
Materiał wyjściowy 11:
2'-hydroksy-4'-bromoacetofenon
PL 207 707 B1
Octan 3-bromofenylu (materiał wyjściowy 10) zmieszano z chlorkiem glinu (3 równoważ.), a mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 1 godzinę. Środowisko reakcji schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie przelano do lodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszonym nad siarczanem magnezu.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
1H NMR CDCI3 <lppm: 2,59 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,5Hz, 1H),
12,33 (s, 1H)
Materiał wyjściowy 12:
4'-Etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenon
4'-Metylotioacetofenon rozpuszczono w chlorku metylenu, a roztwór schłodzono do 0°C. Następnie, małymi porcjami dodano kwas metachloronadbenzoesowy (1,5 równoważ.) Reakcję monitorowano przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dodatkowy kwas metachloroperbenzoesowy dodano w celu uzyskania całkowitego zniknięcia produktu wyjściowego. Wytrącony osad usunięto przez filtrację. Następnie dodano wodorotlenek wapnia (1,5 równoważ.), a mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min. Stałe cząstki usunięto przez filtrację, przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie usunięto chlorek metylenu przez odparowanie pod próżnią.
Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w bezwodniku octowym, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min i odparowano do suchości. Pozostałości rozpuszczono w roztworze zawierającym metanol/trietyloaminę, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w nasyconym wodnym roztworze chlorku amonu, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym odparowano pod próżnią.
Otrzymany związek pośredni, 4-merkaptoacetofenon stosowano bez dalszego oczyszczania. Związek ten alkilowano zgodnie z ogólnym sposobem 4 w celu otrzymania 4-etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenonu.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Odnośnik: Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
1H NMR CDCI3 δppm: 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H)
Synteza związków pośrednich stosowanych do syntezy związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Związek pośredni 1:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4-chloroacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95:5).
PL 207 707 B1 1H NMR CDCI3 δppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86
Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
Związek pośredni 2:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-metylotioacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H NMR DMSO δppm: 2,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H)
Związek pośredni 3:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-metoksyacetofenonu i 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldetiydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8:2).
1H NMR DMSO δppm: 2,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
Związek pośredni 4:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4-heksylooksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Oczekiwany związek wytrącono w środowisku reakcyjnym, następnie wysuszono i stosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnych reakcjach.
PL 207 707 B1 1H NMR DMSO óppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05 (t, J =
6,42 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz,
1H), 8,12 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H)
Związek pośredni 5:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (toluen: 10).
1H NMR DMSO óppm: 2,21 (s, 6H), 7,1 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (s, 1H)
Związek pośredni 6:
2-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on
Związek ten otrzymano z 1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop2-en-1-onu (związek pośredni 5) zgodnie z następującym sposobem:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on rozpuszczono w dimetylosulfotlenku, dodano kryształy jodu, a mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 min.
Środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury pokojowej, po czym hydrolizowano. Wytrącony osad wysuszono, przemyto roztworem tiosiarczanu sodu, a następnie wodą.
Związek oczyszczano przez rozpuszczenie w chlorku metylenu i wytrącenie dodatkiem heptanu.
1H NMR DMSO óppm: 2,25 (s, 6H), 6,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m, 2H)
Odnośnik: Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J Chem Sect B 25: 759.
Związek pośredni 7:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-metoksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J=7,98 Hz, 1H)
Związek pośredni 8:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-bromoacetofenon oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehyd zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H)
Związek pośredni 9:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten uzyskano z 4'-heptylacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 85:15).
1H NMR ϋΜβΟ 5ppm: 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H)
Synteza związków ujawnionych w niniejszym opisie:
Związek 1:
1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutyIo-4-hydroksyfenylo] prop-2-en-1-on
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-(etoksykarbonylodimetylometoksy)acetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz 3,5-ditertbutylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 1 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,25 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz,
2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J - 8,8 Hz, J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39
Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5 (s, 1H)
Związek 2:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[2-hydroksy-4-etoksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-ditertbutylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 1) zgodnie z poniższym sposobem:
Ester rozpuszczono w etanolu, dodano wodny roztwór 1N wodorotlenku sodu (5 równoważ.), a mieszaninę podgrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Środowisko zakwaszono dodatkiem 12 N kwasu chlorowodorowego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano pod próżnią.
Związek oczyszczono przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda - metanol - kwas trifluorooctowy: 22:78:0,1).
1H NMR CDCI3 δppm: 1,49 (s, 18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,26 (d, 1H)
Μβ (ES-Μβ): 453,2 (Μ-1)
Związek 3:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 9) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,58 (s, 6H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,54 Hz, 1,83 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 4H), 8,25 (m, 8,52 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,26 (s, 1H)
Μβ (ES-Μβ): 359,0 (Μ-1)
PL 207 707 B1
Związek 4:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,58 (s, 6H), 6,88 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz,
1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,69 (s, 1H) MS (ES-MS): 325,1 (M-1) Związek 5:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 5) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO δppm: 1,35 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59 (t, 1H, J = 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
MS (ES-MS): 385,3 (M-1)
Związek 6:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetoksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetyloksy-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 5) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
PL 207 707 B1 1H NMR DMSO óppm: 1,34 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77
Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 8,3 Hz, 1H),
12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
MS (ES-MS): 419,0 (M-1)
Związek 7:
1-[2-hydroksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-chloroacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,74 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H)
MS (ES-MS): 387,1 (M-1)
Związek 8:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz 3,5-dibromo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H NMR CDCI3 óppm: 1,60 (s, 6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, J = 8,52 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
MS (ES-MS): 498,6 (M-1)
Związek 9:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 7) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,56 (s, 6H), 6,91 (dd, J = 8,01 Hz, J = 2,47 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H),
7,41-7,36 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J =15,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J =
8,63 Hz, J = 1,85 Hz, 1H), 12,47(s, 1H), 13,17 (s,1H)
IVIS (ES-NIS): 325,8 (Μ-1)
Związek 10:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 3-hydroksybenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 9:1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, IH), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 9,09 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 13,21 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).
MS (ES^S): 341(Μ-1)
Związek 11:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO δppm: 1,57 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz,
1H), 7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s, 1H)
MS (ES-WIS): 353,1 (Μ-1)
Związek 12:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,3).
1H ΝΜΚ [^SO óppm: 1,60 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
IWS (ES-IWS): 373,1 (Μ-1)
Związek 13:
1-[2,4-dihydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2',4'-dihydroksyacetofenonu oraz 4-etoksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Lucja: cykloheksan/octan etylu 9/1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 34/66/0,1).
1H NIWR [^SO óppm: 1,57 (s, 6H), 6,29 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,18 Hz, J = 2,16 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,67 Hz, 1H), 7,83-7,88 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 13,53 (s, 1H)
IVIS (MALDI-TOF): 343,1 (Μ+1)
Związek 14:
[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-hydroksyacetofenonu oraz 4-etoksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 4) zgodnie z ogólnym sposobem 2 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 34/66/0,1).
1H NIWR [^SO óppm: 1,56 (s, 6H), 6,85 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H), 13,22 (s, 1H)
IVIS (MALDI-TOF): 327,1 (Μ+1)
Związek 15:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 1) oraz bromoizomaślanu izopropylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1).
1H NMR DMSO óppm: 1,25 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,40
Hz, 2H).
MS (MALDI-TOF): 415,1 (M+1)
Związek 16:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten uzyskano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 1) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja cykloheksan/octan etylu 9/1).
Związek 17:
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 16) zgodnie z ogólnym sposobem 5 opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 98/2) 1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 373,3 (M+1)
Związek 18:
1-[2-hydroksy-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksy-4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 1) oraz aldehydu 4-chlorobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
PL 207 707 B1
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μπ, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,47 Hz, J = 9,12
Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,03 (d, J =
15,54 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H)
Μβ (Εβ-Μβ): 359,0 (Μ-1)
Związek 19:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 2'-hydroksyacetofenonu oraz etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu (materiał wyjściowy 8) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95/5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,44 (s, 6H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,78 (s, 1H)
Μβ ^ALDI-TOF): 242,9 (Μ+1)
Związek 20:
1-[4-chloro-2-hydroksyfenylo] -3-[4-karboksydimetylometylotiofenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-chloro-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 3) oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometylotiobenzaldehydu (materiał wyjściowy 8) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜΗ DMSO 5ppm: 1,43 (s, 6H), 7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H), 12,78(s, 1H).
Μβ ^ALDI-TOF): 377,0 (Μ-1)
Związek 21:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on
PL 207 707 B1
Związek ten uzyskano z 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,60 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H) MS (MALDI-TOF): 355,2 (M+1)
Związek 22:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-metylotioacetofenonu (materiał wyjściowy 12) oraz 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 9) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,57 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 357,2 (M-1)
Związek 23:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-chlorofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz aldehydu 4-chlorobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 3, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO 5ppm: 1,72 (s, 6H), 6,97 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 345,1 (M+1)
Związek 24:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten zsyntetyzowano z 4-etyloksykarbonylodimetylometylotioacetofenonu (materiał wyjściowy 12) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 3, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μ^ι, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,46 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz,
2H), 7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H)
IVIS (IVIALDI-TOF): 373,1 (Μ+1)
Związek 25:
1-[2-hydroksy-4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 4'-bromo-2'-hydroksyacetofenonu (materiał wyjściowy 11) oraz 3,5-dimetylo-4-etyloksykarbonylodimetyloksybenzaldehydu (materiał wyjściowy 6) zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s, 1H)
IVIS (ES-IUS): 432,9 (Μ-1)
Związek 26:
1-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-3-[4-metylotiofenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 4'-etyloksykarbonylodimetylometyloksyacetofenonu (materiał wyjściowy 9) oraz aldehydu 4-metylotiobenzylowego zgodnie z ogólnym sposobem 2, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 95:5), a następnie przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18, Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H ΝΜβ DiyiSO δppm: 1,60 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H)
IVIS (ITIALDI-TOF): 355,0(Μ+1)
Związek 27:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 2) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 8/2).
Związek 28:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on
Związek ten uzyskano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 2) oraz bromoizomaślanu izopropylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1).
1H NMR DMSO óppm: 1,25 (d, J = 6,18 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept, J = 6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H)
MS (MALDI-TOF): 427,1 (M+1)
Związek 29:
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten zsyntetyzowano z 1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 28) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej. Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98/2).
1H NMR DMSO óppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H)
MS(ES-MS): 383,3 (M-1)
Związek 30:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 3) i bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Związek 31:
1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 30) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan//metanol 98/2).
1H NMR DMSO óppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H)
MS (ES-MS): 367,1 (M-1)
Związek 32:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 4) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 95/5)
Związek 33:
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 32) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Oczyszczano przez rekrystalizację w metanolu.
1H NMR DMSO óppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 6,61 Hz, 2H)
MS (ES-MS): 437,2 (M-1)
Związek 34:
2-(3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on:
Związek ten otrzymano z 2-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-onu (związek pośredni 6) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Oczyszczano przez wytrącenie w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej dichlorometan/heptan. Związek 35:
2-(3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-on
Związek ten otrzymano z 2-(3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo)-7-chloro-4H-1-benzopiran-4-onu (związek 34) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano przy wykorzystaniu preparatywnej HPLC (układ odwróconych faz RP18,
Licrospher 12 μm, elucja: woda / metanol / kwas trifluorooctowy: 22/78/0,1).
1H NMR DMSO óppm: 1,24 (s, 6H), 2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75
Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz, 1H)
MS (MALDI-TOF): 387,1 (M+1)
Związek 36:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 7) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześ niej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9:1).
Związek 37:
1-[2-metyloksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on
Związek ten otrzymano z 1-[2-metoksy-4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 36) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98:2) 1H ΝΜΗ DMSO óppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98 Hz, J = 1,71
Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H),
7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H)
MS (ES^): 401,2 (Μ-1)
Związek 38:
1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek pośredni 9) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1)
Związek 39:
-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on:
PL 207 707 B1
Związek ten otrzymano z 1-[4-heptylofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 38) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98/2) 1H ΝΜΡ DMSO 5ppm: 0,85 (m, 3H), 1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22 (s, 6H),
2,67 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J =
15,69 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H)
MS (ES^S): 435,3 (Μ-1)
Związek 40:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
Związek ten otrzymano z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek pośredni 8) oraz bromoizomaślanu tertbutylowego zgodnie z ogólnym sposobem 4, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: cykloheksan/octan etylu 9/1)
Związek 41:
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]
Związek ten otrzymano z 1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-onu (związek 40) zgodnie z ogólnym sposobem 5, opisanym wcześniej.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: dichlorometan/metanol 98:2) 1H ΝΜΡ DMSO 5ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,847,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01 (s, 1H)
MS (ES^S): 417,2 (Μ-1)
PL 207 707 B1
Związek 42:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo] prop-2-en-1-on:
1-[2-hydroksyfenylo]-3-[4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on (związek 4; 1 równoważ.) rozpuszczono w dichlorometanie. Następnie dodano eter dichlorometylometylowy (3 równoważ.), a mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałości po odparowaniu rozpuszczono w izopropanolu (50 równoważ.) mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie usunięto izopropanol przez odparowanie pod próżnią.
Związek oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (elucja: toluen/octan etylu 7:3) 1H ΝΜΡ CDCI3 óppm: 1,21 (d, J = 6,09 Hz, 6H), 1,65 (s, 6H), 5,10 (sept, J = 6,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,65 Hz, J = 1,53 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 12,94 (sygnał wymienialny D2O, 1H)
Μβ ^ALDI-TOF): 369,1 (Μ+1)
P r z y k ł a d 2:
Określanie wartości aktywacji PPAR in vitro
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Receptory jądrowe z podrodziny PPAR, które są aktywowane przez dwie główne klasy środków farmaceutycznych - fibraty i glitazony, szeroko stosowane w lecznictwie do leczenia dyslipidemii i cukrzyc, odgrywają ważną rolę w homeostazie lipidów i glukozy. Poniższe dane eksperymentalne pokazują, że związki aktywują PPARa oraz PPARy in vitro.
Aktywację PPAR badano in vitro w liniach komórkowych fibroblastów RK13 poprzez pomiar aktywności transkrypcyjnej chimer, składających się z domeny wiążącej DNA czynnika transkrypcyjnego drożdży gal4 oraz domeny wiążącej ligandy różnych PPARów. Ostatnie wyniki potwierdzono następnie w liniach komórkowych zgodnie z następującymi procedurami:
Przykład dotyczy komórek RK13.
a. Procedury hodowli
Komórki RK13 pochodzące z ECACC (Porton Down, UK) hodowano na pożywce DMEM wzbogaconej 10% (obj.) płodową surowicą cielęcą, 100 U/ml penicyliny (Gibco, Paisley, UK) oraz 2 πΜ L-glutaminy (Gibco, Paisley, UK). Pożywka hodowlana była zmieniana co dwa dni. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 95% nawilżonego powietrza / 5% CO2.
b. Opis plazmidów stosowanych do transfekcji
Plazmidy pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARY oraz pGaM-Φ zostały opisane w pracy Raspe, Madsen i współprac. (1999). Konstrukty pGal4-mPPARa i pGal4-hPPARy uzyskano przez klonowanie fragmentów DNA amplifkowanych metodą PCR odpowiadających domenom DEF ludzkich receptorów jądrowych PPARa i PPARy do wektora pGaM-Φ.
c. Transfekcja
Komórki RK13 rozsiano w 24-zagłębieniowych płytkach do hodowli w ilości 5x104 komórek/studzienkę i transfekowano przez 2 godziny plazmidem reporterowym pG5TkpGL3 (50 ng/studzienkę), wektorami ekspresyjnymi pGaM-Φ, pGal4-mPPARa, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARY (100 ng/studzienkę) i wektorem skuteczności kontroli transfekcji pRL-CMV (1 ng/studzienkę) zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe, Madsen i współprac. 1999), a następnie inkubowano przez 36 godzin z badanymi związkami. Na koniec doświadczenia, komórki poddano lizie (Gibco, Paisley, UK) i oznaczono aktywność lucyferazy stosując zestaw Dual-Luciferase™ Reporter Assay βystem (Promega, Madizon, WI, USA) zgodnie z instrukcjami producenta jak opisano uprzednio (Raspe, Madsen i współpracow. 1999).
PL 207 707 B1
Twórcy wykazali wzrost aktywności lucyferazy w komórkach poddanych działaniu związków ujawnionych w niniejszym opisie i transfekowanych plazmidem pGal4-hPPARa. Ta indukcja aktywności lucyferazy wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie są aktywatorami PPARa.
Wyniki przedstawiono na fig. 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, które przedstawiają właściwości związków ujawnionych w niniejszym opisie: 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31,33, 37, 38, 41, które są typowe dla aktywatorów PPARa.
Twórcy wykazali wzrost aktywności lucyferazy w komórkach poddanych działaniu związków ujawnionych w niniejszym opisie i transfekowanych plazmidem pGal4-hPPARY. Ta indukcja aktywności lucyferazy wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie są aktywatorami PPARy.
Wyniki podano na fig. 2-7 które przedstawiają właściwości związków: 17, 33 i 29, które są typowe dla aktywatorów PPARy.
W przedmiotowym opisie ujawniono sposób leczenia chorób takich jak miażdżyca tętnic i łuszczyca, których objawy dotyczą odpowiednio naczyń i skóry. Te dwa stany patologiczne odznaczają się przewlekłym stanem zapalnym oraz niekontrolowanym rozrostem komórek (komórki mięśni gładkich w przypadku miażdżycy tętnic oraz keratynocyty naskórka w przypadku łuszczycy). Wspólną cechą tych dwóch stanów patologicznych jest występowanie ekspresji cytokin zapalnych, w której pośredniczy czynnik odpowiedzi zapalnej NF-kB, AP-1 oraz NFAT (Komuves, Hanley i współprac, 2000; Neve, Fruchart i współprac, 2000). Poprzez dezaktywację ścieżek sygnałowych NF-kB oraz AP-1, PPARa hamuje ekspresję genów biorących udział w odpowiedzi zapalnej, takich jak geny kodujące interleukinę-6, cykloksygenazę-2 oraz endotelinę-1, przeszkadzając w ten sposób w mobilizacji monocytów i komórek piankowatych w miejscach miażdżycowych zmian patologicznych.
P r z y k ł a d 3:
Określanie wpływu na metabolizm lipidów in vivo
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Fibraty, szeroko stosowane w lecznictwie do leczenia dyslipidemii prowadzącej do rozwoju miażdżycy tętnic, jednego z głównych powodów chorób i śmierci w świecie uprzemysłowionym, są silnymi aktywatorami receptora jądrowego PPARa, regulującego ekspresję genów uczestniczących w transporcie lipidów (apolipoproteiny takie jak Apo Al, Apo AII oraz Apo CIII, przenośniki błonowe jak FAT) oraz katabolizmu (ACO, CPT-I oraz CPT-II). U ludzi i gryzoni, leczenie aktywatorami PPARa prowadzi więc do obniżenia poziomów cholesterolu i triglicerydów w układzie krążenia.
Poniższe procedury zaprojektowano by zademonstrować obniżenie poziomów cholesterolu i triglicerydów w układzie krążenia, jak również możliwość zastosowania związków ujawnionych w niniejszym opisie do zapobiegania oraz/lub leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
a) Leczenie zwierząt
Transgeniczne myszy Apo E2/E2 trzymano w stałej temperaturze 20±3°C w 12 godzinnym cyklu dzienno-nocnym. Po 1 tygodniu przystosowania, myszy zważono i podzielono na grupy po 6 zwierząt, wybranych tak by rozkład wagi był jednakowy. Badane związki przeprowadzano w zawiesinę przy wykorzystaniu karboksymetylocelulozy i podawano przez zgłębnik dożołądkowy we wskazanych dawkach, raz dziennie przez 7 do 8 dni. Zwierzęta miały nieograniczony dostęp do jedzenia i wody. Pod koniec doświadczenia, zwierzęta zważono i uśmiercono pod narkozą. Próbki krwi zebrano na EDTA. Próbki osocza przygotowano przez odwirowanie przy szybkości 3000 obr./min. przez 20 minut. Próbki wątroby pobrano i przechowywano zamrożone w ciekłym azocie do kolejnych analiz.
b) Oznaczenie ilości lipidów i apolipoprotein w surowicy krwi.
Stężenia lipidów w surowicy krwi (całkowite stężenie cholesterolu oraz wolnego cholesterolu, triglicerydów i fosfolipidów) oznaczano próbą kolorymetryczną (Boehringer, Mannheim, Niemcy) zgodnie z instrukcjami producenta. Stężenia apolipoprotein Al, AlI i CIII w surowicy krwi, oznaczano jak opisano poprzednio (Raspe i współprac, J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G i współprac, Lipids, 34, 39-44, 1999).
Przykłady wyników przedstawione są na fig. 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 i 3-12, które ilustrują aktywność związków: 7, 17, 29, 33 i 41 względem metabolizmu triglicerydów i cholesterolu.
c) Analiza RNA
Całkowite RNA izolowano z próbek wątroby przy zastosowaniu ekstrakcji mieszaniną zawierającą tiocyjanian guanidyny/kwas fenolowy/chloroform zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe i współprac, J. Lipid Res., 40, 2099-2110, 1999). Matrycowe RNA oznaczono ilościową techniką RTPCR przy wykorzystaniu zestawu Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I (Hoffman-La RoPL 207 707 B1 che, Bazylea, Szwajcaria) w układzie Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Bazylea, Szwajcaria). Pary primerowe specyficzne względem genów ACO, Apo CIII oraz Apo AII stosowano jako sondy. Pary primerowe specyficzne względem genów 36B4, β-aktyny oraz cyklofiliny stosowano jako sondy kontrolne. Alternatywnie, RNA analizowano przy wykorzystaniu technik Northern Blot i Dot Blot, zgodnie z poprzednio opisaną procedurą (Raspe i współprac, J. Lipid Res., 40,2099-2110,1999).
P r z y k ł a d 4:
Określenie właściwości przeciwutleniających związków ujawnionych w niniejszym opisie
Szczególnie korzystny aspekt wynalazku jest ilustrowany przez rolę właściwości typowych dla wewnętrznego antyutleniacza, które posiadają związki stosowane w kompozycjach według wynalazku do kontrolowania stresu oksydacyjnego. Oryginalne połączenie pomiędzy właściwościami typowymi dla agonisty PPARa oraz właściwościami typowymi dla antyutleniaczy stanowi skuteczny środek do leczenia stanów patologicznych związanych ze zmianami stanu redoks komórki. Może do znaleźć zastosowanie szczególnie w przypadkach stanów patologicznych takich jak choroba Alzheimera, w przypadku które decydującą rolę odgrywają wolne rodniki.
U pacjentów z chorobą Alzheimera, modyfikowany jest stan utleniający w komórkach mózgu. Tak więc, wolne rodniki powodują peroksydację lipidów jak również utlenianie białek i kwasów nukleinowych (RNA/DNA). Wspomniane utlenianie zmienia biologiczne właściwości biocząsteczek i prowadzi do degeneracji neuronalnej (Butterfield, Drake i współprac, 2001). NH-kB stanowi czynnik transkrypcyjny, o którym wiadomo że jest wrażliwy na stan redoks komórek. Jest więc ściśle włączony w odpowiedź na stres oksydacyjny ponieważ pozwala na aktywację genów docelowych stanu zapalnego (Butterfield, Drake i współprac., 2001). Związki stosowane w kompozycjach według wynalazku posiadają więc oryginalną właściwość pozwalającą na zapobieganie aktywacji ścieżki NF-kB na dwóch różnych poziomach, poprzez hamowanie jej aktywacji przez wolne rodniki (antyutleniacz) oraz poprzez zapobieganie jej aktywności transkrypcyjnej (agonista PPARa).
Związki ujawnione w niniejszym opisie stanowią nowe środki do zwalczania skutków starzenia, a szczególnie do zwalczania fotostarzenia powodowanego przez promieniowanie UV, w którym wolne rodniki aktywnie biorą udział w patogenezie zaburzeń począwszy od rumienia skórnego i tworzenia się zmarszczek do bardziej poważnych stanów patologicznych jak rak skóry (rak podstawnokomórkowy i płaskokomórkowy, jak również czerniak).
Powodem powstawania wolnych rodników są procesy metaboliczne, jednakże czynniki środowiskowe jak wzbudzające promieniowanie jonizacyjne (nadfiolet) albo czynniki pośredniczące w stanach zapalnych (cytokiny), leki stosowane w chemioterapii oraz wysoka gorączka są silnymi aktywatorami wolnych rodników i powodują zaburzenia stanów równowagi redoks w komórkach. Gdy stres jest poważny, przeżywalność komórek zależy od ich zdolności do dostosowania się, odporności na stres oraz zdolności do degradacji uszkodzonych cząsteczek. W trakcie starzenia się, zdolność komórek do właściwej obrony samych siebie przed atakiem utleniającym jest kwestią kluczową, więc zwiększenie tych zdolności do opierania się takim atakom powinno zapewnić rozwiązanie pozwalające na walkę z objawami skutków starzenia się oraz pozwalające na wzrost długości życia organizmu.
Promieniowanie słoneczne może zmienić skład konkretnych cząsteczek w ciele. Przez długi czas uważano, że promieniowanie UVB jest jedyną przyczyną szkodliwych skutków wpływu promieniowania słonecznego na ciało. Obecnie wiadomo jest że promieniowanie UVA może mieć bezpośrednie działanie szkodliwe, lecz poza tym wzmacnia skutek działania promieniowania UVB. Głównymi cząsteczkami podatnymi na zmiany, często w sposób szkodliwy lecz także w korzystny są:
- DNA, w którym pod wpływem działania UVB mogą tworzyć się dimery tyminy. Choć DNA nie pochłania promieniowania UVA, może ono uszkodzić materiał genetyczny i być w ten sposób czynnikiem mutacyjnym. Stany patologiczne takie jak Xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata barwnikowa), powstające wskutek braku albo zmian w mechanizmach naprawczych DNA, predysponują rozwój raka keratynocytów podstawnych.
- Białka, w przypadku których zmianom podlegać może konformacja przestrzenna. Wiele białek może w ten sposób być dezaktywowanych: enzymy, przenośniki, kanały jonowe, białka cytoszkieletowe, receptory. Wspomniane zmiany mogą być wywoływane przez promieniowanie UVA oraz UVB.
- Lipidy, które mogą podlegać peroksydacji wywołanej przez promieniowanie UVA, przy czym stopień peroksydacji jest wprost proporcjonalny do stopnia nienasycenia kwasów tłuszczowych.
Poniższe procedury zostały zaprojektowane w celu ilustrowania właściwości typowych dla wewnętrznego antyutleniacza, które posiadają związki stosowane w kompozycjach według wynalazku do zapobiegania oraz/lub leczenia zaburzeń związanych ze stresem oksydacyjnym.
PL 207 707 B1
1. Ochrona przed utlenianiem LDL przez miedź:
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Utlenianie LDL jest ważną zmianą i odgrywa dominującą rolę w rozpoczęciu i rozwoju miażdżycy tętnic (Jurgens, Hoff i współprac. 1987). Poniższa procedura umożliwia wykazanie przeciwutleniających właściwości związków. Jeśli nie jest to wskazane inaczej, odczynniki pochodziły z firmy Sigma (St Quentin, Francja).
LDL otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym przez Lebeau i współprac. (Lebeau, Furman i współprac. 2000).
Roztwory badanych związków otrzymano w stężeniach 10-2 Μ w buforze wodorowęglanowym (pH 9) i rozcieńczono w PBS, w celu otrzymania końcowych stężeń w zakresie od 0,1 do 100 μΜ przy całkowitym stężeniu etanolu 1% (obj.).
Przed utlenianiem, z preparatu LDL usunięto EDTA stosując dializę. Następnie prowadzono utlenianie w temperaturze. 30°C przez dodanie 100 μl 16,6 μΜ roztworu CuSO4 do 160 μl LDL (125 μg białka/ml) oraz 20 μl roztworu badanego związku. Tworzenie się dienów, cząsteczek obserwowanych, śledzono mierząc gęstość optyczną przy 234 nm w próbkach poddawanych działaniu związków, lecz w obecności lub pod nieobecność miedzi. Gęstość optyczną przy 234 nm mierzono co 10 minut przez 8 godzin w termostatowanym spektrofotometrze (Tecan Ultra 380). Analizy wykonywano w trzykrotnie. Uznawano, że związki mają działanie przeciwutleniające gdy powodowały wydłużenie czasu opóźnienia i obniżały szybkość utleniania i ilość dienów utworzonych w porównaniu z próbką kontrolną. Twórcy wykazali, że związki ujawnione w niniejszym opisie posiadają przynajmniej jedną z powyżej opisanych właściwości przeciwutleniających, co wskazuje, że związki ujawnione w niniejszym opisie wykazują wewnętrzne właściwości przeciwutleniające.
Typowe wyniki przedstawiono na fig. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 oraz 1-14 ilustrujących właściwości przeciwutleniające związków 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 oraz 41.
2. Określenie działania ochronnego związków ujawnionych w niniejszym opisie względem peroksydacji lipidów:
Badane związki są związkami, których otrzymywanie opisano w powyższych przykładach.
Utlenianie LDL wyznaczano stosując technikę TBARS.
Zgodnie z tą samą regułą, opisaną wcześniej, LDL utleniano przy pomocy CuSO4, a stopień peroksydacji lipidów określano następująco:
Pomiar TBARS wykonywano metodą spektrofotometryczną, stopień hydroperoksydacji lipidów mierzono przy wykorzystaniu reakcji peroksydacji jodków do jodu, zależnej od lipidów. Wyniki przedstawiono jako nmol malonodialdehydu ^DA) lub jako nmol wodoronadltenku/mg białka.
Poprzednie wyniki otrzymane na podstawie pomiaru hamowania tworzenia się sprzężonych dienów zostały potwierdzone przez doświadczenia poświęcone pomiarom stopnia peroksydacji lipidów LDL. Związki ujawnione w niniejszym opisie skutecznie zabezpieczały LDL również przed peroksydacją lipidów indukowaną przez miedź (czynnik utleniający).

Claims (11)

1. Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego, znamienna tym, że zawiera w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce, co najmniej jedną podstawioną pochodną 1,3-difenyloprop-2-en-1-onu, określoną przez poniższy wzór (I):
PL 207 707 B1 w którym:
X1 oznacza fluorowiec lub grupę -R1 lub grupę odpowiadającą wzorowi:
-G1-R1,
X2 oznacza atom wodoru.
X3 oznacza grupę -R3,
X4 oznacza grupę odpowiadającą wzorowi: -G4-R4,
X5 oznacza grupę -R5,
X6 oznacza atom tlenu,
R1, R3, i R5, które są takie same lub różne, oznaczają grupę alkilową niepodstawioną, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla,
G1, G4, które są takie same lub różne, oznaczają atom tlenu lub siarki,
R4 oznacza grupę alkilową posiadającą od 1 do 7 atomów węgla posiadającą jeden podstawnik o wzorze -COOR6 z R6 oznaczającym atom wodoru lub grupę alkilową, posiadającą od 1 do 7 atomów węgla, i ich optyczne i geometryczne izomery, racematy, tautomery, sole i ich mieszaniny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że G1 i G4 oznaczają atom tlenu.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom tlenu a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą od 2 do 7 atomów węgla.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X1 oznacza grupę -G1-R1, gdzie G1 oznacza atom siarki a R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową posiadającą 1 lub 2 atomy węgla.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że G4 oznacza atom tlenu, a X3 i X5 oznaczają odpowiednio R3 i R5, przy czym R3 i R5 oznaczają grupy alkilowe posiadające 1 lub 2 atomy węgla.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3 albo 4, znamienna tym, że X1 oznacza fluorowiec.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że X4 oznacza OC(CH3)2COOR6.
8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 7, znamienna tym, że X4 oznacza OC(CH3)2COOH.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna jest wybrana z grupy obejmującej
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetyIo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-izopropyloksykarbonylodimetylometyloksy-fenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-tertbutyloksykarbonylodimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że pochodna jest wybrana z grupy obejmującej
1-[4-chlorofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-metylotiofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on,
1-[4-heksyloksyfenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]-prop-2-en-1-on,
1-[4-bromofenylo]-3-[3,5-dimetylo-4-karboksydimetylometyloksyfenylo]prop-2-en-1-on.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stan patologiczny, związany z deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, jest wybrany z grupy obejmującej cukrzycę, miażdżycę tętnic oraz otyłość.
PL373465A 2002-07-08 2003-07-08 Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego PL207707B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0208570A FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2002-07-08 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
PCT/FR2003/002128 WO2004005243A2 (fr) 2002-07-08 2003-07-08 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-one substitues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373465A1 PL373465A1 (pl) 2005-09-05
PL207707B1 true PL207707B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=29725282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373465A PL207707B1 (pl) 2002-07-08 2003-07-08 Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7632870B2 (pl)
EP (1) EP1519908B1 (pl)
JP (1) JP4907083B2 (pl)
KR (1) KR100947907B1 (pl)
CN (1) CN1688532B (pl)
AT (1) ATE364588T1 (pl)
AU (1) AU2003264699B2 (pl)
BR (1) BRPI0312399B8 (pl)
CA (1) CA2490993C (pl)
CY (1) CY1108051T1 (pl)
DE (1) DE60314420T2 (pl)
DK (1) DK1519908T3 (pl)
EA (1) EA012699B1 (pl)
ES (1) ES2287529T3 (pl)
FR (1) FR2841784B1 (pl)
IL (1) IL165454A (pl)
MX (1) MXPA05000425A (pl)
NO (1) NO334650B1 (pl)
NZ (1) NZ538052A (pl)
PL (1) PL207707B1 (pl)
PT (1) PT1519908E (pl)
SI (1) SI1519908T1 (pl)
WO (1) WO2004005243A2 (pl)
ZA (1) ZA200501081B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
EP1701938B1 (fr) * 2004-01-08 2012-07-25 Genfit Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
AU2006222556B2 (en) 2005-03-11 2011-09-29 Armaron Bio Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
CN102647982B (zh) * 2009-11-26 2014-10-15 基恩菲特公司 使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏疾患
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
EP2593426B1 (en) * 2010-07-12 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag 1-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
JP6158801B2 (ja) 2011-07-15 2017-07-05 ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド 代謝経路を変調させるための組成物および方法
CA2851062A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
SG10201709195TA (en) 2012-11-13 2017-12-28 Nusirt Sciences Inc Compositions and methods for increasing energy metabolism
CA2897258C (en) * 2013-01-18 2021-02-02 Genfit Methods of treatment of fibrosis and cancers
CA2902879C (en) 2013-03-15 2023-09-26 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
CN106456997B (zh) 2014-02-27 2018-12-28 纽斯尔特科学公司 用于减少或预防肝性脂肪变性的组合物和方法
EP3416629A4 (en) 2016-02-16 2019-08-07 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. DEUTERATED GFT-505
WO2017167934A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Genfit Non-invasive diagnostic of non-alcoholic steatohepatitis
RU2762948C2 (ru) * 2016-04-16 2021-12-24 Юниверсити Оф Флорида Рисерч Фаундэйшн, Инкорпорейтед Способы усиления биологической активности рекомбинантного аденоассоциированного вуруса, продуцируемого бакуловирусной системой
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
CN108658908B (zh) * 2017-07-31 2019-05-10 广州必贝特医药技术有限公司 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
CN111148742B (zh) 2017-11-30 2021-11-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳香族化合物及其药物组合物和用途
TW202019870A (zh) 2018-08-03 2020-06-01 法商Ｇｅｎｆｉｔ公司 艾拉菲諾鹽
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
AU2021219286A1 (en) 2020-02-10 2022-09-22 Genfit Polymorphs of elafibranor
WO2024029639A1 (ko) * 2022-08-02 2024-02-08 제이투에이치바이오텍 주식회사 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558612A (en) * 1968-05-22 1971-01-26 Dow Chemical Co Substituted phenoxyacetic acids
CH593224A5 (pl) * 1973-10-30 1977-11-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd
US3994955A (en) * 1975-01-20 1976-11-30 G. D. Searle & Co. Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS5278856A (en) * 1975-12-26 1977-07-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of chalcone ethers
US4190671A (en) * 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
JPS5419947A (en) * 1977-07-16 1979-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalcone derivatives
US4163859A (en) * 1977-07-18 1979-08-07 G. D. Searle & Co. Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
JPS6310720A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
JPH023670A (ja) 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH0742227B2 (ja) * 1988-11-25 1995-05-10 日本ハイポックス 腎臓疾患治療剤
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
JPH0442229A (ja) 1990-06-08 1992-02-12 Fujitsu Ltd レジスト材料およびパターンの形成方法
JPH05255655A (ja) 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
JPH06122623A (ja) * 1992-10-09 1994-05-06 Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi 抗腫瘍剤
US5276058A (en) * 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
DE4327365A1 (de) * 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
WO2000023073A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
EP1254658B1 (en) * 2000-01-27 2008-09-24 Takara Bio Inc. Remedies for the treatment of nerve diorders
IL153565A0 (en) * 2000-06-20 2003-07-06 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
EP1254759B1 (de) 2001-05-03 2009-03-18 Leister Process Technologies Düse zum Schweissen von Kunststoffbahnen oder -folien
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2857361B1 (fr) * 2003-07-08 2005-09-09 Genfit S A PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one

Also Published As

Publication number Publication date
EA012699B1 (ru) 2009-12-30
SI1519908T1 (sl) 2007-08-31
EP1519908A2 (fr) 2005-04-06
BRPI0312399B1 (pt) 2020-03-31
PT1519908E (pt) 2007-09-04
CY1108051T1 (el) 2013-09-04
EA200500170A1 (ru) 2005-10-27
CN1688532B (zh) 2012-07-11
CN1688532A (zh) 2005-10-26
WO2004005243A2 (fr) 2004-01-15
NO20045082L (no) 2004-12-27
DE60314420D1 (de) 2007-07-26
KR100947907B1 (ko) 2010-03-17
JP2005532386A (ja) 2005-10-27
MXPA05000425A (es) 2005-07-22
US20100120909A1 (en) 2010-05-13
DK1519908T3 (da) 2007-10-15
PL373465A1 (pl) 2005-09-05
BR0312399A (pt) 2005-04-12
US20050171149A1 (en) 2005-08-04
ZA200501081B (en) 2007-04-25
CA2490993C (fr) 2012-09-18
KR20050019818A (ko) 2005-03-03
CA2490993A1 (fr) 2004-01-15
US7632870B2 (en) 2009-12-15
EP1519908B1 (fr) 2007-06-13
FR2841784B1 (fr) 2007-03-02
ATE364588T1 (de) 2007-07-15
FR2841784A1 (fr) 2004-01-09
IL165454A0 (en) 2006-01-15
JP4907083B2 (ja) 2012-03-28
IL165454A (en) 2012-12-31
DE60314420T2 (de) 2008-02-28
US8461212B2 (en) 2013-06-11
BRPI0312399B8 (pt) 2021-05-25
WO2004005243A3 (fr) 2004-04-22
US8106097B2 (en) 2012-01-31
NZ538052A (en) 2007-09-28
AU2003264699B2 (en) 2009-09-24
AU2003264699A1 (en) 2004-01-23
ES2287529T3 (es) 2007-12-16
US20120129932A1 (en) 2012-05-24
NO334650B1 (no) 2014-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207707B1 (pl) Kompozycja do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym związanym ze stanami zapalnymi, neurodegeneracją, deregulacją metabolizmu lipidów i/lub glukozy, rozrostem komórek i/lub różnicowaniem komórek i/lub ze starzeniem się skóry lub ośrodkowego układu nerwowego
US7566737B2 (en) Combinations of substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives with other therapeutically active ingredients
EP1701938B1 (fr) Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
JP2004537595A (ja) 脂肪酸誘導体、その製造法及び使用
MXPA06007867A (en) 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same