JP2013532177A - 1−ヒドロキシイミノ−3−フェニル−プロパン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式:
[式中、
R1は、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、1H−ピリミジン−2−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)であり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであるか、
又は、R4が水素である場合、R2は、非置換フェニル又はC1−7−アルキルにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素であり、
R5は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、R3及びR5は、二重結合により置き換えられており;
R4は、水素、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、オキソもしくはC1−7−アルキルカルボニルにより置換されている)
からなる群より選択されるか;
又は、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7−シクロアルキル環を形成し;
R6は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R4及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基:
(式中、mは、0又は2である)
を形成し;
R7及びR9は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;
R8は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;そして、
R10は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択される]
で表される1−ヒドロキシイミノ−3−フェニル−プロパン類又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
特に指定しない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
[式中、
R1は、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、1H−ピリミジン−2−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル,
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)であり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであるか、
又は、R4が水素である場合、R2は、非置換フェニル又はC1−7−アルキルにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素であり、
R5は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、R3及びR5は、二重結合により置き換えられており;
R4は、水素、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、オキソもしくはC1−7−アルキルカルボニルにより置換されている)
からなる群より選択されるか;
又は、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7−シクロアルキル環を形成し;
R6は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R4及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基:
(式中、mは、0又は2である)
を形成し;
R7及びR9は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R8は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;そして、
R10は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択される]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、オキソもしくはC1−7−アルキルカルボニルにより置換されている)
からなる群より選択される、化合物群である。
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ピペリジニル及び1,1−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択される、式Iの化合物に関する。
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、及び
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、式Iの化合物に関する。
R7及びR9が、水素であり、そして、
R8が、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、化合物群である。
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、及び
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)
からなる群より選択される、式Iの化合物に関する。
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、及び
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、式Iの化合物に関する。
ハロゲン、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される。
R7及びR8が、水素であり、そして、
R9が、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される化合物群である。
R7及びR8が、水素であり、そして、
R9が、
ハロゲン、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、式Iの化合物に関する。
[式中、
R1は、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)であり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであるか、
又は、R4が水素である場合、R2は、非置換フェニル又はC1−7−アルキルにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素であり、
R5は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、R3及びR5は、二重結合により置き換えられており;
R4は、水素、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ピペリジニル及び1,1−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択されるか;
又は、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7−シクロアルキル環を形成し;
R6は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R4及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基:
(式中、mは、0又は2である)
を形成し;
R7及びR9は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、
ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、
カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、C1−7−アルコキシカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキルアミノ、ジ−C1−7−アルキルアミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノ、
C1−7−ヒドロキシアルキル−C1−7−アルキルアミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
カルボキシル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−C1−7−アルキルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R8は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、
ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、
カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、C1−7−アルコキシカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキルアミノ、ジ−C1−7−アルキルアミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノ、
C1−7−ヒドロキシアルキル−C1−7−アルキルアミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
カルボキシル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−C1−7−アルキルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;そして、
R10は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択される]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−m−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−ペンタン−1−オンオキシム、
(E)−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド、
(E)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステル、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(−E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノン オキシム、
2−(9H−フルオレン−9−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノン オキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン オキシム、
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−安息香酸、
4−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸、
3−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸、
(E)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−カルボン酸、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸、
3−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、
({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(S)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(S)−2−({4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、
({4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
5−{3−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸、
3−フルオロ−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3−フルオロ−3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
(E)−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
{3−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
({3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
4−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−4−イル−ヘキサン−1−オンオキシム、
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−キノリン−6−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ペンタン−1−オンオキシム、
4’−{3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−4’−(3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル、
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−メチル−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピラジン−2−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム、
(Z)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1H−ピリジン−2−オン、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキサ−5−エニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ブチル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、
2−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アセトアミド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン、
3−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオン酸、
4−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−1,1−ジメチル−ピペリジニウムヨージド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
3−{4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−メチル−ベンズアミド、
(1−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
({4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−メチル−アミノ)−酢酸、
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸エチルエステル、
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸、
3−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、
{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸、
(E/Z)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
trans−4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド、
{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−酢酸、
2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)アセタート、
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)酢酸、
(E)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボキサミド、
trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−2−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−エチル−2−フルオロベンズアミド、
(E)−N−(2−アセトアミドエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5,5’−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−メチルピリジン−2(1H)−オン)、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボニトリル、
3−ブロモ−5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
5−{3−(4’−アミノ−ビフェニル−4−イル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(Z,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(E,R)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム。
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)安息香酸、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−メチルベンズアミド、
4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
trans−4−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド)−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−メチルベンズアミド、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−3−カルボン酸、
3−クロロ−2−((4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル−アミノ)メチル)プロパン酸、
(S,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−安息香酸、
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(S,E)−ジエチル 2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)マロナート、
(R,E)−3−(4−エチニルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アセトアミド、
(R,E)−4’−(3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリル−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R)−4’−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R)−4’−(3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(ヒドロキシイミノ)−4−(ピリジン−4−イル)−1−o−トリルブチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピロリジン−2−オン
(1S,3s)−3−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル−アミノ)シクロブタンカルボン酸、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(E)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド、
(RS)−4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド、
4−((E)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(RS)−4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−N−(3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)アセトアミド、
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−メタンスルホン酸4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェニルエステル、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(R,E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−((E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−エトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−メトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−2−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド、
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド、
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸、
(RS)−3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸、
(RS)−4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−酪酸、
(E)−5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(RS)−N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
(RS)−シクロプロパンスルホン酸{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−アミド、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(1R,3r)−3−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸、
(3R,E)−3−(4−(3−クロロ−2−メトキシプロピルアミノ)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)安息香酸、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)安息香酸、
(R,E)−4−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−エトキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−エトキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)エタンスルホン酸、
(3R,E)−3−(4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート、
(R,E)−4−(3−(4−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(S,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリノフェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−酢酸、
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド,
(3R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム、
(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−スクシンアミド酸、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸メチルエステル、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸、
4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[(R)−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
4’−[(S)−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
(E)−4’−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
5−{(R又はS)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
N−{4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−メタンスルホンアミド、
(R,E)−3−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(5−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸、
(+)−(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(R,E)−1−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(S,E)−1−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(1R,5S)−3−(4−((R,E)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(1−{4−[(S)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)安息香酸、
(E)−N−シクロプロピル−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−N−シクロヘキシル−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−(モルホリノ)メタノン、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−ベンズアミド、
(E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(4−(5−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−メチル 4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 3−クロロ−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−3−クロロ−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−3−クロロ−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−3−クロロ−4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)アセトニトリル、
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(−)−(R,E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(+)−(S,E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(−)−(R,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−(S,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−(R,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−(S,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−(R,E)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボキシラート、
(−)−(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(+)−(S,E)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボキシラート、
(+)−(S,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−(1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド、
(R,E)−tert−ブチル 3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−スルホンアミド、
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,4s)−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1S,4r)−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,Z)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−[(S)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−o−トリル−プロピル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
ナトリウム (R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−ベンゾニトリル,
(R,Z)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−ベンゾニトリル
(R,E)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,4r)−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1S,4s)−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−5−(3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド、
(R,E)−1−(4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン。
{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸。
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)エタンスルホン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン。
(R,E)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、ナトリウム塩、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:0.9を含む化合物、
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:0.85を含む化合物、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:1を含む化合物、
(−)4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:0.7を含む化合物、
(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:0.75を含む化合物、及び
(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミン 1:0.75を含む化合物。
式II:
[式中、R1〜R12は、上記で定義されるとおりである]
で表されるケトンを、塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式I:
[式中、R1〜R12は、上記で定義されるとおりである]
で表される化合物を得ること、そして、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
(a)ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン類及びグリタゾン類、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン)、
(b)ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
(c)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン及びデナグリプチン、
(d)インクレチン類、例えば、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニスト、例えば、エクセナチド(Byetta(商標))、リラグルチド(Victoza(商標))、GLP−1(7−36)アミド及びその類似体、GLP−1(7−37)及びその類似体、AVE−0010(ZP−10)、R1583(タスポグルチド)、GSK−716155(アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences)、BRX−0585(Pfizer/Biorexis)ならびにCJC−1134−PC(エキセンジン−4:PC−DAC(商標))又はグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド(GIP)、
(e)インスリン又はインスリン類似体、例えば、LysProインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
(f)スルホニル尿素類、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド(glipizide)、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド(glypizide)、
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
(h)コレステロール生合成阻害剤、例えば、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
(i)血漿HDL上昇薬、例えば、CETP阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ又はPPARαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
(j)PPARデュアルα/γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びJT−501、
(k)胆汁酸補足剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン(例えば、コレスチラミン又はコレスチポール)又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤(BATi);
(l)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
(m)コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素A:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えば、アバシミブ、
(n)選択的エストロゲン受容体モジュレータ(例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン)又はLXRαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト(例えば、22(R)−ヒドロキシコレステロール、24(S)−ヒドロキシコレステロール、T0901317又はGW3965);
(o)ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤、α2−アンタゴニスト及びイミダゾリン(例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン)、
(p)インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド);
(q)SGLT−2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びトホグリフロジン(tofoglifozin))、
(s)グルコキナーゼ活性化薬、例えば、WO 00/58293 A1に開示の化合物など;
(t)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、
(u)グルカゴン受容体アンタゴニスト、
(v)抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン(phentiramine)、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、神経ペプチドY2アゴニスト、MC4R(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、カンナビノイド受容体1(CB−l)アンタゴニスト/インバースアゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、GW−320659)、神経成長因子アゴニスト(例えば、アクソカイン)、成長ホルモンアゴニスト(例えば、AOD−9604)、5−HT(セロトニン)再取り込み/輸送体阻害剤(例えば、プロザック)、DA(ドパミン)再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン)、5−HT、NA及びDA再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物(例えば、P57)、CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、GHSR1a(成長ホルモン分泌促進因子受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリン抗体、MCH1R(メラニン凝集ホルモン1R)アンタゴニスト(例えば、SNAP7941)、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、H3(ヒスタミン受容体3)インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、H1(ヒスタミン1受容体)アゴニスト、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、ACC−2(アセチルCoAカルボキシラーゼ−1)阻害剤、DGAT−2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤、DGAT−1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、UCP−1(脱共役タンパク質−1)、2又は3活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、IL−6アゴニスト、a−MSHアゴニスト、AgRPアンタゴニスト、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、5−HT1Bアゴニスト、POMCアンタゴニスト、CNTF(毛様体神経栄養因子又はCNTF誘導体)、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、5−HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、
(w)抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤(例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ);グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤(例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン)、血小板凝集阻害剤(例えば、糖タンパク質Ilb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン)ならびにウルソデオキシコール酸(UDCA)及びノルウルソデオキシコール酸(ノルUDCA)、ならびに
(y)抗高血圧薬、例えば、β遮断薬(例えば、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン;アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラマプリル(ramapril)、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼムならびにエンドセリン(endothelian)アンタゴニスト
ヒトGPBAR1受容体を発現するCHO−dhfr(−)細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar ♯ 3904)の10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% TritonX100、2.5% NP40、10% NaN3)50μl及び検出溶液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)50μlを添加してアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany)で測定した。355nmでの励起ならびに遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。730nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起及びバッファーコントロールに補正する必要がある。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
略語:
CAS RN=ケミカルアブストラクツ登録番号、9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、BBr3=三臭化ホウ素、BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、CuBr DMS=臭化銅ジメチルスルフィド錯体、CuI=ヨウ化銅、DMA=ジメチルアセトアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EI=電子衝撃、ESI−=負のエレクトロスプレーイオン化法、ESI+=正のエレクトロスプレーイオン化法、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド ヘキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、min=分、KHSO4=硫酸水素カリウム、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、MPLC=中速液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、SiO2=シリカゲル、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、TBTU=O−ベンゾトリアゾリル テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボラート、TiCl4=四塩化チタン、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム及び(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(E及びZオキシム)
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
アルゴン雰囲気下、ヘキサン(1.0M、31mL)中のジエチル亜鉛の溶液を、無水トルエン(80mL)中のフェニルボロン酸(1.26g)の溶液に加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、0℃に冷却し、そして無水トルエン(20mL)中の(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2]、1.05g)の溶液を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1)により、続いてn−ヘプタンからのトリチュレーションにより、標記化合物(840mg、62%)を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=331.2([M+H]+)。
エタノール/水(21mL、20:1)中の3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン(838mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(353mg)及び炭酸水素ナトリウム(426mg)の溶液を、2時間加熱還流した。飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1)により、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(420mg、48%)を白色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)、(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(20mg、2%,)を無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)、及び3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(313mg、36%)を異性体の混合物として、MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)得た。
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム及び(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシムのキラルHPLC分離(Chiralpak AD、10% EtOH/n−ヘプタン)により、(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)、及び(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)得た。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [16232-03-4])及びフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=366.1([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=381.1([M+H]+、1Br)。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=345.2([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=360.2([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−m−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−m−トリル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及びm−トリルボロン酸から、標記化合物を橙色の液体として調製した。MS(ESI+):m/z=345.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−m−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=360.1([M+H]+)。
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム及び(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及びp−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=345.2([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体の混合物として、黄色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=360.2([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシムのキラルHPLC分離(Chiralpak AD、n−ヘプタン中15%エタノール)により、(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシムを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=360.2([M+H]+)、(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として、MS(ESI+):m/z=360.1([M+H]+)、及び(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシムを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=360.2([M+H]+)得た。
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン
3−ブロモベンズアルデヒド(6.3mL)、4−アセチルピリジン(6.0mL)及び水酸化ナトリウムペレット(2.16g)を、乳鉢と乳棒を使用して合わせ、混合物を淡黄色の粉末が形成するまで凝集した(10〜15分)。粉末を水/エタノール(10:3)で洗浄し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物(1.54g、10%)を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=287.9([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=380.1([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(3−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=395.0([M+H]+、1Br)。
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(実施例11)及びフェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=380.1([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=381.0([M+H]+、1Br)。
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−ペンタン−1−オンオキシム
実施例12、工程2の粗反応混合物からの副生成物として、HPLC分離(Chiralpak ADカラム、n−ヘプタン中10%イソプロパノール)により、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−ペンタン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(4:1)の混合物として、無色の油状物で得た。MS(ESI+):m/z=333.0([M+H]+、1Br)。
(E)−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [53940-08-2])及びフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=288.0([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=303.1([M+H]+)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム
ジクロロメタン(2mL)及びメタノール(0.5mL)中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5、75mg)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(57mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc〜CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム(78mg、98%)を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=397.0([M+H]+、1Br)。
(E)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
トルエン(0.9mL)及び水(0.1mL)中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5、100mg)の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(47mg)、トリ−リン酸カリウム一水和物(199mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg)を加えた。混合物を一晩100℃に加熱した。室温に冷ました後、飽和NaHCO3水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、(E)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(43mg、49%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=343.3([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及び3,4−ジメチルベンゼンボロン酸から、標記化合物を橙色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=359.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.3:1)の混合物として、黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=374.3([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及び3,5−ジメチル−フェニルボロン酸から、標記化合物を橙色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=359.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.9:1)の混合物として、明黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=374.3([M+H]+)。
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5、10mg)、(3−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(58mg)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(90mg)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。水を加え、相を分離し、そして無機層をジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1〜EtOAc)により精製して、(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(21mg、18%)を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=457.2([M+H]+)。
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例19と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.2([M+H]+)。
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド
実施例19と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び(4−メチルアミノスルホニル)ベンゼンボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=472.3([M+H]+)。
(E)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
DMA/H2O(2.1mL、20:1)の混合物中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5、10mg)及びピリミジン−5−ボロン酸(49mg)の撹拌した溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36mg)、トリフェニルホスフィン(17mg)及びフッ化カリウム(31mg)を加えた。混合物をマイクロ波で140℃で15分間照射した。飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ISOLUTE Flash NH2カートリッジのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、標記化合物(45mg、45%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=381.1([M+H]+)。
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例12)及び(3−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.2([M+H]+)。
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例12)及び(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.3([M+H]+)。
(E)−3−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び6−メチルピリジン−3−ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=394.1([M+H]+)。
(E)−3−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び4−(エタンスルホニル)ベンゼンボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=471.1([M+H]+)。
(E)−3−(4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.2([M+H]+)。
(4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
実施例22と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び3−(エトキシカルボニル)メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=481.3([M+H]+)。
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例11)及び(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、黄色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=471.1([M+H]+)。
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例11)及び(3−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=471.2([M+H]+)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例1、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [16232-03-4])及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=380.1([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.5:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=395.1([M+H]+、1Br)。
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及び(3−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=471.1([M+H]+)。
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及び4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2:1)の混合物として、白色の固体で調製した。MS(ESI+):m/z=471.1([M+H]+)。
1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及びピリミジン−5−ボロン酸から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=395.2([M+H]+)。
(+)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム及び
(+)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
n−ヘプタン中、30%エタノールを用いたChiralpak ADカラムのキラルHPLCにより、1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例34)を分離して、(+)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として、MS(ESI+):m/z=395.2([M+H]+)、(−)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として、MS(ESI+):m/z=395.2([M+H]+)、(−)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として、MS(ESI+):m/z=395.2([M+H]+)、及び(+)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の固体として、MS(ESI+):m/z=395.2([M+H]+)得た。
(E)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(23mg)、ナトリウムtert−ブチラート(83mg)、2(ジ−tertブチルホスフィノ)ビフェニル(15mg)及び3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31、200mg)の懸濁液に、トルエン(10mL)中のN−(2−メトキシエチル)メチルアミン(158mg)の溶液を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、そして飽和NH4Cl水溶液を加えた。相を分離し、無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1〜EtOAc)により、Z異性体を10%未満含有している(E)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(88mg、43%)を黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=404.3([M+H]+)。
3−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及びピペリジンから、3−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(2:1)の混合物として、明黄色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=400.3([M+H]+)。
3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及びモルホリンから、3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(2:1)の混合物として、黄色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=402.3([M+H]+)。
3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及びジエチルアミンから、3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(6:1)の混合物として、黄色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=388.2([M+H]+)。
(Z)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム及び(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オン
THF(10mL)中の1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−エタノン(CAS RN: [1184032-72-1])(300mg)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%、65mg)を室温で加え、混合物を45℃に3時間加熱した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、THF(2mL)中の4−ブロモベンジルブロミド(390mg)の溶液を滴下した。次に、混合物を50℃で3時間撹拌した。氷及び水を反応混合物に加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2)により、標記化合物(105mg、19%)を黄色の油状物として得た。MS(EI+):m/z=379([M]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、(Z)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=395.0([M+H]+、1Br)、及び(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=395.0([M+H]+、1Br)調製した。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1及び2: 2,6−ジメチル−イソニコチン酸ブチルエステル
n−ブタノール(150mL)中の2,6−ジクロロピリジン−4−カルボン酸(16g)(CAS RN: [5398-44-7])の懸濁液に、塩化チオニル(9.1mL)を滴下した。反応混合物を1.5時間加熱還流し、室温に冷まし、次に飽和NaHCO3水溶液(160mL)を加えた(pH約7)。混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2,6−ジクロロ−イソニコチン酸ブチルエステル(21.51g)を粗生成物として得、これを次の工程にそのまま付した。
アルゴン下、THF(150mL)中の2,6−ジメチル−イソニコチン酸ブチルエステル(16.67g)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.2g)の懸濁液を、−20℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、120.6mL)の溶液を、温度を−5℃未満に保持して20分かけて加えた。混合物を−10℃で2.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチした。相を分離し、無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1〜EtOAc)により、標記化合物(14.1g、90%)を黄色の液体として得た。MS(ESI+):m/z=195.0[M+H]+。
−78℃で、THF(30mL)中のN−メトキシ−2,6,N−トリメチル−イソニコチンアミド(1g)及び臭化ベンジル(0.73mL)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、6.6mL)を滴下した。反応物を−78℃で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2)により、標記化合物(1.8g、99%)を無色の液体として得た。MS(ESI+):m/z=226.1[M+H]+。
実施例43、工程1と同様にして、1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−エタノン及び4−ブロモベンジルブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(1:2)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=409.2([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−プロペノン
実施例11、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及び1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン(CAS RN: [23794-15-2])から、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(EI+):m/z=321([M]+、1Br、1Cl)。
実施例1、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−プロペノン及びフェニルボロン酸から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1及び2: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オン
実施例11、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及び1−[2,6−ジクロロピリジン−4−イル]エタノン(CAS RN: [185319-20-4])から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−プロペノンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=449.0([M+H]+、1Br、1Cl)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1及び2: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン
実施例11、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及び2,3,5−トリフルオロアセトフェノン(CAS RN: [243459-93-0])から、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロペノンを黄色の固体として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=446.0([M−H]−、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1−3: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
MeOH(12mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(1.5g)及び2,5−ジクロロアセトフェノン(2.30g)の溶液に、2M NaOH(12.16mL)を0℃で加えた。溶液を50℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、MeOH:水(1:1)の混合物で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−プロペノンを黄色の油状物(2.98g)として得、これを次の反応にそのまま付した。
(+)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム及び
(−)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
n−ヘプタン中、5%イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラムのキラルHPLCにより、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例49)を分離して、(+)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI−):m/z=459.9([M−H]−、1Br、1Cl)及び(−)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを白色の泡状物として、MS(ESI−):m/z=460.0([M−H]−、1Br、1Cl)得た。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン
実施例49、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及び2,5−ジフルオロ−アセトフェノンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=323.1([M+H]+、1Br)。
実施例1、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(EI):m/z=414([M]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=428.0([M−H]−、1Br)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン
実施例49、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及び3,5−ジフルオロアセトフェノンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(EI):m/z=322([M]+、1Br)。
実施例1、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を無色の固体として調製した。MS(EI):m/z=414([M]+、1Br)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(EI):m/z=429([M]+、1Br)。
(E)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例53)及びピリミジン−5−ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=430.3([M+H]+)。
1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド
DMF(17mL)中の3,3−ジフェニルプロピオン酸((CAS RN: [606-83-7])、1.5g)の溶液に、TBTU(3.0g)及びEt3N(2.8mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、再び0℃に冷却した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.78g)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。飽和NaHCO3溶液及びTBMEを加え、相を分離し、そして無機層をTBMEで抽出した。合わせた有機層を1M KHSO4、続いてブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物を明褐色の油状物(1.5g、84%)として得た。MS(ESI+):m/z=270.2([M+H]+)。
−70℃で、THF(20mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(873mg)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.2mL、ヘキサン中1.6M)を15分かけてゆっくり加えた。その溶液に、THF(8mL)中のN−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド(200mg)を加え、撹拌をその温度で1時間続けた。飽和NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで希釈し、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/n−ヘプタン 1:2)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=340.09([M+H]+、1Cl)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(1.8:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(EI):m/z=354([M]+、1Cl)。
(E)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン
実施例55、工程2と同様にして、N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド及び2−フルオロ−4−ヨード−6−ピコリンから、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI+):m/z=320.1449([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=335.1553([M+H]+)。
1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン
実施例55、工程2と同様にして、N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=302.15([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=317.16([M+H]+)。
1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン
実施例55、工程2と同様にして、N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド及び5−クロロ−2−フルオロ−4−ヨードピリジンから、標記化合物を明黄色の液体として調製した。MS(EI):m/z=339([M]+、1Cl)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(1.5:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(EI):m/z=354([M]+、1Cl)。
1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン
実施例55、工程2と同様にして、N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド及び2−フルオロ−4−ヨード−5−ピコリン(CAS RN: [153034-94-7])から、標記化合物を黄色の液体として調製した。MS(ESI+):m/z=320.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1.5:1)の混合物として、白色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=335.1([M+H]+)。
(E)−2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノンオキシム
工程1: 2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
実施例55、工程1と同様にして、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−酢酸(CAS RN: [4037-50-7])及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=296.3([M+H]+)。
実施例55、工程2と同様にして、2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド及び4−ヨードピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=314.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Z−異性体を5%未満含有している標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=([M+H]+)。
2−(9H−フルオレン−9−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノンオキシム
工程1: 2−(9H−フルオレン−9−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド
実施例55、工程1と同様にして、フルオレン−9−酢酸(CAS RN: [6284-80-6])及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=268.1([M+H]+)。
実施例55、工程2と同様にして、2−(9H−フルオレン−9−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド及び4−ヨードピリジンから、THF中、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体を室温で使用して(−70℃でのn−BuLiの代わりに)、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=286.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、2−(9H−フルオレン−9−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=301.3([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
アセトニトリル(2mL)中の(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2]、200mg)及びインドール(93mg )の撹拌した溶液に、塩化アンチモン(III)(181mg)を加え、反応混合物を4時間還流した。水を反応混合物に加え、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1〜EtOAc)により、標記化合物を黄色の固体(150mg、51%)として得た。MS(ESI+):m/z=370.2([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.8:1)の混合物として、黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=385.4([M+H]+)。
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例62、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及び2−メチルインドール(CAS RN: [90-25-5])から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=384.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(8.8:1)の混合物として、黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=399.3([M+H]+)。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
ジプロピルスルフィド(0.226mL)に溶解したヨウ化銅(I)(151mg)に、ジエチルエーテル(7mL)を加え、得られた溶液を0℃に冷却した。この溶液に、2−ピリジルリチウム(−70℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.99mL)を用いたエーテル(1mL)中の2−ブロモピリジン(0.15mL)から調製し、使用前に5分間撹拌した)の新たに調製した溶液をシリンジを介して加えた。暗色の溶液をさらに15分間撹拌し、次にジエチルエーテル(1.5mL)中の(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2]、200mg)の溶液に0℃で加えた。反応物を0℃で3時間そして室温で一晩撹拌した。さらに2−ピリジル銅試薬を調製し、0℃で加えた。撹拌を0℃で2時間そして室温で一晩続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1)により、標記化合物(41mg、16%)を橙色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=332.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=347.2([M+H]+)。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
実施例64、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(CAS RN: [18461-18-2])及び2−ブロモ−3−メチルピリジン(CAS RN: [3430-17-9])から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=346.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=361.3([M+H]+)。
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン オキシム
工程1: 1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロピノン
THF(75mL)中のN−メトキシ−2,6,N−トリメチル−イソニコチンアミド(実施例45、工程3、3.0g)の溶液に、フェニルエチニルマグネシウムブロミド(THF中1M、30.9mL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で1.5時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物をさらに30分間撹拌した。相を分離し、無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により、標記化合物(2.77g、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=236.1([M+H]+)。
−78℃で、THF(60mL)中のCuBr.DMS(2.9g)の懸濁液に、フェニルリチウム(ジブチルエーテル中2M、7.1mL)を滴下した。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した後、THF(15mL)中の1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロピノン(2.77g)を加え、撹拌を−78℃で1.5時間続けた。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2)により、標記化合物(2.22g、60%)を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=314.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=329.2([M+H]+)。
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン
アルゴン下、脱水ジクロロメタン(0.5mL)中の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN、THF中0.5M、0.7mL)(CAS RN: [280-64-8])の溶液に、脱水ジクロロメタン(0.5mL)中の1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン(100mg、実施例66、工程2)の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール(1mL)を加え、反応混合物を10分間激しく撹拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物(60mg、60%)を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=316.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=331.2([M+H]+)。
(E)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−ピリジン−2−イル−プロピノン
THF(4mL)中の2−エチニルピリジン(80mg)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.39mL)を−78℃で加えた。反応物をその温度で15分間撹拌し、次にTHF(1mL)中のN−メトキシ−2,6,N−トリメチル−イソニコチンアミド(100mg、実施例45、工程3)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で5分間、0℃で1.5時間撹拌し、次に水を加えてクエンチした。相を分離し、無機層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2〜EtOAc)により、標記化合物(77mg、66%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=237.2([M+H]+)。
実施例66、工程2と同様にして、1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−ピリジン−2−イル−プロピノン及びフェニルリチウムから、標記化合物を橙色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=315.0([M+H]+)。
実施例67、工程1と同様にして、9−BBNを用いて1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−ピリジン−2−イル−プロペノンから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=317.2([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=332.3([M+H]+)。
3−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−安息香酸
−78℃で、THF(1.5mL)中の(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(60mg、実施例12)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.11mL)を滴下した。その温度で30分間撹拌した後、二酸化炭素ガスを溶液に−78℃で5分間泡立て入れた。次に、反応混合物を0℃に温め、15分間撹拌した。反応物を1N KHSO4水溶液を加えてクエンチし、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3)により、3−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−安息香酸(16mg、29%)を黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=347.1391([M+H]+)。
4−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸
実施例69と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシムから、4−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸をE異性体とZ異性体(1.5:1)の混合物として、白色の固体で調製した。MS(ESI+):m/z=361.1532([M+H]+)。
3−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸
実施例69と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例12)から、3−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸をE異性体とZ異性体(1:2.5)の混合物として、明黄色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=361.1538([M+H]+)。
(E)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム及び(Z)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: N−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド
DMF(17mL)中の3,3−ジフェニルプロピオン酸(CAS RN: [606-83-7]、1.5g)の溶液に、TBTU(2.98g)及びEt3N(2.1mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、再び0℃に冷却した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.78g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をTBME(2×)で抽出した。合わせた有機層を1N KHSO4水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物(1.52g、85%)を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=270.2([M+H]+)。
−70℃で、THF(20mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1.02g)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.3mL)を滴下した。混合物をさらに15分間撹拌し、その時点でTHF(10mL)中のN−メトキシ−N−メチル−3,3−ジフェニル−プロピオンアミド(200mg)の溶液を加えた。反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:10)により精製して、1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン(465mg、88%)を黄色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル
トルエン(50mL)中の4−ブロモ−ベンズアルデヒド(5g)及びシアノ酢酸エチル(2.9mL)の溶液に、ピペリジン(0.046mL)を加え、混合物をDean-Stark分離器を用いて還流下で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、そしてトルエンを真空下で蒸発させた。粗残留物をEtOAcから結晶化して、標記化合物(6.77g、90%)を明黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=279([M]+、1Br)。
トルエン(50mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル(6.65g)の溶液を、THF中のo−トリル塩化マグネシウムの溶液(1M、30.9)に0℃で加えた。添加が完了した後、溶液を85℃に1.5時間加熱し、そして撹拌を室温で一晩続けた。混合物を85℃にさらに2時間加熱し、冷却し、そして氷に注いだ。1M HClを加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/n−ヘプタン 1:3)により精製して、標記化合物(6.45g、73%)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI−):m/z=370.0444([M−H]−、1Br)。
酢酸(48mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル(6.65g)の溶液に、水(18mL)及び濃H2SO4(17.6mL)を0℃で加えた。混合物を2日間還流し、冷却し、氷に注ぎ、EtOAc(3×)及び塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAc:n−ヘプタンから沈殿させて、標記化合物(3.8g、67%)を白色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=317.0181([M−H]−)。
DMF(45mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオン酸(3.7g)の溶液に、TBTU(5.2g)及びEt3N(4.8mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、再び0℃に冷却した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.36g)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2)により精製して、標記化合物を無色の油状物(4.1g、97%)として得た。MS(ESI+):m/z=362.0750([M+H]+、1Br)。
n−BuLi(12.9mL、ヘキサン中1.6M)の溶液に、THF(170mL)中の4−ブロモ−2−メチルピリジン(3.56g)の溶液を−70℃で20分間かけて滴下した。反応混合物を−70℃で5分間撹拌し、その後THF(100mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(2.5g)の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を−70℃で3時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物を黄色の油状物(1.49g、55%)として得た。MS(ESI+):m/z=394.0797([M+H]+、1Br)。
ジオキサン(3mL)及び水(2.6mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(400mg)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(275mg)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(41mg)の撹拌した溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.52mL)を加えた。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物を黄色の泡状物(400mg、88%)として得た。MS(ESI+):m/z=450.2063([M+H]+)。
エタノール(0.5mL)と水(0.1mL)の混合物中の4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(36mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(11mg)及び炭酸水素ナトリウム(14mg)の溶液を、1.5時間加熱還流した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1)により精製して、標記化合物をE異性体とZ異性体(3.3:1)の混合物として、白色の泡状物(28mg、75%)で得た。MS(ESI+):m/z=465.2([M+H]+)。
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
THF(7.5mL)中の4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(352mg)の溶液に、1滴のメタノール及び1M水酸化リチウム水溶液(7.6mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。1M KHSO4水溶液(7.5mL)を加え、相を分離し、そしてEtOAc及び飽和NH4Cl溶液で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物(288mg、84%)で得た。MS(ESI−):m/z=449.2([M−H]−)。
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−カルボン酸
実施例19と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを調製し、これを次の工程にそのまま付した。
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例19と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム(実施例5)及び4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=437.2([M+H]+)。
実施例75と同様にして、4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=423.3([M+H]+)。
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル
工程1: 4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程5)及び3−エトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=464.22([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3.4:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=479.2319([M+H]+)。
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸
実施例75と同様にして、4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステルから、4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸をE異性体とZ異性体(3.5:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=451.20([M+H]+)。
{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸
工程1及び2: {4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸
ジオキサン(2mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程5)(70mg)の溶液に、シアノ酢酸エチル(30.1mg)を加えた。この混合物に、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(7.2mg)及びカリウムtert−ブトキシド(60mg)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1〜EtOAc)により精製して、シアノ−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸エチルエステル(28mg、37%)を明黄色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3.6:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=389.19([M+H]+)。
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
工程1: 2−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程5)及び2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸から、標記化合物を明褐色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=468.1961([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、2−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.8:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=483.2073([M+H]+)。
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例75と同様にして、2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルから、2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸をE異性体とZ異性体(2.4:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=469.1922([M+H]+)。
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
工程1: 3−クロロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程5)及び(3−クロロ−4−メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=484.1680([M+H]+、1Cl)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−クロロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(4.2:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=499.3([M+H]+、1Cl)。
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例75と同様にして、3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例83)から、3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸をE異性体とZ異性体(4.2:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=485.1626([M+H]+)。
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
トリエチルアミン(4.1mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン((実施例74、工程5)、400mg)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(59mg)及びCuI(10mg)を加えた。80℃で、2−プロピン−1−オール(0.12mL)をゆっくり加え、溶液をその温度で3時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、EtOAc及び飽和NH4Cl溶液に再溶解した。相を分離し、無機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 2:1)により精製して、標記化合物(264mg、70%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=370.1([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(6.4:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=385.1908([M+H]+)。
4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸
工程1: 4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(60mg)を、四塩化炭素(0.6mL)、アセトニトリル(0.6ml)及び水(0.9mL)に溶解した。この二相性溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(143mg)及びルテニウム(III)クロリド水和物(24mg)を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水を粗混合物に加え、無機相をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物(20mg、34%)を白色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=358.0([M−H]−)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3.3:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=375.1702([M+H]+)。
3−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸
工程1: 3−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル
DMF(3mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン((実施例74、工程5)、300mg)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(130mg)、アクリル酸メチル(0.103mL)及びトリエチルアミン(0.16mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、そしてEtOAc及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。相を分離し、無機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物(62mg、20%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=400.1912([M+H]+)。
実施例75と同様にして、3−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(ESI+):m/z=386.2([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をZ〜E異性体(1.7:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=401.1859([M+H]+)。
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1及び2: 3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
酢酸エチル(6mL)中の3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例85、工程1;40mg)を、室温で1.5時間、Pd(5%炭素上、7mg)の存在下で水素化した。溶液をデカライト上で濾過し、濾滓を酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発させて、3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(41mg、64%)を無色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
3−({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
工程1: 4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例75と同様にして、4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例74、工程6)から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=436.1906([M+H]+)。
THF(1mL)中の4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(50mg)の溶液に、TBTU(41mg)及びトリエチルアミン(0.048mL)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩(21.2mg)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl溶液及びEtOAcを加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(72mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=535.3([M+H]+)。
実施例75と同様にして、3−({4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。MS(ESI+):m/z=507.2([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−({4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(4:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=522.2376([M+H]+)。
({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸
工程1: ({4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
実施例89、工程2と同様にして、4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=507.2([M+H]+)。
実施例89、工程3と同様にして、({4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルから、({4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(S)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及び
4’−[(R)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
キラルHPLC(Chiralpak AD、ヘプタン中15%(エタノール+0.5%ギ酸))により、4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例75)を分離して、4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=451.2010([M+H]+)、及び4’−[(S)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=451.2013([M+H]+)を得、そして更なる画分をキラルHPLC(Reprosil-Chiral-NR、15%(エタノール+0.5%ギ酸)/ヘプタン)により更に分離して、4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=451.2010([M+H]+)、及び4’−[(R)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=451.2017([M+H]+)得た。
(S)−2−({4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
工程1: 4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及び4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
キラルHPLC(Chiralpak AD-H、20%(エタノール+0.5%ギ酸)/ヘプタン)により、4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例89、工程1)を分離して、4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、MS(ESI+):m/z=436.1913([M+H]+)、及び4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を白色の固体として、MS(ESI+):m/z=436.1918([M+H]+)を得た。
実施例89、工程2と同様にして、4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びL−アラニンエチルエステル塩酸塩から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=535.3([M+H]+)。
実施例75と同様にして、(S)−2−({4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=507.2281([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、(S)−2−({4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の固体で調製した。MS(ESI+):m/z=522.3([M+H]+)。
({4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸
工程1: ({4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
実施例89、工程2と同様にして、4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例95、工程1)及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=507.2282([M+H]+)。
実施例75と同様にして、({4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルから、({4’−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド
工程1: 4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド
実施例89、工程2と同様にして、4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例95、工程1)及び(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=539.4([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、4’−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3.4:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=553.702([M+H]+)。
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル
実施例74、工程1と同様にして、3−ブロモベンズアルデヒド及びシアノ酢酸エチルから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(EI+):m/z=279([M]+、1Br)。
実施例74、工程2と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル及びo−トリルマグネシウムクロリドから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI−):m/z=370.04(([M−H]−)、1Br)。
実施例74、工程3と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI−):m/z=317.02([M−H]−)、1Br)。
実施例74、工程4と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオン酸及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。融点:89℃、MS(ESI+):m/z=362.07([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程5と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=394.08([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(5.7:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=409.0895([M+H]+、1Br)。
5−{3−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸
工程1: 5−{3−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び2−(メチルカルボキシ)ピリジン−5−ボロン酸(80℃で4時間、室温で40時間)から、標記化合物をオフホワイトの半固体として調製した。MS(ESI−):m/z=435.2([M−H]−、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、5−{3−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の固体で調製した。MS(ESI+):m/z=452.4[M+H]+。
3−フルオロ−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
工程1: 3−フルオロ−3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び(3−フルオロ−4−メトキシカルボニル)フェニルボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=468.2([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−フルオロ−3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(4.4:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=483.2([M+H]+)。
3−フルオロ−3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例75と同様にして、3−フルオロ−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルから、Z異性体を8%未満含有している3−フルオロ−3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=469.19([M+H]+)。
3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸
工程1: 3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び3−カルボキシフェニルボロン酸から、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI−):m/z=434.3([M−H]−)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(8.5:1)の混合物として、オフホワイトの固体で調製した。MS(ESI+):m/z=451.20([M+H]+)。
(E)−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例19と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び4−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=450.3([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルを調製し、これを次の工程にそのまま付した。
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例22と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=470.2([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(4.8:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=485.19([M+H]+)。
{3−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸
工程1: シアノ−{3−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸エチルエステル
実施例80、工程1と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及びシアノ酢酸エチルから、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=427.2([M+H]+)。
実施例74、工程3と同様にして、シアノ−{3−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸エチルエステルから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=374.17([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、{3−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸から、Z異性体を6%未満含有している標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=389.19([M+H]+)。
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例85、工程1と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例98、工程5)及び2−プロピン−1−オールから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=370.18([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=385.1([M+H]+)。
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例88、工程1と同様にして、3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=374.2([M+H]+)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(3:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=389.2([M+H]+)。
({3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸
工程1及び2: ({3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸
実施例89、工程2と同様にして、3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸(実施例102、工程1)及びグリシンメチルエステル塩酸塩から、({3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルを白色の泡状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
実施例74、工程4と同様にして、NaHCO3の存在下、({3’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を調製したが、これは処理により白色の固体として沈殿した。MS(ESI−):m/z=506.2([M−H]−).
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例98、工程4)及び4−ブロモ−2−メトキシピリジンから、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=410.2([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.7:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=425.1([M+H]+、1Br)。
4−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オン
ジオキサン(9mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例109、工程1;190mg)の溶液に、濃塩酸(1mL)を加え、混合物を2時間100℃に加熱した。溶液を室温に冷まし、水とEtOAcの混合物に加えた。無機相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=396.1([M+H]+、1Br)。
DMA(1mL)中の4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オン(150mg)の溶液に、炭酸カリウム(58mg)及びヨウ化メチル(0.06mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、水及びTBMEを加えた。相を分離し、無機相をTBME及びEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:10〜EtOAc)により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=410.2([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=425.1([M+H]+、1Br)。
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸
工程1: 5−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸メチルエステル
実施例85、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程5)及びペンタ−4−イン酸メチルエステルから、標記化合物を褐色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=426.2067([M+H]+)。
実施例75と同様にして、5−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸メチルエステルから、5−{4−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
3−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 3−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及び3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=468.1977([M+H]+)。
実施例75と同様にして、3−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルから、3−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を調製し、これを次の反応にそのまま付した。
4−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸
工程1: 4−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及び(4−フルオロ−3−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=468.1977([M+H]+)。
実施例75と同様にして、4−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから、4−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸を調製し、これを次の工程にそのまま付した。
3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−4−イル−ヘキサン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−4−イル−ヘキサン−1−オン
0℃で、THF(1mL)中のCuI(73mg)の懸濁液に、イソブチルマグネシウムクロリド(0.38mL、ジエチルエーテル中2M)を滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、その時点で懸濁液は褐色に変化した。この反応混合物に、THF(1mL)中のCuI(66mg)及び3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(100mg)の懸濁液を0℃で加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:2〜EtOAc)により精製して、標記化合物(30mg、25%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=346.0([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−4−イル−ヘキサン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.7:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=361.2([M+H]+、1Br)。
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタン酸
メタノール(2mL)中の、E異性体とZ異性体(4.2:1)の混合物としての5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸(実施例84;50mg)を、室温で5時間、Pd(5%炭素上、6mg)の存在下で水素化した。溶液をデカライト上で濾過し、濾滓をメタノールで洗浄し、溶液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配 CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH 1:1)により精製して、5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタン酸をE異性体とZ異性体(4.4:1)の混合物として、無色の油状物で得た。MS(ESI+):m/z=431.4([M+H]+)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
ジエチルエーテル(4mL)中の2−ブロモ−3−メチルピリジン(0.35mL)の溶液に、n−BuLi(2.4mL、ヘキサン中1.6M)を−70℃で加え、溶液をその温度で10分間撹拌した。次に、この溶液を、ジエチルエーテル(28mL)中のヨウ化銅(I)(296mg)及びジイソプロピルスルフィド(0.44mL)から予め調製した溶液に0℃で加えた。合わせた溶液を0℃で15分間撹拌し、ジエチルエーテル(8mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロペノン(470mg)の溶液を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌し、次にさらなるクプラート溶液を加えた(上記のように調製した)。撹拌を0℃で2時間そして室温で一晩続けた。飽和NaHCO3溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:9〜EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=395.0([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Z異性体を6%未満含有している標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=410.0872([M+H]+、1Br)。
(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例116)及び4−カルボキシフェニルボロン酸から、Z異性体を6%未満含有している(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を白色の粉末として調製した。MS(ESI+):m/z=452.1971([M+H]+)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例74、工程6)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムをE異性体とZ異性体(3.3:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=409.0895([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2−クロロ−4−ヨードピリジン(CAS RN: [153034-86-7])から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを無色の油状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(CAS RN: [98027-84-0])から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを白色の固体として調製し、これを次の反応にそのまま付した。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び5−クロロ−2−フルオロ−4−ヨードピリジン(CAS RN: [659731-48-3])から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI−):m/z=430.0014([M−H]−、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1.6:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI−):m/z=445.0124([M−H]−、1Br)。
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例98、工程4)及び2−フルオロ−4−ヨード−6−ピコリン(CAS RN: [884494-45-5])から、標記化合物を無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=412.1([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=427.0801([M+H]+、1Br)。
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(3−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例98、工程4)及び3,5−ジブロモピリジン(CAS RN:[ 625-92-3])から、n−ブチルリチウムの代わりにi−プロピルマグネシウムブロミドを使用して、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=457.9738([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=472.9850([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2−フルオロ−4−ヨード−5−ピコリン(CAS RN: [153034-94-7])から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI−):m/z=410.0558([M−H]−、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1.6:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=427.0813([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−キノリン−6−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−キノリン−6−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び6−ブロモキノリン(CAS RN: [5332-25-2])から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=430.0791([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−キノリン−6−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(5.6:1)の混合物として、白色の泡状物で調製した。MS(ESI+):m/z=445.0907([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2−フルオロ−4−ヨード−6−ピコリン(CAS RN: [884494-45-5])から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(EI):m/z=411([M]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.4:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=427.0804([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン(CAS RN: [659731-48-3])から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI−):m/z=430.0013([M−H]−、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1.6:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=447.733([M+H]+)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)及び2−フルオロ−5−メチルピリジン(CAS RN: [2369-19-9])から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=411([M]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=427.0814([M+H]+、1Br)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ペンタン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン酸 メトキシ−メチル−アミド
実施例74、工程4と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン酸(CAS RN: [1017356-66-9])及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=328.0895([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン酸 メトキシ−メチル−アミド及び2−フルオロ−4−ヨード−5−ピコリン(CAS RN: [153034-94-7])から、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−ペンタン−1−オンを無色の油状物として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
4’−{3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例124、工程1)及び4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=468.1961([M+H]+)。
実施例75と同様にして、4’−[3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルから、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=452.1661([M−H]−)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、4’−[3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(1.7:1)の混合物として、無色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=469.1924([M+H]+)。
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
DME(2.5mL)中の3−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例112;151mg)の懸濁液に、ジオキサン中のHCl(4M、0.8mL)を室温で加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチル(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(0.1mL)に溶解した。飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=469.3([M+H]+)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1及び2: 3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
実施例74、工程1と同様にして、4−ブロモベンズアルデヒド及びシアノ酢酸エチルから、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステルを黄色の固体として調製し、これを続く工程にそのまま付した。
実施例74、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸を褐色の粉末として調製し、これを次の工程にそのまま付した。
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=448.0([M+H]+、1Br)。
エタノール(4mL)と水(0.7mL)の混合物中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン(80mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg)及び炭酸水素ナトリウム(45mg)の溶液を、2時間加熱還流した。飽和NH4Cl溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をDME(5mL)に溶解し、ジオキサン中のHCl(4M、0.45mL)を室温で加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(0.1mL)に溶解した。飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標記化合物(65mg、79%)を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=463.1([M+H]+、1Br)。
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロ−メチル−フェニル)−プロパン−1−オン(実施例132、工程5)及び4−(メチルスルホニル)−フェニルボロン酸(CAS RN: [149104-88-1])から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=524.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=539.2([M+H]+)。
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロ−メチル−フェニル)−プロパン−1−オン(実施例132、工程5)及び4−カルボキシフェニルボロン酸(CAS RN: [14047-29-1])から、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(ESI−):m/z=488.148([M−H]−)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=505.173([M+H]+)。
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 3−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロ−メチル−フェニル)−プロパン−1−オン(実施例132、工程5)及び4−カルボキシ−3−フルオロ−フェニルボロン酸(CAS RN: [120153-08-4])から、標記化合物を褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=508.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、3−フルオロ−4’−[3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI−):m/z=521.2([M−H]−)。
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例31)及び1−メタンスルホニル−ピペラジン(CAS RN: [55276-43-2])から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=479.2([M+H]+)。
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例132)及び1−メタンスルホニル−ピペラジン(CAS RN: [55276-43-2])から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=547.3([M+H]+)。
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
工程1: エチル 3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シアノプロパノアート
実施例74、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル(実施例74、工程1)及び4−クロロ−2−トリルマグネシウムブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=406.00[M+H]+。
実施例74、工程3と同様にして、エチル 3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シアノプロパノアートから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=352.98[M+H]+。
実施例74、工程4と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−プロパン酸及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=398.03[M+H]+。
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を明褐色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=430.04[M+H]+。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Z異性体を10%未満含有している標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=445.05[M+H]+。
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム(実施例138)及び4−カルボキシフェニルボロン酸から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=485.162[M+H]+。
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
工程1: エチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパノアート
実施例74、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル(実施例74、工程1)及び4−フルオロ−2−トリルマグネシウムブロミドから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI−):m/z=390.03[M−H]−。
実施例74、工程3と同様にして、エチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパノアートから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=335.01[M+H]+。
実施例74、工程4と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−プロパン酸及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=382.06[M+H]+。
実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=414.07[M+H]+。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Z異性体を10%未満含有している標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=427.08[M+H]+。
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム(実施例140)及び4−カルボキシフェニルボロン酸から、Z異性体を10%未満含有している(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸を、オフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=469.1[M+H]+。
(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド及び(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド
キラルHPLC(Chiralpak、3%エタノール/ヘプタン)により、3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)を分離して、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミドを明黄色の油状物として、MS(ESI+):m/z=362.0752([M+H]+、1Br)、及び(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミドを明黄色の油状物として、MS(ESI+):m/z=362.0751([M+H]+、1Br)得た。
実施例74、工程5と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=394.0797([M+H]+、1Br)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.2([M+H]+、1Br)。
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例22と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム(実施例142、工程1)及びピリミジン−5−ボロン酸から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.3([M+H]+)。
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム(実施例142、工程1)及び1−メタンスルホニル−ピペラジン(CAS RN: [55276-43-2])から、標記化合物を黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=493.3([M+H]+)。
(E,R)−3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム(実施例142、工程1)及び4−ヒドロキシピペリジンから、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=430.2([M+H]+)。
(E,R)−4’−(3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: (R)−4’−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリルプロパンアミド(実施例142、工程1)及び4−ブロモ安息香酸(CAS RN: [14047-29-1])から、(R)−4’−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸を、明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=402.1([M−H]−)。
ジオキサン(10ml)中の(R)−4’−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(1.59g)の溶液に、ジオキサン/水中のLiOH(0.067M、52.9ml)を加えた。混合物を室温で撹拌し、真空下で濃縮して、粗(R)−4’−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、リチウム塩を得、これを次の反応にそのまま付した。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−4’−(3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=503.09([M−H]−、1Cl)。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 2−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
塩化チオニル(43.4g、26.5mL)中の2−メチル−イソニコチン酸(2.50g)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、そして残留物をエタノール(70mL)に溶解した。12時間加熱還流した後、エタノールを蒸留により除去し、そして残留物に飽和NaHCO3溶液(100mL)を加えた。酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸発させた後、標記化合物を明褐色の液体(3.20g、96%)として得、これを更に精製することなく続く工程に使用した。MS(ESI+):m/z=166.1[M+H]+。
−5℃でn−ヘプタン中の2−メチル−イソニコチン酸エチルエステル(3.20g)及び酢酸tert−ブチルの溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(46.5mL;THF中1M溶液)をゆっくり加えた。2時間撹拌した後、反応温度を10℃未満に保持しながら、水(20mL)中の硫酸(4.13mL)の溶液を20分以内に加えた。添加が完了した後、反応混合物を一晩加熱還流した。酢酸エチル(3×50mL)を用いた飽和NaHCO3溶液(100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸発させた後、標記化合物を明褐色の液体(2.40g、92%)として得、これを更に精製することなく続く工程に使用した。MS(ESI+):m/z=136.0[M+H]+。
エタノール(12.5mL)中の1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノン(1.10g)及び4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.55g)の溶液に、ピペリジン(0.21g、0.24mL)を加え、反応混合物をマイクロ波照射により1時間110℃に加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗反応生成物の精製をn−ヘプタン/酢酸エチル(2:1)の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物0.70g(31%)を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=276.0[M+H]+。
実施例1、工程1と同様にして、4−ブロモベンゼンボロン酸を、最初にジエチル亜鉛と反応させた。この反応の生成物を、(E)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロペノンで処理して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=434.0[M+H]+。
実施例1、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンを、NaHCO3の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS(ESI+):m/z=448.9[M+H]+。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147、工程5)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=489.3[M+H]+。
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
実施例74、工程6と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147、工程5)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、マイクロ波照射により100℃に30分間加熱しながら、5−(エトキシカルボニル)チオフェン−3−イルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=523.2[M+H]+。
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸
ジオキサン/水(1.5mL、1:1)中の4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(15mg)の溶液に、LiOH(7.2mg)を加え、反応混合物をマイクロ波照射により30分間100℃に加熱した。ギ酸を加えてLiOHを中和し、溶媒混合物を減圧下で蒸発させて除去した。粗反応生成物の精製を、ジクロロメタン/メタノールの混合物(95:5、ギ酸を4%含有している)で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物の14mg(98%)をオフホワイトの粉末として得た。MS(ESI+):m/z=495.1[M+H]+。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
アルゴン下、THF(15ml)中の4−ブロモアニソール(639mg)の撹拌した溶液を、−78℃に冷却した。温度を−70℃未満に保持しながら、n−ブチルリチウム(2.07ml、ヘキサン中1.6M)の溶液をゆっくり加えた。40分間撹拌した後、温度を−70℃未満に保持しながら、THF(15ml)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(400mg、実施例74、工程4)の溶液を加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を加えて停止させた。水を加え、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜3:2)により精製して、標記化合物(390mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=409.2[M+H]+。
アルゴン下、ジクロロメタン(5.1ml)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(214mg)の撹拌した溶液を、−78℃に冷却した。BBr3(2.09ml、ジクロロメタン中1M)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で45分間、0℃で4時間そして室温で30分間撹拌した。反応が完了しなかったので、混合物を再び−78℃に冷却し、BBr3(1ml、ジクロロメタン中1M)の溶液を加えた。混合物を−78℃で30分間そして0℃で4.5時間撹拌した。水及び飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜7:3)により精製して、標記化合物(21mg)を明褐色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=394.8[M−H]−。
エタノール(0.455ml)及び水(0.016ml)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(16mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7mg)及びNaHCO3(6.8mg)の懸濁液を、2.5時間加熱還流した。室温に冷ました後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製して、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物(13mg)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=408.1[M−H]−。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、4−ブロモ−2,6−ジメチルアニソールを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=437.4[M+H]+。
実施例151、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、ジクロロメタン中、BBr3で処理して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=420.9[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=436.2[M−H]−。
(E)−2−メチル−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 2−メチル−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
THF(11ml)中の3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン(200mg、実施例14、工程1)の溶液に、NaH(33mg 鉱油中55%懸濁液として)を室温で加えた。混合物を1.5時間撹拌し、氷浴中に置いた。ヨードメタン(109mg)を加えた。混合物を0℃で1時間そして室温で2時間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(0.5ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。MgSO4を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(148mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=302.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、2−メチル−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=317.16[M+H]+。
(E)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン
N,N−ジメチルアセトアミド(10ml)中の4−アセチルピリジン(1.25g)の撹拌した溶液に、NaH(0.413g、鉱油中55%懸濁液として)を0℃で加えた。30分間撹拌した後、ベンゾフェノン(1.882g)を加えた。30分後、冷却浴を取り外した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却した。NaH(0.413g、鉱油中55%懸濁液として)を加え、混合物を3時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。1M HCl水溶液を使用してpHを8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。MgSO4を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(119mg)を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=304.2[M+H]+。
メタノール(4ml)中の3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オン(115mg)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(63mg)及び酢酸ナトリウム(75mg)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。MgSO4を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1〜1:3)により精製して、標記化合物(60mg)を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=319.1[M+H]+。
(Z)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物(38mg)を、実施例154、工程2の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=319.1[M+H]+。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピラジン−2−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピラジン−2−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、2−ブロモピラジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=381.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピラジン−2−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を約10%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=393.8[M−H]−。
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例151、工程1と同様にして、7−クロロ−4−ヨードキノリンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)と反応させた。この反応で得られた生成物は純粋ではなく、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=478.9[M−H]−。
(E)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム
工程1: シアノ−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステル
氷浴中で冷却した4−アニシルマグネシウムブロミド(33.64ml、THF中1M)の撹拌した溶液に、トルエン(55ml)中のシアノ−シクロヘキシリデン−酢酸エチルエステル(5g、CAS RN: [6802-76-2])の溶液を最高温度5℃で加えた。混合物を5分間撹拌し、3.5時間85℃に温めた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷に注いだ。1M HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、溶媒としてn−ヘプタン/ジエチルエーテル 1:0〜88:12を使用したシリカゲルを充填したガラスフリットでの濾過により精製した。純粋な生成物(4.7g)及び僅かに不純な生成物(1.8g)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=319.2[M+NH4]+。
シアノ−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステル(1.84g)、水酸化カリウム(1.27g)、エチレングリコール(5ml)及び水(0.025ml)の混合物を、21時間180℃に加熱した。室温に冷ました後、水を加え、そしてジエチルエーテルで洗浄した。濃HClを用いて水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体(1.21g)として得た。MS(ESI−):m/z=247.1[M−H]−。
ジクロロメタン(9.7ml)中の[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸(1.2g)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(577mg)を加えた。混合物を氷浴中で冷却した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.01g)を加えた。混合物を0℃で5分間そして室温で2日間撹拌した。水と1M HClの混合物を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(NH3修飾SiO220g、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜3:2)により精製して、標記化合物(1.13g)を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=292.2[M+H]+。
実施例151、工程1と同様にして、4−ブロモ−2−メチルピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後でN−メトキシ−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−N−メチル−アセトアミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=324.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=339.3[M+H]+。
(Z)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム
標記化合物を、実施例158、工程5の副生成物として、無色の泡状物で得た。MS(ESI+):m/z=339.3[M+H]+。
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 6,N−ジメトキシ−N−メチル−ニコチンアミド
実施例158、工程3と同様にして、6−メトキシニコチン酸を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び1,1’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=197.3[M+H]+。
THF(20ml)中の6,N−ジメトキシ−N−メチル−ニコチンアミド(1.14g)の溶液に、フェニルエチニルマグネシウムブロミド(11.62ml、THF中1M)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で1.5時間、そして室温で3時間撹拌した。フェニルエチニルマグネシウムブロミド(2.91ml、THF中1M)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。フェニルエチニルマグネシウムブロミド(5.81ml、THF中1M)の溶液を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(0.934g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=238.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2.5ml)中の1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−フェニル−プロピノン(275mg)の溶液に、フェニルボロン酸(170mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg)及び酢酸(7mg)を加えた。混合物を、室温で10分間、80℃で10時間そして60℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜85:15)により精製して、標記化合物(144mg)を黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=316.2[M+H]+。
ジクロロメタン(1.7ml)中の1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン(135mg)の溶液に、カテコールボラン(81mg、95%純粋)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。水(5ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜85:15)により精製して、標記化合物(56mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=318.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(25ml)中の1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オン(468mg)の溶液に、濃HCl水溶液(2.69ml)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物(127mg)を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=302.0[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=317.1[M−H]−。
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
N,N−ジメチルアセトアミド(1ml)中の5−(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−1H−ピリジン−2−オン(60mg、実施例160、工程5)の溶液に、微粉炭酸カリウム(30mg)及びヨードメタン(30mg)を加えた。混合物を室温で5.5時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜85:15)により精製して、標記化合物(54mg)を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=318.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=333.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=410.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(16ml)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(384mg)の溶液に、濃HCl水溶液(17ml)を加えた。混合物を100℃で1.5時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜9:1)により精製して、標記化合物(338mg)を無色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=393.8[M−H]−。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=410.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=425.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例162、工程4の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=425.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=424.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−エチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=439.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例164、工程2の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=439.1[M+H]+。
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
アルゴン下、1,4−ジオキサン(0.4ml)中の5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(50mg、実施例162、工程3)及び4−カルボキシフェニルボロン酸(32mg)の撹拌した懸濁液に、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.5mg)、水(0.3ml)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.18ml)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで、そして飽和KHSO4溶液で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜9:1)により精製して、標記化合物(75mg、完全に純粋ではない)を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=450.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4’−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=467.3[M+H]+。
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例166)を、固定相としてChiralpak AD、そして移動相として30%(エタノール+0.5% HCOOH)/70% n−ヘプタンを使用して、エナンチオマーに分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 3−フルオロ−4’−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例166、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=484.3[M+H]+。
THF(0.2ml)及びMeOH(0.2ml)中の3−フルオロ−4’−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(35mg)の懸濁液に、1M LiOH水溶液(0.145ml)を0℃で加えた。混合物を、0℃で30分間そして室温で1時間撹拌した。反応が終了しなかったので、1M LiOH水溶液(0.435ml)を室温でさらに24時間撹拌しながら加えた。反応混合物を1M HClを使用して酸性化した。有機溶媒を真空下で除去した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(29mg)を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=468.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−フルオロ−4’−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=485.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
メタノール(50ml)中の5−アセチル−2−メトキシピリジン(2.317g)の溶液に、4−ブロモベンズアルデヒド(3.120g)及び水酸化カリウム(0.946g)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を氷浴に置いた。沈殿した固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体(4.281g)として得た。MS(ESI+):m/z=318.1[M+H]+。
アルゴン下、0℃でTHF(3ml)中のCuI(18mg)の撹拌した懸濁液に、イソブチルマグネシウムクロリド(1.04ml、ジエチルエーテル中2M溶液)を加えた。混合物を0℃で50分間撹拌して、暗色の懸濁液を得た。(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(300mg)を加えた。混合物を0℃で140分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜7:3)により精製して、標記化合物(279mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=376.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メチル−ヘキサン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=362.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−ヘキサノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=376.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−ヘキサノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=391.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例170、工程5の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=391.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、シクロペンチルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=388.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=374.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=388.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=403.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例172、工程4の副生成物として、無色の固体で得た、MS(ESI+):m/z=403.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘキサン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、n−プロピルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=362.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘキサン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=350.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘキサノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=362[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘキサノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=377.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘプタン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下で、1−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタンから調製したグリニャール試薬と反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=430.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘプタン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=416.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−ヘプタノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=430.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−ヘプタノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を14%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=445.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキサ−5−エニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘキサ−5−エン−1−オン
ジクロロメタン(3ml)中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1、200mg)の懸濁液に、TiCl4(ジクロロメタン中1M、0.63ml)をゆっくり加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。アリルトリメチルシラン(79mg)をゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜7:3)により精製して、標記化合物(135mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=360.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘキサ−5−エン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=344.0[M−H]−。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘキサ−5−エノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=360.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘキサ−5−エノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=373.1[M−H]−。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘプタン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、n−ブチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=376.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘプタン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=362.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘプタノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=376.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ヘプタノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を4%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=391.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、シクロヘキシルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=402.3[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=388.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明るいピンク色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=402.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=417.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、シクロブチルブロミドから調製したグリニャール試薬と反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=374.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを明黄色の油状物として得、これを次の工程にそのまま付した。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=389.1[M+H]+。
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ブチル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例170、工程1)を、CuIの存在下、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルマグネシウムブロミドと反応させた。この反応で得られた生成物は純粋ではなく、実施例162、工程2と同様にして、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させた。この反応の生成物を、実施例161、工程1と同様にして、炭酸カリウムの存在下でヨードメタンと反応させた。最後に、この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=509.3[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、イソプロピルヨージドと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=438.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=453.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例181、工程2の副生成物として、無色の泡状物で得た。MS(ESI+):m/z=453.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、(ブロモメチル)シクロプロパンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=450.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=465.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例183、工程2の副生成物として、無色の泡状物で得た。MS(ESI+):m/z=465.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、2−ブロモエチルメチルエーテルと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=454.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。MS(ESI+):m/z=469.2[M+H]+。
2−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アセトアミド
工程1: 2−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−アセトアミド
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、ヨードアセトアミドと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=453.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、2−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−アセトアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=466.1[M−H]−。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下でシクロブチルブロミドと反応させた。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=465.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例187の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=465.2[M+H]+。
3−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオン酸
工程1: 3−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−プロピオン酸メチルエステル
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、メチル−3−ブロモプロピオナートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=482.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、3−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=466.0[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−プロピオン酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=481.0[M−H]−。
4−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸
工程1: 4−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−酪酸メチルエステル
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程3)を、炭酸カリウムの存在下、メチル−4−ブロモブチラートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=496.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、4−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−酪酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=480.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル}−酪酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=495.1[M−H]−。
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=336.2[M+H]+。
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンを、CuIの存在下、n−プロピルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=380.0[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ヘキサン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=366.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=380.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−ヘキサノイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=395.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例191、工程1)を、CuIの存在下、シクロペンチルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=406.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=392.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=406.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=421.1[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
トルエン(32ml)中のo−トリルボロン酸(506mg)の溶液に、ジエチル亜鉛(11.2ml、ヘキサン中1M溶液)を0℃で加えた。混合物を室温に温め、次に60℃で一晩撹拌した。氷浴中で冷却した後、トルエン(21ml)中の(E)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(500mg、実施例191、工程1)の溶液を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(392mg)を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=428.0[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=414.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=428.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=443.1[M+H]+。
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例193、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=485.2[M+H]+。
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例193、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=517.4[M+H]+。
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例169、工程2と同様にして、3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=501.1[M−H]−。
5−{3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、2−クロロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=274.2[M+H]+。
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンを、CuIの存在下、シクロペンチルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=344.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=330.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=344.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=359.2[M+H]+。
4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−1,1−ジメチル−ピペリジニウムヨージド
工程1: 3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例170、工程2と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例197、工程1)を、CuIの存在下、4−クロロ−1−メチル−ピペリジンから調製したグリニャール試薬と反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=373.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=359.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下でヨードメタンと反応させた。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=402.4[M−I−]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1及び2: 5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例74、工程4)と反応させた。この反応の生成物を、実施例162、工程2と同様にして、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=410.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=424.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=439.2[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例199、工程4の副生成物として、無色の固体で得た。MS(ESI+):m/z=439.3[M+H]+。
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、3−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=465.1[M−H]−。
3−{4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例162、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−(2−カルボキシエチル)ベンゼンボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=493.2[M−H]−。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
4−ブロモボロン酸(220mg)及びクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(29mg)を、アルゴン下でフラスコ中に入れた。ジオキサン(1.9ml)、水(0.21ml)、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(200mg、実施例197、工程1)及びNaHCO3(6.1mg)を加え、混合物を60℃で4.5時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜3:2)により精製して、標記化合物(331mg、完全に純粋ではない)を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=430.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=413.9[M−H]−。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=429.9[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=445.1[M+H]+。
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例203、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=485.2[M−H]−。
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例203、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=519.2[M+H]+。
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例169、工程2と同様にして、4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例205)を加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=503.0[M−H]−。
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(150mg、実施例162、工程3)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(30mg)、NaHCO3(77mg)、酢酸エチル(4.5ml)及び水(1.5ml)の混合物を、一酸化炭素を用いて150℃/80barで20時間処理した。室温に冷ました後、混合物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで、そしてKHSO4水溶液で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物を1M NaOH水溶液に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した。濃HCl水溶液を使用して水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物(129mg)を明褐色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=374.1[M−H]−。
テトラヒドロフラン(0.6ml)中の4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(60mg)、モルホリン(17mg)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(108mg、BOP試薬)及びN−エチルジイソプロピルアミン(62mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜9:1)により精製して、標記化合物(75mg)を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=445.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、1−メチル−5−{3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−プロピオニル}−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=460.4[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
工程1: N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、エタノールアミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=419.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=434.4[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−メチル−ベンズアミド
工程1: N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、2−(メチルアミノ)エタノールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=433.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.2[M+H]+。
(1−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸
工程1: (1−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、2−(ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステルとカップリングし、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=529.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、(1−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=499.3[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、(1−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=514.4[M−H]−。
({4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−メチル−アミノ)−酢酸
工程1: (メチル−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、サルコシンメチルエステル塩酸塩とカップリングし、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=461.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、(メチル−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−アミノ)−酢酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=445.3[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、(メチル−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−アミノ)−酢酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=460.3[M−H]−。
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸エチルエステル
工程1: 4−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、メチル−4−アミノブチラート塩酸塩とカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=475.1[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、4−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=449.3[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸を、エタノール及び水中、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=504.3[M+H]+。
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸
実施例169、工程2と同様にして、4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸エチルエステル(実施例212、工程3)を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=474.3[M+H]+。
3−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
工程1: 3−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、β−アラニンエチルエステル塩酸塩とカップリングし、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=475.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、3−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=445.3[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=460.3[M−H]−。
{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸
工程1: {4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、グリシンメチルエステル塩酸塩とカップリングし、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=447.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=431.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、{4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=446.3[M−H]−。
(E/Z)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
工程1: メチル 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾアート
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例197、工程1)を、ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及びNaHCO3の存在下、3−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=428.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、メチル 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾアートを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=414.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、メチル 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロベンゾアートを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=428.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、メチル 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロベンゾアートを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=412.0[M−H]−。
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、2−アミノエタノールとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=457.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。E/Z異性体の比率は4:1である。MS(ESI+):m/z=472.2[M+H]+。
trans−4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンズアミド
工程1: trans−4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、trans−4−アミノシクロヘキサノールとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=511.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、trans−4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。E/Z異性体の比率は87:13である。MS(ESI+):m/z=526.4[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=524.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=539.3[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=497.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を4%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=512.3[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、オキセタン−3−アミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=469.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を7%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=484.2[M+H]+。
{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−酢酸
工程1: (E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=288.1[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンを、ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及びNaHCO3の存在下、o−トリルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=380.3[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=366.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=380.3[M+H]+。
ジクロロメタン(5ml)中の5−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(200mg)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の1M溶液(4.22ml)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で30分間そして0℃で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液を注意深く加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物(157mg)を明褐色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=366.2[M+H]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(1.5ml)中の5−[3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(71mg)の撹拌した溶液に、エチルブロモアセタート(36mg)及び炭酸セシウム(69mg)を加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物(77mg)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=452.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=424.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−酢酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=439.2[M+H]+。
2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン(1.2ml)中の5−[3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(50mg、実施例221、工程5)の溶液に、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(83mg)、酢酸銅(II)(75mg)、ピリジン(54mg)及びモレキュラーシーブを加えた。混合物を、空気雰囲気下、湿気を排除して一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を1M HClで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(35mg)を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=518.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=504.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=519.2[M+H]+。
5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例142、工程1)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=410.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=396.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=410.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=425.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、後で3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(実施例141、工程3)と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=430.06[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=416.05[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=428.07[M+H]+。
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例224、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=485.19[M+H]+。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後で3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(実施例138、工程3)と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=446.03[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+)=432,019[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=446.03[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=461.05[M+H]+。
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例226、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=501.16[M+H]+。
(E)−メチル 2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)アセタート
ジメチルホルムアミド(2ml)中の(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(0.15g、実施例227)の溶液に、HATU(125mg)、ジイソプロピルエチルアミン(155mg)及びグリシン−メチルエステル塩酸塩(41.4mg)を加え、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回そしてブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gと10gカラムの2つのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.122g)を明褐色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=572.19[M+H]+。
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキシアミド)酢酸
ジオキサン(1ml)及び水(1ml)中の(E)−メチル 2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキシアミド)アセタート(0.1g、実施例228)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(9.17mg)を加え、清澄な溶液を室温で3.5時間撹拌した。次に、溶液を蒸発させ、水2mlで希釈した。清澄な溶液を数滴のHCl 1Mで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(62mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=556.16[M+H]+。
(E)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボキサミド
実施例228と同様にして、(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例227)を、HATUの存在下、5−アミノメチルテトラゾールと反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=582.2[M+H]+。
trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
工程1: trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、trans−4−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングし、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=553.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=537.3[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を13%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=552.3[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、2−メトキシエチルアミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=471.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=486.2[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、シクロプロピルアミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=453.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を4%含有している標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。MS(ESI+):m/z=468.2[M+H]+。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=495.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を8%含有している標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。MS(ESI+):m/z=510.2[M+H]+。
3−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 3−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステル
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例221、工程5)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=500.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、3−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=486.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、3−{3−フルオロ−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=501.2.2[M+H]+。
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−2−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例193、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、2−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=483.1[M−H]−。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=292.1[M+H]+。
実施例193、工程1と同様にして、4−ブロモベンゼンボロン酸を、最初にジエチル亜鉛と反応させた。この反応の生成物を、(E)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンで処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=449.9[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS(ESI+):m/z=435.8[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=450.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を12%含有している標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=463.0[M+H]+。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例237、工程5)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、対応するZ異性体を12%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=502.8[M−H]−。
(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及び(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
n−ヘプタン/エタノール(7/3 v/v)の溶媒混合物を使用したChiralpak-ADカラムのキラルHPLCにより、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例237)を分離して、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、MS(ESI+):m/z=463.02[M+H]+を白色の固体として、及び(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、MS(ESI+):m/z=463.02[M+H]+を白色の固体として得た。
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例239)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=505.3[M+H]+。
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例240)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=505.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、2−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=258.2[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンを、ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及びNaHCO3の存在下、4−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=414.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=400.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパノイル)−ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=414.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=429.0[M+H]+。
(E)−4’−(1−(2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
実施例166、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例243、工程5)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−カルボキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=469.1[M−H]−。
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−エチル−2−フルオロベンズアミド
工程1: 4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−エチル−2−フルオロベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−2−フルオロ安息香酸(実施例216、工程4)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、エチルアミン塩酸塩とカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=441.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−エチル−2−フルオロベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を4%含有している標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。MS(ESI+):m/z=456.2[M+H]+。
(E)−N−(2−アセトアミドエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−(2−アセチルアミノ−エチル)−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、N−アセチルエチレンジアミンとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=460.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(2−アセチルアミノ−エチル)−4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミドを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=475.2[M+H]+。
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールとカップリングした。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を5%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.2[M+H]+。
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中、BOP試薬を使用して、(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノールとカップリングした。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を5%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.2[M+H]+。
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 3−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例197、工程1)を、ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及びNaHCO3の存在下、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=430.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=416.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[3−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=430.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(2−クロロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=445.2[M+H]+。
(E)−5,5’−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−メチルピリジン−2(1H)−オン)
工程1: 3−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ビス−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例197、工程1)を、ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及びNaHCO3の存在下、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=381.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ビス−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=355.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5,5’−[1−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン−1,3−ジイル]ジピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=383.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5,5’−[1−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン−1,3−ジイル]ビス(1−メチルピリジン−2(1H)−オン)を、NaHCO3の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=398.1[M+H]+。
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例166、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例226、工程4)を、1,4−ジオキサン、水及び2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物中、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下、4−シアノフェニルボロン酸(CAS RN: [126747-14-6])と反応させて、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=482.16[M+H]+。
3−ブロモ−5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (R)−3−ブロモ−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
DMF(1mL)中の(R)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.1g、実施例223)の溶液に、ピリジン(217μL)を加え、次に臭素(12.6μL)を滴下した。得られた溶液を室温で2.25時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、水及びブラインで1回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、クロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン/酢酸エチル 100:0〜50:50)により精製して、標記化合物を明褐色の固体(0.093g;78%)として得た。MS(ESI+):m/z=489.0[M+H]+。
エタノール(2.5mL)及び水(0.1mL)中の(R)−3−ブロモ−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの懸濁液に、重炭酸ナトリウム(30.9mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(32.0mg)を加え、反応混合物を還流下で(100℃の油浴温度)2時間撹拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンに注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステム(10gシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=504.99[M+H]+。
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル及び(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
n−ヘプタン:2−プロパノール(3:2 v/v)の溶媒混合物を使用したChiralpak-ADカラムのキラルHPLCにより、(E)−メチル 2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキシアミド)アセタート(実施例228)を分離して、(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルを明褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=572.19[M+H]+、及び(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルを明褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=572.19[M+H]+得た。
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸
実施例229と同様にして、(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=558.18[M+H]+。
(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸
実施例229と同様にして、(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステルから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=558.18[M+H]+。
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
実施例228と同様にして、(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例225)及びグリシン−メチルエステル塩酸塩から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=556.22[M+H]+。
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸
実施例229と同様にして、({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(実施例225)から、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI+):m/z=542.21[M+H]+。
5−{3−(4’−アミノ−ビフェニル−4−イル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例166と同様にして、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例224)及び4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(CAS RN: [214360-73-3])から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=456.21[M+H]+。
5−{3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
ジオキサン(1mL)中の(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.1g、実施例224)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物(CAS RN: [95464-05-4])(9.21mg)、4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルボロン酸(64.3mg、CAS RN: [179942-55-3])、水(0.65mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(338μL)を加え、反応混合物を80℃で23時間加熱した。反応混合物を10%クエン酸水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜75:25)の勾配で溶離するMPLCシステム(20gシリカゲルカラム、CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル:水(0.5%ギ酸を含有)(10:90〜98:2)の勾配を用いた分取HPLC(phenomenex gemini column)により、2回精製して、対応するZ異性体を10%含有している標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=509.21[M+H]+。
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム及び
(Z,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム
工程1: (R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オン
−78℃で、THF(7mL)中の4−メチルピリジン(308mg)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.07ml)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、その温度で1時間撹拌し、そして−78℃に再び冷却した。THF(3mL)中の(R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリルプロパンアミド(実施例142、工程1;400mg)をゆっくり加え、反応混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ、相を分離し、そして無機層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1に対しn−ヘプタン中、30%〜60% EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の油状物(220mg、51%)として得た。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシムを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=409.0908([M+H]+、1Br)、及び(Z,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシムを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=409.0909([M+H]+、1Br)得た。
実施例263
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム
工程1: (R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−4−o−トリルブタン−2−オン
実施例261、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリルプロパンアミド(実施例142、工程1)及び2−メチル−ピリジンから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−4−o−トリルブタン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.0904([M+H]+、1Br)。
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例142)及びモルホリンから、(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを明黄色の半固体として調製した。MS(ESI+):m/z=416.3([M+H]+)。
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム(実施例142)及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラートから、トルエンの代わりにジオキサン中で、塩基としてナトリウムtert−ブチラートの代わりに炭酸セシウムを使用して、1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを黄色の半固体として調製した。MS(ESI+):m/z=486.5([M+H]+)。
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例75と同様にして、1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから、1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=456.2([M−H]−)。
(E,R)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例142)及び2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから、(E,R)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=418.4([M+H]+)。
(E,R)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
実施例39と同様にして、(E,R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例142)及び2−(メチルアミノ)エタノールから、(E,R)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシムを黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=404.3([M+H]+)。
(E,R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例39と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びピペリジン−4−イル−メタノールから、(R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=429.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=444.4([M+H]+)。
(E,R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例39と同様にして、tert−ブタノール中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS)及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩から、(R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=401.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=416.3([M+H]+。
(E,R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例39と同様にして、tert−ブタノール中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS)及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びチオモルホリン 1,1−ジオキシドから、(R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=449.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、NaHCO3の存在下、(R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=464.2([M+H]+)。
4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸
工程1: 4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸メチルエステル
メタノール(1.5mL)及び酢酸エチル(1.5mL)中の(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2、100mg)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(10mg)、トリエチルアミン(53.3μL)を室温で加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下(70bar)、130℃で20時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘプタン 0:1〜1:0)により精製して、標記化合物を無色の油状物(95mg、87%)として得た。MS(ESI+):m/z=374.1([M+H]+)。
テトラヒドロフラン(3mL)中の4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸メチルエステル(98mg)の溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(2.62mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸を白色の固体として得た。これを、実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を白色の固体(98mg、60%)として得た。MS(ESI−):m/z=372.9([M−H]−)。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−アミノエタノールとカップリングし、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=418.3[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−メチル−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−(メチルアミノ)エタノールとカップリングし、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=432.4[M+H]+。
4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(S)−1−アミノプロパン−2−オールとカップリングし、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=432.4[M+H]+。
trans−4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
工程1: 4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、trans−メチル 4−アミノシクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩とカップリングし、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
実施例169、工程2と同様にして、4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=498.2[M−H]−。
4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
工程1: N,N−ジメチル−4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2の中間体)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、ジメチルアミン塩酸塩とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=387.2[M+H]+。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、N,N−ジメチル−4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=402.4([M+H]+)。
4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−メチル−ベンズアミド
工程1: N−メチル−4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2の中間体)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、メチルアミンとカップリングし、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=373.1[M+H]+。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、N−メチル−4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=388.2([M+H]+)。
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アゼチジン−3−カルボン酸
工程1: 1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アゼチジン−3−カルボン酸
実施例39と同様にして、tert−ブタノール中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びメチル アゼチジン−3−カルボキシラート塩酸塩から、1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルを調製した。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アゼチジン−3−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=430.3([M+H]+)。
2−クロロメチル−3−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−プロピオン酸
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アゼチジン−3−カルボン酸(実施例279、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=466.2([M+H]+)。
1−{4−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
工程1: 1−{4−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例39と同様にして、トルエン中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラートから、1−{4−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=456.3([M−H]−)。
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−安息香酸
工程1: (S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
キラルHPLC(Chiralcel OD、ヘプタン/イソプロパノール 3:1)により、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例138、工程4)を分離して、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(明黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=428.0([M+H]+))、及び(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(明黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=428.0([M+H]+))を得た。
実施例272、工程1と同様にして、トリエチルアミン及び一酸化炭素ガスの存在下、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物から、標記化合物を明赤色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=408.3([M+H]+)。
実施例272、工程2と同様にして、1M水酸化リチウム水溶液の存在下、4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸メチルエステルから、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI−):m/z=392.0([M−H]−)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=409.3([M+H]+)。
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
工程1: 4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸(実施例282、工程3)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、ジメチルアミン塩酸塩とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=421.1[M+H]+。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=436.3([M+H]+)。
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
工程1: 1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例39と同様にして、トルエン中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラートから、1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を黄色の半固体として調製した。MS(ESI−):m/z=490.3([M−H]−)。
1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
工程1: 1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例39と同様にして、トルエン中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラートから、1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=490.3([M−H]−)。
2−{4−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−マロン酸ジエチルエステル
工程1: (S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
実施例74、工程5と同様にして、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例142、工程1)及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+、1Br)。
マロン酸ジエチル(11mL)中の(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(600mg)の溶液に、水素化ナトリウム(124mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(81.4mg)及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(26.5mg)を室温で加えた。反応混合物を135℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中10%〜70%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を明黄色の油状物(514mg、71%)として得た。MS(ESI+):m/z=474.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、2−{4−[(S)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−マロン酸ジエチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をE異性体とZ異性体(2.7:1)の混合物として、白色の油状物で調製した。MS(ESI+):m/z=489.3([M+H]+。
(R)−3−(4−エチニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−3−(4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−プロパン−1−オン
ピペリジン(3mL)中の(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2、150mg)の溶液に、ヨウ化銅(I)(3.6mg)及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(22mg)をアルゴン下で加えた。反応混合物を50℃で加熱し、エチニルトリメチルシラン(480μL)を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。水及びtert−ブチルメチルエーテルを加え、相を分離し、そして無機層をtert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中15%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を明黄色の油状物(105mg、61%)として得た。MS(ESI+):m/z=412.4([M+H]+)。
メタノール(5mL)中の(R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−3−(4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−プロパン−1−オン(100mg)の溶液に、炭酸カリウム(3.4mg)を0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中、15%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の油状物(60mg、95%)として得た。MS(ESI+):m/z=340.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−エチニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=355.4([M+H]+)。
{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸
工程1: (R)−2−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸
(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2;3.5g、8.88mmol)、マロン酸ジエチル(67.5g、421mmol)、水素化ナトリウム(724mg、18.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(475mg、518μmol)及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(155mg、518μmol)の混合物を、135℃で90分間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を水(13mL)及び酢酸(19mL、19.8mmol)に溶解し、次に冷却しながら濃硫酸(11.9g、116mmol)を30℃未満の温度で滴下した。反応混合物を120℃で16時間加熱し、次に2M水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(110mL)に溶解し、次に1M水酸化リチウム水溶液(350mL、350mmol)及びメタノール(110mL)の添加後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。1M硫酸水素カリウム水溶液(60mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の添加後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2)により、標記化合物(1.96g、59%)を得た。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=374.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=389.4([M+H]+)。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アセトアミド
実施例207、工程2と同様にして、{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸(実施例288)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−アミノエタノールとカップリングし、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=432.3[M+H]+。
4’−{(R)−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例142、工程1)及び4−ブロモ安息香酸から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=404.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(1.59g)の溶液に、水酸化リチウム溶液(1,4−ジオキサン/水中0.067M、52.9mL)を加え、次に反応混合物を10分間撹拌し、真空下で濃縮して標記化合物を得た。
実施例74、工程5と同様にして、4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸リチウム塩、2−クロロ−4−ヨードピリジン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、標記化合物を褐色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=454.1[M−H]−。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=469.1([M−H]−)。
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−3−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−3−オキソ−1−o−トリル−3−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程5と同様にして、4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸リチウム塩(実施例290、工程2)、4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、標記化合物を褐色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=488.3[M−H]−。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−3−オキソ−1−o−トリル−3−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明褐色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=503.0([M−H]−)。
4’−{(R)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程5と同様にして、4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸リチウム塩(実施例290、工程2)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンから、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=472.1[M−H]−。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=487.2([M−H]−)。
4’−{(R)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程5と同様にして、−90℃で、4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 リチウム塩(実施例290、工程2)及び5−クロロ−2−フルオロ−4−ヨードピリジンから、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=472.0[M−H]−。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI−):m/z=487.3([M−H]−)。
4’−{(R)−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程5と同様にして、−90℃で、4’−[(R)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−1−o−トリル−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸リチウム塩(実施例290、工程2)及び4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジンから、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=448.1[M−H]−。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の半固体として調製した。MS(ESI−):m/z=463.3([M−H]−)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン
実施例11、工程1と同様にして、水酸化ナトリウムペレットの存在下、4−ブロモベンズアルデヒド及び4−アセチルピリジンから、標記化合物を黄色の固体として調製した。
実施例1、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン及びo−トリルボロン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=380.1([M+H]+、1Br)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=395.1([M+H]+、1Br)。
4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及び4−ブロモ安息香酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI−):m/z=483.1([M−H]−)。
4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
実施例74、工程6と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及び4−ブロモ安息香酸から、標記化合物を褐色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=470.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=485.3([M+H]+)。
4’−{(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−ブチル}−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: (R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−4−o−トリル−ブタン−2−オン
−78℃でテトラヒドロフラン中の4−メチルピリジン(308mg、3.31mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、2.07mL、3.31mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、−78℃に再び冷却した。(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例142、工程1;400mg、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%メタノール)により精製して、標記化合物を黄色の油状物(51%)として得た。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−4−o−トリル−ブタン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.1([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程6と同様にして、(R,Z)−4−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−4−o−トリル−ブタン−2−オンオキシム及び4−ブロモ安息香酸から、4’−{(R)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−4−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−ブチル}−ビフェニル−4−カルボン酸を調製した。
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピロリジン−2−オン
工程1: 1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピロリジン−2−オン
実施例39と同様にして、1,4−ジオキサン中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びピロリジン−2−オンから、標記化合物を白色の半固体として調製した。MS(ESI+):m/z=399.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピロリジン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=414.3([M+H]+)。
3−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸
工程1: 3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸
実施例39と同様にして、1,4−ジオキサン中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びcis−エチル 3−アミノシクロブタンカルボキシラート塩酸塩から、3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=444.2([M+H]+)。
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
工程1: N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(R)−2−アミノプロパン−1−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=433.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.2[M+H]+。
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
工程1: N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(S)−2−アミノプロパン−1−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=433.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.2[M+H]+。
(E)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=447.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=462.3[M+H]+。
(E)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−アミノプロパン−1,3−ジオールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=449.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=464.2[M+H]+。
N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(R)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=461.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=476.2[M+H]+。
N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(S)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=461.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=476.2[M+H]+。
N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
工程1: N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=449.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=464.3[M+H]+。
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ベンズアミド
工程1: N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(1−アミノシクロプロピル)メタノール塩酸塩とカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=445.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=460.4[M+H]+。
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
工程1: 4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=487.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=502.2[M+H]+。
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド
工程1: 4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用し、2−(メチルスルホニル)エタンアミンとカップリングして、標記化合物を明褐色の半固体として得た。MS(ESI−):m/z=479.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=496.2[M+H]+。
4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
工程1〜4: 4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例237、工程1)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させた。この反応で得られた生成物は純粋ではなく、実施例162、工程2と同様にして、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、明黄色の固体を得、これを精製することなく次の工程において使用した。実施例161、工程1と同様にして、本化合物を炭酸カリウムの存在下でヨードメタンと反応させた。実施例169、工程2と同様にして、メチルエステルを加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得、これを抽出により精製した。MS(ESI−):m/z=412.0[M−H]−。
実施例207、工程2と同様にして、4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用し、エタノールアミンとカップリングして、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=457.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を7%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=472.2[M+H]+。
4−((E)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸(実施例311、工程4)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(R)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=487.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<10%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=502.1[M+H]+。
4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミド
工程1: 4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸(実施例311、工程4)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−メタンスルホニル−エチルアミンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=519.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を3%含有している標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=534.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例162、工程2と同様にして、(E)−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(実施例237、工程1)を、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=278.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=292.0[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例314、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=463.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例314、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=448.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=463.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例314、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(エチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させた。標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=462.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=477.0[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例314、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=400.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を15%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=415.2[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例314、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=386.0[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=401.1[M+H]+。
(E)−N−(3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)アセトアミド
工程1: N−(3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)アセトアミド
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例319、工程2)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、3−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=427.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−(3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)アセトアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=442.2[M+H]+。
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
工程1: エチル 3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゾアート
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例237、工程1)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、3−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=442.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、エチル 3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゾアートを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=426.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、エチル 3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−オキソ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ベンゾアートを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=442.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、エチル 3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゾアートを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=412.0[M−H]−。
実施例207、工程2と同様にして、3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸(実施例320、工程4)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用し、2−アミノエタノールとカップリングして、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=457.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を8%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=472.1[M+H]+。
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
工程1: 3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸(実施例320、工程4)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−(メチルアミノ)エタノールとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=471.4[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を7%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=486.4[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例207、工程2と同様にして、3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸(実施例320、工程4)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、モルホリンとカップリングし、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=483.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を7%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=498.2[M+H]+。
5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、4−クロロ−2−メチルベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=288.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=274.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=288.0[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=442.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=457.2[M+H]+。
5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
ジクロロメタン(32.5mL)中の5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程4、1.969g)の溶液を、−10℃に冷却した。この温度で、三塩化ホウ素溶液(ジクロロメタン中1M、13.4mL)をゆっくり加えた。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。粗反応混合物を水/飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=397.9[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を<5%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=413.0[M−H]−。
3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸メチルエステル
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例324、工程1)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=534.1[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=518.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=532.9[M−H]−。
2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸エチルエステル
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例324、工程1)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、4−クロロ−3−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=582.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=552.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=567.2[M−H]−。
4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸
工程1: 4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸メチルエステル
実施例221、工程6と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例324、工程1)を、炭酸セシウムの存在下、N,N−ジメチルアセトアミド中、メチル 4−ブロモブチラートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=500.3[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI−):m/z=484.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=499.2[M−H]−。
5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例221、工程6と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例324、工程1)を、炭酸セシウムの存在下、N,N−ジメチルアセトアミド中、2−ブロモエタノールと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=444.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=459.3[M+H]+。
メタンスルホン酸 4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェニルエステル
工程1: メタンスルホン酸 4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェニルエステル
実施例221、工程6と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例324、工程1)を、炭酸セシウムの存在下、アセトン中、2−(メチルスルホニル)エチルメタンスルホナートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=478.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、メタンスルホン酸 4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−2−フルオロ−フェニルエステルを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=493.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、4−メチルチアゾール−5−カルボアルデヒドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=261.1[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンを、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=419.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−ブロモフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=405.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させた。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=432.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=444.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=459.2[M+H]+。
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
工程1: メチル 4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゾアート
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=424.1[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、メチル 4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゾアートを加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=408.1[M−H]−。
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−アミノエタノールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=453.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=468.2[M+H]+。
(−)−(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン及び
(+)−(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
n−ヘプタン/イソプロパノール(65:35 v/v)の溶媒混合物を使用したChiralpak-ADカラムのキラルHPLCにより、(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチル−スルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例331)を分離して、(−)−(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、MS(ESI+):m/z=459.0[M+H]+を無色の固体として、及び(+)−(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、MS(ESI+):m/z=459.0[M+H]+を無色の固体として得た。
4−((E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸(実施例332、工程2)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、(R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオールとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=483.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=498.2[M+H]+。
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド
工程1: 4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド
実施例207、工程2と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)安息香酸(実施例332、工程2)を、テトラヒドロフラン中のベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファートを使用して、2−(メチルスルホニル)エタンアミンとカップリングし、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=515.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=530.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(ヒドロキシメチル)フェニル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=396.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=411.2[M+H]+。
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
工程1: 4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=445.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=460.2[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1: 3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オン
実施例203、工程1と同様にして、(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(実施例323、工程1)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニル−ボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=444.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=430.2[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタンと反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=532.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を12%含有している標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=547.3[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロピル)−1−(2−エトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−(2−エトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、1−ブロモ−2−エトキシエタンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=502.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−(2−エトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=517.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−メトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、1−ブロモ−2−メトキシエタンと反応させた。この反応の生成物を、実施例151、工程3と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=503.2[M+H]+。
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロピル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
工程1: 5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、2−ブロモエタノールと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=474.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=489.3[M+H]+。
(E)−2−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド
工程1: 2−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウムの存在下、2−ヨードアセトアミドと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=487.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、2−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=500.1[M−H]−。
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド
工程1: 3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、3−ブロモプロパンアミドと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=499.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=516.4[M+H]+。
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸
工程1: メチル 3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノアート
実施例161、工程1と同様にして、5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例339、工程2)を、炭酸カリウム及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、メチル 3−ブロモプロパノアートと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=518.4[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、メチル 3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパノアートを加水分解して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=500.2[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=515.3[M−H]−。
3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=380.1[M−H]−。
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例346、工程1)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=516.4[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=500.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を9%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=515.3[M−H]−。
2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸
工程1: 2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸エチルエステル
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例346、工程1)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、4−クロロ−3−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=564.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=534.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=549.2[M−H]−。
5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸
工程1: 5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例222、工程1と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例346、工程1)を、酢酸銅(II)、ピリジン及び空気の存在下、ジクロロメタン中、4−フルオロ−3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=534.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=518.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=533.1[M−H]−。
4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−酪酸
工程1: 4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−酪酸メチルエステル
実施例221、工程6と同様にして、5−[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例346、工程1)を、炭酸セシウムの存在下、N,N−ジメチルアセトアミド中、メチル 4−ブロモブチラートと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=482.2[M+H]+。
実施例169、工程2と同様にして、4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−酪酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−:m/z=466.1[M−H]−。
実施例151、工程3と同様にして、4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−酪酸を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=481.1[M−H]−。
(E)−5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、2,5−ジクロロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=308.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、(E)−3−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=294.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)アクリロイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=464.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を3%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=479.1[M+H]+。
(E)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、3,5−ジフルオロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=276.2[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、(E)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=262.1[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリロイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=276.1[M+H]+。
実施例203、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)アクリロイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=432.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=447.2[M+H]+。
(E)−5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン
実施例170、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジンを、水酸化カリウムの存在下、3,5−ジクロロベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
実施例162、工程2と同様にして、(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オンを、1,4−ジオキサン中、濃HCl水溶液と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
実施例161、工程1と同様にして、(E)−5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリロイル)ピリジン−2(1H)−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させた。この反応の生成物を、実施例203、工程1と同様にして、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸と反応させた。この反応の生成物を、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=479.1[M+H]+。
N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
工程1: 5−[3−(4−アミノ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
実施例203、工程1と同様にして、5−[(E)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アクリロイル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例323、工程3)を、1,4−ジオキサン及び水中、60℃で、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー及び炭酸水素ナトリウムの存在下、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=381.3[M+H]+。
10mLの丸底フラスコ中の5−[3−(4−アミノ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(88mg)及びメタンスルホニルクロリド(40.1mg)を、ピリジン(0.87mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を室温で3時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(68mg)を無色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=459.3[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を4%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=474.2[M+H]+。
シクロプロパンスルホン酸 {4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−アミド
工程1: シクロプロパンスルホン酸{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−アミド
実施例353、工程2と同様にして、5−[3−(4−アミノ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例353、工程1)を、ピリジン中、シクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=485.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、シクロプロパンスルホン酸{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−アミドを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を7%含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=500.3[M+H]+。
5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 4−クロロ−N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ブチルアミド
10mLの丸底フラスコ中の5−[3−(4−アミノ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例353、工程1、100mg)を、ジクロロメタン(1.3mL)及びピリジン(41mg)に溶解した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、4−クロロブチリルクロリド(41.6mg)をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、1M HClで1回そして水で2回洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=485.3[M+H]+。
5mLの丸底フラスコ中の4−クロロ−N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ブチルアミド(87mg)を、テトラヒドロフラン(1.15mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を氷浴中で冷却し、カリウムtert−ブトキシド(20.1mg)を加えて、黄色の溶液を得、これを0℃で2時間そして室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(58mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=449.2[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−プロピオニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するZ異性体を10%未満含有している標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=464.2[M+H]+。
3−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸
工程1: 3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸
実施例39と同様にして、1,4−ジオキサン中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン及び炭酸セシウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2)及びtrans−エチル 3−アミノシクロブタンカルボキシラート塩酸塩から、3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを調製した。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、3−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニルアミノ}−シクロブタンカルボン酸から、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=444.4([M+H]+)。
(R)−3−[4−(3−クロロ−2−メトキシ−プロピルアミノ)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
1,4−ジオキサン(2mL)中の(R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム(実施例270、31mg)の溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸(187μL)を室温で加えた。反応混合物を50℃で加熱し、4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2mL)を、中和した粗溶液、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中25%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た(89%)。MS(ESI+):m/z=452.3([M+H]+)。
(R)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
ジメチルスルホキシド(4mL)中のL−プロリン(35mg)の溶液に、水酸化ナトリウム(12mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2、150mg)、メタンスルフィン酸ナトリウム(311mg)及びヨウ化銅(I)(58mg)を加えた。反応混合物を110℃で加熱し、4時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た(57%)。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.2([M+H]+)。
(R)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例358、工程1と同様にして、1,4−ジオキサン中、メタンスルフィン酸ナトリウム、L−プロリン、水酸化ナトリウム及びヨウ化銅(I)の存在下、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)から、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=428.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンから、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=443.2([M+H]+)。
4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4−[3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例207、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=391.3([M+H]+)。
4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−安息香酸
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸(実施例332、工程2)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=425.1([M+H]+)。
(E,R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−ブタン−2−オンオキシム
工程1: (R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−ブタン−2−オン
実施例261、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド及び2−メチル−ピリジンから、標記化合物を黄色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=430.0([M+H]+、1Br)。
実施例74、工程7と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−ブタン−2−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、(E,R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−ブタン−2−オンオキシムを白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=445.1([M+H]+、1Br)。
(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
アルゴン下、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.6mL)中の(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2、200mg)及び水酸化カリウム(62.6mg)の白色の懸濁液に、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(17.2mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.3mg)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の30%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を明黄色の半固体(77%)として得た。MS(ESI+):m/z=332.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=347.2([M+H]+)。
実施例364
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
アルゴン下、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(2mL)中の(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例142、工程2、200mg)及び水酸化カリウム(171mg)の白色の懸濁液に、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(17.2mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.3mg)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。室温で冷ました後、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(18.5mg)及びヨードエタン(158mg)を加えた。反応混合物を100℃に1時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、相を分離し、そして無機層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を無色の液体(90%)として得た。MS(ESI+):m/z=360.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=375.2([M+H]+)。
(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例363、工程1と同様にして、水酸化カリウム、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)の存在下、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=366.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=381.2([M+H]+)。
(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例364、工程1と同様にして、水酸化カリウム、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、セチルトリメチルアンモニウムブロミド及びヨードエタンの存在下、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンから、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=394.0([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−エトキシ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.4([M+H]+)。
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
工程1: (R)−1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
トルエン(100mL)中の(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2;2.00g、5.07mmol)、エチル ピペリジン−4−カルボキシラート(1.2g、7.61mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(975mg、10.1mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル(484mg、1.01mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(464mg、507μmol)の混合物を、85℃で4時間そして室温で17時間加熱し、次に珪藻土で濾過した。揮発性物質を蒸発させた後、残留物をテトラヒドロフラン(50mL)、1M水酸化リチウム水溶液(50mL、50mmol)及びメタノール(15mL)に溶解し、次に2時間後、1M硫酸水素カリウム水溶液(40mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン〜メタノールの勾配)により、標記化合物(2.24g、66%)を生成した。明黄色の固体、MS(ESI−):m/z=441.3([M−H]−)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、226μmol)、トリエチルアミン(229mg、2.26mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(218mg、678μmol)の混合物を、室温で15分間撹拌し、次に塩化アンモニウム(96.7mg、1.81mmol)で処理し、次に20時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物(131mg)を生成し、これを次の工程においてそのまま使用した。黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=442.4([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.5([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オール
標記化合物を、実施例367、工程1の副生成物として得た。明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=318.2([M+H]+)。
トルエン(2mL)中の(R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オール(110mg、347μmol)と二酸化マンガン(121mg、1.39mmol)の混合物を、90℃で3時間加熱し、次に珪藻土で濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中の10%〜50%酢酸エチル)により、標記化合物(60mg、55%)を生成した。白色の半固体、MS(ESI+):m/z=316.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=331.2([M+H]+)。
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシアミド)酢酸
工程1: (R)−メチル 2−(1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシアミド)アセタート
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例367、工程1;100mg、226μmol)、トリエチルアミン(68.6mg、94.5μl、678μmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(79.8mg、249μmol)の混合物を、室温で15分間撹拌し、次にメチル 2−アミノアセタート塩酸塩(42.6mg、339μmol)で処理した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物(130mg)を得、これを次の工程においてそのまま使用した。黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=514.6([M+H]+)。
テトラヒドロフラン(3mL)、1M飽和水酸化リチウム水溶液(2.26mL、2.26mmol)及びメタノール(1mL)中の(R)−メチル 2−(1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシアミド)アセタート(116mg、226μmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に1M硫酸水素カリウム水溶液(2.5mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)の添加後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、[(1−{4−[(R)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−酢酸を生成した。これを実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物(42mg、36%)を生成した。黄色の半固体、MS(ESI+):m/z=515.6([M+H]+)。
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシアミド)エタンスルホン酸
テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−1−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、226μmol)、トリエチルアミン(68.6mg、678μmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(79.8mg、249μmol)の混合物を、室温で15分間撹拌し、次に2−アミノエタンスルホン酸(42.4mg、339μmol)で処理し、次に20時間後、揮発性物質を真空下で除去して、粗標記化合物(303mg、黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=550.4([M+H]+))を得た。これをエタノール(5mL)、水(1mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(57mg、0.68mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(47mg、0.68mmol)で処理した。反応混合物を90℃で2時間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で処理し、そして真空下で濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(5mL)に懸濁し、次に塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M;0.56mL、2.3mmol)の添加後、反応混合物を50℃で4時間加熱した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、混合物を蒸発乾固した。残留物を、クロマトグラフィー(逆相[C18]SiO2;水−メタノールの勾配)に付して、標記化合物(92mg、72%)を黄色の半固体として生成した。MS(ESI+):m/z=565.3([M+H]+)。
(3R,E)−3−(4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (3R)−3−(4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
標記化合物を、実施例270、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2)及び2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラート(Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3524)から生成した。黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=429.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例1、工程2と同様にして、(3R)−3−(4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンから生成した。白色の半固体、MS(ESI+):m/z=444.5([M+H]+)。
(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
工程1: (R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(7.5mL)、水(5mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1.14mL、2.28mmol)中の(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2;300mg、761μmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(353mg、1.14mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(27.8mg、38.0μmol)の混合物を、85℃で4時間加熱し、次に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(365mg、97%)を生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=497.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例1、工程2と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから生成した。無色の泡状物、MS(ESI+):m/z=512.5([M+H]+)。
(R,E)−4−(3−(4−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド
ジクロロメタン(3mL)及びメタノール(0.75mL)中の(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例266;95mg、208μmol)の溶液を、3−クロロ過安息香酸(42mg、241μmol)を用いて0℃で処理した。反応混合物を3時間かけて室温にし、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3滴)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(5滴)の添加後、真空下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(49mg、50%)を得た。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=474.1([M+H]+)。
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸無水物(421mg、2.01mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中の(R,E)−4−(3−(4−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド(95mg、201μmol)の懸濁液に0℃で加えて、白色の懸濁液を得、次に1時間後、さらに別のトリフルオロ酢酸無水物(421mg、2.01mmol)を加えた。反応混合物を1時間かけて室温にし、次に1M飽和水酸化ナトリウム溶液で処理し、そしてさらに90分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(13mg、14%)を生成した。明黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=474.4([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M、0.22mL、0.88mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)中の(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(45mg、87.9μmol)の溶液に加えた。反応混合物を50℃で17時間加熱し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で処理し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物(20mg、55%)を得た。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=412.4([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M、2mL)を、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例372、工程1;100mg、201μmol)の溶液に加えた。反応混合物を50℃で17時間加熱し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次に0℃に冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(78mg、604μmol)及びメタンスルホニルクロリド(34.6mg、302μmol)で処理した。氷浴を取り外し、次に3時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(24mg、25%)を生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=475.1([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=490.4([M+H]+)。
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
工程1: (R)−4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M、1.5mL、6.0mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)中の(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例372、工程1;200mg、403μmol)の溶液に室温で加え、次に2時間後、反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン(8mL)に懸濁し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(312mg、2.42mmol)及びメタンスルホニルクロリド(92mg、805μmol)を用いて0℃で処理した。氷浴を取り外し、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配、次にジクロロメタン−メタノール 9:1)により、標記化合物(27mg、16%;明褐色の泡状物、MS(ESI+):m/z=411.2([M+H]+))及び(R)−3−[4−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(66mg、35%)を得た。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=426.1([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ヨウ化亜鉛(II)溶液(N,N−ジメチルアセトアミド中0.5M、2.0mL、1.0mmol;J. Org. Chem. 2004, 69, 5120に従って調製)を、アルゴン下、室温で、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2;200mg、507μmol)、ヨウ化銅(I)(9.7mg、51μmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(18.6mg、25.4μmol)の混合物に加えた。反応混合物を85℃で加熱し、次に4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(144mg、57%)を生成した。オフホワイトの泡状物、MS(ESI+):m/z=499.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=414.4([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
標記化合物を、実施例376、工程1と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例378、工程1)及びメタンスルホニルクロリドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=477.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=492.3([M+H]+)。
(S,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸
工程1: (S)−2−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸
標記化合物を、実施例288、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例286、工程1)及びマロン酸ジエチルから生成した。白色の泡状物、MS(ESI−):m/z=372.3([M−H]−)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−2−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=389.2([M+H]+)。
(S,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリノフェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (S)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリノフェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
標記化合物を、実施例271、工程1と同様にして、(S)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例286、工程1)及びモルホリンから生成した。黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=401.4([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリノフェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI+):m/z=416.5([M+H]+)。
{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−酢酸
工程1: (R)−2−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)酢酸
標記化合物を、実施例288、工程1と同様にして、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及びシアノ酢酸エチルから生成した。明黄色の固体。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−2−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=423.2([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)−2−メチルピリジン 1−オキシド
標記化合物を、実施例373と同様にして、(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=444.2([M+H]+)。
標記化合物を、実施例374と同様にして、(R)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)−2−メチルピリジン 1−オキシドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=444.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=459.2([M+H]+)。
(R,E)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)プロパノイル)−2−メチルピリジン 1−オキシド(実施例383、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=459.1([M+H]+)。
(3R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
工程1: (3R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、23mg、0.54mmol)を、テトラヒドロフラン(7mL)中の(R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1;208mg、0.49mmol)の溶液に加え、次に90分後、反応混合物を0℃に冷却し、ヨードメタン(73mg、0.54mmol)で処理した。氷浴を取り外し、次に2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチル 1:1)により、標記化合物(149mg、70%)を生成した。明黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=442.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(3R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.0([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=443.0([M+H]+)。
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1: (R)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ヨウ化亜鉛(II)から生成した。オフホワイトの泡状物、MS(ESI+):m/z=533.2([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=548.0([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M、0.4mL、1.6mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例387;90mg、164μmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を50℃で17時間加熱し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(33mg、45%)を生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=448.0([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例376、工程1と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例387、工程1)及びメタンスルホニルクロリドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=511.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=526.3([M+H]+)。
(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン
1,4−ジオキサン(4mL)中の(S)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1;200mg、466μmol)、マロン酸ジエチル(112mg、700μmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(19mg、23μmol)及びカリウムtert−ブトキシド(157mg、1.4mmol)の混合物を、80℃で5時間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(129mg、79%)を生成した。明黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=350.2([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の固体として調製した。MS(ESI+):m/z=365.1([M+H]+)。
(E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: 1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
標記化合物を、実施例358、工程1と同様にして、3−(3−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例98、工程5)及びメタンスルフィン酸ナトリウムから生成した。黄色の油状物、MS(ESI+):m/z=394.3([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=409.3([M+H]+)。
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−スクシンアミド酸
N,N−ジメチルホルムアミド中の(E)−5−(3−(4’−アミノビフェニル−4−イル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.05g、110μmol、実施例259)の溶液に、無水コハク酸(12.1mg、121μmol)を室温で加え、得られた溶液を室温で26時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水で2回そしてブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物(0.043g、70%)。MS(ESI+):m/z=556.2([M+H]+)。
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:0.9
及び(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:0.85
50%メタノール(0.2%トリエチルアミンを含有)/CO2で溶離するDaicel ADカラムを使用したSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)システムにより、(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例227)を分離して、(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物1:0.9 明褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=501.16([M+H]+)、及び(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物 1:0.85 褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=501.2([M+H]+)を得た。
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:1
及び(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:0.7
40%メタノール(0.2%トリエチルアミンを含有)/CO2で溶離するDaicel ADカラムを使用したSFCシステムにより、(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例139)を分離して、(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物 1:1 明褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=485.16([M+H]+)、及び(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物 1:0.7 明褐色の固体として、MS(ESI+):m/z=485.2([M+H]+)を得た。
(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:0.75
及び(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチルアミンを含む化合物 1:0.75
40%メタノール(0.2%トリエチルアミンを含有)/CO2で溶離するDaicel ADカラムを使用したSFCシステムのキラルHPLCにより、(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸(実施例141)を分離して、(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物 1:0.75 無色の固体として、MS(ESI+):m/z=469.19([M+H]+)、及び(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸;トリエチル−アミンを含む化合物 1:0.75 無色の固体として、MS(ESI+):m/z=469.2[M+H]+を得た。
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸メチルエステル
ジクロロメタン(2mL)中の(E)−5−(3−(4’−アミノビフェニル−4−イル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.1g、220μmol、実施例259)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(48.9mg、67.3μL、483μmol)、続いてメチルマロニルクロリド(33.0mg、25.9μl、241μmol)を加えた。褐色の溶液を0℃で75分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を室温で1.25時間続けた。溶液を0℃に再び冷却し、メチルマロニルクロリド(33.0mg、25.9μl、241μmol)の別のバッチを加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を水及びジクロロメタンに注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の泡状物(0.045g;33%)として得た。MS(ESI+):m/z=556.2([M+H]+)。また、(E)−メチル 3−(4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイルオキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルアミノ)−3−オキソプロパノアート(0.044g、36%)を、明褐色の泡状物として単離した。MS(ESI+):m/z=656.2([M+H]+)。
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸
ジオキサン(1mL)及び水(1mL)中の(E)−メチル 3−(4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−メトキシ−3−オキソプロパノイルオキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルアミノ)−3−オキソプロパノアート(0.044g、67.1μmol、実施例399から)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.04mg、168μmol)を加えた。得られた清澄な溶液を室温で2.25時間撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物を水(2mL)に溶解し、1M塩酸水溶液を使用して、溶液のpHを約pH3に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、そしてフィルターケーキを高真空下で乾燥させた。無色の固体(0.023g、63%)。MS(ESI+):m/z=542.2([M+H]+)。
4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
標記化合物を、実施例166と同様にして、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例224)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS RN 214360-51-7)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=520.2([M+H]+)。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
メタノール(100mL)中の5−アセチル−2−メトキシピリジン(5.0g、33.1mmol、CAS RN 213193-32-9)の溶液に、4−ブロモベンズアルデヒド(6.73g、36.4mmol、CAS RN 1122-91-4)を加えた。この溶液に水酸化カリウム(2.04g、36.4mmol)を加え、得られたスラリーを室温で8時間撹拌した。氷浴中で30分間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、30mLの氷冷メタノールで洗浄して、所望の化合物を無色の固体(9.76g、92%)として得た。MS(ESI−):m/z=318.1([M−H]−)。
トルエン(30mL)中の2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(620mg、3.93mmol、CAS RN 100124-06-9)の懸濁液に、温度を30℃未満に保持しながら、ジエチル亜鉛(ヘキサン中、1M溶液、11.8mL、11.8mmol、CAS RN 557-20-0)を10分間かけて滴下した。反応混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。16時間後、加熱を停止し、トルエン(30mL)中の(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン(0.5g、1.57mmol)の濁った溶液を5分間かけて滴下した。室温で24.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜70:30)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物(0.263g、38%)。MS(ESI+):m/z=432.0([M+H]+)。
ジオキサン(6mL)中の3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(0.245g、567μmol)の溶液に、37%塩酸(1.23g、1.04mL、12.5mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1.5時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。オフホワイトの固体(0.227g、95%)。MS(ESI−):m/z=418.0([M−H]−)。
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(0.225g、538μmol)の溶液に、炭酸カリウム(81.8mg、592μmol)及びヨードメタン(80.2mg、35.3μL、565μmol)を加え、得られた混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回そしてブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物(0.20g、86%)。MS(ESI+):m/z=432.0([M+H]+)。
エタノール(5mL)及び水(0.2mL)中の5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.2g、463μmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(80.4mg、1.16mmol)及び炭酸水素ナトリウム(77.7mg、925μmol)を加え、得られた無色の懸濁液を4.5時間加熱還流した(100℃の油浴温度)。冷却した後、反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物(0.205g、99%)。MS(ESI+):m/z=449.1([M+H]+)。
4’−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例166と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例402)及び4−カルボキシフェニルボロン酸(CAS RN 14047-29-1)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜70:30)の勾配で溶離する20gカラム及びMPLCシステムを使用した2つのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=489.2([M+H]+)。
(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
及び(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
n−ヘプタン中の2−プロパノール(20%)の均一濃度の溶媒混合物を使用したChiralpak-ADカラムのキラルHPLCにより、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例224)を分離して、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを明褐色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=443.08[M+H]+、及び(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを明褐色の泡状物として、MS(ESI+):m/z=443.1[M+H]+を得た。
(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
標記化合物を、実施例166と同様にして、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例404)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS RN 214360-51-7)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=520.2([M+H]+)。
(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
標記化合物を、実施例166と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例405)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS RN 214360-51-7)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=520.2([M+H]+)。
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
標記化合物を、実施例402、工程1と同様にして、5−アセチル−2−メトキシピリジン及び2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(CAS RN 146137-80-6)から調製した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=272.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程2と同様にして、(E)−3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン及び4−ブロモベンゼンボロン酸(CAS RN 5467-74-3)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜60:40)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物。MS(ESI+):m/z=430.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンから調製した。明褐色の固体。MS(ESI+):m/z=414.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程4と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体、MS(ESI−):m/z=474.1([M+HCOO]−)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体、MS(ESI+):m/z=445.1([M+H]+)。
(E)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: 4−フルオロ−2−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド
トルエン(29mL)中の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.0g、21.1mmol、CAS RN 1550-35-2)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(2.03g、28.9mmol)を加え、得られた懸濁液を80℃で7時間撹拌した。加熱をやめて、撹拌を室温でさらに18時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)及び水(15mL)で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル(各々50mL)で2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をn−ヘプタン50mL及びジエチルエーテル50mLに溶解し、濁った溶液を形成するまで清澄な溶液をゆっくり蒸発させた。元来油性の沈殿物が白色の固体に変化し、これを濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、本化合物を無色の固体(1.35g、37%)として得た。MS(ESI+):m/z=170.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程1と同様にして、1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エタノン(CAS RN 213193-32-9)及び4−フルオロ−2−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドから調製した。黄色の固体、MS(ESI+):m/z=304.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程2と同様にして、(E)−3−(4−フルオロ−2−メチルスルファニル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン及び4−ブロモフェニルボロン酸(2.14g、10.7mmol、CAS RN 5467-74-3)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した50gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=462.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルスルファニル−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンから調製した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=448.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程4と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最後の微量の溶媒を除去するために、化合物を酢酸エチルに溶解し、水で5回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。無色の固体(0.232g、84%)。MS(ESI+):m/z=462.0([M+H]+)。
ジクロロメタン(3mL)中の5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(0.222g、482μmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(238mg、964μmol)を加え、得られた清澄な溶液を室温で2 3/4時間撹拌した。30分後、沈殿物を形成した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回そしてブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウム及び塩基性の酸化アルミニウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、そして蒸発させた。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物(0.121g、51%)。MS(ESI+):m/z=494.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物。MS(ESI+):m/z=509.0([M+H]+)。
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (E)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン
標記化合物を、実施例402、工程1と同様にして、1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エタノン(CAS RN 213193-32-9)及び2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(CAS RN 84194-36-5)から調製した。無色の固体、MS(ESI+):m/z=292.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程2と同様にして、(E)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロペノン及び4−ブロモフェニルボロン酸(CAS RN 5467-74-3)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の粘性油状物。MS(ESI+):m/z=450.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程3と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンから調製した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=436.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程4と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体、MS(ESI+):m/z=450.0([M+H+])。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンから調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=465.0([M+H]+)。
(E)−4’−(1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例166と同様にして、(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン及び4−カルボキシフェニルボロン酸(CAS RN 14047-29-1)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の固体、MS(ESI+):m/z=485.2([M+H]+)。
(E)−4’−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例166と同様にして、(E)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例410)及び4−カルボキシフェニルボロン酸(CAS RN 14047-29-1)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色の固体を、アセトニトリル:水(10:90〜95:5)の勾配を用いた分取HPLC(phenomenex gemini column)により、続いて溶離剤として80% n−ヘプタン:20% EtOH(0.5%ギ酸を含有)を使用した別の分取HPLC精製(Reprosil Chiral-NRカラム)により精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=505.1([M+H]+)。
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
工程1: (−)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及び(+)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
n−ヘプタン中の30%エタノールの均一濃度の混合物を使用したChiralpak-ADカラムのキラル分離により、5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例226、工程3)を分離して、(−)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを無色の固体として、MS(ESI+):m/z=446.03([M+H]+)、及び(+)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを無色の固体として、MS(ESI+):m/z=446.0([M+H]+)得た。
標記化合物を、実施例166と同様にして、(−)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS RN 214360-51-7)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜100:0)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=521.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミドから調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体、MS(ESI+):m/z=536.1([M+H]+)。
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
工程1: (+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド
標記化合物を、実施例166と同様にして、(+)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例413、工程1)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(CAS RN 214360-51-7)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜100:0)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=521.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミドから調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の固体、MS(ESI+):m/z=536.1([M+H]+)。
(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、(+)−5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例413、工程1)から調製した。本化合物を、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した10gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡状物。MS(ESI+):m/z=461.0([M+H]+)。
(+)−N−{4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−メタンスルホンアミド
標記化合物を、実施例166と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例415)及び4−(メタンスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(CAS RN 380430-57-9)から調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステムを使用した20gカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=550.2([M+H]+)。
((−),E)−3−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−3−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2.6mL)中の4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(80mg;実施例272、工程2)及びジイソプロピルエチルアミン(0.078mL)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(102mg)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。5分後、酢酸ヒドラジド(35mg;CAS RN 1068-57-1)を加え、反応混合物をマイクロ波照射により10分間100℃に加熱した。反応混合物に濃硫酸(0.24mL;強く発熱!)を加え、加熱をマイクロ波照射により140℃でさらに10分間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(3×50mL)を用いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)上で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明赤色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=398.1([M+H]+)。
標記化合物を実施例402、工程5と同様にして、(−)−3−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンから調製した。本化合物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜98:2)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明ピンク色の固体、MS(ESI+):m/z=413.1([M+H]+)。
((−),E)−3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−3−[4−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例417、工程1と同様にして、4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2)及びシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(CAS RN 6952-93-8)から生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=424.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例417、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−3−[4−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=439.1([M+H]+)。
((−),E)−3−[4−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−3−[4−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例417、工程1と同様にして、4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2)及びメトキシ−酢酸ヒドラジド(CAS RN 20605-41-8)から生成した。明赤色の油状物。MS(ESI+):m/z=428.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例417、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−3−[4−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。明ピンク色の固体、MS(ESI+):m/z=443.5([M+H]+)。
((−),E)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例417、工程1と同様にして、4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2)及び3−メトキシ−プロピオン酸ヒドラジド(CAS RN 21920-89-8)から生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=442.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例417、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=457.4([M+H]+)。
((−),E)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−3−o−トリル−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例417、工程1と同様にして、4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2)及びテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドラジド(CAS RN 59293-18-4)から生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=468.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=483.3([M+H]+)。
(5−{4−[(−)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−酢酸
工程1: (5−{4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例417、工程1と同様にして、4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸(実施例272、工程2)及びヒドラジノカルボニル−酢酸エチルエステル(CAS RN 30866-24-1)から生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=470.4([M+H]+)。
エタノール(5mL)と水(1.25mL)の混合物中の(5−{4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−酢酸エチルエステル(146mg)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(104mg)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。1M塩酸水溶液を使用して、溶液を約pH3に調整し、次に酢酸エチル(3×50mL)を用いて飽和ブライン溶液(50mL)上で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗反応生成物を、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=442.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例417、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(5−{4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=457.2([M+H]+)。
(5−{4−[(−)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−酢酸
工程1: (−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−オキサゾール−2−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン
(−)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(120mg;実施例142、工程2)、オキサゾール(126mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68mg)の溶液に、リチウムtert−ブトキシド(141mg)を加え、反応混合物をマイクロ波照射により120℃に30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)を用いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)上で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:1〜2:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=383.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−オキサゾール−2−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=398.1([M+H]+)
(−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[4−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[4−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−3−o−トリル−プロパン−1−オン
自家製の銅コイル反応器、標準T継手ミキサーおよび250psi逆圧レギュレータを備えているFlowSyn(Uniqsis)フローシステムを使用するフローにおいて実施する合成:
酢酸エチル中の(−)−3−(4−エチニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(5mL中150mg、c=0.088mol/L;実施例287、工程2)及びヨードメタン(5mL中125mg、c=0.177mol/L)を含有している溶液の流れを、水中のアジ化ナトリウムの2番目の流れ(5mL中58mg、c=0.177mol/L)と合わせ、そして銅コイル(容量=21mL)を通して150℃で誘導した。両方のチャネルを、26分の滞流時間と同等である0.4mL/分の流速で動作させた。生成物の流れを25%水酸化アンモニウム溶液中に回収し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:1〜2:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=397.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[4−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−3−o−トリル−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(NH2 シリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た。白色の固体、MS(ESI+):m/z=412.4([M+H]+)。
(4−{4−[(−)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−酢酸
工程1: (4−{4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
標記化合物を、実施例424、工程1と同様にして、(−)−3−(4−エチニル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オン(実施例287、工程2)及びブロモ−酢酸エチルエステル(CAS RN 105-36-2)から、42分の滞流時間と同等であるチャネル当たり0.25mL/分の流速を使用して、明褐色の固体を生成した。MS(ESI+):m/z=469.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(4−{4−[(−)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=484.4([M+H]+)。
ジオキサン(1mL)と水(1mL)の混合物中の(4−{4−[(−)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル(35mg)の溶液に、水酸化リチウム(14mg)を加え、反応混合物をマイクロ波照射により120℃に20分間加熱した。1M塩酸水溶液を使用して、溶液を約pH3に調整し、次に酢酸エチル(3×50mL)を用いて飽和ブライン溶液(50mL)上で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗反応生成物を、ジクロロメタン/メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の固体、MS(ESI−):m/z=454.1([M−H]−)。
(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
無水THF(200mL)中の2,4−ジフルオロ−1−ヨード−ベンゼン(12.0g)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体の溶液(52.9mL、THF中14%溶液)を室温で10分間かけてゆっくり加えた。1時間撹拌した後、無水THF(100mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル(10.0g;実施例74、工程1)の溶液を加え、撹拌を室温で続けた。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え(100mL)、相を分離し、そして水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:0〜3:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI−):m/z=391.9([M−H]−)。
酢酸(11mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−2−シアノ−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(2.4g)の溶液に、水(6mL)及び濃H2SO4(6.83mL)を0℃で加えた。反応混合物を120℃に一晩加熱し、次に冷却し、氷に注ぎ、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:0〜1:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI−):m/z=339.0([M−H]−)。
標記化合物を、実施例74、工程4と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:0〜1:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミドを明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=386.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例74、工程5と同様にして、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=416.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=431.3([M+H]+)。
1−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
工程1: 1−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例39と同様にして、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS)及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例426、工程4)及びピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(CAS RN 1126-09-6)から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(2:1〜1:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=493.5([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(NH2シリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=508.5([M+H]+)。
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、1−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=478.3([M−H]−)。
1−{4−[(+)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
工程1: (+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例74、工程5と同様にして、(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸(実施例426、工程3)及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=416.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例427、工程1と同様にして、(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(CAS RN 1126-09-6)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI−):m/z=491.0([M−H]−)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、1−{4−[(+)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(NH2シリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=508.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、1−{4−[(+)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン/メタノール(100:1〜50:3)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=480.1([M+H]+)。
(1S,5R)−3−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
工程1: (1S,5R)−3−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例427、工程1と同様にして、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例426、工程4)及び(1S,5R)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル(CAS RN 174456-77-0)から生成し、そして連続反応工程においてそのまま使用した。明黄色の固体。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(1S,5R)−3−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(NH2シリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=506.5([M+H]+)。
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、(1S,5R)−3−{4−[(−)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステルから生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン/メタノール(100:1〜50:3)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI−):m/z=478.2([M−H]−)。
(1−{4−[(+)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸
標記化合物を、1−{4−[(+)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸(実施例428)と同様にして、工程2のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルをピペリジン−4−イル−酢酸エチルエステル(CAS RN 59184-90-6)に代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=494.3([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−安息香酸
工程1: 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例74、工程5と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド(実施例426、工程3)及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=416.2([M+H]+)。
標記化合物を、実施例272、工程1と同様にして、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンから生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=396.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸メチルエステル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=411.5([M+H]+)。
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−安息香酸メチルエステルから生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン/メタノール(98:2〜85:15)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=397.1([M+H]+)。
N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド
工程1: 4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸
標記化合物を、実施例431、工程2と同様にして、4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸メチルエステル(実施例431、工程2)から生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン/メタノール(98:2〜85:15)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=382.1([M+H]+)。
ジクロロメタン(1.5mL)中の4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−安息香酸(40mg)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(48mg)及びトリエチルアミン(29μL)を加え、反応混合物を40℃で撹拌した。15分後、シクロプロピルアミン(157μL; CAS RN 765-30-0)を加え、撹拌を40℃で2時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、相を分離し、そして水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(100:0〜50:50)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=421.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピル]−ベンズアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。本化合物を、ジクロロメタン/メタノール(100:0〜90:10)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=436.3([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを2−アミノ−エタノール(CAS RN 141-43-5)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=440.1([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを(R)−1−アミノ−プロパン−2−オール(CAS RN 2799-16-8)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=454.3([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(CAS RN 124-68-5)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=468.4([M+H]+)。
N−シクロヘキシル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンをシクロヘキシルアミン(CAS RN 108-91-8)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=478.1([M+H]+)。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを4,4−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩(CAS RN 144230-52-4)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=500.3([M+H]+)。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンをモルホリン(CAS RN 110-91-8)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=466.1([M+H]+)。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを1−メタンスルホニル−ピペラジン(CAS RN 55276-43-2)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=543.3([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イルアミン(CAS RN 210240-20-3)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=528.3([M+H]+)。
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−ベンズアミド
標記化合物を、N−シクロプロピル−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例432)と同様にして、工程2のシクロプロピルアミンを2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−エチルアミン(CAS RN 89937-52-0)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=528.3([M+H]+)。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム
工程1: (E)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロペノン
エタノール(16mL)中の1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノン(2.0g;CAS RN 2732-28-7)及び2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(2.31g;CAS RN 1550-35-2)の溶液に、ピペリジン(0.88mL)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒混合物を蒸発させ、粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:1〜1:4)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=260.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程2と同様にして、(E)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロペノン及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(CAS RN 128796-39-4)から生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=406.4([M+H]+)。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。本化合物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:1〜1:4)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=421.1([M+H]+)。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例442)と同様にして、工程2の4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−モルホリン(CAS RN 485799-04-0)に代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=439.1([M+H]+)。
3−[6−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例442)と同様にして、工程2の4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(CAS RN 1073372-01-6)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=480.3([M+H]+)。
3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例426)と同様にして、工程1の2,4−ジフルオロ−1−ヨード−ベンゼンを1,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンゼン(CAS RN 2265-91-0)に代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=431.1([M+H]+)。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)及び3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(CAS RN 505083-04-5)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=521.0([M+H]+)。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例446)から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:9〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=507.0([M+H]+)。
4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: (−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及び(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中の10%イソプロパノール)により、3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例147、工程4)を分離して、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=434.1([M+H]+)、及び(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンを無色の油状物として、MS(ESI+):m/z=434.0([M+H]+)得た。
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。本化合物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=449.0([M+H]+)。
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム及び(3−フルオロ−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 120153-08-4)から生成した。白色の固体、MS(ESI−):m/z=505.1([M−H]−)。
4’−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: (+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム
標記化合物を、実施例402、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例448、工程1)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。本化合物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:4〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=449.0([M+H]+)。
標記化合物を、4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例448)と同様にして、工程2の(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシムを(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシムに代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI−):m/z=505.3([M−H]−)。
3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例446)と同様にして、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を3−クロロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(CAS RN 603122-82-3)に代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=537.2([M+H]+)。
3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例450)から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:9〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=523.0([M+H]+)。
(−)−3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
工程1: 3−クロロ−4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例448、工程2)及び3−クロロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(CAS RN 603122-82-3)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=537.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、3−クロロ−4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステルから生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI−):m/z=521.2([M−H]−)。
(+)−3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、(−)−3−クロロ−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例452)と同様にして、工程1の(−)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシムを(+)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例449、工程1)に代えて生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI−):m/z=521.0([M−H]−)。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例446)と同様にして、3−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を3−メトキシ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(CAS RN 603122-41-4)に代えて生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=533.3([M+H]+)。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例454)から生成した。粗反応生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチル(1:9〜0:1)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=519.0([M+H]+)。
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)及び(2−メチル−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 158429-66-4)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=503.3([M+H]+)。
5−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)及び(5−カルボキシチエン−2−イル)ボロン酸(CAS RN 465515-31-5)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=495.0([M+H]+)。
5−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)及びウラシル−5−ボロン酸(CAS RN 70523-22-7)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=479.0([M+H]+)。
{4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−アセトニトリル
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例237)及び4−(シアノメチル)フェニルボロン酸(CAS RN 91983-26-5)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=500.1([M+H]+)。
{4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、{4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−アセトニトリル(実施例459)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=519.3([M+H]+)。
{4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸及び
{4’−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸
キラルHPLC(Chiralpak-AD、n−ヘプタン中の30%エタノール(+0.5%ギ酸))により、{4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸(実施例460)を分離して、{4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸をオフホワイトの固体として、MS(ESI+):m/z=519.3([M+H]+)、及び{4’−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸をオフホワイトの固体として、MS(ESI+):m/z=519.5([M+H]+)得た。
4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例240)及び(3−フルオロ−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 120153-08-4)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=523.2([M+H]+)。
4’−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例239)及び(3−フルオロ−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 120153-08-4)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=523.3([M+H]+)。
4’−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例240)及び(2−メチル−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 158429-66-4)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=519.5([M+H]+)。
4’−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例239)及び(2−メチル−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 158429-66-4)から生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=519.0([M+H]+)。
5−{4−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例240)及び5−(エトキシカルボニル)チオフェン−3−ボロン酸(CAS RN 957121-19-6)から生成した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=539.3([M+H]+)。
5−{4−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、5−{4−[(−)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例467)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=511.1([M+H]+)。
5−{4−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例239)及び5−(エトキシカルボニル)チオフェン−3−ボロン酸(CAS RN 957121-19-6)から生成した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=539.3([M+H]+)。
5−{4−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸
標記化合物を、実施例425、工程3と同様にして、5−{4−[(+)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(実施例469)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=511.0([M+H]+)。
5−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例237)及びウラシル−5−ボロン酸(CAS RN 70523-22-7)から生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=495.3([M+H]+)。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)と同様にして、工程3の4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(CAS RN 874-42-0)に代えて生成した。白色の泡状物。MS(ESI−):m/z=478.9([M−H]−)。
4’−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例472)及び(3−フルオロ−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 120153-08-4)から生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン(+2%ギ酸)/メタノール(100:0〜95:5)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=539.3([M+H]+)。
4’−[(−)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸及び
4’−[(+)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸
キラルHPLC(Chiralpak-AD、n−ヘプタン中の20%エタノール(+0.5%ギ酸))により、4’−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例473)を分離して、4’−[(−)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸を明黄色の固体として、MS(ESI+):m/z=539.3([M+H]+)、及び4’−[(+)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸を明黄色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=539.3([M+H]+)。
4’−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
標記化合物を、実施例372、工程1と同様にして、5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例472)及び(2−メチル−4−カルボキシフェニル)ボロン酸(CAS RN 158429-66-4)から生成した。粗反応生成物を、ジクロロメタン(+2%ギ酸)/メタノール(100:0〜95:5)の勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):m/z=535.2([M+H]+)。
4’−[(−)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸及び
4’−[(+)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
キラルHPLC(Chiralpak-AD、n−ヘプタン中の20%エタノール(+0.5%ギ酸))により、4’−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例476)を分離して、4’−[(−)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸を明黄色の固体として、MS(ESI+):m/z=535.2([M+H]+)、及び4’−[(+)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸を明黄色の固体として、MS(ESI+):m/z=535.2([M+H]+)得た。
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
標記化合物を、(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム(実施例147)と同様にして、工程3の4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを4−フルオロ−ベンズアルデヒド(CAS RN 459-57-4)に代えて生成した。明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=431.1([M+H]+)。
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド
工程1: (R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オン
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M、0.66mL、2.6mmol)を、エタノール(4mL)中の(R)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例387、工程1;140mg、263μmol)の溶液に加えて無色の溶液を得、次に20時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(123mg)を得、これを更に精製することなく使用した。オフホワイトの泡状物。MS(ESI+):m/z=433.1([M+H]+)。
1,4−ジオキサン(5mL)中の(R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オン(60mg、0.14mmol)及びスルファミド(20mg、0.21mmol)の溶液を、108℃で17時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の50%〜100% EtOAc)により、標記化合物(59mg、83%)を得た。白色の泡状物。MS(ESI+):m/z=512.3([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=527.3([M+H]+)。
(R,E)−tert−ブチル 3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート
工程1: (1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ヨウ化亜鉛(II)
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の亜鉛末(390mg、5.5mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)中のクロロトリメチルシラン(70μL)及び1,2−ジブロモエタン(48μL)の溶液を、45〜65℃の範囲の温度を保持する速度で加えた。得られたスラリーを15分間熟成させ、次にN,N−ジメチルアセトアミド(5.5mL)中の3−ヨード−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.42g、5.0mmol)の溶液を、40℃未満の温度を保持する速度で、上記混合物にゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を室温で30分間熟成させ、次に上澄みを火力乾燥フラスコに移して、標記化合物を約0.5M溶液として得た。
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ヨウ化亜鉛(II)から生成した。明褐色の泡状物。MS(ESI+):m/z=471.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−tert−ブチル 3−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=486.3([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
トリフルオロ酢酸(1.37g、927μl、12.0mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の(R)−tert−ブチル 3−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(283mg、601μmol、当量:1.00)の溶液に0℃で加えた。氷浴を取り外し、次に2時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(258mg、純度約85%)を得、これを精製することなしに次の工程のために使用した。オフホワイトの泡状物。MS(ESI+):m/z=371.0([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=386.0([M+H]+)。
(R,E)−1−(3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−イル)エタノン
工程1: (R)−3−(4−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
アセチルクロリド(30mg)を、ジクロロメタン(4mL)中の(R)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例482、工程1;70mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(98mg)の溶液に室温で加え、次に2時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中2%〜5%メタノール)により、標記化合物(19mg)を生成した。無色の油状物。MS(ESI+):m/z=413.0[M+H]+。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=428.1([M+H]+)。
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム
工程1: (R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
標記化合物を、実施例483、工程1と同様にして、(R)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例482、工程1)及びメタンスルホニルクロリドから生成した。明黄色の油状物。MS(ESI+):m/z=449.0([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を無色の油状物として調製した。MS(ESI+):m/z=464.1([M+H]+)。
(R,E)−3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−スルホンアミド
工程1: (R)−3−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−スルホンアミド
標記化合物を、実施例480、工程2と同様にして、(R)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例482、工程1)及びスルファミドから生成した。白色の泡状物。MS(ESI+):m/z=450.1([M+H]+)。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−スルホンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=465.3([M+H]+)。
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (S)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
実施例151、工程1と同様にして、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、最初にn−ブチルリチウムと反応させ、そして後に(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリル−プロピオンアミド(実施例142、工程1)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI+):m/z=410.1[M+H]+。
実施例162、工程2と同様にして、(S)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンを、1,4−ジオキサン中の37%塩酸水溶液と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=396.0[M+H]+。
実施例161、工程1と同様にして、5−[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ESI+):m/z=410.1[M+H]+。
実施例151、工程3と同様にして、5−[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、炭酸水素ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ESI+):m/z=425.0[M+H]+。
(S,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
工程1: 4−(エトキシカルボニル)−1−シクロヘキシルヨウ化亜鉛(II)
標記化合物を、実施例481、工程1と同様にして、4−ヨード−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(CAS RN 524734-42-7)及び亜鉛から、N,N−ジメチルアセトアミド中、約0.5M溶液として生成した。
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、5−[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例486、工程3)及び4−(エトキシカルボニル)−1−シクロヘキシルヨウ化亜鉛(II)から生成した。明褐色の油状物。MS(ESI+):m/z=486.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例169、工程2と同様にして、(S)−エチル 4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシラートから生成した。明黄色の泡状物。MS(ESI−):m/z=456.1[M−H]−。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(S)−4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI−):m/z=471.4[M−H]−。
trans−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
及びcis−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
(S,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(実施例487;99mg)のChiralpak AD-Hカラム(ヘプタン/エタノール/ギ酸 60:40:0.2)のHPLC分離により、trans−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(40mg、40%;白色の泡状物、MS(EI)472.2(M+))及びcis−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸を生成した(55mg、56%;白色の泡状物、MS(EI)472.2(M+))。
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
工程1: (R)−エチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシラート
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(実施例142、工程2)及び4−(エトキシカルボニル)−1−シクロヘキシルヨウ化亜鉛(II)(実施例487、工程1)から生成した。橙色の油状物。MS(ESI+):m/z=470.1([M+H]+)。
標記化合物を、実施例169、工程2と同様にして、(R)−エチル 4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシラートから生成した。黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=442.0([M+H]+)。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=457.2([M+H]+)。
trans−4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸
及びcis−4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(実施例490;107mg)のChiralpak AD-Hカラム(ヘプタン/エタノール/ギ酸 90:10:0.05)のHPLC分離により、trans−4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸(32mg、29%;白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=457.2[M+H]+)及びcis−−4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸(32mg、29%;白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=457.2[M+H]+)を生成した。
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸
工程1: (R)−2−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸
標記化合物を、実施例288、工程1と同様にして、5−[(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−プロピオニル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例223、工程3)及びシアノ酢酸エチルから生成した。オフホワイトの泡状物。MS(ESI+):m/z=390.3[M+H]+。
実施例1、工程2と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−2−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物をオフホワイトの固体として調製した。MS(ESI+):m/z=405.4[M+H]+。
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
及び(R,Z)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (R)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン
L−プロリン(44.9mg、390μmol)をジメチルスルホキシド(5mL)と合わせ、次に水酸化ナトリウム(15.6mg、390μmol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。次に(R)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例223、工程3;200mg、487μmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(410mg、3.9mmol)及びヨウ化銅(I)(74.3mg、390μmol)を加えた。反応混合物を21時間120℃で加熱し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;勾配 酢酸エチル/ヘプタン 1:1〜酢酸エチル)により、標記化合物(176mg、88%)を得た。白色の泡状物。MS(ESI+):m/z=:410.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、エタノール(3mL)及び水(0.2mL)中の(R)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(168mg、410μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(85.5mg、1.23mmol)及び炭酸水素ナトリウム(103mg、1.23mmol)を加えた。バイアルの蓋をし、マイクロ波で120℃にて15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(169mg、97%)をE異性体とZ異性体(比率約85:15)の混合物として得た。明黄色の泡状物。MS(ESI+):m/z=425.2[M+H]+。
Chiralpak ADカラム(ヘプタン/エタノール 3:2)を使用した(R)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(168mg)のHPLC分離により、(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(130mg、77%;明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=425.2[M+H]+)及び(R,Z)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(18mg、11%;明黄色の固体、MS(ESI+):m/z=425.2[M+H]+)を生成した。
5−[(S)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−o−トリル−プロピル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
工程1: (S)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン
標記化合物を、実施例495、工程1と同様にして、(S)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例486、工程3)から生成した。白色の泡状物。MS(ESI+):m/z=:410.3[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、エタノール(3mL)及び水(0.2mL)中の(R)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(168mg、410μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(85.5mg、1.23mmol)及び炭酸水素ナトリウム(103mg、1.23mmol)を加えた。バイアルの蓋をし、120℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(169mg、97%)をE異性体とZ異性体(比率約85:15)の混合物として得た。明黄色の泡状物。MS(ESI+):m/z=425.2[M+H]+。
ナトリウム(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート
工程1: (R)−1−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
トルエン(7mL)中の(R)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例223、工程3;500mg、1.22mmol)の溶液に、エチル ピペリジン−4−カルボキシラート(293mg、1.83mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(234mg、2.44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(22.3mg、24.4μmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(23.7mg、48.7μmol)を加え、反応混合物を85℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに付して、標記化合物(101mg、18%;明黄色の泡状物、MS(ESI−):m/z=:457.4[M−H]−)及び(R)−メチル 1−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート(174mg、30%;明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:487.4[M+H]+)を得た。
マイクロ波バイアルに、エタノール(2mL)及び水(0.2mL)中の(R)−1−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、218μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(45.5mg、654μmol)及び炭酸水素ナトリウム(91.6mg、1.09mmol)を加えた。バイアルの蓋をし、120℃で15分間加熱し、次にヒドロキシルアミン塩酸塩(45.5mg、654μmol)及び炭酸水素ナトリウム(91.6mg、1.09mmol)を再び加えた。バイアルの蓋をし、120℃で10分間加熱し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタンで洗浄し、次にジクロロメタン/メタノール 9:1に懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2;勾配 ジクロロメタン/メタノール 19:1〜ジクロロメタン/メタノール 4:1)により精製して、標記化合物(66mg、61%)を得た。明褐色の固体、MS(ESI−):m/z=472.4(M−H)−。
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンゾニトリル
及び(R,Z)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンゾニトリル
マイクロ波バイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)及び水(15μl)中の(R)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(実施例223;98mg、230μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.83mg、6.91μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.11mg、2.3μmol)、シアン化亜鉛(14.9mg、127μmol)、亜鉛(0.6mg、9μmol)及び酢酸亜鉛(1.69mg、9.22μmol)を加えた。バイアルの蓋をし、180℃で35分間、次に200℃で10分間加熱し、次に反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 95:5:0.25)により精製して、(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンゾニトリル(8mg、9%;暗褐色のガム状物、MS(ESI+):m/z=:372.2[M+H]+)及び(R,Z)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンゾニトリル(6mg、6%;暗褐色のガム状物、MS(ESI+):m/z=:372.2[M+H]+)を生成した。
(R,E)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、ナトリウム塩
工程1: (R)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(R)−4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)ベンゾニトリル(60mg、168μmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(54.7mg、842μmol)及び塩化アンモニウム(45.0mg、842μmol)を加えた。反応混合物を24時間80℃に加熱し、次に別のアジ化ナトリウム(54.7mg、842μmol)及び塩化アンモニウム(45.0mg、842μmol)を加え、そして反応混合物を80℃でさらに72時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール 19:1に懸濁し、濾過し、そして濾液をクロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製して、生成物を塩として得た。これを酢酸エチルと1M塩酸水溶液に分配した。水層の除去後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてジクロロメタン及びヘプタンで沈殿させて、標記化合物(25mg、37%)を得た。白色の固体、MS(ESI+):m/z=:400.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、エタノール(0.5mL)及び水(50μl)中の(R)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(22mg、55.1μmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(11.5mg、165μmol)及びナトリウム水素(23.1mg、275μmol)を加えた。バイアルの蓋をし、120℃で15分間加熱し、次に反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン/メタノール 9:1〜ジクロロメタン/メタノール 4:1)に付し、続いてジクロロメタン及びヘプタンで沈殿させて、標記化合物(11mg、46%)を得た。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=:415.2[M+H]+。
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン
工程1: (S)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン
テトラヒドロフラン(12mL)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.31mL、5.3mmol)の溶液を−95℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(40mL)中の5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(1.00g、5.3mmol)の撹拌し、冷却した(−95℃)溶液に窒素下で滴下した。得られた黄色の溶液に、−90℃〜−100℃に保持されている反応混合物の温度で、無水THF(12mL)中の(S)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリルプロパンアミド(実施例142、工程1;1.6g、4.42mmol)の溶液をすぐに加えた。溶液を撹拌し、2時間かけて室温に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により、標記化合物(700mg、35%)を生成した。無色のガム状物。MS(ESI+):m/z =: 411.2[M+H]+。
ジオキサン(18mL)中の(S)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オン(700mg、1.53mmol、当量:1.00)の溶液に、37%塩酸水溶液(2.56mL、30.6mmol)を加え、得られた溶液を最初に周囲温度で45分間、次に60℃で2.5時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(592mg、97%)を生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=:397.0[M+H]+。
標記化合物を、実施例161、工程1と同様にして、(S)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリミジン−2(1H)−オン及びヨードメタンから生成した。オフホワイトの固体、MS(ESI+):m/z=:411.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例494及び495、工程2と同様にして、(S)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z =: 426.0[M+H]+。
(S,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン
工程1: (S)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリミジン−2(1H)−オン
標記化合物を、実施例494及び495、工程1と同様にして、(S)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン(実施例501、工程3)から生成した。明褐色の固体、MS(ESI+):m/z=:411.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例494及び495、工程2と同様にして、(S)−1−メチル−5−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリミジン−2(1H)−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の固体、MS(ESI+):m/z=:426.0[M+H]+。
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
工程1: (R)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシラート
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン(実施例282、工程1)及び4−(エトキシカルボニル)−1−シクロヘキシルヨウ化亜鉛(II)(実施例487、工程1)から生成した。褐色のガム状物、MS(ESI+):m/z=:504.3[M+H]+。
標記化合物を、実施例169、工程2と同様にして、(R)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキシラートから生成した。黄色のガム状物、MS(ESI+):m/z=:476.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例494及び495、工程2と同様にして、(R)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−オキソプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:491.2[M+H]+。
trans−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
及びcis−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
Reprosil Chiral NRカラム(ヘプタン/エタノール/ギ酸 90:10:0.05)での(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(185mg)のHPLC分離により、trans−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(56mg、30%;白色の固体、MS(ESI+):m/z=:491.2[M+H]+)及びcis−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(75mg、39%;白色の固体、MS(ESI+):m/z=:491.2[M+H]+)を生成した。
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1: (R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシラート
標記化合物を、実施例378、工程1と同様にして、(R)−3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−o−トリルプロパンアミド(実施例142、工程1)及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ヨウ化亜鉛(II)から生成した。暗褐色のガム状物、MS(ESI+):m/z=467.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例151、工程1と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート及び5−ブロモ−2−メトキシピリジンから生成した。明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=515.4([M+H]+)。
(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)−フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(260mg、505μmol)、塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4.0M、3.03mL、12.1mmol)及び水(0.5mL)の溶液を、100℃に加熱し、次に90分後、反応混合物をアルゴンでパージし、濃縮して、(R)−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(272mg、明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:401.4[M+H]+)を得た。これをジクロロメタン(4mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)に溶かし、次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(326mg、2.53mmol)及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート(121mg、0.56mmol)の溶液を0℃で加えた。30分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;勾配 酢酸エチル/ヘプタン 1:1〜酢酸エチル)により、標記化合物(204mg、81%)を得た。明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:501.1[M+H]+。
標記化合物を、実施例161、工程1と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−オキソ−3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:515.4[M+H]+)。
マイクロ波バイアルに、エタノール(1mL)及び水(0.02mL)中の(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(35mg、68.0μmol)、炭酸水素ナトリウム(17.1mg、204μmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(14.2mg、204μmol)を加えた。バイアルの蓋をし、120℃で15分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(37mg)を得、これは(Z)−立体異性体の約15%を含有していた。白色の泡状物;MS(ESI+):m/z=:530.3[M+H]+)。
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例506、30mg)をエタノール(0.8mL)に溶解し、塩酸溶液(1,4−ジオキサン中4.0M、(170μl、680μmol)を加え、次に14時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物(12mg、41%)を得た。明黄色の固体;MS(ESI+):m/z=:430.5[M+H]+)。
(R,E)−5−(3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン
標記化合物を、実施例480、工程1と同様にして、(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例506、工程4)から生成した。明黄色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:415.4[M+H]+)。
標記化合物を、実施例483、工程1と同様にして、(R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン及びアセチルクロリドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:457.4[M+H]+)。
標記化合物を、実施例506、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−5−(3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:472.3[M+H]+)。
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
工程1: (R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン
標記化合物を、実施例483、工程1と同様にして、(R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例508、工程1)及びメタンスルホニルクロリドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:493.2[M+H]+。
標記化合物を、実施例506、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:508.3[M+H]+。
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド
工程1: (R)−4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド
標記化合物を、実施例480、工程2と同様にして、(R)−1−メチル−5−(3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパノイル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例508、工程1)及びスルファミドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=494.3([M+H]+)。
標記化合物を、実施例506、工程5と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−4−(4−(3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−オキソ−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、MS(ESI+):m/z=509.3([M+H]+)。
(R,E)−1−(4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
工程1: (R)−3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン
標記化合物を、実施例483、工程1と同様にして、(R)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オン(実施例480、工程1)及びアセチルクロリドから生成した。白色の泡状物、MS(ESI+):m/z=:475.0[M+H]+。
実施例132、工程6と同様にして、炭酸水素ナトリウムの存在下、(R)−3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS(ESI+):m/z=490.0[M+H]+。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微結晶性セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造することができる。
成分 1カプセル当たり
式Iの化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる。
式Iの化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0になる適量
注射液用水 1.0mlになる量
酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる。
カプセル剤内容
式Iの化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤内容の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造することができる。
式Iの化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微結晶性セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (26)
- 式:
[式中、
R1は、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、1H−ピリミジン−2−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル(cyloalkyl)、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)であり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであるか、
又は、R4が水素である場合、R2は、非置換フェニル又はC1−7−アルキルにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素であり、
R5は、水素又はヒドロキシであるか、
又は、R3及びR5は、二重結合により置き換えられており;
R4は、水素、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、オキソもしくはC1−7−アルキルカルボニルにより置換されている)
からなる群より選択されるか;
又は、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7−シクロアルキル環を形成し;
R6は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R4及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基:
(式中、mは、0又は2である)
を形成し;
R7及びR9は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より独立して選択され;
R8は、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;そして、
R10は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択される]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、1H−ピリミジン−2−オン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン又は1−オキシ−ピリジンであり、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- R1が、−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、1H−ピリジン−2−オンであり、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- R1が、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2及びR3が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R5が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、オキソもしくはC1−7−アルキルカルボニルにより置換されている)
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R4が、非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R7及びR9が、水素であり、そして、
R8が、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R8が、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R8が、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、及び
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)
からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R8が、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、及び
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R7及びR8が、水素であり、そして、
R9が、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキル、C3−7−アルケニル、C1−7−アルキニル、
C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、
カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、
C1−7−アルコキシカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキル−アミノ、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、C1−7−アルコキシ−ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
C3−7−シクロアルキル−アミノ(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノカルボニル、
C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、
ジ−(C1−7−アルコキシカルボニル)−C1−7−アルキル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R9が、フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルコキシ−カルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−7−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−7−アルキル)−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ−C1−7−アルキルスルホニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)である、請求項14に記載の式Iの化合物。
- R1が、−(CH2)m−フェニル(式中、mは、0又は1であり、そして、フェニルは、C1−7−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、又は
−(CH2)n−ヘテロアリール(式中、nは、0又は1であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジン、1H−ピリジン−2−オン、1−オキシ−ピリジン、キノリン及びピラジンからなる群より選択され、そして、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル及びアミノカルボニル−C1−7−アルキルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)であり;
R2が、水素又はC1−7−アルキルであるか、
又は、R4が水素である場合、R2が、非置換フェニル又はC1−7−アルキルにより置換されているフェニルであり;
R3が、水素であり、
R5が、水素又はヒドロキシであるか、
又は、R3及びR5が、二重結合により置き換えられており;
R4が、水素、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されているフェニル、
フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より独立して選択される1、2又は3個の基により置換されている)、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルもしくはオキソにより置換されている)、
ピペリジニル及び1,1−ジメチルピペリジニウム
からなる群より選択されるか;
又は、R4及びR5が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7−シクロアルキル環を形成し;
R6が、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R4及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環状基:
(式中、mは、0又は2である)
を形成し;
R7及びR9が、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、
ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、
カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、C1−7−アルコキシカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキルアミノ、ジ−C1−7−アルキルアミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノ、
C1−7−ヒドロキシアルキル−C1−7−アルキルアミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
カルボキシル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−C1−7−アルキルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より独立して選択され;
R8が、水素、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、
ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、
カルボキシル−C3−7−アルケニル、カルボキシル−C1−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルコキシ、
テトラゾリル、C1−7−アルコキシカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル、C1−7−アルキルスルホニルオキシ、
C1−7−アルキルスルホニルアミノ、C3−7−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
C1−7−アルキルアミノ、ジ−C1−7−アルキルアミノ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノ、
C1−7−ヒドロキシアルキル−C1−7−アルキルアミノ、アミノ酸(該アミノ酸のアミノ基を介して連結している)、
カルボキシル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルキルスルホニル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ハロゲン−C1−7−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C3−7−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、C3−7−シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキルもしくはカルボキシルにより置換されている)、
ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキルにより置換されている)、
ヘテロシクリル−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ−C1−7−アルキルアミノカルボニル、
C1−7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキルカルボニルアミノ、
C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニルもしくはC1−7−アルキルスルホニルにより置換されている)、
ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はC1−7−アルキル、カルボキシルもしくはカルボキシル−C1−7−アルキルにより置換されている)、
フェニルオキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンもしくはカルボキシルから選択される1〜3個の基により置換されている)、及び
フェニル(前記フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ、シアノ−C1−7−アルキル、アミノ、C1−7−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−C1−7−アルキル−カルボニルアミノ、C1−7−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−7−アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−7−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、フェニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、テトラゾリル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される1〜3個の基により置換されている)
からなる群より選択され;そして、
R10が、水素、ハロゲン及びC1−7−アルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−m−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−p−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−ペンタン−1−オンオキシム、
(E)−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3,5−ジメチル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド、
(E)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステル、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(E)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(Z)−1−ピリジン−4−イル−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−2−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−o−トリル−1−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)−(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(−E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノンオキシム、
2−(9H−フルオレン−9−イル)−1−ピリジン−4−イル−エタノンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロペノン オキシム、
1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オンオキシム、
3−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−安息香酸、
4−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸、
3−{3−[ヒドロキシイミノ]−3−ピリジン−4−イル−1−o−トリル−プロピル}−安息香酸、
(E)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3,3−ジフェニル−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−3−カルボン酸、
4’−{3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−1−フェニル−3−ピリジン−4−イル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル、
4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
2−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3−クロロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−安息香酸、
3−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−アクリル酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、
({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(S)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(S)−2−({4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、
({4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド、
3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
5−{3−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸、
3−フルオロ−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3−フルオロ−3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
(E)−3’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
{3−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
({3’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
4−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4−フルオロ−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−4−イル−ヘキサン−1−オンオキシム、
5−{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ペンタン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(3−ブロモ−フェニル)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−キノリン−6−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジメチル−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ペンタン−1−オンオキシム、
4’−{3−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−4−イル)−3−[ヒドロキシイミノ]−1−o−トリル−プロピル}−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E,R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−4’−(3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンオキシム、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル、
4−{4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−メチル−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(Z)−3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−1−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピラジン−2−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム、
(Z)−2−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノンオキシム、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1H−ピリジン−2−オン、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3,3−ジフェニル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−エチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−5−メチル−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−7,7,7−トリフルオロ−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキサ−5−エニル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘプチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロヘキシル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ブチル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−イソプロピル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロプロピルメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピリジン−2−オン、
2−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−アセトアミド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−シクロブチル−1H−ピリジン−2−オン、
3−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−プロピオン酸、
4−(5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酪酸、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−ヘキシル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロペンチル−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−1,1−ジメチル−ピペリジニウムヨージド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1,4−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−3−カルボン酸、
3−{4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2−クロロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−N−メチル−ベンズアミド、
(1−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
({4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイル}−メチル−アミノ)−酢酸、
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸エチルエステル、
4−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酪酸、
3−{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、
{4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸、
(E/Z)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
trans−4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド、
{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−酢酸、
2−フルオロ−4−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)アセタート,
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イルカルボキサミド)酢酸、
(E)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボキサミド、
trans−4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
3’−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−2−カルボン酸、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(−)−5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−エチル−2−フルオロベンズアミド、
(E)−N−(2−アセトアミドエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5,5’−(1−(2−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−メチルピリジン−2(1H)−オン)、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボニトリル、
3−ブロモ−5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−o−トリル−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
(−)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
(+)−({4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、
({4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
5−{3−(4’−アミノ−ビフェニル−4−イル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(Z,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−4−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(E,R)−4−(4−ブロモフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)−4−o−トリルブタン−2−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(E,R)−3−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)安息香酸、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−メチルベンズアミド、
4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
trans−4−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド)−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−メチルベンズアミド、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−3−カルボン酸、
3−クロロ−2−((4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル−アミノ)メチル)プロパン酸、
(S,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−安息香酸、
4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(S,E)−ジエチル 2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)マロナート、
(R,E)−3−(4−エチニルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アセトアミド、
(R,E)−4’−(3−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリル−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R)−4’−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R)−4’−(3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−(ヒドロキシイミノ)−1−o−トリルプロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ピリジン−4−イル−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(+)4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−4’−(3−(ヒドロキシイミノ)−4−(ピリジン−4−イル)−1−o−トリルブチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピロリジン−2−オン
(1S,3s)−3−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル−アミノ)シクロブタンカルボン酸、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド、
4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(E)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((R)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−((E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド、
(RS)−4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド、
4−((E)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(RS)−4−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−N−(3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)アセトアミド、
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(E)−3−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェノキシ}−酪酸、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(RS)−メタンスルホン酸4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−フルオロ−フェニルエステル、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−メチルチアゾール−5−イル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(R,E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−((E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ベンズアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−エトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−メトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(E)−2−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド、
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンアミド、
(E)−3−(5−(3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸、
(RS)−3−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−2−クロロ−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
(RS)−5−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−フルオロ−安息香酸、
(RS)−4−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−酪酸、
(E)−5−(3−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−5−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(RS)−N−{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
(RS)−シクロプロパンスルホン酸{4−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−フェニル}−アミド、
(RS)−5−{3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(1R,3r)−3−(4−((R,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸、
(3R,E)−3−(4−(3−クロロ−2−メトキシプロピルアミノ)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)安息香酸、
(E)−4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)安息香酸、
(R,E)−4−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−2−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−エトキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−エトキシフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−フェニル−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)エタンスルホン酸、
(3R,E)−3−(4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート、
(R,E)−4−(3−(4−(4−カルボキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド、
(R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(S,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(S,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−モルホリノフェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−酢酸、
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−4−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−2−メチルピリジン 1−オキシド、
(3R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−メチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−プロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム、
(S)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−フェニル−プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−スクシンアミド酸、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)4’−[1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸メチルエステル、
N−{4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−マロンアミド酸、
4’−[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
5−{(R)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
5−{(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
4’−[(R)−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
4’−[(S)−1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−{3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−フルオロ−2−メタンスルホニル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
(E)−4’−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸
4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−スルホン酸アミド、
5−{(R又はS)−3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−プロピル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
N−{4’−[(R又はS)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−イル}−メタンスルホンアミド、
(R,E)−3−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(5−(2−メトキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(5−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)酢酸、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(オキサゾール−2−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−2−(4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸、
(+)−(R,E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(−)−(R,E)−1−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(S,E)−1−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸、
(1R,5S)−3−(4−((R,E)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(1−{4−[(S)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)安息香酸、
(E)−N−シクロプロピル−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド、
(E)−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド、
(E)−N−シクロヘキシル−4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−(モルホリノ)メタノン、
(E)−(4−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−ベンズアミド、
(E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−1−(4−(5−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オンオキシム、
(E)−メチル 4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 3−クロロ−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−3−クロロ−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−3−クロロ−4’−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−3−クロロ−4’−[(S)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−メチル 4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−メトキシビフェニル−4−カルボキシラート、
(rac)−(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−3−メトキシビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)アセトニトリル、
(E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(−)−(R,E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(+)−(S,E)−2−(4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−イル)酢酸、
(−)−(R,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−(S,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−(R,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−(S,E)−4’−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−(R,E)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボキシラート、
(−)−(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(+)−(S,E)−エチル 4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボキシラート、
(+)−(S,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
(E)−5−(4−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(E)−4’−(1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−3−フルオロビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−(1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
(−)−4’−[(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸、
(+)−4’−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド、
(R,E)−tert−ブチル 3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−3−(4−(アゼチジン−3−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−1−(3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
(R,E)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(R,E)−3−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)アゼチジン−1−スルホンアミド、
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,4s)−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1S,4r)−4−(4−((S,E)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,Z)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−[(S)−1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−o−トリル−プロピル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
ナトリウム (R,E)−1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート、
(R,E)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−ベンゾニトリル,
(R,Z)−4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)−ベンゾニトリル
(R,E)−5−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
(S,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1R,4r)−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(1S,4s)−4−(4−((R,E)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−tert−ブチル 4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−5−(3−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)フェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
(R,E)−4−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−1−スルホンアミド、
(R,E)−1−(4−(4−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
{4−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−酢酸、
3−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
({4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボニル}−アミノ)−酢酸、
4’−[(S)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−4’−[3−[ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
3−フルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E,R)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−3−o−トリル−プロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
(E,R)−3−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−3−o−トリルプロパン−1−オンオキシム、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸
4’−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
3,3’−ジフルオロ−4’−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
4’−[1−(2−クロロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−ベンズアミド、
(E)−4’−(1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(ヒドロキシイミノ)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)プロピル)ビフェニル−4−カルボン酸、
3−{3−フルオロ−4−[3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェノキシ}−安息香酸、
4’−[1−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(E)−5−(3−(2−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
1−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸、
(R,E)−2−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)酢酸、
(R,E)−2−(1−(4−(3−(ヒドロキシイミノ)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1−o−トリルプロピル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド)エタンスルホン酸、
4−{4−[(R)−3−[(E)−ヒドロキシイミノ]−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1−o−トリル−プロピル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(R,E)−5−(1−(ヒドロキシイミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−o−トリルプロピル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の式Iの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- GPBAR1活性の調節に関連する疾患を処置するための治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 治療活性量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、GPBAR1活性の調節に関連する疾患を処置するための、特に、糖尿病、特に、2型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低HDLコレステロール又は高LDLコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、短小腸症候群(small bowel syndrome)中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝(例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD)、肝線維症(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を処置するための方法。
- GPBAR1活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
- 糖尿病、特に、2型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低HDLコレステロール又は高LDLコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、短小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝(例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、NAFLD)、肝線維症(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、胆汁鬱滞、腎線維症、神経性無食欲、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を処置するための医薬の調製のための、請求項24に記載の使用。
- 本明細書で上述した発明。
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