ES2516165T3 - 1-hidroxiimino-3-fenil-propanos - Google Patents

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Henrietta Dehmlow
Shawn David Erickson
Kyungjin Kim
Rainer E. Martin
Patrizio Mattei
Ulrike Obst Sander
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Hans Richter
Christoph Ullmer
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de la fórmula**Fórmula** en la que R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y el heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin- 2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7, o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7; R3 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o hidroxi, o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo C1-7, f2e5n ilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y 3 0 heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico.

Description

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15
20
25
30
35
40
45
50
55 E11730660
14-10-2014
DESCRIPCIÓN
1-hidroxiimino-3-fenil-propanos
CAMPO DEL INVENTO
La presente invención se refiere a nuevos 1-hidroxi-imino-3-fenil-propanos que tienen actividad farmacéutica, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su potencial uso como medicamentos.
En particular la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
imagen1OH R4 N
R5 R6
R7 R1
I
R3
R2 R10
R8
R9
en la que de R1 a R10 tienen los significados definidos a continuación o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Estos compuestos son moduladores o ligandos del receptor GPBAR1. Más especialmente, los compuestos son potentes agonistas del GPBAR1 y pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicas e inflamatorias, en especial de la diabetes de tipo II.
La diabetes mellitus es una amenaza siempre creciente para la salud humana. Por ejemplo, en Estados Unidos las estimaciones actuales mantienen que unos 16 millones de personas sufren la diabetes mellitus. La diabetes de tipo II, también conocida como diabetes mellitus no dependiente de la insulina, alcanza una cifra del 90-95% de los casos de diabetes, provocando cada año la muerte de 193.000 residentes de EE.UU. La diabetes de tipo II es la séptima causa principal de todas las muertes. En las naciones occidentales, la diabetes de tipo II afecta actualmente al 6% de la población adulta, con una frecuencia que se espera que crezca a nivel mundial un 6% por año. Aunque hay ciertos rasgos hereditarios que pueden predisponer a individuos concretos a desarrollar la diabetes de tipo II, la fuerza de empuje que se halla detrás del actual incremento de la incidencia de la enfermedad es el estilo de vida cada vez más sedentario, la dieta y la obesidad, que ahora predomina en los países industrializados. Aproximadamente el 80% de las personas que sufren la diabetes de tipo II son personas que tienen un claro sobrepeso. Además, un número creciente de jóvenes está desarrollando esta enfermedad. Ahora, a nivel internacional se reconoce que la diabetes de tipo II es una de las principales amenazas para la salud humana en el siglo XXI.
La diabetes de tipo II se manifiesta como incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en la sangre y puede caracterizarse por un defecto en la secreción de insulina o en la resistencia a la insulina. En efecto, los que sufren la diabetes de tipo II tienen poca insulina o no pueden utilizar la insulina eficazmente. La resistencia a la insulina indica la incapacidad de los tejidos corporales para responder apropiadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla por múltiples factores, incluyendo los genéticos, la obesidad, la edad y un nivel elevado de azúcar en la sangre durante largo períodos de tiempo. La diabetes de tipo II, también llamada diabetes iniciada en la madurez, puede desarrollarse en cualquier edad, pero lo más normal es que aparezca en la edad adulta. Con todo está aumentando la incidencia de la diabetes de tipo II en los niños. En los diabéticos, los niveles de glucosa formados en la sangre y en la orina provoca una micción excesiva, sed, hambre y problemas de metabolismo de grasas y de proteínas. Si no se trata, la diabetes puede provocar complicaciones letales, incluyendo la ceguera, el fallo renal y las enfermedades cardíacas.
La diabetes de tipo II se trata actualmente por diversos métodos. Un primer método consiste en la terapia a través de la dieta y/o el ejercicio, ya sea solo, ya sea en combinación con agentes terapéuticos. Dichos agentes pueden incluir la insulina o fármacos que reducen los niveles de glucosa en la sangre. Un 49% de los individuos que sufren la diabetes de tipo II necesitan medicación oral, un 40% necesitan inyecciones de insulina o una combinación de inyecciones de insulina y medicación oral y un 10% recurren solo a la dieta y el ejercicio.
Las terapias actuales incluyen: los secretagogos de insulina, por ejemplo las sulfonilureas, que aumenta la producción de insulina en las células ß del páncreas; los efectores que reducen la glucosa, por ejemplo la metformina que reduce la producción de glucosa en el hígado; los activadores del receptor γ activado con proliferador de peroxisoma (PPARγ), por ejemplo las tiazolidinadionas, que potencian la acción de la insulina; y los inhibidores de la α-glucosidasa que interfieren en la producción de glucosa en el intestino. Sin embargo, existen deficiencias asociadas a los tratamientos actualmente disponibles. Por ejemplo, las sulfonilureas y las inyecciones de insulina pueden conllevar episodios hipoglucémicos y aumento de peso. Además, los pacientes suelen ir perdiendo la respuesta a las sulfonilureas con el tiempo. La metformina y los inhibidores de la α-glucosidasa
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conducen a menudo a problemas gastrointestinales y los agonistas PPARγ tienden a provocar un aumento de peso y edemas.
Los ácidos biliares (BA) son moléculas anfipáticas sintetizadas en el hígado a partir de colesterol y se almacenan en la vejiga biliar hasta verter la secreción al duodeno e intestino, que desempeñan un papel importante en la solubilización y absorción de las grasas de la dieta y de vitaminas solubles en grasas. Aprox. un 99% de los BA se absorben de nuevo por difusión pasiva y transporte activo en la porción terminal del íleo y se transporta de nuevo al hígado a través de la vena portal (circulación enterohepática). En el hígado, los BA disminuyen su propia biosíntesis a partir del colesterol por activación del receptor alfa del farnesoide X (FXRα) y correactivo heterodímero pequeño (SHP), que conduce a la represión de la transcripción de la 7α-hidroxilasa del colesterol, que es el paso que limita la velocidad de la biosíntesis de los BA a partir del colesterol.
El GPBAR1, que en la bibliografía técnica se denomina también TGR5, M-BAR o BG37, se ha identificado recientemente como receptor asociado a la proteína G (GPCR), causante de los BA (Kawamata y col., J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003; Maruyama y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 298, 714-719, 2002). El GPBAR1 es un GPCR asociado a las G(alfa) y la estimulación mediante la fijación de ligando causa la activación de la adenililciclasa, que conduce a la elevación del cAMP intracelular y la posterior activación de los mecanismos de señalización descendente (“downstream”). El receptor humano comparte una identidad de aminoácidos del 86, 90, 82 y 83% con el receptor bovino, de conejo, de rata y de ratón, respectivamente. El GPBAR1 se expresa con abundancia en el tracto intestinal, monocitos y macrófagos, pulmón, bazo, placenta (Kawamata y col., J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003). Los BA inducen la internalización de receptor, la producción de cAMP intracelular y la activación de quinasas reguladas por señal extracelular en células HEK293 y CHO que expresan el GPBAR1.
Se ha encontrado que el GPBAR1 se expresa en abundancia en monocitos/macrófagos de humanos y conejos (Kawamata y col., J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003) y el tratamiento con BA suprime la producción de citoquinas inducida por LPS en macrófagos alveolares de conejo y en células THP-1 humanas que expresan el GPBAR1. Estos datos sugieren que los ácidos biliares pueden suprimir la función del macrófago a través de la activación del GPBAR1. En el hígado, el GPBAR1 funcional se ha encontrado en las membranas plasmáticas de las células de Kupffer, que median la inhibición de la expresión de las citoquinas inducida por LPS (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 372, 78-84, 2008) y de células endoteliales sinusoidales, mientras que las sales biliares conducen a un incremento del cAMP intracelular y a la activación y expresión intensificada de la sintasa del óxido nítrico (NO) endotelial (Keitel, Hepatology 45, 695-704, 2007). Se ha detectado además el GPBAR1 en colangiocitos de hígado de rata (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 372, 78-84, 2008). Los ácidos biliares hidrófobos, por ejemplo el ácido taurolitocólico, aumentan el cAMP en los colangiocitos, lo cual sugiere que el GPBAR1 puede modular la secreción ductal y el flujo biliar. Obviamente, la tinción con GPBAR1 coincide en el espacio con el canal de cloruro del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), regulado por el monofosfato de adenosina cíclico, y con el transportador apical de absorción de sales biliares (ASBT), dependiente del sodio. La asociación funcional del GPBAR1 con la secreción de cloruro y el flujo biliar se ha puesto de manifiesto empleando agonistas del GPBAR1 (Keitel y col., Hepatology 50, 861-870, 2009; Pellicciari y col., J. Med. Chem. 52(24), 79587961, 2009). Resumiendo, los agonistas del GPBAR1 pueden disparar un mecanismo protector y también medicativo en los hígados colestáticos.
El GPBAR1 se expresa en líneas celulares enteroendocrinas intestinales de origen humano (NCI-H716) y murino (STC-1, GLUTag) (Maruyama y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 298, 714-719, 2002). La estimulación del GPBAR1 con los BA estimula la producción de cAMP en las células NCI-H716. Los aumentos intracelulares de cAMP sugieren que los BA pueden inducir la secreción del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1). Obviamente, la activación del GPBAR1 con los BA fomenta la secreción de GLP-1 en las células STC-1 (Katsuma y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 329, 386-390, 2005). Se ha demostrado la especificidad de receptor mediante ensayos de interferencia de RNA, que revelan que la expresión reducida de GPBAR1 se traduce en una menor secreción de GLP-l. Existe una evidencia contundente de que la liberación de GLP-1 inducida por GPBAR1 se extiende al nivel “in vivo”. En el colon de rata perfusionado vascularmente y aislado, se ha constatado que los BA disparan la secreción del GLP-1 (Plaisancie y col., J. Endocrin. 145, 521-526, 1995). Empleando una combinación de estudios farmacológicos y genéticos “in vivo” sobre la función de aumento o pérdida de peso, se pone de manifiesto que la señalización del GPBAR1 induce la liberación del GLP-1 que conduce a una mejora de las funciones hepática y pancreática y una intensificación de la tolerancia de la glucosa en ratones obesos (Thomas y col., Cell. Metabolism 10, 167-177, 2009). En los humanos, la administración intracolónica de desoxicolato produce un aumento notable de los niveles de GLP-1 y del co-secretado PYY en el plasma (Adrian y col., Gut 34, 1219-1224, 1993).
El GLP-1 es un péptido secretado por las células L enteroendocrinas y se ha observado que en humanos estimula la liberación de insulina de manera dependiente de la glucosa (Kreymann y col., Lancet 2, 1300-1304, 1987) y los estudios realizados en animales experimentales han demostrado que esta hormona incretina es necesaria para la homeostasis normal de la glucosa. Además, el GLP-1 puede desplegar varios efectos beneficiosos en la diabetes y la obesidad, incluyendo: 1) una mayor eliminación de la glucosa, 2) la supresión de la producción de glucosa, 3) un menor vaciado gástrico, 4) la reducción de ingestión de comida y 5) la pérdida de peso. En fechas más recientes, mucha investigación se ha centrado en el uso de GLP-1 para el tratamiento de trastornos y estados patológicos, tales como la diabetes mellitus, el estrés, la obesidad, el control del apetito y la saciedad, la enfermedad de
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Alzheimer, la inflamación y las enfermedades del sistema nervioso central (véase, por ejemplo, Bojanowska y col., Med. Sci. Monit. 8, RA271-8, 2005; Perry y col., Current Alzheimer Res. 3, 377-385, 2005; y Meier y col., Diabetes Metab. Res. Rev. 2, 91-117, 2005). Sin embargo, el uso de un péptido para el tratamiento clínico es limitado porque es difícil de administrar y porque tiene poca estabilidad “in vivo”. Por lo tanto, una molécula pequeña, que imita los efectos del GLP-1 directamente o la secreción del GLP-1, puede ser útil para el tratamiento de un gran número de trastornos y estados patológicos, ya descritos antes, por ejemplo la diabetes mellitus.
El PYY se secreta simultáneamente con el GLP-1 en las células L intestinales después de las comidas. Un producto de descomposición del PYY causada por la dipeptidil-peptidasa-IV (DPP4) es el PYY[3-36] (Eberlein y col., Peptides 10, 797-803, 1989) (Grandt y col., Regul. Pept. 51, 151-159, 1994). Este fragmento constituye aproximadamente el 40% de la inmunorreactividad total de tipo PYY en extractos humanos y caninos y aprox. un 36 % de la inmunorreactividad total PYY en plasma en estado de ayunas, que puede superar ligeramente el 50 % después de las comidas. Se ha publicado que el PYY[3-36] es un ligando selectivo de los receptores Y2 e Y5. Se ha publicado que la administración periférica del PYY reduce la secreción de ácidos gástricos, la motilidad gástrica, la secreción pancreática exocrina (Yoshinaga y col., Am. J. Physiol. 263, G695-701, 1992), la contracción de la vejiga biliar y la motilidad intestinal (Savage y col., Gut 28, 166-170, 1987). Se ha demostrado que la inyección intra-arcuada (IC) o intraperitoneal (IP) del PYY3-36 reduce la nutrición en las ratas y, en forma de tratamiento crónico, reduce el aumento de peso corporal. La infusión intravenosa (i.v.) (0,8 pmoles/kg/min) del PYY3-36 durante 90 min reduce la ingestión de comida en sujetos humanos obesos y normales en un 33 % durante 24 horas. Estos datos sugieren que el sistema PYY puede tomarse como diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad (Bloom y col., Nature 418, 650-654, 2002).
Además, la activación del GPBAR1 puede ser beneficiosa para el tratamiento de la obesidad y del síndrome metabólico. Los ratones alimentados con una dieta de alto contenido en grasas (HFD) que lleva un 0,5% de ácido cólico aumentan menos de peso que los ratones de control alimentados únicamente con la HFD, con independencia de la cantidad de pienso ingerida (Watanabe y col., Nature 439, 484-489, 2006). Estos efectos son independientes del FXR-alfa y es probable que deriven de la fijación de los BA sobre el GPBAR1. El mecanismo propuesto mediado por el GPBAR1 conduce a la posterior inducción de la enzima de tipo 2 que activa la hormona tiroides en función del cAMP (D2), que convierte la T3 inactiva en la T4 activa, produciéndose la estimulación del receptor de la hormona tiroides y favoreciendo el consumo energético. Los ratones que carecen del gen D2 son resistentes a la pérdida de peso inducida con el ácido cólico. Tanto en roedores como en humanos, los tejidos termogénicamente más importantes (el tejido adiposo pardo y la musculatura esquelética) están dirigidos específicamente por este mecanismo porque co-expresan el D2 y el GPBAR1. El mecanismo de señalización BA-GPBAR1-cAMP-D2 es, pues, un mecanismo crucial para la homeostasis de ajuste energético fino, que puede tomarse como objetivo de tratamiento para mejorar el control metabólico.
Evans et al., J.Med.Chem. 2009, 52, 7962-7965, describe una serie de carboxamidas de 3-aril-4-isoxazol que son agonistas receptores de TGR5 y potencialmente útiles en el tratamiento de diabetes tipo II y sus complicaciones. La WP 2004/005243 describe derivados de 1,3-difenil-prop-2-en-1-ona que tienen un grupo hidroxiimino que son agonistas de PPAR, en particular agonistas de PPAR gamma útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedades cordiovasculares y diabetes.
Es, pues, un objeto de la presente invención proporcionar agonistas selectivos que actúen directamente sobre el GPBAR1. Estos agonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la activación del GPBAR1.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica porque son moléculas pequeñas y se fijan sobre y activan selectivamente al GPBAR1 con gran eficacia. Se espera que tengan un potencial terapéutico mayor que el de los compuestos ya conocidos de la técnica y que puedan utilizarse para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico, la hipercolesterolemia, la dislipidemia y un amplio abanico de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a 1-hidroxiimino-3-fenil-propanos de la fórmula
imagen2OH R4
R5 R6
R7 R1
I
R2 R3
R10
R8
R9
en la que R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
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independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y el heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin-2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi,
5 hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-7,
o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7;
R3 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno o hidroxi,
o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace; 15
R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo C1-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo;
25 o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7;
R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico
imagen3
enelquem es el número 0 ó2;
R7 y R9 se eligen con independencia entre el grupo formado por: hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7,
35 ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo,
45 (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
55 alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
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(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo,
heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo,
heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno y carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo;
R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7,
hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
(cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7
o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7,
alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7,
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aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi
alquilo C1-7 alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7
5 heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y
10 fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)
15 aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil(alquil C1-7)-aminocarbonilo; y
R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
20 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluye un compuesto elegido del grupo constituido por 1-propanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima,
25 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1,3 bis(4-metilfenil)-3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-(1H-indol-3-il)-1-(4-mdtilfenil)-3-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dimetil-,beta.-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dibromo-,beta.-metil-, oxima,
30 1-bromo-4-((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 1-bromo-2-metil-4-((2E)-3(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 4,4,4-tifluoro-3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-[3-trifluormetil]fenil] butan-1-ona oxima, 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(2-metoxifenil)-propan-1-ona-oxima, y 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(4-metilfenil)-propan-1-ona-oxima.
35 La invención se refiere también a procesos para la obtención de los compuestos de la fórmula I.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto antes descrito y un 40 vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento de enfermedades, asociado con la modulación de la actividad del GPBAR1. La invención se refiere, pues, a un método para tratar una enfermedad, asociado con la modulación de la actividad del GPBAR1, por
45 ejemplo la diabetes, en especial la diabetes de tipo II o la diabetes gestacional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se indique otra cosa, los términos técnicos y científicos aquí empleados tienen los mismos significados
50 que les atribuyen habitualmente los expertos del ámbito técnico, al que pertenece esta invención. Por consiguiente, las definiciones siguientes se establecen para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diversos términos que se emplean en esta invención.
La nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se 55 indique otra cosa.
El término “compuesto(s) de esta invención” o “compuesto(s) de la presente invención” indica compuestos de la fórmula I y sus estereoisómeros, solvatos y sales (p.ej. las sales farmacéuticamente aceptables).
60 El término “sustituyente” indica un átomo o grupo de átomos que reemplazan a un átomo de hidrógeno en la molécula original.
El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo e yodo, siendo de un interés especial el flúor, cloro y bromo. De modo más preferido, halógeno se refiere al flúor y al cloro. 65
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El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, lineal o ramificado, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término “alquilo C1-10” indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a diez átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo y similares. Más en particular, el término “alquilo” abarca a los grupos alquilo descritos a continuación.
El término “alquilo inferior” o “alquilo C1-7”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C1-7 de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo.
El término “alquenilo inferior” o “alquenilo C2-7” significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene un enlace olefínico y de 2 a 7, con preferencia de 3 a 6, con preferencia especial 3 ó 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo, en especial el 2-propenilo (alilo).
El término “alquinilo inferior” o “alquinilo C2-7” significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un triple enlace y de 2 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos son el etinilo y el 1-propinilo (-C≡C-CH2).
El término “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-7” indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más en especial el ciclopropilo. Además, el término “cicloalquilo” abarca también a los grupos hidrocarburos bicíclicos, que contienen de 3 a 10 átomos de carbono. Bicíclico significa que consta de dos carbociclos saturados, que tienen en común uno o más átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos bicíclicos son el biciclo[2.2.1]heptanilo y el biciclo[2.2.2]octanilo.
El término “cicloalquilalquilo inferior” o “(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por cicloalquilo. Entre los grupos cicloalquilalquilo inferior preferidos está el ciclopropilmetilo.
El término “alcoxi inferior” o “alcoxi C1-7” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son el metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi.
El término “alcoxialquilo inferior” o “(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior. Entre los grupos alcoxialquilo inferior de interés especial están el metoximetilo y 2-metoxietilo.
El término “alcoxialcoxialquilo inferior” o “(alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior, ya definido previamente, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior, que a su vez está también sustituido por otro grupo alcoxi inferior. Entre los grupos alcoxialcoxialquilo inferior de interés especial está el –(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3.
El término “hidroxi” indica un grupo -OH.
El término “hidroxialquilo inferior” o “hidroxi-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquilo inferior preferidos están el hidroximetilo o hidroxietilo.
El término “hidroxialquenilo inferior” o “hidroxi-alquenilo C1-7” indica un grupo alquenilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquenilo inferior de interés especial está el 3-hidroxi-propenilo.
El término “hidroxialquinilo inferior” o “hidroxi-alquinilo C1-7” indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquinilo inferior de interés especial está el 3-hidroxi-propinilo.
El término “halogenoalquilo inferior” o “halógeno-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo o difluormetilo.
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El término “halogenoalcoxi inferior” o “halógeno-alcoxi C1-7” indica un grupo alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alcoxi inferior
5 halogenados preferidos están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi.
El término “carboxilo” indica un grupo –COOH.
10 El término “carboxilalquilo inferior” o “carboxil-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por carboxilo. Entre los grupos carboxilalquilo inferior preferidos están el carboximetilo (–CH2-COOH) y el carboxietilo (–CH2-CH2-COOH). El término “carboxilalquenilo inferior” o “carboxil-alquenilo C1-7” indica un grupo alquenilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo inferior se ha reemplazado por carboxilo. Un grupo
15 carboxilalquenilo inferior preferido es el 3-carboxil-propenilo (-CH=CH-CH2-COOH).
El término “carboxilalquinilo inferior” o “carboxil-alquinilo C1-7” indica un grupo alquinilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo inferior se ha reemplazado por carboxilo. Un grupo carboxilalquinilo inferior preferido es el 3-carboxil-propinilo.
20 El término “carboxi-alcoxi inferior” o “carboxi-alcoxi C1-7” indica un resto alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo carboxi. Un grupos carboxialcoxi inferior de interés especial es el carboxilmetiletoxi (-O-CH2-COOH).
25 El término “carboxilalquilaminocarbonilo inferior” o “carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo aminocarbonilo ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo amino se ha reemplazado por un grupo carboxil-alquilo C1-7. Un grupo carboxilalquilaminocarbonilo inferior preferido es el –CO-NH-CH2-COOH.
El término “(alcoxi inferior)-carbonilo” o “(alcoxi C1-7)-carbonilo” indica un grupo –CO-OR, en el que R es alquilo 30 inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Los grupos (alcoxi inferior)-carbonilo preferidos son el metoxicarbonilo o el etoxicarbonilo.
El término “alcoxicarbonilalquilo inferior” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo 35 (alcoxi C1-7)-carbonilo. Un resto alcoxicarbonilalquilo inferior especial es el -CH2-COOCH3.
El término “di[(alcoxi inferior)-carbonil]-alquilo” o “di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7” significa un grupo alquilo inferior, ya definido previamente, en el que dos de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se han reemplazado por (alcoxi C1-7)-carbonilo. Un resto di-(alcoxi-carbonil inferior)-alquilo especial es el -CH-(COOCH3)2.
40 El término “alcoxicarbonilalcoxi inferior” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7)” significa un grupo alcoxi inferior ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por (alcoxi C1-7)-carbonilo. Un ejemplo de resto alcoxicarbonilalcoxi inferior es el –O-CH2-COOCH3.
45 El término “alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un resto aminocarbonilo ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo amino se ha reemplazado por (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7. Un resto alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior preferido es el -CO-NH-CH2-COOCH3.
50 El término “alquilsulfonilo inferior” o “alquilsulfonilo C1-7” significa un grupo -S(O)2-R, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente. Un resto alquilsulfonilo inferior de interés especial es el metilsulfonilo.
El término “alquilcarbonilo inferior” o “(alquil C1-7)-carbonilo” significa un grupo -C(O)-R, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente. Un resto alquilcarbonilo inferior de interés especial es el metilcarbonilo o 55 acetilo.
El término “alquilsulfoniloxi C1-7” indica un grupo -O-S(O)2-R, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente.
60 El término “aminosulfonilo” significa un grupo –S(O)2-NH2.
El término “alquilaminosulfonilo inferior” o “(alquil C1-7)-aminosulfonilo” indica un resto –S(O)2-NH-R, en el que R es alquilo inferior y el término “alquilo interior” tiene el significado definido previamente. Un ejemplo de resto alquilaminosulfonilo inferior es el metilaminosulfonilo.
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El término “di-(alquilo inferior)-aminosulfonilo” o “di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo” indica un resto –S(O)2-NRR’, en el que R y R’ son restos alquilo inferior, ya definidos antes. Un ejemplo de resto di-(alquilo inferior)-amino-sulfonilo es el dimetilaminosulfonilo.
5 El término “heterociclilsulfonilo” indica un grupo -S(O)2-Het, en el que Het es un resto heterociclilo que se define a continuación.
“Amino” indica un grupo –NH2. El término “(alquil C1-7)-amino” indica un grupo –NHR, en el que R es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido previamente. El término “di(alquil C1-7)-amino” indica un grupo 10 –NRR’, en el que R y R’ son restos alquilo inferior ya definidos previamente.
El término “(alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino” indica un resto –NRR”, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente y R” es un resto alcoxialquilo inferior aquí definido. El término “(hidroxialquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino” indica un resto –NRR”’, en el que R es un resto alquilo inferior, ya
15 definido previamente y R”’ es un resto hidroxialquilo inferior aquí definido.
El término “(alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino” indica un resto -NRxRy, en el que Rx es un resto alquilo inferior, ya definido previamente y Ry es un resto halogenalquilo inferior aquí definido.
20 El término “cicloalquil-amino” o “(cicloalquil C3-7)-amino” indica un grupo –NH-RC, en el que RC es un resto cicloalquilo ya definido previamente.
El término “carboxilalquil-alquilamino” o “carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino” indica un grupo –NR-RB, en el que R es alquilo inferior ya definido previamente y RB es carboxilalquilo inferior que tiene el significado definido 25 previamente.
El término “alquilsulfonilamino inferior” o “(alquil C1-7)-sulfonilamino” indica un grupo –NH-S(O)2-R, en el que R es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido previamente.
30 El término “cicloalquilsulfonilamino” o “(cicloalquil C3-7)-sulfonilamino” indica un resto –NH-S(O)2-RC, en el que RC es cicloalquilo que tiene el significado definido previamente. Un ejemplo es el ciclopropilsulfonilamino.
El término “(alquilo inferior)-carbonilamino” o “(alquil C1-7)-carbonilamino” indica un grupo –NH-CO-R, en el que R es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido previamente.
35 El término “carboxilalquilcarbonilamino inferior” o “carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino” indica un grupo –NH-CO-RB, en el que RB es carboxilalquilo inferior que tiene el significado definido previamente.
El término “(alcoxi inferior)-carbonil-carbonilamino” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-carbonilamino” indica un grupo –NH-CO40 RE, en el que RE es (alcoxi inferior)-carbonilo que tiene el significado definido previamente.
El término “(alcoxi inferior)-carbonil-alquilcarbonil-amino” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino” indica un grupo –NH-CO-R-RE, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente y por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto (alcoxi inferior)-carbonilo RE ya
45 definido previamente.
El término “(alcoxi inferior)-carbonil-alquilcarbonil-amino-alquilsulfonilo” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7” indica un grupo –S(O)2-R-NH-CO-R’-RE, en el que R y R’ son restos alquilo inferior ya definidos previamente y por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior R’ se ha
50 reemplazado por un resto (alcoxi inferior)-carbonilo RE ya definido antes.
El término “un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido” indica un sustituyente –NR-CHRA-COOH, en el que R es hidrógeno o alquilo inferior ya definido previamente y RA es la cadena lateral de un aminoácido, en particular la cadena lateral de un aminoácido natural, pero RA puede significa también otros sustituyentes orgánicos,
55 por ejemplo clorometilo.
El término “aminocarbonilo” indica un grupo –CO-NH2.
El término “(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un resto –CONH-R, en el que R es 60 alquilo inferior ya definido previamente.
El término “di(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un resto –CONRR’, en el que R y R’ son restos alquilo inferior ya definidos antes.
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El término “(alquilo inferior)-sulfonil-(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “(alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo” indica un resto –CONR-RS, en el que R es alquilo inferior ya definido previamente y RS es un resto alquilsulfonilo inferior ya definido previamente.
El término “hidroxisulfonilo” indica un resto –S(O)2-OH.
El término “hidroxisulfonil(alquilo inferior)-amino-carbonilo” o “hidroxisulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-RW, en el que RW es un resto alquilo inferior, ya definido previamente y en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por –S(O)2-OH. Un ejemplo es –CONH-CH2-CH2-S(O)2-OH.
El término “aminocarbonilalquilo inferior” o “aminocarbonil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por aminocarbonilo. Un resto aminoarbonilalquilo inferior de interés especial es el -CH2-CONH2.
El término “halógeno-(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “halógeno-(alquilo C1-7)-aminocarbonilo” indica un resto -CONH-Ry, en el que Ry es un resto halogenalquilo inferior, ya definido previamente.
El término “hidroxi(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-R”’, en el que R”’ es un resto hidroxialquilo inferior ya definido previamente.
El término “hidroxi(alquilo inferior)-aminocarbonil-alquilo” o “hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior, ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo –CONH-R”’, en el que R”’ es un resto hidroxialquilo inferior, ya definido previamente.
El término “halógeno-hidroxi(alquilo inferior)-amino-carbonilo” o “halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-RN, en el que RN es un resto hidroxialquilo inferior, ya definido previamente, y en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto hidroxialquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, en especial por flúor o cloro.
El término “(hidroxialquilo inferior)-(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)aminocarbonilo” indica un grupo –CONR-R”’, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente, en particular metilo y R”’ es un resto hidroxialquilo inferior, ya definido previamente.
El término “(alcoxialquilo inferior)-aminocarbonilo” o “(alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” significa grupo -CONH-RZ, en el que RZ es un resto alcoxialquilo inferior, ya definido previamente.
El término “cicloalquil-aminocarbonilo” o “(cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo” significa un grupo –CONH-RC, en el que RC es un resto cicloalquilo ya definido previamente.
El término “carboxil-(alquilo inferior)-aminocarbonilo” o “carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo -CONH-RD, en el que RD es un resto carboxilalquilo inferior, ya definido previamente, por ejemplo el –CONH-CH2-COOH.
El término “alcoxicarbonil-alquil-aminocarbonilo inferior” o “(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo –CO-NH-R-RE, en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido previamente y por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alcoxicarbonilo inferior, ya definido previamente.
El término “heterociclil-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-Het, en el que Het es un resto heterociclilo, ya definido previamente.
El término “heterociclilalquil-aminocarbonilo inferior” o “heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo” indica un resto – CONH-RH, en el que RH es un resto alquilo inferior, ya definido previamente, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto heterociclilo, que se define a continuación.
El término “alquilcarbonilamino-alquilaminocarbonilo inferior” o “(alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)aminocarbonilo” indica un resto aminocarbonilo, ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del resto amino se ha reemplazado por (alquil C1-7)-carbonilamino-alquilo C1-7. Un ejemplo de resto alquilcarbonilamino-alquil-aminocarbonilo inferior es el –CO-NH-CH2-NH-CO-CH3.
El término “feniloxi” indica un grupo –O-Ph, en el que Ph es fenilo.
El término “fenilalquilo inferior” o “fenil-alquilo C1-7” indica un resto alquilo inferior, ya definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
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El término “fenilalquil-aminocarbonilo inferior” o “fenil-(alquilo C1-7)-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-RV, en el que RV es un resto fenilalquilo inferior, ya definido previamente.
El término “heterociclilo” indica un anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo y puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Bicíclico significa que tiene dos ciclos que tienen en común dos átomos de anillo, es decir, el puente que separa los dos anillos es un enlace simple o una cadena de uno o dos átomos de anillo. Los ejemplos de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen al azirinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, diazepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolinilo. Los ejemplos de anillos heterociclilo bicíclicos son el 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo y 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos de heterociclilo parcialmente insaturado son el dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. El término “heterociclilalquilo inferior” o “heterociclil-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido previamente, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto heterociclilo definido previamente.
El término “heterociclilcarbonilo” indica un grupo –CO-Het en el que Het es un resto heterociclilo definido previamente.
El término “heteroarilo” indica en general un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 2,4-dioxo1H-pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, azepinilo, diazepinilo. El término “heteroarilo” indica también grupos aromáticos bicíclicos, que tienen de 5 a 12 átomos en el anillo, en los que uno o los dos anillos contienen uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo e indazolilo.
El término “heteroarilalquilo inferior” o “heteroaril-alquilo C1-7” indica un grupo alquilo inferior ya definido previamente, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto heteroarilo definido previamente. Un ejemplo específico de resto heteroarilalquilo inferior es el tetrazolil-alquilo C1-7.
El término “heteroaril-aminocarbonilo” indica un grupo –CONH-RU, en el que RU es un resto heteroarilo definido previamente. Un ejemplo específico de un resto heteroaril-aminocarbonilo es el tetrazolilaminocarbonilo.
El término “oxo” indica que un átomo de C del anillo heterociclilo o heteroarilo puede sustituirse por =O, con lo cual se indica que el anillo heterociclilo o heteroarilo puede contener uno o más restos carbonilo (-CO-).
El término “farmacéuticamente aceptable” indica un atributo de un material, que es útil para preparar una composición farmacéutica, que es en general seguro, no tóxico ni indeseable en sentido biológico ni en ningún otro sentido y que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en otros sentidos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen tanto las sales de adición de ácido como las sales de adición de base. Las sales son por ejemplo sales de adición de ácido de compuestos de la fórmula I con ácido inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido succínico o ácido salicílico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica, de cinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, piperazina, N-etilpiperidina, piperidina y las resinas de poliamina. El compuesto de la fórmula I puede presentarse también en forma de iones bipolares (zwitteriones). Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I de interés especial son las sales sódicas o sales de aminas terciarias.
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Los compuestos de la fórmula I pueden estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede tener lugar en el curso del proceso de obtención o bien puede realizarse p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término “sales
5 farmacéuticamente aceptables” incluye también a los solvatos fisiológicamente aceptables.
Los “isómeros” son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el ordenamiento de los enlaces entre sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren por el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros
10 que no son imágenes en el espejo el uno del otro se denominan “diastereoisómeros”. Los diastereómeros que tienen dos o más centros quirales se caracterizan por propiedades físicas diferentes, p.ej. puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no sobreimponibles el uno del otro se llaman “enantiómeros” o en ocasiones isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina “centro quiral”.
15 El término “modulador” indica una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen p.ej. las actividades agonista, antagonista o agonista inversa.
El término “agonista” indica un compuesto que intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor tal como se
20 ha definido p.ej. en Goodman and Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 7ª ed., en la página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá, 1985. Un “agonista total” efectúa una respuesta total, mientras que un “agonista parcial” efectúa una activación inferior a la total, a pesar de que pueda alcanzar a la totalidad de la población de receptores. Un “agonista inverso” produce el efecto opuesto al del agonista, a pesar de que se une al mismo sitio de fijación del receptor.
25 El término “concentración eficaz semimáxima” (EC50) indica la concentración en plasma de un compuesto concreto, requerida para obtener el 50% del máximo de un efecto concreto “in vivo”.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que,
30 cuando se administra a un sujeto, (i) trata u previene una enfermedad, estado patológico o trastorno concreto, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concreto o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, estado patológico o trastorno concreto aquí descrito. La cantidad terapéuticamente eficaz variará en función del compuesto, del estado patológico tratado, de la severidad de la enfermedad tratada, de la edad y del estado general de salud del sujeto, de la vía y forma de
35 administración, del criterio del facultativo que atiende al enfermo o del práctico veterinario y de otros factores.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
imagen4OH
R4 R5 R6
R7 R1
I
R2 R3
R10
R8
R9
en la que 40 R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con
independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y el heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1H-piridin-2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno
45 alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-7,
o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7;
50 R3 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno o hidroxi,
o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace;
55 R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo
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C1-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo;
o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7;
R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico
imagen5
enelquem es el número 0 ó2; 15
R7 y R9 se eligen con independencia entre el grupo formado por: hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7,
ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo,
25 (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
35 (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
45 (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo,
heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7,
55 aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo,
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25
35
45
55
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feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno y carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo;
R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7,
hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
(cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7
o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7,
alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi
alquilo C1-7 alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7
heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)
aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil
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(alquil C1-7)-aminocarbonilo; y
R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
5 con la condición de que se excluye un compuesto elegido del grupo constituido por 1-propanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1,3 bis(4-metilfenil)-3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-(1H-indol-3-il)-1-(4-mdtilfenil)-3-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dimetil-,beta.-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dibromo-,beta.-metil-, oxima, 1-bromo-4-((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno,
15 1-bromo-2-metil-4-((2E)-3(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 4,4,4-tifluoro-3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-[3-trifluormetil]fenil] butan-1-ona oxima, 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(2-metoxifenil)-propan-1-ona-oxima, y 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(4-metilfenil)-propan-1-ona-oxima.
Un grupo de compuestos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin-2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7,
25 (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 es -(CH2)nheteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1H-piridin-2-ona, 1-oxi-piridina, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C17, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I representada previamente, en la que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo es piridina o 1-oxi-piridina y está sin sustituir o
35 sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I representada antes, en la que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo es 1H-piridin-2-ona, que está sin sustituir o sustituida por uno, dos
o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
45 Más en particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 es -(CH2)nheteroarilo, en el que n es el número 0 y heteroarilo es piridina o 1H-piridin-2-ona y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I representada antes, en la que R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno.
Son también compuestos de la fórmula I según la presente invención aquellos, en los que R2 y R3 son hidrógeno.
55 En particular, la presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula I, en la que R5 es hidrógeno.
Un grupo de compuestos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que R4 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7 y halógeno-alquilo C1-7.
Otro grupo de compuestos de la fórmula I según la presente invención es en especial el formado por aquellos, en los que R4 se elige entre el grupo formado por: fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia
65 entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y
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heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I, en la que R4 se elige entre el grupo formado por: fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, piperidinilo y 1,1-dimetilpiperidinio.
De modo más especial, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R4 se elige entre el grupo formado por: fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7 y fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7.
De modo todavía más especial, R4 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I, en la que R4 es heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo. En particular, R4 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, indolilo y tiazolilo, más en especial piridilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo. La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I, en la que R4 es heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)carbonilo. De modo más especial, R4 es heterociclilo elegido entre piperidinilo y 1,1-dimetilpiperidinio.
Otro grupo de compuestos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los que: R7 y R9 son hidrógeno y R8 se elige entre el grupo formado por
halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo,
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(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7,
5 aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil
15 alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonil-amino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonil-amino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di(alquil C17)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonil-amino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
De modo más específico, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R8 es fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi
25 C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonil-amino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)aminocarbonilo.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I, en la que R8 se elige entre el grupo formado por: halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7,
35 alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino,
45 aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido,
(cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
55 hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
(alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, 65 (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino,
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cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo y (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo.
5 La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I, en la que R8 se elige entre el grupo formado por: heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo y feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o
15 carboxilo.
Más en particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R8 es heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C17)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo. Del modo más especial, dicho heterociclilo se elige entre el grupo formado por azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropirimidinilo, tiomorfolinilo y 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo.
También de modo muy especial, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R8 es heteroarilo,
25 dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo. Del modo más especial, dicho heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, tienilo y tiazolilo.
De modo más especial, R8 se elige entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi-alquilo C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7,
35 aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di(alquil C1
45 7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-amino-carbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil(alquil
C1-7)-aminocarbonilo.
Otro grupo de compuestos de la fórmula I según la invención es el formado por aquellos, en los que: R7 y R8 son hidrógeno y R9 se elige entre el grupo formado por: halógeno, halógeno-alquilo C1-7,
55 ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7,
65 (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo,
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(alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C17)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en los que: R7 y R8 son hidrógeno y R9 se elige entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquinilo C3-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C17)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonil-amino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
De modo más especial, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil
en la que
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(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)aminocarbonilo.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
imagen6OH R4 R5 R6
R7 R
I
R2 R3
10
8
R
RR9
R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin-2-ona, 1-oxi-piridina, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7,
o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7; R3 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o hidroxi,
o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo C1-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, piperidinilo y 1,1-dimetilpiperidinio;
o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico
imagen7
en laquem es el número 0 ó2; R7 y R9 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)sulfonil-amino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (hidroxialquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilaminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo o alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo,
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heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, carboxilo o carboxil-alquilo C1-7, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-amino-carbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C17)-aminocarbonilo; R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (hidroxialquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilaminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo o alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, carboxilo o carboxil-alquilo C1-7, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-amino-carbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C17)-aminocarbonilo; y R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluye un compuesto elegido del grupo constituido por 1-propanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1,3 bis(4-metilfenil)-3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-(1H-indol-3-il)-1-(4-mdtilfenil)-3-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dimetil-,beta.-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dibromo-,beta.-metil-, oxima, 1-bromo-4-((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 1-bromo-2-metil-4-((2E)-3(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 4,4,4-tifluoro-3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-[3-trifluormetil]fenil] butan-1-ona oxima, 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(2-metoxifenil)-propan-1-ona-oxima, y 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(4-metilfenil)-propan-1-ona-oxima.
Los compuestos particulares de la fórmula I son los siguientes: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima,
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(-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona-oxima,
5 (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-pentan-1-ona-oxima, (E)-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(1-oxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima,
15 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, metilamida del ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfónico, (E)-3-fenil-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima,
25 (4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-iloxi)-acetato de etilo, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima,
35 (+)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dietilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima,
45 (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(-E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima,
55 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima, 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona-oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima,
65 (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona-oxima, ácido 3-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-benzoico,
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ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico, ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico, (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxílico, ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-carboxílico, 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo, ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico, ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico, 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 3-({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico, ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico, ácido ({4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico, 3-fluor-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3-fluor-3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido (E)-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido {3-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido ({3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 4-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoico, ácido 3-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona-oxima, ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanoico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-1-ona-oxima, ácido 4’-{3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-[hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico,
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(E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (E,R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilato de etilo, ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima, (Z)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H-piridin-2-ona, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(Z)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5-enil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4-trifluor-metoxi-fenil)-butil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-(2-metoxi-etil)-1H-piridin-2-ona, 2-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetamida, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-propiónico, ácido 4-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butírico, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, yoduro de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-1,1-dimetilpiperidinio, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona,
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5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido 3-{4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-il}-propiónico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida, ácido (1-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acético, ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil-amino)-acético, 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de etilo, ácido 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico, ácido 3-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiónico, ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético, (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-hidroxietil)benzamida, trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-N-(4-hidroxiciclohexil)-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(oxetan-3-il)-benzamida, ácido {3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético, ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4ilcarboxamido)acetato de metilo, ácido (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4ilcarboxamido)acético, (E)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)propil)bifenil-4-carboxamida, ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorbenzoilamino}-ciclohexanocarboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2-fluor-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida, ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-2-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2-fluorbenzamida, (E)-N-(2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2-hidroxipropil)benzamida, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5,5’-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(1-metilpiridin-2(1H)-ona),
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(E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carbonitrilo, 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, ácido (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, ácido (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, ácido ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, 5-{3-(4’-amino-bifenil-4-il)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo, ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico, (E,R)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos especiales de la fórmula I son los siguientes: ácido (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzoico, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, 4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida, ácido trans-4-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamido)-ciclohexanocarboxílico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N,N-dimetilbenzamida, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N-metilbenzamida, ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-3-carboxílico, ácido 3-cloro-2-((4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)metil)propanoico, ácido (S,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico, 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil-benzamida, ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico, ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico, (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)malonato de dietilo, (R,E)-3-(4-etinilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acetamida, ácido (R,E)-4’-(3-(2-cloropiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(hidroxiimino)-1-o-tolil-3-(2-(trifluor-metil)piridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R)-4’-(3-(2-cloro-5-fluorpiridin-4-il)-3-(hidroxi-imino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R)-4’-(3-(5-cloro-2-fluorpiridin-4-il)-3-(hidroxi-imino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido (+)4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(hidroxiimino)-4-(piridin-4-il)-1-o-tolilbutil)bifenil-4-carboxílico, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)pirrolidin-2-ona, ácido (1S,3s)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)ciclobutanocarboxílico, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)benzamida, (E)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (E)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida,
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N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-hidroxi-etil)benzamida, 4-((E)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)acetamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetilbenzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-isopropoxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-benzoico, ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2fluor-fenoxi}-benzoico, ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-butírico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (RS)-metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-2-fluor-fenilo, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-metiltiazol-5-il)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, (R,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bencenosulfonamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-etoxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida, (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-propanamida, ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico, ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico, ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]fenoxi}-benzoico, ácido (RS)-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2fluor-benzoico, ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}butírico, (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
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(E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}metanosulfonamida, (RS)-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (1R,3R)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenilamino)ciclobutanocarboxílico, (3R,E)-3-(4-(3-cloro-2-metoxipropilamino)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzoico, ácido (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)benzoico, (R,E)-4-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(piridin-2-il)butan-2-ona-oxima, (R,E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-etoxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-hidroxifenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-etoxifenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)etanosulfónico, (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, (R,E)-4-(3-(4-(4-carboxipiperidin-1-il)fenil)-1-(hidroxi-imino)-3-o-tolilpropil)-2-metilpiridina 1-óxido, ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-(hidroximetil)-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido {4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-acético, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina 1-óxido, (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona-oxima, (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}succinámico, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonamato de metilo, ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonámico, amida del ácido 4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil4-sulfónico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, amida del ácido 4’-[(R)-1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico,
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amida del ácido 4’-[(S)-1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluor-4-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metanosulfonil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2-fluor-4-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, amida del ácido 4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, amida del ácido 4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, 5-{(R o S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, N-{4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}metanosulfonamida, (R,E)-3-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(5-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(oxazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético, (+)-(R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido (S,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido (1R,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, ácido (1-{4-[(S)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidin-4-il)-acético, ácido (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzoico, (E)-N-ciclopropil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-benzamida, (E)-N-ciclohexil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)(4,4-difluorpiperidin-1-il)-metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)-(morfolino)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-metanona, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopiran-4-il)benzamida, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-etil]benzamida, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(tri-fluormetil)fenil)propan-1-ona-oxima, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(6-morfolinopiridin-3-il)propan-1-ona-oxima, (E)-1-(4-(5-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico, (E)-3-cloro-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-3-cloro-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-3-cloro-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-3-cloro-4’-[(S)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxílico, ácido (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-il)-acetonitrilo, ácido (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-il)acético, ácido (-)-(R,E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4il)acético, ácido (+)-(S,E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4il)acético,
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ácido (-)-(R,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil4-carboxílico, ácido (+)-(S,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil4-carboxílico, ácido (-)-(R,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil4-carboxílico, ácido (+)-(S,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil4-carboxílico, (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2carboxilato de etilo, ácido (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2carboxilato de etilo, ácido (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)pirimidina2,4(1H,3H)-diona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-sulfonamida, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, (R,E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1-il)etanona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano-carboxílico, ácido (1R,4S)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1S,4R)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-[(S)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilato sódico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrilo, (R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrilo, (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona, ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1R,4R)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1S,4S)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1-(hidroxi-imino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
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(R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida, (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidin-1-il)etanona,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De modo más especial, la invención se refiere a los siguientes compuestos de la fórmula I: ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De modo más particular, la invención se refiere también a los siguientes compuestos de la fórmula I: ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)etanosulfónico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen también a título individual compuestos de la presente invención de interés especial.
Son ejemplos de las mismas los siguientes: (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, sal sódica, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,9, ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,85, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:1, ácido (-)4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,7, ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,75 y ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,75.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
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En particular, los compuestos de la fórmula I de la presente invención son oximas y por ello pueden existir dos formas isómeras respecto al doble enlace C=N-OH, es decir el isómero E (trans) y el isómero Z (cis).
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos
5 funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse “in vivo” en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de regenerar “in vivo” los compuestos originales de la fórmula general I, están contemplados dentro del alcance de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida 10 previamente, dicho compuesto consiste en:
hacer reaccionar una cetona de la fórmula II
imagen8R4 O R5 R6
R7
R1
II
R3
R2 R10
R8
R9
, en la que de R1 a R12 tienen los significados definidos previamente, con e clorhidrato de la hidroxilamina en 15 presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula I
imagen9OH R4 R5 R6 R7 R1
I
R2 R3
R10
R8
R9
,
en la que de R1 a R12 tienen los significados definidos previamente, y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
20 Las bases apropiadas son por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol o metanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Opcionalmente, la proporción entre los isómeros E y Z del compuesto de la fórmula I puede modificarse tratando la
25 oxima obtenida de la fórmula I con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico, en disolventes del tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Los isómeros E y Z pueden separarse por cromatografía de columna o por HPLC.
La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I ya definida previamente, que pueden obtenerse con 30 arreglo al proceso recién descrito.
Con más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo descrito a continuación, en los esquemas de 1 a 12 o de modo similar a los métodos descritos a continuación o los métodos ya conocidos de la técnica. Todos los materiales de partida son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica
35 o compuestos que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica o por métodos similares a los descritos a continuación. A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados definidos previamente.
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Esquema 1
si R2,R3,R5 = H
R6
imagen10OR6 imagen11O R7 R7imagen12O a) R1
H R1
+
R10 R10
R8R8
R9 R9
imagen13
R9 R9
Ia A4
En el esquema 1 se describe la síntesis de compuestos de la fórmula general Ia, en la que R2, R3 y R5 son hidrógeno. La síntesis parte de la cetona A1 y el aldehído A2, que se transforman en las correspondientes enonas (chalconas) A3 por tratamiento con un base, por ejemplo hidróxido sódico o potásico o piperidina, en un disolvente del tipo metanol o etanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso a). Como alternativa, puede utilizarse un microondas. En algunos casos, la conversión de los materiales de partida puede realizarse sin disolventes, en presencia de hidróxido sódico (p.ej. Cave, G.W.V.; Raston, C.L., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3258-3264, 2001). La adición del conjugado a la enona A3 puede realizarse empleando reactivos orgánicos de cinc, que son productos comerciales o compuestos que pueden generarse “in situ” a partir de los correspondientes ácidos aril-borónicos y dietil-cinc (p.ej. Dong, L.; Xu, Y.-J.; Gong, L.-Z.; Mi, A.-Q.; Jiang, Y.-Z., Synthesis 1057-1061, 2004), en un disolvente de tipo tolueno, a una temperatura elevada para formar la cetona A4 (paso b). Como alternativa, por reacción catalizada por rodio con un ácido aril-borónico en una mezcla de dioxano y agua, a una temperatura elevada, en presencia de un catalizador del tipo cloro(1,5-ciclo-octadieno)rodio (I) dímero se obtiene la cetona A4 (Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, N., Chemistry Letters 722-723, 2001). Otro método adicional recurre a los reactivos de Grignard R4MgX (en los que X = Br, Cl), en presencia de yoduro de cobre, en un disolvente del tipo éter de dietilo
o THF, a 0°C (Skytte, D.M.; Nielsen, S.F.; Chen, M.; Zhai, L.; Olsen, C.E.; Christensen, S.B., Journal of Medicinal Chemistry 49, 436-440, 2006). Pueden utilizarse también cupratos orgánicos para la adición de conjugado a la enona A3, que pueden obtenerse por ejemplo a partir de CuBr DMS y R4Li en un disolvente de tipo éter de dietilo o THF, a una temperatura entre -78°C y temperatura am biente (p.ej. Malmberg, H.; Nilsson, M., Tetrahedron 38, 15091510, 1982). Otro método consiste en la adición de alilsilanos a la enona A3 catalizada con ácidos de Lewis, por ejemplo TiCl4, en disolventes de tipo diclorometano (Hosomi, A.; Kobayashi, H.; Sakurai, H.; Tetrahedron Letters 21, 955-958, 1980).
En el caso de que R4 sea un resto indol sustituido en posición 3, la adición de conjugado puede realizarse empleando indoles en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de tricloruro de antimonio, en un disolvente de tipo acetonitrilo, a reflujo, para formar los compuestos A4 (p.ej. Maiti, G.; Kundu, P., Synthetic Communications 37, 2309-2316, 2007). La conversión de la cetona A4 en los compuestos de la fórmula Ia se realiza empleando el clorhidrato de la hidroxilamina, en presencia de un base, por ejemplo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol, metanol o agua (o mezclas de los mismos), entre temperatura ambiente y 200ºC (paso c), opcionalmente con irradiación de microondas. Si fuera necesario o si se desea, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico, en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Los compuestos de la fórmula general Ia pueden contener además uno o más centros estéricos y pueden separarse opcionalmente en sus enantiómeros ópticamente puros o diastereómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC, por cromatografía HPLC en columna quiral o cromatografía con un eluyente quiral. Los compuestos racémicos que llevan un grupo carboxilato o tetrazol pueden separarse también en sus antípodas, por ejemplo a través de las sales diastereoméricas, mediante cristalización con aminas ópticamente puras, los que llevan un resto amina pueden separarse también en su antípodas, por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos quirales ópticamente puros. Esta separación quiral puede llevarse a cabo en el producto final de la fórmula Ia o en el compuesto intermedio quiral A4.
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Si R1 es un resto piridina, este puede seguir transformándose en el correspondiente N-óxido de piridina por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente de tipo CH2Cl2, MeOH o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente. Para la obtención de compuestos, en los que R1 es una piridin-4-ona, piridina-3-ona o pirimidin-2-ona, dichos compuestos podrán obtenerse a partir de los correspondientes derivados 4-metoxi-piridina, 2metoxi-piridina o 2-metoxipirimidina por eliminación del resto metoxi por tratamiento con HCl en dioxano/agua, a una temperatura elevada, o por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C. La N -alquilación ulterior de la piridin-ona puede realizarse por tratamiento con haluros de alquilo en un disolvente de tipo DMA, acetona o THF, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico.
Si R1 lleva un grupo metoxi, este puede eliminarse para generar el correspondiente fenol por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C.
Esquema 2
imagen14O
R6 R1 imagen15O imagen16Oimagen17 imagen18b)
imagen19R7 O R1 OR
a)
R1 N R10 R8
R9
B2 B3
B1a R =H B1b R = Me, Et imagen20O
imagen21
R4R6 imagen22O R4R6 R7
R7 R1 e) R1
imagen23
R10 R8 R10
R8 R9
9
R
imagen24
imagen25OH 4 6 imagen26OH imagen27NRRimagen28R4 R6
N R7
7 R1
RR1
R10 8R8 R10
RR9
R9
Ia Ib
R3, R5 = doble enlace
En el esquema 2 se describe un método alternativo de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) a partir del ácido B1a (R = H) o del éster B1b (R = Me, Et). Se convierte el ácido B1a en la correspondiente amida de Weinreb B2 por tratamiento con el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxil-amina en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU),el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,Ntetra-metiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina o N-metil-morfolina, opcionalmente en presencia de la 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en un disolvente de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Como alternativa, la amida de Weinreb B2 puede obtenerse a partir del éster B1b por tratamiento con el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina, en presencia del cloruro de i-propilmagnesio, en un disolvente de tipo éter de dietilo o THF, entre -10°C y 0°C (paso a). A partir de estas amidas de Wein reb B2 se obtiene la cetona B3 por adición de Grignard del R’-alquino-MgBr (en el que R’ = fenilo sustituido por R6-10), en un disolvente de tipo THF o éter de dietilo, a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente o por adició n de reactivos orgánicos de litio obtenidos a partir del R’alquino-H con n-BuLi en THF, a una temperatura de -78°C a temperatura ambiente (paso b). Por adición de conjugado catalizada con cobre a las alquinonas B3 empleando haluros de R4magnesio en presencia de yoduro de cobre en disolventes de tipo THF o éter de dietilo se obtienen las alquenonas B4. Como alternativa, las alquenonas B4 pueden sintetizarse por adición de los cupratos R4CuLi obtenidos previamente a partir de CuBr DMS, R4Li en un disolvente de tipo THF a -78°C. El derivado saturado B5 puede
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obtenerse a partir de la enona B4 por 1,4-hidroboración con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) en un disolvente de tipo diclorometano y posterior hidrólisis con metanol (p.ej. Matsumoto, Y.; Hayashi, T., Synlett 349-350, 1991) (paso e).
La conversión de la cetona B4 o B5 en los compuestos de la fórmula Ia o Ib se realiza empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso d). Si fuera necesario, o si se desea, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico, en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Los compuestos de la fórmula general Ia/Ib pueden contener además uno o más centros estéricos y pueden opcionalmente separarse en sus enantiómeros ópticamente puros o diastereómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC, por cromatografía HPLC en columna quiral o cromatografía con un eluyente quiral. Los compuestos racémicos que llevan grupos carboxilato o tetrazol pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, los que llevan un grupo amina pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros. Esta separación quiral puede realizarse en el producto final de la fórmula Ia o en el compuesto intermedio quiral B5.
Si R1 es un resto piridina, este puede seguir transformándose en los correspondientes N-óxidos de piridina por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente de tipo CH2Cl2, MeOH o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente. Para la obtención de compuestos en los que R1 es una piridin-4-ona o piridina-3-ona, estos podrán separarse de los correspondientes derivados 2-metoxi-piridina por eliminación del resto metoxi por tratamiento con HCl en dioxano a una temperatura elevada o por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C. La posterior N-alq uilación de la piridin-ona puede realizarse por tratamiento con haluros de alquilo en un disolvente de tipo DMA, acetona o THF, en presencia de una base, por ejemplo el carbonato potásico.
Si R1 lleva un grupo metoxi, este puede eliminarse generándose el correspondiente fenol por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0 °C.
Esquema 3 imagen29R4 R6 imagen30R4 R6O O
7 7
RR
HOR2 R3 imagen31a) R' R2 R3
10
8 10 8
R
R R
RR9 R9
C1 C2a R'= NMe(OMe) C2b R'= Cl
si R5 = H b)
Ic C3
Otro método adicional para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) se representa en el esquema 3. La síntesis parte del ácido C1 que puede convertirse en la amida de Weinreb C2a (R’ = NMeOMe) o en el cloruro de ácido C2b (R’ = Cl). Se convierte el ácido C1 en la correspondiente amida de Weinreb C2a por tratamiento con el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilamino-propil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametil-uronio (HBTU), el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina o N-metil-morfolina,
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opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en un disolvente de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Como alternativa, el ácido C1 puede convertirse en el cloruro de ácido C2 por tratamiento con cloruro de oxalilo en CH2Cl2 en presencia de trazas de DMF a temperatura ambiente. Por tratamiento la amida de Weinreb C2a o del cloruro de ácido C2b con un compuesto orgánico de litio R1Li o un compuesto orgánico de magnesio R1MgX (X = Cl, Br, I) se obtiene el compuesto intermedio cetona C3 (paso b).
Si el compuesto orgánico de litio R1Li o el compuesto orgánico de magnesio R1MgX (X = Cl, Br, I) no son productos comerciales, entonces podrán generarse “in situ” a partir del correspondiente R1-X (en el que X = Cl, Br, I) por tratamiento con n-BuLi o i-PrMgCl o i-PrMgCl LiCl entre -100°C y 0°C en un disolvente de tipo THF. La con versión de la cetona C3 en los compuestos de la fórmula (I) puede realizarse empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso c). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Los compuestos de la fórmula general I pueden contener además uno o más centros estéricos y pueden separarse opcionalmente en los enantiómeros ópticamente puros o diastereómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC, por cromatografía HPLC en columna quiral o cromatografía con un eluyente quiral. Los compuestos racémicos que llevan un grupo carboxilato o tetrazol pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, los que llevan un resto amina pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros. Esta separación quiral puede realizarse en el producto final de la fórmula I o bien en los compuestos intermedios quirales C2 o C3.
Si R1 es un resto piridina, este puede seguir transformándose en los correspondientes N-óxidos de piridina por oxidación con el ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente de tipo CH2Cl2, MeOH o mezclas de los mismos a temperatura ambiente. Para la obtención de compuestos, en los que R1 es una piridin-4-ona, piridin-2-ona o pirimidin-2-ona, estos pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de 2-metoxi-piridina, por eliminación del resto metoxi por tratamiento con HCl en dioxano a una temperatura elevada o por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0 °C. La posterior N-alquilación de la piridinona pue de realizarse por tratamiento con haluros de alquilo en un disolvente de tipo DMA, acetona o THF, en presencia de una base, por ejemplo de carbonato potásico.
Si R1 lleva un grupo metoxi, este puede eliminarse para generar el correspondiente fenol por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0 °C.
Esquema 4
imagen33NC CO2Et imagen34NC CO2Et
imagen35R6 O
R6
R6
R7
R7
R7
a)
b)
H
R4
R10
R8
R10
R10
R8
R8
R9
R9 R9
D1 D2 D3
imagen36
c)
imagen37
C1
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El material de partida C1 (R2, R3 = H) de las síntesis descritas en el esquema 3 puede obtenerse con arreglo al esquema 4. Se condensa el aldehído D1 con cianoacetato de etilo en presencia de una base, por ejemplo de piperidina, a una temperatura elevada o en presencia de hidróxido sódico o potásico en un disolvente de tipo etanol,
5 formándose el derivado alfa,beta-insaturado D2. La adición 1,4 del haluro de R4-magnesio para generar el compuesto D2 en un disolvente de tipo tolueno o THF a una temperatura entre 0°C y la temperatura de re flujo del disolvente permite obtener el 2-ciano-propanoato de etilo D3. Por hidrólisis y descarboxilación en medio ácido, en ácido acético en presencia de H2SO4, a una temperatura elevada, se obtiene el ácido C1 (R2, R3 = H).
10 Esquema 5
R7, R8 o R9 = Br
imagen38R4R6 imagen39O R4R6
imagen40R6 R6,R10 = H
O
NOH R4
R7
R1
a,b) R1
R1
k)
R10
RD
R10
o b,a) R10
R8
RB
NRA
R9 Rc
OH
R1
R1
imagen41H
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Las modificaciones ulteriores de los sustituyentes R7, R8 o R9 del arilo pueden realizarse mediante las síntesis descritas en el esquema 5. Para la introducción de un resto amina pueden aplicarse las condiciones de reacción de Buchwald-Hartwig. Para ello se hace reaccionar la bromo-cetona E1 (R7, R8 o R9 = Br) con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de tipo tris(dibencilideno-acetona)-dipaladio(0) y un ligando de tipo 2-(ditert-butilfosfino)-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbi-fenilo en tolueno, en presencia de una base de tipo tert-butilato sódico (paso a). Después se convierte este compuesto intermedio en los compuestos E2 empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y 200°C , opcionalmente por irradiación de microondas (paso b). Como alternativa puede invertirse el orden de los dos pasos de la síntesis.
Puede realizarse una reacción de Suzuki de la bromo-cetona E1 (R7, R8 o R9 = Br) con un aril-o heteroaril-R’borónico oportunamente sustituido o con un éster de ácido R’-borónico, p.ej. un éster boronato de metilo, ésteres de etilenglicol del ácido borónico o ésteres de pinacol del ácido borónico, en presencia de un catalizador apropiado, con preferencia un catalizador de paladio, por ejemplo un aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) y diclorometano o el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y una base, con preferencia carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, fluoruro potásico, carbonato potásico o trietilamina, en disolventes de tipo dioxano, agua, tolueno, N,N-dimetil-formamida o mezclas de los mismos, para introducir un resto arilo y heteroarilo apropiado. Como alternativa, en la condensación cruzada catalizada con paladio pueden utilizarse trifluorboratos orgánicos, por ejemplo el R’BF3K, en presencia de un catalizador de paladio de tipo tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0), acetato de paladio(II) o un aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y diclorometano, en presencia de carbonato de cesio o fosfato potásico, en disolventes de tipo tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a una temperatura elevada. Después puede convertirse este compuesto intermedio en el compuesto E3 empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y 200°C , opcionalmente con irradiación de microondas (paso b).
Si R’ contiene un resto éster, este puede hidrolizarse con arreglo a procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino de tipo LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes polares, por ejemplo tetrahidrofurano/etanol/ agua o para los ésteres de tert-butilo, por tratamiento p.ej. con el ácido trifluoracético, opcionalmente en presencia de anisol, en un disolvente de tipo diclorometano o dicloroetano, entre 0°C y la temperatura de reflujo de los disolventes (paso d). Estos ácidos pueden seguir transformándose en amidas por tratamiento con aminas adecuadas o ésteres de aminoácido en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU),el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetrametiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metil-morfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Como alternativa puede invertirse el orden de los pasos de síntesis para la obtención de E4.
La modificación ulterior de la bromo-cetona E1 (R7, R8 o R9 = Br) es posible también por reacción de Heck con un acrilato de alquilo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o el acetato de paladio(II), en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico, en disolventes de tipo dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, tolueno o dioxano (paso e). Después se convierte este compuesto intermedio en dos pasos en los compuestos E5 por hidrólisis del éster aplicando condiciones estándar con un hidróxido alcalino de tipo LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes polares de tipo tetrahidrofurano/etanol/agua y posterior formación de la oxima empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (pasos d, b). Puede obtenerse el derivado saturado correspondiente E6 a partir del producto de la reacción de Heck por hidrogenación en condiciones estándar, por ejemplo Pd/C en un disolvente de tipo etanol, metanol o acetato de etilo antes de la hidrólisis del éster y la formación de la oxima (pasos f, d, b). Como alternativa puede invertirse el orden de los pasos de síntesis.
Por reacción de Sonogashira del bromuro de arilo E1 con alquinos apropiados en THF en presencia de una base de tipo trietilamina o piperidina con una cantidad catalíticamente suficiente p.ej. de Pd(PPh3)4/CuI o Pd(OAc)2/CuI o PdCl2-(PPh3)2/CuI entre 45°C y 80°C se obtienen los alquinos E7. Para la síntesis de los compuestos E7, en los que R’’ = H, puede ser necesario realizar esta reacción con alquinos que contengan un grupo protector apropiado, a saber, trimetilsililo o triisopropilsililo, y posterior eliminación de este grupo protector, aplicando métodos y reactivos ya conocidos en la técnica, a saber, carbonato potásico en metanol a temperatura ambiente para el caso, en el que R’’ sea trimetilsililo (paso g). A partir del compuesto intermedio E7 se obtiene la oxima E8 por tratamiento con clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso b). Por hidrogenación de los alquinos E7 en condiciones estándar, p.ej. Pd/C en un disolvente de tipo etanol,
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metanol o acetato de etilo, se obtienen los alcanos correspondientes, que después pueden convertirse en oximas por tratamiento con clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, formándose los compuestos E9 (pasos f, b). Los compuestos intermedios alquino obtenidos después del paso g pueden convertirse en los correspondientes derivados [1,2,3]-triazol sustituidos en N(1). Con preferencia, estas transformaciones se llevan a cabo en un reactor de flujo continuo, descrito en la sección experimental, en presencia de azida sódica y un bromuro o yoduro de alquilo. Después de esta transformación se efectúa la formación de la oxima (paso b) del modo descrito previamente.
La obtención del derivado ácido E10 puede realizarse partiendo del bromuro de arilo E1 por hidroxicarbonilación catalizada con paladio y posterior formación de la oxima (pasos h,b) o por metoxicarbonilación catalizada con paladio, hidrólisis del éster y formación de la oxima (pasos i,d,b). Para la hidroxicarbonilación, puede tratarse el bromuro de arilo E1 con formiato de litio como fuente de monóxido de carbono, en presencia de un catalizador de paladio de tipo acetato de paladio(II) y un ligando, por ejemplo el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), en presencia de anhídrido acético y una base de tipo N,N-diisopropil-etilamina, en un disolvente de tipo DMF (p.ej. Berger, P.; Bessmernykh, A.; Caille, J.-C.; Mignonac, S., Synthesis 3106-3110, 2006). Para la metoxicarbonilación se hace reaccionar el bromuro de arilo E1 con monóxido de carbono y metanol en acetato de etilo en presencia de un catalizador de paladio de tipo dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Después se realiza la hidrólisis del éster con arreglo a procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino del tipo LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes polares, por ejemplo tetrahidrofurano/etanol/agua. Después se convierten los compuestos intermedios logrados por este método en oximas empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Como alternativa, el derivado ácido E10 puede obtenerse a partir del compuesto intermedio E7 (en el que R”= CH2OH) por una oxidación catalizada con tetróxido de rutenio empleando RuCl3, NaIO4 en una mezcla de disolventes de CH3CN, agua y CCl4 (paso j) y posterior formación de la oxima empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y 200°C, opcionalmente con irradiación de microondas (paso b).
Los grupos carboxi de los compuestos intermedios sintéticos obtenidos después de los pasos h, (i,d) o (g,j) pueden convertirse en heterociclos aromáticos empleando métodos y reactivos ya descritos en la técnica. Por ejemplo, los [1,3,4]-oxadiazoles pueden obtenerse por reacción de los compuestos intermedios ácido carboxílico con una acilhidrazida en presencia de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en N,N-dimetilformamida, a una temperaturas entre 20°C y 150°C, y posterior cicla ción por deshidratación catalizada con un ácido, a una temperatura entre 60°C y 150°C, opcionalmente con irradi ación de microondas. Después de la síntesis del heterociclo se realiza la formación de la oxima (paso b) del modo descrito previamente.
La obtención del derivado ácido E11 se efectúa partiendo de la cetona E1 por condensación cruzada, catalizada con paladio, con un cianoacetato de alquilo (RC = CN, RD = COOMe o COOEt) o un malonato de dialquilo (RC = RD = COOMe o COOEt) en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano o el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o el acetato de paladio(II), en presencia de un ligando de tipo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) y una base de tipo tert-butilato potásico, en disolventes tales como el dioxano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos (paso k). Por hidrólisis y descarboxilación de E11 en medio ácido en acético en presencia de H2SO4 a una temperatura elevada y posterior formación de la oxima con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo se obtiene el ácido E12 (pasos l, b).
La obtención del derivado metilsulfona E13 se realiza a partir de la cetona E1 por reacción con metanosulfinato sódico en presencia de yoduro de cobre (I), hidróxido sódico y prolina, en un disolvente de tipo sulfóxido de dimetilo, a una temperaturas entre 60°C y 150°C, y posterior formación de la oxima del modo descrito previamente (pasos m, b).
Los derivados heterociclilo de la fórmula E14 (A es un heteroátomo, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre, en particular el N-tert-butoxicarbonilo) pueden obtenerse a partir de la cetona E1 por condensación cruzada, cocatalizada con paladio/cobre, con un haluro de heterociclil-cinc(II), con preferencia un yoduro de heterociclil-cinc(II), del modo descrito en la técnica (p.ej., Corley y col., J. Org. Chem. 69, 5120, 2004). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema de catalizador apropiado, p.ej. un aducto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y diclorometano e yoduro de cobre (I), en un disolvente de tipo N,N-dimetilacetamida, a una temperaturas entre 60°C y 100°C (paso n), y posteri or formación de la oxima del modo descrito previamente (paso b). Los haluros de heterociclil-cinc(II) pueden obtenerse a partir de los correspondientes haluros de heterociclilo del modo descrito en la sección experimental. En el caso, en el que A sea N-tert-butoxicarbonilo, el grupo protector
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puede eliminarse aplicando métodos ya conocidos de la técnica (p.ej. cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o ácido trifluoracético en diclorometano, a una temperatura entre 0°C y 30°C) y después puede convertirse la a mina secundaria resultante en la correspondiente amida, sulfonamida o sulfamida empleando reactivos y condiciones que se describen en la sección experimental.
Las reacciones de condensación cruzada que parte de un bromuro de arilo E1 descritas en el esquema 5, especialmente en los pasos b, g y n, puede realizarse también en los compuestos previos de síntesis del E1, p.ej. la amida de Weinreb C2a (R7, R8 o R9 = Br o I) o el aldehído D1 (R7, R8 o R9 = Br, I o Cl).
Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Los compuestos de la fórmula general I pueden contener además uno o más centros estéricos y pueden separarse opcionalmente en sus enantiómeros ópticamente puros o diastereómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC, por cromatografía HPLC en columna quiral o cromatografía con un eluyente quiral. Los compuestos racémicos que llevan un grupo carboxilato o tetrazol pueden separarse también en sus antípodas, por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, los que llevan un resto amina pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros. Esta separación quiral puede realizarse en el producto final de la fórmula I o en los compuestos intermedios quirales.
Si R1 es un resto piridina, este puede seguir transformándose en los correspondientes N-óxidos de piridina por oxidación con el ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente de tipo CH2Cl2, MeOH o mezclas de los mismos a temperatura ambiente. Para la obtención de compuestos, en los que R1 es una piridin-4-ona o piridin-3-ona, estos pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de 2-metoxi-piridina, por eliminación del resto metoxi por tratamiento con HCl en dioxano a una temperatura elevada o por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C. La posterior N-alq uilación de la piridin-ona puede realizarse por tratamiento con haluros de alquilo en un disolvente de tipo DMA, acetona o THF, en presencia de una base, por ejemplo de carbonato potásico.
Si R1 lleva un grupo metoxi, este puede eliminarse para generar el correspondiente fenol por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0 °C.
En el esquema 6 se representa otra síntesis de los compuestos de la fórmula Id, en los que R2 es Ph-R”, siendo con R” = H o alquilo C1-7. La síntesis parte del ácido F1, que puede convertirse en la amida de Weinreb F2a (R’ = NMeOMe) o en el cloruro de ácido F2b (R’ = Cl). Para la conversión en la amida de Weinreb F2a se trata el ácido F1 con el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU), el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina, Nmetilmorfolina, opcionalmente en presencia de la 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Por tratamiento de la amida de Weinreb F2a con un compuesto orgánico de litio R2CH2Li o un compuesto orgánico de magnesio R2CH2MgX (X= Cl, Br, I) se obtiene el compuesto intermedio cetona F3 (paso b).
Esquema 6
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si R2 = Ph-R" y R'' = H o alquilo C1-7
imagen42O imagen43O
imagen44O R" R1OH R1R' R1 a)
imagen45
F1 F2a R' = NMe(OMe) F3 F2b R' = Cl
R1 imagen46R7
R8
Id F4
Como alternativa, el ácido F1 puede convertirse en el cloruro de ácido F2b por tratamiento con cloruro de oxalilo en CH2Cl2 en presencia de trazas de DMF a temperatura ambiente o por tratamiento con SOCl2 (paso a). La condensación de Negishi puede efectuarse para obtener la cetona F3. Para ello se trata el cloruro de ácido F2b con cinc en polvo y un catalizador apropiado de paladio, por ejemplo el tetrakis(tri-fenilfosfina)paladio(0) y después se añade un haluro de bencilo R2CH2X (X= Cl, Br, I) apropiado, en disolventes de tipo tolueno, THF, DMA, a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente (pas o b).
Por alquilación de F3 con un haluro de bencilo apropiado R6R7R8R9R10PhCH2Br (X= Cl, Br, I) en presencia de una base, por ejemplo n-BuLi, LDA, tert-BuOK, NaH, LiHMDS, a una temperatura entre -78 y 100°C, en un disolvent e de tipo DMF, THF o CH2Cl2, se obtiene la cetona F4 (paso c).
La conversión de la cetona F4 en los compuestos de la fórmula Id se realiza empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso d). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Los compuestos de la fórmula general Id pueden contener además uno o más centros estéricos y pueden separarse opcionalmente en sus enantiómeros ópticamente puros o diastereómeros por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC, por cromatografía HPLC en columna quiral o cromatografía con un eluyente quiral. Los compuestos racémicos que llevan un grupo carboxilato o tetrazol pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, los que llevan un resto amina pueden separarse también en sus antípodas por ejemplo a través de las sales diastereoméricas por cristalización con ácidos ópticamente puros. Esta separación quiral puede realizarse en el producto final de la fórmula Id o en el compuesto intermedio quiral F4.
Si R1 es un resto piridina, este puede seguir transformándose en los correspondientes N-óxidos de piridina por oxidación con el ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente de tipo CH2Cl2, MeOH o mezclas de los mismos a temperatura ambiente. Para la obtención de compuestos, en los que R1 es una piridin-4-ona o piridin-3-ona, estos pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de 2-metoxi-piridina, por eliminación del resto metoxi por tratamiento con HCl en dioxano a una temperatura elevada o por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C. La posterior N-alq uilación de la piridin-ona puede realizarse por tratamiento con haluros de alquilo en un disolvente de tipo DMA, acetona o THF, en presencia de una base, por ejemplo de carbonato potásico. Si R1 lleva un grupo metoxi, este puede eliminarse para generar el correspondiente fenol por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano entre -78°C y 0°C.
Esquema 7
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imagen47R4 R6 imagen48R4 R6 imagen49R4 R6O
O R1
O
a) b)
imagen50R1 R10
R1
R10
X CO2R' CO2H X CONRARB
G1 G2 G3
si R7, R8 o R9 = COOR', R' = alquilo X = enlace sencillo o alquilo C1-3
imagen51c)
imagen52c)
imagen53R6NOH R4
imagen54R6
NOH R4 b) R1 R1 R10
RBCONRAX
R10
CO2H
X
G5 G4
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) que contienen sustituyentes amida R7, R8 o R9 en el arilo puede realizarse por la síntesis descrita en el esquema 7. Se hidroliza el resto éster de los compuestos G1 (R7, R8 o R9 = COOR’, R’ es alquilo, con preferencia metilo, etilo o tert-butilo) aplicando condiciones estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino de tipo LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes polares tales como tetrahidrofurano/etanol/ agua o para los ésteres de tert-butilo, por tratamiento p.ej. con ácido trifluoracético, opcionalmente en presencia de anisol, en un disolvente de tipo diclorometano o dicloroetano, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, formándose los compuestos G2 (paso a). Estos ácidos pueden transformarse seguidamente en amidas G3 por tratamiento con una amina apropiada o un éster de aminoácido en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)N’-etil-carbo-diimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU), el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metil-morfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1-hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente (paso b). Si G3 contiene un resto éster, este puede convertirse en un ácido del modo descrito en el paso a. La conversión de la cetona G3 en los compuestos de la fórmula G4 o G5 se realiza empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso c). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC. Como alternativa, puede invertirse el orden de los pasos sintéticos para la obtención del G4.
Esquema 8
imagen55R4 R6
imagen56R4 R6imagen57R4R6 O OO imagen58b) R1R1 a) R1
imagen59
R10
R10 OH
R10
OR' OR''
H1 H2 H3
si R7, R8 o R9 =OR' c)
R' = metilo, isopropilo, tert-butilo
imagen60
imagen61
Ie
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La obtención de los compuestos de la fórmula (I) que contienen sustituyentes OR” R7, R8 o R9 en el arilo puede realizarse por las síntesis descritas en el esquema 8. Si el anillo arilo del compuesto intermedio H1 contiene un resto fenol protegido (R7, R8 o R9 = OR’, R’ es con preferencia metilo, isopropilo o tert-butilo), entonces podrá convertirse en el fenol libre H2 por tratamiento con ácidos inorgánicos fuertes, por ejemplo el HBr, HCl o similares, a temperaturas elevadas, comprendidas entre 20 y 150°C o como alternativa en condiciones mucho más suaves, empleando por ejemplo BBr3 o BCl3 en disolventes apróticos, de tipo diclorometano, THF o similares, a una temperaturas entre -50 y 50°C (paso a). El fenol lib re H2 a su vez es apropiado para reacciones de condensación (paso b): por un lado puede utilizarse por ejemplo en una condensación catalizada con cobre (II) con ácidos borónicos adecuadamente sustituidos (o los correspondientes ésteres de pinacol), en presencia de piridina, DMAP o trietilamina o similares, en disolventes apróticos de tipo diclorometano, acetonitrilo o similares, formándose los éteres de diarilo H3. Por otro lado pueden obtenerse diversos éteres de heteroarilfenilo H3 p.ej. por tratamiento del fenol H2 con una cloropiridina, cloropirazina o cloropirimidina convenientemente funcionalizada, en presencia de una base de tipo DABCO, trietilamina, diisopropilamina, NaH o tert-BuOK, en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF, THF o similares, entre 0°C y la temperatura de reflujo de l disolvente. Otra posibilidad de síntesis de los éteres de diarilo de la fórmula H3 consiste en hacer reaccionar los fenoles H2 con un haluro de arilo apropiado, con preferencia un fluoruro de arilo, empleando una base idónea, por ejemplo el carbonato de cesio, hidruro sódico, carbonato potásico
o similares, en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF, DMSO, DMA o similares, a diversas temperaturas, comprendidas con preferencia entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Otro método de obtención de los compuestos H3 es la alquilación de los fenoles H2 por tratamiento con una base de tipo hidruro sódico, tert-butilato potásico, carbonato potásico, carbonato de plata o similares y posterior tratamiento con un agente alquilante, p.ej. un haluro o triflato de alquilo o aril-alquilo sustituidos, en disolventes apropiados de tipo THF, DMF o similares, a diversas temperaturas. Otro método adicional para la síntesis de compuestos H3 es la reacción de Mitsunobu de los fenoles H2 con alcoholes adecuadamente sustituidos, en presencia de azodicarboxilatos de dialquilo y trifenilfosfina, en un disolvente de tipo THF o dioxano. Si H3 lleva un resto éster, este puede convertirse en ácido del modo descrito en el esquema 7 (paso a). La conversión de la cetona H3 en los compuestos de la fórmula Ie se realiza empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso c). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico, en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC.
Esquema 9
R4 R6
R4R6 imagen62O imagen63R7
O
R7 R1
a) R1 R2 R10
imagen64
R10
R8R8
R9 R9
J2 J1
imagen65b)
imagen66
R9
If
La obtención de los compuestos de la fórmula If que contienen sustituyentes alquilo R2 puede efectuarse por las síntesis descritas en el esquema 9. Por alquilación de J1 con un haluro de alquilo apropiado R2X (X = Cl, Br, I) o un triflato de alquilo en presencia de una base de tipo n-BuLi, LDA, tert-BuOK, NaH, LiHMDS, a una temperatura entre 78 y 100°C, en un disolvente de tipo DMF, DMA o THF, se obtiene la cetona J2 (paso a). La conversión de la cetona J2 en los compuestos de la fórmula If se logra empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base de tipo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso b). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico, en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre
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temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC.
Esquema 10
imagen67R6 imagen68R6O
O R4 OH R7 R7 imagen69O R4
a) R1 +R1
R10
R8 R10
R8 R9 R9
K1 K2 K3
b)
imagen70
Ig
5 La obtención de los compuestos de la fórmula Ig que contienen sustituyentes OH R5 puede efectuarse por las síntesis descritas en el esquema 10. Por tratamiento de la cetona K1 con una base de tipo NaH o LDA, en un disolvente de tipo DMF, DMA o THF, a una temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente y posterior tr atamiento
10 con la cetona K2 se obtienen las hidroxi-cetonas K3 (paso a). La conversión de la cetona K3 en los compuestos de la fórmula Ig se logra empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso b). La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC.
15 Esquema 11
imagen71O imagen72 imagen73O imagen74OR6 NO a)
7
R
b)
H5C2O H5C2O
imagen75H5C2O
+ N R10
8
N
RR9
L1 L2 L3 L4
c)
imagen76= cicloalquilo C3-7
imagen77 imagen78R6
imagen79R6 O
O
R7 imagen80O imagen81
7
R
d) HO
N
10
R8
8 R
R10
RR9 R9
L6 L5
imagen82e)
imagen83
R6
imagen84OH
O
R6
N
R7
f)
imagen85R7
1
R
R1
10
R8
R
R10
imagen86R8
R9
R9
L7 Ih
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La obtención de los compuestos de la fórmula Ih que contienen sustituyentes R4 y R5, que forman un anillo cicloalquilo C3-7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, puede efectuarse por las síntesis descritas en el esquema 11. Se condensa una cetona cíclica L2 con el cianoacetato de etilo L1 en presencia de una base de tipo fluoruro de cesio, hidróxido sódico o potásico, a una temperatura elevada, en un disolvente de tipo etanol, formándose un derivado alfa,beta-insaturado L3 (paso a). Por adición 1,4 de un haluro de arilmagnesio al compuesto L3 en un disolvente de tipo tolueno o THF, a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente se obtiene el 2-ciano-propanoato de etilo L4 (paso b). La hidrólisis y descarboxilación para obtener el ácido L5 puede realizarse en medio básico, p.ej. por tratamiento con KOH en una mezcla de disolventes, por ejemplo etilenglicol/agua, a una temperatura elevada (paso c). Se convierte el ácido L5 en la correspondiente amida de Weinreb L6 por tratamiento con el clorhidrato de la N,O-dimetil-hidroxilamina en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 2-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU), el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (HATU) o el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio (BOP) y una base de tipo etil-diisopropil-amina, trietilamina, N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4-dimetilamino-piridina o 1hidroxibenzo-triazol (HOBt), en disolventes de tipo diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetamida o dioxano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente (p aso d). Por tratamiento de la amida de Weinreb L6 con un compuesto orgánico de litio R1Li o un compuesto orgánico de magnesio R1MgX (X = Cl, Br, I) se obtiene el compuesto intermedio cetona L7 (paso e). Si los compuestos orgánicos de litio R1Li o de magnesio R1MgX no son productos comerciales, entonces podrán generarse “in situ” a partir del correspondiente R1-X por tratamiento con n-BuLi o i-PrMgCl o i-PrMgCl LiCl entre -100°C y 0°C, en un disolvente de tipo THF. La conversión de la cetona L7 en los compuestos de la fórmula Ih se logra empleando el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico o acetato sódico, en un disolvente de tipo etanol o metanol, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (paso f). Si fuera necesario o deseado, la proporción entre los isómeros E y Z puede modificarse tratando la oxima aislada con ácidos, por ejemplo con ácido clorhídrico en disolventes de tipo etanol, DME y dioxano o en mezclas de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La separación de los isómeros E y Z puede realizarse por cromatografía de columna o por HPLC.
Esquema 12
R4 R6NOH
imagen87R4 R6
NOH
imagen88N
N
N
R1
b)
imagen89N
imagen90R1
R2 R3
N
R2 R3
R10
H
R10
R9
R9
M1
M3
imagen91a)
imagen92R4 R6 imagen93NOH R4 R6 NOH OO c)
imagen94R1 NH R1 R2 R3 R2 R3
OH R10
R10
N R9 R9
N M2 M4 n = 0, 1
NH
En los casos, en los que el sustituyente R7 o R8 de los compuestos de la fórmula general I sea un resto ciano, que está unido directamente o a través de un grupo alquilo o de un grupo arilo adicional unido al fenilo (compuestos M1, esquema 12), el resto ciano podrá hidrolizarse a ácido carboxílico en medio básico (p.ej. con una solución acuosa de hidróxido sódico o de litio) o en medio ácido (p.ej. ácido clorhídrico o sulfúrico), formándose los compuestos M2 (paso a) o puede convertirse en los tetrazoles correspondientes M3 (paso b) aplicando procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con azida sódica en presencia de un ácido de Lewis (p.ej. bromuro de cinc(II)) o cloruro amónico en agua o en disolventes orgánicos, de tipo diclorometano o N,N-dimetil-formamida, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente. El grupo carboxilo de los compuestos de la fórmula M2 puede someterse a una reacción de condensación amídica con los tetrazoles sustituidos por amino o amino-alquilo (que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos descritos en la bibliografía técnica), aplicando las condiciones descritas en el esquema 7, generándose los compuestos M4 (paso c). El grupo tetrazol de los tetrazoles sustituidos por amino o amino-alquilo puede protegerse opcionalmente, por ejemplo con un grupo protector trifenilmetilo (tritilo) que, una vez finalizado el paso de reacción, puede eliminarse aplicando métodos que los expertos ya conocen y se han descrito en la bibliografía técnica.
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Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
Dado que los compuestos de la fórmula I de la invención son agonistas del receptor GPBAR1, los compuestos serán útiles para reducir el nivel de glucosa, lípidos y la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos, que tengan trastornos de tolerancia de glucosa o que se hallen en un estado pre-diabético. Los compuestos de la fórmula I son útiles también para mejorar la hiperinsulinemia, que se presenta a menudo en pacientes diabéticos o pre-diabéticos, modulando las oscilaciones del nivel de glucosa que a menudo se observan en estos pacientes. Los compuestos de la fórmula I son también útiles para reducir los riesgos asociados con el síndrome metabólico, reducir el riesgo de desarrollar la aterosclerosis o retardar el inicio de la aterosclerosis y reducir el riesgo de la angina de pecho, la claudicación, el ataque cardíaco, la apoplejía y la enfermedad de la arteria coronaria. Manteniendo controlada la hiperglucemia, los compuestos son útiles para retardar o prevenir la restenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son útiles para mejorar o restablecer la función de las células ß, de modo que son útiles para tratar la diabetes de tipo 1 o para retardar o prevenir la diabetes de tipo 2 en un paciente que necesite terapia de insulina. Los compuestos pueden ser útiles para reducir el apetito y el aumento de peso corporal en sujetos obesos y, por tanto, pueden ser útiles para reducir el riesgo de co-morbilidades asociadas con la obesidad, como la son hipertensión, la aterosclerosis, la diabetes y la dislipidemia. Elevando los niveles de de GLP-l activo “in vivo”, los compuestos son útiles para tratar trastornos neurológicos, como son la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y la esquizofrenia.
Por tanto, la expresión “enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1” indica enfermedades tales como las enfermedades metabólicas, cardiovasculares e inflamatorias, por ejemplo la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2 o la diabetes gestacional, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos de tolerancia de la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la isquemia, el infarto de miocardio, la retinopatía, la restenosis vascular, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia o la hiperlipidemia, los trastornos de lípidos, como son el colesterol HDL bajo o el colesterol LDL alto, la presión sanguínea alta, la angina de pecho, las enfermedades de arteria coronaria, la aterosclerosis, la hipertrofia cardíaca, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la psoriasis, la colitis ulcerante, la enfermedad de Crohn, los trastornos asociados con la nutrición parenteral, en especial durante el síndrome del intestino delgado, la enfermedad del intestino irritable (IBS), las enfermedades alérgicas, el hígado graso (p.ej. la enfermedad del hígado graso no alcohólico, NAFLD), la fibrosis hepática (p.ej. la esteatohepatitis no alcohólica, NASH), la colangitis esclerosante primaria (PSC), la cirrosis hepática, la cirrosis biliar primaria (PBC), la colestasis hepática, la fibrosis renal, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y los trastornos neurológicos, como son la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y el desequilibrio cognitivo.
En un aspecto preferido, la expresión “enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1” se refiere a la diabetes, en especial la diabetes de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos de tolerancia de la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, hipercolesterolemia y dislipidemia.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Más en concreto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I ya definida antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I para el uso en la diabetes, en especial en la diabetes de tipo 2, la diabetes gestacional, el desequilibrio de la glucosa en ayunas, el desequilibrio de la tolerancia de la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia, más en particular para el uso en la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2, en la diabetes gestacional o en la hiperglucemia.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal. Es preferido un método para el tratamiento de la diabetes, con preferencia de la diabetes de tipo 2, la diabetes gestacional, el desequilibrio de la glucosa en ayunas, el desequilibrio de la tolerancia de la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia, más en particular para el uso en la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2, en la diabetes gestacional o en la hiperglucemia.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
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Es especialmente preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definida antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes, con preferencia diabetes de tipo 2, la diabetes gestacional, el desequilibrio de la glucosa en ayunas, el desequilibrio de la tolerancia de la glucosa, la hiperglucemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la hipercolesterolemia y la dislipidemia, más en particular para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes, con preferencia la diabetes de tipo 2, en la diabetes gestacional
o en la hiperglucemia.
Se contempla también aquí una terapia de combinación en la que se emplean uno o más compuestos de la fórmula I
o composiciones de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, elegidos con independencia entre el grupo formado por los siguientes:
(a)
gamma-agonistas de receptor activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) humano (p.ej. tiazolidinadionas y glitazonas, p.ej. rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona, englitazona, balaglitazona y netoglitazona),
(b)
biguanidas, por ejemplo la metformina, el clorhidrato de la metformina, buformina y fenformina,
(c)
inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4), por ejemplo la sitagliptina, sitagliptina fosfato, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, carmegliptina y denagliptina,
(d)
incretinas, por ejemplo los agonistas de receptor del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) (p.ej. exenatida (Byetta™), liraglutida (Victoza™), GLP-1(7-36) amida y sus análogos, GLP-1(7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP10), R1583 (taspoglutida), GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) y CJC-1134-PC (exendina-4:PC-DAC™) o los péptidos insulinotrópicos dependientes de la glucosa (GIP),
(e)
insulina o los análosos de insulina, por ejemplo la LysPro-insulina o las formulaciones inhalables que contienen insulina,
(f)
sulfonilureas, por ejemplo la tolazamida, cloropropamida, glipizida, glimepirida, gluburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida o glupizida,
(g)
los inhibidores de la α-glucosidasa, como son el miglitol, la acarbosa, el epalrestato o la voglibosa,
(h)
los inhibidores de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, p.ej. la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastina, nisvastatina y rivastatina,
o los inhibidores de la esqualeno-epoxidasa, p.ej. la terbinafina,
(i)
los agentes que aumentan el nivel de HDL en el plasma, por ejemplo los inhibidores de CETP, p.ej. anacetrapib, torcetrapib y dalcetrapib, o los agonistas de PPAR-alfa, p.ej. gemfibronzil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato,
(j)
los agonitas de PPAR dual alfa/gamma, por ejemplo el muraglitazar, naveglitazar, aleglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar y JT-501,
(k)
los secuestrantes de ácidos biliares, p.ej. las resinas de intercambio aniónico o las aminas cuaternarias (p.ej. colestiramina o colestipol)), o los inhibidores del transporte de los ácidos biliares al íleo (BATi);
(l)
el nicotinil-alcohol, el ácido nicotínico, la niacinamida o sus sales,
(m)
los inhibidores de la absorción del colesterol, por ejemplo la ezetimiba o los inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol-O-acil-transferasa (ACAT), por ejemplo la avasimiba,
(n)
los moduladores selectivos de receptor de estrógeno como son el raloxifeno o tamoxifeno; o los agonistas, antagonistas o agonistas parciales del LXR alfa o beta (p.ej. 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol, T0901317 o GW3965);
(o)
los inhibidores microsómicos de la proteína de transferencia de triglicéridos (MTP), los antagonistas de alfa2 y las imidazolinas (p.ej. midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano),
(p)
los secretagogos de insulina, por ejemplo la linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida cálcica hidratada o meglitinida);
(q)
los inhibidores de SGLT-2 (p.ej. dapagliflozina, sergliflozina y tofoglifozina),
(s)
los activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos desdritos en p.ej. WO 00/58293 A1;
(t)
los inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa-1B (PTP-1B),
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(u)
los antagonistas de receptor de glucagón,
(v)
los agentes anti-obesidad, por ejemplo la fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sibutramina, orlistato, antagonistas de neuropéptidos Y1 o Y5, agonistas de neuropéptidos Y2, los agonistas del MC4R (receptor de melanocortina 4), los antagonistas/agonitas inversos del receptor 1 de canabinoides (CB-l) y los agonistas de receptor adrenérgico ß3 (p.ej. GW-320659), los agonistas de factor de crecimiento nervioso (p.ej. axokina), los agonistas de la hormona del crecimiento (p.ej. AOD-9604), los inhibidores de reabsorción/ transporte de 5-HT (serotonina) (p.ej. Prozac), los inhibidores de la reabsorción de la DA (dopamina) (p.ej. bupropriona), los bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, los extractos vegetales esteroideos (p.ej. P57), los agonistas de la CCK-A (colecistoquinina-A), los antagonistas/ agonistas inversos del GHSR1a (receptor de secretagogo de hormona de crecimiento), el anticuerpo de Ghrelin, antagonistas de la MCH1R (hormona de concentración de melanina 1R) (p.ej. SNAP 7941), agonistas/antagonistas de la MCH2R (hormona de concentración de melanina 2R), agonistas inversos o antagonistas de H3 (receptor de histamina 3), agonistas de H1 (receptor de histamina 1), inhibidores de la FAS (sintasa de ácidos grasos), inhibidores de la ACC-2 (acetil-CoA-carboxilasa-1), inhibidores de la DGAT-2 (diacilgliceril-aciltransferasa 2), inhibidores de la DGAT-1 (diacilgliceril-aciltransferasa 1), agonistas del CRF (factor de liberación de la corticotropina), antagonistas de galanina, activadores 1 de la UCP (proteína no condensante-1), 2 ó 3, leptina o derivados de leptina, antagonistas de opiáceos, antagonistas de orexina, agonistas de BRS3, agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (receptor de bombesina del subtipo 3), agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o derivado CNTF), NN2211, topiramato, antagonista de glucocorticoides, agonistas de 5-HT2C (receptor de serotonina 2C) (p.ej. lorcaserina), los inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa), los inhibidores del transporte de ácidos grasos, los inhibidores del transporte de dicarboxilatos, los inhibidores del transporte de glucosa,
(w)
los agentes antiinflamatorios,por ejemplo los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (p.ej. rofecoxib y celecoxib); los glucocorticoides, azulfidina, los inhibidores de trombina (p.ej. la heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) y los inhibidores de la agregación plaquetaria (p.ej. los antagonistas del receptor de fibrinógeno glucoproteína Ilb/IIIa o la aspirina) y el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y el ácido norursodesoxicólico (norUDCA) e
(y)
los antihipertensivos, por ejemplo los bloqueadores beta (p.ej. los antagonistas de receptor de angiotensina II, por ejemplo el losartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan; los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como son el enalapril, captopril, cilazapril, ramapril, zofenopril, lisinopril y fosinopril; los bloqueadores de canales de calcio, por ejemplo la nifedipina y el diltiazam, y los antagonistas endoteliales.
Estos compuestos farmacéuticamente adicionales pueden administrarse en una cantidad como la que se emplea normalmente en tales casos, de modo simultáneo o sucesivo con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para el tratamiento de los pacientes que tienen la diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome metabólico, trastornos neurológicos y co-morbilidades, que acompañan a estas enfermedades, por lo general se aplica más de un compuesto farmacéuticamente activo. Los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden administrarse en general a un paciente que ya esté tomando uno o más fármacos para estos estados patológicos. Cuando se emplea un compuesto de la fórmula I de modo simultáneo con uno o más compuestos farmacéuticamente activos, entonces es preferida una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contenga los compuestos farmacéuticamente activos adicionales y el compuesto de la fórmula I. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales ya definidos antes. Cuando se emplea en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, el compuesto de la fórmula I de la presente invención y los compuestos farmacéuticamente activos adicionales pueden emplearse en dosis más bajas, que las aplicadas cuando se toman por separado. Este tipo de composiciones farmacéuticas se incluye también en la invención.
Sin embargo, la terapia de combinación incluye también las terapias en las que el compuesto de la fórmula I y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se administran en diferentes formas de dosificación, pero en regímenes que se solapan. La invención se refiere también a un método de tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un ser humano o a un animal.
El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I:
Se amplifica el cDNA del receptor GPBAR1 humano (Genbank: NM_170699 con la excepción de una mutación C:G latente en la posición 339 del codón de inicio) por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir del cDNA humano y se inserta en el pCineo (Promega) por métodos estándar (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coord. Ausubel y col.). Se verifica el clon fin por análisis de secuencia de DNA. Se transfecta el plásmido a células CHO deficientes en actividad de dihidrofolato-reductasa (CHO-dhfr-) empleando la Lipofectamina plus (Invitrogen). Se aíslan los clones en condiciones de dilución limitada y se determinando sus actividades en el ensayo
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cAMP empleando como agonista el ácido litocólico. Se elige una línea celular clonal que despliega la mayor actividad en el cAMP y se identifica por dar respuestas consistentemente buenas hasta por lo menos 20 pasajes.
Ensayo cAMP
5 Se siembran células CHO-dhfr(menos) que expresan al receptor GPBAR1 humano 17-24 horas antes del ensayo a razón de 50.000 células por hoyo en una placa negra de 96 hoyos de fondo plano transparente (Corning Costar, nº 3904) en DMEM (Invitrogen, nº 31331), 1x HT suplemento, con 10 % de suero fetal bovina y se incuban a 37ºC con un 5% de CO2 en un incubador humidificado. Se sustituye el medio de cultivo por un tampón bicarbonato de Krebs-Ringer de 1 mM IBMX y se incuba a 30°C durante 30 m in. Se añaden los compuestos en un volumen final de ensayo
10 de 100 µl y se incuba a 30°C durante 30 min. Se inte rrumpe el ensayo por adición de 50 µl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) y 50 µl de soluciones de detección (20 µM mAb Alexa700-cAMP 1:1, y 48 µM rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se mide la transferencia energética resuelta en el tiempo mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburgo, Alemania), equipado con un láser ND:YAG como fuente de excitación. Se mide la placa dos veces con la excitación a 355 nm y
15 la emisión de un retardo de 100 ns y en puerta de 100 ns, con un tiempo total de exposición de 10s, a 730 (anchura de banda: 30 nm) y 645 nm (anchura de banda: 75 nm), respectivamente. La señal medida a 730 nm se tiene que corregir con la línea base del rutenio, la excitación directa del Alexa y el control del tampón. Se calcula la señal FRET del modo siguiente: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645), siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el hoyo de ensayo medido a 730 nM, T645 es el hoyo de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los
20 controles de tampón a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cAMP a partir de la función de una curva estándar que abarca de 10 µM a 0,13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan aplicando un análisis de base de actividad (ID Business Solution, Limited). Los valores EC50 de un amplio rango de ácidos biliares generados con este ensayo coinciden con los valores publicados
25 en la bibliografía científica. La especificidad para el GPBAR1 se ensaya en células CHO no transfectadas por el mismo ensayo recién descrito.
Los compuestos de la fórmula I tienen una actividad en el ensayo anterior (EC50) situada con preferencia entre 0,5 nM y 10 µM, con mayor preferencia entre 0,5 nM y 1 µM, con preferencia especial entre 0,5 nM y 100 nM.
30
Por ejemplo, los siguientes compuestos presentan los siguientes valores EC50 humanos en el ensayo cAMP funcional recién descrito:
ejemplo
EC50 humana [µM] ejemplo EC50 humana [µM]
1
0,045 261 0,028
2
0,255 262 0,278
3
0,105 263 3,214
4
0,028 264 0,002
5
0,019 265 0,012
6
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7
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8
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9
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11
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19
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20
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21
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27
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28
0,163 288 0,034
E11730660
14-10-2014 E11730660
ejemplo
EC50 humana [µM] ejemplo EC50 humana [µM]
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38
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39
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41
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42
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45
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46
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47
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48
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86
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ejemplo
EC50 humana [µM] ejemplo EC50 humana [µM]
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0,01 350 0,129
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99
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100
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108
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110
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111
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121
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128
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0,012 400 0,049
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ejemplo
EC50 humana [µM] ejemplo EC50 humana [µM]
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0,439 444 0,103
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0,179 446 0,059
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0,021 447 0,012
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EC50 humana [µM] ejemplo EC50 humana [µM]
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Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral
5 o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
10 La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos descritos de la fórmula I y de sus sales farma
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céuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso del compuesto de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg. Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplos
Abreviaturas CAS RN = nº reg. CAS = número de registro de Chemical Abstracts, 9-BBN = 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, BBr3 = tribromuro de boro, BOP = hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, CuBr DMS = complejo de bromuro de cobre y sulfuro de dimetilo, CuI = yoduro de cobre, DMA = dimetilacetamida, DME = 1,2dimetoxietano, DMF = N,N-dimetil-formamida, EI = impacto de electrones, ESI -= ionización de electrospray negativo, ESI+ = ionización de electrospray positivo, Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etilo, h = hora, HATU = hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido, HCl = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, min = minutos, KHSO4 = hidrogenosulfato potásico, LiOH = hidróxido de litio, MgSO4 = sulfato magnésico, MPLC = cromatografía de líquidos de eficacia media, EM = espectro de masas, NaH = hidruro sódico, NaHCO3 = hidrogenocarbonato sódico, NaOH = hidróxido sódico, Na2SO4 = sulfato sódico, NH4Cl = cloruro amónico, RMN = resonancia magnética nuclear, P = grupo protector, R = cualquier resto o grupo, rt = t.amb. = temperatura ambiente, SiO2 = gel de sílice, TBME = éter de metilo y tert-butilo, TBTU = tetrafluorborato de O-benzotri-azolil-tetrametilisouronio, TiCl4 = tetracloruro de titanio, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno.
Ejemplos 1 y 2 (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima y (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-ilpropan-1-ona-oxima (oximas trans (E) y cis (Z))
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Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona En atmósfera de argón, se añade una solución de dietilcinc en hexano (1,0 M, 31 ml) a una solución de ácido fenilborónico (1,26 g) en tolueno anhidro (80 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante una noche, se enfría a 0ºC y se le añade una solución de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2], 1,05 g) en tolueno anhidro (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 2:1) y posterior trituración en n-heptano se obtiene el compuesto epigrafiado (840 mg, 62%) en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 331,2 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima y (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1piridin-4-il-propan-1-ona-oxima Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona (838 mg), el clorhidrato de la hidroxilamina (353 mg) y el hidrogenocarbonato sódico (426 mg) en etanol/agua (21 ml, 20:1). Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla reaccionante y se realiza la extracción con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 2:1) se obtienen la (E)-3-(4dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (420 mg, 48%) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+), la (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (20 mg, 2%,) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+) y la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-onaoxima en forma de mezcla de isómeros (313 mg, 36%), EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+).
Ejemplos 3 y 4 (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima y (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen96
Por separación HPLC en columna quiral de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (Chiralpak AD, EtOH al 10% en n-heptano) se obtiene la (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+) y la (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+).
Ejemplo 5 (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen97OH
N
Br
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [16232-03-4]) y el ácido fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 366,1 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona y del clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-ilpropan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 381,1 ([M+H]+, 1Br).
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Ejemplo 6 (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen98
5 Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y el ácido o-tolil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 345,2 ([M+H]+).
10 Paso 2: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 360,2 ([M+H]+).
15 Ejemplo 7 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen99
Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona
De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: 20 [18461-18-2]) y el ácido m-tolil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido anaranjado, EM
(ESI+): m/z = 345,1 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona-oxima
De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona y el 25 clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de
isómeros E (trans) y Z (cis) (3:1) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 360,1 ([M+H]+).
Ejemplos 8 a 10
(+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il30 3-p-tolil-propan-1-ona-oxima y (Z)-3-(4-dimetil-amino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen100OH HO
OH
N
imagen101N
N
y
y
imagen102N imagen103N
imagen104
N
imagen105
Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona 10
15
20
25
30
35
40
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De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y el ácido p-tolil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 345,2 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 360,2 ([M+H]+).
Paso 3: (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima y (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima Por separación HPLC en columna quiral de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima (Chiralpak AD, etanol al 15% en n-heptano) se obtiene la (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolilpropan-1-ona-oxima en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 360,2 ([M+H]+), la (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 360,1 ([M+H]+) y la (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 360,2 ([M+H]+).
Ejemplo 11 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen106
Paso 1: 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona Se introducen el 3-bromobenzaldehído (6,3 ml), la 4-acetilpiridina (6,0 ml) y escamas de hidróxido sódico (2,16 g) en un mortero y se tritura la mezcla con la mano de mortero hasta que se forma un polvo amarillo pálido (10-15 min). Se lava el polvo con agua/etanol (10:3) y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,54 g, 10%) en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 287,9 ([M+H]+,1Br).
Paso 2: 3-(3-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona y el ácido otolilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 380,1 ([M+H]+,1Br).
Paso 3: 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-piridin-4-il-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,0 ([M+H]+, 1Br).
imagen107
Paso 1: 3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (ejemplo 11) y el ácido fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 380,1 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 381,0 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 13 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-pentan-1-ona-oxima
imagen108
Por separación HPLC (columna Chiralpak AD, isopropanol al 10% en n-heptano) de la mezcla reaccionante en bruto 10 del ejemplo 12, paso 2, se obtiene como producto secundario la 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-pentan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 333,0 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 14 (E)-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen109
15
Paso 1: 3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-fenil-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [53940-08-2]) y el ácido fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 288,0
20 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+):
25 m/z = 303,1 ([M+H]+).
Ejemplo 15 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(1-oxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima
imagen110
30 A una solución de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5, 75 mg) en diclorometano (2 ml) y metanol (0,5 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (57 mg). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 horas, se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
35 Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc a CH2Cl2 /MeOH = 9:1), obteniéndose la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(1-oxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan1-ona-oxima (78 mg, 98%) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 397,0 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 16 40 (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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imagen111
A una solución de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5, 100 mg) en tolueno (0,9 ml) y agua (0,1 ml) se le añaden el ciclopropiltrifluorborato potásico (47 mg), fosfato tripotásico monohidratado (199 mg) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (6 mg). Se calienta la mezcla a 100ºC durante una noche. Después de
5 enfriar a t.amb. se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/nheptano = 1:1), obteniéndose la (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (43 mg, 49%) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 343,3 ([M+H]+).
10 Ejemplo 17 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen112
15 Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y el ácido 3,4-dimetilbencenoborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, EM (ESI+): m/z = 359,3 ([M+H]+).
20 Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,3:1) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 374,3 ([M+H]+).
25 Ejemplo 18 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen113
Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona
30 De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y el ácido 3,5-dimetil-fenil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, EM (ESI+): m/z = 359,3 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
35 De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,9:1) en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 374,3 ([M+H]+).
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Ejemplo 19 (E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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5 A una solución agitada de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5, 10 mg), el ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (58 mg), el tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se le añade carbonato potásico (90 mg). Se agita la mezcla a 80ºC durante una noche. Se le añade agua, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con éter de dietilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
10 salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 2:1 a EtOAc), obteniéndose la (E)-3-(3’metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (21 mg, 18%) en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 457,2 ([M+H]+).
15 Ejemplo 20 (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen115
De modo similar al ejemplo 19, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 20 5) y el ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 457,2 ([M+H]+).
Ejemplo 21 metilamida del ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfónico
imagen116
De modo similar al ejemplo 19, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido (4-metilaminosulfonil)benceno-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 472,3 ([M+H]+).
Ejemplo 22 (E)-3-fenil-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-propan-1-ona-oxima
imagen117
A una solución agitada de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5, 10 mg) y el ácido pirimidina-5-borónico (49 mg) en una mezcla de DMA/H2O (2,1 ml, 20:1) se le añaden el tetrakis(trifenil5 fosfina)paladio (0) (36 mg), la trifenilfosfina (17 mg) y fluoruro potásico (31 mg). Se irradia la mezcla en el sintetizador de microondas a 140ºC durante 15 min. Se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en un cartucho Isolute Flash NH2 (EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (45 mg, 45%)
10 en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 381,1 ([M+H]+).
Ejemplo 23
(E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen118
15 De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 12) y el ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 457,2 ([M+H]+).
20 Ejemplo 24 (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen119
De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 25 12) y el ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 457,3 ([M+H]+).
Ejemplo 25 (E)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen120
De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido 6-metilpiridina-3-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 394,1 ([M+H]+).
Ejemplo 26
(E)-3-(4’-etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen121
De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido 4-(etanosulfonil)bencenoborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 471,1 ([M+H]+).
Ejemplo 27 (E)-3-(4’-hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 409,2 ([M+H]+).
Ejemplo 28 (4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-iloxi)-acetato de etilo
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20 De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el 3-(etoxicarbonil)metoxifenilboronato de pinacol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 481,3 ([M+H]+).
Ejemplo 29 25 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 11) y el ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en 30 forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 471,1 ([M+H]+).
Ejemplo 30 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 11) y el ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 471,2 ([M+H]+).
Ejemplo 31 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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10 Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [1623203-4]) y el ácido o-tolilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 380,1 ([M+H]+, 1Br).
15 Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,5:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,1 ([M+H]+, 1Br).
20 Ejemplo 32 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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25 De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y el ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis) (2:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 471,1 ([M+H]+).
Ejemplo 33 30 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y el ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2:1) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 471,1 ([M+H]+).
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Ejemplo 34 1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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10 De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y el ácido pirimidina-5-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,2 ([M+H]+).
15 Ejemplos 35 a 38 (+)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima y (+)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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N N
N N
isómero (+)-(E) N isómero (+)-(Z) N isómero (-)-(E) isómero (-)-(Z)
20 Por separación de la 1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 34) mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con etanol al 30% en n-heptano se obtienen la (+)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 395,2 ([M+H]+), la (-)
25 (E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 395,2 ([M+H]+), la (-)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 395,2 ([M+H]+) y la (+)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 395,2 ([M+H]+).
30 Ejemplo 39 (E)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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A una suspensión del tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (23 mg), el tert-butilato sódico (83 mg), el 2-(ditertbutilfosfino)bifenilo (15 mg) y la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31, 200 mg) 5 en tolueno (10 ml) se le añade una solución de la N-(2-metoxietil)metilamina (158 mg) en tolueno (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 2:1 a EtOAc) se obtiene la (E)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil
10 amino]-fenil}-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, que contiene menos de un 10% del isómero Z (cis) (88 mg, 43%) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 404,3 ([M+H]+).
Ejemplo 40 3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 39, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y la piperidina se obtiene la 3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (2:1) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 400,3 ([M+H]+).
20 Ejemplo 41 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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25 De modo similar al ejemplo 39, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y la morfolina se obtiene la 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (2:1) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 402,3 ([M+H]+).
Ejemplo 42 30 3-(4-dietilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 39, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y la dietilamina se obtiene la 3-(4-dietilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (6:1) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 388,2 ([M+H]+).
Ejemplos 43 y 44 (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima y (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1ona-oxima
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona A una solución de la 1-piridin-4-il-2-o-tolil-etanona (nº reg. CAS: [1184032-72-1]) (300 mg) en THF (10 ml) se le añade a t.amb. el hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 65 mg) y se calienta la mezcla a 45ºC durante 3 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añade por goteo una solución del bromuro de 4-bromobencilo (390 mg) en THF (2 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se añaden hielo y agua a la mezcla reaccionante, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:2) se obtiene el compuesto epigrafiado (105 mg, 19%) en forma de aceite amarillo, EM (EI+): m/z = 379 ([M]+, 1Br).
Paso 2: (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima y (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolilpropan-1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,0 ([M+H]+, 1Br) y la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,0 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 45 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1 y 2: 2,6-dimetil-isonicotinato de butilo A una suspensión del ácido 2,6-dicloropiridina-4-carboxílico (16 g) (nº reg. CAS: [5398-44-7]) en n-butanol (150 ml) se le añade por goteo el cloruro de tionilo (9,1 ml). Se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante 1,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 (160 ml) (pH ~7). Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 2,6-dicloro-isonicotinato de butilo (21,51 g) como producto en bruto, que se emplea directamente en el paso siguiente.
A una solución del 2,6-dicloro-isonicotinato de butilo en bruto (21,51 g) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,0 g) en tolueno (250,0 ml) se le añade por goteo el dimetilcinc (2 M en tolueno, 65,0 ml). Se agita a reflujo la mezcla reaccionante durante 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se le añade por goteo una solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml). Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con éter de dietilo (2 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:4), obteniéndose el 2,6-dimetil-iso-nicotinato de butilo (16,67 g, 96%, en 2 pasos) en forma de líquido amarillo, EM (ESI+): m/z = 208,0 [M+H]+.
Paso 3: N-metoxi-2,6,N-trimetil-isonicotinamida En atmósfera de argón se enfría a -20ºC una suspensión del 2,6-dimetil-isonicotinato de butilo (16,67 g) y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (12,2 g) en THF (150 ml). Se añade una solución de cloruro de
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isopropilmagnesio (2 M en THF, 120,6 ml) durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. Se agita la mezcla a -10ºC durante 2,5 horas y se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml). Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 2:1 a EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado (14,1 g, 90%) en forma de líquido amarillo, EM (ESI+): m/z = 195,0 [M+H]+.
Paso 4: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona A una solución de la N-metoxi-2,6,N-trimetil-iso-nicotinamida (1 g) y bromuro de bencilo (0,73 ml) en THF (30 ml) se le añade por goteo s -78ºC el n-BuLi (1,6 M en hexano, 6,6 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 3 horas. Se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml), se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:2) se obtiene el compuesto epigrafiado (1,8 g, 99%) en forma de líquido incoloro, EM (ESI+): m/z = 226,1 [M+H]+.
Paso 5: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 43, paso 1, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-etanona y el bromuro de 4bromobencilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+, 1Br).
Paso 6: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2fenil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (1:2) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 409,2 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 46 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propenona De modo similar al ejemplo 11, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (nº reg. CAS: [23794-15-2]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (EI+): m/z = 321 ([M]+, 1Br, 1Cl).
Pasos 2 y 3: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-propenona y el ácido fenilborónico se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona en forma de sólido amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,6:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 413,0 ([M-H] -, 1Br,1Cl).
Ejemplo 47 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1 y 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona 10
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De modo similar al ejemplo 11, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 1-[2,6-dicloropiridin-4-il]etanona (nº reg. CAS: [185319-20-4]) se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-propenona en forma de sólido amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-propenona y el ácido fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (EI+): m/z = 433 ([M]+, 1Br, 1Cl).
Paso 3: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 449,0 ([M+H]+, 1Br,1Cl).
Ejemplo 48 (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1 y 2: 3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-tri-fluor-fenil)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 11, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 2,3,5-trifluoracetofenona (nº reg. CAS: [243459-93-0]) se obtiene la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propenona en forma de sólido amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propenona y el ácido fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (EI): m/z = 432 ([M]+, 1Br).
Paso 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-tri-fluor-fenil)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 446,0 ([M-H] -, 1Br).
Ejemplo 49 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1-3: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima A una solución del 4-bromobenzaldehído (1,5 g) y la 2,5-dicloroacetofenona (2,30 g) en MeOH (12 ml) se le añade a 0ºC NaOH 2 M (12,16 ml). Se agita la solución a 50ºC durante 2 horas y a t.amb. durante una noche. Se recoge el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de MeOH:agua (1:1). Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc), obteniéndose la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)propenona en forma de aceite amarillo (2,98 g), que se somete directamente a la reacción siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-propenona y el ácido otolilborónico se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,4:1) en forma de espuma blanca, EM (EI): m/z = 463 ([M]+, 1Br).
Ejemplos 50 y 51
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(+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima y (-)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-diclorofenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Por separación de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 49) mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 5% en heptano se obtiene la (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 459,9 ([M-H] -, 1Br, 1Cl) y la (-)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 460,0 ([M-H] -, 1Br, 1Cl).
Ejemplo 52 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-propenona De modo similar al ejemplo 49, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 2,5-difluor-acetofenona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 323,1 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-propenona y el ácido otolilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (EI): m/z = 414 ([M]+, 1Br).
Paso 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 428,0 ([M-H] -, 1Br).
Ejemplo 53 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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F
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-propenona De modo similar al ejemplo 49, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 3,5-difluoraceto-fenona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (EI): m/z = 322 ([M]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-propenona y el ácido otolilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro , EM (EI): m/z = 414 ([M]+, 1Br).
Paso 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (EI): m/z = 429 ([M]+, 1Br).
Ejemplo 54 (E)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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5 De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 53) y el ácido pirimidina-5-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 430,3 ([M+H]+).
Ejemplo 55 10 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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Cl
Paso 1: N-metoxi-N-metil-3,3-difenil-propionamida A una solución del ácido 3,3-difenilpropiónico (nº reg. CAS: [606-83-7]), 1,5 g) en DMF (17 ml) se le añaden a 0ºC el
15 TBTU (3,0 g) y la Et3N (2,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min y se enfría de nuevo a 0ºC. Se le añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (0,78 g) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 días. Se le añaden una solución saturada de NaHCO3 y el TBME, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con TBME. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución 1M de KHSO4 y salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
20 (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (1,5 g, 84%), EM (ESI+): m/z = 270,2 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona A una solución de la 2-cloro-5-fluor-4-yodopiridina (873 mg) en THF (20 ml) se le añade lentamente a -70ºC el n
25 butil-litio (2,2 ml, 1,6 M en hexano) durante un período de 15 min. A esta solución se le añade la N-metoxi-N-metil3,3-difenil-propionamida (200 mg) en THF (8 ml) y se continúa la agitación a la misma temperatura durante 1 h. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se diluye la mezcla con EtOAc, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/n
30 heptano = 1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 340,09 ([M+H]+, 1Cl).
Paso 3: 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el 35 clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (1,8:1) en forma de espuma blanca, EM (EI): m/z = 354 ([M]+, 1Cl).
Ejemplo 56 (E)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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F
Paso 1: 1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 55, paso 2, a partir de la N-metoxi-N-metil-3,3-difenil-propionamida y la 2-fluor-4-yodo-6picolina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 320,1449 ([M+H]+).
5 Paso 2: (E)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite blanco, EM (ESI+): m/z = 335,1553 ([M+H]+).
10 Ejemplo 57 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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15 Paso 1: 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 55, paso 2, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-metoxi-N-metil-3,3difenil-propionamida y la 4-bromo-2-metilpiridina en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 302,15 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
20 De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis) (3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 317,16 ([M+H]+).
Ejemplo 58 25 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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F
Paso 1: 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 55, paso 2, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-metoxi-N-metil-3,330 difenil-propionamida y la 5-cloro-2-fluor-4-yodopiridina en forma de líquido ligeramente amarillo, EM (EI): m/z = 339 ([M]+, 1Cl).
Paso 2: 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el 35 clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (1,5:1) en forma de espuma blanca, EM (EI): m/z = 354 ([M]+, 1Cl).
Ejemplo 59 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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F Paso 1: 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona
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45
De modo similar al ejemplo 55, paso 2, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-metoxi-N-metil-3,3difenil-propionamida y la 2-fluor-4-yodo-5-picolina (nº reg. CAS: [153034-94-7]) en forma de líquido amarillo, EM (ESI+): m/z = 320,1 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1,5:1) en forma de aceite blanco, EM (ESI+): m/z = 335,1 ([M+H]+).
Ejemplo 60 (E)-2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima
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Paso 1: 2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida De modo similar al ejemplo 55, paso 1, a partir del ácido 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-acético (nº reg. CAS: [4037-50-7]) y el clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 296,3 ([M+H]+).
Paso 2: 2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-il-etanona De modo similar al ejemplo 55, paso 2, a partir de la 2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-N-metoxi-Nmetil-acetamida y la 4-yodopiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 314,1 ([M+H]+).
Paso 3: 2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-iletanona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 5% del isómero Z en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = ([M+H]+).
Ejemplo 61 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima
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Paso 1: 2-(9H-fluoren-9-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida De modo similar al ejemplo 55, paso 1, a partir del ácido fluoreno-9-acético (nº reg. CAS: [6284-80-6]) y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite blanco mate, EM (ESI+): m/z = 268,1 ([M+H]+).
Paso 2: 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona De modo similar al ejemplo 55, paso 2, a partir de la 2-(9H-fluoren-9-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida y la 4-yodopiridina empleando un complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF a t.amb. (en lugar de n-BuLi a -70ºC) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 286,1 ([M+H]+).
Paso 3: 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 301,3 ([M+H]+).
Ejemplo 62 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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H
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Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona A una solución agitada de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2], 200 mg) e indol (93 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añade el cloruro de antimonio (III) (181 mg) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 4 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 1:1 a EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (150 mg, 51%), EM (ESI+): m/z = 370,2 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,8:1) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 385,4 ([M+H]+).
Ejemplo 63 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
H
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Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 62, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y el 2-metilindol (nº reg. CAS: [90-25-5]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 384,3 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-ilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (8,8:1) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 399,3 ([M+H]+).
Ejemplo 64 (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona Al yoduro de cobre (I) (151 mg) disuelto en sulfuro de dipropilo (0,226 ml) se le añade éter de dietilo (7 ml) y se enfría la solución resultante a 0ºC. A esta solución se le añade mediante una jeringuilla una solución recién preparada de 2-piridil-litio (obtenido a -70ºC a partir de la 2-bromopiridina (0,15 ml) en éter (1 ml) con n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,99 ml) y agitada durante 5 min antes de usar). Se agita la solución oscura durante 15 min más y se le añade a 0ºC a una solución de (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2], 200 mg) en éter de dietilo (1,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3 horas y a t.amb. durante una noche. Se prepara más reactivo de 2-piridil-cobre y se añade a 0ºC. Se continúa la agitación a 0ºC durante 2 horas y a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 2:1) se obtiene el compuesto epigrafiado (41 mg, 16%) en forma de aceite anaranjado, EM (ESI+): m/z = 332,3 ([M+H]+).
5 Paso 2: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 347,2 ([M+H]+).
10 Ejemplo 65 (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona
15 De modo similar al ejemplo 64, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (nº reg. CAS: [18461-18-2]) y la 2-bromo-3-metilpiridina (nº reg. CAS: [3430-17-9]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 346,1 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
20 De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 361,3 ([M+H]+).
Ejemplo 66 25 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona-oxima
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Paso 1: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-propinona A una solución de la N-metoxi-2,6,N-trimetil-iso-nicotinamida (ejemplo 45, paso 3, 3,0 g) en THF (75 ml) se le añade
30 a 0ºC el bromuro de feniletinilmagnesio (1 M en THF, 30,9 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). Se agita la mezcla durante 30 min más. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado
35 (2,77 g, 76%) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 236,1 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona A una suspensión de CuBr.DMS (2,9 g) en THF (60 ml) se le añade por goteo a -78ºC el fenil-litio (2 M en éter de dibutilo, 7,1 ml). Después de agitar la mezcla a -78ºC durante 1,5 horas, se le añade la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3
40 fenil-propinona (2,77 g) en THF (15 ml) y se continúa la agitación a -78ºC durante 1,5 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:2) se obtiene el compuesto epigrafiado (2,22 g, 60%) en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 314,1 ([M+H]+).
45 Paso 3: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 329,2 ([M+H]+).
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Ejemplo 67 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona En atmósfera de argón, a una solución del 9-borabi-ciclo[3.3.1]nonano (9-BBN, 0,5 M en THF, 0,7 ml) (nº reg. CAS: [280-64-8]) en diclorometano seco (0,5 ml) se le añade por goteo una solución de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3difenil-propenona (100 mg, ejemplo 66, paso 2) en diclorometano seco (0,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade metanol (1 ml) y se agita la mezcla reaccionante vigorosamente durante 10 min. Se concentra la solución y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (60 mg, 60%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 316,1 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis) (3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 331,2 ([M+H]+).
Ejemplo 68 (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-piridin-2-il-propinona A una solución de la 2-etinilpiridina (80 mg) en THF (4 ml) se le añade a -78ºC el n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,39 ml). Se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante 15 min y se le añade una solución de la N-metoxi2,6,N-trimetil-isonicotinamida (100 mg, ejemplo 45, paso 3) en THF (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 5 min y a 0ºC durante 1,5 horas y se trata con agua. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 1:2 a EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado (77 mg, 66%) en forma de aceite marrón, EM (ESI+): m/z = 237,2 ([M+H]+).
Paso 2: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propenona De modo similar al ejemplo 66, paso 2, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-piridin-2-il-propinona y el fenil-litio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, EM (ESI+): m/z = 315,0 ([M+H]+).
Paso 3: 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 67, paso 1, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propenona y el 9-BBN se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 317,2 ([M+H]+).
Paso 4: (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 332,3 ([M+H]+).
Ejemplo 69 ácido 3-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-benzoico
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A -78ºC, a una solución de la (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (60 mg, ejemplo 12) en THF (1,5 ml) se le añade por goteo el n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,11 ml). Después de agitar a la misma temperatura 5 durante 30 min se hace burbujear a -78ºC durante 5 min dióxido de carbono gaseoso a través de la solución. Se calienta la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita durante 15 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de KHSO4, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 97:3) se obtiene el ácido 3-{3-[(E)-hidroxi-imino]-1-fenil-3-piridin-4
10 il-propil}-benzoico (16 mg, 29%) en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 347,1391 ([M+H]+). Ejemplo 70 ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico ácido
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15 De modo similar al ejemplo 69, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima se obtiene el ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico como mezcla de isómeros E y Z (1,5:1) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 361,1532 ([M+H]+).
Ejemplo 71 20 ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico
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De modo similar al ejemplo 69, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 12) se obtiene el ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico como mezcla de isómeros E y Z (1:2,5) 25 en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 361,1538 ([M+H]+).
Ejemplos 72 y 73 (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima y (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-onaoxima
imagen163HO N
Cl imagen164Cl
N
y Cl
30 Paso 1: N-metoxi-N-metil-3,3-difenil-propionamida A una solución del ácido 3,3-difenilpropiónico (nº reg. CAS: [606-83-7], 1,5 g) en DMF (17 ml) se le añaden a 0ºC el TBTU (2,98 g) y la Et3N (2,1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min y se enfría de nuevo a
35 0ºC. Se le añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (0,78 g) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 hora. Se le añade una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con TBME (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1N de KHSO4 y salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
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gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,52 g, 85%) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 270,2 ([M+H]+).
Pasos 2 y 3: (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-di-fenil-propan-1-ona-oxima y (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenilpropan-1-ona-oxima A una solución de la 2,6-dicloro-4-yodopiridina (1,02 g) en THF (20 ml) se le añade por goteo a -70ºC el n-BuLi (1,6 M en hexano, 2,3 ml). Se agita la mezcla durante 15 min más y entonces se le añade una solución de la N-metoxi-Nmetil-3,3-difenil-propionamida (200 mg) en THF (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -70ºC durante 1 hora. Se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:10), obteniéndose la 1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona (465 mg, 88%) en forma de aceite amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la 1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-onaoxima en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 368,9 ([M-H] -, 1Cl) y la (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenilpropan-1-ona-oxima en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 368,9 ([M-H] -, 1Cl).
Ejemplo 74 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo A una solución del 4-bromo-benzaldehído (5 g) y cianoacetato de etilo (2,9 ml) en tolueno (50 ml) se le añade la piperidina (0,046 ml) y se agita la mezcla a reflujo durante 2 h con un separador Dean-Stark. Se enfría la mezcla a t. amb., se agita durante una noche y se evapora el tolueno con vacío. Se cristaliza el residuo en bruto en EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,77 g, 90%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (EI): m/z = 279 ([M]+,1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil-propionato de etilo Se añade a 0ºC una solución del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo (6,65 g) en tolueno (50 ml) a una solución de cloruro de o-tolilmagnesio en THF (1 M, 30,9). Una vez completada la adición se calienta la solución a 85ºC durante 1,5 horas y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se calienta la mezcla a 85ºC durante 2 horas más, se enfría y se vierte sobre hielo. Se le añade HCl 1 M, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (Et2O/nheptano = 1:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,45 g, 73%) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 370,0444 ([M-H] -, 1Br).
Paso 3: ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propiónico A una solución del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil-propionato de etilo (6,65 g) en ácido acético (48 ml) se le añaden a 0ºC agua (18 ml) y H2SO4 concentrado (17,6 ml). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 días, se enfría, se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc (3x) y cloruro de metileno. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se precipita el producto en bruto en EtOAc:n-heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,8 g, 67%) en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 317,0181 ([M-H] -).
Paso 4: 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida A una solución del ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propiónico (3,7 g) en DMF (45 ml) se le añaden a 0ºC el TBTU (5,2 g) y la Et3N (4,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min y se enfría de nuevo a 0ºC. Se le añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (1,36 g) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1,5 hora. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (4,1 g, 97%), EM (ESI+): m/z = 362,0750 ([M+H]+, 1Br).
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Paso 5: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución de n-BuLi (12,9 ml 1,6 M en hexano) se le añade por goteo a -70ºC una solución de la 4-bromo-2metilpiridina (3,56 g) en THF (170 ml) durante un período de 20 min. Se agita la mezcla reaccionante a -70ºC durante 5 min y se le añade por goteo una solución de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (2,5 g) en THF (100 ml). Una vez completada la adición se agita la mezcla a -70ºC durante 3 horas. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (1,49 g, 55%), EM (ESI+): m/z = 394,0797 ([M+H]+, 1Br).
Paso 6: 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo A una solución agitada de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (400 mg), el ácido (4metoxicarbonilfenil)borónico (275 mg), un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio (II) (41 mg) en dioxano (3 ml) y agua (2,6 ml) se le añade una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,52 ml). Se agita la mezcla a 80ºC durante 1,5 h. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla (400 mg, 88%), EM (ESI+): m/z = 450,2063 ([M+H]+).
Paso 7: 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo Se calienta a reflujo durante 1,5 horas una solución del 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo (36 mg), el clorhidrato de la hidroxilamina (11 mg) y el hidrogenocarbonato sódico (14 mg) en una mezcla de etanol (0,5 ml) y agua (0,1 ml). Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3,3:1) en forma de espuma blanca (28 mg, 75%), EM (ESI+): m/z = 465,2 ([M+H]+).
Ejemplo 75 ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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A una solución del 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (352 mg) en THF (7,5 ml) se le añade a 0ºC una gota de metanol y una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (7,6 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 horas. Se le añade una solución acuosa 1 M de KHSO4 (7,5 ml), se separan las fases y se realiza la extracción con EtOAc y una solución saturada de NH4Cl. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose el ácido 4’-[3[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de espuma blanca (288 mg, 84%), EM (ESI -): m/z = 449,2 ([M-H] -).
Ejemplo 76 ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 19, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico se obtiene el 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3carboxilato de metilo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxilato de metilo se obtiene el ácido 4’-{3-[(E)-hidroxi-imino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxílico en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 421,0 ([M-H] -).
Ejemplo 77 ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-carboxílico
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10 Paso 1: 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 19, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima (ejemplo 5) y el ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 437,2 ([M+H]+).
15 Paso 2: ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxilato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 423,3 ([M+H]+).
Ejemplo 78 20 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo
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Paso 1: 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona 25 (ejemplo 74, paso 5) y el ácido 3-etoxicarbonilfenil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 464,22 ([M+H]+).
Paso 2: 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato 30 de etilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3,4:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 479,2319 ([M+H]+).
Ejemplo 79 ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-3carboxilato de etilo se obtiene el ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-3-carboxílico como mezcla de isómeros E y Z (3,5:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 451,20 ([M+H]+).
40 Ejemplo 80 ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético Pasos 1 y 2: ácido {4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético A una solución de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 74, paso 5) (70 mg) en
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5 dioxano (2 ml) se le añade el cianoacetato de etilo (30,1 mg). A esta mezcla se le añaden un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (7,2 mg) y el tert-butóxido potásico (60 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 horas. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
10 gel de sílice (de EtOAc/ n-heptano = 1:1 a EtOAc), obteniéndose el ciano-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil]-fenil}-acetato de etilo (28 mg, 37%) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del ciano-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acetato 15 de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 372,1 ([M-H] -).
Paso 3: ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido {4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de
20 isómeros E y Z (3,6:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 389,19 ([M+H]+).
Ejemplo 81
2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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25 Paso 1: 2-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 74, paso 5) y el ácido 2-fluor-4-(metoxi-carbonil)fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 468,1961 ([M+H]+).
30 Paso 2: 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del 2-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,8:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 483,2073
35 ([M+H]+).
Ejemplo 82 ácido 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 75, a partir del 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo se obtiene el ácido 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico como mezcla de isómeros E y Z (2,4:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 469,1922 ([M+H]+).
Ejemplo 83 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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Paso 1: 3-cloro-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
10 De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 74, paso 5) y el ácido (3-cloro-4-metoxi-carbonil)bencenoborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 484,1680 ([M+H]+, 1Cl).
Paso 2: 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
15 De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del 3-cloro-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (4,2:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 499,3 ([M+H]+, 1Cl).
20 Ejemplo 84 ácido 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4
25 carboxilato de metilo (ejemplo 83) se obtiene el ácido 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil]-bifenil-4-carboxílico como mezcla de isómeros E y Z (4,2:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 485,1626 ([M+H]+).
Ejemplo 85 30 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona ((ejemplo 74, paso 5), 400 mg) en trietil-amina (4,1
35 ml) se le añaden el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (59 mg) y el CuI (10 mg). Se le añade lentamente a 80ºC el 2propin-1-ol (0,12 ml) y se agita la solución a la misma temperatura durante 3 horas. Se concentra la solución con vacío y se disuelve de nuevo en EtOAc y una solución saturada de NH4Cl. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n
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heptano = 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (264 mg, 70%) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 370,1 ([M+H]+). Paso 2: 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (6,4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 385,1908 ([M+H]+).
Ejemplo 86 ácido 4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico
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Paso 1: ácido 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico Se disuelve la 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (60 mg) en tetracloruro de carbono (0,6 ml), acetonitrilo (0,6 ml) y agua (0,9 ml). A esta solución bifásica se le añaden a t.amb. el metaperyodato sódico (143 mg) y el cloruro de rutenio (III) hidratado (24 mg) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 hora. Se añade agua a la mezcla en bruto y se extrae la fase inorgánica con diclorometano (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/ MeOH = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 34%) en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 358,0 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3,3:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 375,1702 ([M+H]+).
Ejemplo 87 ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico
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Paso 1: 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilato de metilo A la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona ((ejemplo 74, paso 5), 300 mg) en DMF (3 ml) se le añaden el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (130 mg), el acrilato de metilo (0,103 ml) y la trietilamina (0,16 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y una solución saturada de cloruro amónico. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (62 mg, 20%) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 400,1912 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrilato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ESI+): m/z = 386,2 ([M+H]+).
Paso 3: ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 3-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}acrílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros Z y E (1,7:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 401,1859 ([M+H]+).
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Ejemplo 88 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1 y 2: 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Se hidrogena la 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 85, paso 1; 40 mg) en acetato de etilo (6 ml) en presencia de Pd (al 5% sobre carbón, 7 mg) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se filtra la solución a través de Decalite, se lava el residuo del filtro con acetato de etilo y se concentra la solución, obteniéndose la 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (41 mg, 64%) en forma de aceite incoloro, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (2,7:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 389,2 ([M+H]+).
Ejemplo 89 ácido 3-({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico
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Paso 1: ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 74, paso 6) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 436,1906 ([M+H]+).
Paso 2: 3-({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propionato de etilo A una solución del ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (50 mg) en THF (1 ml) se le añaden el TBTU (41 mg) y la trietilamina (0,048 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. Se le añade el clorhidrato del éster etílico de la beta-alanina (21,2 mg) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se le añaden una solución saturada de NH4Cl y EtOAc, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (72 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 535,3 ([M+H]+).
Paso 3: ácido 3-({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3-({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-propionato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ESI+): m/z = 507,2 ([M+H]+).
Paso 4: ácido 3-({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 3-({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-propiónico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 522,2376 ([M+H]+).
Ejemplo 90 ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético
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Paso 1: ({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo De modo similar al ejemplo 89, paso 2, a partir del ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-45 carboxílico y el clorhidrato del éster metílico de la glicina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 507,2 ([M+H]+).
Pasos 2 y 3: ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético De modo similar al ejemplo 89, paso 3, a partir del ({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-4
10 carbonil}-amino)-acetato de metilo se obtiene el ácido ({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-4carbonil}-amino)-acético, que se emplea directamente en el paso siguiente. De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido ({4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3,8:1) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 508,2 ([M+H]+).
15 Ejemplos 91 a 94 ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(S)-3-[(Z)hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico y ácido 4’-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil
20 propil]-bifenil-4-carboxílico
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Por separación del ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 75)
mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, (etanol + 0,5 % de ácido fórmico) al 15% en heptano) se obtienen el ácido 4’25 [(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico en forma de aceite incoloro, EM
(ESI+): m/z = 451,2010 ([M+H]+), el ácido 4’-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4
carboxílico en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 451,2013 ([M+H]+) y una fracción adicional que se vuelve a
separar por HPLC quiral (Reprosil-Chiral-NR, (etanol + 0,5 % de ácido fórmico) al 15% en heptano), obteniéndose el
ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico en forma de aceite 30 incoloro, EM (ESI+): m/z = 451,2010 ([M+H]+) y el ácido 4’-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil
propil]-bifenil-4-carboxílico en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 451,2017 ([M+H]+).
Ejemplo 95 ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico Paso 1: ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico y ácido 4’-[(R)-3-(2-metil-piridin4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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5 Por separación del ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 89, paso 1) mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H, (etanol + 0,5 % de ácido fórmico) al 20% en heptano) se obtienen el ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-4-carboxílico, EM (ESI+): m/z = 436,1913 ([M+H]+) y el ácido 4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 436,1918 ([M+H]+).
10 Paso 2: (S)-2-({4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propionato de etilo De modo similar al ejemplo 89, paso 2, a partir del ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico y el clorhidrato del éster etílico de la L-alanina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 535,3 ([M+H]+).
15 Paso 3: ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico De modo similar al ejemplo 75, a partir del (S)-2-({4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bi-fenil-4carbonil}-amino)-propionato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 507,2281 ([M+H]+).
20 Paso 4: ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 522,3
25 ([M+H]+).
Ejemplo 96 ácido ({4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético
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30 Paso 1: ({4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo De modo similar al ejemplo 89, paso 2, a partir del ácido 4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico (ejemplo 95, paso 1) y el clorhidrato del éster metílico de la glicina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 507,2282 ([M+H]+).
35 Pasos 2 y 3: ácido ({4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético De modo similar al ejemplo 75, a partir del ({4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo se obtiene el ácido ({4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acético que se emplea directamente en el paso siguiente.
40 De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido ({4’-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el ácido ({4’-[(R)-3[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético en forma de mezcla de isómeros que se separan por HPLC quiral (Reprosil-Chiral-NR, 70% de n-heptano y 30% de etanol + 0,5 % de ácido fórmico),
45 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 508,3 ([M+H]+).
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Ejemplo 97 ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-[hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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Paso 1: ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 89, paso 2, a partir del ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico (ejemplo 95, paso 1) y la (R)-(+)-1-feniletilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 539,4 ([M+H]+).
Paso 2: ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis) (3,4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 553,702 ([M+H]+).
Ejemplo 98 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 1, a partir del 3-bromobenzaldehído y el cianoacetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (EI+): m/z = 279 ([M]+, 1Br).
Paso 2: 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil-propionato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 2, a partir del 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo y el cloruro de otolilmagnesio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 370,04 (([M-H] -), 1Br).
Paso 3: ácido 3-(3-bromo-fenil)-3-o-tolil-propiónico De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del 3-(3-bromo-fenil)-2-ciano-3-o-tolil-propionato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 317,02 ([M-H] -), 1Br).
Paso 4: 3-(3-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(3-bromo-fenil)-3-o-tolil-propiónico y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. 89ºC, EM (ESI+): m/z = 362,07([M+H]+,1 Br).
Paso 5: 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida y la 4bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 394,08 ([M+H]+,1 Br).
Paso 6: 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (5,7:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 409,0895 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 99 ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico
imagen187OH
N
N
N
HO
O
5 Paso 1: ácido 5-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el ácido 2-(metilcarboxi)-piridina-5-borónico (4 h a 80ºC, 40 h a t.amb.) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 435,2 ([M-H] -, 1Br).
10 Paso 2: ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 5-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}piridina-2-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 452,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 100 3-fluor-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen188
Paso 1: 3-fluor-3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
20 De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el ácido (3-fluor-4-metoxi-carbonil)fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 468,2 ([M+H]+).
Paso 2: 3-fluor-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
25 De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del 3-fluor-3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (4,4:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 483,2 ([M+H]+).
Ejemplo 101 30 ácido 3-fluor-3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
imagen189
De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3-fluor-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo se obtiene el ácido 3-fluor-3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-435 carboxílico que contiene menos de un 8% del isómero Z (cis) en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 469,19 ([M+H]+).
Ejemplo 102 ácido 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico
imagen190
Paso 1: ácido 3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona 5 (ejemplo 98, paso 5) y el ácido 3-carboxifenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 434,3 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-310 carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (8,5:1) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 451,20 ([M+H]+).
Ejemplo 103 ácido (E)-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
imagen191
15
Paso 1: 3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 19, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el ácido 4-metoxicarbonil-fenil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma
20 amarilla, EM (ESI+): m/z = 450,3([M+H]+).
Pasos 2 y 3: ácido (E)-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del 3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil
25 piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxilato de metilo se obtiene el ácido (E)-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico que contiene menos de un 10% del isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 451,20
30 ([M+H]+).
Ejemplo 104 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen192
35 Paso 1: 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 22, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 470,2 ([M+H]+).
40 Paso 2: 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (4,8:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 485,19 ([M+H]+).
45 Ejemplo 105 ácido {3-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
imagen193
Paso 1: ciano-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acetato de etilo De modo similar al ejemplo 80, paso 1, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona 5 (ejemplo 98, paso 5) y el cianoacetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 427,2 ([M+H]+).
Paso 2: ácido {3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del ciano-{3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acetato 10 de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 374,17 ([M+H]+).
Paso 3: ácido {3-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido {3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético se obtiene el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 6% del isómero Z en forma de sólido blanco, EM
15 (ESI+): m/z = 389,19 ([M+H]+).
Ejemplo 106 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen194OH N
N
HO 20
Paso 1: 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 85, paso 1, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el 2-propin-1-ol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 370,18 ([M+H]+).
25 Paso 2: 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 385,1 ([M+H]+).
30 Ejemplo 107 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen195
35 Paso 1: 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona 10
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20
25
30
35
40
De modo similar al ejemplo 88, paso 1, a partir de la 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 374,2 ([M+H]+).
Paso 2: 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 389,2 ([M+H]+).
Ejemplo 108 ácido ({3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético
imagen196
Paso 1 y 2: ácido ({3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético De modo similar al ejemplo 89, paso 2, a partir del ácido 3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3carboxílico (ejemplo 102, paso 1) y el clorhidrato del éster metílico de la glicina se obtiene el ({3’-[3-(2-metil-piridin-4il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acetato de metilo en forma de espuma blanca, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 75, a partir del ({3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)acetato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 491,3 ([M-H] -).
Paso 3: ácido ({3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido ({3’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3carbonil}-amino)-acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado que precipita en forma de sólido blanco mediante purificación por extracción, EM (ESI -): m/z = 506,2 ([M-H] -).
Ejemplo 109 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
imagen197
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 98, paso 4) y la 4-bromo-2-metoxipiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,2 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,7:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 425,1 ([M+H]+,1Br).
Ejemplo 110 4-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen198
Paso 1: 4-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona A una solución de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 109, paso 1; 190 mg)
5 en dioxano (9 ml) se le añade ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 2 h. Se enfría la solución a t.amb. y se añade a una mezcla de agua y EtOAc. Se extrae la fase inorgánica con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 396,1 ([M+H]+, 1Br).
10 Paso 2: 4-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 4-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona (150 mg) en DMA (1 ml) se le añaden el carbonato potásico (58 mg) y el yoduro de metilo (0,06 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 6 h y se le añaden agua y TBME. Se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con TBME y EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto
15 en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 1:10 a EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 410,2 ([M+H]+, 1Br).
Paso 3: 4-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 4-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona y 20 el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 425,1 ([M+H]+ ,1Br).
Ejemplo 111 ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoico
imagen199
25
Paso 1: 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoato de metilo De modo similar al ejemplo 85, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 74, paso 5) y el pent-4-inoato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM
30 (ESI+): m/z = 426,2067 ([M+H]+).
Pasos 2 y 3: ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoato de metilo se obtiene el ácido 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoico, que se emplea
35 directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 5-{4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent4-inoico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (4,2:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI -): m/z = 425,1862 ([M-H] -).
40 Ejemplo 112 ácido 3-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
imagen200
OH
Paso 1: 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y 5 el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenil-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 468,1977 ([M+H]+).
Pasos 2 y 3: ácido 3-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato 10 de metilo se obtiene el ácido 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, que se somete directamente a la reacción siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como 15 mezcla de isómeros E y Z (5,8:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,1917 ([M+H]+).
Ejemplo 113 ácido 4-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico
imagen201
20 Paso 1: 4-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el ácido (4-fluor-3-metoxicarbonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 468,1977 ([M+H]+).
25 Pasos 2 y 3: ácido 4-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de metilo se obtiene el ácido 4-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, que se emplea directamente en el paso siguiente.
30 De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 4-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil3-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,1910 ([M+H]+).
35 Ejemplo 114 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona-oxima
imagen202
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona
40 A 0ºC, a una suspensión de CuI (73 mg) en THF (1 ml) se le añade por goteo el cloruro de isobutilmagnesio (0,38 ml, 2 M en éter de dietilo). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora, momento en el que la suspensión se ha adquirido un color marrón. A esta mezcla reaccionante se le añade a 0ºC una suspensión del CuI (66 mg) y 3(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona (100 mg) en THF (1 ml) y se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se
45 reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se
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purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 1:2 a EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (30 mg, 25%) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 346,0 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,7:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 361,2 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 115 ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanoico
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Se hidrogena a temperatura ambiente durante 5 horas el ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil]-fenil}-pent-4-inoico como mezcla de isómeros E y Z (4,2:1) (ejemplo 84; 50 mg) en metanol (2 ml) en presencia de Pd (al 5% sobre carbón, 6 mg). Se filtra la solución a través de Decalite, se lava el residuo del filtro con metanol y se concentra la solución. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH = 1:1), obteniéndose el ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-fenil}-pentanoico como mezcla de isómeros E y Z (4,4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 431,4 ([M+H]+).
Ejemplo 116 (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona A una solución de la 2-bromo-3-metilpiridina (0,35 ml) en éter de dietilo (4 ml) se le añade a -70ºC el n-BuLi (2,4 ml, 1,6 M en hexano) y se agita la solución a la misma temperatura durante 10 min. Se añade esta solución a una solución previamente preparada a 0ºC del yoduro de cobre (I) (296 mg) y el sulfuro de diisopropilo (0,44 ml) en éter de dietilo (28 ml). Se agita la nueva solución a 0ºC durante 15 min y se le añade una solución de la 3-(4-bromo-fenil)1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona (470 mg) en éter de dietilo (8 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 3 horas y se le añade más solución de cuprato (preparada de la forma descrita anteriormente). Se continúa la agitación a 0ºC durante 2 h y a t.amb. durante una noche. Se le añade una solución saturada de NaHCO3, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc/n-heptano = 1:9 a EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 395,0 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 6% del isómero Z en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,0872 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 117 ácido (E)-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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OH
De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima (ejemplo 116) y el ácido 4-carboxifenilborónico se obtiene el ácido (E)-4’-[3-[hidroxi-imino]-3-(2metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico que contiene menos de un 6% del isómero Z en forma de polvo blanco, EM (ESI+): m/z = 452,1971 ([M+H]+).
Ejemplo 118 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 74, paso 6) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (3,3:1) en forma de espuma blanca,
15 EM (ESI+): m/z = 409,0895 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 119 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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20 De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2-cloro-4-yodopiridina (nº reg. CAS: [153034-86-7]) se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de aceite incoloro, que se emplea directamente en el paso siguiente.
25 De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-otolil-propan-1-ona-oxima como mezcla de isómeros E y Z (2,1:1) en forma de sólido blanco, EM (EI): m/z = 428 ([M]+, 1Br, 1Cl).
30 Ejemplo 120 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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35 De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2,6-dicloro-4-yodopiridina (nº reg. CAS: [98027-84-0]) se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6
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dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de sólido blanco, que se somete directamente a la reacción siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 460,9832 ([M-H] -, 1Br).
Ejemplo 121 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 5-cloro-2-fluor-4-yodopiridina (nº reg. CAS: [659731-48-3]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 430,0014 ([M-H] -, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1,6:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI -): m/z = 445,0124 ([M-H] -, 1Br).
Ejemplo 122 (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 98, paso 4) y la 2-fluor-4-yodo-6-picolina (nº reg. CAS: [884494-45-5]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 412,1 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 427,0801 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 123 (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 98, paso 4) y la 3,5-dibromopiridina (nº reg. CAS: [625-92-3]) empleando el bromuro de i-propilmagnesio en lugar del n-butil-litio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 457,9738 ([M+H]+, 1Br).
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Paso 2: (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 472,9850 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 124 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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F
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2-fluor-4-yodo-5-picolina (nº reg. CAS: [153034-94-7]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 410,0558 ([M-H] -, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1,6:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 427,0813 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 125 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 6-bromoquinolina (nº reg. CAS: [5332-25-2]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,0791 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (5,6:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 445,0907 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 126 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2-fluor-4-yodo-6-picolina (nº reg. CAS: [884494-45-5]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (EI): m/z = 411 ([M]+, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,4:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 427,0804 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 127 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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F
N
Cl Br
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2-cloro-5-fluor-4-yodopiridina (nº reg. CAS: [659731-48-3]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 430,0013 ([M-H] -, 1Br).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (1,6:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 447,733 ([M+H]+).
Ejemplo 128 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) y la 2-fluor-5-metilpiridina (nº reg. CAS: [2369-19-9]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 411 ([M]+, 1Br).
Paso 2: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 427,0814 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 129 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-1-ona-oxima
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Paso 1: metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-pentanoico De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-pentanoico (nº reg. CAS: [1017356-66-9]) y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 328,0895 ([M+H]+, 1Br).
Pasos 2 y 3: 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la metoxi-metil-amida del ácido 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetilpentanoico y la 2-fluor-4-yodo-5-picolina (nº reg. CAS: [153034-94-7]) se obtiene la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5
metil-piridin-4-il)-4,4-dimetil-pentan-1-ona en forma de aceite incoloro, que se emplea directamente en el paso siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-4,4-di-metilpentan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (3,7:1) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 375,1062 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 130 ácido 4’-{3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-[hidroxi-imino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico
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10 Paso 1: 4’-[3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona (ejemplo 124, paso 1) y el ácido 4-metoxi-carbonilfenil)borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma
15 de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 468,1961 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 4’-[3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 75, a partir del 4’-[3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI -): m/z = 452,1661
20 ([M-H] -).
Paso 3: ácido 4’-{3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-[hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir del ácido 4’-[3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado como
25 mezcla de isómeros E y Z (1,7:1) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,1924 ([M+H]+).
Ejemplo 131 ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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30 A una suspensión del ácido 3-fluor-4’-[3-[hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 112; 151 mg) en DME (2,5 ml) se le añade a t.amb. HCl en dioxano (4 M, 0,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 4 horas, se concentra y se disuelve en acetato de etilo (5 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,1 ml). Se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae
35 la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil]-bifenil-4-carboxílico en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 469,3 ([M+H]+).
Ejemplo 132 40 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima
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Pasos 1 y 2: 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-(2-trifluor-metil-fenil)-propionato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y el cianoacetato de etilo se obtiene el (E)3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo en forma de sólido amarillo, que se somete directamente al paso siguiente. De modo similar al ejemplo 74, paso 2, a partir del (E)-3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo y el 2-bromobenzotrifluoruro (nº reg. CAS: [392-83-6]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, EM (ESI -): m/z = 424,0 ([M-H] -, 1Br).
Pasos 3 y 4: 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionamida De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionato de etilo se obtiene el ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-trifluor-metil-fenil)-propiónico en forma de polvo marrón, que se emplea directamente en el paso siguiente. De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiónico y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso marrón, EM (ESI+): m/z = 416,2 ([M+H]+, 1Br).
Paso 5: 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-(2-trifluormetil-fenil)propionamida y la 4-bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 448,0 ([M+H]+, 1Br).
Paso 6: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluor-metilfenil)-propan-1-ona (80 mg), el clorhidrato de la hidroxilamina (37 mg) y el hidrogenocarbonato sódico (45 mg) en una mezcla de etanol (4 ml) y agua (0,7 ml). Se le añade una solución saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se disuelve el producto en bruto en DME (5 ml) y se le añade a t.amb. HCl en dioxano (4 M, 0,45 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche, se concentra y se disuelve en acetato de etilo (5 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,1 ml). Se le añade una solución acuosa saturada de NH4Cl, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (65 mg, 79%) en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 463,1 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 133 (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluor-metil-fenil)propan-1-ona (ejemplo 132, paso 5) y el ácido 4-(metilsulfonil)-fenilborónico (nº reg. CAS: [149104-88-1]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 524,2 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2trifluormetil-fenil)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 539,2 ([M+H]+).
Ejemplo 134 ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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Paso 1: ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluor-metil-fenil)5 propan-1-ona (ejemplo 132, paso 5) y el ácido 4-carboxifenilborónico (nº reg. CAS: [14047-29-1]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI -): m/z = 488,148 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-(2-trifluormetil-fenil)10 propil]-bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 505,173 ([M+H]+).
Ejemplo 135 ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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Paso 1: ácido 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluor-metil-fenil)propan-1-ona (ejemplo 132, paso 5) y el ácido 4-carboxi-3-fluor-fenilborónico (nº reg. CAS: [120153-08-4]) se obtiene
20 el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón, EM (ESI+): m/z = 508,1 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 3-fluor-4’-[3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-(2-tri-fluormetilfenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el
25 compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 521,2 ([M-H] -).
Ejemplo 136 (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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30 De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 31) y la 1-metanosulfonil-piperazina (nº reg. CAS: [55276-43-2]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 479,2 ([M+H]+).
35 Ejemplo 137 (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)propan-1-ona-oxima (ejemplo 132) y la 1-metano-sulfonil-piperazina (nº reg. CAS: [55276-43-2]) se obtiene el 5 compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 547,3 ([M+H]+).
Ejemplo 138 (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-cianopropanoato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 2, a partir del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo (ejemplo 74, paso 1) y el bromuro de 4-cloro-2-tolilmagnesio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z
15 = 406,00[M+H]+.
Paso 2: ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)propanoico De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-cianopropanoato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 352,98 [M+H]+.
20 Paso 3: 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propanoico y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 398,03 [M+H]+.
25 Paso 4: 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida y la 4-bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 430,04 [M+H]+.
30 Paso 5: (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4il)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del isómero Z en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 445,05 [M+H]+.
35 Ejemplo 139 ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4il)propan-1-ona-oxima (ejemplo 138) y el ácido 4-carboxi-fenilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 485,162[M+H]+.
Ejemplo 140 (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromofenil)-2-ciano-3-(4-fluor-2-metil-fenil)propanoato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 2, a partir del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrilato de etilo (ejemplo 74, paso 1) y el bromuro de 4-fluor-2-tolilmagnesio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI -): m/z = 390,03 [M-H] -.
Paso 2: ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-propanoico De modo similar al ejemplo 74, paso 3, a partir del 3-(4-bromofenil)-2-ciano-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 335,01 [M+H]+.
Paso 3: 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida De modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-propanoico y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 382,06 [M+H]+.
Paso 4: 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida y la 4-bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 414,07 [M+H]+.
Paso 5: (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4il)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del isómero Z en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 427,08[M+H]+.
Ejemplo 141 ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico
De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4il)propan-1-ona-oxima (ejemplo 140) y el ácido 4-carboxi-fenilborónico se obtiene el ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bi-fenil-4-carboxílico que contiene menos de un 10% del isómero Z en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 469,1 [M+H]+.
Ejemplo 142 (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima Paso 1: (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida y (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-otolil-propionamida
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5 Por separación de la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4) mediante HPLC quiral (Chiralpak, etanol al 3% en heptano) se obtiene la (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 362,0752 ([M+H]+, 1Br) y la (R)-3-(4-bromo-fenil)-Nmetoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 362,0751 ([M+H]+, 1Br).
10 Paso 2: (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida y la 4-bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 394,0797 ([M+H]+, 1Br).
15 Paso 3: (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 409,2 ([M+H]+, 1Br).
20 Ejemplo 143 (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 22, a partir de la (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima 25 (ejemplo 142, paso 1) y el ácido pirimidina-5-borónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 409,3 ([M+H]+).
Ejemplo 144 (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima (ejemplo 142, paso 1) y la 1-metanosulfonil-piperazina (nº reg. CAS: [55276-43-2]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 493,3 ([M+H]+).
35 Ejemplo 145 (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima (ejemplo 142, paso 1) y la 4-hidroxipiperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 430,2 ([M+H]+).
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Ejemplo 146 ácido (E,R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(hidroxi-imino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico
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10 Paso 1: ácido (R)-4’-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (ejemplo 142, paso 1) y el ácido 4-boronobenzoico (nº reg. CAS: [14047-29-1]) se obtiene el ácido (R)-4’-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z =
15 402,1 ([M-H] -).
Pasos 2 y 3: ácido (R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico A una solución del ácido (R)-4’-(3-(metoxi(metil)-amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico (1,59 g) en dioxano (10 ml) se le añade LiOH en dioxano/agua (0,067 M, 52,9 ml). Se agita la mezcla a t.amb. y se concentra con vacío,
20 obteniéndose el ácido (R)-4’-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico en bruto, sal de litio, que se somete directamente a la reacción siguiente.
De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido (R)-4’-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-bifenil-4carboxílico, sal de litio y la 2,6-dicloro-4-yodo-piridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma 25 ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 488,2 ([M-H] -, 1Cl).
Paso 3: ácido (E,R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido (R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto
30 epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 503,09 ([M-H] -, 1Cl).
Ejemplo 147 (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 2-metil-isonicotinato de etilo Se calienta a reflujo durante 2 h una solución del ácido 2-metil-isonicotínico (2,50 g) en cloruro de tionilo (43,4 g, 26,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se elimina el cloruro de tionilo restante mediante destilación azeotrópica con tolueno y se disuelve el residuo en etanol (70 ml). Después de calentar a reflujo durante
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12 h, se elimina el etanol por destilación y al residuo se le añade una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). Se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y después de la evaporación del disolvente orgánico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente marrón (3,20 g, 96%), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación, EM (ESI+): m/z = 166,1 [M+H]+.
Paso 2: 1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona A una solución del 2-metil-isonicotinato de etilo (3,20 g) y acetato de tert-butilo en n-heptano se le añade lentamente a -5ºC la hexametildisilazida de litio (46,5 ml; solución 1 M en THF). Después de agitar durante 2 h, se le añade una solución de ácido sulfúrico (4,13 ml) en agua (20 ml) manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante por debajo de 10ºC durante los 20 min siguientes. Una vez completada la adición se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante una noche. Se extrae con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y después de la evaporación del disolvente orgánico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente marrón (2,40 g, 92%), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación, EM (ESI+): m/z = 136,0 [M+H]+.
Paso 3: (E)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona A una solución de la 1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (1,10 g) y el 4-cloro-2-fluorbenzaldehído (1,55 g) en etanol (12,5 ml) se le añade piperidina (0,21 g, 0,24 ml) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 110ºC durante 1 h. Por evaporación del disolvente a presión reducida y por purificación del producto reaccionante en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano/acetato de etilo
(2:1) se obtienen 0,70 g (31%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 276,0 [M+H]+.
Paso 4: 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, se hace reaccionar primero el ácido 4-bromobencenoborónico con dietilcinc. Se trata el producto de esta reacción con la (E)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 434,0 [M+H]+.
Paso 5: (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z en forma de polvo blanco mate, EM (ESI+): m/z = 448,9 [M+H]+.
Ejemplo 148 ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 74, paso 6, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147, paso 5) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia del aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 489,3 [M+H]+.
Ejemplo 149 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilato de etilo De modo similar al ejemplo 74, paso 6, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147, paso 5) con el ácido 5-(etoxicarbonil)tiofen-3-ilborónico en presencia
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5 de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico calentando mediante irradiación de microondas a 100ºC durante 30 min, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 523,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 150 ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
A una solución del 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2
15 carboxilato de etilo (15 mg) en dioxano/agua (1,5 ml, 1:1) se le añade LiOH (7,2 mg) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 100ºC durante 30 min. Se le añade ácido fórmico para neutralizar el LiOH y se elimina la mezcla de disolventes por evaporación a presión reducida. Por purificación del producto reaccionante en bruto mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (95:5, que contiene un 4% de ácido fórmico) se obtienen 14 mg (98%) del compuesto
20 epigrafiado en forma de polvo blanco mate, EM (ESI+): m/z = 495,1 [M+H]+.
Ejemplo 151
(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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25 Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona En atmósfera de argón se enfría a -78ºC una solución agitada del 4-bromoanisol (639 mg) en THF (15 ml). Se le añade lentamente una solución de n-butil-litio (2,07 ml, 1,6 M en hexano) manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Después de agitar durante 40 min, se le añade una solución de 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil
30 propionamida (400 mg, ejemplo 74, paso 4) en THF (15 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 1 hora. Se interrumpe la reacción mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml). Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 3:2), obteniéndose
35 el compuesto epigrafiado (390 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 409,2 [M+H]+.
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Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona En atmósfera de argón, se enfría a -78ºC una solución agitada de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona (214 mg) en diclorometano (5,1 ml). Se le añade por goteo una solución de BBr3 (2,09 ml, 1 M en diclorometano). Se agita la mezcla a -78ºC durante 45 min, a 0ºC durante 4 h y a temperatura ambiente durante 30 min. Dado que la reacción no es completa, se vuelve a enfriar la mezcla a -78ºC y se le añade una solución de BBr3 (1 ml, 1 M en diclorometano). Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min y a 0ºC durante 4,5 h. Se le añaden agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 7:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (21 mg) en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 394,8 [M-H] -.
Paso 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Se calienta a reflujo durante 2,5 h una suspensión de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona (16 mg), el clorhidrato de la hidroxilamina (7 mg) y NaHCO3 (6,8 mg) en etanol (0,455 ml) y agua (0,016 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por CCF preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z (13 mg) en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 408,1 [M-H] -.
Ejemplo 152 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar el 4-bromo-2,6-dimetilanisol en primer lugar con el nbutil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 437,4 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 2, se trata la 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1ona con BBr3 en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 420,9 [M-H] -.
Paso 3: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-otolil-propan-1-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI ): m/z = 436,2 [M-H] -.
Ejemplo 153 (E)-2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona A una solución de la 3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona (200 mg, ejemplo 14, paso 1) en THF (11 ml) se le añade a temperatura ambiente el NaH (33 mg en forma de suspensión al 55% en aceite mineral). Se agita la mezcla durante 1,5 h y se introduce en un baño de hielo. Se le añade yodometano (109 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade la N,N-dimetilacetamida (0,5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (148 mg) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 302,3 [M+H]+.
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Paso 2: (E)-2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 317,16 [M+H]+.
Ejemplo 154 (E)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona A una solución agitada de la 4-acetilpiridina (1,25 g) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se le añade a 0ºC el NaH (0,413 g, en forma de suspensión al 55% en aceite mineral). Después de agitar durante 30 min se le añade la benzofenona (1,882 g). Pasados 30 min se retira el baño de enfriamiento. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla a 0ºC. Se le añade NaH (0,413 g, en forma de suspensión al 55% en aceite mineral) y se agita la mezcla durante 3 h. Se le añaden agua y acetato de etilo. Se ajusta el pH a 8 empleando HCl acuoso 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (119 mg) en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 304,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima A una solución de la 3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona (115 mg) en metanol (4 ml) se le añaden el clorhidrato de la hidroxilamina (63 mg) y acetato sódico (75 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 4:1 a 1:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (60 mg) en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 319,1 [M+H]+.
Ejemplo 155 (Z)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima
imagen243HO
N
OH
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado (38 mg) como producto secundario del ejemplo 154, paso 2, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 319,1 [M+H]+.
Ejemplo 156 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 2-bromopirazina en primer lugar con el n-butil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 381,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene sobre un 10% del correspondiente isómero Z (cis) en forma de espuma incolora, EM (ESI -): m/z = 393,8 [M-H] -.
Ejemplo 157 (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 7-cloro-4-yodoquinolina en primer lugar con el n-butillitio y en segundo lugar con la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4). No se consigue obtener puro el producto de esta reacción, que se hace reaccionar de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 478,9 [M-H] -.
Ejemplo 158 (E)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima
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Paso 1: ciano-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-acetato de etilo A una solución agitada del bromuro de 4-anisilmagnesio (33,64 ml, 1 M en THF) enfriada en un baño de hielo se le añade a una temperatura máxima de 5ºC una solución del ciano-ciclohexilideno-acetato de etilo (5 g, nº reg. CAS: [6802-76-2]) en tolueno (55 ml). Se agita la mezcla durante 5 min y se calienta a 85ºC durante 3,5 h. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre hielo. Se le añade HCl 1 M y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por filtración a través de una frita de vidrio llena de gel de sílice empleando como disolvente n-heptano/éter de dietilo de 1:0 a 88:12. Se obtienen el producto puro (4,7 g) y el producto ligeramente impuro (1,8 g) en forma de aceites ligeramente amarillos, EM (ESI+): m/z = 319,2 [M+NH4]+.
Paso 2: ácido [1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-acético Se calienta a 180ºC durante 21 h una mezcla del ciano-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-acetato de etilo (1,84 g), hidróxido potásico (1,27 g), etilenglicol (5 ml) y agua (0,025 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añade agua y se lava con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa empleando HCl concentrado y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (1,21 g), EM (ESI -): m/z = 247,1 [M-H] -.
Paso 3: N-metoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-N-metil-acetamida A una solución del ácido [1-(4-metoxi-fenil)-ciclo-hexil]-acético (1,2 g) en diclorometano (9,7 ml) se le añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (577 mg). Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se le añade el 1,1’carbonildiimidazol (1,01 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 5 min y a temperatura ambiente durante 2 días. Se le añade una mezcla de agua y HCl 1 M y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (20 g de SiO2 modificado con NH3, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 3:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,13 g) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 292,2 [M+H]+.
Paso 4: 2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 4-bromo-2-metilpiridina en primer lugar con el n-butillitio y en segundo lugar con la N-metoxi-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-N-metil-acetamida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 324,3 [M+H]+.
Paso 5: (E)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)etanona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 339,3 [M+H]+.
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Ejemplo 159 (Z)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 158, paso 5, en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 339,3 [M+H]+.
Ejemplo 160 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 6,N-dimetoxi-N-metil-nicotinamida De modo similar al ejemplo 158, paso 3, se hace reaccionar el ácido 6-metoxinicotínico con el clorhidrato de la N,Odimetilhidroxilamina y el 1,1’-carbonildiimidazol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 197,3 [M+H]+.
Paso 2: 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-fenil-propinona A una solución de la 6,N-dimetoxi-N-metil-nicotinamida (1,14 g) en THF (20 ml) se le añade a 0ºC una solución de bromuro de feniletinilmagnesio (11,62 ml, 1 M en THF). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añade una solución de bromuro de feniletinilmagnesio (2,91 ml, 1 M en THF) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade una solución de bromuro de feniletinilmagnesio (5,81 ml, 1 M en THF) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se le añade una solución acuosa de cloruro amónico y se agita la mezcla durante 30 min. Se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,934 g) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 238,1 [M+H]+.
Paso 3: 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3,3-difenil-propenona A una solución de la 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-fenil-propinona (275 mg) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se le añaden el ácido fenilborónico (170 mg), el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (41 mg) y ácido acético (7 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, a 80ºC durante 10 h y a 60ºC durante una noche. Se concentra la mezcla a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (144 mg) en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 316,2 [M+H]+.
Paso 4: 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3,3-difenil-propan-1-ona A una solución de la 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3,3-difenil-propenona (135 mg) en diclorometano (1,7 ml) se le añade el catecolborano (81 mg, pureza = 95%). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se le añade agua (5 ml) y se agita la mezcla durante 1 h. Se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de
1:0 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (56 mg) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 318,2 [M+H]+.
Paso 5: 5-(3,3-difenil-propionil)-1H-piridin-2-ona A una solución de la 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3,3-difenil-propan-1-ona (468 mg) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añade HCl acuoso concentrado (2,69 ml). Se agita la mezcla a 100ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (127 mg) en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 302,0 [M-H] -.
Paso 6: 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3,3-difenil-propionil)-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 317,1 [M-H] -.
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Ejemplo 161 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 5-(3,3-difenil-propionil)-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 5-(3,3-difenil-propionil)-1H-piridin-2-ona (60 mg, ejemplo 160, paso 5) en la N,N-dimetilacetamida (1 ml) se le añaden el carbonato potásico en polvo (30 mg) y el yodometano (30 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5,5 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (54 mg) en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 318,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3,3-difenil-propionil)-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z (cis) en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 333,3 [M+H]+. Ejemplo 162 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxipiridina en primer lugar con el nbutil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona A una solución de la 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (384 mg) en 1,4-dioxano (16 ml) se le añade HCl acuoso concentrado (17 ml). Se agita la mezcla a 100ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (338 mg) en forma de espuma incolora, EM (ESI -): m/z = 393,8 [M-H] -.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 163 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen251
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 162, paso 4, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 164 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona
imagen252
10 Paso 1: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-etil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con yodoetano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 424,1 [M+H]+.
15 Paso 2: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-etil-1H-piridin2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 439,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 165 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 164, paso 2, en forma de sólido 25 incoloro, EM (ESI+): m/z = 439,1 [M+H]+.
Ejemplo 166 ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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30 Paso 1: ácido 4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico 10
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En atmósfera de argón, a una suspensión agitada de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2ona (50 mg, ejemplo 162, paso 3) y el ácido 4-carboxifenil-borónico (32 mg) en 1,4-dioxano (0,4 ml) se le añaden un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II) (4,5 mg), agua (0,3 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,18 ml). Se agita la mezcla a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtra la mezcla. Se lava la torta del filtro con acetato de etilo y con una solución saturada de KHSO4. Se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (75 mg, no es totalmente puro) en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 450,2 [M-H] -.
Paso 2: ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 467,3 [M+H]+.
Ejemplo 167 ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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y
Ejemplo 168 ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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Se separa el ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 166) en sus enantiómeros empleando como fase estacionaria una columna Chiralpak AD y como fase móvil un 30% de (etanol + 5 % de HCOOH) y un 70% de n-heptano, obteniéndose los compuestos epigrafiados en forma de sólidos blanco mate.
Ejemplo 169 ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
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Paso 1: 3-fluor-4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)-paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 484,3 [M+H]+.
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Paso 2: ácido 3-fluor-4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico A una suspensión del 3-fluor-4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (35 mg) en THF (0,2 ml) y MeOH (0,2 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa 1 M de LiOH (0,145 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Dado que la reacción no ha finalizado, se añade en porciones una solución acuosa de LiOH 1 M (0,435 ml) agitando a temperatura ambiente durante 24 h más. Se acidifica la mezcla reaccionante empleando HCl 1 M. Se eliminan los disolventes orgánicos con vacío. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (29 mg) en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 468,2 [M-H] -.
Paso 3: ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-fluor-4’-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 485,3 [M+H]+.
Ejemplo 170 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona A una solución de la 5-acetil-2-metoxipiridina (2,317 g) en metanol (50 ml) se le añaden el 4-bromobenzaldehído (3,120 g) y el hidróxido potásico (0,946 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se introduce la mezcla en un baño de hielo. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con metanol y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (4,281 g), EM (ESI+): m/z = 318,1 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-hexan-1-ona En atmósfera de argón, a una suspensión agitada de CuI (18 mg) en THF (3 ml) se le añade a 0ºC el cloruro de isobutilmagnesio (1,04 ml, solución 2 M en éter de dietilo). Se agita la mezcla a 0ºC durante 50 min, obteniéndose una suspensión oscura. Se le añade la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona (300 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 140 min. Se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 7:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (279 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 376,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-metilhexan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 362,1 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-1H-piridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 376,2 [M+H]+.
Paso 5: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-hexanoil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 391,1 [M+H]+.
Ejemplo 171 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 170, paso 5, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 391,1 [M+H]+.
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Ejemplo 172 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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10 Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) con el bromuro de ciclopentilmagnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 388,2 [M+H]+.
15 Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 374,0 [M+H]+.
20 Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1H-piridin2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 388,2 [M+H]+.
25 Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 403,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 173 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(Z)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 172, paso 4, en forma de sólido 35 incoloro, EM (ESI+): m/z = 403,2 [M+H]+.
Ejemplo 174 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-hexan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) con el bromuro de n-propil-magnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 362,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-hexanoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-hexan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 350,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-hexanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-hexanoil]-1H-piridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-hexanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 377,1 [M+H]+.
Ejemplo 175 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-[(E)-hidroxi-imino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-heptan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) en presencia de CuI con el reactivo de Grignard obtenido a partir del 1-bromo4,4,4-trifluorbutano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-heptanoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-(6-metoxi-piridin-3-il)heptan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 416,1 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-heptanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-heptanoil]-1H-piridin2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,2[M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-heptanoil]-1-metil1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 14% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 445,3 [M+H]+.
Ejemplo 176 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5-enil}-1-metil-1H-piridin-2-ona Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-hex-5-en-1-ona A una suspensión de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona (ejemplo 170, paso 1, 200 mg) en
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5 diclorometano (3 ml) se le añade lentamente TiCl4 (1 M en diclorometano, 0,63 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. Se le añade lentamente el aliltrimetilsilano (79 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 7:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (135 mg) en forma de aceite
10 ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 360,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-hex-5-en-1ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma
15 blanca mate, EM (ESI -): m/z = 344,0 [M-H] -.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1H-piridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite
20 incoloro, EM (ESI+): m/z = 360,1 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5-enil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-hex-5-enoil]-1-metil-1H-piridin-2ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
25 de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 373,1 [M-H] -.
Ejemplo 177 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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30 Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-heptan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) con el cloruro de n-butil-magnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 376,2 [M+H]+.
35 Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-heptanoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-heptan-1ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 362,1 [M+H]+.
40 Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-heptanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-heptanoil]-1H-piridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 376,2 [M+H]+.
45 Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-heptanoil]-1-metil-1H-piridin-2ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 4% del correspondiente isómero Z en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 391,3 [M+H]+.
50 Ejemplo 178 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen266
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)5 propenona (ejemplo 170, paso 1) con el cloruro de ciclohexilmagnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 402,3 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)10 propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 388,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-1H-piridin15 2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente rosa, EM (ESI+): m/z = 402,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-propionil]-1-metil-1H20 piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 417,2 [M+H]+.
Ejemplo 179 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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25
Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) en presencia de CuI con el reactivo de Grignard obtenido a partir del bromuro de
30 ciclobutilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 374,2 [M+H]+.
Pasos 2-3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
35 De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutilpropionil]-1H-piridin-2-ona en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente.
40 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-1H-piridin-2ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 374,1 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
45 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 389,1 [M+H]+.
Ejemplo 180 50 5-[3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4-tri-fluormetoxi-fenil)-butil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen268
De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 170, paso 1) con el bromuro de 4-(tri-fluormetoxi)bencilmagnesio en presencia de CuI. No se 5 consigue obtener puro el producto de esta reacción que se hace reaccionar de modo similar al ejemplo 162, paso 2, con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 161, paso 1, con yodometano en presencia de carbonato potásico. Finalmente, se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z =
10 509,3[M+H]+.
Ejemplo 181
5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona
imagen269
15 Paso 1: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-isopropil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el yoduro de isopropilo en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 438,2 [M+H]+.
20 Paso 2: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-iso-propil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 453,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 182 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona
imagen270
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 181, paso 2, en forma de espuma 30 incolora, EM (ESI+): m/z = 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 183 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H5 piridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el (bromometil)ciclopropano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 450,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-ciclo10 propilmetil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 465,1 [M+H]+.
Ejemplo 184 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 183, paso 2, en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 465,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 185 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-(2-metoxi-etil)-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-(2-metoxi-etil)-1H-piridin-2-ona
25 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el éter de 2-bromoetilmetilo en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 454,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-(2-metoxi-etil)-1H-piridin-2-ona
30 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-(2-metoxietil)-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 186 35 2-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetamida
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Paso 1: 2-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-acetamida De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H5 piridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con la yodoacetamida en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 453,1 [M+H]+.
Paso 2: 2-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 2-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H
10 piridin-1-il}-acetamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 466,1 [M-H] -.
Ejemplo 187 15 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona
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De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con bromuro de ciclobutilo en presencia de carbonato potásico. Se hace
20 reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 465,2 [M+H]+.
Ejemplo 188 25 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 187 en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 465,2 [M+H]+. 30 Ejemplo 189 ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-propiónico
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Paso 1: 3-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-propionato de metilo De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H5 piridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el 3-bromo-propionato de metilo en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 482,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 3-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-propiónico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-110 il}-propionato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 466,0 [M-H] -.
Paso 3: ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-propiónico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo15 2H-piridin-1-il}-propiónico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 481,0 [M-H] -.
Ejemplo 190 ácido 4-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butírico
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HO
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Paso 1: 4-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-butirato de metilo De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 162, paso 3) con el 4-bromobutirato de metilo en presencia de carbonato potásico,
25 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 496,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 4-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1-il}-butírico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo-2H-piridin-1il}-butirato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 480,1 [M
30 H] -.
Paso 3: ácido 4-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butírico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 4-{5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-2-oxo2H-piridin-1-il}-butírico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto
35 epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 495,1 [M-H] -.
Ejemplo 191 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: (E)-3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 4-bromo-25 fluorbenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 336,2 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-hexan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)10 propenona con el bromuro de n-propilmagnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 380,0 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-hexanoil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)15 hexan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 366,0 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-hexanoil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-hexanoil]-1H-piridin-2-ona 20 con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 380,2 [M+H]+.
Paso 5: 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-hexanoil]-1-metil-1H25 piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 395,1 [M+H]+.
Ejemplo 192 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (ejemplo 191, paso 1) con el bromuro de ciclopentilmagnesio en presencia de CuI, obteniéndose el
35 compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 406,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxipiridin-3-il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
40 forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 392,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1Hpiridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
45 forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 406,3 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto
50 epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 421,1 [M+H]+.
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Ejemplo 193 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución del ácido o-tolilborónico (506 mg) en tolueno (32 ml) se le añade a 0ºC el dietilcinc (11,2 ml, solución 1 M en hexano). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita a 60ºC durante una noche. Después de enfriar en un baño de hielo, se le añade una solución de la (E)-3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona (500 mg, ejemplo 191, paso 1) en tolueno (21 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 h. Se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (392 mg) en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 428,0 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-otolil-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 414,1 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1Hpiridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 428,0 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 443,1 [M+H]+.
Ejemplo 194 ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
imagen282
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-otolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 193, paso 4) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno)-paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 485,2 [M+H]+.
Ejemplo 195 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-otolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 193, paso 4) con el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico en
imagen283
5 presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 517,4 [M+H]+.
Ejemplo 196 10 ácido 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico
imagen284
imagen285
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de 15 sólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 501,1 [M-H] -.
Ejemplo 197
5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
Paso 1: (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 2-cloro-benzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo,
25 EM (ESI+): m/z = 274,2 [M+H]+.
Paso 2: 3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona con el bromuro de ciclopentilmagnesio en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
30 aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 344,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
35 aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 330,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1H-piridin-2ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 344,2 [M+H]+.
Paso 5: 5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 198 yoduro de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-1,1-dimetil-piperidinio
imagen286OH N
Cl
ON
+
I Paso 1: 3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ona
De modo similar al ejemplo 170, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona (ejemplo 197, paso 1) con el reactivo de Grignard obtenido a partir de la 4-cloro-1-metil-piperidina en presencia de CuI, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 373,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 359,2 [M+H]+.
Pasos 3 y 4: yoduro de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-1,1dimetil-piperidinio De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propionil]1H-piridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 402,4 [M-I -]+.
Ejemplo 199 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
imagen287OH
ON Br
Pasos 1 y 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-4-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina en primer lugar con el n-butil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 74, paso 4). Se hace reaccionar el producto de esta reacción con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano de modo similar al ejemplo 162, paso 2, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 410,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-4-metil-1Hpiridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 424,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1,4-di-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 439,2 [M+H]+.
Ejemplo 200 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
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Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 199, paso 4, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 439,3 [M+H]+.
Ejemplo 201 ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico
imagen289
10
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolilpropil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 162, paso 4) con el ácido 3-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno)-paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una
15 solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI -): m/z = 465,1 [M-H] -.
Ejemplo 202 ácido 3-{4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-il}-propiónico
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20
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolilpropil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 162, paso 4) con el ácido 4-(2-carboxietil)bencenoborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano,
25 agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 493,2 [M-H] -.
Ejemplo 203 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona
10
15
20
25
30
35
40
En atmósfera de argón se introducen en un matraz el ácido 4-bromoborónico (220 mg) y el dímero de cloro(1,5ciclooctadieno)rodio(I) (29 mg). Se le añaden dioxano (1,9 ml), agua (0,21 ml), la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-propenona (200 mg, ejemplo 197, paso 1) y NaHCO3 (6,1 mg) y se agita la mezcla a 60ºC durante 4,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 3:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (331 mg, no es totalmente puro) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin3-il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 413,9 [M-H] -.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1Hpiridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 429,9 [M-H] -.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 445,1 [M+H]+.
Ejemplo 204 ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 4) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno)-paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 485,2 [M-H] -.
Ejemplo 205 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo
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De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 4) con el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 519,2 [M+H]+.
Ejemplo 206 ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bi-fenil-4carboxílico
5
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 205), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 503,0 [M-H] -.
10 Ejemplo 207 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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15 Paso 1: ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico Se trata a 150ºC una mezcla de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (150 mg, ejemplo 162, paso 3), un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (30 mg), NaHCO3 (77 mg), acetato de etilo (4,5 ml) y agua (1,5 ml) con monóxido de carbono de una presión de 80 bares durante 20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se lava la torta del filtro con acetato de etilo y con una solución
20 acuosa de KHSO4. Se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se recoge el residuo en una solución acuosa 1 M de NaOH y se lava con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa empleando HCl acuoso concentrado y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (129 mg) en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 374,1 [M
25 H] -.
Paso 2: 1-metil-5-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propionil}-1H-piridin-2-ona Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (60 mg), la morfolina (17 mg), el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris
30 (dimetilamino)fosfonio (108 mg, reactivo BOP), la N-etil-diisopropilamina (62 mg) y el tetrahidrofurano (0,6 ml). Se concentra la mezcla a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (75 mg) en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 445,4 [M+H]+.
Paso 3: 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
35 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 1-metil-5-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolilpropionil}-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 460,4 [M+H]+.
Ejemplo 208 40 N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida imagen296
Paso 1: N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con ña etanol-amina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 419,3 [M+H]+.
5 Paso 2: N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 434,4 [M+H]+.
10 Ejemplo 209 N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida imagen297
15 Paso 1: N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el 2-(metilamino)etanol empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 433,4 [M+H]+.
20 Paso 2: N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N-metilbenzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3,
25 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 210 ácido (1-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acético imagen298
30 Paso 1: (1-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acetato de etilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el 2-(piperidin-4-il)-acetato de etilo empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z =
35 529,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido (1-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acético De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el (1-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma
40 ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 499,3 [M-H] -.
Paso 3: ácido (1-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)acético De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido (1-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3
45 oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acético con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 514,4 [M-H] -.
Ejemplo 211 50 ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil-amino)-acético Paso 1: (metil-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-amino)-acetato de metilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-oimagen299
5 tolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el clorhidrato del éster metílico de la sarcosina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 461,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido (metil-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-amino)-acético
10 De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el (metil-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoil}-amino)-acetato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 445,3 [M-H] -.
Paso 3: ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil-amino)15 acético
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido (metil-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoil}-amino)-acético con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 460,3 [M-H] -.
20 Ejemplo 212 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de etilo imagen300
25 Paso 1: 4-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de metilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el clorhidrato del 4-aminobutirato de metilo empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 475,1 [M+H]+.
30 Paso 2: ácido 4-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil]-benzoilamino}-butirato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 449,3 [M-H] -.
35 Paso 3: 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de etilo De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 4-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico con el clorhidrato de la hidroxilamina en etanol y agua en presencia de
40 NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 504,3 [M+H]+.
Ejemplo 213 ácido 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de etilo (ejemplo 212, paso 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 474,3 [M+H]+. imagen301
Ejemplo 214 ácido 3-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiónico imagen302
Paso 1: 3-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propionato de etilo
10 De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el clorhidrato del éster etílico de la beta-alanina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 475,2 [M+H]+.
15 Paso 2: ácido 3-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiónico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil]-benzoilamino}-propionato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 445,3 [M-H] -.
20 Paso 3: ácido 3-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil-amino}propiónico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-{4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiónico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3,
25 obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 460,3 [M-H] -.
Ejemplo 215 ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético imagen303
Paso 1: {4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acetato de metilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el clorhidrato del éster metílico de la glicina empleando el reactivo
35 BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 447,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido {4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el {4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil40 propil]-benzoilamino}-acetato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 431,2 [M-H] -.
Paso 3: ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido {4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3
45 oxo-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 446,3 [M-H] -.
Ejemplo 216 50 (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-hidroxietil)benzamida
imagen304OH
Cl
ON
H
FN imagen305O OH
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoato de metilo De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)
5 propenona (ejemplo 197, paso 1) con el ácido 3-fluor-4-(metoxicarbonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y NaHCO3 en dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 428,2 [M+H]+.
Paso 2: 4-(1-(2-clorofenil)-3-oxo-3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil)-2-fluorbenzoato de metilo
10 De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar el 4-(1-(2-clorofenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-propil)2-fluorbenzoato de metilo con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 414,2 [M+H]+.
Paso 3: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoato de metilo
15 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar el 4-(1-(2-clorofenil)-3-oxo-3-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3il)propil)-2-fluorbenzoato de metilo con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 428,2 [M+H]+.
Paso 4: ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico
20 De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3oxopropil)-2-fluorbenzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 412,0 [M-H] -.
Paso 5: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2-hidroxietil)-benzamida
25 De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico con el 2-amino-etanol empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 457,2 [M+H]+.
Paso 6: (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-hidroxi30 etil)benzamida
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2-hidroxietil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. La proporción entre los isómeros E/Z es de
35 4:1, EM (ESI+): m/z = 472,2 [M+H]+.
Ejemplo 217 trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-N-(4-hidroxiciclohexil)-benzamida imagen306
OH
40 Paso 1: trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-N-(4-hidroxi-ciclohexil)benzamida
45 De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con el trans-4-aminociclohexanol empleando el reactivo BOP
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20
25
30
35
40
en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 511,3 [M+H]+.
Paso 2: trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-N-(4hidroxi-ciclohexil)-benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. La proporción entre los isómeros E/Z es de 87:13, EM (ESI+): m/z = 526,4 [M+H]+.
Ejemplo 218 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-metil-N-(1-metilpiperidin4-il)benzamida imagen307
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4il)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la 1-metil-4-(metilamino)piperidina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 524,3 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-metil-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 539,3 [M+H]+.
Ejemplo 219 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)benzamida
imagen308OH
Cl
ON
H
FN O
O
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la tetrahidro-2H-piran-4-amina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 497,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)benzamida
10
15
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25
30
35
40
45
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 4% del correspondiente isómero Z en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 220 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(oxetan-3-il)-benzamida
imagen309OH
Cl
ON
H
FN imagen310O
O
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(oxetan-3-il)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la oxetano-3-amina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 469,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(oxetan-3il)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(oxetan-3-il)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 7% del correspondiente isómero Z en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 484,2 [M+H]+.
Ejemplo 221 ácido {3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético imagen311
Paso 1: (E)-3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 2-fluor-4-metoxibenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 288,1 [M+H]+.
Paso 2: 3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-propenona con el ácido o-tolilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y NaHCO3 en dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 380,3 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-otolil-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 366,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1Hpiridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 380,3 [M+H]+.
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Paso 5: 5-[3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución agitada de la 5-[3-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (200 mg) en diclorometano (5 ml) se le añade a –78ºC una solución 1 M del tribromuro de boro en diclorometano (4,22 ml). Se agita la mezcla a –78ºC durante 30 min y a 0ºC durante 30 min. Se le añade cuidadosamente una solución acuosa de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, diclorometano/metanol de 1:0 a 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (157 mg) en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 366,2 [M+H]+.
Paso 6: {3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acetato de etilo A una solución agitada de la 5-[3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (71 mg) en N,Ndimetilacetamida (1,5 ml) se le añaden el bromoacetato de etilo (36 mg) y el carbonato de cesio (69 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (77 mg) en forma de aceite ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 452,2 [M+H]+.
Paso 7: ácido {3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el {3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-fenoxi}-acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 424,2 [M+H]+.
Paso 8: ácido {3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido {3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 439,2 [M+H]+.
Ejemplo 222 ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico imagen312
Paso 1: 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo A una solución de la 5-[3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (50 mg, ejemplo 221, paso 5) en diclorometano (1,2 ml) se le añaden el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico (83 mg), acetato de cobre (II) (75 mg), piridina (54 mg) y tamizes moleculares. Se agita la mezcla en atmósfera de aire con exclusión de humedad durante una noche. Se filtra la mezcla y se lava el líquido filtrado con HCl 1 M. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/acetato de etilo de 1:0 a 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (35 mg) en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 518,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 504,2 [M+H]+.
Paso 3: ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 519,2 [M+H]+.
Ejemplo 223 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen313
Paso 1: (R)-3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolilpropan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxipiridina en primer lugar con el n5 butil-litio y en segundo lugar con la (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 142, paso 1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolil10 propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 396,0 [M+H]+.
Paso 3: 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin15 2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,2 [M+H]+.
Paso 4: 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H20 piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 224 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
O
25
Paso 1: 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxipiridina en primer lugar con el nbutil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida (ejemplo
30 141, paso 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,06 [M+H]+.
Paso 2: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-propanoil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(635 metoxipiridin-3-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 416,05 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bomofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)40 propanoil)piridin-2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 428,07 [M+H]+.
Paso 4: (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-propanoil)
45 1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z (cis) en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 443,08 [M+H]+.
Ejemplo 225 50 ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 224, paso 4) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia imagen314 imagen315
5 de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 485,19 [M+H]+.
Ejemplo 226 10 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen316
Paso 1: 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxipiridina en primer lugar con el n
15 butil-litio y en segundo lugar con la 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida (ejemplo 138, paso 3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 446,03 [M+H]+.
Paso 2: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propanoil)piridin-2(1H)-ona
20 De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(6metoxipiridin-3-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+) = 432,019 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
25 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 446,03 [M+H]+.
Paso 4: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
30 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propanoil)1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 461,05 [M+H]+.
35 Ejemplo 227 ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 226, paso 4) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia imagen317
5 de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 501,16 [M+H]+.
Ejemplo 228
10 2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de (E)-metilo
imagen318Cl
OH
O N
H
Nimagen319O O
O
A una solución del ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3
il)propil)bifenil-4-carboxílico (0,15 g, ejemplo 227) en dimetilformamida (2 ml) se le añaden el HATU (125 mg), la
15 diisopropiletilamina (155 mg) y el clorhidrato del éster metílico de la glicina (41,4 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa en dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 x con agua y una vez con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto mediante dos cromatografías a través de gel de sílice en una columna de 20 g y en otra de 10
20 g empleando un sistema MPLC eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,122 g) en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 572,19 [M+H]+.
Ejemplo 229
25 ácido (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4ilcarboxamido)acético
imagen320Cl
OH
ON
H N imagen321OH O O
A una solución del (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de metilo (0,1 g, ejemplo 228) en dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se le añade el 30 hidróxido de litio monohidratado (9,17 mg) y se agita la solución transparente a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se concentra la solución y se diluye con 2 ml de agua. Se trata la solución transparente con unas gotas de HCl 1 M.
Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (62 mg) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 556,16 [M+H]+.
Ejemplo 230 5 (E)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-4’-(1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)propil)bifenil-4-carboxamida
imagen322Cl
OH
ON
HH
Nimagen323N imagen324 imagen325N
O NN
De modo similar al ejemplo 228, se hace reaccionar el ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1
10 metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico (ejemplo 227) con el 5-aminometiltetrazol en presencia de HATU, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 582,2 [M+H]+.
Ejemplo 231
15 ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorbenzoilamino}-ciclohexanocarboxílico imagen326
Paso 1: trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-benzoil-amino}
20 ciclohexanocarboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con el clorhidrato del trans-4-amino-ciclohexilcarboxilato de metilo empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 553,3 [M+H]+.
25 Paso 2: ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-benzoilamino}ciclohexanocarboxílico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-benzoilamino}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto
30 epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 537,3 [M-H] -.
Paso 3: ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorbenzoilamino}-ciclohexanocarboxílico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6
35 dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-benzoil-amino}-ciclohexanocarboxílico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 13% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 552,3 [M+H]+.
Ejemplo 232 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)benzamida
imagen327OH
Cl
ON
H
FN imagen328O O
5 Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la 2-metoxietilamina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 471,1
10 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin
15 3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 233 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2-fluor-benzamida
O
20
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-ciclopropil-2-fluor-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la ciclopropilamina empleando el reactivo BOP en
25 tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 453,1 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2-fluorbenzamida
30 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-N-ciclopropil-2-fluorbenzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 4% del correspondiente isómero Z en forma de sólido ceroso incoloro, EM (ESI+): m/z = 468,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 234 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2,2,2-tri-fluoretil)benzamida imagen329 imagen330
10
15
20
25
30
35
40
45
Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2,2,2-trifluor-etil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con la 2,2,2-trifluor-etilamina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 495,1 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-2-fluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 8% del correspondiente isómero Z en forma de sólido ceroso incoloro, EM (ESI+): m/z = 510,2 [M+H]+.
Ejemplo 235 ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico imagen331
Paso 1: 3-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 221, paso 5) con el ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 500,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido 3-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 486,3 [M+H]+.
Paso 3: ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-{3-fluor-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 501,2,2 [M+H]+.
Ejemplo 236 ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-2-carboxílico imagen332
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-otolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 193, paso 4) con el ácido 2-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z (cis) en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 483,1 [M-H] -.
Ejemplo 237 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
5
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35
40 imagen333
Paso 1: (E)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 4-cloro-2-fluorbenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 292,1 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 193, paso 1, se hace reaccionar el ácido 4-bromobencenoborónico en primer lugar con dietilcinc. Se trata el producto de esta reacción con (E)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 449,9 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate, EM (ESI+): m/z = 435,8 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-propionil]1H-piridin-2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 450,0 [M+H]+.
Paso 5: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 12% del correspondiente isómero Z en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 463,0 [M+H]+.
Ejemplo 238 ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico imagen334
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 237, paso 5) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 12% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 502,8 [M-H] -.
Ejemplo 239 y 240 (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona y (-)-5-{3-(4bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
imagen335 imagen336Cl
OH
F
ON
Br
(-)-Por separación de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 237) mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak-AD empleando una mezcla de disolventes de nheptano/ etanol (7/3 v/v) se obtienen la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-15 metil-1H-piridin-2-ona, EM (ESI+): m/z = 463,02 [M+H]+ en forma de sólido blanco y la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, EM (ESI+): m/z = 463,02 [M+H]+ en forma de sólido blanco.
Ejemplo 241
10 ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico imagen337
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)
15 hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 239) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mates, EM (ESI+): m/z = 505,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 242 ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico imagen338
25 De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 240) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mates, EM (ESI+): m/z = 505,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 243 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen339
Paso 1: (E)-3-(2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 2-fluor-benzaldehído 5 en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 258,2 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)
10 propenona con el ácido 4-bromofenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y NaHCO3 en dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 414,1 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)propanoil)-piridin-2(1H)-ona
15 De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 400,0 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
20 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)propanoil)-piridin2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 414,0 [M+H]+.
Paso 5: (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
25 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-fenil)-propionil]-1-metil1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 429,0 [M+H]+.
Ejemplo 244 30 ácido (E)-4’-(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico imagen340
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 243, paso 5) con el ácido 4-carboxifenilborónico en presencia
35 de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 469,1 [M-H] -.
Ejemplo 245 40 (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2-fluorbenzamida Paso 1: 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-etil-2-fluorbenzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridinimagen341
5 3-il)-3-oxopropil)-2-fluorbenzoico (ejemplo 216, paso 4) con el clorhidrato de la etilamina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 441,3 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2-fluorbenzamida
10 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(2-clorofenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)-N-etil-2-fluorbenzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 4% del correspondiente isómero Z en forma de sólido ceroso incoloro, EM (ESI+): m/z = 456,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 246 (E)-N-(2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida imagen342
Paso 1: N-(2-acetilamino-etil)-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida
20 De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con la N-acetiletilenodiamina empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 460,4 [M+H]+.
25 Paso 2: (E)-N-(2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(2-acetilamino-etil)-4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 475,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 247 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-benzamida imagen343
35 De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (R)-(-)-1-amino-2-propanol empleando el reactivo BOP en tetrahidrofurano. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 5% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 448,2 [M+H]+.
40 Ejemplo 248 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (S)-(+)-1-amino-2-propanol empleando el reactivo BOP en imagen344
5 tetrahidrofurano. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 5% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 249 10 (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen345
Paso 1: 3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)
15 propenona (ejemplo 197, paso 1) con el ácido 4-(metil-sulfonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5ciclooctadieno)rodio(I) y NaHCO3 en dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 430,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona
20 De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 416,0 [M+H]+.
Paso 3: 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
25 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)propionil]-1H-piridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 430,1 [M+H]+.
Paso 4: (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
30 De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(2-cloro-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 445,2 [M+H]+.
Ejemplo 250 35 (E)-5,5’-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(1-metilpiridin-2(1H)-ona) imagen346
Paso 1: 3-(2-cloro-fenil)-1,3-bis-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)
40 propenona (ejemplo 197, paso 1) con el ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico en presencia del dímero de cloro(1,5ciclooctadieno)rodio(I) y NaHCO3 en dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 381,1 [M+H]+.
Paso 2: 5,5’-[1-(2-clorofenil)-3-oxopropano-1,3-diil]-dipiridin-2(1H)-ona
10
15
20
25
30
35
40
45
De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(2-cloro-fenil)-1,3-bis-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 355,1 [M+H]+.
Paso 3: 5,5’-[1-(2-clorofenil)-3-oxopropano-1,3-diil]-bis(1-metilpiridin-2(1H)-ona) De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5,5’-[1-(2-clorofenil)-3-oxopropano-1,3-diil]-dipiridin2(1H)-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 383,1 [M+H]+.
Paso 4: (E)-5,5’-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-propano-1,3-diil)bis(1-metilpiridin-2(1H)-ona) De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5,5’-[1-(2-clorofenil)-3-oxopropano-1,3-diil]bis(1metilpiridin-2(1H)-ona) con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 251 (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carbo-nitrilo
Cl imagen347
De modo similar al ejemplo 166, paso 1, se hace reaccionar la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 226, paso 4) con el ácido 4-cianofenilborónico (nº reg. CAS: [126747-14-6]) en presencia de un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) en una mezcla de 1,4-dioxano, agua y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z (cis) en forma de sólido blanco, EM (ESI+) : m/z = 482,16 [M+H]+.
Ejemplo 252 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen348
Paso 1: (R)-3-bromo-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolil-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona A una solución de la (R)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolil-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, ejemplo 223) en DMF (1 ml) se le añaden por goteo la piridina (217 µl) y bromo (12,6 µl). Se agita la solución resultante a t.amb. durante 2,25 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa 2 x con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua y una vez con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía (SiO2, nheptano/acetato de etilo de 100 : 0 a 50 : 50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (0,093 g; 78%), EM (ESI+): m/z = 489,0 [M+H]+.
Paso 2: 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona A una suspensión de la (R)-3-bromo-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona en etanol (2,5 ml) y agua (0,1 ml) se le añaden el bicarbonato sódico (30,9 mg) y el clorhidrato de la hidroxilamina (32,0 mg) y se agita la mezcla reaccionante a reflujo (la temperatura del baño de aceite es de 100ºC) durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 100 : 0 a 50 : 50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 504,99 [M+H]+.
Ejemplos 253 y 254 (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo y (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3
5 il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo
imagen349Cl imagen350Cl
OH OH
y
ON
ON (-)(+)-
O O
HN HN
O O imagen351
Por separación del (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de metilo (ejemplo 228) por HPLC quiral en una columna Chiralpak-AD
10 empleando una mezcla de disolventes de n-heptano:2-propanol (3:2 v/v) se obtienen el (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 572,19 [M+H]+ y el (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 572,19 [M+H]+.
15 Ejemplo 255 ácido (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético imagen352
20 De modo similar al ejemplo 229, a partir del (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 558,18 [M+H]+.
25 Ejemplo 256 ácido (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético
imagen353Cl
OH
ON (+)-
O O
HN
OH
30 De modo similar al ejemplo 229, a partir del (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 558,18 [M+H]+.
Ejemplo 257 35 ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo imagen354
De modo similar al ejemplo 228, a partir del ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico (ejemplo 225) y del clorhidrato del éster metílico de la glicina se obtiene 5 el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 556,22 [M+H]+.
Ejemplo 258 ácido ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético
10
De modo similar al ejemplo 229, a partir del ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acetato de metilo (ejemplo 225) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 542,21 [M+H]+.
15 Ejemplo 259 5-{3-(4’-amino-bifenil-4-il)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen355 imagen356
20 De modo similar al ejemplo 166, a partir de la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 224) y el 4-amino-fenilboronato de pinacol (nº reg. CAS: [214360-73-3]) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 456,21 [M+H]+.
Ejemplo 260 25 5-{3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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40 imagen357
A una solución de la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, ejemplo 224) en dioxano (1 ml) se le añaden un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (nº reg. CAS: [95464-05-4]) (9,21 mg), el ácido 4-(1H-tetrazol-5-il)fenilborónico (64,3 mg, nº reg. CAS: [179942-55-3]), agua (0,65 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (338 µl) y se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 23 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice de 20 g, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 75:25). Se purifica el producto una segunda vez por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) con un gradiente de acetonitrilo:agua (que contiene un 0,5 % de ácido fórmico) (de 10:90 a 98:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 10% del correspondiente isómero Z as en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 509,21 [M+H]+.
Ejemplo 261 y 262 (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima y (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan2-ona-oxima imagen358
Paso 1: (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona A -78ºC, a una solución de la 4-metilpiridina (308 mg) en THF (7 ml) se le añade el n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,07 ml). Se calienta la mezcla reaccionante lentamente a t.amb., se agita a la misma temperatura durante 1 h y se enfría de nuevo a -78ºC. Se le añade lentamente la (R)-3-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (ejemplo 142, paso 1; 400 mg) en THF (3 ml), se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con EtOAc (2 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (de EtOAc del 30 al 60% en n-heptano a CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (220 mg, 51%), EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+, 1Br).
Paso 2: (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima y (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-otolilbutan-2-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene la (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 409,0908 ([M+H]+, 1Br) y (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 409,0909 ([M+H]+, 1Br).
Ejemplo 263 (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima imagen359
Paso 1: (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona
De modo similar al ejemplo 261, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (ejemplo 142, paso 1) y la 2-metil-piridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+, 1Br).
5 Paso 2: (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la (R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 409,0904 ([M+H]+, 1Br).
10 Ejemplo 264 (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen360
De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona15 oxima (ejemplo 142) y la morfolina se obtiene (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1ona-oxima en forma de semisólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 416,3 ([M+H]+).
Ejemplo 265 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo imagen361
20
De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima (ejemplo 142) y el piperidina-4-carboxilato de etilo empleando como base el carbonato de cesio en lugar del tertbutilato sódico en dioxano en lugar de tolueno se obtiene el 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o
25 tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo en forma de semisólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 486,5 ([M+H]+).
Ejemplo 266 ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico imagen362
De modo similar al ejemplo 75, a partir del 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}piperidina-4-carboxilato de etilo se obtiene el ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]fenil}-piperidina-4-carboxílico en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI -): m/z = 456,2 ([M-H] -).
Ejemplo 267
(E,R)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
5 De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-onaoxima (ejemplo 142) y la 2-metoxi-N-metiletanamina se obtiene la (E,R)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 418,4 ([M+H]+).
Ejemplo 268 10 (E,R)-3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen363 imagen364
De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (E,R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-onaoxima (ejemplo 142) y el 2-(metilamino)etanol se obtiene la (E,R)-3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil15 piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 404,3 ([M+H]+).
Ejemplo 269 (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen365
20 Paso 1: (R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el piperidin-4-il-metanol se obtiene la (R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 429,3 ([M+H]+).
25 Paso 2: (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 444,4 ([M+H]+).
30 Ejemplo 270 (E,R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Paso 1: (R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona imagen366
5 (ejemplo 142, paso 2) y el clorhidrato de la 3-metoxi-azetidina en presencia de un aducto de cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), el 2-diciclohexil-fosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (X-PHOS) y el carbonato de cesio en tert-butanol se obtiene la (R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 401,3 ([M+H]+).
10 Paso 2: (E,R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-otolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 416,3 ([M+H]+.
15 Ejemplo 271 (E,R)-3-[4-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen367
Paso 1: (R)-3-[4-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona
20 De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el 1,1-dióxido de tiomorfolina en presencia de un aducto de cloroformo y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (X-PHOS) y el carbonato de cesio en tertbutanol se obtiene la (R)-3-[4-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 449,2 ([M+H]+).
25 Paso 2: (E,R)-3-[4-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-[4-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de NaHCO3 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 464,2 ([M+H]+).
30 Ejemplo 272 ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico imagen368
35 Paso 1: 4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoato de metilo A una solución de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2, 100 mg) en metanol (1,5 ml) y acetato de etilo (1,5 ml) se le añaden a temperatura ambiente un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (10 mg) y la trietilamina (53,3 µl). Se agita la mezcla reaccionante a
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130ºC durante 20 h con presión de monóxido de carbono (70 bares). Se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano de 0:1 a 1:0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (95 mg, 87%), EM (ESI+): m/z = 374,1 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico A una solución del 4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoato de metilo (98 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (2,62 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 4-[(R)3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico en forma de sólido blanco. Se hace reaccionar este de modo similar al ejemplo 132, paso 6, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (98 mg, 60%), EM (ESI -): m/z = 372,9 ([M-H] -).
Ejemplo 273 N-(2-hidroxi-etil)-4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida imagen369
De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 272) con el 2-aminoetanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 418,3 [M+H]+.
Ejemplo 274 N-(2-hidroxi-etil)-4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida imagen370
De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 272) con el 2-(metilamino)-etanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 275 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N-((S)-2-hidroxi-propil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 272) con el (S)-1-amino-propan-2-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 432,4 [M+H]+. imagen371
Ejemplo 276 ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-ciclohexano-carboxílico imagen372
10 Paso 1: 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-ciclohexano-carboxilato de metilo De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 272) con el clorhidrato del trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto
15 epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo.
Paso 2: ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-ciclo-hexanocarboxílico
20 De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil]-benzoilamino}-ciclohexanocarboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI -): m/z = 498,2 [M-H] -.
Ejemplo 277 25 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N,N-dimetil-benzamida imagen373
Paso 1: N,N-dimetil-4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]
30 benzoico (compuesto intermedio de ejemplo 272, paso 2) con el clorhidrato de la dimetilamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 387,2 [M+H]+.
Paso 2: 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N,N-dimetil-benzamida
35 De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la N,N-dimetil-4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]benzamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 402,4 ([M+H]+).
Ejemplo 278 40 4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida Paso 1: ácido 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina-3-carboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona imagen374 imagen375 imagen376
20 (ejemplo 142, paso 2) y el clorhidrato del azetidina-3-carboxilato de metilo en presencia de un aducto de cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo y el carbonato de cesio en tert-butanol se obtiene el 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina-3-carboxilato de metilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}25 azetidina-3-carboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla.
Paso 2: ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-azetidina-3-carboxílico De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del ácido 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}azetidina-3-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el
30 compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 430,3 ([M+H]+).
Ejemplo 280 ácido 2-clorometil-3-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-propiónico imagen377
35
De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}azetidina-3-carboxílico (ejemplo 279, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z =
40 466,2 ([M+H]+).
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Ejemplo 281 ácido 1-{4-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico imagen378
Paso 1: ácido 1-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia del tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 2-diciclohexil-fosfino2’,4’,6’-triisopropilbifenilo y el tert-butóxido sódico en tolueno se obtiene el 1-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del 1-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio en tetrahidrofurano se obtiene el ácido 1-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 441,3 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 1-{4-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 1-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}piperidina-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI -): m/z = 456,3 ([M-H] -).
Ejemplo 282 ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico
Cl imagen379
Paso 1: (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona Por separación de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 138, paso 4) mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, heptano/ isopropanol = 3:1) se obtiene la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 428,0 ([M+H]+)) y la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 428,0 ([M+H]+)).
Paso 2: 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 272, paso 1, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona y un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en presencia de trietilamina y monóxido de carbono gaseoso se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente roja, EM (ESI+): m/z = 408,3 ([M+H]+).
Paso 3: ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoico De modo similar al ejemplo 272, paso 2, a partir del 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]benzoato de metilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 392,0 ([M-H] -).
Paso 4: ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil]-benzoico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 409,3 ([M+H]+).
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Ejemplo 283 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil-benzamida
Cl imagen380
Paso 1: 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-N,N-dimetil-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3oxo-propil]-benzoico (ejemplo 282, paso 3) con el clorhidrato de la dimetilamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 421,1 [M+H]+.
Paso 2: 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil-benzamida De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil]-N,N-dimetil-benzamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 436,3 ([M+H]+).
Ejemplo 284 ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico imagen381
Paso 1: ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenilo y el tert-butóxido sódico en tolueno se obtiene el 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio en tetrahidrofurano se obtiene el ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}piperidina-4-carboxílico en forma de sólido amarillo, EM (ESI -): m/z = 475,1 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido amarillo, EM (ESI -): m/z = 490,3 ([M-H] -).
Ejemplo 285 ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico Paso 1: ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)imagen382
5 propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenilo y el tert-butóxido sódico en tolueno se obtiene el 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo
10 propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio en tetrahidrofurano se obtiene el ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}piperidina-4-carboxílico en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 477,2 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4
15 carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI -): m/z = 490,3 ([M-H] -).
20 Ejemplo 286 2-{4-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-malonato de dietilo imagen383
25 Paso 1: (S)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 142, paso 1) y la 4-bromo-2-metilpiridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+, 1Br).
30 Paso 2: 2-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-malonato de dietilo A una solución de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (600 mg) en malonato de dietilo (11 ml) se le añaden a temperatura ambiente el hidruro sódico (124 mg), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (81,4 mg) y el 2-(di-tert-butilfosfino)bifenilo (26,5 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 135ºC durante 1½ h. Se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de
35 etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 10 al 70% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (514 mg, 71%), EM (ESI+): m/z = 474,3 ([M+H]+).
40 Paso 3: 2-{4-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-malonato de dietilo De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del 2-{4-[(S)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-malonato de dietilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado como mezcla de isómeros E y Z (2,7:1) en forma de aceite blanco, EM (ESI+): m/z = 489,3 ([M+H]+.
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Ejemplo 287 (R)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
Paso 1: (R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propan-1-ona En atmósfera de argón, a una solución de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2, 150 mg) en piperidina (3 ml) se le añaden el yoduro de cobre (I) (3,6 mg) y el tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0) (22 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC y se le añade el etiniltrimetilsilano (480 µl). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche. Se le añaden agua y éter de metilo y tert-butilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con éter de metilo y tert-butilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 15 al 50% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (105 mg, 61%), EM (ESI+): m/z = 412,4 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución de la (R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-3-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propan-1-ona (100 mg) en metanol (5 ml) se le añade a 0ºC el carbonato potásico (3,4 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 15 al 50% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (60 mg, 95%), EM (ESI+): m/z = 340,2 ([M+H]+).
Paso 3: (R)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 355,4 ([M+H]+).
Ejemplo 288 ácido {4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético imagen385
Paso 1: ácido (R)-2-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)acético Se calienta a 135ºC durante 90 min una mezcla de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2; 3,5 g, 8,88 mmoles), el malonato de dietilo (67,5 g, 421 mmoles), el hidruro sódico (724 mg, 18,1 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (475 mg, 518 µmoles) y el 2-(di-tert-butilfosfino)bifenilo (155 mg, 518 µmoles). Después de enfriar se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en agua (13 ml) y ácido acético (19 ml, 19,8 mmoles) y enfriando se le añade por goteo a una temperatura inferior a 30ºC el ácido sulfúrico concentrado (11,9 g, 116 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 16 h y se reparte entre una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (110 ml), se le añade una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M (350 ml, 350 mmoles) y metanol (110 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añade una solución acuosa 1 M de hidrogenosulfato potásico (60 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2) se obtiene el compuesto epigrafiado (1,96 g, 59%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 374,3 ([M+H]+).
Paso 2: ácido {4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético
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De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido {4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 389,4 ([M+H]+).
Ejemplo 289 N-(2-hidroxi-etil)-2-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acetamida imagen386
De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido {4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-otolil-propil]-fenil}-acético (ejemplo 288) con el 2-aminoetanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 432,3 [M+H]+.
Ejemplo 290 ácido 4’-{(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxi-imino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico imagen387
Paso 1: ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 142, paso 1) y el ácido 4-boronobenzoico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 404,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxílico, sal de litio A una solución del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bifenil-4-carboxílico (1,59 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio (0,067 M en 1,4-dioxano/agua, 52,9 ml), se agita la mezcla reaccionante durante 10 min y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado.
Paso 3: ácido 4’-[(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bi-fenil-4carboxílico, sal de litio, la 2-cloro-4-yodopiridina y la N,N-diisopropiletilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón, EM (ESI -): m/z = 454,1 [M–H] –.
Paso 4: ácido 4’-{(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 469,1 ([M–H] –).
Ejemplo 291 ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-3-(2-tri-fluormetil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico imagen388
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Paso 1: ácido 4’-[(R)-3-Oxo-1-o-tolil-3-(2-trifluor-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bi-fenil-4carboxílico, sal de litio (ejemplo 290, paso 2), la 4-yodo-2-(trifluormetil)piridina y la N,N-diisopropiletil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón, EM (ESI -): m/z = 488,3 [M-H] -.
Paso 2: ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-3-(2-trifluormetil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-3-oxo-1-o-tolil-3-(2-trifluormetil-piridin-4-il)-propil]bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 503,0 ([M-H] –).
Ejemplo 292 ácido 4’-{(R)-3-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico imagen389
Paso 1: ácido 4’-[(R)-3-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bi-fenil-4carboxílico, sal de litio (ejemplo 290, paso 2), la 2-cloro-5-fluor-4-yodopiridina y la N,N-diisopropiletilamina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 472,1 [M–H] –.
Paso 2: ácido 4’-{(R)-3-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-3-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 487,2 ([M–H] –).
Ejemplo 293 ácido 4’-{(R)-3-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico imagen390
Paso 1: ácido 4’-[(R)-3-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bi-fenil-4carboxílico, sal de litio (ejemplo 290, paso 2) y la 5-cloro-2-fluor-4-yodopiridina a –90ºC se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI -): m/z = 472,0 [M–H] -.
Paso 2: ácido 4’-{(R)-3-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-3-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 487,3 ([M–H] –).
Ejemplo 294 ácido 4’-{(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico imagen391
Paso 1: ácido 4’-[(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido 4’-[(R)-2-(metoxi-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-bi-fenil-45 carboxílico, sal de litio (ejemplo 290, paso 2) y la 4-bromo-2,6-dimetilpiridina a –90ºC se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI -): m/z = 448,1 [M–H] –.
Paso 2: ácido 4’-{(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-[(E)-hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]10 bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido blanco, EM (ESI –): m/z = 463,3 ([M–H] –).
Ejemplo 295 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen392
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona De modo similar al ejemplo 11, paso 1, a partir del 4-bromobenzaldehído y la 4-acetilpiridina en presencia de escamas de hidróxido sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
20 Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 1, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-propenona y el ácido otolilborónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 380,1 ([M+H]+,1Br).
25 Paso 3: 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 395,1 ([M+H]+,1Br).
30 Ejemplo 296 ácido 4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
Paso 1: ácido 4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxílico
35 De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el ácido 4-boronobenzoico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla.
Paso 2: ácido 4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico 10 imagen393
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De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil]-bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI –): m/z = 483,1 ([M–H] –).
Ejemplo 297 ácido 4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
Cl imagen394
OH
Paso 1: ácido 4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el ácido 4-boronobenzoico se obtiene el compuesto epigrafiado a espuma marrón, EM (ESI+): m/z = 470,1 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil]-bifenil-4-carboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 485,3 ([M+H]+).
Ejemplo 298 ácido 4’-{(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-4-piridin-4-il-1-o-tolil-butil}-bifenil-4-carboxílico imagen395
OH
Paso 1: (R)-4-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2-ona A una solución de la 4-metilpiridina (308 mg, 3,31 mmoles) en tetrahidrofurano se le añade por goteo a –78ºC una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,07 ml, 3,31 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfría de nuevo a –78ºC. Se le añade la (R)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-otolil-propionamida (ejemplo 142, paso 1; 400 mg, 1,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añade una solución saturada del hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (metanol al 10% en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (51%), EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+).
Paso 2: (R,Z)-4-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-4-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 409,1 ([M+H]+, 1Br).
Paso 3: ácido 4’-{(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-4-piridin-4-il-1-o-tolil-butil}-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 74, paso 6, a partir de la (R,Z)-4-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-4-o-tolil-butan-2-ona-oxima y el ácido 4-boronobenzoico se obtiene el ácido 4’-{(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-4-piridin-4-il-1-o-tolil-butil}-bifenil-4carboxílico.
Se disuelve el material en bruto en 1,2-dimetoxietano y se le añade una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 16 horas. Se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x).
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Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (68%), EM (ESI+): m/z = 451,2 ([M+H]+).
Ejemplo 299 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2-ona imagen396
Paso 1: 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2-ona De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y la pirrolidin-2-ona en presencia del tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y carbonato de cesio en 1,4-dioxano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de semisólido blanco, EM (ESI+): m/z = 399,1 ([M+H]+).
Paso 2: 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pirrolidin-2-ona De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la 1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}pirrolidin-2-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 414,3 ([M+H]+).
Ejemplo 300 ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutano-carboxílico imagen397
Paso 1: ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el clorhidrato del cis-3-aminociclo-butanocarboxilato de etilo en presencia del tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y el carbonato de cesio en 1,4-dioxano se obtiene el 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxilato de etilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}ciclobutanocarboxilato de etilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio en tetrahidrofurano se obtiene el ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutano-carboxílico en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 429,2 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclo-butanocarboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]fenilamino}-ciclobutanocarboxílico en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 444,2 ([M+H]+).
Ejemplo 301 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)benzamida imagen398
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Paso 1: N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (R)-2-aminopropan-1-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 433,3 [M+H]+.
Paso 2: 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1-hidroxipropan-2il)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 302 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-benzamida imagen399
Paso 1: N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (S)-2-aminopropan-1-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 433,3 [M+H]+.
Paso 2: 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2il)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 303 (E)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida imagen400
Paso 1: N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el 2-amino-2-metilpropan-1-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 447,3 [M+H]+.
Paso 2: (E)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-otolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 462,3 [M+H]+.
Ejemplo 304
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35 (E)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida imagen401
Paso 1: N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el 2-aminopropano-1,3-diol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 449,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolil-propil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z (cis), EM (ESI+): m/z = 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 305 N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida imagen402
Paso 1: N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 461,3 [M+H]+.
Paso 2: N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-otolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 476,2 [M+H]+.
Ejemplo 306 N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida imagen403
Paso 1: N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida 169 10
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De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 461,3 [M+H]+.
Paso 2: N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-otolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 476,2 [M+H]+.
Ejemplo 307 N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida imagen404
Paso 1: N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el (R)-3-aminopropano-1,2-diol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 449,3 [M+H]+.
Paso 2: N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-((E)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolil-propil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 308 (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1-(hidroximetil)ciclo-propil)benzamida imagen405
Paso 1: N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el clorhidrato de (1-aminociclopropil)metanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 445,4 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1-(hidroximetil)-ciclopropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 460,4 [M+H]+.
Ejemplo 309 (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)benzamida Paso 1: 4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-oimagen406
5 tolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con el 3-amino-1,1,1-trifluorpropan-2-ol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 487,4 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2
10 hidroxipropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-otolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 502,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 310 (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-benzamida imagen407
20 Paso 1: 4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-otolil-propil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) con la 2-(metilsulfonil)etanamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido ligeramente marrón, EM (ESI -): m/z = 479,1 [M-H] -.
25 Paso 2: (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-otolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del
30 hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate que contiene < 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 311 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-hidroxi-etil)35 benzamida
imagen408Cl
OH
N F
O ON
HN OH
Pasos 1-4: ácido 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzoico De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(6-metoxi-piridin40 3-il)prop-2-en-1-ona (ejemplo 237, paso 1) con el ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua. No se logra un producto puro
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en esta reacción y se hace reaccionar de modo similar al ejemplo 162, paso 2, con HCl acuoso concentrado en 1,4dioxano, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo que se emplea en el paso siguiente sin purificación. De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar el compuesto con el yodometano en presencia de carbonato potásico. De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el éster de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se purifica por extracción. EM (ESI –): m/z = 412,0 [M–H] –.
Paso 5: 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzoico con la etanolamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 457,1 [M+H]+.
Paso 2: 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-hidroxietil)-benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora que contiene un 7% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 472,2 [M+H]+.
Ejemplo 312 4-((E)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida
imagen409Cl
OH N
F
O ON
imagen410HN
HO OH Paso 1: 4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzoico (ejemplo 311, paso 4) con el (R)-3-amino-1,2-propanodiol empleando hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 487,3 [M+H]+.
Paso 2: 4-((E)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3dihidroxipropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-((R)-2,3-dihidroxi-propil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro que contiene <10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 502,1 [M+H]+.
Ejemplo 313 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-metano-sulfoniletil)-benzamida
imagen411Cl
Paso 1: 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)benzamida
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De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-benzoico (ejemplo 311, paso 4) con la 2-metanosulfonil-etilamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 519,2 [M+H]+.
Paso 2: 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2metanosulfonil-etil)-benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora que contiene un 3% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 534,1 [M+H]+.
Ejemplo 314 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen412
Paso 1: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop2-en-1-ona (ejemplo 237, paso 1) con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 278,0 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 292,0 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 314, paso 2) con el ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 448,0 [M+H]+.
Paso 4: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 463,1 [M+H]+.
Ejemplo 315 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen413
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 314, paso 2) con el ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 448,0 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 463,1 [M+H]+.
Ejemplo 316 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etilsulfonil)-fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen414
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
10 De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 314, paso 2) con el ácido 4-(etilsulfonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 462,2 [M+H]+.
15 Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etil-sulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 477,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 317 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen415
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(hidroxi-metil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
25 De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 314, paso 2) con el ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 400,2 [M+H]+.
30 Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro que contiene un 15% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 415,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 318 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen416
40 Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 314, paso 2) con el ácido 4-hidroxifenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5
10
15
20
25
30
35
40
ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 386,0 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 401,1 [M+H]+.

Ejemplo 319 (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)acetamida imagen417
Paso 1: N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)fenil)acetamida De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)acriloil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 319, paso 2) con el ácido 3-acetamidofenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, EM (ESI+): m/z = 427,1 [M+H]+.
Paso 2: (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-fenil)acetamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)fenil)acetamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 442,2 [M+H]+.
Ejemplo 320 (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida
Paso 1: 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoato de etilo De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin3-il)-propenona (ejemplo 237, paso 1) con el ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 442,2 [M+H]+.
Paso 2: 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-oxo-3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)benzoato de etilo De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar el 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3oxopropil)benzoato de etilo con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 426,0 [M+H]+.
Paso 3: 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoato de etilo imagen418
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De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar el 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-oxo-3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)benzoato de etilo con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 442,2 [M+H]+.
Paso 4: ácido 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)benzoato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 412,0 [M-H] -.
Paso 5: 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico (ejemplo 320, paso 4) con el 2-aminoetanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 457,3 [M+H]+.
Paso 6: (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2hidroxietil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro que contiene un 8% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 472,1 [M+H]+.
Ejemplo 321 (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxi-etil)-Nmetilbenzamida
imagen419Cl
OH N
O F
imagen420OH N
ON
Paso 1: 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetilbenzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico (ejemplo 320, paso 4) con el 2-(metilamino)etanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 471,4 [M+H]+.
Paso 2: (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)N-metilbenzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro que contiene un 7% del correspondiente isómero Z (cis), EM (ESI+): m/z = 486,4 [M+H]+.
Ejemplo 322 (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Cl imagen421
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico (ejemplo 320, paso 4) con morfolina empleando el hexafluorfosfato de
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benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 483,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metil-piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(3-(morfolina-4carbonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro que contiene un 7% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 498,2 [M+H]+.
Ejemplo 323 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-isopropoxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen422
Paso 1: (E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 4-cloro-2-metilbenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 288,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)propenona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 274,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1H-piridin-2-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 288,0 [M+H]+.
Paso 4: 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-iso-propoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona con el ácido 3-fluor-4-isopropoxi-fenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 442,2 [M+H]+.
Paso 5: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-iso-propoxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-iso-propoxifenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 457,2 [M+H]+.
Ejemplo 324 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen423
Paso 1: 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se enfría a –10ºC una solución de la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-isopropoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona (ejemplo 323, paso 4, 1,969 g) en diclorometano (32,5 ml). A esta temperatura se le añade lentamente una solución de tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 13,4 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante en bruto sobre agua/una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae 3x con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas 2x con agua, se secan con sulfato magnésico y se
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concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 397,9 [M-H] -.
Paso 2: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene < 5% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 413,0 [M–H] –.
Ejemplo 325 ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-fenoxi}benzoico imagen424
Paso 1: 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 324, paso 1) con el ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 534,1 [M+H]+.
Paso 2: ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 518,2 [M-H] -.
Paso 3: ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 532,9 [M–H] –.
Ejemplo 326 ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-benzoico
Paso 1: 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}benzoato de etilo De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 324, paso 1) con el ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 582,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluorfenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-benzoato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 552,2 [M–H] –. imagen425
Paso 3: ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]2-fluor-fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil
5 6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 567,2 [M–H] –.
Ejemplo 327 10 ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-fenoxi}butírico
imagen426Cl
OH N
F
imagen427OH ON O
O
Paso 1: 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-butirato de
15 metilo De modo similar al ejemplo 221, paso 6, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 324, paso 1) con el 4-bromobutirato de metilo en N,N-dimetilacetamida en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 500,3 [M+H]+.
20 Paso 2: ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}butírico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-butirato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
25 espuma incolora, EM (ESI -): m/z = 484,1 [M-H] -.
Paso 3: ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-butírico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo
30 1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenoxi}-butírico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 499,2 [M–H] –.
Ejemplo 328 35 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen428
Paso 1: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-propionil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 221, paso 6, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)
40 propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 324, paso 1) con el 2-bromoetanol en N,N-dimetilacetamida en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 444,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2
45 ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-propionil}-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 459,3 [M+H]+.
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Ejemplo 329 metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2fluor-fenilo
Cl imagen429 imagen430
O SO
Paso 1: metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluorfenilo De modo similar al ejemplo 221, paso 6, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 324, paso 1) con el metanosulfonato de 2-(metilsulfonil)etilo en acetona en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 478,1 [M+H]+.
Paso 2: metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-2-fluor-fenilo De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-2-fluor-fenilo con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 493,1 [M+H]+.
Ejemplo 330 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-metil-tiazol-5-il)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Paso 1: (E)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-metiltiazol-5-il)prop-2-en-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 4-metiltiazol-5carbaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 261,1 [M+H]+.
Paso 2: 3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-metiltiazol-5-il)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-metil-tiazol-5il)prop-2-en-1-ona con el ácido 4-bromofenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 419,1 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-metiltiazol-5-il)-propanoil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4metiltiazol-5-il)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 405,2 [M+H]+.
Pasos 4 y 5: (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-metiltiazol-5-il)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-metiltiazol-5-il)propanoil)piridin-2(1H)-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 432,1 [M+H]+.
Ejemplo 331 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 444,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 459,2 [M+H]+.
Ejemplo 332 (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida imagen432
Paso 1: 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con el ácido 4-(metoxicarbonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado, EM (ESI+): m/z = 424,1 [M+H]+.
Paso 2: ácido 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxopropil)benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI -): m/z = 408,1 [M-H] -.
Paso 3: 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)-benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico con el 2-aminoetanol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 453,2 [M+H]+.
Paso 4: (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2hidroxietil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-hidroxietil)benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 468,2 [M+H]+.
Ejemplos 333 y 334 (–)-(E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona y (+)-(E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Cl
Cl
imagen433O imagen434
Por separación de la (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metil-piridin2(1H)-ona (ejemplo 331) mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak-AD empleando una mezcla de disolventes
5 de n-heptano/isopropanol (65:35 v/v) se obtienen la (–)-(E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, EM (ESI+): m/z = 459,0 [M+H]+ en forma de sólido incoloro y la (+)-(E)-5(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, EM (ESI+): m/z = 459,0 [M+H]+ en forma de sólido incoloro.
10 Ejemplo 335 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida
15 Paso 1: 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico (ejemplo 332, paso 2) con el (R)-3-aminopropano-1,2-diol empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto
20 epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 483,2 [M+H]+.
Paso 2: 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3dihidroxipropil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6
25 dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 498,2 [M+H]+.
Ejemplo 336
30 (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida
Paso 1: 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-(metilsulfonil)
35 etil)benzamida De modo similar al ejemplo 207, paso 2, se condensa el ácido 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)benzoico (ejemplo 332, paso 2) con la 2-(metilsulfonil)etanamina empleando el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 515,3 [M+H]+.
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Paso 2: (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2(metilsulfonil)etil)benzamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-benzamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 530,1 [M+H]+.
Ejemplo 337 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen437
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(hidroxi-metil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con el ácido 4-(hidroximetil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 396,1 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 411,2 [M+H]+.
Ejemplo 338 (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bencenosulfonamida
Paso 1: 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)bencenosulfonamida De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-sulfonamida en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 445,3 [M+H]+.
Paso 2: (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bencenosulfonamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-oxopropil)bencenosulfonamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 460,2 [M+H]+.
Ejemplo 339 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-piridin-2(1H)-ona imagen438 imagen439
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Paso 1: 3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin3-il)-propenona (ejemplo 323, paso 1) con el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 444,2 [M+H]+.
Paso 2: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la 3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 430,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona con el 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano en presencia de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 532,2 [M+H]+.
Paso 4: (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)propil)-1-(2-(2-metoxi-etoxi)etil)piridin2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene un 12% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 547,3 [M+H]+.
Ejemplo 340 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1-(2-etoxietil)piridin-2(1H)-ona
Cl imagen440
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-etoxietil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con el 1-bromo-2-etoxietano en presencia de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 502,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-etoxietil)-piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-etoxietil)piridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 517,1 [M+H]+.
Ejemplo 341 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con el 1-bromo-2-metoxietano en presencia de carbonato imagen441
5 potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio. Se hace reaccionar el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 151, paso 3, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, EM (ESI+): m/z = 503,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 342 (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona imagen442
Paso 1: 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
15 De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con 2-bromoetanol en presencia de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 474,2 [M+H]+.
20 Paso 2: (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-(2-hidroxietil)-piridin-2(1H)ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del
25 correspondiente isómero Z, en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 489,3 [M+H]+.
Ejemplo 343 (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-acetamida
30 Paso 1: 2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con la 2-yodoacetamida en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 487,3 [M+H]+.
35 Paso 2: (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)il)acetamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del imagen443
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hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI –): m/z = 500,1 [M–H] –.
Ejemplo 344 (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-propanamida
imagen444Cl
OH
O
O
O NH2
Paso 1: 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamida De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con la 3-bromopropanamida en presencia de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 499,1 [M-H] -.
Paso 2: (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)il)propanamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 516,4 [M+H]+.
Ejemplo 345 ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico
imagen445Cl
OH
O
O
O OH
Paso 1: 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de metilo De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 339, paso 2) con el 3-bromopropanoato de metilo en presencia de carbonato potásico y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 518,4 [M+H]+.
Paso 2: ácido 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-propanoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI -): m/z = 500,2 [M-H] -.
Paso 3: ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxo-piridin-1(2H)il)propanoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido blanco mate, EM (ESI –): m/z = 515,3 [M–H] –.
Ejemplo 346 ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico
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Paso 1: 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con el ácido 4-hidroxifenilborónico en presencia del dímero de cloro(1,5ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 380,1 [M–H] –.
Paso 2: 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 346, paso 1) con el ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 516,4 [M+H]+.
Paso 3: ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 500,1 [M-H] -.
Paso 4: ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene un 9% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 515,3 [M–H] –.
Ejemplo 347 ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico
Paso 1: 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 346, paso 1) con el ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 564,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}benzoico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 534,1 [M–H] –.
Paso 3: ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 549,2 [M–H] –. imagen447
Ejemplo 348 ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico imagen448
5 Paso 1: 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de metilo
De modo similar al ejemplo 222, paso 1, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 346, paso 1) con el ácido 4-fluor-3-metoxicarbonilfenilborónico en diclorometano en 10 presencia de acetato de cobre (II), piridina y aire, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 534,2 [M+H]+.
Paso 2: ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico
15 De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI -): m/z = 518,1 [M-H] -.
Paso 3: ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}
20 2-fluor-benzoico De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 533,1 [M–H] –.
25 Ejemplo 349 ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-butírico imagen449
30 Paso 1: 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-butirato de metilo De modo similar al ejemplo 221, paso 6, se hace reaccionar la 5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 346, paso 1) con el 4-bromobutirato de metilo en N,N-dimetilacetamida en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 482,2 [M+H]+.
35 Paso 2: ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-butírico De modo similar al ejemplo 169, paso 2, se hidroliza el 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-butirato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI –: m/z = 466,1 [M–H] –.
40 Paso 3: ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}butírico
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar el ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo
45 1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-butírico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI –): m/z = 481,1 [M–H] –.
Ejemplo 350 50 (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Paso 1: (E)-3-(2,5-diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 2,5-diclorobenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 308,1 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(2,5-diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-prop-2en-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 294,0 [M+H]+.
Paso 3: (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)acriloil)-1-metil-piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona con yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
Paso 4: 5-(3-(2,5-diclorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)acriloil)-1-metilpiridin2(1H)-ona con el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 464,1 [M+H]+.
Paso 5: (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(2,5-diclorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene 3% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 351 (E)-5-(,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen451
Paso 1: (E)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 3,5-difluorbenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 276,2 [M+H]+.
Paso 2: (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-prop-2en-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 262,1 [M+H]+.
Paso 3: (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)-1-metil-piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 276,1 [M+H]+.
Paso 4: 5-(3-(3,5-difluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)acriloil)-1-metilpiridin2(1H)-ona con el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 432,3 [M+H]+.
Paso 5: (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-(3-(3,5-difluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 447,2 [M+H]+.
Ejemplo 352 (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
imagen452Cl
O O
Paso 1: (E)-3-(3,5-diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)prop-2-en-1-ona De modo similar al ejemplo 170, paso 1, se hace reaccionar la 5-acetil-2-metoxipiridina con el 3,5-diclorobenzaldehído en presencia de hidróxido potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
Paso 2: (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (E)-3-(3,5-diclorofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-prop-2en-1-ona con HCl acuoso concentrado en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
Pasos 3-5: (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxi-imino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)acriloil)piridin-2(1H)-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico. Se trata a 60ºC el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 203, paso 1, con el ácido 4-(metilsulfonil)fenil-borónico en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua. Se hace reaccionar el producto de esta reacción con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 353 N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}metanosulfonamida
imagen453Cl
OH N
O imagen454
imagen455S imagen456 imagen457ON N
OH
Paso 1: 5-[3-(4-amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 203, paso 1, se hace reaccionar a 60ºC la 5-[(E)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-acriloil]-1-metil1H-piridin-2-ona (ejemplo 323, paso 3) con la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en presencia del dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) y el hidrogenocarbonato sódico en 1,4-dioxano y agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 381,3 [M+H]+.
Paso 2: N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-metano-sulfonamida En un matraz de fondo redondo y una capacidad de 10 ml se introducen la 5-[3-(4-amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (88 mg) y cloruro de metanosulfonilo (40,1 mg) con piridina (0,87 ml), obteniéndose una solución marrón. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se extrae la mezcla reaccionante 3x con acetato de etilo, se
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lavan las fases orgánicas 3x con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 20 g, metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (68 mg) en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 459,3 [M+H]+.
Paso 3: N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}metanosulfonamida De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-metano-sulfonamida con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene un 4% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 474,2 [M+H]+.
Ejemplo 354 {4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico
Paso 1: {4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico De modo similar al ejemplo 353, paso 2, se hace reaccionar la 5-[3-(4-amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 353, paso 1) con el cloruro de ciclopropanosulfonilo en piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 485,2 [M+H]+.
Paso 2: {4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico
De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la {4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que contiene un 7% del correspondiente isómero Z, en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 500,3 [M+H]+.
Ejemplo 355 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
Cl imagen458 imagen459
Paso 1: 4-cloro-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-butiramida En un matraz de fondo redondo y una capacidad de 10 ml se disuelve la 5-[3-(4-amino-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 353, paso 1, 100 mg) en diclorometano (1,3 ml) y piridina (41 mg). Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se le añade lentamente el cloruro de 4-clorobutirilo (41,6 mg). Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 1x con HCl 1 M y 2x con agua. Se extraen las fases acuosas 2x con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 20 g, metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 485,3 [M+H]+.
Paso 2: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propionil}-1-metil-1H-piridin-2-ona En un matraz de fondo redondo y 5 ml de capacidad se introducen la 4-cloro-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-fenil}-butiramida (87 mg) y el tetrahidrofurano (1,15 ml), formándose una
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solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se le añade el tert-butóxido potásico (20,1 mg), formándose una solución amarilla, que se agita a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1½ h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae 3x con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas 2x con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (58 mg) en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 449,2 [M+H]+.
Paso 3: 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenil]-propionil}-1-metil-1H-piridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado que contiene menos de un 10% del correspondiente isómero Z en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 356 ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutano-carboxílico imagen460
Paso 1: ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxílico De modo similar al ejemplo 39, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el clorhidrato del trans-3-amino-ciclobutanocarboxilato de etilo en presencia del tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y el carbonato de cesio en 1,4-dioxano se obtiene el 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutanocarboxilato de etilo.
De modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}ciclobutanocarboxilato de etilo en presencia de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio en tetrahidrofurano se obtiene el ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclobutano-carboxílico en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 429,2 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 3-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenilamino}-ciclo-butanocarboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido 3-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]fenilamino}-ciclobutanocarboxílico en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 444,4 ([M+H]+).
Ejemplo 357 (R)-3-[4-(3-cloro-2-metoxi-propilamino)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen461
A una solución de la (R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima (ejemplo 270, 31 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añade a temperatura ambiente el ácido clorhídrico 4 M en 1,4dioxano (187 µl). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC y se agita durante 4 horas. Para neutralizar la solución en bruto se le añaden una solución saturada del hidrogenocarbonato sódico (2 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se le añade acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 25 al 100% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (89%), EM (ESI+): m/z = 452,3 ([M+H]+).
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Ejemplo 358 (R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen462
Paso 1: (R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución de la L-prolina (35 mg) en sulfóxido de dimetilo (4 ml) se le añade a temperatura ambiente el hidróxido sódico (12 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se le añaden la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 142, paso 2, 150 mg), el metanosulfinato sódico (311 mg) y el yoduro de cobre (I) (58 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC y se agita durante 4 horas. Se le añaden agua y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 50 al 100% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (57%), EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 409,2 ([M+H]+).
Ejemplo 359 (R)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: (R)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 358, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) en presencia de metanosulfinato sódico, L-prolina, hidróxido sódico y el yoduro de cobre (I) en 1,4-dioxano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 428,1 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-1-(2metil-piridin-4-il)-propan-1-ona en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 443,2 ([M+H]+).
Ejemplo 360 ácido 4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico imagen464
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De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del ácido 4-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil]-benzoico (ejemplo 207, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 391,3 ([M+H]+).
Ejemplo 361 ácido 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-benzoico
5 De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del ácido 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin3-il)-3-oxo-propil]-benzoico (ejemplo 332, paso 2) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 425,1 ([M+H]+).
10 Ejemplo 362 (E,R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ona-oxima imagen465 imagen466
15 Paso 1: (R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ona De modo similar al ejemplo 261, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-N-metoxi-N-metilpropionamida y la 2-metil-piridina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 430,0 ([M+H]+, 1Br).
20 Paso 2: (E,R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ona-oxima De modo similar al ejemplo 74, paso 7, a partir de la (R)-4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin-2-il-butan2-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene la (E,R)-4-(4bromo-fenil)-4-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-piridin-2-il-butan-2-ona-oxima en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 445,1 ([M+H]+, 1Br).
25 Ejemplo 363 (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen467
30 Paso 1: (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona En atmósfera de argón, a una suspensión blanca de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona (ejemplo 142, paso 2, 200 mg) y el hidróxido potásico (62,6 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,6 ml) se le añaden el 2-di-tert-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbi-fenilo (17,2 mg) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (9,3 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se agita durante 3 horas. Se le añaden una solución acuosa
35 saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 30 al 100% en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido ligeramente amarillo (77%), EM (ESI+): m/z = 332,1 ([M+H]+).
40 Paso 2: (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 347,2 ([M+H]+).
Ejemplo 364 (R)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
Paso 1: (R)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona En atmósfera de argón, a una suspensión blanca de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1ona (ejemplo 142, paso 2, 200 mg) y el hidróxido potásico (171 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (2 ml) se le añaden el 2-di-tert-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbi-fenilo (17,2 mg) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (9,3 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se agita durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añaden el bromuro de trimetil-cetil-amonio (18,5 mg) y el yodoetano (158 mg). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 1 hora. Se le añaden una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo (2x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 50% en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro (90%), EM (ESI+): m/z = 360,2 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 375,2 ([M+H]+).
Ejemplo 365 (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima imagen469
Paso 1: (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 363, paso 1, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) en presencia del hidróxido potásico, el 2-di-tert-butilfosfino-2’,4’,6’triisopropilbifenilo y el tris(dibencilideno-acetona)-dipaladio(0) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 366,1 ([M+H]+).
Paso 2: (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 381,2 ([M+H]+).
Ejemplo 366 (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona De modo similar al ejemplo 364, paso 1, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona en presencia del hidróxido potásico, el 2-di-tert-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), el bromuro de trimetil-cetil-amonio y el yodoetano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 394,0 ([M+H]+).
Paso 2: (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metil-piridin-4il)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 409,4 ([M+H]+).
Ejemplo 367 (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida imagen471
Paso 1: ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico Se calienta a 85ºC durante 4 h una mezcla de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2; 2,00 g, 5,07 mmoles), el piperidina-4-carboxilato de etilo (1,2 g, 7,61 mmoles), el tert-butóxido sódico (975 mg, 10,1 mmoles), el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-bifenilo (484 mg, 1,01 mmoles) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (464 mg, 507 µmoles) en tolueno (100 ml) y a temperatura ambiente durante 17 h y se filtra a través de tierra de diatomeas. Después de evaporar el material volátil, se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (50 ml), una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (50 ml, 50 mmoles) y metanol (15 ml), pasadas 2 h se trata con una solución acuosa 1 M de hidrogenosulfato potásico (40 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de diclorometano– metanol) se obtiene el compuesto epigrafiado (2,24 g, 66%). Sólido ligeramente amarillo, EM (ESI –): m/z = 441,3 ([M–H] –).
Paso 2: (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 15 min una mezcla del ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico (100 mg, 226 µmoles), la trietilamina (229 mg, 2,26 mmoles) y el tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (218 mg, 678 µmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se trata con cloruro amónico (96,7 mg, 1,81 mmoles), pasadas 20 h se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (131 mg), que se emplea directamente en el paso siguiente. Aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 442,4 ([M+H]+).
Paso 3: (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 457,5 ([M+H]+).
Ejemplo 368 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen472
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Paso 1: (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolil-propan-1-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 367, paso 1. Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 318,2 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolil-propan-1-ona Se calienta a 90ºC durante 3 h una mezcla del (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ol (110 mg, 347 µmoles) y el dióxido de manganeso (121 mg, 1,39 mmoles) en tolueno (2 ml), se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra con vacío. Por cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50% en heptano) se obtiene el compuesto epigrafiado (60 mg, 55%). Semisólido blanco, EM (ESI+): m/z = 316,3 ([M+H]+).
Paso 3: (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 331,2 ([M+H]+).
Ejemplo 369 ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acético imagen473
Paso 1: 2-(1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acetato de (R)-metilo Se agita a temperatura ambiente durante 15 min una mezcla del ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico (ejemplo 367, paso 1; 100 mg, 226 µmoles), la trietilamina (68,6 mg, 94,5 µl, 678 µmoles) y el tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (79,8 mg, 249 µmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se trata con el clorhidrato del 2-amino-acetato de metilo (42,6 mg, 339 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h, se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (130 mg), que se emplea directamente en el paso siguiente. Aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 514,6 ([M+H]+).
Paso 2: ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4carboxamido)acético Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una solución del (R)-2-(1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acetato de metilo (116 mg, 226 µmoles) en tetrahidrofurano (3 ml), una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (2,26 ml, 2,26 mmoles) y metanol (1 ml), se le añaden una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico 1 M (2,5 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido [(1-{4-[(R)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carbonil)amino]-acético. Se hace reaccionar este de modo similar al ejemplo 132, paso 6, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado (42 mg, 36%). Semisólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 515,6 ([M+H]+).
Ejemplo 370 ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4carboxamido)etanosulfónico imagen474
Se agita a temperatura ambiente durante 15 min una mezcla del ácido (R)-1-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico (100 mg, 226 µmoles), la trietilamina (68,6 mg, 678 µmoles) y el 5 tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (79,8 mg, 249 µmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se trata con el ácido 2-aminoetanosulfónico (42,4 mg, 339 µmoles), pasadas 20 h se elimina el material volátil con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (303 mg, aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 550,4 ([M+H]+)). Se recoge este en etanol (5 ml) y agua (1 ml) y se trata con el hidrogenocarbonato sódico (57 mg, 0,68 mmoles) y el clorhidrato de la hidroxilamina (47 mg, 0,68 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 2 h, se trata 10 con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se concentra con vacío. Se suspende el residuo en 1,4-dioxano (5 ml), se le añade una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano; 0,56 ml, 2,3 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 4 h. Después de enfriar se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (4 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se concentra la mezcla a sequedad. Se cromatografía el residuo (fase inversa [C18] SiO2; gradiente de agua–metanol), obteniéndose
15 el compuesto epigrafiado (92 mg, 72%). Semisólido amarillo, EM (ESI+): m/z = 565,3 ([M+H]+).
Ejemplo 371 (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen475
20 Paso 1: (3R)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 270, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el hemioxalato de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (Angew. Chem. Int. Ed. 49, 3524, 2010). Aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 429,3 ([M+H]+).
25 Paso 2: (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (3R)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona. Semisólido blanco, EM (ESI+): m/z = 444,5 ([M+H]+).
30 Ejemplo 372 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-tert-butilo imagen476
35 Paso 1: 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-tert-butilo Se calienta a 85ºC durante 4 h una mezcla de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2; 300 mg, 761 µmoles), el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)
10
15
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30
35
carboxilato de tert-butilo (353 mg, 1,14 mmoles), un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (27,8 mg, 38,0 µmoles), 1,4-dioxano (7,5 ml), agua (5 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,14 ml, 2,28 mmoles), después de enfriar se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano–acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (365 mg, 97%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 497,4 ([M+H]+).
Paso 2: 4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-tert-butilo. Espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 512,5 ([M+H]+).
Ejemplo 373 1-óxido de (R,E)-4-(3-(4-(4-carboxipiperidin-1-il)-fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-2-metilpiridina
imagen477OH N
-O
OH
O
Se trata a 0ºC una solución del ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina4-carboxílico (ejemplo 266; 95 mg, 208 µmoles) en diclorometano (3 ml) y metanol (0,75 ml) con el ácido 3cloroperbenzoico (42 mg, 241 µmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se le añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 gotas) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 gotas) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (49 mg, 50%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 474,1 ([M+H]+).
Ejemplo 374 ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-(hidroximetil)-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico
imagen478OH
N
OH OH
O
Se añade a 0ºC el anhídrido trifluoracético (421 mg, 2,01 mmoles) a una suspensión de 1-óxido de (R,E)-4-(3-(4-(4carboxipiperidin-1-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolil-propil)-2-metilpiridina (95 mg, 201 µmoles) en diclorometano (3 ml), formándose una suspensión blanca, pasada 1 h se le añade otra porción de anhídrido trifluoracético (421 mg, 2,01 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, se trata con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se agita durante 90 min más. Se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (13 mg, 14%). Aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 474,4 ([M+H]+).
Ejemplo 375 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen479
10
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25
30
35
40
45
Se añade una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,22 ml, 0,88 mmoles) a una solución del (R,E)4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (45 mg, 87,9 µmoles) en 1,4-dioxano (4 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 17 h, se trata con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (4 ml) y se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se tritura el material en bruto con acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 55%). Sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 412,4 ([M+H]+).
Ejemplo 376 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen480
Paso 1: (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona Se añade una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 2 ml) a una solución del (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidro-piridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 372, paso 1; 100 mg, 201 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 17 h y se reparte entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en diclorometano (5 ml), se enfría a 0ºC y se trata con N,N-diisopropiletilamina (78 mg, 604 µmoles) y cloruro de metanosulfonilo (34,6 mg, 302 µmoles). Se retira el baño de hielo y pasadas 3 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano–acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (24 mg, 25%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 475,1 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolil-propan-1-onaoxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora, EM (ESI+): m/z = 490,4 ([M+H]+).
Ejemplo 377 (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona imagen481
Paso 1: (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona Se añade a temperatura ambiente una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 1,5 ml, 6,0 mmoles) a una solución del (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 372, paso 1; 200 mg, 403 µmoles) en 1,4-dioxano (4 ml), pasadas 2 h se concentra la mezcla reaccionante. Se suspende el residuo en diclorometano (8 ml), se trata a 0ºC con la N,N-diisopropiletilamina (312 mg, 2,42 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (92 mg, 805 µmoles). Se retira el baño de hielo y pasadas 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano–acetato de etilo a diclorometano–metanol = 9:1) se obtiene el compuesto epigrafiado (27 mg, 16%); espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 411,2 ([M+H]+) y la (R)-3-[4-(1-metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (66 mg, 35%).
10
15
20
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30
35
40
Paso 2: (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-fenil)-5,6dihidropiridin-2(1H)-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 426,1 ([M+H]+).
Ejemplo 378 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)-fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen482
Paso 1: 4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butilo En atmósfera de argón, se añade a temperatura ambiente una solución del yoduro de (1-(tertbutoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc(II) (0,5 M en N,N-dimetilacetamida, 2,0 ml, 1,0 mmol; obtención con arreglo al J. Org. Chem. 69, 5120, 2004) a una mezcla de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2; 200 mg, 507 µmoles), yoduro de cobre (I) (9,7 mg, 51 µmoles) y un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloropaladio (II) (18,6 mg, 25,4 µmoles) en N,N-dimetil-acetamida (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC y pasadas 4 h se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano–acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (144 mg, 57%). Espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 499,3 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 414,4 ([M+H]+).
Ejemplo 379 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen483
Paso 1: (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 376, paso 1, a partir del (R)-4-(4-(3-(2-metil-piridin4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 378, paso 1) y el cloruro de metanosulfonilo. Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 477,2 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 492,3 ([M+H]+).
Ejemplo 380 ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético imagen484
Paso 1: ácido (S)-2-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)acético Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(25 metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 286, paso 1) y el malonato de dietilo. Espuma blanca, EM (ESI –): m/z = 372,3 ([M–H] –).
Paso 2: ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido (S)-2-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil10 propil)fenil)acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 389,2 ([M+H]+).
Ejemplo 381 (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen485
15
Paso 1: (S)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolino-fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 271, paso 1, a partir de la (S)-3-(4-bromofenil)-1-(2metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 286, paso 1) y la morfolina. Espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 401,4
20 ([M+H]+).
Paso 2: (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolino-fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (S)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)-3-o-tolil-propan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto
25 epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 416,5 ([M+H]+).
Ejemplo 382 ácido {4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-acético imagen486
30 Paso 1: ácido (R)-2-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)acético Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288, paso 1, a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el cianoacetato de etilo. Sólido ligeramente amarillo.
35 Paso 2: ácido {4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-acético De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido (R)-2-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3oxopropil)fenil)acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 423,2 ([M+H]+).
40 Ejemplo 383 (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona-oxima imagen487
Paso 1: 1-óxido de (R)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)-2-metilpiridina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 373 a partir de la (S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-25 metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1). Sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 444,2 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 374 a partir del 1-óxido de (R)-4-(3-(4-bromofenil)-310 (4-cloro-2-metilfenil)propanoil)-2-metilpiridina. Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 444,2 ([M+H]+).
Paso 3: (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona-oxima
De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-(hidroxi
metil)piridin-4-il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del 15 hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 459,2
([M+H]+).
Ejemplo 384
1-óxido de (R,E)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina imagen488
O
20
De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del 1-óxido de (R)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)propanoil)-2-metilpiridina (ejemplo 383, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 459,1
25 ([M+H]+).
Ejemplo 385 (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima imagen489
30 Paso 1: (3R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona Se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 23 mg, 0,54 mmoles) a una solución de la (R)-3-(4bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1; 208 mg, 0,49 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml), pasados 90 min se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se trata con el yodometano (73
35 mg, 0,54 mmoles). Se retira el baño de hielo y pasadas 2 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; heptano–acetato de etilo 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado (149 mg, 70%). Aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 442,3 ([M+H]+).
Paso 2: (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (3R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1-(2metilpiridin-4-il)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 457,0 ([M+H]+).
Ejemplo 386 (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima imagen490
10 De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metil-piridin-4il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 443,0 ([M+H]+).
15 Ejemplo 387 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R,E)-tertbutilo
20 Paso 1: 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el yoduro de (1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc (II). Espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 533,2 ([M+H]+).
25 Paso 2: 4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de (R,E)-tert-butilo
De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del 30 hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 548,0 ([M+H]+).
Ejemplo 388 (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona-oxima
35 imagen491 imagen492
10
15
20
25
30
35
40
Se añade a temperatura ambiente una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,4 ml, 1,6 mmoles) a una solución del (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1carboxilato de tert-butilo (ejemplo 387; 90 mg, 164 µmoles) en 1,4-dioxano (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 17 h y se reparte entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (33 mg, 45%). Sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 448,0 ([M+H]+).
Ejemplo 389 (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona-oxima
imagen493Cl OO
Paso 1: (R)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 376, paso 1, a partir del (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 387, paso 1) y el cloruro de metanosulfonilo. Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 511,3 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-propan-1-onaoxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 526,3 ([M+H]+).
Ejemplo 390 (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima
Cl imagen494
Paso 1: (S)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenilpropan-1-ona Se calienta a 80ºC durante 5 h una mezcla de la (S)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1; 200 mg, 466 µmoles), el malonato de dietilo (112 mg, 700 µmoles), un aducto de diclorometano y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (19 mg, 23 µmoles) y tert-butóxido potásico (157 mg, 1,4 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) y se reparte entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano–acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (129 mg, 79%). Aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 350,2 ([M+H]+).
Paso 2: (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (S)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-propan1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 365,1 ([M+H]+).
Ejemplo 391 (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen495
Paso 1: 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)-fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 358, paso 1, a partir de la 3-(3-bromofenil)-1-(25 metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 98, paso 5) y el metanosulfinato sódico. Aceite amarillo, EM (ESI+): m/z = 394,3 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metil-sulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima
De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolil-propan-110 ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia del hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 409,3 ([M+H]+).
Ejemplo 392
ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}15 succinámico imagen496
A una solución de la (E)-5-(3-(4’-aminobifenil-4-il)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metil-piridin-2(1H)
ona (0,05 g, 110 µmoles, ejemplo 259) en N,N-dimetilformamida se le añade a temperatura ambiente el anhídrido 20 succínico (12,1 mg, 121 µmoles) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 26 horas. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con
acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas dos veces con agua y una vez con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía a través
de una columna de gel de sílice de 10 g empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de 25 diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Espuma ligeramente marrón (0,043 g, 70%). EM (ESI+): m/z = 556,2
([M+H]+).
Ejemplos 393 y 394
ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-430 carboxílico; compuesto con trietilamina 1:0,9 imagen497
y ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico; compuesto con trietilamina 1:0,85 imagen498
Por separación del ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)propil)bifenil-4-carboxílico (ejemplo 227) en un sistema SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) empleando
5 una columna Daicel AD y eluyendo con metanol (que contiene un 0,2% de trietilamina) al 50% en CO2 se obtienen el ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,9 en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 501,16 ([M+H]+) y el ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,85 en forma de sólido marrón, EM (ESI+): m/z = 501,2 ([M+H]+).
10 Ejemplos 395 y 396 ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietilamina 1:1 imagen499
15 y ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietilamina 1:0,7
imagen500Cl
OH N
N
O
OH
20 Por separación del ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-bifenil-4carboxílico (ejemplo 139) en un sistema SFC empleando una columna Daicel AD y eluyendo con metanol (que contiene un 0,2% de trietilamina) al 40% en CO2 se obtienen el ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:1 en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 485,16 ([M+H]+) y el ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]
25 3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,7 en forma de sólido ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 485,2 ([M+H]+).
Ejemplos 397 y 398 ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto 30 con trietilamina 1: 0,75 imagen501 imagen502
y ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietilamina 1:0,75
Por separación del ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-bifenil-4carboxílico (ejemplo 141) por HPLC quiral en un sistema SFC empleando una columna Daicel AD y eluyendo con metanol (que contiene un 0,2% de trietilamina) al 40% en CO2 se obtienen el ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3
10 [(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,75 en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,19 ([M+H]+) y el ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico; compuesto con trietil-amina 1:0,75 en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 469,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 399 N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonamato de metilo
imagen503F
OH N
ON imagen504OO
NO imagen505
H
20 A una solución enfriada con hielo de la (E)-5-(3-(4’-aminobifenil-4-il)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1metilpiridin-2(1H)-ona (0,1 g, 220 µmoles, ejemplo 259) en diclorometano (2 ml) se le añaden la trietilamina (48,9 mg, 67,3 µl, 483 µmoles) y el cloruro de metil-malonilo (33,0 mg, 25,9 µl, 241 µmoles). Se agita la solución marrón a 0ºC durante 75 min, se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1,25 horas. Se enfría de nuevo la solución a 0ºC y se le añade otro lote de cloruro de metil-malonilo (33,0 mg, 25,9 µl,
25 241 µmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10),
30 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón (0,045 g; 33%). EM (ESI+): m/z = 556,2 ([M+H]+). Además se aísla el (E)-3-(4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-metoxi-3-oxo-propanoiloxiimino)-3-(1-metil6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilamino)-3-oxopropanoato de metilo (0,044 g, 36%) en forma de espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 656,2 ([M+H]+).
35
5
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35
Ejemplo 400 ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonámico
imagen506F
OH N
ON imagen507OO
N OH
H
A una solución del (E)-3-(4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-metoxi-3-oxopropanoiloxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilamino)-3-oxopropanoato de metilo (0,044 g, 67,1 µmoles, del ejemplo 399) en dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se le añade el hidróxido de litio monohidratado (7,04 mg, 168 µmoles). Se agita la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 2,25 horas y se eliminan los disolventes. Se disuelve el residuo en agua (2 ml) y se ajusta el pH de la solución aproximadamente a 3 empleando ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se filtra la suspensión resultante, se lava con agua y se seca la torta del filtro con alto vacío. Sólido incoloro (0,023 g, 63%). EM (ESI+): m/z = 542,2 ([M+H]+).
Ejemplo 401 amida del ácido 4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil4-sulfónico imagen508
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 224) y la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (nº reg. CAS: 214360-51-7). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 520,2 ([M+H]+).
Ejemplo 402 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen509
Paso 1: (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona A una solución de la 5-acetil-2-metoxipiridina (5,0 g, 33,1 mmoles, nº reg. CAS: 213193-32-9) en metanol (100 ml) se le añade el 4-bromobenzaldehído (6,73 g, 36,4 mmoles, nº reg. CAS: 1122-91-4). A esta solución se le añade el hidróxido potásico (2,04 g, 36,4 mmoles) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agita la suspensión blanca en un baño de hielo durante 30 min, se filtra y se lava con 30 ml de metanol enfriado con hielo, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro (9,76 g, 92%). EM (ESI -): m/z = 318,1 ([M-H] -).
Paso 2: 3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona A una suspensión del ácido 2,4-difluorfenilborónico (620 mg, 3,93 mmoles, nº reg. CAS: 100124-06-9) en tolueno (30 ml) se le añade por goteo durante 10 min el dietilcinc (solución 1M en hexanos, 11,8 ml, 11,8 mmoles, nº reg. CAS:
10
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30
35
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45
50
557-20-0) manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Se calienta la mezcla reaccionante a 60°C y se agita durante una noche. Pasadas 16 horas se interrumpe el calentamiento y se añade por goteo durante 5 min una solución turbia de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona (0,5 g, 1,57 mmoles) en tolueno (30 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24,5 horas, se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 70:30). Aceite incoloro (0,263 g, 38%). EM (ESI+): m/z = 432,0 ([M+H]+).
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona A una solución de la 3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ona (0,245 g, 567 µmoles) en dioxano (6 ml) se le añade ácido clorhídrico del 37 % (1,23 g, 1,04 ml, 12,5 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 100°C durante 1½ h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Sólido blanco mate (0,227 g, 95%). EM (ESI -): m/z = 418,0 ([M-H] -).
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)propanoil)piridin-2(1H)-ona (0,225 g, 538 µmoles) en N,Ndimetilacetamida (3 ml) se le añaden el carbonato potásico (81,8 mg, 592 µmoles) y el yodometano (80,2 mg, 35,3 µl, 565 µmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas dos veces con agua y una vez con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de
100:0 a 0:100). Espuma incolora (0,20 g, 86%). EM (ESI+): m/z = 432,0 ([M+H]+).
Paso 5: 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-di-fluorfenil)propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,2 g, 463 µmoles) en etanol (5 ml) y agua (0,2 ml) se le añade el clorhidrato de la hidroxilamina (80,4 mg, 1,16 mmoles) e hidrogenocarbonato sódico (77,7 mg, 925 µmoles) y se calienta la suspensión incolora resultante a reflujo (temperatura del baño de aceite = 100°C) durante 4, 5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Espuma incolora (0,205g, 99%). EM (ESI+): m/z = 449,1 ([M+H]+).
Ejemplo 403 ácido 4’-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico imagen510
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 402) y el ácido 4-carboxifenilborónico (nº reg. CAS: 14047-29-1). Se purifica el compuesto por dos cromatografía a través de gel de sílice empleando una columna de 20 g y un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 70:30). Espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 489,2 ([M+H]+).
Ejemplos 404 y 405 (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen511
y (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona imagen512
5 Por separación de la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 224) por HPLC quiral en una columna Chiralpak-AD empleando una mezcla isocrática de disolventes de 2propanol (al 20%) en n-heptano se obtiene la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 443,08 [M+H]+ y (+)-5-{3
10 (4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona en forma de espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 443,1 [M+H]+.
Ejemplo 406 amida del ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]15 bifenil-4-sulfónico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 404) y la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
20 dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (nº reg. CAS: 214360-51-7). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 520,2 ([M+H]+).
Ejemplo 407 25 amida del ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico imagen513
F imagen514
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 405) y la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
5 dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (nº reg. CAS: 214360-51-7). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 520,2 ([M+H]+).
Ejemplo 408 10 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluor-4-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen515
Paso 1: (E)-3-(2-fluor-4-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 1, a partir de la 5-acetil-2-metoxipiridina y 15 el 2-fluor-4-metilbenzaldehído (nº reg. CAS: 146137-80-6). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 272,1 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-4-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 2, a partir de la (E)-3-(2-fluor-4-metilfenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona y el ácido 4-bromobencenoborónico (nº reg. CAS: 5467-74-3). Se purifica el
20 compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 60:40). Aceite incoloro. EM (ESI+): m/z = 430,1 ([M+H]+).
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-4-metil-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona 25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 3, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2fluor-4-metil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 414,0 ([M+H]+).
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-4-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 4, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2
30 fluor-4-metil-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Sólido incoloro. EM (ESI -): m/z = 474,1 ([M+HCOO] -).
Paso 5: (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-fluor-4-metil-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2fluor-4-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de nheptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 445,1 ([M+H]+).
40 Ejemplo 409 (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metanosulfonil-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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Paso 1: 4-fluor-2-metilsulfanil-benzaldehído A una solución del 2,4-difluorbenzaldehído (3,0 g, 21,1 mmoles, nº reg. CAS: 1550-35-2) en tolueno (29 ml) se le añade el tiometóxido sódico (2,03 g, 28,9 mmoles) y se agita la suspensión resultante a 80°C durante 7 horas. Se retira el calentamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas más. Se trata la mezcla reaccionante con éter de dietilo (50 ml) y agua (15 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en 50 ml de n-heptano y 50 ml de éter de dietilo y se concentra lentamente la solución transparente hasta que se forma una solución turbia. El precipitado originalmente aceitoso se convierte en un sólido blanco que se filtra, se lava con n-heptano y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto en forma de sólido incoloro (1,35 g, 37%). EM (ESI+): m/z = 170,0 ([M+H]+).
Paso 2: (E)-3-(4-fluor-2-metilsulfanil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 1, a partir de la 1-(6-metoxi-piridin-3-il)etanona (nº reg. CAS: 213193-32-9) y el 4-fluor-2-metil-sulfanil-benzaldehído. Sólido amarillo. EM (ESI+): m/z = 304,1 ([M+H]+).
Paso 3: 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metilsulfanil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 2, a partir de la (E)-3-(4-fluor-2-metilsulfanil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona y el ácido 4-bromofenilborónico (2,14 g, 10,7 mmoles, nº reg. CAS: 5467-74-3). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 50 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 50:50). Espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 462,0 ([M+H]+).
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-sulfanil-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 3, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(4fluor-2-metilsulfanil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona. Espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 448,0 ([M+H]+).
Paso 5: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-sulfanil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 4, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4fluor-2-metilsulfanil-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de
100:0 a 0:100). Con el fin de eliminar las trazas residuales de disolvente se disuelve el compuesto en acetato de etilo, se lava cinco veces con agua, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Sólido incoloro (0,232 g, 84%). EM (ESI+): m/z = 462,0 ([M+H]+).
Paso 6: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metano-sulfonil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metilsulfanil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (0,222 g, 482 µmoles) en diclorometano (3 ml) se le añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico (238 mg, 964 µmoles) y se agita la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 2¾ h. Al cabo de 30 min se forma un precipitado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas dos veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una vez con salmuera, se secan con sulfato magnésico y óxido de aluminio básico, se filtran, se tratan con gel de sílice y se concentran. Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Espuma incolora (0,121 g, 51%). EM (ESI+): m/z = 494,0 ([M+H]+).
Paso 7: (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metano-sulfonil-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4fluor-2-metanosulfonil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Espuma incolora. EM (ESI+): m/z = 509,0 ([M+H]+).
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Ejemplo 410 (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen517
Paso 1: (E)-3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 1, a partir de la 1-(6-metoxi-piridin-3-il)etanona (nº reg. CAS: 213193-32-9) y el 2-cloro-4-fluor-benzaldehído (nº reg. CAS: 84194-36-5). Sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 292,1 ([M+H]+).
Paso 2: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 2, a partir de la (E)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propenona y el ácido 4-bromofenilborónico (nº reg. CAS: 5467-74-3). Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 50:50). Aceite viscoso incoloro. EM (ESI+): m/z = 450,0 ([M+H]+).
Paso 3: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 3, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2cloro-4-fluor-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona. Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 436,0 ([M+H]+).
Paso 4: 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 4, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2cloro-4-fluor-fenil)-propionil]-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 450,0 ([M+H+]).
Paso 5: (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2cloro-4-fluor-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de nheptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 465,0 ([M+H]+).
Ejemplo 411 ácido (E)-4’-(1-(2-fluor-4-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4-carboxílico imagen518
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluor4-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona y el ácido 4-carboxifenilborónico (nº reg. CAS: 14047-291). Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido amarillo. EM (ESI+): m/z = 485,2 ([M+H]+).
Ejemplo 412 ácido (E)-4’-(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (E)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2cloro-4-fluor-fenil)-1-(hidroxiimino)-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 410) y el ácido 4-carboxifenilborónico (nº reg. CAS: 14047-29-1). Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclormetano:metanol (de 100:0 a 90:10). Se purifica el sólido amarillo resultante por cromatografía HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini) con a gradiente de acetonitrilo:agua (de 10:90 a 95:5) y después por otra purificación mediante HPLC preparativa (columna Reprosil Chiral-NR) empleando como eluyente un 80% de n-heptano y un 20% de EtOH (que contiene un 0,5% de ácido fórmico), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 505,1 ([M+H]+).
Ejemplo 413 amida del ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico imagen520
Paso 1: (-)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona y (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Por separación de la 5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 226, paso 3) mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak-AD empleando una mezcla isocrática de etanol al 30% en n-heptano se obtiene la (-)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 446,03 ([M+H]+) y la (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona en forma de sólido incoloro, EM (ESI+): m/z = 446,0 ([M+H]+).
Paso 2: amida del ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4sulfónico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (-)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona y la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-sulfonamida (nº reg. CAS: 214360-51-7). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 100:0). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 521,1 ([M+H]+).
Paso 3: amida del ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-bifenil-4-sulfónico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5 a partir de la amida del ácido (-)-4’-[1(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-sulfónico. Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 536,1 ([M+H]+).
Ejemplo 414 amida del ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico
Cl imagen521
Paso 1: amida del ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4
sulfónico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166 a partir de la (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 413, paso 1) y la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2il)bencenosulfonamida (nº reg. CAS: 214360-51-7). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo (de
100:0 a 100:0). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 521,1 ([M+H]+).
10 Paso 2: amida del ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-bifenil-4-sulfónico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5 a partir de la amida del ácido (+)-4’-[1(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-propil]-bifenil-4-sulfónico. Se purifica el
15 compuesto por cromatografía de columna a través de 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 536,1 ([M+H]+).
Ejemplo 415
(+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
Cl imagen522
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (+)-5-[3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-metil-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 413, paso 1). Se purifica el compuesto por cromatografía en una columna de 10 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de
25 n-heptano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100). Espuma incolora. EM (ESI+): m/z = 461,0 ([M+H]+).
Ejemplo 416 (+)-N-{4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}metanosulfonamida
Cl imagen523
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166, a partir de la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 415) y el ácido 4-(metanosulfonilamino)fenilborónico (nº reg. CAS: 380430-57-9). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna a través de
35 20 g de gel de sílice empleando un sistema MPLC y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Espuma ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 550,2 ([M+H]+).
Ejemplo 417 ((-)-E)-3-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen524
5 Paso 1: (-)-3-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución del ácido 4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (80 mg; ejemplo 272, paso 2) y diisopropiletilamina (0,078 ml) en N,N-dimetil-formamida (2,6 ml) se le añade el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (102 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente.
10 Pasados 5 min se añade la hidrazida del ácido acético (35 mg; nº reg. CAS: 1068-57-1) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 100°C durante 10 min. A la mezcla reaccionante se le añade ácido sulfúrico conc. (0,24 ml; ¡reacción muy exotérmica!) y se continúa el calentamiento por irradiación de microondas a 140°C durante 10 min más. Se extrae la mezcla reacci onante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se purifica
15 el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 100:0 a 50:50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente rojo. EM (ESI+): m/z = 398,1 ([M+H]+).
Paso 2: ((-)-E)-3-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-3-[4-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2). Sólido ligeramente rosa. EM (ESI+): m/z = 413,1 ([M+H]+).
25 Ejemplo 418 ((-)-E)-3-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima imagen525
Paso 1: (-)-3-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona
30 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 1, a partir del ácido 4-[(-)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (ejemplo 272, paso 2) y la hidrazida del ácido ciclopropanocarboxílico (nº reg. CAS: 6952-93-8). Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 424,1 ([M+H]+).
Paso 2: ((-)-E)-3-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 2, a partir de la (-)-3-[4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 439,1 ([M+H]+).
Ejemplo 419 40 ((-)-E)-3-[4-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen526
Paso 1: (-)-3-[4-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 1, a partir del ácido 4-[(-)-3-(2-metil5 piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (ejemplo 272, paso 2) y hidrazida del ácido metoxi-acético (nº reg. CAS: 20605-41-8). Aceite ligeramente rojo. EM (ESI+): m/z = 428,1 ([M+H]+).
Paso 2: ((-)-E)-3-[4-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 2, a partir de la (-)-3-[4-(5-metoximetil10 [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido ligeramente rosa. EM (ESI+): m/z = 443,5 ([M+H]+).
Ejemplo 420 ((-)-E)-3-{4-[5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima imagen527
Paso 1: (-)-3-{4-[5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 1, a partir del ácido 4-[(-)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (ejemplo 272, paso 2) y la hidrazida del ácido 3-metoxi-propiónico (nº reg.
20 CAS: 21920-89-8). Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 442,4 ([M+H]+).
Paso 2: ((-)-E)-3-{4-[5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 2, a partir de la (-)-3-{4-[5-(2-metoxi-etil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en
25 presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 457,4 ([M+H]+).
Ejemplo 421 ((-)-E)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima
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30 Paso 1: (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-{4-[5-(tetra-hidropiran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o-tolil-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 1, a partir del ácido 4-[(-)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (ejemplo 272, paso 2) y la hidrazida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico (nº reg. CAS: 59293-18-4). Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 468,4 ([M+H]+).
35 Paso 2: ((-)-E)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o-tolil-propan-1-onaoxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)3-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en
40 presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 483,3 ([M+H]+).
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Ejemplo 422 ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético
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Paso 1: (5-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 1, a partir del ácido 4-[(-)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-benzoico (ejemplo 272, paso 2) y el hidrazinocarbonil-acetato de etilo (nº reg. CAS: 30866-24-1). Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 470,4 ([M+H]+).
Paso 2: ácido (5-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético A una solución del (5-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetato de etilo (146 mg) en una mezcla de etanol (5 ml) y agua (1,25 ml) se le añade el hidrogenocarbonato sódico (104 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se ajusta la solución a un pH de aproximadamente 3 empleando ácido clorhídrico acuoso 1 M y después se extrae con una solución sat. de salmuera (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 442,4 ([M+H]+).
Paso 3: ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadi-azol-2-il)-acético Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 417, paso 2, a partir del ácido (5-{4-[(-)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 457,2 ([M+H]+).
Ejemplo 423 ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acético
imagen530
Paso 1: (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-oxazol-2-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona A una solución de la (-)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (120 mg; ejemplo 142, paso 2), el oxazol (126 mg) y el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (68 mg) se le añade el tert-butóxido de litio (141 mg) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 120°C durante 30 min. Se extrae la mezc la reaccionante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:1 a 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI+): m/z = 383,0 ([M+H]+).
Paso 2: ácido (5-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,3,4]oxa-diazol-2-il)-acético Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)3-(4-oxazol-2-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 398,1 ([M+H]+)
Ejemplo 424 (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-[4-(1-metil-1H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Paso 1: (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-[4-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-1-ona Síntesis realiza en flujo empleando un sistema de flujo FlowSyn (Uniqsis) equipado con un reactor de espiral de
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5 cobre de fabricación casera, un mezclador de pieza T estándar y un regulador de contrapresión de 250 psi: Se reúne una corriente de solución que contiene la (-)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (150 mg en 5 ml, c = 0,088 moles/l; ejemplo 287, paso 2) y el yodometano (125 mg en 5 ml, c = 0,177 moles/l) en acetato de etilo con una segunda corriente de azida sódica (58 mg en 5 ml, c = 0,177 moles/l) en agua y se pasan a través de una espiral de cobre (volumen = 21 ml) a 150°C. Los dos canales aportan un caudal de 0,4 ml/ min, que
10 equivale a un tiempo de residencia de 26 min. Se recoge la corriente de producto en una solución de hidróxido amónico al 25% y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:1 a 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI+): m/z = 397,3 ([M+H]+).
15 Paso 2: (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-[4-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-1-(2-metil-piridin-4-il)3-[4-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-3-o-tolil-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
20 empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice-NH2, CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 412,4 ([M+H]+).
Ejemplo 425 25 ácido (4-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-acético
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Paso 1: (4-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 424, paso 1, a partir de la (-)-3-(4-etinil-fenil)-1-(2
30 metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona (ejemplo 287, paso 2) y el bromo-acetato de etilo (nº reg. CAS: 105-36-2) empleando un caudal de 0,25 ml/min en cada canal, que equivale a un tiempo de residencia de 42 min. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 469,4 ([M+H]+).
Paso 2: (4-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-acetato de etilo
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir del (4-{4-[(-)-3-(2-metil-piridin4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-acetato de etilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 484,4 ([M+H]+).
Paso 3: ácido (4-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-acético
40 A una solución del (4-{4-[(-)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-[1,2,3]tri-azol-1-il)-acetato de etilo (35 mg) en una mezcla de dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se le añade el hidróxido de litio (14 mg) y se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 120°C durante 20 min. Se ajusta la solución a u n pH de aproximadamente 3 empleando ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrae con una solución sat. de salmuera (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se purifica el producto de
45 reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion,
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Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 454,1 ([M-H] -).
Ejemplo 426 (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-(2,4-difluor-fenil)-propionato de etilo A una solución del 2,4-difluor-1-yodo-benceno (12,0 g) en THF anhidro (200 ml) se le añade a temperatura ambiente lentamente, durante 10 min, una solución de un complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (52,9 ml, solución al 14% en THF). Después de agitar durante 1 h se le añade una solución del 3-(4-bromo-fenil)-2-cianoacrilato de etilo (10,0 g; ejemplo 74, paso 1) en THF anhidro (100 ml) y se continúa la agitación a temperatura ambiente. Pasada 1 h, se añade una solución acuosa saturada de amonio cloruro (100 ml), se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:0 a 3:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 391,9 ([M-H] -).
Paso 2: ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-propiónico A una solución del 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-3-(2,4-difluor-fenil)-propionato de etilo (2,4 g) en ácido acético (11 ml) se le añaden a 0°C agua (6 ml) y H 2SO4 concentrado (6,83 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante una noche, se enfría, se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:0 a 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI -): m/z = 339,0 ([M-H] -).
Paso 3: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida, (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluorfenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida y (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida Se producen los compuestos epigrafiados de modo similar al ejemplo 74, paso 4, a partir del ácido 3-(4-bromo-fenil)3-(2,4-difluor-fenil)-propiónico y el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:0 a 1:1), obteniéndose la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 386,3 ([M+H]+). Por separación de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida mediante HPLC quiral (Chiralpak-AD, isopropanol al 8% en n-heptano) se obtienen la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-Nmetoxi-N-metil-propionamida en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 386,1 ([M+H]+) y la (+)-3-(4bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 386,1 ([M+H]+).
Paso 4: (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida y la 4-bromo-2-metilpiridina. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 416,3 ([M+H]+).
Paso 5: (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 431,3 ([M+H]+).
Ejemplo 427 ácido 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico
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Paso 1: 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 426, paso 4) y el piperidina-4-carboxilato de etilo (nº reg. CAS: 1126-09-6) en presencia de un aducto de tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0) y cloroformo, el 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (X-PHOS) y tert-butóxido sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 2:1 a 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 493,5 ([M+H]+).
Paso 2: 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir del 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluorfenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice-NH2, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 508,5 ([M+H]+).
Paso 3: ácido 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 1-{4-[(-)-1-(2,4-difluorfenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 478,3 ([M-H] -).
Ejemplo 428 ácido 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico
Paso 1: (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir del ácido (+)-3-(4-bromo-fenil)3-(2,4-difluor-fenil)-propiónico (ejemplo 426, paso 3) y la 4-bromo-2-metilpiridina. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 416,3 ([M+H]+).
Paso 2: 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 427, paso 1, a partir de la (+)-3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona y el piperidina-4-carboxilato de etilo (nº reg. CAS: 1126-09-6). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 491,0 ([M-H] -).
Paso 3: 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir del 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluorfenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice-NH2, CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 508,3 ([M+H]+).
Paso 4: ácido 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluorfenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (de 100:1 a 50:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 480,1 ([M+H]+).
Ejemplo 429 ácido (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
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Paso 1: (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-3-aza-biciclo-[3.1.0]hexano-6carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 427, paso 1, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 426, paso 4) y el (1S,5R)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano6-carboxilato de etilo (nº reg. CAS: 174456-77-0) y se emplea directamente en el siguiente paso de reacción. Sólido ligeramente amarillo.
Paso 2: (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir del (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (columna de gel de sílice-NH2, CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 506,5 ([M+H]+).
Paso 3: ácido (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (de 100:1 a 50:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 478,2 ([M-H] -).
Ejemplo 430 ácido (1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidin-4-il)-acético
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ácido 1-{4-[(+)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico (ejemplo 428) reemplazando en el paso 2 el piperidina-45 carboxilato de etilo por el piperidin-4-il-acetato de etilo (nº reg. CAS: 59184-90-6). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 494,3 ([M+H]+).
Ejemplo 431 ácido 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico
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Paso 1: 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 74, paso 5, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4difluor-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida (ejemplo 426, paso 3) y la 4-bromo-2-metilpiridina. Aceite ligeramente
15 amarillo. EM (ESI+): m/z = 416,2 ([M+H]+).
Paso 2: 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoato de metilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 272, paso 1, a partir de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 396,0 ([M+H]+).
20 Paso 3: 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoato de metilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir del 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoato de metilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 411,5 ([M+H]+).
25 Paso 4: ácido 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoato de metilo. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo
30 con un gradiente de diclorometano/metanol (de 98:2 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 397,1 ([M+H]+).
Ejemplo 432 N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida
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Paso 1: ácido 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 431, paso 2, a partir del 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoato de metilo (ejemplo 431, paso 2). Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (de 98:2 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 382,1 ([M+H]+).
Paso 2: N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzamida A una solución del ácido 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzoico (40 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añaden el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (48 mg) y la trietilamina (29 µl) y se agita la mezcla reaccionante a 40°C. Pasados 15 min se añade la ciclopropilam ina (157 µl; nº reg. CAS: 765-30-0) y se continúa la agitación a 40°C durante 2 h. Se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 100:0 a 50:50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 421,1 ([M+H]+).
Paso 3: N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la N-ciclopropil-4-[1-(2,4difluor-fenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxo-propil]-benzamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol (de 100:0 a 90:10). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 436,3 ([M+H]+).
Ejemplo 433 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por el 2-aminoetanol (nº reg. CAS: 141-43-5). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 440,1 ([M+H]+).
Ejemplo 434 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-benzamida
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por el (R)-1amino-propan-2-ol (nº reg. CAS: 2799-16-8). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 454,3 ([M+H]+).
Ejemplo 435 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benzamida Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por el 2-amino-2metil-propan-1-ol (nº reg. CAS: 124-68-5). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 468,4 ([M+H]+).
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Ejemplo 436 N-ciclohexil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida
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10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por la ciclohexilamina (nº reg. CAS: 108-91-8). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 478,1 ([M+H]+).
15 Ejemplo 437 3-(2,4-difluor-fenil)-3-[4-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-320 (2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por el clorhidrato de la 4,4-difluor-piperidina (nº reg. CAS: 144230-52-4). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 500,3 ([M+H]+).
Ejemplo 438 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-propan-1-ona-oxima
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por la morfolina (nº reg. CAS: 110-91-8). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 466,1 ([M+H]+).
Ejemplo 439
3-(2,4-difluor-fenil)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por la 1metanosulfonil-piperazina (nº reg. CAS: 55276-43-2). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 543,3 ([M+H]+).
10 Ejemplo 440 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopiran-4-il)benzamida
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por la 1,1-dioxohexahidro-1λ6-tiopiran-4-ilamina (nº reg. CAS: 210240-20-3). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 528,3 ([M+H]+).
Ejemplo 441
20 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-etil]benzamida
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OH
N
F
N H
Nimagen547
O N
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la N-ciclopropil-4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3
25 (2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzamida (ejemplo 432) reemplazando en el paso 2 la ciclopropilamina por la 2-(1,1dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-etilamina (nº reg. CAS: 89937-52-0). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 528,3 ([M+H]+).
Ejemplo 442 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima
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Paso 1: (E)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propenona A una solución de la 1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona (2,0 g; nº reg. CAS: 2732-28-7) y el 2,4-difluor-benzaldehído
5 (2,31 g; nº reg. CAS: 1550-35-2) en etanol (16 ml) se le añade la piperidina (0,88 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Por evaporación de la mezcla de disolventes y purificación del producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:1 a 1:4) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 260,1 ([M+H]+).
10 Paso 2: 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 2, a partir de la (E)-3-(2,4-difluor-fenil)-1(2-metil-piridin-4-il)-propenona y el ácido 4-(tri-fluormetil)fenilborónico (nº reg. CAS: 128796-39-4). Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 406,4 ([M+H]+).
15 Paso 3: 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2metil-piridin-4-il)-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un
20 sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:1 a 1:4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 421,1 ([M+H]+).
Ejemplo 443 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propan-1-ona-oxima
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25
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-tri-fluormetilfenil)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 442) reemplazando en el paso 2 el ácido 4-(trifluormetil)fenilborónico por la 4-[5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-morfolina (nº reg. CAS: 485799-04-0). Sólido ligeramente
30 amarillo. EM (ESI+): m/z = 439,1 ([M+H]+).
Ejemplo 444 3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2,4-di-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la 3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-tri-fluormetilfenil)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 442) reemplazando en el paso 2 el ácido 4-(trifluormetil)fenilborónico por la 1-{4[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona (nº reg. CAS: 1073372-01-6). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 480,3 ([M+H]+).
5 Ejemplo 445 3-(4-bromo-fenil)-3-(3,5-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-(2-metil-piridin4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 426) reemplazando en el paso 1 el 2,4-difluor-1-yodo-benceno por el 1,3-di-fluor5-yodo-benceno (nº reg. CAS: 2265-91-0). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 431,1 ([M+H]+).
Ejemplo 446 15 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) y el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonil20 fenilborónico (nº reg. CAS: 505083-04-5). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 521,0 ([M+H]+).
Ejemplo 447 ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 446). Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:9 a 0:1), obteniéndose el
30 compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 507,0 ([M+H]+).
Ejemplo 448 ácido 4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico
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5
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15
20
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Paso 1: (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona y (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona Por separación de la 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 147, paso 4) mediante HPLC quiral (columna Reprosil Chiral NR, isopropanol al 10% en n-heptano) se obtiene la (-)-3-(4bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 434,1 ([M+H]+) y la (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 434,0 ([M+H]+).
Paso 2: (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 449,0 ([M+H]+).
Paso 3: ácido 4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima y el ácido (3-fluor-4-carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 120153-08-4). Sólido blanco. EM (ESI -): m/z = 505,1 ([M-H] -).
Ejemplo 449 ácido 4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico
Paso 1: (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 402, paso 5, a partir de la (+)-3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 448, paso 1) y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:4 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 449,0 ([M+H]+).
Paso 2: ácido 4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ácido 4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 448) reemplazando en el paso 2 la (-)-3-(4-bromo-fenil)3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima por la (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI -): m/z = 505,3 ([M-H] -).
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Ejemplo 450
3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metilpiridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 446) reemplazando el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico por el ácido 3-cloro-4-metoxicarbonil-fenilborónico (nº reg. CAS: 603122-82-3). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 537,2 ([M+H]+).
10 Ejemplo 451 ácido 3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2
15 fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 450). Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:9 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 523,0 ([M+H]+).
20 Ejemplo 452 ácido (-)-3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
Paso 1: 3-cloro-4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de
25 metilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (-)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 448, paso 2) y el ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico (nº reg. CAS: 603122-82-3). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 537,3 ([M+H]+).
30 Paso 2: ácido (-)-3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 3-cloro-4’-[(-)-1-(4-cloro-2fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ESI -): m/z = 521,2 ([M-H] -).
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5 Ejemplo 453 ácido (+)-3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ácido (-)-3-cloro-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)
10 hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 452) reemplazando en el paso 1 la (-)-3-(4bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima por la (+)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 449, paso 1). Sólido blanco mate. EM (ESI -): m/z = 521,0 ([M-H] -).
15 Ejemplo 454 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-metoxi-bifenil-4-carboxilato de metilo
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil
20 piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 446) reemplazando el ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico por el ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonil-fenilborónico (nº reg. CAS: 603122-41-4). Sólido blanco. EM (ESI+): m/z = 533,3 ([M+H]+).
Ejemplo 455 25 ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-metoxi-bifenil-4-carboxílico
imagen563
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-metoxi-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 454). Se purifica el 30 producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash
Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de n-heptano/acetato de etilo (de 1:9 a 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 519,0 ([M+H]+).
Ejemplo 456 5 ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-2-metil-bifenil-4-carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) y el ácido (2-metil-4-carboxifenil)10 borónico (nº reg. CAS: 158429-66-4). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 503,3 ([M+H]+).
Ejemplo 457 ácido 5-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
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15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) y el ácido (5-carboxitien-2-il)-borónico (nº reg. CAS: 465515-31-5). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 495,0 ([M+H]+).
20 Ejemplo 458 5-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-1H-pirimidina-2,4-diona
imagen566Cl
OH
F
N O
NH
N HO
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (E)-3-(4-bromo-fenil)-325 (4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) y el ácido uracil-5-borónico (nº reg. CAS: 70523-22-7). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 479,0 ([M+H]+).
Ejemplo 459 {4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acetonitrilo
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 237) y el ácido 4-(cianometil)5 fenilborónico (nº reg. CAS: 91983-26-5). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 500,1 ([M+H]+).
Ejemplo 460 ácido {4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}acético
O
10
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del {4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acetonitrilo (ejemplo 459). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 519,3 ([M+H]+).
15 Ejemplos 461 y 462 ácido {4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}acético y ácido {4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-il}-acético
imagen569Cl imagen570Cl
OH OH
F F
ON ON
O O
OH OH
20 Por separación del ácido {4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-bifenil-4-il}-acético (ejemplo 460) mediante HPLC quiral (columna Chiralpak-AD, etanol (+ 0,5% de ácido fórmico) al 30% en n-heptano) se obtiene el ácido {4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo
25 1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 519,3 ([M+H]+) y el ácido {4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}acético en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 519,5 ([M+H]+).
Ejemplo 463
30 ácido 4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 240) y del ácido (3-fluor-45 carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 120153-08-4). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 523,2 ([M+H]+).
Ejemplo 464 ácido 4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico
10
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 239) y del ácido (3-fluor-4carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 120153-08-4). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 523,3 ([M+H]+).
15 Ejemplo 465 ácido 4’-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico
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20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 240) y el ácido (2-metil-4carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 158429-66-4). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 519,5 ([M+H]+).
25 Ejemplo 466 ácido 4’-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico
imagen574
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 239) y el ácido (2-metil-45 carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 158429-66-4). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 519,0 ([M+H]+).
Ejemplo 467 5-{4-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2carboxilato de etilo
imagen575Cl
O
O 10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 240) y el ácido 5-(etoxicarbonil)tiofeno-3-borónico (nº reg. CAS: 957121-19-6). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 539,3 ([M+H]+).
15 Ejemplo 468 ácido 5-{4-[(-)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno2-carboxílico
imagen576
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 5-{4-[(-)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 467). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 511,1 ([M+H]+).
25 Ejemplo 469 5-{4-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2carboxilato de etilo
imagen577Cl O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 239) y el ácido 5-(etoxi5 carbonil)tiofeno-3-borónico (nº reg. CAS: 957121-19-6). Sólido ligeramente marrón. EM (ESI+): m/z = 539,3 ([M+H]+).
Ejemplo 470 ácido 5-{4-[(+)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}tiofeno-2-carboxílico
10
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, paso 3, a partir del 5-{4-[(+)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilato de etilo (ejemplo 469). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 511,0 ([M+H]+).
15 Ejemplo 471 5-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-1H-pirimidina2,4-diona
imagen578Cl
OH
F OON NH
N
HO
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 237) y el ácido uracil-5-borónico (nº reg. CAS: 70523-22-7). Sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 495,3 ([M+H]+).
25 Ejemplo 472 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) reemplazando en el paso 3 el 4-cloro-2-fluorbenzaldehído por el 2,4dicloro-benzaldehído (nº reg. CAS: 874-42-0). Espuma blanca. EM (ESI -): m/z = 478,9 ([M-H] -).
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Ejemplo 473 ácido 4’-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico
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10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-dicloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 472) y el ácido (3-fluor-4-carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 120153-08-4). Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de diclorometano (+ 2% de ácido fórmico)/metanol (de 100:0 a 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
15 de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 539,3 ([M+H]+).
Ejemplos 474 y 475 ácido 4’-[(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico y ácido 4’-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3
20 fluor-bifenil-4-carboxílico
imagen582Cl imagen583Cl
OH
Cl
ON
O
F
OH OH
O O
Por separación del ácido 4’-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3fluor-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 473) mediante HPLC quiral (columna Chiralpak-AD, con etanol (+ 0,5% de ácido
25 fórmico) al 20% en n-heptano) se obtiene el ácido 4’-[(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bi-fenil-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 539,3 ([M+H]+) y el ácido 4’-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 539,3 ([M+H]+).
30 Ejemplo 476 ácido 4’-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil-4carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 372, paso 1, a partir de la 5-{3-(4-bromo-fenil)-3(2,4-dicloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 472) y el ácido (2-metil-4-carboxifenil)borónico (nº reg. CAS: 158429-66-4). Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de
imagen584
5 diclorometano (+ 2% de ácido fórmico)/metanol (de 100:0 a 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+): m/z = 535,2 ([M+H]+).
Ejemplos 477 y 478 ácido 4’-[(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil-410 carboxílico y ácido 4’-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2metil-bifenil-4-carboxílico
imagen585Cl imagen586Cl
OH
Cl
ON O
OH OH
O O
Por separación del ácido 4’-[1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2
15 metil-bifenil-4-carboxílico (ejemplo 476) mediante HPLC quiral (Chiralpak-AD, etanol (+ 0,5% de ácido fórmico) al 20% en n-heptano) se obtiene el ácido 4’-[(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 535,2 ([M+H]+) y el ácido 4’-[(+)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2metil-bifenil-4-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 535,2 ([M+H]+).
20 Ejemplo 479 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona
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25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-propan-1-ona-oxima (ejemplo 147) reemplazando en el paso 3 el 4-cloro-2-fluorbenzaldehído por el 4fluor-benzaldehído (nº reg. CAS: 459-57-4). Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+): m/z = 431,1 ([M+H]+).
Ejemplo 480 30 (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-sulfonamida
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Paso 1: (R)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona Se añade una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,66 ml, 2,6 mmoles) a una solución de (R)-4
35 (4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 387, paso 1; 140 mg, 263 µmoles) en etanol (4 ml), obteniéndose una solución incolora, pasadas 20 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se lava la fase
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orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (123 mg), que se emplea sin más purificación. Espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 433,1 ([M+H]+). Paso 2: (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida Se agita a 108°C durante 17 h una solución de la (R) -3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4il)fenil)propan-1-ona (60 mg, 0,14 mmoles) y la sulfamida (20 mg, 0,21 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml), después se reparte entre una solución acuosa sat. de cloruro amónico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc del 50% al 100% en heptano) se obtiene el compuesto epigrafiado (59 mg, 83%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 512,3 ([M+H]+).
Paso 3: (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-piperidina-1-sulfonamida De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3oxopropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 527,3 ([M+H]+).
Ejemplo 481 (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
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Paso 1: yoduro de (1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il)cinc (II) A una suspensión de cinc en polvo (390 mg, 5,5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) se le añade una solución de clorotrimetilsilano(70 µl) y 1,2-dibromoetano (48 µl) en N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura en el intervalo de 45–65°C. Se deja en reposo la suspensión resultante durante 15 min, después se añade lentamente una solución del 3-yodo-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,42 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5,5 ml) a la mezcla recién descrita, a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 40°C. Se deja en reposo la mezcla reaccion ante resultante a temperatura ambiente durante 30 min y se trasvasa el líquido sobrenadante a un matraz secado a la llama, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de solución aprox. 0,5 M.
Paso 2: (R)-3-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-3-(4cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el yoduro de (1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il)cinc(II). Espuma ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 471,1 ([M+H]+).
Paso 3: (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del (R)-3-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-azetidina1-carboxilato de tert-butilo y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 486,3 ([M+H]+).
Ejemplo 482 (R,E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima
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Paso 1: (R)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona Se añade a 0ºC el ácido trifluoracético (1,37 g, 927 µl, 12,0 mmoles) a una solución del (R)-3-(4-(3-(2-metil-piridin-4il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (283 mg, 601 µmoles, 1,00 eq.) en diclorometano (2 ml). Se retira el baño de hielo y pasadas 2 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (258 mg, pureza aprox. 85%), que se emplea para el paso siguiente sin purificación. Espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 371,0 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 386,0 ([M+H]+).
Ejemplo 483 (R,E)-1-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1-il)etanona
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O
10 Paso 1: (R)-3-(4-(1-acetilazetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona Se añade el cloruro de acetilo (30 mg) a temperatura ambiente a una solución de la (R)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 482, paso 1; 70 mg) y N,N-diisopropiletilamina (98 mg) en diclorometano (4 ml) y pasadas 2 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se
15 filtra y se concentra. Por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, metanol del 2% al 5% en diclormetano) se obtiene el compuesto epigrafiado (19 mg). Aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 413,0 [M+H]+.
Paso 2: (R,E)-1-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1-il)etanona De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-3-(4-(1-acetilazetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o20 tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 428,1 ([M+H]+).
Ejemplo 484 (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima
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Paso 1: (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 483, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-(azetidin-3il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 482, paso 1) y el cloruro de metanosulfonilo. Aceite
30 ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 449,0 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-3o-tolilpropan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el
35 compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 464,1 ([M+H]+).
Ejemplo 485 (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida
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Paso 1: (R)-3-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 480, paso 2, a partir de la (R)-3-(4-(azetidin-3il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 482, paso 1) y la sulfamida. Espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 450,1 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir de la (R)-3-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-fenil)azetidina1-sulfonamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 465,3 ([M+H]+).
Ejemplo 486 (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolil-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Paso 1: (S)-3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolilpropan-1-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 1, se hace reaccionar la 5-bromo-2-metoxipiridina en primer lugar con el nbutil-litio y después con la (S)-3-(4-bromo-fenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolil-propionamida (ejemplo 142, paso 1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ESI+): m/z = 410,1 [M+H]+.
Paso 2: 5-[(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 162, paso 2, se hace reaccionar la (S)-3-(4-bromofenil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-o-tolilpropan-1-ona con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37 % en 1,4-dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 396,0 [M+H]+.
Paso 3: 5-[(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 161, paso 1, se hace reaccionar la 5-[(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1H-piridin2-ona con el yodometano en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, EM (ESI+): m/z = 410,1 [M+H]+.
Paso 4: 5-{(S)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 151, paso 3, se hace reaccionar la 5-[(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 425,0 [M+H]+.
Ejemplo 487 ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano-carboxílico
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Paso 1: yoduro de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexilcinc (II) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de solución aprox. 0,5 M en N,N-dimetilacetamida de modo similar al ejemplo 481, paso 1, a partir del 4-yodo-ciclohexano-carboxilato de etilo (nº reg. CAS: 524734-42-7) y cinc.
Paso 2: (S)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la 5-[(S)-3-(4-bromo-fenil)3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 486, paso 3) y el yoduro de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexilcinc (II). Aceite ligeramente marrón, EM (ESI+): m/z = 486,3 [M+H]+.
Paso 3: ácido (S)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano-carboxílico
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Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del (S)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclo-hexanocarboxilato de etilo. Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI –): m/z = 456,1 [M–H] –.
Paso 4: ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del ácido (S)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI –): m/z = 471,4 [M–H] –.
Ejemplos 488 y 489 ácido trans-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico
imagen596
y ácido cis-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico
imagen597
Por separación HPLC del ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico (ejemplo 487; 99 mg) en una columna Chiralpak AD-H (heptano/etanol/ácido fórmico = 60:40:0,2) se obtiene el ácido trans-4-(4-((S,E)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-otolil-propil)fenil)ciclohexanocarboxílico (40 mg, 40%; espuma blanca, EM (EI) 472,2 (M+)) y ácido cis-4-(4-((S,E)-3(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolil-propil)fenil)ciclohexanocarboxílico (55 mg, 56%; espuma blanca, EM (EI) 472,2 (M+)).
Ejemplo 490 ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico
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Paso 1: (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-1-(2metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (ejemplo 142, paso 2) y el yoduro de 4-(etoxicarbonil)-1-ciclohexilcinc(II) (ejemplo 487, paso 1). Aceite anaranjado, EM (ESI+): m/z = 470,1 ([M+H]+).
Paso 2: ácido (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del (R)-4-(4-(3-(2-metil-piridin4-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano-carboxilato de etilo. Espuma amarilla, EM (ESI+): m/z = 442,0 ([M+H]+).
Paso 3: ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir del ácido (R)-4-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil)fenil)ciclohexanocarboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 457,2 ([M+H]+).
Ejemplos 491 y 492 ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico
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y ácido cis-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico
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Por separación HPLC del ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclo
10 hexanocarboxílico (ejemplo 490; 107 mg) en una columna Chiralpak AD–H (heptano/etanol/ácido fórmico = 90:10:0,05) se obtiene el ácido trans-4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}ciclohexano-carboxílico (32 mg, 29%; espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 457,2 [M+H]+) y el ácido cis-4-{4-[(R)-3-[(E)hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclo-hexanocarboxílico (32 mg, 29%; espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 457,2 [M+H]+).
15 Ejemplo 493 ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético
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20 Paso 1: ácido (R)-2-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)acético Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288, paso 1, a partir de la 5-[(R)-3-(4-bromo-fenil)3-o-tolil-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 223, paso 3) y el cianoacetato de etilo. Espuma blanca mate, EM (ESI+): m/z = 390,3 [M+H]+.
25 Paso 2: ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético De modo similar al ejemplo 1, paso 2, a partir del ácido (R)-2-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)acético y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z = 405,4 [M+H]+.
30 Ejemplos 494 y 495 (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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y (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Paso 1: (R)-1-metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona Se mezcla la L-prolina (44,9 mg, 390 µmoles) con el sulfóxido de dimetilo (5 ml), después se le añade el hidróxido
5 sódico (15,6 mg, 390 µmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se le añaden la (R)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 223, paso 3; 200 mg, 487 µmoles), el metanosulfinato sódico (410 mg, 3,9 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (74,3 mg, 390 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante 21 h y se re parte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de acetato de
10 etilo/heptano 1:1 a acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (176 mg, 88%). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z =: 410,2 [M+H]+.
Paso 2: (R)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona En un vial de microondas se introducen la (R)-1-metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
15 (168 mg, 410 µmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmoles), el hidrogenocarbonato sódico (103 mg, 1,23 mmoles), etanol (3 ml) y agua (0,2 ml). Se cierra el vial con tapón y se calienta en un microondas a 120ºC durante 15 min. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se vierte sobre agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (169 mg, 97%) en forma de mezcla de los isómeros E y Z (proporción aprox. 85:15). Espuma ligeramente amarilla, EM
20 (ESI+): m/z = 425,2 [M+H]+.
Paso 3: (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona y (R,Z)-5-(1(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolil-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona Por separación HPLC de la (R)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
25 (168 mg) empleando una columna Chiralpak AD (heptano/etanol = 3:2) se obtiene la (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (130 mg, 77%; espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 425,2 [M+H]+) y la (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (18 mg, 11%; sólido ligeramente amarillo, EM (ESI+): m/z = 425,2 [M+H]+).
30 Ejemplo 496 5-[(S)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
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O
Paso 1: (S)-1-metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 495, paso 1, a partir de la (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 486, paso 3). Espuma blanca, EM (ESI+): m/z =: 410,3 [M+H]+.
Paso 2: 5-[(S)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona En un vial de microondas se introducen la (R)-1-metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona
40 (168 mg, 410 µmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmoles), el hidrogenocarbonato sódico (103 mg, 1,23 mmoles), etanol (3 ml) y agua (0,2 ml). Se cierra el vial y se calienta a 120ºC durante 15 min. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se vierte sobre agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (169 mg, 97%) en forma de mezcla de los isómeros E y Z (proporción aprox. 85:15). Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 425,2 [M+H]+.
45 Ejemplo 497 (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilato sódico
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Paso 1: ácido (R)-1-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico A una solución de la (R)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolil-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (ejemplo 223, paso 3; 500
5 mg, 1,22 mmoles) en tolueno (7 ml) se le añaden el piperidina-4-carboxilato de etilo (293 mg, 1,83 mmoles), el tertbutóxido sódico (234 mg, 2,44 mmoles), el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (22,3 mg, 24,4 µmoles) y el 2diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (23,7 mg, 48,7 µmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 85°C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se cromatografía el residuo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (101 mg, 18%; espuma ligeramente amarilla, EM (ESI –): m/z =: 457,4 [M–H] –) y el (R)-1-(4-(3-(1-metil-6
10 oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilato de metilo (174 mg, 30%; espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z =: 487,4 [M+H]+).
Paso 2: (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilato sódico
15 En un vial de microondas se introducen el ácido (R)-1-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-otolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico (100 mg, 218 µmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (45,5 mg, 654 µmoles), el hidrogenocarbonato sódico (91,6 mg, 1,09 mmoles), etanol (2 ml) y agua (0,2 ml). Se cierra el vial con tapón y se calienta a 120ºC durante 15 min y después se le añaden de nuevo el clorhidrato de la hidroxilamina (45,5
20 mg, 654 µmoles) y el hidrogenocarbonato sódico (91,6 mg, 1,09 mmoles). Se cierra el vial con tapón y se calienta a 120ºC durante 10 min, después se concentra la mezcla reaccionante. Se lava el residuo con diclorometano, se suspende en diclorometano/metanol = 9:1 y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía (SiO2; gradiente: de diclorometano/metanol = 19:1 a diclorometano/metanol = 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (66 mg, 61%). Sólido ligeramente marrón, EM (ESI –): m/z = 472,4 (M–H) –.
25 Ejemplos 498 y 499 (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzonitrilo
imagen606
30 y (R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzonitrilo
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En un vial de microondas se introducen la (R)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)ona (ejemplo 223; 98 mg, 230 µmoles), el 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno (3,83 mg, 6,91 µmoles), el tris(di35 bencilidenoacetona)dipaladio(0) (2,11 mg, 2,3 µmoles), el cianuro de cinc (14,9 mg, 127 µmoles), cinc (0,6 mg, 9 µmoles), acetato de cinc (1,69 mg, 9,22 µmoles), N,N-dimetil-formamida (1,5 ml) y agua (15 µl). Se cierra el vial y se calienta a 180 ºC durante 35 min, después a 200 ºC durante 10 min, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (SiO2, gradiente: de diclorometano a diclorometano/metanol/solución acuosa de amoníaco al 25% = 95:5:0,25), obteniéndose el (R,E)-4-(3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,640 dihidropiridin-3-il)-1-o-tolil-propil)benzonitrilo (8 mg, 9%; goma marrón oscura, EM (ESI+): m/z = 372,2 [M+H]+) y el
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(R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzo-nitrilo (6 mg, 6%; goma marrón oscura, EM (ESI+): m/z = 372,2 [M+H]+).
Ejemplo 500 (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxi-imino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, sal sódica
imagen608OH N+
Na
H
NON
N N
Paso 1: (R)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-o-tolil-propanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona A una solución del (R)-4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)benzonitrilo (60 mg, 168 µmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añade la azida sódica (54,7 mg, 842 µmoles) y el cloruro amónico (45,0 mg, 842 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 24 h, se le añade otra porción de azida sódica (54,7 mg, 842 µmoles) y de cloruro amónico (45,0 mg, 842 µmoles), se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 72 h más y se concentra con vacío. Se suspende el residuo en diclorometano/metanol = 19:1, se filtra y se purifica el líquido filtrado por cromatografía (SiO2, gradiente: de diclorometano a diclorometano/metanol = 9:1), obteniéndose el producto en forma de sal. Se reparte esta entre acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Después de separar la fase acuosa, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra, se concentra y se precipita con diclorometano y heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (25 mg, 37%). Sólido blanco, EM (ESI+): m/z =: 400,2 [M+H]+.
Paso 2: (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, sal sódica En un vial de microondas se introducen la (R)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)ona (22 mg, 55,1 µmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (11,5 mg, 165 µmoles), el hidruro sódico (23,1 mg, 275 µmoles), etanol (0,5 ml) y agua (50 µl). Se cierra el vial con tapón, se calienta a 120ºC durante 15 min y se concentra la mezcla reaccionante. Por cromatografía (SiO2, gradiente: de diclorometano/metanol = 9:1 a diclorometano/metanol = 4:1) y posterior precipitación con diclorometano y heptano se obtiene el compuesto epigrafiado (11 mg, 46%). Sólido blanco mate EM (ESI+): m/z =: 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 501 (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolil-propil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona
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Paso 1: (S)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-o-tolilpropan-1-ona Se enfría a –95°C una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 3,31 ml, 5,3 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) y en atmósfera de nitrógeno, se vierte lentamente sobre una solución agitada y enfriada (-95°C) de la 5-bromo-2metoxipirimidina (1,00 g, 5,3 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml). A la solución amarilla resultante se le añade inmediatamente una solución de la (S)-3-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (ejemplo 142, paso 1; 1,6 g, 4,42 mmoles) en THF seco (12 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante entre –90°C y – 100°C. Se agita la solución y se deja calentar a tem peratura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa sat. de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de heptano – acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (700 mg, 35%); goma incolora, EM (ESI+): m/z =: 411,2 [M+H]+.
Paso 2: (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-pirimidin-2(1H)-ona A una solución de la (S)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-o-tolilpropan-1-ona (700 mg, 1,53 mmoles, 1,00 eq.) en dioxano (18 ml) se le añade una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37% (2,56 ml, 30,6 mmoles) y se agita la solución resultante en primer lugar a temperatura ambiente durante 45 min y después a 60ºC durante 2½ h, después se vierte sobre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución acuosa de amoníaco al 25% = 90:10:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (592 mg, 97%). Sólido blanco, EM (ESI+): m/z =: 397,0 [M+H]+.
Paso 3: (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 161, paso 1, a partir de la (S)-5-(3-(4-bromofenil)-3o-tolilpropanoil)pirimidin-2(1H)-ona y el yodometano. Sólido blanco mate, EM (ESI+): m/z =: 411,1 [M+H]+.
5 Paso 4: (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplos 494 y 495, paso 2, a partir de la (S)-5-(3-(4bromo-fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina. Sólido blanco, EM (ESI+): m/z =: 426,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 502 (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona
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15 Paso 1: (S)-1-metil-5-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)pirimidin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplos 494 y 495, paso 1, a partir de la (S)-5-(3-(4bromo-fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona (ejemplo 501, paso 3). Sólido ligeramente marrón, EM (ESI+) m/z = 411,1 [M+H]+.
20 Paso 2: (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metil¬pirimidin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplos 494 y 495, paso 2 a partir de la (S)-1-metil-5-(3-(4(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropanoil)pirimidin-2(1H)-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina. Sólido blanco, EM (ESI+) m/z = 426,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 503 ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexano-carboxílico
Paso 1: (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metil-piridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
30 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromo-fenil)-3(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona (ejemplo 282, paso 1) y el yoduro de 4-(etoxicarbonil)-1ciclohexilcinc(II) (ejemplo 487, paso 1). Goma marrón, EM (ESI+): m/z =: 504,3 [M+H]+.
Paso 2: ácido (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)ciclohexanocarboxílico
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 169, paso 2, a partir del (R)-4-(4-(1-(4-cloro-2metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxopropil)fenil)ciclo-hexanocarboxilato de etilo. Goma amarilla, EM (ESI+): m/z =: 476,2 [M+H]+.
Paso 3: ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclo
40 hexanocarboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a los ejemplos 494 y 495, paso 2, a partir del ácido (R)-4-(4(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-3-oxo-propil)fenil)ciclohexanocarboxílico y el clorhidrato de la hidroxilamina. Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+) m/z = 491,2 [M+H]+.
45 Ejemplos 504 y 505 ácido trans-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclo-hexanocarboxílico
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y ácido cis-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclo-hexanocarboxílico
Por separación HPLC del ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico (185 mg) en una columna Reprosil Chiral NR (heptano/etanol/ácido fórmico = 90:10:0,05) se obtiene el ácido trans-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4il)propil)fenil)ciclo-hexanocarboxílico (56 mg, 30%; sólido blanco, EM (ESI+) m/z = 491,2 [M+H]+) y el ácido cis-4-(4((R,E)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-ciclohexanocarboxílico (75 mg, 39%; sólido blanco, EM (ESI+) m/z = 491,2 [M+H]+).
Ejemplo 506 (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo
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Paso 1: (R)-4-(4-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 378, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-bromofenil)-Nmetoxi-N-metil-3-o-tolilpropanamida (ejemplo 142, paso 1) y el yoduro de (1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc(II). Goma marrón oscura, EM (ESI+): m/z = 467,3 ([M+H]+).
Paso 2: (R)-4-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 151, paso 1, a partir del (R)-4-(4-(3-(metoxi(metil)amino)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y 5-bromo-2-metoxipiridina. Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 515,4 ([M+H]+).
Paso 3: (R)-4-(4-(3-oxo-3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se calientan a 100°C una solución del (R)-4-(4-(3-(6 -metoxipiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)-fenil)piperidina-1carboxilato de tert-butilo (260 mg, 505 µmoles), una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano, 3,03 ml, 12,1 mmoles) y agua (0,5 ml), pasados 90 min se purga la mezcla reaccionante con argón y se concentra, obteniéndose el clorhidrato de la (R)-5-(3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (272 mg, espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+) m/z = 401,4 [M+H]+). Se recoge este en diclorometano (4 ml) y N,Ndimetilformamida (0,4 ml) y se le añaden a 0ºC la N,N-diisopropiletilamina (326 mg, 2,53 mmoles) y una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (121 mg, 0,56 mmoles). Pasados 30 min se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentra. Por cromatografía (SiO2; gradiente: de acetato de etilo/heptano = 1:1 a acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (204 mg, 81%). Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z =: 501,1 [M+H]+.
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Paso 4: (R)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 161, paso 1, a partir del (R)-4-(4-(3-oxo-3-(6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 515,4 [M+H]+).
Paso 5: (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo En un vial de microondas se introducen el (R)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (35 mg, 68,0 µmoles), el hidrogenocarbonato sódico (17,1 mg, 204 µmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (14,2 mg, 204 µmoles), etanol (1 ml) y agua (0,02 ml). Se cierra el vial y se calienta a 120ºC durante 15 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (37 mg), que contiene aprox. un 15% del isómero Z (cis). Espuma blanca; EM (ESI+): m/z =: 530,3 [M+H]+).
Ejemplo 507 (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Se disuelve el (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (ejemplo 506, 30 mg) en etanol (0,8 ml) y se le añade una solución de ácido clorhídrico (4,0 M en 1,4-dioxano (170 µl, 680 µmoles), pasadas 14 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y se extrae 2 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se tritura el residuo con acetato de etilo/ heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (12 mg, 41%). Sólido ligeramente amarillo; EM (ESI+): m/z =: 430,5 [M+H]+).
Ejemplo 508 (R,E)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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Paso 1: (R)-1-metil-5-(3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 480, paso 1, a partir del (R)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 506, paso 4). Espuma ligeramente amarilla, EM (ESI+) m/z = 415,4 [M+H]+).
Paso 2: (R)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 483, paso 1, a partir de la (R)-1-metil-5-(3-(4(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona y el cloruro de acetilo. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 457,4 [M+H]+).
Paso 3: (R,E)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 506, paso 5, a partir de la (R)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 472,3 [M+H]+).
Ejemplo 509 (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
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5 Paso 1: (R)-1-metil-5-(3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 483, paso 1, a partir de la (R)-1-metil-5-(3-(4(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 508, paso 1) y el cloruro de metanosulfonilo. Espuma blanca, EM (ESI+): m/z =: 493,2 [M+H]+.
10 Paso 2: (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metil-piridin-2(1H)-ona Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 506, paso 5, a partir de la (R)-1-metil-5-(3-(4(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 508,3 [M+H]+.
15 Ejemplo 510 (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida
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Paso 1: (R)-4-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 480, paso 2, a partir de la (R)-1-metil-5-(3-(4(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropanoil)piridin-2(1H)-ona (ejemplo 508, paso 1) y la sulfamida. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 494,3 ([M+H]+).
Paso 2: (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-sulfona
25 mida Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 506, paso 5, a partir de la (R)-4-(4-(3-(1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-oxo-1-o-tolilpropil)fenil)-piperidina-1-sulfonamida y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico. Goma ligeramente amarilla, EM (ESI+): m/z = 509,3 ([M+H]+).
30 Ejemplo 511 (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidin-1-il)-etanona
Paso 1: (R)-3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 483, paso 1, a partir de la (R)-3-(4-cloro-2metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)-fenil)propan-1-ona (ejemplo 480, paso 1) y el cloruro de acetilo. Espuma blanca, EM (ESI+) m/z = 475,0 [M+H]+.
Paso 2: (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidin-1-il)etanona
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De modo similar al ejemplo 132, paso 6, a partir de la (R)-3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona y el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de hidrogenocarbonato sódico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, EM (ESI+): m/z = 490,0 [M+H]+. Ejemplo A
5 Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por tableta
núcleo: compuesto de la fórmula I 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg capa de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/sus
10 pensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por cápsula
compuesto de la fórmula I 25,0 mg lactosa 150,0 mg almidón de maíz 20,0 mg talco 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. 15 Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula I 3,0 mg polietilenglicol 400 150,0 mg ácido acético, cantidad suficiente hasta pH = 5,0 agua para soluciones inyectables, hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la 20 solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula I 5,0 mg cera amarilla 8,0 mg aceite de soja hidrogenado 8,0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg aceite de soja 110,0 mg peso del contenido de la cápsula 165,0 mg cápsula de gelatina gelatina 75,0 mg glicerina 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg
(materia seca) dióxido de titanio 0,4 mg óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
compuesto de la fórmula I 50,0 mg lactosa, polvo fino 1015,0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg estearato magnésico 10,0 mg aditivos saborizantes 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los 10 aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula
    imagen1OH
    R4 R5 R6
    N
    R7 R1
    I
    R3
    R2 R10
    R8
    R9
    5 en la que
    R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y el heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin-2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin-2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7;
    15 R2 es hidrógeno o alquilo C1-7,
    o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7;
    R3 es hidrógeno,
    R5 es hidrógeno o hidroxi,
    o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace;
    R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo C1-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por
    25 alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia
    entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por
    alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo;
    o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7;
    R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7; 35 o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico
    imagen2
    enelquem es el número0 ó2;
    R7 y R9 se eligen con independencia entre el grupo formado por:
    hidrógeno,
    halógeno, halógeno-alquilo C1-7,
    ciano, ciano-alquilo C1-7,
    alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7,
    alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7,
    hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7),
    carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7),
    tetrazolilo,
    (alcoxi C1-7)-carbonilo,
    alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7,
    (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino,
    aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo,
    (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino,
    alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino,
    hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido,
    (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo,
    hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o
    carboxilo,
    heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo,
    carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir
    o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno y carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)
    carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil (alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)
    aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo;
    R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo,
    (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo,
    heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo,
    hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7,
    di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7,
    (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino,
    cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo,
    (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o
    carboxilo,
    heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7,
    alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7,
    aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)
    aminocarbonilo,
    heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo
    C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7,
    heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo,
    carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo,
    feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo
    y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por
    halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil
    alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alcoxi C1-7-carbonil-(alquil C1-7)
    carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di-(alquil
    C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)
    aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo
    C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil
    (alquil C1-7)-aminocarbonilo; y
    R10
    se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
    o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. con la condición de que se excluye un compuesto elegido del grupo constituido por 1-propanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-butanona, 1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-fenil-3-(2-tienil)-,oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3,3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-hidroxi-1,3 bis(4-metilfenil)-3-difenil-, oxima, 1-propanona, 3-(1H-indol-3-il)-1-(4-mdtilfenil)-3-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dimetil-,beta.-fenil-, oxima, chalcona, 4,4’-dibromo-,beta.-metil-, oxima, 1-bromo-4-((2E)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 1-bromo-2-metil-4-((2E)-3(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(hidroximino)-2-butenil)-benceno, 4,4,4-tifluoro-3-hidroxi-1-(4-metilfenil)-3-[3-trifluormetil]-butan-1-ona oxima, 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(2-metoxifenil)-propan-1-ona-oxima, y 1-clorofenil-3-(1’,2’,4’-triazolil-(1’)-3-(4-metilfenil)-propan-1-ona-oxima.
  2. 2.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1H-piridin-2-ona, 1-oxi-piridina, 1H-pirimidin2-ona, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxilalquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
  3. 3.
    Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo es piridina o 1-oxi-piridina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
  4. 4.
    Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R1 es -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo es 1H-piridin-2-ona, que está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7.
  5. 5.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno.
  6. 6.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R2 y R3 son hidrógeno.
  7. 7.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R5 es hidrógeno.
  8. 8.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R4 se elige entre el grupo formado por fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo y heterociclilo, dicho heterociclilo se elige entre morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo y está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, oxo o (alquil C1-7)-carbonilo.
  9. 9.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R4 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7.
  10. 10.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R7 y R9 son hidrógeno y
    R8 se elige entre el grupo formado por
    halógeno, halógeno-alquilo C1-7,
    ciano, ciano-alquilo C1-7,
    alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7,
    alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7,
    hidroxi-(alcoxi C1-7),
    carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7,
    carboxil-(alcoxi C1-7),
    tetrazolilo,
    (alcoxi C1-7)-carbonilo,
    alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7,
    (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino,
    aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo,
    (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino,
    alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino
    hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido,
    (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o
    carboxilo,
    carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-amino-carbonilo,
    (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7
    carboxilo,
    heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo,
    heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo,
    hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7,
    di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7,
    (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,
    (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino,
    (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino,
    cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo,
    (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o
    carboxilo,
    heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7,
    alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, amino sulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonil-amino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonil-amino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-amino-sulfonilo, di(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonil-aminoalquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
  11. 11.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que R8 es fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonil-amino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C17)-amino-sulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-amino-carbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
  12. 12.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en los que R8 se elige entre el grupo formado por: halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido,
    (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo y (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo.
  13. 13.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en los que R8 se elige entre el grupo formado por: heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo y feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo.
  14. 14.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que: R7 y R8 son hidrógeno y
    R9 se elige entre el grupo formado por: halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alquenilo C3-7, alquinilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-halógeno-(alquil C1-7)-amino hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, (cicloalquil C3-7)-amino, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, di(alquil C1-7)-amino-carbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, alcoxi C1-7-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclil-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, di-[(alcoxi C1-7)-carbonil]-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7 o carboxilo, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-carbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo o hidroxisulfonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, oxo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7 o alquilsulfonilo C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo,(alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
  15. 15.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en los que R9 es fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, (alquil C1-7)-sulfonil-amino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)aminocarbonilo, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino-alquilsulfonilo C1-7, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-aminocarbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil(alquil C1-7)-aminocarbonilo.
  16. 16.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es -(CH2)m-fenilo, en el que m es el número 0 ó 1 y fenilo está sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, hidroxi y halógeno o
    -(CH2)n-heteroarilo, en el que n es el número 0 ó 1 y heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridina, 1Hpiridin-2-ona, 1-oxi-piridina, quinolina y pirazina y está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7 y aminocarbonil-alquilo C1-7;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-7, o en el caso de que R4 sea hidrógeno, R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por alquilo C1-7;
    R3 es hidrógeno,
    R5 es hidrógeno o hidroxi,
    o R3 y R5 se reemplazan por un doble enlace;
    R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-7, halógeno-alquilo C1-7, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y alquilsulfonilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7 u oxo, piperidinilo y 1,1-dimetilpiperidinio;
    o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7;
    R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
    o R4 y R6 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un grupo cíclico
    imagen3
    en la que m es elnúmero 0ó 2;
    R7 y R9 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxilalquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonil-amino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di(alquil C1-7)-amino-sulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alquil C1-7)-amino, di(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (hidroxialquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino
    carbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7
    o carboxilo, heterociclilaminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7,
    heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo o alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, carboxilo o carboxil-alquilo C1-7, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y
    fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-amino-carbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo;
    R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
    halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alquenilo C3-7, hidroxi-alquinilo C3-7, hidroxi-(alcoxi C1-7), carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alquenilo C3-7, carboxil-alquinilo C1-7, carboxil-(alcoxi C1-7), tetrazolilo, (alcoxi C1-7)-carbonilo, alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfoniloxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilamino, (cicloalquil C3-7)-sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo,
    (alquil C1-7)-amino, di-(alquil C1-7)-amino, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-amino, (hidroxialquil C1-7)-(alquil C1-7)-amino, un aminoácido unido a través del grupo amino del aminoácido, carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-sulfonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, halógeno-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, hidroxi-(alquil C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-7)-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-7)-aminocarbonilo, dicho cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido por hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7
    o carboxilo, heterociclilaminocarbonilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, heterociclil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, (alquil C1-7)-carbonilamino, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-carbonilamino, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, heterociclilo, dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo o alquilsulfonilo C1-7, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, dicho heteroarilo está sin sustituir o sustituido por alquilo C1-7, carboxilo o carboxil-alquilo C1-7, feniloxi, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre halógeno o carboxilo y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, ciano, ciano-alquilo C1-7, amino, alcoxi C1-7, carboxilo, carboxilalquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, tetrazolilo, carboxil-(alquil C1-7)-carbonilamino, alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, di-(alquil C1-7)-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-(alcoxi C1-7), (alcoxi C1-7)-carbonil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo, tetrazolil-amino-carbonilo, tetrazolil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo y carboxil-(alquil C1-7)-aminocarbonilo; y
    R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo C1-7;
    o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  17. 17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-m-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-p-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(3-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-pentan-1-ona-oxima, (E)-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(1-oxi-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-ciclopropil-fenil)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,4-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3,5-dimetil-fenil)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, metilamida del ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-sulfónico, (E)-3-fenil-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-etanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-hidroximetil-bifenil-4-il)-3-fenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-iloxi)-acetato de etilo, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(3’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(E)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(Z)-1-piridin-4-il-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dietilamino-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-2-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-2-fenil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-o-tolil-1-(2,3,5-trifluor-fenil)-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (+)-(E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (-)-(-E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-dicloro-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(3,5-difluor-fenil)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima, 2-(9H-fluoren-9-il)-1-piridin-4-il-etanona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-piridin-2-il-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propenona-oxima, 1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-fenil-3-piridin-2-il-propan-1-ona-oxima, ácido 3-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-benzoico, ácido 4-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico, ácido 3-{3-[hidroxiimino]-3-piridin-4-il-1-o-tolil-propil}-benzoico, (E)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, (Z)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3,3-difenil-propan-1-ona-oxima, 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-3-carboxílico, ácido 4’-{3-[(E)-hidroxiimino]-1-fenil-3-piridin-4-il-propil}-bifenil-4-carboxílico, 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo, ácido 4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 2-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3-cloro-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-benzoico, ácido 3-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acrílico, 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 3-({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico, ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(S)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(Z)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (S)-2-({4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-propiónico, ácido ({4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 4’-[(S)-3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(3-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 5-{3-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piridina-2-carboxílico, 3-fluor-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3-fluor-3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido (E)-3’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4’-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido {3-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-[3-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido ({3’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carbonil}-amino)-acético, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 4-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pent-4-inoico, ácido 3-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4-fluor-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-5-metil-1-piridin-4-il-hexan-1-ona-oxima, ácido 5-{4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-pentanoico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(5-cloro-2-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(3-bromo-fenil)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-quinolin-6-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-6-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-5-fluor-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-piridin-3-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-4,4-dimetil-1-(2-metil-piridin-4-il)-pentan-1-ona-oxima, ácido 4’-{3-(2-fluor-5-metil-piridin-4-il)-3-[hidroxiimino]-1-o-tolil-propil}-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(2-trifluormetil-fenil)-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E,R)-3-(4-bromofenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (E,R)-4’-(3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona-oxima, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxilato de etilo, ácido 4-{4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-metil-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (Z)-3-hidroxi-3,3-difenil-1-piridin-4-il-propan-1-ona-oxima, (E)-3-(4-bromo-fenil)-1-pirazin-2-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 3-(4-bromo-fenil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima, (Z)-2-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-etanona-oxima, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1H-piridin-2-ona, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3,3-difenil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-etil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-5-metil-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-1-[(Z)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-7,7,7-trifluor-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hex-5-enil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-heptil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclohexil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-ciclobutil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-[3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-4-(4-trifluor-metoxi-fenil)-butil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclopropilmetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-(2-metoxi-etil)-1H-piridin-2-ona, 2-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetamida, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-ciclobutil-1H-piridin-2-ona, ácido 3-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-propiónico, ácido 4-(5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butírico, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-hexil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(2-cloro-fenil)-3-ciclopentil-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, yoduro de 4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-1,1-dimetilpiperidinio, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-bromo-fenil)-1-[(Z)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1,4-dimetil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-3-carboxílico, ácido 3-{4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-il}-propiónico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2-cloro-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4carboxílico, 5-{1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-N-metil-benzamida, ácido (1-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-piperidin-4-il)-acético, ácido ({4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoil}-metil-amino)-acético, 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butirato de etilo, ácido 4-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-butírico, ácido 3-{4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-propiónico, ácido {4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzoilamino}-acético, (E/Z)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-hidroxietil)benzamida, trans-4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluor-N-(4-hidroxiciclohexil)-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(oxetan-3-il)-benzamida, ácido {3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-acético, ácido 2-fluor-4-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de metilo, ácido (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4ilcarboxamido)acético, (E)-N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3il)propil)bifenil-4-carboxamida, ácido trans-4-{4-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorbenzoilamino}-ciclohexanocarboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2-metoxietil)benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-ciclopropil-2-fluor-benzamida, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-fluor-N-(2,2,2-trifluoretil)benzamida, ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, ácido 3’-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-2-carboxílico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (+)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (-)-5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, (E)-4-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-etil-2-fluorbenzamida, (E)-N-(2-acetamidoetil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-2-hidroxipropil)benzamida, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5,5’-(1-(2-clorofenil)-3-(hidroxiimino)propano-1,3-diil)bis(1-metilpiridin-2(1H)-ona), (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carbonitrilo, 3-bromo-5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-o-tolil-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, ácido (-)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, ácido (+)-({4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carbonil}amino)-acetato de metilo, ácido ({4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carbonil}-amino)-acético, 5-{3-(4’-amino-bifenil-4-il)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (Z,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-4-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (E,R)-4-(4-bromofenil)-1-(piridin-2-il)-4-o-tolilbutan-2-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxilato de etilo, ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico, (E,R)-3-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(3-metoxi-azetidin-1-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-3-[4-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzoico, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)-N-metilbenzamida, 4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida, ácido trans-4-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)benzamido)-ciclohexanocarboxílico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N,N-dimetilbenzamida, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)-N-metilbenzamida, ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-3-carboxílico, ácido 3-cloro-2-((4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)metil)propanoico, ácido (S,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-benzoico, 4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N,N-dimetil-benzamida, ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico, ácido 1-{4-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico, (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)malonato de dietilo, (R,E)-3-(4-etinilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-N-(2-hidroxietil)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acetamida, ácido (R,E)-4’-(3-(2-cloropiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(hidroxiimino)-1-o-tolil-3-(2-(trifluor-metil)piridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R)-4’-(3-(2-cloro-5-fluorpiridin-4-il)-3-(hidroxi-imino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R)-4’-(3-(5-cloro-2-fluorpiridin-4-il)-3-(hidroxi-imino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(hidroxiimino)-1-o-tolilpropil)bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-4-il-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido (+)4’-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (R,E)-4’-(3-(hidroxiimino)-4-(piridin-4-il)-1-o-tolilbutil)bifenil-4-carboxílico, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)pirrolidin-2-ona, ácido (1S,3s)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil-amino)ciclobutanocarboxílico, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)benzamida, 4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)benzamida, (E)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, (E)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida, N-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzamida, N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-4-((E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropil)benzamida, (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-hidroxi-etil)benzamida, 4-((E)-1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida, (RS)-4-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-1-(hidroxiimino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-hidroxifenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-N-(3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)acetamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, (E)-3-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)-Nmetilbenzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-isopropoxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-benzoico, ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2fluor-fenoxi}-benzoico, ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-fluorfenoxi}-butírico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (RS)-metanosulfonato de 4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)propil]-2-fluor-fenilo, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-metiltiazol-5-il)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, (R,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 4-((E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-((R)-2,3-dihidroxipropil)benzamida, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)benzamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(hidroximetil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bencenosulfonamida, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-etoxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-(2-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona, (E)-2-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida, (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)-propanamida, ácido (E)-3-(5-(3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)propil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico, ácido (RS)-3-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico, ácido (RS)-2-cloro-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]fenoxi}-benzoico, ácido (RS)-5-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2fluor-benzoico, ácido (RS)-4-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}butírico, (E)-5-(3-(2,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-difluorfenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (E)-5-(3-(3,5-diclorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (RS)-N-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}metanosulfonamida,
    (RS)-{4-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanosulfónico, (RS)-5-{3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido (1R,3R)-3-(4-((R,E)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenilamino)ciclobutanocarboxílico, (3R,E)-3-(4-(3-cloro-2-metoxipropilamino)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-propan-1-ona-oxima, ácido (E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)benzoico, ácido (E)-4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)benzoico, (R,E)-4-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(piridin-2-il)butan-2-ona-oxima, (R,E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-etoxifenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-hidroxifenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (S,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(4-etoxifenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamida, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-fenil-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)etanosulfónico, (3R,E)-3-(4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolil-propil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, (R,E)-4-(3-(4-(4-carboxipiperidin-1-il)fenil)-1-(hidroxi-imino)-3-o-tolilpropil)-2-metilpiridina 1-óxido, ácido (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-(hidroximetil)-piridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxílico, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (S,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (S,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-morfolinofenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido {4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-acético, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(hidroxiimino)propil)-2-metilpiridina 1-óxido, (3R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-2-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-propan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)propan-1-ona-oxima, (S)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-fenil-propan-1-ona-oxima, (E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}succinámico, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, ácido (+)-4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)4’-[1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonamato de metilo, ácido N-{4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}malonámico, amida del ácido 4’-[1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil4-sulfónico, 5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-1-[(E)-hidroxi-imino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, ácido 4’-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 5-{(R)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, 5-{(S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, amida del ácido 4’-[(R)-1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, amida del ácido 4’-[(S)-1-(4-fluor-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-fluor-4-metilfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
    5-{3-(4-bromo-fenil)-3-(4-fluor-2-metanosulfonil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2-fluor-4-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(2-cloro-4-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, amida del ácido 4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, amida del ácido 4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]bifenil-4-sulfónico, 5-{(R o S)-3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-[(E)-hidroxiimino]-propil}-1-metil-1H-piridin-2-ona, N-{4’-[(R o S)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}metanosulfonamida, (R,E)-3-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(5-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(oxazol-2-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido (R,E)-2-(4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético, (+)-(R,E)-3-(4-bromofenil)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)propan-1-ona-oxima, ácido (-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido (S,E)-1-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-4-carboxílico, ácido (1R,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, ácido (1-{4-[(S)-1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidin-4-il)-acético, ácido (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzoico, (E)-N-ciclopropil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)-N-(2-hidroxietil)benzamida, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-benzamida, (E)-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-benzamida, (E)-N-ciclohexil-4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)benzamida, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)(4,4-difluorpiperidin-1-il)-metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)-(morfolino)metanona, (E)-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metil-piridin-4-il)propil)fenil)(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-metanona, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopiran-4-il)benzamida, 4-[1-(2,4-difluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-etil]benzamida, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(tri-fluormetil)fenil)propan-1-ona-oxima, (E)-3-(2,4-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(6-morfolinopiridin-3-il)propan-1-ona-oxima, (E)-1-(4-(5-(1-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona, (E)-3-(4-bromofenil)-3-(3,5-difluorfenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona-oxima, (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-fluorbifenil-4-carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxílico, (E)-3-cloro-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-3-cloro-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido (-)-3-cloro-4’-[(R)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (+)-3-cloro-4’-[(S)-1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo, ácido (rac)-(E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-3-metoxibifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilbifenil-4-carboxílico, ácido (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-il)-acetonitrilo, ácido (E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-il)acético, ácido (-)-(R,E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4il)acético, ácido (+)-(S,E)-2-(4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-bifenil-4il)acético, ácido (-)-(R,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil4-carboxílico, ácido (+)-(S,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil4-carboxílico, ácido (-)-(R,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil4-carboxílico, ácido (+)-(S,E)-4’-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil4-carboxílico, (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2carboxilato de etilo, ácido (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2carboxilato de etilo, ácido (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxi-imino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)tiofeno-2-carboxílico, (E)-5-(4-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)fenil)pirimidina2,4(1H,3H)-diona, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-(hidroxi-imino)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (E)-4’-(1-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-3-fluorbifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-3-fluor-bifenil4-carboxílico, ácido (E)-4’-(1-(2,4-diclorofenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)-2-metilbifenil-4carboxílico, ácido (-)-4’-[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico, ácido (+)-4’-[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-2-metil-bifenil4-carboxílico, (E)-5-(3-(4-bromofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-(hidroxiimino)-propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidina-1-sulfonamida, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, (R,E)-3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-1-(3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidin-1-il)etanona, (R,E)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(1-(metilsulfonil)-azetidin-3-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (R,E)-3-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)azetidina-1-sulfonamida, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido (S,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexano-carboxílico, ácido (1R,4S)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1S,4R)-4-(4-((S,E)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,Z)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, 5-[(S)-1-[(E)-hidroxiimino]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-o-tolil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona, (R,E)-1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxilato sódico, (R,E)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrilo, (R,Z)-4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)-benzonitrilo, (R,E)-5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(3-(4-bromofenil)-1-(hidroxiimino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona, (S,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona, ácido (R,E)-4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1R,4R)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, ácido (1S,4S)-4-(4-((R,E)-1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)ciclohexanocarboxílico, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(3-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1-(hidroxi-imino)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, (R,E)-4-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-1-sulfonamida, (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)propil)fenil)piperidin-1-il)etanona,
    o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  18. 18. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: ácido {4-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-acético, 3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido ({4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carbonil}-amino)-acético, ácido 4’-[(S)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido (E)-4’-[3-[hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-(3-metil-piridin-2-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, ácido 3-fluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, (E,R)-1-(2-metil-piridin-4-il)-3-(4-pirimidin-5-il-fenil)-3-o-tolil-propan-1-ona-oxima, (E,R)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-(4-(metilsulfonil)-piperazin-1-il)fenil)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, (E,R)-3-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-3-o-tolilpropan-1-ona-oxima, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 3,3’-difluor-4’-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-bifenil-4-carboxílico, ácido 4’-[1-(2-cloro-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-benzamida, ácido (E)-4’-(1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(hidroxiimino)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)propil)bifenil-4-carboxílico, ácido 3-{3-fluor-4-[3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1-o-tolil-propil]-fenoxi}-benzoico, ácido 4’-[1-(4-cloro-2-fluor-fenil)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico, (E)-5-(3-(2-clorofenil)-1-(hidroxiimino)-3-(4-(metil-sulfonil)fenil)propil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, ácido 1-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-piperidina-4-carboxílico, ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-[(E)-hidroxi-imino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-propil]-fenil}-piperidina-4carboxílico, ácido (R,E)-2-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)acético, ácido (R,E)-2-(1-(4-(3-(hidroxiimino)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-o-tolilpropil)fenil)piperidina-4-carboxamido)etanosulfónico, ácido 4-{4-[(R)-3-[(E)-hidroxiimino]-3-(2-metil-piridin-4-il)-1-o-tolil-propil]-fenil}-ciclohexanocarboxílico, (R,E)-5-(1-(hidroxiimino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-o-tolilpropil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
    o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  19. 19. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I definida en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en: hacer reaccionar una cetona de la fórmula II
    imagen4R4
    O R5 R6 R7 R1
    II
    R2 R3
    R10
    R8
    R9
    , en la que de R1 a R10 tienen los significados definidos previamente, con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula I
    imagen5OH R4 N
    R5 R6 R7 R1
    I
    R2 R3 R10
    R8
    R9
    , en la que de R1 a R10 tienen los significados definidos previamente, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
  20. 20.
    Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  21. 21.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso de sustancias terapéuticamente activas.
  22. 22.
    Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de la actividad del GPBAR1.
    5 23. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 22 para uso en el tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2 o la diabetes gestacional, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos de tolerancia de la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la obesidad, el síndrome metabólico, la isquemia, el infarto de miocardio, la retinopatía, la restenosis vascular, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia o la hiperlipidemia, los trastornos de lípidos, como son el colesterol HDL bajo o el colesterol LDL alto, la presión
    10 sanguínea alta, la angina de pecho, las enfermedades de arteria coronaria, la aterosclerosis, la hipertrofia cardíaca, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la psoriasis, la colitis ulcerante, la enfermedad de Crohn, los trastornos asociados con la nutrición parenteral, en especial durante el síndrome del intestino delgado, la enfermedad del intestino irritable (IBS), las enfermedades alérgicas, el hígado graso (p.ej. la enfermedad del hígado graso no alcohólico, NAFLD), la fibrosis hepática (p.ej. la esteatohepatitis no alcohólica,
    15 NASH), la colangitis esclerosante primaria (PSC), la cirrosis hepática, la cirrosis biliar primaria (PBC), la colestasis hepática, la fibrosis renal, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y los trastornos neurológicos, como son la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y el desequilibrio cognitivo.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010359001A1 (en) 2010-08-10 2013-03-14 Abbvie Inc. Novel TRPV3 modulators
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.
JP2014532631A (ja) * 2011-10-26 2014-12-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−シクロアルキル又は１−ヘテロシクリル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類
JP5820535B2 (ja) * 2011-11-14 2015-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｇｐｂａｒ１アゴニストとしての１−ピリダジニル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン
CN104521130B (zh) 2012-08-07 2017-03-08 株式会社村田制作所 压电发电装置
EP2984082B1 (en) 2013-04-12 2017-08-02 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
BR112015025637A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Bayer Cropscience Ag novos derivados de triazol
CN105283449A (zh) 2013-04-12 2016-01-27 拜耳作物科学股份公司 新的三唑硫酮衍生物
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
EP3277666A1 (en) 2015-04-02 2018-02-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel 5-substituted imidazole derivatives
WO2018050456A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations comprising a 5-substituted imidazole derivative
EP3519392A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel 5-substituted imidazole derivatives
CN109983010A (zh) 2016-09-29 2019-07-05 拜耳作物科学股份公司 作为用于作物保护的杀真菌剂的1-[2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)丙基]-1h-咪唑-5-甲腈衍生物及相关化合物
CN109983000A (zh) 2016-09-29 2019-07-05 拜耳作物科学股份公司 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物
CN108017556A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 深圳市志邦科技有限公司 一种异氰酸酯类交联剂用封闭剂的合成新方法
CA3044366A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Novartis Ag New picolinic acid derivatives and their use as intermediates
EP3710432A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
CN108636437B (zh) * 2018-05-09 2021-03-26 天津理工大学 一种氮掺杂碳负载金属单原子催化剂的制备方法
CN111135153A (zh) * 2020-01-21 2020-05-12 安士制药（中山）有限公司 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法
CN111978203A (zh) * 2020-08-27 2020-11-24 浙江工业大学 一种苯甲醛肟类化合物的微波合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2842801A1 (de) * 1978-09-30 1980-04-10 Basf Ag Beta-triazolyloxime
DK0573568T3 (da) * 1991-03-01 2001-04-23 Univ Florida Anvendelse af nicotinære analoger til behandling af degenerative sygdomme i nervesystemet
EP0659078B1 (en) * 1992-08-31 2003-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system
KR100455635B1 (ko) 1999-03-29 2004-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제
US6312755B1 (en) * 1999-07-16 2001-11-06 Ampc Whey treatment process for achieving high concentration of α-lactalbumin
FR2841784B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
EP2181100A2 (en) * 2007-04-10 2010-05-05 Bayer CropScience AG Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
JP5316808B2 (ja) * 2007-06-29 2013-10-16 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤

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Publication number Publication date
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