DE60314420T2 - Zusammensetzung auf grundlage substituierter 1,3-diphenylprop-2-en-1-on-derivaten, deren herstellung und verwendungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die substituierte 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivate umfassen, und ihre Verwendungen, insbesondere in den Bereichen der Gesundheit von Mensch und Tier. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antioxidative pharmakologische Eigenschaften sowie vorteilhafte PPARα- und PPARγ-Aktivierungseigenschaften. Genauer gesagt beschreibt die Erfindung die verschiedenen Anwendungen dieser Verbindungen und von Arzneimitteln und kosmetischen Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Vorbeugung oder zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, von Syndrom X, von Restenose, von Diabetes, von Fettsucht, von Hypertonie, von entzündlichen Krankheiten, von Krebs oder Neoplasmen (gutartige oder bösartige Tumoren), von neurodegenerativen, dermatologischen Krankheiten und der Störungen, die mit oxidativem Stress einhergehen, zur Vorbeugung oder Behandlung der Auswirkungen des Alters im Allgemeinen und beispielsweise von Hautalterung, insbesondere im kosmetischen Bereich (Auftreten von Falten etc.), einsetzbar.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate und/oder Zusammensetzungen können insbesondere zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die Gewebe involvieren, die PPARα und PPARγ exprimieren. Genauer gesagt erlauben sie zweckmäßigerweise die Behandlung von Pathologien oder entzündlichen, proliferativen, degenerativen Krankheiten, die verschiedene Organe und Gewebe befallen, insbesondere von Krankheiten, an denen eine pathologische Angiogenese oder eine Neovaskularisation beteiligt ist, sowie jede Pathologie oder Störung (beispielsweise im Zusammenhang mit dem Alter), an der ein oxidativer Stress beteiligt ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise im Rahmen der Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die Gewebe und/oder Organe befallen, ohne Rücksicht auf die ätiologische Komponente eingesetzt werden.
  • Die PPARs, für "peroxisome proliferator activated receptors", sind nukleäre Rezeptormitglieder der Superfamilie von Transkriptionsfaktoren, die durch die folgenden Liganden aktiviert werden: Steroide/Thyroide/Retinoide. Drei Isotypen der PPARs wurden bis jetzt bei der Maus und dem Menschen kloniert: PPARα, PPARβ/δ und PPARγ. Beim Menschen existiert, wenn die Expression von PPARβ/δ scheinbar überall vorkommt, eine differenzielle Gewebeverteilung zwischen PPARα und γ (Braissant und Wahli 1998). PPARα wird in Zellen exprimiert, deren katabolische Aktivität von Fettsäuren erhöht ist, sowie in Zellen mit einer starken Aktivität der Peroxisomen (Hepatozyten, Kardiomyozyten, proximale Nierentubuli, Darmschleimhaut). PPARβ/δ wird überall und überreichlich im Großteil der Gewebe exprimiert. Die Expression von PPARγ ist, hauptsächlich auf Fettgewebe, bestimmte Zellen des Immunsystems, auf die Retina beschränkt und tritt in anderen Organen nur in Spuren auf (Braissant und Wahli 1998).
  • Die PPARs besitzen mehrere Domänen, deren Eigenschaften sich unterscheiden. Eine DNA-Bindungsdomäne (DBD), die spezifische Sequenzen erkennt, die auch Responseelemente genannt werden, die in den Regulationsregionen ihrer Zielgene angeordnet sind. Wie die anderen nukleären Rezeptoren besitzen die PPARs auch eine Bindungsdomäne mit einem Liganden, wobei die Aktivierung der PPARs durch ihren Liganden die Expression von Genen in der Region des Promotors moduliert, die die spezifischen Responseelemente der PPARs (PPRE) enthalten. Zur Aktivierung der Transkription ihrer Zielgene müssen die aktivierten PPARs ein Heterodimer mit einem anderen nukleären RXR-Rezeptor (Retinoid-X-Rezeptor) bilden. Wenn das Beispiel von PPARα herangezogen wird, wird seine Wirkung durch eine Klasse von Verbindungen, wie die Fibrate, vermittelt, die eine hypolipidämische Wirkung besitzen. Auch natürliche Liganden wurden identifiziert, wie beispielsweise die Fettsäuren, die Eicosanoide (Leukotrien B4) und die Säure 8(S)-Hydroxyeicosatetraensäure (Kliewer, Sundseth et al. 1997).
  • Die PPARs wurden hauptsächlich mit dem Stoffwechsel der Lipide und der Glucose in Verbindung gebracht. Die PPARs-Aktivatoren, beispielsweise die Fibrate, erlauben die Regulierung des Plasmacholesterins sowie der Konzentration von Triglyceriden über die Aktivierung von PPARα (Hourton, Delerive et al. 2001). Die Behandlung mit Fibraten hat einen Anstieg der Oxidation der Fettsäuren in der Leber zur Folge. Sie reduzieren auch die Synthese und Expression der Triglyceride (Staels und Auwerx 1998). Die PPARα-Aktivatoren sind auch in der Lage, eine Hyperglykämie sowie die Konzentration von Insulin zu korrigieren. Die Fibrate verringern ferner die Masse des Fettgewebes aufgrund eines von der Nahrungs aufnahme und von der Expression des Gens, das das Leptin kodiert (Guerre-Millo, Gervois et al. 2000), unabhängigen Mechanismus.
  • Das therapeutische Interesse an den PPARγ-Agonisten wurde weitgehend anhand der Behandlung der Diabetes Typ II untersucht (Spiegelman 1998). Es wurde gezeigt, dass die PPARγ-Agonisten die Restauration der Empfindlichkeit gegenüber Insulin der Zielgewebe sowie die Reduktion der Plasma-Gehalte von Glucose, Lipid und Insulin bei tierischen Diabetes-Typ-II-Modellen wie auch beim Menschen (Ram VJ 2003) erlauben.
  • Die Aktivierung der PPARs durch die Liganden greift auch in die Regulierung der Expression von Genen ein, die an Vorgängen, wie Entzündung, Angiogenese, zelluläre Proliferation und Differenzierung, Apoptose und iNOS-, MMPase- und TIMPs-Aktivitäten beteiligt sind. Die Aktivierung von PPARα in Keratinozyten hat einen Stopp ihrer Proliferation und die Expression von Genen zur Folge, die an der Differenzierung beteiligt sind (Komuves, Hanley et al. 2000). Die PPARs haben entzündungshemmende Eigenschaften, da sie negativ in Transkriptionsmechanismen eingreifen, an denen andere Transkriptionsfaktoren, wie NF-kB oder die Aktivatoren der Transkription (STAT) und AP-1 beteiligt sind (Desvergne und Wahli 1999). Diese entzündungshemmenden und antiproliferativen Eigenschaften machen die PPARs (und insbesondere PPARα) zu therapeutischen Zielen von Interesse zur Behandlung von Krankheiten, wie Gefäßverschlusskrankheiten (Atherosklerose, etc.), Hypertonie, Krankheiten, die mit einer Neovaskularisation zusammenhängen (diabetische Retinopathien, etc.), entzündlichen Krankheiten (Krankheit des Darms, Psoriasis, etc.) und neoplasischen Krankheiten (Karzinogenese, etc.).
  • Freie Radikale greifen in ein sehr breites Spektrum von Pathologien, wie Allergien, kanzeröser Initiation und Promotion, kardiovaskulären Pathologien (Atherosklerose, Ischämie, etc.), genetischen und metabolischen Störungen (Diabetes, etc.), infektiösen und degenerativen Krankheiten (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.), Augen- und Alterungsproblemen, ein (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).
  • Die reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) werden während des normalen Funktionierens der Zelle hergestellt. Die ROS bestehen aus Hydroxyradikalen (OH), dem Superoxidanion (O2–), Wasserstoffperoxid (H2O2) und Stickoxid (NO). Diese Spezies sind sehr labil, und aufgrund der Tatsache ihrer großen chemischen Reaktivität stellen sie eine Gefahr für die biologischen Funktionen der Zellen dar. Sie rufen Lipid-Peroxidationsreaktionen, die Oxidation von bestimmten Enzymen und sehr starke Oxidationen von Proteinen hervor, die zu ihrer Zersetzung führen. Der Schutz gegen die Lipid-Peroxidation ist ein essenzieller Prozess bei den aeroben Organismen, denn die Peroxidationsprodukte können DNA-Schädigungen verursachen. Somit führen eine Deregulierung oder eine Modifikation des Gleichgewichts zwischen der Herstellung, der Aufnahme und der Beseitigung der Radikalenspezies durch die natürlichen antioxidativen Abwehrmechanismen zu der Entwicklung von für die Zelle oder den Organismus schädlichen Vorgängen.
  • Die Aufnahme der ROS erfolgt über ein antioxidatives System, das eine enzymatische und eine nicht enzymatische Komponente umfasst.
  • Das enzymatische System besteht aus mehreren Enzymen, deren Merkmale die Folgenden sind:
    • – Die Superoxiddismutase (SOD) zerstört das Superoxidradikal durch Umwandlung in Peroxid. Das Letztere wird selbst von einem anderen Enzymsystem aufgenommen. Ein geringer SOD-Spiegel wird konstant durch die aerobe Atmung erzeugt. Beim Menschen wurden drei Klassen von SOD identifiziert, sie enthalten jeweils Cu, Zn, Fe, Mn oder Ni als Cofaktor. Die drei menschlichen SOD-Formen werden auf folgende Weise eingeteilt: die Cu-Zn SOD, die zytosolisch sind, ein mitochondriales Mn-SOD und ein extrazelluläres SOD.
    • – Die Katalase ist zur Umwandlung des Wasserstoffperoxids (H2O2) in Wasser und in O2 sehr wirksam. Das Wasserstoffperoxid wird in den aeroben Organismen enzymatisch katabolisiert. Die Katalase katalysiert auch die Reduktion einer Vielzahl von Hydroperoxiden (ROOH).
    • – Die Glutathionperoxidase enthält Selen als Cofaktor und katalysiert die Reduktion von Hydroperoxiden (ROOH und H2O2) unter Verwendung von Glutathion. Sie schützt somit die Zellen gegen die oxidativen Schäden.
  • Die nicht enzymatischen antioxidativen Zellabwehrmechanismen bestehen aus Molekülen, die synthetisiert oder über die Nahrung zugeführt werden.
  • Es existieren antioxidative Moleküle, die in verschiedenen Zellkompartimenten vorhanden sind. Die Entgiftungsenzyme sind beispielsweise geladene Moleküle zur Eliminierung der freien Radikale und sind für das Leben der Zelle unentbehrlich. Die drei Typen von antioxidativen Verbindungen, die am bedeutendsten sind, sind die Carotinoide, das Vitamin C und das Vitamin E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).
  • Die Patentschrift US4656305 , die Patentanmeldung FR2383157 , der Artikel von Shibata S. et al., „Anti-tumorigenic chalcones", Stem Cells, Alphamed Press, Dayton, OH, USA, Bd. 12, 1994, S. 44-52, der Artikel von Shi et al., „Synthesis of ethyl flavone (or chalcone) oxyisobutyrate and its derivatives as potential antilipidemic agents", Taiwan Yaoxue Zazhi, Bd. 27, Nr. 1-2, 1975, S. 12-16, und das Dokument JP54019947 beschreiben Chalcon-Derivate.
  • Die Patentanmeldung WO0198291 beschreibt 1,3-Bis-phenyl-2-propen-1-on-Verbindungen, die mit einem Arylrest, einem Heteroaromaten oder einem Heterocyclus substituiert sind.
  • Das Dokument DE4327365 beschreibt Verbindungen, die sich von Phenol ableiten.
  • Die Patentschrift US3558612 beschreibt Derivate von 4-Carbonylvinylphenoxyessigsäure.
  • Die Patentanmeldung EP0947511 beschreibt Phenoxyessigsäure- und Phenoxymethyltetrazol-Derivate.
  • Die Patentschrift US3994955 beschreibt Phenoxydialkylessigsäuren, die substituiert sind, und ihre entsprechenden Ester.
  • Der Artikel von Hsu et al. „Structure-activity relationships of substituted flavonoids. (I)", Taiwan Kexue – Formosan Science, Taipei, TW, Bd. 27, Nr. 1/2, 1973, S. 23-26, beschreibt das Screening von 300 Verbindungen vom Typ Chalcone, Flavanone, Flavone, Flavonole und Acetophenone.
  • Der Artikel von Szajda et al. „New alkoxycarbonylalkyloxychalcones and their alpha, beta-dibromo derivatives of potential antimicrobial activity", Die Pharmazie. Ostdeutschland, März 1989, Bd. 44, Nr. 3, März 1989, S. 190-191, beschreibt Alkoxycarbonylalkyloxychalcon-Verbindungen und ihre mit einem Brom in alpha- und beta-positionierten Derivate.
  • Der Artikel von Palanowski et al. „Synthesis of potential vasoactive compounds. I. phenylacrylophenone derivatives", Acta Poloniae Pharmaceutica, Bd. 24, Nr. 6, 1967, S. 567-574, beschreibt Phenylacrylophenon-Derivate mit vasodilatatorischen und diuretischen Eigenschaften.
  • Der Artikel von Safak et al. „Chalcones. II. Synthesis of some chalcone derivatives and their antifungal activity against Candida albicans", Fabad Farmasotik Bilimler Dergisi, Bd. 8, Nr. 2, 1983, S. 80-88, und das Dokument JP05255655 beschreiben die Synthese von Chalcon-Derivaten.
  • Die Erfinder haben überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine PPARα-agonistische Aktivität und antioxidative Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach in der Lage, in mindestens zwei Signalwege einzugreifen, die insbesondere während der Entzündung aktiviert sind: Die Produktion von Zytokinen sowie die Produktion von freien Radikalen. Da sie synergistisch wirken, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein zweckmäßiges therapeutisches Mittel zur Behandlung von Pathologien dar, die mit Entzündung (Atherosklerose, Allergien, Asthma, Ekzem, Juckreiz, etc.), mit Neurodegenerationen (Alzheimer, Parkinson, etc.) und mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen (Diabetes, Atherosklerose, Fettsucht, etc.), mit der zellulären Proliferation/Differenzierung (Karzinogenese, etc.) und mit Störungen in Verbindung mit dem Alterungsprozess (der Haut oder des Zentralnervensystems etc.) zusammenhängen.
  • Die Erfinder haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig PPAR-aktivatorische, antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Arzneimittel, die mindestens ein substituiertes 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivat umfassen zur Behandlung von Pathologien, die mit Entzündung, Neurodegeneration, mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, mit der zellulären Proliferation und/oder Differenzierung und/oder mit der Alterung der Haut oder des Zentralnervensystems zusammenhängen.
  • Die vorliegende Erfindung hat demnach nach Anspruch 1 insbesondere eine Zusammensetzung zum Gegenstand, die in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens ein substituiertes 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivat der folgenden Formel (I) umfasst:
    Figure 00070001
    in der
    X1 ein Halogenatom oder einen Rest -R1 oder einen Rest der folgenden Formel: -G1-R1 bedeutet;
    X2 ein Wasserstoffatom oder einen Thionitrosorest oder einen Hydroxyrest oder einen Alkylcarbonyloxyrest oder einen unsubstituierten Alkyloxyrest oder einen Thiolrest oder einen Alkylthiorest oder einen Alkylcarbonylthiorest bedeutet, X2 auch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten kann, das an das Kohlenstoffatom 3 der Propenkette gebunden ist, um ein Derivat vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzopyran-4-on oder vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzothiopyran-4-on zu bilden (diese Möglichkeit ist in Formel (I) durch die Strichelung wiedergegeben);
    X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der folgenden Formel: -G3-R3 bedeutet;
    X4 ein Halogenatom oder einen Thionitrosorest oder einen Rest -R4 oder einen Rest der folgenden Formel: -G4-R4 bedeutet;
    X5 einen Rest -R5 oder einen Rest der folgenden Formel: -G5-R5 bedeutet;
    X6 ein Sauerstoffatom ist;
    R1, R3, R4, R5, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Akylrest bedeuten, der mit einem Rest aus der nachstehend definierten Gruppe 1 oder Gruppe 2 substituiert ist oder nicht;
    G1, G3, G4, G5, gleich oder voneinander verschieden, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten;
    wobei mindestens einer der Reste X1, X3, X4 oder X5 die Formel -G-R besitzt, in der G ein Schwefelatom bedeutet, und
    wobei mindestens einer der Reste R1, R3, R4 oder R5 in Form eines Alkylrests vorliegt, der mindestens einen Substituenten der Gruppe 1 oder 2 trägt, wobei der Alkylrest direkt an den Ring gebunden ist oder mit einem Rest G gemäß der Formel -GR assoziiert ist;
    wobei die Substituenten der Gruppe 1 ausgewählt sind aus Carboxyresten der Formel: -COOR6 und Carbamoylresten der Formel: -CONR6R7;
    wobei die Substituenten der Gruppe 2 ausgewählt sind aus Sulfonsäure (SO3H) und Sulfonamidresten der Formel: -SO2NR6R7;
    wobei R6 und R7, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls mit mindestens einem Rest vom Typ 1 oder 2 substituiert ist,
    deren optische und geometrische Isomere, deren Racemate, deren Tautomere, deren Salze, deren Hydrate und deren Gemische.
    ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen:
    X2 ein Wasserstoffatom bedeutet und X1 -G1R1 bedeutet, wobei G1 ein Sauerstoffatom bedeutet und R1 CH2COOH bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung hat auch eine Zusammensetzung zum Gegenstand, die in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens ein substituiertes 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivat der Formel (I) wie in Anspruch 2 definiert einschließt.
  • Diese Zusammensetzung kann insbesondere zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Pathologie verwendet werden, die mit Entzündung, Neurodegeneration, Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder mit der Hautalterung oder mit der Alterung des Zentralnervensystems zusammenhängt.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Zusammensetzung, die Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) umfasst, die sich nach Verabreichung an ein Individuum in Verbindungen der Formel (I) und/oder die Metaboliten der Verbindungen der Formel (I) umwandeln, die therapeutische Aktivitäten aufweisen, die mit den Verbindungen der Formel (I) vergleichbar sind, gegebenenfalls in Verbindung mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Pathologie, die mit Entzündung, Neurodegeneration, Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder mit der Alterung der Haut oder des Zentralnervensystems zusammenhängt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Derivate der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, die cis- oder trans-Konformation einnehmen. Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann somit Derivate einschließen, die der cis-, trans-Konformation oder ihrem Gemisch entsprechen.
  • Vorteilhafterweise stellt keiner der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar. Die Verbindungen der Formel (I) die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II).
  • Vorteilhafterweise stellt einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar und X1 ist ein nicht substituierter Alkylrest. Die Verbindungen der Formel (I), die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III).
  • Vorteilhafterweise stellen einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar, und X2 ist eine Thionitrosorest oder ein Alkylcarbonyloxyrest oder eine Thiolrest oder ein Alkylthiorest oder ein Alkylcarbonylthiorest, X2 kann auch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, das an Kohlenstoff 3 der Propenkette gebunden ist, um ein Derivat vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzopyran-4-on zu bilden (diese Möglichkeit ist in der Formel I durch die Strichelung dargestellt). Die Verbindungen der Formel (I), die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV).
  • Vorteilhafterweise stellt einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar und mindestens einer der Reste X1, X2, X3, X4 oder X5 besitzt die Form GR, in der G ein Schwefelatom ist. Die Verbindungen der Formel (I), die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V).
  • Vorteilhafterweise stellt einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar, und mindestens einer der Reste X1, X3, X4 oder X5 besitzt die Form -G-R, wobei G ein Sauerstoffatom ist und R ein Alkylrest ist, der mit einem Substituenten der Gruppe 1 substituiert ist, wobei R6 kein Wasserstoffatom ist. Die Verbindungen der Formel (I), die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI).
  • Vorteilhafterweise stellt einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom dar, und mindestens einer der Reste X1, X3, X4 oder X5 besitzt die Form GR, in der G ein Sauerstoffatom ist und R ein Alkylrest ist, der mit einem Sulfonamid substituiert ist, wie vorstehend definiert. Die Verbindungen der Formel (I), die der vorstehenden Definition gehorchen, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII).
  • Vorteilhafterweise ist X4 eine Thionitrosorest oder ein Rest -R4 oder ein Rest der Formel -G4-R4. Die Derivate der Formel (I), in denen X4 der vorstehenden Definition gehorcht, stellen die Derivate der allgemeinen Formel (VIII) dar, in der G4 und R4 wie vorstehend definiert sind.
  • Vorteilhafterweise ist X2 eine Thionitrosorest oder eine Hydroxyrest oder ein Alkyloxyrest oder eine Thiolrest oder ein Alkylthiorest. Die Derivate der Formel (I), in denen X2 der vorstehenden Definition gehorcht, stellen die Derivate der allgemeinen Formel (IX) dar.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (X), derart, dass X4 eine Thionitrosorest oder ein Rest -R4 oder ein Rest ist, der der Formel -G4-R4 gehorcht, und X2 eine Thionitrosorest oder eine Hydroxyrest oder ein Alkyloxyrest oder eine Thiolrest oder ein Alkylthiorest ist, wobei G4 und R4 wie vorstehend definiert sind.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XI), derart, dass X1 einen Rest -R1 oder einen Rest der Formel -G1-R1 darstellt, wobei R1 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest substituiert ist, der der Gruppe 1 angehört, und G1 und der Substituent der Gruppe 1 wie vorstehend definiert sind.
  • Stärker bevorzugt betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Derivate der Formel (XI), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass X1 ein Rest -G1-R1 ist.
  • Noch stärker bevorzugt betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Derivate der Formel (XI), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass X1 ein Rest -G1-R1 ist, in dem G1 ein Sauerstoffatom ist.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XII), derart, dass X1 einen Rest -R1 oder einen Rest der Formel -G1-R1 darstellt, wobei R1 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest substituiert ist, der der Gruppe 2 angehört und G1 und der Substituent der Gruppe 2 wie vorstehend definiert sind.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XIII), derart, dass X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der Formel -G3-R3 darstellt, wobei R3 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest substituiert ist, der der Gruppe 1 angehört und G3 und der Substituent der Gruppe 1 wie vorstehend definiert sind.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XIV), derart, dass X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der Formel -G3-R3 darstellt, wobei R3 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest substituiert ist, der der Gruppe 2 angehört und G3 und der Substituent der Gruppe 2 wie vorstehend definiert sind.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XV), derart, dass X4 einen Rest -R4 oder einen Rest der Formel -G4-R4 darstellt, wobei R4 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest substituiert ist, der der Gruppe 1 angehört und G4 und der Substituent der Gruppe 1 wie vorstehend definiert sind.
  • Stärker bevorzugt betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung Derivate der Formel (XV), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist.
  • Noch stärker bevorzugt betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung Derivate der Formel (XV), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist, in dem G4 ein Sauerstoffatom ist.
  • Noch stärker bevorzugt betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung Derivate der Formel (XV), wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist, in dem G4 ein Sauerstoffatom ist, und X3 oder X5 jeweils R3 oder G3R3 einerseits und R5 oder G5R5 andererseits darstellen, wobei R3 oder R5 Alkylreste sind, die einen Substituenten der Gruppe 1 tragen, wobei der Substituent der Gruppe 1 wie vorstehend definiert ist.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XVI), derart, dass X4 einen Rest -R4 oder einen Rest der Formel -G4-R4 darstellt, wobei R4 ein Alkylrest ist, der durch einen Rest substituiert ist, der der Gruppe 2 angehört, und G4 und der Substituent der Gruppe 2 wie vorstehend definiert sind.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XVII), derart, dass X1 ein Halogen darstellt.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XVIII), derart, dass X1 einen Rest -R1 darstellt, wobei R1 ein C1- bis C4-Alkylrest ist, der mit mindestens einem Rest, der der Gruppe 1 oder Gruppe 2 angehört, die vorstehend definiert sind, substituiert ist oder nicht.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XIX), derart, dass X1 eine Gruppe -G1R1 darstellt, wobei R1 ein C1- bis C3-Alkylrest ist, der mit mindestens einem Rest, der der Gruppe 1 oder Gruppe 2 angehört, die vorstehend definiert sind, substituiert ist oder nicht.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XX), derart, dass X1 einen Rest -R1 darstellt, wobei R1 ein C5- bis C24-Alkylrest ist, der mit mindestens einem Rest, der der Gruppe 1 oder Gruppe 2 angehört, die vorstehend definiert sind, substituiert ist oder nicht.
  • Weitere erfindungsgemäße vorteilhafte Derivate der Formel (I) besitzen eine allgemeine Formel (XXI), derart, dass X1 einen Rest -G1R1 darstellt, wobei R1 ein C4- bis C24-Alkylrest ist, der mit mindestens einem Rest, der der Gruppe 1 oder Gruppe 2 angehört, die vorstehend definiert sind, substituiert ist oder nicht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Derivate der Formel (I), in der X1, X3, X4 oder X5 die Form OC(CH3)2COOR6 besitzt, wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Derivate der Formel (I), in der X1, X3, X4 oder X5 die Form SC(CH3)2COOR6 besitzt, wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
  • Erfindungsgemäß bezeichnet der Begriff „Alkyl" einen gesättigten, linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit spezieller 1 bis 24, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl. Die Reste, die ein oder zwei Kohlenstoffatome umfassen oder die zwei bis sieben Kohlenstoffatome umfassen sind besonders bevorzugt. Die Methyl- und Ethylgruppen sind besonders bevorzugt.
  • Der Begriff Thionitroso bezieht sich auf einen Nitrosorest, der über ein Schwefelatom an den aromatischen Ring gebunden ist.
  • Der Begriff Halogen stellt ein Chloratom oder ein Bromatom oder ein Iodatom oder ein Floratom dar.
  • Der Begriff Alkyloxy bezieht sich auf eine Alkylkette, die über ein Sauerstoffatom mit dem Ring verbunden ist. Die Alkylkette entspricht der vorstehend dargelegten Definition.
  • Der Begriff Alkylthio bezieht sich auf eine Alkylkette, die über ein Schwefelatom (Thioetherbindung) an den aromatischen Ring gebunden ist. Die Alkylkette entspricht der vorstehend dargelegten Definition.
  • Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Derivate nachstehend mit den ihnen zugeordneten Formeln angegeben:
  • 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00140001
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00140002
  • 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00140003
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00150001
  • 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00150002
  • 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00150003
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-Dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-isopropyloxycarbonyldimethy]methyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00160001
  • 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00160002
  • 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,4-dihydroxy-5-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,4-dihydroxy-5-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-2-propen-1-on:
    Figure 00160003
  • 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00160004
  • 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00170001
  • und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00170002
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on und 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-isopropyloxycarbonyldimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00170003
  • 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Chlor-2-hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Methylthiophenyl]-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Carboxydimethylmethylthiophenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Hydroxy-4-bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3‚5-dimethyl-4-carrboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tertbutyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
  • Somit betrifft die Erfindung die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, und insbesondere eine der Verbindungen, die als vorteilhaft oder bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels beschrieben ist, das zur vorbeugenden oder vorzugsweise kurativen Behandlung einer Pathologie, die mit Entzündung, Neurodegeneration, Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder Alterung der Haut oder des Zentralnervensystems, wie Allergien, Asthma, Ekzem, Schuppenflechte, Juckreiz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Diabetes, Atherosklerose, Fettsucht, Karzinogenese, etc., verbunden ist, bestimmt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen oder Derivaten der Formel (I) bereit.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst das In-Kontakt-Bringen in basischem Medium oder in saurem Medium von mindestens einer Verbindung der Formel (A) mit mindestens einer Verbindung der Formel (B), wobei die Formeln (A) und (B) Formeln sind:
    Figure 00190001
    in denen X1, X2, X3, X4 und X5 die vorstehend gegebenen Definitionen besitzen.
  • Die Ausführungsbedingungen dieser Umsetzung in saurem oder basischem Medium sind dem Fachmann bekannt und können in großem Maße variieren.
  • Das In-Kontakt-Bringen dieser beiden Verbindungen wird zweckmäßigerweise stöchiometrisch durchgeführt. Es wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur (zwischen etwa 18 °C und 25 °C) und unter Atmosphärendruck durchgeführt.
  • In basischem Medium wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriumethylat, durchgeführt.
  • In saurem Medium wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.
  • Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden.
  • Figure 00200001
  • Die Synthese in basischem Medium kann auf folgende Weise durchgeführt werden: Das Keton (Verbindung (A)) mit 1 Moläquivalent und das Aldehyd (Verbindung (B)) mit 1 Moläquivalent werden in einer wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumhydroxid mit 20 Moläquivalenten gelöst. Das Ganze wird etwa 18 Stunden bei Umgebungstemperatur (18 bis 25 °C) gerührt. Das Medium wird anschließend angesäuert (um insbesondere einen pH-Wert von etwa 2 zu erreichen), insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure.
  • Das substituierte erwartete 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on kann durch Ausfällen oder Fest-/Flüssigextraktion nach Eindampfen des Reaktionsmediums erhalten werden. Sodann kann es durch Kieselgelchromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt werden.
  • Die Synthese im sauren Medium kann auf folgende Weise durchgeführt werden:
    Das Keton (Verbindung (A)) mit 1 Moläquivalent und das Aldehyd (Verbindung B) mit 1 Moläquivalent werden in einer mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethanol-Lösung gelöst. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur etwa 6 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird entfernt, insbesondere durch Eindampfen unter reduziertem Druck. Das substituierte 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on wird gereinigt, insbesondere durch Kieselgelchromatographie.
  • Die Erfindung betrifft somit die Verwendung einer Verbindung oder eines Derivats, wie vorstehend definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Durchführung eines Verfahrens zur Behandlung oder Prophylaxe des menschlichen oder tierischen Körpers ausgelegt ist.
  • Die Arzneimittel oder die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden vorteilhafterweise zur Behandlung oder Prophylaxe der Pathologien verwendet, die mit Entzündung, Neurodegeneration, Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder der Hautalterung oder der Alterung des Zentralnervensystems verbunden sind, und spezieller von einer oder mehreren Allergien, von Asthma, Ekzem, Schuppenflechte, Juckreiz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Diabetes, Atherosklerose, Fettsucht, Karzinogenese, etc. In der Tat wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) vorteilhafte antioxidative pharmakologische Eigenschaften sowie PPARα- und PPARγ aktivierende Eigenschaften besitzen.
  • Für den Fall, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Pathologie bestimmt ist, die mit der Neurodegeneration, mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, mit zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder der Hautalterung oder der Alterung des Zentralnervensystems verbunden ist, können die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls diejenigen der Formel (I) einschließen, in denen X2 ein Wasserstoffatom darstellt und X1 -G1R1 darstellt, wobei G1 ein Sauerstoffatom darstellt und R1 CH2COOH darstellt. Vorzugsweise sind diese Verbindungen jedoch ausgeschlossen.
  • Für den Fall, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Pathologie bestimmt ist, die mit Entzündung, Neurodegeneration, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder mit Hautalterung oder Alterung des Zentralnervensystems verbunden ist, und spezieller einer oder mehreren Allergien, Asthma, Ekzem, Schuppenflechte, Juckreiz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Karzinogenese können die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls diejenigen der Formel (I) einschließen, in denen:
    • – X1, X2, X3 und X5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen, X6 ein Sauerstoffatom darstellt und X4 einen Rest der Formel -O-CR8R9-COOR10 darstellt, wobei R8 und R9, gleich oder verschieden, einen C1- bis C2-Alkylrest (der ein oder zwei Kohlenstoffatome umfasst) darstellen, und R10 ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C7-Alkylrest darstellt, oder
    • – X2, X3 und X5 gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen, X1 ein Halogenatom oder einen Rest R1 oder -G1R1 darstellt, wobei R1 einen nicht substituierten C1- bis C2-Alkylrest darstellt und G1 ein Sauerstoffatom darstellt, X6 ein Sauerstoffatom darstellt und X4 einen Rest der Formel -O-CR11R12-COOR10 darstellt, wobei R11 und R12, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C2-Alkylrest darstellen, und R10 ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C7-Alkylrest (der ein bis sieben Kohlenstoffatome umfasst) darstellt.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Pathologien, die mit Entzündung, Neurodegeneration, mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, zellulärer Proliferation und/oder Differenzierung und/oder mit Hautalterung oder Alterung des Zentralnervensystems verbunden sind, spezieller von einer oder mehreren Allergien, von Asthma, Ekzem, Schuppenflechte, Juckreiz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Diabetes, Atherosklerose, Fettsucht, Karzinogenese welches die Verabreichung an ein Individuum, insbesondere einen Menschen, einer wirksamen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Arzneimittels wie vorstehend definiert, umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen zweckmäßigerweise einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten oder Träger. Beispielsweise können physiologische, isotonische, gepufferte Kochsalzlösungen, etc. angeführt werden, die mit einer pharmazeutischen Verwendung kompatibel und dem Fachmann bekannt sind. Die Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel oder Träger enthalten, ausgewählt aus Dispergiermitteln, Lösungsvermittlern, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, etc. Die Mittel oder Träger, die in Formulierungen (flüssig und/oder injizierbar und/oder fest) verwendbar sind, sind insbesondere Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polysorbat 80, Mannit, Gelatine, Laktose, Pflanzenöle, Akaziengummi, etc. Die Zusammen setzungen können in Form einer injizierbaren Suspension, von Gelen, Ölen, Tabletten, Zäpfchen, Pulvern, Gelkapseln, Kapseln, etc. gegebenenfalls mittels galenischer Formen oder Vorrichtungen, die eine verlängerte und/oder verzögerte Freisetzung sicherstellen, formuliert sein. Für diesen Formulierungstyp wird zweckmäßigerweise ein Mittel wie Cellulose, Carbonate oder Amidone, verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zusammensetzungen können auf verschiedene Weisen und in verschiedenen Formen verabreicht werden. So können sie oral oder systemisch, wie beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, transdermal, intraarteriell, etc. verabreicht werden. Für die Injektionen sind die Verbindungen im Allgemeinen in Form von flüssigen Suspensionen konditioniert, die beispielsweise über Spritzen oder Perfusionen injiziert werden können. Es ist selbstverständlich, dass der Durchsatz und/oder die injizierte Dosis durch den Fachmann in Abhängigkeit von Patient, Erkrankung, Art der Verabreichung, etc. angepasst werden können. Typischerweise werden die Verbindungen in Dosen verabreicht, die von 1 μg bis 2 g/Verabreichung, vorzugsweise von 0,1 mg bis 1 g/Verabreichung, variieren können. Die Verabreichungen können täglich oder gegebenenfalls mehrmals täglich erfolgen. Andererseits können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich weitere Mittel oder Wirkstoffe einschließen.
  • Weitere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden beim Lesen der folgenden Beispiele klar, die als erläuternd und nicht als einschränkend betrachtet werden müssen.
  • Legende der Figuren
  • 1-1, 1-2, 1-3: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der Verbindung 2, Verbindung 3, Verbindung 12, Verbindung 14 und Verbindung 17 auf die Oxidation von LDL durch Kupfer (Cu):
    In 1-1 sind die Ergebnisse des Experiments dargestellt, das die Bildung von konjugierten Dienen in Abhängigkeit von der Zeit misst. Es kann festgestellt werden, dass die Inkubation der LDL mit den getesteten Verbindungen bei der Konzentration von 10–4 M die Bildung von konjugierten Dienen verzögert. Die Lag-Phase beträgt 111 min für Kupfer allein, während diese Verzögerung des Auftretens der konjugierten Diene jeweils 132, 145, 134 und 203 Minuten beträgt, wenn die LDL mit den Verbindungen 3, 12, 14 und 17 inkubiert werden. Die Lag-Phase beträgt mehr als 480 Minuten in dem Fall, wo die LDL mit der Verbindung 2 inkubiert werden. Diese Verzögerung der Bildung von konjugierten Dienen ist für antioxidative Produkte charakteristisch.
  • Die 1-2 stellt die Bildungsgeschwindigkeit von Dienen in Abhängigkeit von verschiedenen Behandlungen dar. Die Inkubation der Verbindungen mit den LDL in Gegenwart von Kupfer verlangsamt die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene. Die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene beträgt 2 nMol/min/mg LDL mit Kupfer allein, sie beträgt 1,7 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindung 17 bei 10–4 M inkubiert werden, diese Geschwindigkeit wird mit der Verbindung 2 bei 10 M nicht nachgewiesen (nicht messbar, da zu gering).
  • Die 1-3 stellt die maximale Menge an konjugierten Dienen, die im Lauf der Zeit gebildet wird, dar. Die Inkubation der LDL mit dem Kupfer führt zur Bildung von 348 nMol/mg LDL von konjugierten Dienen, die Inkubation mit der Verbindung 2 bei 10–4 M verringert die Bildung von konjugierten Dienen um 84 % (54,4 nMol/mg LDL). Diese Konzentration beträgt 303 nMol/mg LDL bzw. 327 nMol/mg LDL in Gegenwart der Verbindungen 3 und 17.
  • 1-4, 1-5, 1-6: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der Verbindung 18, Verbindung 19, Verbindung 21 und Verbindung 22 auf die Oxidation von LDL durch Kupfer (Cu):
  • In der 1-4 kann festgestellt werden, dass die Inkubation der LDL mit den getesteten Verbindungen bei der Konzentration von 10–4 M die Bildung von konjugierten Dienen verzögert. Die Lag-Phase beträgt 178 min für Kupfer allein, während diese Verzögerung des Auftretens der konjugierten Diene jeweils 241, 182 und 241 Minuten (experimentelle Messung) beträgt, wenn die LDL mit der Verbindung 18, Verbindung 19 oder der Verbindung 22 inkubiert werden. Sie beträgt mehr als 480 min in dem Fall, wo die LDL mit der Verbindung 21 inkubiert werden. Diese Verzögerung der Bildung von konjugierten Dienen ist für antioxidative Produkte charakteristisch.
  • Die 1-5 stellt die Bildungsgeschwindigkeit der Diene in Abhängigkeit von verschiedenen Behandlungen dar. Die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene beträgt 1,6 nMol/min/mg LDL mit Kupfer allein, sie beträgt 1,4 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindungen 18 bei 10–4 M inkubiert werden, und 1,3 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindungen 22 inkubiert werden, diese Geschwindigkeit wird mit der Verbindung 21 bei 10 M nicht nachgewiesen (nicht messbar, da zu gering).
  • Die 1-6 stellt die maximale Menge von konjugierten Dienen, die im Laufe der Zeit gebildet werden, dar. Die Inkubation der LDL mit Kupfer führt zur Bildung von 353 nMol/mg LDL von konjugierten Dienen. Die Inkubation mit der Verbindung 21 bei 10–4 M hemmt die Bildung von konjugierten Dienen. In Gegenwart der Verbindungen 18, 19 und 22 beträgt sie 305 nMol/mg LDL, 345 nMol/mg LDL bzw. 345 nMol/mg LDL.
  • 1-7, 1-8: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der Verbindung 25 und Verbindung 29 auf die Oxidation der LDL durch Kupfer (Cu).
  • In der 1-7 sind die Ergebnisse des Experiments dargestellt, das die Bildung von konjugierten Dienen in Abhängigkeit von der Zeit misst. Es kann festgestellt werden, dass die Inkubation der LDL mit den getesteten Verbindungen bei der Konzentration von 10–4 M die Bildung von konjugierten Dienen verzögert. Die Lag-Phase beträgt 82 min für Kupfer allein, während diese Verzögerung des Auftretens der konjugierten Diene 120 bzw. 135 min (experimentelle Messung) beträgt, wenn die LDL mit der Verbindung 25 und der Verbindung 29 inkubiert werden.
  • Die 1-8 stellt die maximale Menge von konjugierten Dienen dar, die im Laufe der Zeit gebildet wird. Die Inkubation der LDL mit Kupfer führt zur Bildung von 393 nMol/mg LDL konjugierter Diene. In Gegenwart der Verbindung 25 beträgt sie 378 nMol/mg LDL.
  • 1-9, 1-10, 1-11: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der Verbindung 31, Verbindung 33 und Verbindung 35 auf die Oxidation der LDL durch Kupfer (Cu): In der 1-9 sind die Ergebnisse des Experiments dargestellt, das die Bildung von konjugierten Dienen in Abhängigkeit von der Zeit misst. Es kann festgestellt werden, dass die Inkubation der LDL mit den getesteten Verbindungen bei der Konzentration von 10–4 M die Bildung von konjugierten Dienen verzögert. Die Lag-Phase beträgt 80 min für Kupfer allein, während diese Verzögerung des Auftretens der konjugierten Diene jeweils 139, 247 und 149 min (experimentelle Messung) beträgt, wenn die LDL mit der Verbindung 31, Verbindung 33 und der Verbindung 35 inkubiert werden. Diese verzögerte Bildung von konjugierten Dienen ist für antioxidative Produkte charakteristisch.
  • 1-10 stellt die Bildungsgeschwindigkeit von Dienen in Abhängigkeit von verschiedenen Behandlungen dar. Die Inkubation der Verbindungen mit den LDL in Gegenwart von Kupfer verlangsamt die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene. Die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene beträgt 1,9 nMol/min/mg LDL mit Kupfer allein, sie beträgt 1,6 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindung 31 bei 10–4 M inkubiert werden, und 0,8 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindung 33 inkubiert werden, und 1,5 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindung 35 inkubiert werden.
  • Die 1-11 stellt die maximale Menge von konjugierten Dienen dar, die im Laufe der Zeit gebildet wird. Die Inkubation der LDL mit Kupfer führt zur Bildung von 298 nMol/mg LDL konjugierter Diene, in Gegenwart von Verbindung 33 beträgt sie 257 nMol/mg LDL.
  • 1-12, 1-13, 1-14: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der Verbindung 37, Verbindung 38 und Verbindung 41 auf die Oxidation von LDL durch Kupfer (Cu):
  • In der 1-12 sind die Ergebnisse des Experiments dargestellt, das die Bildung von konjugierten Dienen in Abhängigkeit von der Zeit misst. Es kann festgestellt werden, dass die Inkubation der LDL mit den getesteten Verbindungen bei der Konzentration von 10–4 M die Bildung von konjugierten Dienen verzögert. Die Lag-Phase beträgt 120 Minuten für Kupfer allein, obwohl diese Verzögerung des Auftretens der konjugierten Diene jeweils 196, 284 und 411 Minuten (experimentelle Messung) beträgt, wenn die LDL mit der Verbindung 37, Verbindung 38 und der Verbindung 41 inkubiert werden.
  • Die 1-13 stellt die Bildungsgeschwindigkeit der Diene in Abhängigkeit von verschiedenen Behandlungen dar. Die Inkubation der Verbindungen mit den LDL in Gegenwart von Kupfer verlangsamt die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene. Die Bildungsgeschwindigkeit der konjugierten Diene beträgt 1,8 nMol/min/mg LDL mit Kupfer allein, sie beträgt 1,49 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindungen 37 bei 10–4 M inkubiert werden und 0,71 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindungen 38 inkubiert werden und 0,54 nMol/min/mg LDL, wenn die LDL in Gegenwart der Verbindungen 41 inkubiert werden.
  • Die 1-14 stellt die maximale Menge von konjugierten Dienen dar, die im Laufe der Zeit gebildet wird. Die Inkubation der LDL mit dem Kupfer führt zur Bildung von 372 nMol/mg LDL von konjugierten Dienen. In Gegenwart der Verbindungen 37, 38 und 41 beträgt sie jeweils 338 nMol/mg LDL, 244 nMol/mg LDL und 71 nMol/mg LDL.
  • Die Verzögerung der Bildung von konjugierten Dienen, die Verminderung der Bildungsgeschwindigkeit der Diene und die Verminderung der Gesamtqualität von gebildeten Dienen sind für antioxidative Produkte charakteristisch.
  • 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6: Evaluierung der PPARα-agonistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem PPARα/Gal4-Transaktivierungssystem.
  • Die RK13-Zellen werden mit verschiedenen Verbindungen in den folgenden Konzentrationen von 10, 30 und 100 μM oder 1, 10 und 100 μM 24 h lang inkubiert. Die Ergebnisse sind durch den Induktionsfaktor (Lumineszenzsignal bezüglich nicht behandelter Zellen) in Abhängigkeit der verschiedenen Behandlungen dargestellt. Je stärker der Induktionsfaktor erhöht ist, desto besser ist die agonistische Eigenschaft für PPARα.
  • 2-1:
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindung 3, Verbindung 4, Verbindung 7, Verbindung 8, Verbindung 9. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-1 angegeben.
    Verbindung Konzentration
    Cp3 10μM 30,12
    30μM 27,27
    100μM 25,84
    Cp4 10μM 3,99
    30μM 22,15
    100μM 61,07
    Cp7 10μM 36,48
    30μM 50,37
    100μM 37,84
    Cp8 10μM 0,62
    30μM 1,27
    100μM 9,98
    Cp9 10μM 2,11
    30μM 5,00
    100μM 28,19
    Tabelle 2-1
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 3 die Induktion mit einem maximalen Faktor von 27 bei der Konzentration von 30 μM erlaubt, die Verbindung 4 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 60 bis 100 μM, von 22 bis 30 μM und von 4 bis 10 μM. Die Verbindung 7 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 50 bis 100 μM. Die Verbindung 8 aktiviert das System mit einem maximalen Induktionsfaktor von 10 für die Konzentration von 100 μM. Die Verbindung 9 besitzt einen Induktionsfaktor von 28 für die stärkste Konzentration von 100 μM.
  • 2-2:
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindung 11, Verbindung 12, Verbindung 13, Verbindung 14, Verbindung 17. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-2 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktions faktor
    Cp11 1 μM 1,20
    10 μM 1,39
    100μM 10,19
    Cp12 1μM 1,12
    10 μM 8,45
    100μM 22,54
    Cp13 1 μM 1,20
    10 μM 1,10
    100μM 1,5
    Cp14 1 μM 1,25
    10 μM 1,36
    100μM 1,38
    Cp17 1μM 79,16
    10 μM 85,9
    100μM 13,80
    Tabelle: 2-2
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 11 die Induktion mit einem maximalen Faktor von 10 bis 100 μM ermöglicht, die Verbindung 12 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 22 bis 100 μM, von 8 bis 30 μM und von 1 bis 10 μM. Die Verbindungen 13 und 14 besitzen Induktionsfaktoren von 1,1 bis 1,5 für die verschiedenen getesteten Konzentrationen. Die Verbindung 17 aktiviert das System mit einem maximalen Induktionsfaktor von 85 für die Konzentration von 10 μM und einem minimalen Induktionsfaktor von 13,8 für die Konzentration von 100 μM.
  • 2-3
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindung 19, Verbindung 20, Verbindung 21, Verbindung 22. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-3 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktions faktor
    Cp19 1 μM 1,20
    10 μM 15,62
    100μM 0,07
    Cp20 1 μM 21,50
    10 μM 53,45
    100μM 1,22
    Cp21 1 μM 0,78
    10 μM 1,10
    100μM 22,80
    Cp22 1 μM 2,40
    10 μM 49,49
    100μM 2,73
    Tabelle: 2-3
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 19 die Induktion mit einem maximalen Faktor von 15,6 bis 10 μM ermöglicht, die Verbindung 20 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 53 bis 10 μM. Die Verbindung 21 besitzt Induktionsfaktoren von 0,8 bis 22 für die verschiedenen getesteten Konzentrationen. Die Verbindung 22 aktiviert das System mit einem maximalen Induktionsfaktor von 50 für die Konzentration von 10 μM.
  • 2-4
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindungen 23, 24, 25, 26 und 29. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-4 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktions faktor
    Cp23 1 μM 1,55
    10 μM 3,67
    100μM 0,12
    Cp24 1 μM 2,06
    10 μM 11,62
    100μM 0,00
    Cp25 1 μM 13,48
    10 μM 21,03
    100μM 7,01
    Cp26 1 μM 1,75
    10 μM 7,85
    100μM 1,08
    Cp29 1 μM 28,36
    10 μM 25,26
    100μM 0,27
    Tabelle 2-4
  • Die Verbindung 23 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 3,6 bei 10 μM, die Verbindung 24 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 11 bis 10 μM. Die Verbindung 25 aktiviert das System mit Faktoren von 7 bis 21 je nach getesteten Konzentrationen. Die Verbindung 26 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 7,8 für die Konzentration von 10 μM. Die Verbindung 29 besitzt Induktionsfaktoren von 28 und 25 für die Konzentrationen von 1 bzw. 10 μM.
  • 2-5:
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindungen 31 und 33. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-5 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktionsfaktor
    Cp31 1 μM 3,77
    10 μM 15,52
    10 μM 121
    Cp33 1 μM 22,05
    10 μM 44,52
    100μM 77,62
    Tabelle: 2-5
  • Die Verbindung 31 aktiviert das System mit einem Induktionsfaktor von 15,5 bei der Konzentration von 10 μM. Die für die Verbindung 33 festgestellten Induktionsfaktoren betragen 22, 44 und 77 für die Konzentrationen von 1, 10 bzw. 100 μM.
  • 2-6
  • Die Ergebnisse zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindung 37, Verbindung 38, Verbindung 41. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-6 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktionsfaktor
    Cp37 1 μM 24,55
    10 μM 27,83
    100μM 0,02
    Cp38 1 μM 14,70
    10 μM 22,22
    100 0,311
    Cp41 1μM 34,61
    10 μM 31,18
    100μM 3,39
    Tabelle: 2-6
  • Die maximalen Induktionsfaktoren für die Verbindungen 37, 38 und 41 betragen jeweils 27, 22 und 31, sie werden die für die Konzentration von 10 μM festgestellt.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen getesteten Verbindungen Ligandeneigenschaft gegenüber PPARα besitzen und auf Transkriptionsniveau seine Aktivierung ermöglichen.
  • 2-7: Evaluierung der PPARγ-agonistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem PPARγ/Ga14-Transaktivierungssystem.
  • Die RK13-Zellen werden mit verschiedenen Verbindungen in den folgenden Konzentrationen von 1, 10 und 100 μM 24 h lang inkubiert. Die Ergebnisse sind durch den Induktionsfaktor (Lumineszenzsignal bezüglich nicht behandelter Zellen) in Abhängigkeit verschiedener Behandlungen dargestellt. Je stärker der Induktionsfaktor erhöht ist, desto besser ist die agonistische Eigenschaft für PPARγ.
  • Die Ergebnisse der Figur zeigen die Induktionsfaktoren der Verbindung 17, Verbindung 33 und Verbindung 29. Die Werte dieser Induktionsfaktoren sind in der Tabelle 2-7 angegeben.
    Verbindung Konzentration Induktionsfaktor
    1 μM 15,37
    10 μM 24,92
    Cp17 100 μM 6,13
    1 μM 15,65
    10 μM 33,90
    Cp33 100 μM 45,58
    1 μM 17,05
    10 μM 33,89
    29 100 μM 0,01
    Tabelle 2-7:
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 17 die Induktion mit einem maximalen Faktor von 25 bei 10 μM ermöglicht. Die Verbindung 33 besitzt einen maximalen Induktionsfaktor von 45,6 bei 100 μM und die Verbindung 29 von 33,9 bei der Konzentration von 10 μM.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen Ligandeneigenschaft gegenüber PPARγ besitzen und auch auf Transkriptionsniveau seine Aktivierung ermöglichen.
  • 3-1, 3-2, 3-3, 3-4: Evaluierung der Wirkung der Verbindung 7 und der Verbindung 17 auf den Stoffwechsel von Triglyceriden und von Cholesterin.
  • In den 3-1, 3-2, 3-3 und 3-4 sind die Wirkungen der Behandlung mit den Verbindungen 7 und 17 auf den Stoffwechsel von Triglyceriden und von Cholesterin bei transgenen Apo E2/E/2-Mäusen dargestellt. Die Tiere wurden durch Sondengabe mit 200 mg pro kg von jeder der Verbindungen 7 Tage lang behandelt.
  • Die 3-1 und 3-2 zeigen die Verminderung der Plasmagehalte von Triglyceriden und von Cholesterin, die durch die Verbindungen 7 und 17 hervorgerufen wird.
  • Die 3-3 und 3-4 zeigen die Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin in den Lipopartikeln, die durch Ausschlusschromatographie bewertet wurde. Es wurde eine typische Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin festgestellt, die hauptsächlich in den Lipopartikeln von großer Größe lokalisiert ist. In dieser Klasse von Lipopartikeln wurde auch eine Verringerung der Triglyceride und von Cholesterin festgestellt, die durch die Behandlung mit den Verbindungen 7 und 17 hervorgerufen wurde.
  • 3-5, 3-6, 3-7 und 3-8:
  • Die 3-5, 3-6, 3-7 und 3-8 veranschaulichen die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 29 auf den Stoffwechsel von Triglyceriden und von Cholesterin bei den transgenen ApoE2/E2-Mäusen. Die Tiere wurden mit der Verbindung 29 in den folgenden Dosen behandelt: 200, 50, 12,5 und 3,15 mg pro kg pro Tag 8 Tage lang.
  • Die 3-5 und 3-6 zeigen die dosisabhängige Verminderung der Plasmagehalte von Triglyceriden und von Cholesterin mit zunehmender Verminderung gemäß der verabreichten Menge von Verbindung 29.
  • Die 3-7 und 3-8 zeigen die Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin in den Lipopartikeln, die durch Ausschlusschromatographie bewertet wurde. Es wird eine typische Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin festgestellt, die hauptsächlich in den Lipopartikeln großer Größe lokalisiert ist. In dieser Klasse von Lipopartikeln wird auch eine Verminderung der Triglyceride und von Cholesterin festgestellt.
  • 3-9, 3-10, 3-11 und 3-12:
  • Die 3-9 und 3-10 veranschaulichen die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 33 und der erfindungsgemäßen Verbindung 41 auf den Stoffwechsel von Triglyceriden und von Cholesterin bei den transgenen Apo E2/E2-Mäusen. Die Tiere wurden mit den verschiedenen Verbindungen behandelt, die in der Dosis der verschiedenen Verbindungen von 50 mg pro kg pro Tag 8 Tage lang verabreicht wurden. Die 5-1 und 5-2 zeigen die Verminderung der Plasmagehalte von Triglyceriden und von Cholesterin, die durch die Verbindungen 33 und 41 hervorgerufen wurde.
  • Die 3-11 und 3-12 zeigen die Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin in den Lipopartikeln, die durch Ausschlusschromatographie bewertet wurde. Es wird eine typische Verteilung der Triglyceride und von Cholesterin, die hauptsächlich in den Lipopartikeln großer Größe lokalisiert ist, und eine Verminderung der Triglyceride und von Cholesterin in dieser Klasse von Lipopartikeln unter der Wirkung der Verbindungen 33 und 41 festgestellt.
  • Weitere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der Lektüre der folgenden Beispiele hervor, die als erläuternd und nicht als einschränkend betrachtet werden müssen.
  • BEISPIELE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Beschreibung der allgemeinen erfindungsgemäßen Syntheseverfahren: Synthese von 1,3-Diphenylprop-2-en-1-onen:
    Figure 00350001
  • Allgemeines Verfahren 1:
  • Synthese von 1,3-Diphenylprop-2-en-1-onen in saurem Medium:
  • Das Keton (1 Äq.) und das Aldehyd (1 Äq.) werden in einer mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigten Lösung von Ethanol gelöst. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt, dann wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Das 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren 2:
  • Synthese von 1,3-Diphenylprop-2-en-1-onen in basischem Medium:
  • Das Keton (1 Äq.) und das Aldehyd (1 Äq.) werden in einer wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumhydroxid (20 Äq.) gelöst. Das Ganze wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Medium wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 2).
  • Das 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on wird durch Ausfällen oder Fest-Flüssig-Extraktion nach Eindampfen des Reaktionsmediums erhalten. Es wird durch Kieselgelchromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren 3:
  • Synthese von substituierten 1,3-Diphenylprop-2-en-1-onen in Gegenwart von Natriumethylat:
  • Das Natrium (1 Äq.) wird in absolutem Ethanol gelöst. Das Keton (1 Äq.) und das Aldehyd (1 Äq.) werden zugesetzt. Das Ganze wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten, anschließend wird eine 2 N Sodalösung (5 Äq.) zugesetzt. Das Ganze wird 12 Stunden bei 100 °C gehalten. Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe einer wässrigen 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt.
  • O-Alkylierung von Phenolen und S-Alkylierung von Thiophenolen Allgemeines Verfahren 4:
    Figure 00370001
  • Das Phenol (1 Äq.) wird in Acetonitril gelöst, das Halogenderivat (1 bis 10 Äq.), anschließend Kaliumcarbonat (5 Äq.) werden zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird etwa 10 h bei kräftigem Rühren unter Rückfluss gehalten. Die Salze werden durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz werden durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt, das erwartete Produkt wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Acidolyse von tert-Butylestern: Allgemeines Verfahren 5:
    Figure 00380001
  • Der tert-Butylester (1 Äq.) wird in Dichlormethan gelöst, Trifluoressigsäure (10 Äq.) wird zugesetzt, das Ganze wird 12 h bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten. Das gebildete Produkt wird durch Kieselgelchromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt.
  • Synthese der Ausgangssubstanzen, die der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen:
  • Ausgangssubstanz 1: 2'-Hydroxy-4'-(ethoxycarbonyldimethylmethoxy)acetophenon:
    Figure 00380002
  • Die Verbindung wird aus 2',4'-Dihydroxyacetophenon und Ethylbromisobutyrat (1 Äq.) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1 H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,17, 2H), 6,27 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,55 Hz, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,72, 1H), 12,6 (Signal, 1H).
  • Ausgangssubstanz 2: 3-Chlorphenylacetat
    Figure 00390001
  • 3-Chlorphenol wird in Dichlormethan gelöst. Triethylamin (1 Äq.) und Essigsäureanhydrid (2 Äq.) werden zugesetzt. Das Ganze wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Eindampfungsrückstand wird wieder in Dichlormethan aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
    1 H-NMR, CDCl3, δ ppm: 2,29 (s, 3H), 6,99-7,33 (m, 4H)
  • Ausgangssubstanz 3: 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon
    Figure 00390002
  • Das 3-Chlorphenylacetat (Ausgangssubstanz 2) wird mit Aluminiumchlorid (3 Äq.) gemischt. Das Gemisch wird 1 h bei 200 °C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur gebracht und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, welches über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingedampft wird.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 3,41 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 8,82 Hz, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,60 (d, 8,82 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
    • Bibliographie: Chen et al., J. Chem. Soc., 1958, 146-148.
  • Ausgangssubstanz 4: 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd
    Figure 00400001
  • Die Verbindung wird aus 4-Hydroxybenzaldehyd und Ethylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert. Reinigung durch
  • Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,20 (t = 6,96 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,21 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 9,87 (S, 1H).
  • Ausgangssubstanz 5: 3,5-Dimethyloxy-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd
    Figure 00400002
  • Die Verbindung wird aus 3,5-Dimethyloxy-4-hydroxybenzaldehyd und Ethylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 8-2).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,33 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 3,84 (s, 6H), 4,27 (q, J = 7,29 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,86 (s, 1H).
  • Ausgangssubstanz 6: 3,5-Dimethyl-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd
    Figure 00410001
  • Die Verbindung wird aus 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd und Ethylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
  • 1H NRM, CDCl3, δ ppm,: 1,37 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 4,30 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 9,88 (s, 1H).
  • Ausgangssubstanz 7: 3-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd:
    Figure 00410002
  • Die Verbindung wird aus 3-Hydroxybenzaldehyd und Ethylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,24 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 1,62 (s, 6H), 4,25 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 9,93 (s, 1H).
  • Ausgangssubstanz 8: 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyd
    Figure 00420001
  • Das 4-Methylthiobenzaldehyd (1 Äq.) wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 0 °C abgekühlt. Metachlorperbenzoesäure (1,5 Äq.) wird in kleinen Fraktionen zugesetzt. Der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Ein möglicher Zusatz von Metachlorperbenzoesäure wird so zugesetzt, dass das gesamte Verschwinden des Ausgangsprodukts erreicht wird. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Calciumhydroxid (1,5 Äq.) wird zugesetzt. Das Rühren wird noch 15 min fortgesetzt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt, das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Methylenchlorid durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt.
  • Der Eindampfungsrückstand wird wieder in Essigsäureanhydrid aufgenommen, das Ganze wird 30 min unter Rückfluss erwärmt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder in einer Lösung von Methanol/Triethylamin aufgenommen, 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend werden die Lösungsmittel durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird wieder in einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid aufgenommen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Das so erhaltene intermediäre 4-Mercaptobenzaldehyd wird ohne weitere Reinigung verwendet. Es wird nach dem allgemeinen Verfahren 4 alkyliert, um 4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyd zu ergeben.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,22 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,60 (s, 6H), 4,15 (q, J = 7,46 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,39, 2H), 9,99 (s, 1H).
    • Bibliographie: Young N.R., Gauthier J.Y., Coombs W. (1984), Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
  • Ausgangssubstanz 9:
  • 4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon:
  • Die Verbindung wird aus 4'-Hydroxyacetophenon und Ethylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 hergestellt.
  • Figure 00430001
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,17 (t, J = 5,64 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,18 (q, J = 5,64 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 214), 7,83 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
  • Ausgangssubstanz 10: 3-Bromphenylacetat
    Figure 00430002
  • Das 3-Bromphenol wird in Dichlormethan gelöst. Triethylamin (1 Äq.) und Essigsäureanhydrid (2 Äq.) werden zugesetzt. Das Ganze wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Eindampfungsrückstand wird wieder in Dichlormethan aufgenommen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 2,30 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
  • Ausgangssubstanz 11: 2'-Hydroxy-4'-bromacetophenon
    Figure 00440001
  • 3-Bromphenylacetat (Ausgangssubstanz 10) wird mit Aluminiumchlorid (3 Äq.) gemischt, das Gemisch wird 1 h bei 200 °C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur gebracht und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird durch Methylenchlorid extrahiert, welches über Magnesiumsulfat getrocknet wird.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 2,59 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H).
  • Ausgangssubstanz 12: 4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthioacetophenon
    Figure 00440002
  • Das 4'-Methylthioacetophenon wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt. Metachlorperbenzoesäure (1,5 Äq.) wird in kleinen Fraktionen zugesetzt. Der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Ein möglicher Zusatz von Metachlorperbenzoesäure wird so zugesetzt, dass das vollständige Verschwinden des Ausgangsprodukts erhalten wird. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Calciumhydroxid (1,5 Äq.) wird zugesetzt. Das Rühren wird 15 min fortgesetzt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt, das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Methylenchlorid durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt.
  • Der Eindampfungsrückstand wird wieder in Essigsäureanhydrid aufgenommen, das Ganze wird 30 min unter Rückfluss erwärmt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder in der Lösung von Methanol/Triethylamin aufgenommen, 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt, und anschließend werden die Lösungsmittel durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird wieder in einer wässrigen gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid aufgenommen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Das so erhaltene intermediäre 4-Mercaptoacetophenon wird ohne weitere Reinigung verwendet. Es wird nach dem allgemeinen Verfahren 4 alkyliert, um 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthioacetophenon zu ergeben.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
    • Bibliographie: Young N.R., Gauthier J.Y., Coombs W. (1984). Tetrahedron Letters 25(17): 1753-1756.
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,12 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
  • Synthese von intermediären Verbindungen, die der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen:
  • Intermediäre Verbindung 1: 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00450001
  • Die Verbindung wird aus 4-Chloracetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26, 1H), 7,97 (d, J = 8,86 Hz, 2H).
  • Intermediäre Verbindung 2: 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00460001
  • Die Verbindung wird aus 4'-Methylthioacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 8-2).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 3: 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00460002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Methoxyacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat: 8-2).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 4: 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00470001
  • Die Verbindung wird aus 4-Hexyloxyacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Die erwartete Verbindung fällt in dem Reaktionsmedium aus, sie wird zentrifugiert und anschließend ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
    1H-NMR, DMSO, δ ppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,24 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 5: 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00470002
  • Die Verbindung wird aus 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon (Ausgangssubstanz 3) und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Toluol: 10).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,21 (s, 6H), 7,1 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 13,04 (s, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 6: 2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-7-chlor-4H-1-benzopyran-4-on
    Figure 00480001
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 5) nach dem folgenden Verfahren synthetisiert:
    1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on wird in Dimethylsulfoxid gelöst, ein Iodkristall wird zugesetzt, und das Ganze wird 10 min unter Rückfluss gehalten.
  • Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur gebracht und hydrolysiert. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit einer Lösung von Natriumthiosulfat gespült und anschließend mit Wasser gespült.
  • Reinigung durch Auflösen in Methylenchlorid und Ausfällen durch Zugabe von Heptan.
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,25 (s, 6H), 6,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,98 (m, 2H).
    • Bibliographie: Doshi AG, S.P., Ghiya B.J. (1986). Indian J. Chem. Sect. B 25: 759.
  • Intermediäre Verbindung 7: 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00490001
  • Die Verbindung wird aus 4'-Chlor-2'-methoxyacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat: 85-15).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 8: 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00490002
  • Die Verbindung wird aus 4'-Bromacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat: 85-15).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
  • Intermediäre Verbindung 9: 1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00500001
  • Die Verbindung wird aus 4'-Heptylacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat: 85-15).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 8H), 1,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,65 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,60 (d, J = 15,48 Hz, 1H), 7,71 (d, J 15,48 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H).
  • Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Verbindung 1: 1-12-Hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00500002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-(ethoxycarbonyldimethylmethoxy)acetophenon (Ausgangssubstanz 1) und 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,25 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 1,45 (s, 18H), 1,70 (s, 6H), 4,26 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,37 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (J = 15,39 Hz, 1H), 13,5 (s, 1H).
  • Verbindung 2: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00510001
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 1) nach dem folgenden Verfahren synthetisiert:
    Der Ester wird in Ethanol gelöst, eine wässrige 1 N Sodalösung (5 Äq.) wird zugesetzt, das Ganze wird 10 h unter Rückfluss gehalten. Das Medium wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (12 N) angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Reinigung durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,49 (s, 18H), 1,73 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
    MS(ES-MS): 453,2 (M-1)
  • Verbindung 3: 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00520001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-chloracetophenon und 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 9) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,58 (s, 6H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,55, J = 1,83 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 4H), 8,25 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,26 (s, 1H).
    MS(ES-MS): 359,0 (M-1).
  • Verbindung 4: 1-[2-Hydroxyphenyl-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00520002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxyacetophenon und 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 4) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,58 (s, 6H), 6,88 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,69 (s, 1H).
    MS(ES-MS): 325,1 (M-1)
  • Verbindung 5: 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1- on:
    Figure 00530001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxyacetophenon und 3,5-Dimethyloxy-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 5) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,35 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,59 (t, 1H, J = 8,07 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 385,3 (M-1)
  • Verbindung 6: 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00530002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-chloracetophenon (Ausgangssubstanz 3) und 3,5-Dimethyloxy-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 5) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,34 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (dd, J = 1,77 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 419,0 (M-1)
  • Verbindung 7: 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00540001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-chloracetophenon (Ausgangssubstanz 3) und 3,5-Dimethyl-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 6) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H NMR, DMSO, δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,74 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,76 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 387,1 (M-1)
  • Verbindung 8: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl]prop- 2-en-1-on:
    Figure 00550001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 1) und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 6,24 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47, J = 8,52 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 498,6 (M-1)
  • Verbindung 9: 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00550002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxyacetophenon und 3-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 7) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,56 (s, 6H), 6,91 (dd, J = 8,01 Hz, J = 2,47 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,63 Hz, J = 1,85 Hz, 1H)), 12,47 (s, 1H), 13,17 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 325,8 (M-1)
  • Verbindung 10: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00560001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 1) und 3-Hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 9,09 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J 15,5 Hz, 1H), 13,21 (s, 1H), 13,39 (s, 114)
    MS(ES-MS): 341(M-1)
  • Verbindung 11: 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00560002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxyacetophenon und 3,5-Dimethyl-4-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 6) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,57 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 6,96 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,87 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 353,1 (M-1)
  • Verbindung 12: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl[prop-2-en-1-on
    Figure 00570001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 1) und 4-Methylthiobenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1), anschließend präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,3).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 6,43 (dd, J = 2,47 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,8 (d, 15,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 373,1 (M-1)
  • Verbindung 13: 1-[2,4-Dihydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00580001
  • Die Verbindung wird aus 2',4'-Dihydroxyacetophenon und 4-Ethoxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 4) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 34-66-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,57 (s, 6H), 6,29 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,18, J = 2,16 Hz, 114), 6,86 (d, J = 8,64 Hz, 214), 7,75 (d, J = 15,67 Hz, 114), 7,83-7,88 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,18 Hz, 114), 10,74 (s, 114), 13,53 (s, 114) MS(Maldi-Tof): 343,1 (M+1)
  • Verbindung 14: 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-(4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00580002
  • Die Verbindung wird aus 4'-Hydroxyacetophenon und 4-Ethoxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 4) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 34-66-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,56 (s, 6H), 6,85 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 10,40 (s, 1H), 13,22 (s, 1H) MS(Maldi-Tof): 327,1 (M+1)
  • Verbindung 15: 1-14-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00590001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 1) und Isopropylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,25 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 5,00 (sept, J = 6,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15,8, 1H), 8,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H)
    MS(Maldi-Tof): 415,1 (M+1)
  • Verbindung 16: 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert- butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00600001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 1) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • Verbindung 17: 1-[4-Chlorphenyl]-3-(3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00600002
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 16) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 98-2)
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,96 (s, 1H)
    MS(Maldi-Tof): 373,3 (M+1)
  • Verbindung 18: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-chlorphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00610001
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxy-4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 1) und 4-Chlorbenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 6,25 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,47, J = 9,12 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 15,54 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H), 13,39 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 359,0 (M-1)
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on Verbindung 19:
    Figure 00610002
  • Die Verbindung wird aus 2'-Hydroxyacetophenon und Ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyd (Ausgangssubstanz 8) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,44 (s, 6H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,62, J = 8,6 Hz, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,78 (s, 1H)
    MS(Maldi-Tof): 242,9 (M+1)
  • Verbindung 20: 1-(4-Chlor-2-hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00620001
  • Die Verbindung wird aus 4'-Chlor-2'-hydroxyacetophenon (Ausgangssubstanz 3) und 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthiobenzaldehyd (Ausgangssubstanz 8) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,43 (s, 6H), 7,05 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,46 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H), 12,78 (s, 1H)
    MS(Maldi-Tof): 377,0 (M-1)
  • Verbindung 21: 1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00630001
  • Die Verbindung wird aus 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 9) und 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd nach dem vorstehend allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,63 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 8,9 (s, 1H), 13,29 (s, 1H)
    MS(Maldi-Tof): 355,2 (M+1)
  • Verbindung 22: 1-[4-Methylthiophenyl]-3[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00630002
  • Die Verbindung wird aus 4'-Methylthioacetophenon (Ausgangssubstanz 12) und 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 9) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,57 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,21 (s, 1H)
    MS(Maldi-Tof): 357,2 (M-1)
  • Verbindung 23: 1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-chlorphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00640001
  • Die Verbindung wird aus 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 9) und 4-Chlorbenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 3 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,72 (s, 6H), 6,97 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H) MS(Maldi-Tof): 345,1 (M+1)
  • Verbindung 24: 1-[4-Carboxydimethylmethylthiophenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00650001
  • Die Verbindung wird aus 4-Ethyloxycarbonyldimethylmethylthioacetophenon (Ausgangssubstanz 12) und 4-Methylthiobenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 3 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,46 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,10 Hz, 2H), 12,85 (s, 1H) MS(Maldi-Tof): 373,1 (M+1)
  • Verbindung 25: 1-[2-Hydroxy-4-bromphenyl]-3[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on
    Figure 00650002
  • Die Verbindung wird aus 4'-Brom-2'-hydroxyacetophenon (Ausgangssubstanz 11) und 3,5-Dimethyl-4-ethyloxycarbonyldimethyloxybenzaldehyd (Ausgangssubstanz 6) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,20 (dd, J = 2,16, J = 8,55 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 13,30 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 432,9 (M-1)
  • Verbindung 26: 1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00660001
  • Die Verbindung wird aus 4'-Ethyloxycarbonyldimethylmethyloxyacetophenon (Ausgangssubstanz 9) und 4-Methylthiobenzaldehyd nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 2 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 95-5), anschließend durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure: 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,60 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,68 (d, 15,51 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 15,51 Hz, 1H), 8,13 (d, 9,00 Hz, 2H), 13,30 (s, 1H) MS(Maldi-Tof): 355,0 (M+1)
  • Verbindung 27: 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxy phenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00670001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 2) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 8-2).
  • Verbindung 28: 1-(4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00670002
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 2) und Isopropylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1). 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,25 (d, J = 6,18 Hz, 6H), 1,39 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 4,99 (sept, J = 6,18 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H) MS(Maldi-Tof): 427,1 (M+1)
  • Verbindung 29: 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxy]phenyl]prop-2-en-1- on.
    Figure 00680001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 28) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 98-2).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,97 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 383,3 (M-1)
  • Verbindung 30: 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00680002
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 3) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1).
  • Verbindung 31: 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1- on:
    Figure 00690001
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 30) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 98-2).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,93 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 367,1 (M-1)
  • Verbindung 32: 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00690002
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 4), tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 95-5)
  • Verbindung 33: 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1- on.
    Figure 00700001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 32) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol.
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 0,88 (t, J = 6,33 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H)
    MS(ES-MS): 437,2 (M-1)
  • Verbindung 34: 2-(3,5-Dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl)7-chlor-4H-1-benzopyran-4-on:
    Figure 00700002
  • Die Verbindung wird aus 2-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-7-chlor-4H-1-benzopyran-4-on (intermediäre Verbindung 6) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Ausfällen aus dem Lösungsmittelgemisch Dichlormethan/Heptan.
  • Verbindung 35: 2-(3,5-Dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl)-7-chlor-4H-1-benzopyran-4-on
    Figure 00710001
  • Die Verbindung wird aus 2-(3,5-Dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl)-7-chlor-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung 34) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch präparative HPLC (RP18-Umkehrphase, Licrospher 12 μm, Elution: Wasser-Methanol-Trifluoressigsäure 22-78-0,1).
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,24 (s, 6H), 2,28 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,71 Hz, J = 1,75 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,71 Hz, 1H) MS(Maldi-Tof): 387,1 (M+1)
  • Verbindung 36: 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-2-on:
    Figure 00710002
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 7) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1)
  • Verbindung 37: 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4- carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00720001
  • Die Verbindung wird aus 1-[2-Methoxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 36) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan/Methanol: 98-2)
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H)
    MS(ES-MS): 401,2 (M-1)
  • Verbindung 38: 1-(4-Heptylphenyl]-3-(3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00720002
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 9) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1)
  • Verbindung 39: 1-(4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]]prop-2-en-1-on:
    Figure 00730001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethvl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 38) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan/Methanol: 98-2)
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 0,85 (m, 3H), 1,30-1,24 (m, 8H), 1,39 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,69 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 2H)
    MS(ES-MS): 435,3 (M-1)
  • Verbindung 40 1-[4-Bromphenyl]-3-(3,5-dimethvl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-n-1-on:
    Figure 00730002
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on (intermediäre Verbindung 8) und tert-Butylbromisobutyrat nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 4 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1)
  • Verbindung 41: 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00740001
  • Die Verbindung wird aus 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-Dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 40) nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren 5 synthetisiert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Dichlormethan-Methanol: 98-2)
  • 1H-NMR, DMSO, δ ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 13,01 (s, 1H)
    MS(ES-MS): 417,2 (M-1)
  • Verbindung 42: 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on:
    Figure 00740002
  • 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on (Verbindung 4, 1 Äq.) wird in Dichlormethan gelöst. Dichlormethylether (3 Äq.) wird zugesetzt, und das Ganze wird 8 h unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz werden durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Eindampfungsrückstand wird wieder in Isopropanol (50 Äq.) aufgenommen. Nach 12 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Isopropanol durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Elution: Toluol-Ethylacetat: 7-3)
  • 1H-NMR, CDCl3, δ ppm: 1,21 (d, J = 6,09 Hz, 6H), 1,65 (s, 6H), 5,10 (sept, J = 6,10 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,65 Hz, J = 1,53 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 12,94 (austauschbares Signal D2O, 1H) MS(Maldi-Tof): 369,1 (M+1)
  • BEISPIEL 2: Evaluierung der Aktivierung der PPARs in vitro
  • Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen, deren Herstellung in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschrieben ist.
  • Die nukleären Rezeptoren, Mitglieder der Unterfamilie der PPARs, die durch zwei Hauptklassen von Arzneimitteln aktiviert werden, den Fibraten und den Glitazonen, die sehr häufig bei der menschlichen klinischen Therapie zur Behandlung von Dyslipidämien und von Diabetes verwendet werden, spielen bei der Lipid- und Glucose-Homöostase eine bedeutende Rolle. Die folgenden experimentellen Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen PPARα und PPARγ in vitro aktivieren.
  • Die Aktivierung der PPARs wird in vitro in RK13-Fibroblasten-Linien durch die Messung der transkriptionellen Aktivität von Chimären evaluiert, bestehend aus DNA-Bindungsdomänen des Transkriptionsfaktors Gal4 der Hefe und aus Bindungsdomänen des Liganden der verschiedenen PPARs. Diese letzteren Ergebnisse werden anschließend in Zelllinien nach den folgenden Protokollen bestätigt:
    Das Beispiel wird für RK13-Zellen angegeben.
  • a. Kulturprotokolle
  • Die RK13-Zellen stammen von ECACC (Porton Down, UK) und werden im DMEM-Medium, angereichert mit 10 % Vol./Vol. fetalem Rinderserum, 100 U/ml Penicillin (Gibco, Paisley, UK) und 2 mM L-Glutamin (Gibco, Paisley, UK) kultiviert. Das Kulturmedium wird alle zwei Tage ausgetauscht. Die Zellen werden bei 37 °C in einer feuchten Atmosphäre, enthaltend 5 % CO2 und 95 % Luft, konserviert.
  • b. Beschreibung der verwendeten Plasmide
  • Die Plasmide pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ und pGal4-ϕ wurden von Raspe, Madsen et al. (1999) beschrieben. Die Konstrukte pGal4-mPPARα und pGal4-hPPARγ wurden durch Klonierung in den Vektor pGal4-ϕ von DNA-Fragmenten, amplifiziert durch PCR, entsprechend den DEF-Domänen der menschlichen nukleären PPARα- und PPARγ Rezeptoren, erhalten.
  • c. Transfektion
  • Die RK13-Zellen werden in Kulturschalen mit 24 Vertiefungen in dem Verhältnis von 5×104 Zellen/Vertiefung ausgesät und werden 2 h mit dem Shuttle-Plasmid pG5TkpGL3 (50 ng/Vertiefung), den Expressionsvektoren pGal4-ϕ, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ (100 ng/Vertiefung) und dem Transfektionswirksamkeitskontrollvektor pRL-CMV (1 ng/Vertiefung) nach dem vorstehend beschriebenen Protokoll (Raspe, Madsen et al., 1999) transfiziert und 36 h mit den getesteten Verbindungen inkubiert. Am Ende des Experiments werden die Zellen lysiert (Gibco, Paisley, UK), und die Luciferase-Aktivitäten werden mit Hilfe des Dosierungskits Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System (Promega, Madison, WI, USA) nach der Anweisung des Herstellers, wie vorstehend beschrieben (Raspe, Madsen et al., 1999), bestimmt.
  • Die Erfinder weisen einen Anstieg der Luciferase-Aktivität in den Zellen nach, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und mit dem Plasmid pGal4-hPPARα transfiziert wurden. Diese Induktion der Luciferase-Aktivität gibt an, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen PPARα-Aktivatoren sind.
  • Beispiele der Ergebnisse sind in den 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 angegeben, wobei die PPARα-Aktivatoreigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 33, 37, 38, 41 erläutert sind.
  • Die Erfinder weisen einen Anstieg der Luciferase-Aktivität in den Zellen nach, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und mit dem Plasmid pGal4-hPPARγ transfiziert wurden. Diese Induktion der Luciferase-Aktivität gibt an, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen PPARγ Aktivatoren sind.
  • Beispiele der Ergebnisse sind in der 2-7 dargestellt, wobei die PPARγ Aktivator-eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen 17, 33 und 29 erläutert sind.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist durch die Behandlung von Krankheiten, wie Atherosklerose und Schuppenflechte, erläutert, deren Manifestationen gefäßartiger und hautartiger Natur sind. Die Merkmale dieser beiden Erkrankungen sind eine systemische chronische Entzündung und eine unkontrollierte Zellproliferation (glatte Muskelzellen im Falle von Atherosklerose und epidemische Keratinozyten im Fall von Schuppenflechte). Diese beiden Erkrankungen haben die Expression von entzündlichen Zytokinen gemeinsam, die durch einen Transkriptionsfaktor der Entzündungsantwort NF-kB, AP-1 und NFAT (Komuves, Hanley et al., 2000; Neve, Fruchart et al. 2000) vermittelt wird. Über eine negative Regulierung auf dem Signalweg NF-kB und AP-1, hemmt PPARα die Expression von Genen, die an der Entzündungsantwort beteiligt sind, wie diejenigen Gene, die Interleukin-6, Cyclooxygenase-2, Endothelin-1 codieren und demnach die Mobilisierung der Monozyten und der Schaumzellen auf dem Niveau der atheromatösen Läsionen hemmen.
  • BEISPIEL 3: Evaluierung der Wirkungen auf den Lipid-Metabolismus in vivo
  • Die erfindungsgemäßen getesteten Verbindungen sind Verbindungen, deren Herstellung in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschrieben ist.
  • Die Fibrate, die in der menschlichen klinischen Therapie für die Behandlung der Dyslipidämien sehr häufig verwendet werden, die an der Entwicklung der Atherosklerose, eine der Hauptursachen von Mortalität und Morbidität in den westlichen Gesellschaften, beteiligt sind, sind sehr wirksame Aktivatoren des nukleären PPARα-Rezeptors. Dieser reguliert die Expression von Genen, die am Transport (Apolipoproteine wie Apo AI, Apo AII und Apo CIII, Membrantransporter wie FAT) oder dem Katabolismus der Lipide (ACO, CPT-I oder CPT-II) beteiligt sind. Eine Behandlung durch die PPARα-Aktivatoren führt demnach beim Menschen und beim Nagetier zu einer Verminderung der zirkulierenden Gehalte von Cholesterin und Triglyceriden.
  • Die folgenden Protokolle erlauben den Nachweis einer Absenkung des Gehalts an Triglyceriden und des Gehalts an zirkulierendem Cholesterin sowie das Interesse an den erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der Vorbeugung und/oder Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten.
  • a) Behandlung der Tiere
  • Transgene Apo E2/E2-Mäuse werden in einem Licht-Dunkel-Zyklus von 12 h bei einer konstanten Temperatur von 20 ± 3 °C gehalten. Nach einer einwöchigen Akklimatisation werden die Mäuse gewogen und in Gruppen von 6 Tieren eingeteilt, die so ausgewählt sind, dass die Verteilung ihres Körpergewichts gleichmäßig ist. Die getesteten Verbindungen werden in Carboxymethylcellulose suspendiert und durch intragastrische Sondeninfusion in einem Verhältnis von einmal pro Tag 7 oder 8 Tage in den angegebenen Dosen verabreicht. Die Tiere haben freien Zugang zu Wasser und Nahrung. Am Ende des Experiments werden die Tiere gewogen und unter Anästhesie getötet. Das Blut wird auf EDTA gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation bei 3000 Umdrehungen/min während 20 min hergestellt. Leber-Proben werden entnommen und tiefgefroren in flüssigem Stickstoff zur späteren Analyse aufbewahrt.
  • b) Messung der Serum-Lipide und Serum-Apolipoproteine
  • Die Serumkonzentrationen der Lipide (Gesamtcholesterin und freies Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide) werden durch kolorimetrische Messung (Boehringer, Mannheim, Deutschland) nach den Angaben des Herstellers gemessen. Die Serumkonzentrationen der Apolipoproteine AI, AII und CIII werden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren (Raspe et al., J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999, Asset G. et al., Lipids, 34, 39-44, 1999) gemessen.
  • Ein Beispiel der Ergebnisse ist in den 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 und 3-12 angegeben, wobei die Aktivität der Verbindungen 7, 17, 29, 33 und 41 auf den Metabolismus der Triglyceride und des Cholesterins erfindungsgemäß veranschaulicht ist.
  • c) Analyse der RNAs
  • Gesamt-RNA wurde aus Fragmenten von Leber durch Extraktion mit Hilfe des Gemisches Guanidinthiocyanat/Phenolsäure/Chloroform nach dem vorstehend beschriebenen Protokoll (Raspe et al., J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999) isoliert. Die RNA-Messenger wurden durch quantitative RT-PCR mit Hilfe des Kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I Kit (Hoffman-La Roche, Basel, Schweiz) auf einem Light Cycler System Apparat (Hoffman-La Roche, Basel, Schweiz) quantitativ bestimmt. Paare von spezifischen Primern der Gene ACO, Apo CIII und Apo AII wurden als Sonden verwendet. Paare von spezifischen Primern der Gene 36B4, β-Actin und Cyclophilin wurden als Kontrollsonden verwendet. Alternativ wurde die Gesamt-RNA durch Northern Blot oder Dot-Blot nach dem vorstehend beschriebenen Protokoll (Raspé et al., J. Lipid Res. 40, 2099-2110, 1999) analysiert.
  • BEISPIEL 4: Evaluierung der antioxidativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Ein besonders vorteilhafter Aspekt der Erfindung wird durch die Rolle der intrinsischen antioxidativen Eigenschaften der Verbindungen erläutert, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der Kontrolle des oxidativen Stresses verwendet werden. Diese ursprüngliche Assoziation zwischen der Eigenschaft von PPARα-Agonisten und dem antioxidativen Charakter stellt ein wirksames Mittel zur Behandlung von Pathologien dar, die mit einer Modifikation des Redox-Status der Zelle zusammenhängen. Diese Erläuterung betrifft insbesondere eine Erkrankung wie die Alzheimer-Krankheit, für die die freien Radikale eine entscheidende Rolle spielen.
  • Bei den Patienten, die an der Alzheimer-Krankheit leiden, ist der oxidative Status in den Zellen des Gehirns modifiziert. Die freien Radikale sind somit für die Lipid-Peroxidation und die Oxidation der Proteine sowie für diejenige der Nukleinsäuren (DNA/RNA) verantwortlich. Diese Oxidationen modifizieren die biologischen Eigenschaften der Biomoleküle und führen zur neuronalen Degenereszenz (Butterfield, Drake et al., 2001). NF-kB ist als ein gegenüber dem Redox-Status der Zellen empfindlicher Transkriptionsfaktor bekannt. Er ist demnach stark an der Antwort auf oxidativen Stress beteiligt, da er die Aktivierung von Ziel-Genen der Entzündung erlaubt (Butterfield, Drake et al., 2001). Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Verbindungen weisen demnach die ursprüngliche Eigenschaft der Verhinderung der Aktivierung des NF-kB-Weges auf zwei verschiedenen Niveaus auf, indem seine Aktivierung durch die freien Radikale gehemmt wird (Antioxidans), jedoch ebenfalls indem seine transkriptionelle Aktivität verhindert wird (PPARα-Agonist).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ein neues Mittel zum Kampf gegen die Auswirkungen des Alters und spezieller gegen diejenigen der UV-induzierten Photoalterung dar, wobei die freien Radikale aktiv an der Herbeiführung der Störungen teilhaben, die von dem Hauterythem und der Bildung von Falten bis zu schwerwiegenderen Krankheiten, wie Hautkrebse (spinn- und basozellulär sowie Melanom) reichen.
  • Der Metabolismus ist für die Produktion von freien Radikalen verantwortlich, jedoch sind Umweltfaktoren, wie ionisierende Strahlungen, Anreger (ultraviolettes Licht) oder Entzündungsmediatoren (Zytokine), Chemotherapeutika, Hyperthermie, sehr wirksame Aktivatoren der radikalischen Spezies und ziehen ein Ungleichgewicht des Redox-Gleichgewichtes in der Zelle nach sich. Wenn der Stress schwerwiegend ist, hängt das Überleben der Zelle somit von ihrem Vermögen, sich anzupassen, dem Stress zu widerstehen und die schädlichen Moleküle abzubauen, ab. Bei dem Alterungsprozess ist das Vermögen der Zellen, sich entsprechend gegenüber einem oxidativen Angriff zu verteidigen wesentlich, auch muss der Anstieg des Vermögens der Zellen, diesen Angriffen zu widerstehen, das Einbringen einer Lösung erlauben, um das Auftreten von Alterungswirkungen zu bekämpfen und muss einen Anstieg der Lebensdauer des Organismus begünstigen.
  • Die Sonneneinstrahlung kann die Zusammensetzung von bestimmten Molekülen des Organismus modifizieren. Die UVB-Strahlen wurden als alleinige Beteiligte an den schädlichen Wirkungen der Sonne auf den Organismus angesehen. Inzwischen weiß man, dass die UVA-Strahlen eine direkte schädliche Wirkung besitzen können, dass sie allerdings insbesondere die Wirkung der UVB-Strahlen potenzieren. Die hauptsächlichen Moleküle, die zur Modifikation geneigt sind, oft auf schädliche Weise, jedoch auch auf günstige Weise, sind:
    • – DNA, in der sich Thymin-Dimere unter der Wirkung der UVB-Strahlen bilden können. Obwohl die DNA keine UVA-Strahlen absorbiert, können Letztere Schäden des genetischen Materials verursachen und demnach mutagen sein. Eine Pathologie wie Xeroderma pigmentosum, die von dem Fehlen oder der Veränderung der DNA-Reparaturmechanismen herrührt, begünstigt das Auftreten von Krebsen der basalen Keratinozyten.
    • – Proteine, die in ihrer Raumstruktur modifiziert sein können. Zahlreiche Proteine können somit inaktiviert werden: Enzyme, Transporter, Innenkanäle, Proteine des Zytoskeletts, Rezeptoren. Diese Modifikationen können durch die UVB- und die UVA-Strahlen ausgelöst werden.
    • – Lipide, die durch die UVA-Strahlen eine Peroxidation durchlaufen können, wobei diese Peroxidation proportional zum Nichtsättigungsgrad der Fettsäuren ist.
  • Die folgenden Protokolle beweisen die antioxidativen intrinsischen Eigenschaften der Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder der Behandlung von Störungen, die mit oxidativem Stress zusammenhängen, verwendet werden.
  • 1. Schutz vor Oxidation von LDL durch Kupfer:
  • Die erfindungsgemäßen getesteten Verbindungen sind die Verbindungen, deren Herstellung in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschrieben ist.
  • Die Oxidation von LDL ist eine wichtige Modifikation und spielt eine ausschlaggebende Rolle bei der Entstehung und der Entwicklung der Atherosklerose (Jurgens, Hoff et al., 1987). Das folgende Protokoll erlaubt den Nachweis der antioxidativen Eigenschaften der Verbindungen. Wenn nicht anderweitig angegeben, stammen die Reagenzien von Sigma (St. Quentin, Frankreich).
  • Die LDL werden nach dem von Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al., 2000) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Lösungen der zu testenden Verbindungen werden mit 10–2 M in einem Bicarbonat-Puffer (pH = 9) hergestellt und in PBS verdünnt, um Endkonzentrationen von 0,1 bis 100 μM für eine Ethanol-Gesamtkonzentration von 1 % (Vol./Vol.) vorliegen zu haben.
  • Vor der Oxidation wird EDTA der LDL-Präparation durch Hydrolyse entzogen. Die Oxidation erfolgt anschließend bei 30 °C unter Zugabe von 20 μl einer Lösung von 16,6 μM CuSO4 zu 160 μl LDL (125 μg Proteine/ml) und von 20 μl einer Lösung der zu testenden Verbindung. Die Bildung von Dienen, der zu beobachtenden Spezies, wird durch optische Dichte bei 234 nm in den Proben gemessen, die mit den Verbindungen behandelt wurden, jedoch mit oder ohne Kupfer. Die Messung der optischen Dichte bei 234 nm wird alle 10 min 8 h mit Hilfe eines thermostatisierten Spektralphotometers (Tecan Ultra 380) durchgeführt. Die Analysen werden dreifach durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass die Verbindungen eine antioxidative Aktivität aufweisen, wenn sie eine Verzögerung der Lag-Phase auslösen, die Oxidationsgeschwindigkeit und die Menge der gebildeten Diene bezüglich der Kontrollprobe vermindern. Die Erfinder wiesen nach, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens eine der vorstehend zitierten antioxidativen Eigenschaften aufweisen, was zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen einen intrinsischen antioxidativen Charakter besitzen. Ein Beispiel für die Ergebnisse ist in den 1, 2, und 3 angegeben, wobei die antioxidativen Eigenschaften der Verbindungen 2 und 5 veranschaulicht sind.
  • Beispiele der Ergebnisse sind in den 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 , 1-12, 1-13 und 1-14 angegeben, wobei die antioxidativen Eigenschaften der erfindungs gemäßen Verbindungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 25, 29, 31, 33, 35, 37, 38 und 41 erläutert sind.
  • 2. Evaluierung des Schutzes, der von den erfindungsgemäßen Verbindungen gegen die Lipidperoxidation verliehen wird:
  • Die erfindungsgemäßen getesteten Verbindungen sind die Verbindungen, deren Herstellung in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschrieben ist.
  • Die Messung der Oxidation der LDL wird durch das Verfahren der TBARS durchgeführt.
  • Nach dem gleichen wie vorstehend beschriebenen Prinzip, werden die LDL mit CuSO4 oxidiert, und die Lipidperoxidation wird folgendermaßen bestimmt:
    Die TBARS werden mit Hilfe eines spektralphotometrischen Verfahrens gemessen. Die Lipid-Hydroperoxidation wird unter Verwendung der Peroxidlipid-abhängigen Oxidation von Iodid zu Iod gemessen. Die Ergebnisse sind in nmol Malondialdehyd (MDA) oder in nmol Hydroperoxid/mg Proteine angegeben.
  • Die vorstehend erhaltenen Ergebnisse bei der Messung der Hemmung der Bildung von konjugierten Dienen werden durch die Experimente der Lipid-Peroxidationsmessung der LDL bestätigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen auch die LDL wirksam vor der Lipidperoxidation, die durch Kupfer (Oxidationsmittel) ausgelöst wird.
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Claims (29)

  1. Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, verbunden mit Entzündung, mit Neurodegeneration, mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, mit Zellwachstum und/oder -teilung und/oder mit der Hautalterung oder des Zentralnervensystems, umfassend, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, mindestens ein substituiertes 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivat der folgenden Formel (I):
    Figure 00860001
    in der: X1 ein Halogenatom oder einen Rest -R1 oder einen Rest der folgenden Formel: -G1-R1 bedeutet; X2 ein Wasserstoffatom oder einen Thionitrosorest oder einen Hydroxyrest oder einen Alkylcarbonyloxyrest oder einen unsubstituierten Alkyloxyrest oder einen Thiolrest oder einen Alkylthiorest oder einen Alkylcarbonylthiorest bedeutet, X2 auch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten kann, das an das Kohlenstoffatom 3 der Propenkette gebunden ist, um ein Derivat vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzopyran-4-on oder vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzothiopyran-4-on zu bilden; X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der folgenden Formel: -G3-R3 bedeutet; X4 ein Halogenatom oder einen Thionitrosorest oder einen Rest -R4 oder einen Rest der folgenden Formel: -G4-R4 bedeutet; X5 einen Rest -R5 oder einen Rest der folgenden Formel: -G5-R5 bedeutet; X6 ein Sauerstoffatom ist; R1, R3, R4, R5, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der mit einem Rest aus der nachstehend definierten Gruppe 1 oder Gruppe 2 substituiert ist oder nicht; G1, G3, G4, G5, gleich oder voneinander verschieden, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten; wobei mindestens einer der Reste X1, X3, X4 oder X5 die Formel -G-R aufweist, in der G ein Schwefelatom bedeutet, und wobei mindestens einer der Reste R1, R3, R4 oder R5 in Form eines Alkylrests vorliegt, der mindestens einen Substituenten der Gruppe 1 oder 2 trägt, wobei der Alkylrest direkt an den Ring gebunden ist oder mit einem Rest G gemäß der Formel -G-R assoziiert ist; wobei die Substituenten der Gruppe 1 ausgewählt sind aus Carboxyresten der Formel: -COOR6 und Carbamoylresten der Formel: -CONR6R7; wobei die Substituenten der Gruppe 2 ausgewählt sind aus Sulfonsäure (SO3H) und Sulfonamidresten der Formel: -SO2NR6R7; wobei R6 und R7, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls mit mindestens einem Rest vom Typ 1 oder 2 substituiert ist; ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen: X2 ein Wasserstoffatom bedeutet und X1 -G1-R1 bedeutet, wobei G1 ein Sauerstoffatom bedeutet und R1 CH2COOH bedeutet; deren optische und geometrische Isomere, deren Racemate, deren Tautomere, deren Salze, deren Hydrate und deren Gemische.
  2. Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, verbunden mit Entzündung, mit Neurodegeneration, Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen, mit Zellwachstum und/oder -teilung und/oder Alterung der Haut oder des Zentralnervensystems, umfassend, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, mindestens ein substituiertes 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on-Derivat der folgenden Formel (I):
    Figure 00880001
    in der: X1 ein Halogenatom oder einen Rest -R1 oder einen Rest der folgenden Formel: -G1-R1 bedeutet; X2 ein Wasserstoffatom oder einen Thionitrosorest oder einen Hydroxyrest oder einen Alkylcarbonyloxyrest oder einen unsubstituierten Alkyloxyrest oder einen Thiolrest oder einen Alkylthiorest oder einen Alkylcarbonylthiorest bedeutet; X2 auch ein Schwefelatom bedeuten kann, das an das Kohlenstoffatom 3 der Propenkette gebunden ist, um ein Derivat vom Typ 2-Phenyl-4H-1-benzothiopyran-4-on zu bilden; X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der folgenden Formel: -G3-R3 bedeutet; X4 ein Halogenatom oder einen Thionitrosorest oder einen Rest -R4 oder einen Rest der folgenden Formel: -G4-R4 bedeutet; X5 einen Rest -R5 oder einen Rest der folgenden Formel: -G5-R5 bedeutet; X6 ein Sauerstoffatom ist; R1, R3, R4, R5, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der mit einem Rest aus der nachstehend definierten Gruppe 1 oder Gruppe 2 substituiert ist oder nicht; G1, G3, G4, G5, gleich oder voneinander verschieden, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten; wobei mindestens einer der Reste X1, X3, X4 oder X5 die Formel -G-R aufweist; wobei keiner der Reste X3, X4 oder X5 ein Wasserstoffatom bedeutet; und wobei mindestens einer der Reste R1, R3, R4 oder R5 in Form eines Alkylrests vorliegt, der mindestens einen Substituenten der Gruppe 1 oder 2 trägt, wobei der Alkylrest direkt an den Ring gebunden ist oder mit einem Rest G gemäß der Formel -G-R assoziiert ist; die Substituenten der Gruppe 1 aus Carboxyresten der Formel: -COOR6 und Carbamoylresten der Formel: -CONR6R7 ausgewählt sind; die Substituenten der Gruppe 2 aus Sulfonsäure (SO3H) und Sulfonamidresten der Formel: -SO2NR6R7 ausgewählt sind; wobei R6 und R7, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls mit mindestens einem Rest vom Typ 1 oder 2 substituiert ist; ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen: X2 ein Wasserstoffatom bedeutet und X1-G1-R1 bedeutet, wobei G1 ein Sauerstoffatom bedeutet und R1 CH2COOH bedeutet; deren optische und geometrische Isomere, deren Racemate, deren Tautomere, deren Salze, deren Hydrate und deren Gemische.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Derivate in cis-Konformation, trans-Konformation oder einer Mischung daraus vorliegen können.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass keiner der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer oder zwei der Reste X3, X4 und X5 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Reste G1 und G4 ein Schwefelatom bedeuten.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X2 ein Wasserstoffatom, ein Thionitrosorest oder ein Hydroxyrest oder ein Alkyloxyrest oder ein Thiolrest oder ein Alkylthiorest ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 einen Thionitrosorest oder einen Rest -R4 oder einen Rest der Formel -G4-R4 bedeutet und X2 ein Thionitrosorest oder ein Hydroxy-, Alkyloxy-, Thiol- oder Alkylthiorest ist, wobei G4 und R4 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 einen Rest -R1 oder einen Rest der Formel -G1-R1 bedeutet, wobei R1 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 1 substituiert ist, wobei G1 und der Substituent der Gruppe 1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 ein Rest -G1-R1 ist, wobei G1 und R1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 ein Rest -G1-R1 ist, wobei G1 ein Sauerstoffatom ist, wobei R1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 einen Rest -R1 oder einen Rest der Formel -G1-R1 bedeutet, wobei R1 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 2 substituiert ist, wobei G1 und der Substituent der Gruppe 2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der Formel -G3-R3 bedeutet, wobei R3 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 1 substituiert ist, wobei G3 und der Substituent der Gruppe 1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X3 einen Rest -R3 oder einen Rest der Formel -G3-R3 bedeutet, wobei R3 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 2 substituiert ist, wobei G3 und der Substituent der Gruppe 2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 einen Rest -R4 oder einen Rest der Formel -G4-R4 bedeutet, wobei R4 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 1 substituiert ist, wobei G4 und der Substituent der Gruppe 1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist, wobei G4 und R4 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist, wobei G4 ein Sauerstoffatom ist, wobei R4 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.
  18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Rest -G4-R4 ist, wobei G4 ein Sauerstoffatom ist und X3 oder X5 jeweils R3 oder -G3-R3 einerseits bzw. R5 oder -G5-R5 andererseits bedeuten, wobei R3 oder R5 Alkylreste sind, die einen Substituenten der Gruppe 1 tragen, wobei R4, G3, G5 und der Substituent der Gruppe 1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X4 einen Rest -R4 oder einen Rest der Formel -G4-R4 bedeutet, wobei R4 ein Alkylrest ist, der mit einem Rest aus der Gruppe 2 substituiert ist, wobei G4 und der Substituent der Gruppe 2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1 ein Halogenatom bedeutet.
  21. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1, X3, X4 oder X5 OC(CH3)2COOR6 bedeuten, wobei R6 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.
  22. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X1, X3, X4 oder X5 SC(CH3)2COOR6 bedeuten, wobei R6 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist.
  23. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat ausgewählt ist aus: 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]-prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-ethoxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-ditertbutyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxy-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-carboxydimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3-isopropyloxycarbonyldimethylmethyl-4-hydroxy-5-tertbutylphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,4-dihydroxy-5-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,4-dihydroxy-5-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[4-isopropyloxycarbonyldimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3‚5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Chlor-2-hydroxyphenyl]-3-[4-carboxydimethylmethylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Carboxydimethylmethylthiophenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Carboxydimethylmethyloxyphenyl]-3-[4-methylthiophenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-isopropyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Methoxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[2-Methyloxy-4-chlorphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Heptylphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-tert-butyloxycarbonyldimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on.
  24. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat ausgewählt ist aus: 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on, 1-[4-Hexyloxyphenyl]-3-[3‚5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on und 1-[4-Bromphenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on.
  25. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat 1-[4-Methylthiophenyl]-3-[3,5-dimethyl-4-carboxydimethylmethyloxyphenyl]prop-2-en-1-on ist.
  26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die mit einer Entzündung verbundene Erkrankung aus Atherosklerose, einer Allergie, Asthma, Ekzem, Schuppenflechte und Juckreiz ausgewählt ist.
  27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Neurodegeneration verbundene Erkrankung Alzheimer oder Parkinson ist.
  28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Lipid- und/oder Glucose-Stoffwechselstörungen verbundene Erkrankung aus Diabetes, Atherosklerose und Fettsucht ausgewählt ist.
  29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die mit dem Zellwachstum und/oder der Zellteilung verbundene Erkrankung aus Karzinogenese, Schuppenflechte und Atherosklerose ausgewählt ist.
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