KR20130042566A - 1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판 - Google Patents

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쉐리 린 피에트라니코-콜
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00531

상기 식에서,
R1 내지 R10은 본원 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 GPBAR1 작용제이고, 제 2 형 당뇨병과 같은 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

Description

1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판{1-HYDROXYIMINO-3-PHENYL-PROPANES}
본 발명은, 약학적 활성을 갖는 신규한 1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물 및 이의 약제로서의 잠재적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 내지 R10은 후술되는 바와 같다.
상기 화합물은 GPBAR1 수용체의 조절자 또는 리간드이다. 보다 특히, 상기 화합물은 강력한 GPBAR1 작용제이고, 대사성 및 염증성 질환, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
당뇨병은 끊임없이 증가하는 인간의 건강에 대한 위협이다. 예를 들면, 미국에서는 현재 어림잡아 1600만명의 인구가 당뇨병으로 고통받고 있는 것으로 추산된다. 또한, 비인슐린 의존성 당뇨병으로 알려진 제 2 형 당뇨병이 당뇨병 사례의 약 90 내지 95%를 차지하고, 매년 약 193,000의 미국 시민을 죽음에 이르게 하고 있다. 제 2 형 당뇨병은 모든 사망의 7번째 주된 원인이다. 서구 사회에서, 제 2 형 당뇨병은 현재 전 세계적인 빈도로 성인 인구의 6%에서 발병하고, 매년 6%씩 증가가 예상된다. 특정한 개인을 제 2 형 당뇨병에 취약하도록 할 수 있는 어떤 유전적 특성이 있음에도 불구하고, 질환 발생율의 증가를 일으키는 원동력은 현재 개발 도상국에서 만연된, 증가된 좌식 생활, 다이어트 및 비만이다. 제 2 형 당뇨병의 당뇨병 환자 중 약 80%는 상당한 과체중이다. 또한, 젊은이들 중에서도 상기 질환의 발병이 증가하고 있다. 제 2 형 당뇨병은 21세기에 인간의 건강에 대한 주요 위험 중의 하나로 현재 국제적으로 인식되고 있다.
제 2 형 당뇨병은 혈당 수준을 적절하게 조절하지 못하는 것으로 나타나고, 인슐린 분비의 결함이나 인슐린 내성으로 특징지어진다. 즉, 제 2 형 당뇨병을 앓는 사람들은 인슐린 양이 너무 적거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없다. 인슐린 내성은 체내 조직이 내인성 인슐린에 적절히 반응하지 못하는 것을 나타낸다. 인슐린 내성은 유전적 특징, 비만, 연령 증가 및 장기간에 걸친 고혈당을 포함하는 여러 요인에 의해 생긴다. 때로는 성인기 발병(mature onset) 당뇨병이라고 불리는 제 2 형 당뇨병은 어느 연령에서나 발병할 수 있지만, 통상 성인기 동안 발생한다. 그러나, 어린이의 제 2 형 당뇨병 발생 정도가 증가하고 있다. 당뇨병은 혈액 및 소변에서의 글루코오스 농도가 증가하여, 이것이 과잉 배뇨, 갈증, 배고픔, 및 지방 및 단백질 대사 관련 문제에 영향을 미친다. 만약 당뇨병을 치료하지 않은 채로 두면, 이는 실명, 신부전 및 심장 질환을 포함하는 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다.
제 2 형 당뇨병은 현재 여러 단계로 치료된다. 제1단계 치료는 단독으로 또는 치료제와 병행한 식이요법 및/또는 운동을 통해서이다. 이러한 약제는 인슐린 또는 혈당치를 낮추는 약물을 포함할 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 앓는 개인 중 약 49%가 경구 투약을, 약 40%가 인슐린 주사 또는 인슐린 주사와 경구 투약의 병행을 요하고, 그리고 10%가 식이요법 및 운동만을 이용한다.
현재의 치료법은, 췌장 β세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 설폰일우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제; 간으로부터 글루코오스 생성을 감소시키는 메트포민(metformin)과 같은 글루코오스-감소 이펙터(effector); 인슐린 활동을 높이는 티아졸리딘디온과 같은 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성제; 및 내장 글루코오스 생성을 방해하는 α-글루코시데이즈 저해제를 포함한다. 그러나, 현재 사용할 수 있는 치료법에는 문제점이 있다. 예를 들면, 설폰일우레아 및 인슐린 투여는 저혈당 발작 및 체중 증가와 관련될 수 있다. 또한, 환자는 시간이 흐르면서 종종 설폰일우레아에 대한 반응성(responsiveness)을 잃는다. 메트포민 및 α-글루코시데이즈 저해제는 종종 위장의 문제를 일으키고, PPARγ 작용제는 체중 증가 및 부종의 증가를 유발하는 경향이 있다.
담즙산(BA)은 간에서 콜레스테롤로부터 합성되고, 십이지장 및 장으로 분비될 때까지 쓸개에 저장되어, 식사 지방 및 지질-용해성 비타민의 가용화 및 흡수에 중요한 역할을 담당한다. BA의 약 9%가 수동 확산 및 능동 수송에 의해 회장 말단(terminal ileum)에서 다시 흡수되어, 간문맥을 통해 간으로 재수송된다(장간 순환). 간에서, BA는 파네소이드 X 수용체 α(FXRα) 및 SHP(small heterodimer partner)의 활성화를 통해 콜레스테롤로부터 그 자신의 생합성을 감소시켜, BA 생합성의 속도 조절 단계인 콜레스테롤 7a-하이드록실레이즈의 전사 억제를 유도한다.
문헌에서 TGR5, M-BAR 또는 BG37이라고도 불리는 GPBAR1은 BA에 반응하는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)로서 최근에 동정되었다(문헌 [Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). GPBAR1은 G(알파)s-결합 GPCR이고, 리간드 결합에 의한 자극은 아데닐 고리화효소의 활성화를 야기하고, 이는 세포내 cAMP의 상승 및 이어지는 후속 시그널 경로의 활성화를 가져온다. 인간 수용체는 소, 토끼, 쥐 및 마우스 수용체와 각각 86, 90, 82 및 83%의 아미노산 상동성을 공유한다. GPBAR1은 장관, 단핵 백혈구 및 대식 세포, 폐, 비장, 태반에서 다량으로 발현된다(문헌[Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조). BA는 GPBAR1-발현 HEK293 및 CHO 세포 내에서 수용체 내재화, 세포내 cAMP 생성 및 세포외 시그널-조절 카이네이즈의 활성화를 유도했다.
GPBAR1은 인간과 토끼의 단핵 백혈구/대식 세포에서 다량으로 발현됨이 밝혀졌고(문헌[Kawamata 등, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440] 참조), BA 처리가 GPBAR1을 발현하는 토끼 치경음(alveolar) 대식 세포 및 인간 THP-1 세포에서의 LPS-유도 사이토카인 생성을 억제했다. 이러한 데이터는 담즙산이 GPBAR1의 활성을 통해 대식 세포 기능을 억제할 수 있다는 것을 시사한다. 간에서 기능하는 GPBAR1은 쿠퍼 세포(Kupffer cell)의 원형질막에서 LPS-유도 사이토카인 발현의 억제를 조정하고(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조), 유동 내피 세포(sinusoidal endothelial cell)의 원형질막에서 담즙산염이 세포내 cAMP의 증가 및 내피 일산화질소(NO) 합성의 활성 및 증가된 발현을 유발하는 것이 밝혀졌다(문헌 [Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704] 참조). 또한, GPBAR1은 쥐 간의 담관 세포(cholangiocyte)에서 발견되었다(문헌[Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84] 참조). 토로리토콜산(taurolithocholic acid)과 같은 소수성 담즙산은, 담관 세포에서 cAMP를 증가시키는데, 이는 GPBAR1이 관 분비(ductal secretion) 및 담즙 흐름을 조절하는 것을 시사한다. 요약하면, GPBAR1 작용제는 담즙 울체성(cholestatic) 간에서 보호 및 의약 메커니즘을 동작시킬 수 있다.
GPBAR1은 인간(NCI-H716) 및 쥐과(STC-1, GLUTag) 근원의 장의 엔테로엔도크린 셀 라인으로부터 발현된다(문헌[Maruyama 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719] 참조). BA에 의한 GPBAR1의 자극은 NCI-H716 셀에서의 cAMP 생성을 자극했다. cAMP의 세포내 증가는 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)의 분비를 유도할 수 있음을 시사했다. 실제로, BA에 의한 GPBAR1의 활성화는 STC-1 세포에서의 GLP-1 분비를 촉진했다(문헌[Katsuma 등, Biochem. Biophys. Res. Commun.2005, 329, 386-390] 참조). 수용체-특이성은 GPBAR1의 감소된 발현이 GLP-1의 분비를 줄이는 것으로 나타난 RNA 간섭 실험에 의해 입증되었다. GPBAR1-매개 GLP-1 방출이 생체 내까지 이른다는 강력한 증거가 존재한다. 분리된 도관으로 관류된 쥐 콜론에서, BAs는 GLP-1 분비를 촉발시키는 것으로 나타났다(문헌[Plaisancie 등, J. Endocrin. 1995, 145, 521-526] 참조). 인간에서, 디옥시콜레이트의 콜론 내 투여는 GLP-1 및 이와 함께 분비된 PYY의 플라즈마 레벨을 뚜렷하게 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Adrian 등, Gut 1993, 34, 1219-1224).
엔테로엔도크린 L 세포로부터 펩타이드 분비된 GLP-1은 인간에서 글루코오스 의존 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 것으로 나타났고(문헌[Kreymann 등, Lancet 1987, 2, 1300-1304] 참조), 이 인크레틴 호르몬이 정상적인 글루코오스 항상성에 필요하다는 것이 실험 동물에 대한 연구에서 입증되었다. 또한, GLP-1은 1) 증가된 글루코오스 처리, 2) 글루코오스 생성 억제, 3) 감소된 위 배출(gastric emptying), 4) 음식 섭취 감소 및 5) 중량 감소를 포함하는 당뇨병 및 비만에서의 여러 유용한 효과를 발휘할 수 있다. 보다 최근에는, 당뇨병, 스트레스, 비만, 식욕 억제 및 포만감, 알츠하이머병, 염증 등의 상태 및 장애와 중추 신경계 질환의 치료에 있어서의 GLP-1의 사용에 대한 많은 연구가 집중되고 있다(실시예 참조, 문헌[Bojanowska 등, Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry 등, Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; 및 Meier 등, Diabets Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117] 참조). 그러나, 임상 치료에서의 펩타이드 사용은 투여 곤란성 및 생체 내 안정성 때문에 제한적이다. 따라서, GLP-1의 효과를 직접적으로 모방하거나, 또는 GLP-1 분비를 증가시키는 소분자는 상기한 다양한 상태 또는 장애, 즉 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다.
PYY는 식사 후, 장의 L-세포로부터 GLP-1과 함께 동시-분비된다. PYY의 다이펩티딜 펩티다아제-IV(DPP4) 절단 생성물은 PYY[3-36]이다(문헌[Eberlein et al. Peptides 1989,10, 797-803], [Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159]). 이 분절은, 인간 및 카닌(canine) 장 추출물에서 총 PYY-유사 면역반응체의 약 40% 및 공복 내지는 식후 50%가 약간 넘는 상태에서의 총 플라즈마 PYY 면역반응체의 약 36%를 구성한다. PYY[3-36]는 Y2 및 Y5 수용체에서의 선택성 리간드로 보고되어 있다. PYY의 말초 투여는 위산 분비, 위 운동, 외분비계 췌장 분비(문헌[Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701]), 담낭 수축 및 장 이동성(문헌[Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170])을 감소시킨다고 알려져 있다. PYY3-36의 아큐레이트 내(IC) 또는 복강 내(IP) 주입은 래트에서 섭식을 억제시키고, 장기간 치료시 체중증가를 감소시키는 것을 보여주었다. PYY3-36의 90분 동안의 정맥 내(IV) 주입(0.8 pmol/kg/분)은 24시간에 걸쳐 비만 및 정상인의 음식 섭취량을 33% 감소시켰다. 이러한 발견은, PYY 시스템이 비만의 치료를 위한 치료적 표적이 될 수 있다는 것을 암시한다(문헌[Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654]).
또한, GPBAR1의 활성화는 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용할 수 있다. 5% 담즙산을 함유하는 고지방식(HFD)을 먹인 마우스는 식품 섭취에 독립적인 HFD 단독의 대조군 마우스에 비해 중량이 덜 증가했다(문헌 [Watanabe 등, Nature 2006, 439, 484-489] 참조). 이러한 효과는 FXR-알파에 독립적이었고, BA의 GPBAR1에의 결합에 기인한 것 같다. 제안된 GPBAR1-매개 메커니즘은 후의 비활성 T3을 활성 T4로 전환시키는 cAMP-의존 티로이드 호르몬 활성 효소 유형 2(D2)의 유도로 이어지고, 이는 티로이드 호르몬 수용체의 자극 및 에너지 소비 촉진을 초래한다. D2 유전자 결여 마우스는 담즙산-유도 중량 감소에 대한 저항력이 있다. 설치류 및 인간 모두에서, 가장 열 발생적으로 중요한 조직(갈색 지방 및 골격근)은 그들이 D2 및 GPBAR1과 함께 발현되기 때문에 이 메커니즘에 의해 특이적으로 타겟이 된다. 따라서, BA-GPBAR1-cAMP-D2 신호 경로는 대사 조절을 향상시키는 것을 목적으로 하는 에너지 항상성을 미세 조절하기 위한 중요한 메커니즘이다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 활성인 GPBAR1 작용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 작용제는 치료 활성 물질, 특히 GPBAR1의 활성과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 신규한 화합물은 당업계에 공지된 화합물을 넘어서는 것이고, 이들은 소분자로서, 매우 효과적으로 GPBAR1에 결합하여 선택적으로 활성화시킨다. 이들은 당업계에 이미 공지된 화합물에 비해 치료 가능성을 증가시켜서, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고콜레스테롤 혈증, 이상지질혈증 및 광범위한 급성 및 만성 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은, 하기 화학식 I의 1-하이드록시이미노-3-페닐-프로판, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 -(CH2)m-페닐[이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다], 또는
-(CH2)n-헤테로아릴[이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 군으로 치환된다]이고;
R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
R4가 수소인 경우, R2는 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이고;
R3은 수소이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이거나,
R3 및 R5는 이중 결합으로 치환되고;
R4는, 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일, 할로겐-C1 -7-알킬,
비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클릭 기
Figure pct00003
(이때 m은 0 또는 2이다)를 형성하고;
R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일,페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일,테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3-7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 따라서 본 발명은, GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 예컨대 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명을 다루는 당업자들에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 다음의 정의는 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
달리 기재되지 않으면, 본 발명에 사용된 명명은 IUPAC 체계 명명법에 기초한다.
"본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 입체이성질체, 용매화물 또는 이들의 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 의미한다.
"치환체"라는 용어는 모 분자 상의 수소를 대신하는 원자 또는 원자들의 그룹을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 결합될 때 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-10-알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸 등을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 용어 "알킬"도 후술하는 저급 알킬 기를 포함한다.
"저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 결합하여 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체의 펜틸, 이성질체의 헥실 및 이성질체의 헵틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2 -7-알켄일"이라는 용어는, 올레핀 결합 및 2 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개, 특히 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직한 알켄일기는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일(알릴)이다.
"저급 알킨일" 또는 "C2 -7-알킨일"이라는 용어는, 삼중 결합 및 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개, 특히 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 에틴일 및 1-프로핀일(-C≡C-CH2)이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"이라는 용어는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같이 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 기를 의미한다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필이다. 또한, "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 바이사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 바이사이클릭은 일반적으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 군을 의미한다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 사이클로알킬에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 사이클로알킬알킬 기 중 특히 바람직한 것은 사이클로프로필메틸이다.
"저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"라는 용어는, R'이 저급 알킬인 R'-O- 기를 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기한 의미를 갖는다. 저급 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시이고, 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 알콕시기에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시알킬 기 중 바람직한 것은 메톡시메틸 및 2-메톡시에틸이다.
"저급 알콕시알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 추가의 저급 알콕시 기에 의해 치환된 저급 알콕시에 의해 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시알콕시알킬 기 중 바람직한 것은 -(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3이다.
하이드록시라는 용어는 -OH를 의미한다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 하이드록시알킬 기 중 바람직한 것은 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"저급 하이드록시알켄일" 또는 "하이드록시-C1 -7-알켄일"이라는 용어는, 저급 알켄일기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 저급 알켄일기를 의미한다. 저급 하이드록시알켄일 기 중 바람직한 것은 3-하이드록시-프로펜일이다.
"저급 하이드록시알킨일" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킨일"이라는 용어는, 저급 알킨일기의 수소 원자 중 1개 이상이 하이드록시기에 의해 치환된 저급 알킨일기를 의미한다. 저급 하이드록시알킨일 기 중 바람직한 것은 3-하이드록시-프로핀일이다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 할로겐알킬 기 중 바람직한 것은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 보다 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 저급 알콕시기를 의미한다. 저급 할로겐알콕시 기 중 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 바람직하고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"카복실"이라는 용어는 기 -COOH를 의미한다.
"저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 저급 카복실알킬 기 중 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이 바람직하다.
"저급 카복실알켄일" 또는 "카복실-C1 -7-알켄일"이라는 용어는, 저급 알켄일기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 저급 알켄일기를 의미한다. 저급카복실알켄일 기 중 3-카복실-프로펜일(-CH=CH-CH2-COOH)이 바람직하다.
"저급 카복실알킨일" 또는 "카복실-C1 -7-알킨일"이라는 용어는, 저급 알킨일기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 저급 알킨일기를 의미한다. 저급 카복실알킨일 기 중 3-카복실-프로핀일이 바람직하다.
"저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실기에 의해 치환된 저급 알콕시기를 의미한다. 저급 카복실알콕시 기 중 카복실메톡시(-O-CH2-COOH)가 바람직하다.
"저급 카복실알킬아미노카본일" 또는 "카복실-C1 -7-알킬아미노카본일"이라는 용어는, 아미노기의 수소 원자 중 1개 이상이 카복실-C1 -7-알킬에 의해 치환된 아미노카본일을 의미한다. 바람직한 저급 카복실알킬아미노카본일 기는 -CO-NH-CH2-COOH이다.
"저급 알콕시카본일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일"이라는 용어는, 기 -COOR을 의미하며, R은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 이전에 기재된 의미를 갖는다. 저급 알콕시카본일 기 중 메톡시카본일 또는 에톡시카본일이 바람직하다.
"저급 알콕시카본일알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 C1 -7-알콕시카본일에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 저급 알콕시카본일알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
"다이-(저급 알콕시카본일)-알킬" 또는 "다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 2개가 C1 -7-알콕시카본일에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 다이-(저급 알콕시카본일)-알킬기는 -CH-(COOCH3)2이다.
"저급 알콕시카본일알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 1개가 C1 -7-알콕시카본일에 의해 치환된 저급 알콕시기를 의미한다. 저급 알콕시카본일알콕시 기의 예는, -O-CH2-COOCH3이다.
"저급 알콕시카본일알킬아미노카본일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬아미노카본일"이라는 용어는, 아미노기의 수소 원자 중 하나가 C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 아미노카본일을 의미한다. 바람직한 저급 알콕시카본일알킬아미노카본일 기는 -CO-NH-CH2-COOCH3이다.
"저급 알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는, 기 -S(O)2-R를 의미하며, R은 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다. 저급 알킬설폰일 기 중 메틸설폰일이 바람직하다.
"저급 알킬카본일" 또는 "C1 -7-알킬카본일"이라는 용어는, 기 -C(O)-R를 의미하며, R은 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다. 저급 알킬카본일 기 중 메틸카본일 또는 아세틸이 바람직하다.
"C1 -7-알킬설폰일옥시"라는 용어는, 기 -O-S(O)2-R를 의미하며, R은 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다.
"아미노설폰일"이라는 용어는, 기 -S(O)2-NH2를 의미한다.
"저급 알킬아미노설폰일" 또는 "C1 -7-알킬-아미노설폰일"이라는 용어는, 기 -S(O)2-NH-R를 의미하며, R은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기에 주어진 의미를 갖는다. 저급 알킬아미노설폰일 기의 예는 메틸아미노설폰일이다.
"다이-저급 알킬아미노설폰일" 또는 "다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일"이라는 용어는, 기 -S(O)2-NRR'를 의미하며, R 및 R'는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다. 다이-저급 알킬아미노설폰일 기의 예는 다이메틸아미노설폰일이다.
"헤테로사이클일설폰일"이라는 용어는, -S(O)2-Het을 의미하며, Het는 후술된 바와 같은 헤테로사이클일 기이다.
"아미노"는 기 -NH2를 의미한다. "C1 -7-알킬아미노"라는 용어는 기 -NHR를 의미하며, R은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 이전에 주어진 의미를 갖는다. "다이-(C1 -7-알킬)-아미노"라는 용어는 기 -NRR'를 의미하고, R 및 R'는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다.
"C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬아미노"라는 용어는 기 -NRR"를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알콕시알킬기이다.
"C1 -7-하이드록시알킬-C1 -7-알킬아미노"라는 용어는 기 -NRR"'를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, R"'는 본원에 정의된 바와 같은 저급 하이드록시알킬기이다.
"C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노"라는 용어는 기 -NRxRy를 의미하며, Rx는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, Ry는 본원에 정의된 바와 같은 저급 할로겐알킬기이다.
"사이클로알킬-아미노" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-아미노"라는 용어는 기 -NH-RC를 의미하며, RC는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기이다.
"카복실알킬-알킬아미노" 또는 "카복실-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노"라는 용어는 기 -NR-RB를 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, RB는 저급 카복실알킬이고, 이는 상기 기재된 의미를 갖는다.
"저급 알킬설폰일아미노" 또는 "C1 -7-알킬설폰일아미노"라는 용어는 기 -NH-S(O)2-R를 의미하며, R은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기 기재된 의미를 갖는다.
"사이클로알킬설폰일아미노" 또는 "C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노"라는 용어는 기 -NH-S(O)2-RC를 의미하며, RC는 사이클로알킬이고, 이는 상기 기재된 의미를 갖는다. 예는 사이클로프로필설폰일아미노이다.
"저급 알킬카본일아미노" 또는 "C1 -7-알킬카본일아미노"라는 용어는 기 -NH-CO-R를 의미하며, R은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기 기재된 의미를 갖는다.
"저급 카복실알킬카본일아미노" 또는 "카복실-C1 -7-알킬카본일아미노"라는 용어는 기 -NH-CO-RB를 의미하며, RB는 저급 카복실알킬이고, 이는 상기 기재된 의미를 갖는다.
"저급 알콕시카본일-카본일아미노" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-카본일아미노"라는 용어는 기 -NH-CO-RE를 의미하며, RE는 저급 알콕시카본일이고, 이는 상기 기재된 의미를 갖는다.
"저급 알콕시카본일-알킬카본일아미노" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노"라는 용어는 기 -NH-CO-R-RE를 의미하며, R은 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알콕시카본일 기 RE로 치환된다.
"저급 알콕시카본일-알킬카본일아미노-알킬설폰일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1-7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일"이라는 용어는 기 -S(O)2-R-NH-CO-R'-RE를 의미하며, R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 저급 알킬기 R'의 수소 원자 중 1개 이상이 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알콕시카본일 기 RE로 치환된다.
"아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산"이라는 용어는, 치환체 -NR-CHRA-COOH를 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 저급 알킬이고, RA는 아미노산의 측쇄, 특히 천연 아미노산의 측쇄이나, RA는 또한 다른 유기 치환체, 예컨대 클로로메틸을 의미한다.
"아미노카본일"이라는 용어는 기 -CO-NH2를 의미한다.
"저급 알킬아미노카본일" 또는 "C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-R를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
"저급 다이알킬아미노카본일" 또는 "다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONRR'를 의미하며, R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기이다.
"저급 알킬설폰일-저급 알킬아미노카본일" 또는 "C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONR-RS를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, RS는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일기이다.
"하이드록시설폰일"이라는 용어는 기 -S(O)2-OH를 의미한다.
"저급 하이드록시설폰일알킬-아미노카본일" 또는 "하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RW를 의미하며, RW은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개가 -S(O)2-OH에 의해 치환된다. 예는 -CONH-CH2-CH2-S(O)2-OH이다.
"저급 아미노카본일알킬" 또는 "아미노카본일-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개가 아미노카본일에 의해 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 저급 아미노아르본일알킬 기는 -CH2-CONH2이다.
"저급 할로겐알킬-아미노카본일" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-Ry를 의미하며, Ry는 상기에 정의된 바와 같은 저급 할로겐알킬기이다.
"저급 하이드록시알킬-아미노카본일" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-R"'를 의미하며, R"'는 상기에 정의된 바와 같은 저급 하이드록시알킬기이다.
"저급 하이드록시알킬-아미노카본일알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개가 기 -CONH-R"'에 의해 치환된 저급 알킬을 의미하며, R"'는 상기에 정의된 바와 같은 저급 하이드록시알킬기이다.
"저급 할로겐하이드록시알킬-아미노카본일" 또는 "할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RN를 의미하며, RN는 상기에 정의된 바와 같은 저급 하이드록시알킬기이고, 저급 하이드록시알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된다.
"(저급 하이드록시알킬)-저급 알킬아미노카본일" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬-C1-7-알킬아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONR-R"'를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 특히 메틸이고, R"'는 상기에 정의된 바와 같은 저급 하이드록시알킬기이다.
"저급 알콕시알킬-아미노카본일" 또는 "(C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬)-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RZ를 의미하며, RZ는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알콕시알킬기이다.
"사이클로알킬-아미노카본일" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RC를 의미하며, RC는 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기이다.
"저급 카복실알킬-아미노카본일" 또는 "카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RD를 의미하며, RD는 상기에 정의된 바와 같은 저급 카복실알킬기, 예컨대 -CONH-CH2-COOH이다.
"저급 알콕시카본일-알킬-아미노카본일" 또는 "C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CO-NH-R-RE를 의미하며, R은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알콕시카본일기에 의해 치환된다.
"헤테로사이클일-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-Het를 의미하며, Het는 후술된 바와 같은 헤테로사이클일기이다.
"저급 헤테로사이클일알킬-아미노카본일" 또는 "헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RH를 의미하며, RH는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 후술된 바와 같은 헤테로사이클일기에 의해 치환된다.
"저급 알킬카본일아미노-알킬아미노카본일" 또는 "C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일"이라는 용어는, 아미노기의 수소 원자 중 1개가 C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬에 의해 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 아미노카본일을 의미한다. 저급 알킬카본일아미노-알킬아미노카본일기의 예는 -CO-NH-CH2-NH-CO-CH3이다.
"페닐옥시"라는 용어는 기 -O-Ph를 의미하며, Ph는 페닐이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개가 임의적으로 치환된 페닐기에 의해 치환되는 저급 알킬을 의미한다.
"저급 페닐알킬-아미노카본일" 또는 "(페닐-C1 -7-알킬)-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RV를 의미하며, RV은 상기에 정의된 바와 같은 저급 페닐알킬기이다.
"헤테로사이클일"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 의미한다. 바이사이클릭은 일반적으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 원, 즉 2개의 고리를 분리하는 브릿지가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄로 이루어진 것을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클일 고리의 예는, 아지린일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 다이아제판일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아다이아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일 및 1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린일을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클일 고리의 예는, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누킬리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 및 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적 불포화 헤테로사이클일의 예는, 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다.
"저급 헤테로사이클일알킬" 또는 "헤테로사이클일-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클일기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다.
"헤테로사이클일카본일"이라는 용어는 기 -CO-Het를 의미하며, Het는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클일기이다.
일반적으로 "헤테로아릴"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 의미하며, 예컨대 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 2,4-다이옥소-1H-피리미딘일, 피리다진일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 피롤일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이속사졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 푸란일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티엔일, 아제핀일, 다이아제핀일이다. 또한, "헤테로아릴"이라는 용어는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 바이사이클릭 방향족 기를 의미하며, 이때 1개 또는 2개 고리 모두는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있고, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 인돌일 및 인다졸일이다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 저급 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬을 의미한다. 저급 헤테로아릴알킬기의 특정 예는 테트라졸일-C1 -7-알킬이다.
"헤테로아릴-아미노카본일"이라는 용어는 기 -CONH-RU를 의미하며, RU는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴-아미노카본일기의 특정 예는 테트라졸일아미노카본일이다.
"옥소"라는 용어는, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴 고리의 탄소 원자가 =O로 치환될 수 있는 것을 의미하며, 따라서 이는 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카본일(-CO-)기를 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하고, 수의과 및 인간 약학적 용도에도 적합한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 물질 속성을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유한 염으로서, 생물학적으로 또는 다른 점에서 나쁘지 않은 것을 지칭한다. 상기 염은 예를 들면, 염산, 황산, 아황산 또는 인산 등의 생리적으로 맞는 무기 산; 또는 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산 또는 살리실산 등의 유기 산과 화학식 I의 화합물의 산 부가염이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유래한 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하며, 예를 들면 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알지닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 및 폴리아민 수지가 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로도 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염 또는 3차 아민을 포함한 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정의 단계에서 이루어질 수도 있고, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수도 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생리적으로 허용가능한 용매 화합물(solvate)도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 속성 또는 그들 원자의 결합 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물이다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체(stereoisomers)"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체(diastereoisomers)"라고 한다. 부분 입체 이성질체는 둘 이상의 키랄 중심을 가지며, 다른 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 특징으로 한다. 서로 겹치지 않는 거울상의 입체 이성질체를 "에난티오머(enantiomers)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
"조절제"라는 용어는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은, 예컨대 작용 활성, 길항 활성, 또는 반대 길항 활성을 포함한다.
"작용제"라는 용어는 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 의미한다. "완전 작용제"는 모든 반응에 영향을 미치지만 "부분 작용제"는 총 수용체가 차지하고 있음에도 모든 활성에 영향을 미치지 않는다. "반대 작용제"는 작용제와 반대 효과를 만들어내지만 동일한 수용체 결합 부위에 결합한다.
"반 최대 효과 농도(EC50)"라는 용어는 생체 내에서 특정 효과의 최대 50%를 수득하기 위해 필요로 하는 특정 화합물의 플라즈마 농도를 의미한다.
"치료 효과량"이라는 용어는 개체에 투여될 때, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애의 치료 또는 예방 (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량은 화합물, 치료될 질환 상태, 중증도 또는 치료된 질환, 개체의 나이 및 상대적 건강도, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다르다.
자세하게, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 -(CH2)m-페닐[이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다], 또는
-(CH2)n-헤테로아릴[이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 군으로 치환된다]이고;
R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
R4가 수소인 경우, R2는 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이고;
R3은 수소이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이거나,
R3 및 R5는 이중 결합으로 치환되고;
R4는, 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일, 할로겐-C1 -7-알킬,
비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클릭 기
Figure pct00005
(이때 m은 0 또는 2이다)를 형성하고;
R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일,페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일,테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3-7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하나의 군은, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 것들이다.
특히, 본 발명은, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘 또는 1-옥시-피리딘이고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 1H-피리딘-2-온이며, 이는 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0이고, 헤테로아릴은 피리딘 또는 1H-피리딘-2-온이고, 비치환되거나 C1 -7-알킬로 치환되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, R1이 -(CH2)m-페닐이며, 이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R2 및 R3이 수소인 것들이다.
특히, 본 발명은 또한, R5가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 군은, R4가 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은, R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다].
또한, 본 발명은 R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
피페리딘일 및 1,1-다이메틸피페리디늄.
보다 바람직하게는, 본 발명은 R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐, 및
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다].
보다 더욱 바람직하게는, R4는 비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다.
또한, 본 발명은, R4가 헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, R4는 피리딜, 인돌일 및 티아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 피리딜[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다]이다.
또한, 본 발명은, R4가 헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, R4는 피페리딘일 및 1,1-다이메틸피페리디늄으로부터 선택된 헤테로사이클일이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 군을 하기 기정의를 가진 것들이다:
R7 및 R9는 수소이고,
R8은 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명은, R8가 페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1-7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1-7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R8가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1-7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다], 및
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다].
또한, 본 발명은, R8가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다], 및
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다].
보다 바람직하게는, 본 발명은, R8가 헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로사이클일은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 테트라하이드로피리미딘일, 티오모폴린일 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 보다 바람직하게는, 본 발명은, R8이 헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딘일, 티엔일 및 티아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R8는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
할로겐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설폰일,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다].
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 하기 기정의를 가진 것들이다:
R7 및 R8은 수소이고,
R9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1-7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1-7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다].
특히, 본 발명은, R7 및 R8이 수소이고, R9가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
할로겐, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일,
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다].
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 상기 페닐이 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1-7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 -(CH2)m-페닐[이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다], 또는
-(CH2)n-헤테로아릴[이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 군으로 치환된다]이고;
R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
R4가 수소인 경우, R2는 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이고;
R3은 수소이고,
R5는 수소 또는 하이드록시이거나,
R3 및 R5는 이중 결합으로 치환되고;
R4는, 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일, 할로겐-C1 -7-알킬,
비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클릭 기
Figure pct00007
(이때 m은 0 또는 2이다)를 형성하고;
R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일,페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일,테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3-7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카본일로 치환된다],
페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R10은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)- 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온 옥심,
(+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
(-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
(Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-펜탄-1-온 옥심,
(E)-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-사이클로프로필-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,5-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-4-설폰산 메틸아마이드,
(E)-3-페닐-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4'-에탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터,
3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(+)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(-)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(-)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(+)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-모폴린-4-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-다이에틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(Z)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(+)-(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(-)-(-E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-2-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 옥심,
2-(9H-플루오렌-9-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 옥심,
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로펜온 옥심,
1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-3-피리딘-2-일-프로판-1-온 옥심,
3-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-벤조산,
4-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산,
3-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산,
(E)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
(Z)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산,
4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-4-카복실산,
4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산,
3-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아크릴산,
3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산,
({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(S)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(R)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(S)-2-({4'-[(S)-3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산,
({4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
4'-[(S)-3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산((R)-1-페닐-에틸)-아마이드,
3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
5-{3-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산,
3-플루오로-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3-플루오로-3'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
(E)-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
{3-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
3-[3-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-[3-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
({3'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
4-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산,
3-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1-피리딘-4-일-헥탄-1-온 옥심,
5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜타노산,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심,
(E)-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(3-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(3-브로모-페닐)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-1-온 옥심,
4'-{3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-[하이드록시이미노]-1-o-톨일-프로필}-바이페닐-4-카복실산,
3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-3-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-페닐]-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(E,R)-4'-(3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심,
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터,
4-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-2-메틸-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-하이드록시-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(Z)-3-하이드록시-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-(4-브로모-페닐)-1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E)-2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 옥심,
(Z)-2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 옥심,
5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3,3-다이페닐-프로필}-1H-피리딘-2-온,
5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3,3-다이페닐-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-5-메틸-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-5-메틸-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(Z)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-7,7,7-트라이플루오로-1-[(E)-하이드록시이미노]-헵틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥스-5-엔일}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헵틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로헥실-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피리딘-2-온,
2-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로부틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로부틸-1H-피리딘-2-온,
3-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피온산,
4-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산,
5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
3'-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
5-{3-(2-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-1,1-다이메틸-피페리디늄 아이오다이드,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1,4-다이메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1,4-다이메틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
3-{4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4-(모폴린-4-카본일)-페닐]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드,
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-N-메틸-벤자마이드,
(1-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-일)-아세트산,
({4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산,
4-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산 에틸 에스터,
4-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산,
3-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산,
{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-아세트산,
(E/Z)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
트랜스-4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-벤자마이드,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤자마이드,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤자마이드,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(옥세탄-3-일)벤자마이드,
{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-아세트산,
2-플루오로-4-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(E)-메틸 2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세테이트,
(E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세트산,
(E)-N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복사마이드,
트랜스-4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-벤조일아미노}-사이클로헥산카복실산,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤자마이드,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤자마이드,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤자마이드,
3-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
3'-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-2-카복실산,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(+)-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4'-(1-(2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-에틸-2-플루오로벤자마이드,
(E)-N-(2-아세트아마이도에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((R)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
(E)-5-(3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5,5'-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)프로판-1,3-다이일)비스(1-메틸피리딘-2(1H)-온),
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카보니트릴,
3-브로모-5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
(+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
(-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
(+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
({4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
({4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
5-{3-(4'-아미노-바이페닐-4-일)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(E,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
(Z,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
(E,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
(E,R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터,
1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
(E,R)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
(R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤조산,
(R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
(R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-메틸벤자마이드,
4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
트랜스-4-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤자아미도)-사이클로헥산카복실산,
(R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N,N-다이메틸벤자마이드,
(R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-메틸벤자마이드,
(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-3-카복실산,
3-클로로-2-((4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐-아미노)메틸)프로판산,
(S,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤조산,
4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N,N-다이메틸-벤자마이드,
1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
(S,E)-다이에틸 2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)말론에이트,
(R,E)-3-(4-에틴일페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
(R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트아마이드,
(R,E)-4'-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
(R,E)-4'-(3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일-3-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(R)-4'-(3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
(R)-4'-(3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
(R,E)-4'-(3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(+)4'-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(R,E)-4'-(3-(하이드록시이미노)-4-(피리딘-4-일)-1-o-톨일부틸)바이페닐-4-카복실산,
(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피롤리딘-2-온
(1S,3s)-3-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐-아미노)사이클로부탄카복실산,
4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((R)-1-하이드록시프로판-2-일)벤자마이드,
4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)벤자마이드,
(E)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
(E)-N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
N-((R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
(E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)벤자마이드,
(E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
(E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드,
(RS)-4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤자마이드,
4-((E)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드,
(RS)-4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-벤자마이드,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-N-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)아세트아마이드,
(E)-3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
(E)-3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤자마이드,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(RS)-3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산,
(RS)-2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산,
(RS)-4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-부티르산,
(RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(RS)-메탄설폰산 4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페닐 에스터,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-메틸티아졸-5-일)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
(R,E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(S,E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
4-((E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드,
(E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)벤젠설폰아마이드,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-에톡시에틸)피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온,
(E)-2-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드,
(E)-3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판아마이드,
(E)-3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산,
(RS)-3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조산,
(RS)-2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조산,
(RS)-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-2-플루오로-벤조산,
(RS)-4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-부티르산,
(E)-5-(3-(2,5-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(RS)-N-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드,
(RS)-사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-아마이드,
(RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(1R,3r)-3-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐아미노)사이클로부탄카복실산,
(3R,E)-3-(4-(3-클로로-2-메톡시프로필아미노)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-프로판-1-온 옥심,
(E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤조산,
(E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)벤조산,
(R,E)-4-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-2-일)부탄-2-온 옥심,
(R,E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-에톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(S,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(S,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-에톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이드,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-페닐-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)아세트산,
(R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)에탄설폰산,
(3R,E)-3-(4-(2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트,
(R,E)-4-(3-(4-(4-카복시피페리딘-1-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-2-메틸피리딘 1-옥사이드,
(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(S,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
(S,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-모폴리노페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-아세트산,
(R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(R,E)-4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-2-메틸피리딘 1-옥사이드,
(3R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트,
(R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)프로판-1-온 옥심,
(S)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
(E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-숙신남산,
(+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(-)4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(+)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-말로남산 메틸 에스터,
N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-말로남산,
4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{(S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4'-[(R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
4'-[(S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4'-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산
(E)-4'-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산
4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
5-{(R 또는 S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
N-{4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-메탄설폰아마이드,
(R,E)-3-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-(5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-(5-(2-메톡시에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-2-(5-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세트산,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-2-(4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산,
(+)-(R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
(S,E)-1-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
(1R,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산,
(1-{4-[(S)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산,
(E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤조산,
(E)-N-사이클로프로필-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤자마이드,
(E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-벤자마이드,
(E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤자마이드,
(E)-N-사이클로헥실-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤자마이드,
(E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온,
(E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)-(모폴리노)메탄온,
(E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메탄온,
4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-벤자마이드,
4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸]-벤자마이드,
(E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 옥심,
(E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(6-모폴리노피리딘-3-일)프로판-1-온 옥심,
(E)-1-(4-(5-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온,
(E)-3-(4-브로모페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
(E)-메틸 4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실레이트,
(rac)-(E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
(+)-4'-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
(E)-메틸 3-클로로-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실레이트,
(rac)-(E)-3-클로로-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
(-)-3-클로로-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(+)-3-클로로-4'-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-메틸 4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-메톡시바이페닐-4-카복실레이트,
(rac)-(E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-메톡시바이페닐-4-카복실산,
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
(E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
(E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온,
(E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세토니트릴,
(E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
(-)-(R,E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
(+)-(S,E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
(-)-(R,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
(+)-(S,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
(-)-(R,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
(+)-(S,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
(-)-(R,E)-에틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실레이트,
(-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
(+)-(S,E)-에틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실레이트,
(+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
(E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(E)-4'-(1-(2,4-다이클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[(R)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
(+)-4'-[(S)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
(E)-4'-(1-(2,4-다이클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
(-)-4'-[(R)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산,
(+)-4'-[(S)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산,
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드,
(R,E)-3급-부틸 3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트,
(R,E)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-1-(3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-일)에탄온,
(R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(R,E)-3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-설폰아마이드,
(S,E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(S,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(1R,4s)-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(1S,4r)-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산,
4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산,
(R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
(R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(R,Z)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
5-[(S)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-3-o-톨일-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
나트륨(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트,
(R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-벤조니트릴,
(R,Z)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-벤조니트릴,
(R,E)-5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(S,E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온,
(S,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온,
(R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(1R,4r)-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(1S,4s)-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
(R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트,
(R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(R,E)-5-(3-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
(R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드,
(R,E)-1-(4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-일)에탄온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E,R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
(E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
(E,R)-3-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드,
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
3-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
(E)-5-(3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 바람직하게는, 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
(R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
(R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)아세트산,
(R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)에탄설폰산,
4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산,
(R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 특히 중요한 본 발명의 화합물을 개별적으로 구성하는데, 이의 예는 하기와 같다:
(R,E)-5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 나트륨 염,
(+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.9),
(-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.85),
(+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:1),
(-)4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.7),
(+)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.75), 및
(-)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.75).
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 에난티오머, 예를 들어, 라세미체와 같은 에난티오머들의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체들의 라세미체(diastereoisomeric racemates) 또는 부분입체 이성질체 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 얻을 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 옥심이고, 따라서 C=N-OH 이중 결합에서 2개의 이성질체 형태, 즉 E-(또는 anti) 및 Z-(또는 syn) 이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수도 있다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 추가 양태는, 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 케톤을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 II]
Figure pct00008
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서, R1 내지 R12는 앞에서 정의된 바와 같다.
적합한 염기는, 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨이다. 상기 반응은 적합한 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 수행된다.
임의적으로, 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 이성질체 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 수득된 화학식 I의 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 자세하게는, 화학식 I의 화합물은, 후술된 반응식 1 내지 12의 방법 또는 당 분야에 공지된 후술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 모든 출발 물질은 참고 문헌에 기재된 바와 같이 상업적으로 수득가능하거나 당 분야에 널리 공지된 방법, 또는 후술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 달리 기재되지 않으면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10은 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00010
반응식 1에, 일반식 Ia의 화합물(이때, R2, R3 및 R5는 수소임)의 합성이 기재되어 있다. 이 합성은, 케톤 A1 및 알데히드 A2로부터 출발하며, 이는 실온에서 환류 하에 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 또는 피페리딘과 같은 염기로 처리하여 상응하는 엔온(칼콘) A3로 변형된다(단계 a). 다르게는, 마이크로파 조건이 사용될 수 있다. 일부의 경우, 출발 물질의 전환이 수산화 나트륨의 존재 하에 비용매 조건 하에서 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Cave, G.W.V.; Raston, C.L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 3258-3264]). 엔온 A3로의 콘쥬게이트 첨가는, 용매 예컨대 톨루엔 중에서 승온에서 상업적으로 수득가능하거나 동일 반응계 내에서 상응하는 아릴 보론산 및 다이에틸 아연으로부터 제조될 수 있는 아연 유기 시약을 사용하여 성취될 수 있고, 케톤 A4를 수득한다(단계 b)(예컨대, 문헌[Dong, L.; Xu, Y.-J.; Gong, L.-Z.; Mi, A.-Q.; Jiang, Y.-Z. Synthesis 2004, 1057-1061]). 다르게는, 다이옥산 및 물의 혼합물 중에서 승온에서 촉매 예컨대 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체의 존재 하에 아릴 보론산과의 로듐 촉매된 반응으로 케톤 A4를 수득한다(문헌[Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, N. Chemistry Letters, 2001, 722-723]). 또 다른 방법은, 0℃에서 구리 아이오다이드의 존재 하에 용매 예컨대 다이에틸 에터 또는 THF 중에서 그리냐드(Grignard) 시약 R4MgX(X는 Br, Cl임)를 사용한다(문헌[Skytte, D. M.; Nielsen, S. F.; Chen, M.; Zhai, L.; Olsen, C. E.; Christensen, S. B. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 436-440]). 또한, 용매 예컨대 다이에틸 에터 또는 THF 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 예컨대 CuBr DMS 및 R4Li로부터 제조될 수 있는 오가노 큐프레이트(cuprate)가 엔온 A3로의 콘쥬게이트 첨가를 위해 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Malmberg, H.; Nilsson, M. Tetrahedron 1982, 38, 1509-1510]). 또 다른 방법은, 용매 예컨대 다이클로로메탄 중에서 알릴실란을 루이스 산 예컨대 TiCl4에 의해 촉매화된 엔온 A3에 첨가하는 것이다(문헌[Hosomi, A.; Kobayashi, H.; Sakurai, H.; Tetrahedron Letters, 1980, 21, 955-958]).
R4가 3-치환된 인돌 잔기인 경우, 상기 콘쥬게이트 첨가는, 촉매량의 안티몬 트라이클로라이드의 존재 하에 용매 예컨대 아세토니트릴에서 환류 조건 하에 인돌을 사용하여 성취할 수 있으며, 화합물 A4가 수득된다(예컨대, 문헌[Maiti, G.; Kundu, P. Synthetic Communications 2007, 37, 2309-2316]). 케톤 A4의 화학식 Ia의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 물(또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 내지 200℃ 이하의 온도에서(임의적으로, 마이크로파 조사 하에) 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 c). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취될 수 있다. 추가로, 일반식 Ia의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 임의적으로 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 키랄 용리제를 포함하는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 카복실레이트 또는 테트라졸 기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 임의적으로 순수한 아민으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있고, 아민 잔기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 키랄 산으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있다. 이 키랄 분리는 화학식 Ia의 최종 생성물 또는 키랄 중간체 A4에 대해 성취될 수 있다.
R1이 피리딘 잔기인 경우, 추가로 이는, 용매 예컨대 CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 상응하는 피리딘-N-옥사이드로 변형될 수 있다. R1이 피리딘-4-온, 피리딘-3-온 또는 피리미딘-2-온인 화합물의 제조의 경우, 이들은, 상응하는 4-메톡시-피리딘, 2-메톡시-피리딘 또는 2-메톡시피리미딘 유도체로부터, 승온에서 다이옥산/물 중의 HCl로 처리하여 메톡시 잔기를 절단하거나 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 용매 예컨대 DMA, 아세톤 또는 THF 중에서, 염기 예컨대 칼륨 카본에이트의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 피리딘-온의 N-알킬화를 성취할 수 있다.
R1이 메톡시 기를 포함하는 경우, 이는, -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드로 처리하여 상응하는 페놀로 절단될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00011
반응식 2에서, 산 B1a(R = H) 또는 에스터 B1b(R = Me, Et)를 출발 물질로 하는 화학식 I의 화합물의 대체 합성법을 도시한다. 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP) 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서, 산 B1a를 N,O-다이메틸하이드록실-아민 하이드로클로라이드로 처리하여 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아마이드 B2로 전환한다. 다르게는, i-프로필마그네슘 클로라이드의 존재 하에, 용매 예컨대 다이에틸 에터 또는 THF 중에서 -10 내지 0℃에서 에스터 B1b로부터 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 웨인렙 아마이드 B2를 제조할 수 있다(단계 a). 이러한 웨인렙 아마이드 B2로부터, 용매 예컨대 THF 또는 다이에틸 에터 중에서 0℃ 내지 실온에서 R'-알킨MgBr(이때 R'는 R6 -10 치환된 페닐)의 그리냐드 시약 첨가에 의해, 또는 -78℃ 내지 실온에서 THF 중에서 R'알킨-H과 n-BuLi로부터 제조된 리튬 유기 시약의 첨가에 의해 케톤 B3를 제조한다(단계 b). 알킨온 B3로의 구리 촉매화된 콘쥬게이트 첨가는, 구리 아이오다이드의 존재 하에 용매 예컨대 THF 또는 다이에틸 에터 중에서 R4 마그네슘 할라이드를 사용하며 알켄온 B4가 수득된다. 다르게는, 용매 예컨대 THF 중에서 -78℃에서 CuBr DMS, R4Li로부터 미리 제조된 큐프레이트 R4CuLi를 첨가하여 알켄온 B4를 합성할 수 있다. 엔온 B4로부터, 용매 예컨대 다이클로로메탄 중에서의 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN)과의 1,4-하이드로 붕소화 및 후속 메탄올과의 가수분해에 의해 포화 유도체 B5를 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Matsumoto, Y.; Hayashi, T. Synlett 1991, 349-350])(단계 e).
케톤 B4 또는 B5에서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도 이하의 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 d). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취할 수 있다. 또한, 일반식 Ia / Ib의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 임의적으로 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 카복실레이트 또는 테트라졸 기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 아민으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있고, 아민 잔기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 산으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있다. 이러한 키랄 분리는 화학식 Ia의 최종 생성물 또는 키랄 중간체 B5에 대해 성취될 수 있다.
R1이 피리딘 잔기인 경우, 추가로 이는 용매 예컨대 CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 상응하는 피리딘-N-옥사이드로 변형될 수 있다. R1이 피리딘-4-온 또는 피리딘-3-온인 화합물을 제조하는 경우, 이들은 상응하는 2-메톡시-피리딘 유도체로부터, 승온에서 다이옥산 중의 HCl로 처리하여 메톡시 잔기를 절단하거나 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 용매 예컨대 DMA, 아세톤 또는 THF 중에서 염기 예컨대 칼륨 카본에이트의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 피리딘-온의 N-알킬화를 성취할 수 있다.
R1이 메톡시 기를 포함하는 경우, 이는, -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드로 처리하여 상응하는 페놀로 절단될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00012
화학식 I의 화합물의 또 다른 제조 방법이 반응식 3에 도시되어 있다. 상기 합성은 산 C1을 출발 물질로 하여, 웨인렙 아마이드 C2a(R' = NMeOMe) 또는 산 클로라이드 C2b(R' = Cl)로 전환될 수 있다. 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP) 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민 또는 N-메틸-모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서, 산 C1을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 상응하는 웨인렙 아마이드 C2a로 전환한다. 다르게는, 미량의 DMF의 존재 하에 실온에서 산 C1을 CH2Cl2 중의 옥살일 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 C2로 전환할 수 있다. 웨인렙 아마이드 C2a 또는 산 클로라이드 C2b를 오가노리튬 R1Li 또는 오가노마그네슘 화합물 R1MgX(X = Cl, Br, I)로 처리하여 중간체 케톤 C3(단계 b)을 수득한다.
오가노리튬 R1Li 또는 오가노마그네슘 화합물 R1MgX(X = Cl, Br, I)이 상업적으로 수득가능하지 않는 경우, 이는 동일 반응계 내에서 -100 내지 0℃에서 용매 예컨대 THF 중에서 상응하는 R1-X(X = Cl, Br, I)로부터 n-BuLi 또는 i-PrMgCl 또는 i-PrMgCl LiCl로 처리하여 수득할 수 있다. 케톤 C3에서 화학식 I의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도 이하에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 c). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 임의적으로 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 카복실레이트 또는 테트라졸 기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 아민으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있고, 아민 잔기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 산으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있다. 이러한 키랄 분리는 화학식 I의 최종 생성물 또는 키랄 중간체 C2 또는 C3에 대해 성취될 수 있다.
R1이 피리딘 잔기인 경우, 추가로 이는, 용매 예컨대 CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 상응하는 피리딘-N-옥사이드로 변형될 수 있다. R1이 피리딘-4-온, 피리딘-2-온 또는 피리미딘-2-온인 화합물을 제조하는 경우, 이들은 상응하는 2-메톡시-피리딘 유도체로부터, 승온에서 다이옥산 중의 HCl로 처리하여 메톡시 잔기를 절단하거나 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 용매 예컨대 DMA, 아세톤 또는 THF 중에서, 염기 예컨대 칼륨 카본에이트의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 피리딘-온의 N-알킬화를 성취할 수 있다.
R1이 메톡시 기를 포함하는 경우, 이는, -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드로 처리하여 상응하는 페놀로 절단될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00013
반응식 3에 기재된 합성을 위한 출발 물질 C1(R2 및 R3 = H)은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 알데히드 D1을, 염기 예컨대 피페리딘의 존재 하에 승온에서 또는 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 중에서 에틸 시아노아세테이트와 축합시켜 알파,베타-불포화 유도체 D2를 수득한다. 용매 예컨대 톨루엔 또는 THF 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 R4-마그네슘 할라이드의 화합물 D2로의 1,4-첨가로 에틸 2-시아노-프로판오에이트 D3를 수득한다. 아세트산에서의 산성 조건 하에 H2SO4의 존재 하에 승온에서 가수분해 및 탈카복실화로 산 C1(R2 및 R3 = H)을 수득한다.
반응식 5
Figure pct00014
또한, 아릴에서의 치환체 R7, R8 또는 R9의 변경은 반응식 5에 기재된 합성법에 의해 성취될 수 있다. 아민 잔기를 도입하기 위하여 부흐발트-하르트비히그(Buchwald-Hartwig) 조건을 사용할 수 있다. 따라서, 톨루엔 중에서 촉매 예컨대 트리스(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(0) 및 리간드 예컨대 2-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐의 존재 하에, 염기 예컨대 나트륨 3급-부틸레이트의 존재 하에, 브로모-케톤 E1(R7, R8 또는 R9 = Br)을 1차 또는 2차 아민과 반응시킨다(단계 a). 이어서, 이 중간체를 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 200℃ 이하의 온도에서, 임의적으로 마이크로파 조사 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 E2로 전환시킨다(단계 b). 다르게는, 상기 두 합성 단계의 순서를 거꾸로 할 수도 있다.
적합한 아릴 및 헤테로아릴 잔기를 도입하기 위하여, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 예컨대 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 및 염기, 바람직하게는 나트륨 카본에이트, 탄산수소 나트륨, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 카본에이트, 또는 트라이에틸아민의 존재 하에, 용매 예컨대 다이옥산, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물 중에서, 브로모-케톤 E1(R7, R8 또는 R9 = Br)과 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 R'- 보론산 또는 R'- 보론산 에스터, 예컨대 보론산 메틸 에스터, 보론산 에틸렌 글리콜 에스터 또는 보론산 피나콜 에스터와의 스즈키 반응을 사용할 수 있다. 다르게는, 팔라듐 촉매화된 가교 커플링으로, 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에, 세슘 카본에이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 용매 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 승온에서 오가노트라이플루오로보레이트, 예컨대 R'BF3K가 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 중간체를, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 200℃ 이하의 온도에서, 임의적으로 마이크로파 조사 하에 이러한 중간체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 E3로 전환한다(단계 b).
R'가 에스터 잔기를 함유하는 경우, 표준적 절차, 예컨대 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란/에탄올/물 중에서 알칼리 하이드록사이드, 예를 들면 LiOH 또는 NaOH로 처리하거나, 3급-부틸 에스터의 경우, 임의적으로 아니솔의 존재 하에 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 가수분해할 수 있다(단계 d). 이러한 산은 또한, 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP), 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 적합한 아민 또는 아미노산 에스터로 처리하여 아마이드로 변형될 수 있다. 다르게는, E4의 제조를 위한 합성 단계의 순서를 거꾸로 할 수도 있다.
브로모-케톤 E1(R7, R8 또는 R9 = Br)의 추가 변형은, 또한, 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 염기 예컨대 트라이에틸아민, 칼륨 카본에이트 또는 탄산수소 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 다이옥산 중에서 알킬 아크릴레이트와의 헥(Heck) 반응에 의해 가능하다(단계 e). 이어서, 2 단계로, 이러한 중간체는 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란/에탄올/물 중에서 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH를 포함한 표준 조건을 사용하는 에스터의 가수분해, 및 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 후속 옥심 형성에 의해 화합물 E5로 전환된다(단계 d, b). 표준 조건, 예컨대 Pd/C 용매 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 수소화 및 에스터의 가수분해 및 옥심 형성에 의해, 헥 반응의 생성물로부터 상응하는 포화 유도체 E6을 수득할 수 있다(단계 f, d, b). 다르게는, 상기 합성 단계의 순서를 거꾸로 할 수도 있다.
염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 피페리딘, 및 촉매량의, 예컨대 Pd(PPh3)4/CuI 또는 Pd(OAc)2/CuI 또는 PdCl2(PPh3)2/CuI의 존재 하에, 45 내지 80℃에서 THF 중에서 아릴 브로마이드 E1과 적합한 알킨과의 소노가시라 반응으로 알킨 E7을 수득한다. 화합물 E7(R'' = H)의 합성의 경우, 적합한 보호기, 예컨대 트라이메틸실릴 또는 트라이이소프로필실릴을 함유한 알킨과 반응시킨 후, R''가 트라이메틸실릴인 경우 이 보호기를 메탄올 중에서 실온에서 당 분야에 공지된 방법 및 시약 예컨대 칼륨 카본에이트를 사용하여 절단하는 것이 필요할 수 있다(단계 g). 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도에서 이 중간체 E7를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 후, 옥심 E8을 수득한다(단계 b). 표준 조건, 예컨대 Pd/C 용매 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트를 사용해 알킨 E7을 수소화하여 상응하는 알칸을 수득한 후, 이를, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 옥심으로 전환하여 화합물 E9를 수득한다(단계 f, b). 단계 g를 수행한 후 수득된 알킨 중간체는 상응하는 N(1)-치환된 [1,2,3]-트라이아졸 유도체로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 전환은 나트륨 아자이드 및 알킬 브로마이드 또는 아이오다이드의 존재 하에 실험 부분에 기재된 바와 같은 연속 흐름 반응기에서 수행한다. 이러한 변형 후 전술된 바와 같은 옥심 형성이 따른다(단계 b).
산 유도체 E10의 제조는, 아릴 브로마이드 E1로부터 팔라듐-촉매화된 하이드록시카본일화, 이어서 옥심 형성(단계 h,b) 또는 팔라듐 촉매화된 메톡시 카본일화, 에스터 가수 분해 및 옥심 형성(단계 i,d,b)에 의해 성취할 수 있다. 하이드록시카본일화를 위하여, 팔라듐 촉매 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트 및 리간드 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센(dppf)의 존재 하에, 아세트산 무수물 및 염기 예컨대 N,N-다이이소프로필-에틸아민의 존재 하에, 용매 예컨대 DMF 중에서 아릴 브로마이드 E1를 탄소 모노옥사이드 원료인 리튬 포름에이트로 처리할 수 있다(예컨대, 문헌[Berger, P.; Bessmernykh, A.; Caille, J.-C.; Mignonac, S. Synthesis 2006, 3106-3110]). 메톡시 카본일화를 위하여, 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐 촉매 예컨대 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)의 존재 하에, 염기 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 아릴 브로마이드 E1을 탄소 모노옥사이드 및 메탄올과 반응시킨다. 이어서, 표준 절차, 예컨대 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란/에탄올/물 중에서 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 처리하여 에스터 가수분해를 성취한다. 이어서, 둘 중 하나의 경로로부터 유도된 중간체를, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환한다.
다르게는, 산 유도체 E10은, 중간체 E7(R" = CH2OH)로부터 CH3CN, 물 및 CCl4의 용매 혼합물 중에서 RuCl3, NaIO4를 사용한 루테늄 테트라옥사이드 촉매화된 산화(단계 j), 및 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 200℃ 이하의 온도에서, 임의적으로 마이크로파 조사 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 옥심 형성(단계 b)에 의해 수득할 수 있다.
단계 h,(i,d), 또는(g,j) 후에 수득된 합성 중간체에서의 카복시 기는, 당 분야에 기재된 방법 및 시약을 사용하여 방향족 헤테로사이클로 만들어질 수 있다. 예컨대, [1,3,4]-옥사다이아졸은, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 20 내지 150℃의 온도에서 카복실산 중간체를 아실 하이드라자이드와 반응시킨 후, 60 내지 150℃의 온도에서, 임의적으로 마이크로파 조사 하에 산-촉매화된 탈수 고리화 반응시켜 수득될 수 있다. 이어서, 헤테로사이클 합성 후에 전술된 바와 같은 옥심 형성(단계 b)이 따른다.
산 유도체 E11의 제조는, 케톤 E1로부터, 팔라듐 촉매 예컨대 다이클로로[1,1`-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 리간드 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센(dppf), 및 염기 예컨대 칼륨 3급-부틸레이트의 존재 하에, 용매 예컨대 다이옥산, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물 중에서, 알킬 시아노아세테이트(RC = CN, RD = COOMe 또는 COOEt) 또는 다이알킬 말론에이트(RC = RD = COOMe 또는 COOEt)와의 팔라듐-촉매화된 가교 커플링으로 성취된다(단계 k). 아세트산에서의 산성 조건 하에 H2SO4의 존재 하에 승온에서 E11의 가수분해 및 탈카복실화, 이어서 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 이하의 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용한 옥심 형성에 의해 산 E12를 수득한다(단계 l, b).
메틸설폰 유도체 E13의 제조는, 케톤 E1로부터, 구리(I) 아이오다이드, 수산화 나트륨 및 프롤린의 존재 하에, 용매 예컨대 다이메틸 설폭사이드 중에서, 60 내지 150℃의 온도에서 나트륨 메탄설핀에이트와 반응시킨 후, 전술된 바와 같은 옥심 형성에 의해 성취된다(단계 m, b).
화학식 E14의 헤테로사이클일 유도체(A는 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황, 특히 N-3급-부톡시카본일임)는, 당 분야에 기재된 바와 같이, 케톤 E1으로부터 헤테로사이클일아연(II) 할라이드, 바람직하게는 헤테로사이클일아연(II) 아이오다이드와의 팔라듐/구리 공촉매화된 가교 커플링에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 문헌[Corley et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 5120]). 이 반응은 적합한 촉매계, 예컨대 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 및 구리(I) 아이오다이드의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-다이메틸아세트아마이드 중에서 60 내지 100℃의 온도에서 일어나고(단계 n), 이어서 전술된 바와 같은 옥심 형성이 수행된다(단계 b). 헤테로사이클일아연(II) 할라이드는 실험 부분에 기재된 바와 같은 상응하는 헤테로사이클일 할라이드로부터 제조될 수 있다. A가 N-3급-부톡시카본일인 경우, 보호기는 당 분야에 공지된 방법(예컨대, 0 내지 30℃의 온도에서 1,4-다이옥산 중의 수소 클로라이드 또는 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산)을 사용하여 절단할 수 있고, 생성된 2차 아민은 실험 부분에 기재된 시약 및 조건을 사용하여 상응하는 아마이드, 설폰아마이드 또는 설파마이드로 만들 수 있다.
또한, 반응식 5에 기재된 아릴 브로마이드 E1에서 출발하는 교차-커플링 반응(특히, 단계 b, g, 및 n)은 E1의 전구체, 예컨대 웨인렙 아마이드 C2a(R7, R8, 또는 R9 = Br 또는 I) 또는 알데히드 D1(R7, R8, 또는 R9 = Br, I 또는 Cl)에 대해 수행할 수 있다.
필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 임의적으로 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체들로 분리될 수 있다. 또한, 카복실레이트 또는 테트라졸 기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 아민으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있고, 아민 잔기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 산으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있다. 이러한 키랄 분리는 화학식 I의 최종 생성물 또는 키랄 중간체에 대해 수행될 수 있다.
R1이 피리딘 잔기인 경우, 추가로 이는, 용매 예컨대 CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온에서 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 상응하는 피리딘-N-옥사이드로 변형될 수 있다. R1이 피리딘-4-온 또는 피리딘-3-온인 화합물의 제조의 경우, 이는 상응하는 2-메톡시-피리딘 유도체로부터, 승온에서 다이옥산 중의 HCl로 처리하여 메톡시 잔기를 절단하거나 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다. 용매 예컨대 DMA, 아세톤 또는 THF 중에서, 염기 예컨대 칼륨 카본에이트의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 피리딘-온의 N-알킬화를 성취할 수 있다.
R1이 메톡시 기를 포함하는 경우, 이는, -78 내지 0℃에서 이를 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리함으로써 상응하는 페놀로 절단될 수 있다.
화학식 Id의 화합물(R2는 Ph-R"이고, R'' = H 또는 C1 -7-알킬)의 또 다른 합성이 반응식 6에 도시되어 있다. 이 합성은 F1을 출발 물질로 하여 이를 웨인렙 아마이드 F2a(R' = NMeOMe) 또는 산 클로라이드 F2b(R' = Cl)로 전환시킬 수 있다. 웨인렙 아마이드 F2a 로 전환시키기 위하여, 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP), 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서, 0℃ 내지 주위 온도에서 산 F1을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하였다. 웨인렙 아마이드 F2a를 오가노리튬 R2CH2Li 또는 오가노마그네슘 화합물 R2CH2MgX(X= Cl, Br, I)로 처리하여 중간체 케톤 F3(단계 b)를 수득한다.
반응식 6
Figure pct00015
다르게는, CH2Cl2 중에서 미량의 DMF의 존재 하에 실온에서 옥살일 클로라이드로 처리하거나 SOCl2로 처리하여 산 F1을 산 클로라이드 F2b 로 전환할 수 있다(단계 a). 케톤 F3를 제조하기 위하여 네기쉬(Negishi) 커플링이 사용될 수 있다. 이어서, 용매 예컨대 톨루엔, THF, DMA 중에서 -78℃ 내지 주위 온도에서 산 클로라이드 F2b를 아연 분말 및 적절한 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리한 후, 적합한 벤질 할라이드 R2CH2X(X= Cl, Br, I)를 첨가한다(단계 b).
염기 예컨대 n-BuLi, LDA, 3급-BuOK, NaH, LiHMDS의 존재 하에 -78 내지 100℃의 온도에서 용매 예컨대 DMF, THF 또는 CH2Cl2 중에서 F3을 적합한 벤질 할라이드 R6R7R8R9R10PhCH2Br(X = Cl, Br, I)로 알킬화하여 케톤 F4를 수득한다(단계 c).
염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 케톤 F4에서 화학식 Id의 화합물로의 전환을 달성한다(단계 d). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취할 수 있다. 또한, 화학식 Id의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 임의적으로 당 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체들로 분리될 수 있다. 또한, 카복실레이트 또는 테트라졸 기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 아민으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있고, 아민 잔기를 갖는 라세미 화합물은, 예컨대 부분 입체 이성질체 염을 광학적으로 순수한 산으로 결정화시켜 거울상체들로 분리할 수 있다. 이러한 키랄 분리는 화학식 Id의 최종 생성물 또는 키랄 중간체 F4에 대해 성취될 수 있다.
R1이 피리딘 잔기인 경우, 추가로 이는, 용매 예컨대 CH2Cl2, MeOH 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 m-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 상응하는 피리딘-N-옥사이드로 변형될 수 있다. R1이 피리딘-4-온 또는 피리딘-3-온인 화합물의 제조의 경우, 이는 상응하는 2-메톡시-피리딘 유도체로부터, 승온에서 다이옥산 중의 HCl로 처리하여 메톡시 잔기를 절단하거나 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중의 보론 트라이브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 용매 예컨대 DMA, 아세톤 또는 THF 중에서 염기 예컨대 칼륨 카본에이트의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여 피리딘-온의 N-알킬화를 성취할 수 있다. R1이 메톡시 기를 포함하는 경우, 이는 -78 내지 0℃에서 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드로 처리하여 상응하는 페놀로 절단될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00016
아릴에서 아마이드 치환체 R7, R8 또는 R9를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조는, 반응식 7에 기재된 합성법에 의해 성취될 수 있다. 화합물 G1(R7, R8 또는 R9 = COOR', R'는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 3급-부틸임)의 에스터 잔기를, 표준 조건, 예컨대 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란/에탄올/물 중에서 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 처리하거나, 3급-부틸 에스터의 경우, 예컨대 임의적으로 아니솔의 존재 하에 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써, 가수분해시켜 화합물 G2를 수득한다(단계 a). 이러한 산은, 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP), 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서, 적합한 아민 또는 아미노산 에스터로 처리하여 아마이드 G3로 추가로 변환될 수 있다(단계 b). G3이 에스터 잔기를 함유하는 경우, 이는 단계 a에 기재된 바와 같이 산으로 전환될 수 있다. 케톤 G3에서 화학식 G4 또는 G5의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 실온 내지 환류 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 c). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경할 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취될 수 있다. 다르게는, G4의 제조를 위한 합성 단계의 순서가 거꾸로 될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00017
아릴에 OR'' 치환체 R7, R8 또는 R9를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조는, 반응식 8에 기재된 합성법에 의해 성취될 수 있다. 중간체 H1의 아릴 고리가 보호된 페놀 잔기(R7, R8 또는 R9 = OR', R'는 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 3급-부틸임)를 함유하는 경우, 이는, 20 내지 150℃의 승온에서 무기 강산, 예컨대 HBr, HCl 등으로 처리하거나 다르게는 양성자성 용매 예컨대 다이클로로메탄, THF 등 중에 -50 내지 50℃의 온도에서 매우 온화한 조건하에, 예컨대 BBr3 또는 BCl3를 사용하여 유리 페놀 H2로 전환될 수 있다(단계 a). 유리 페놀 H2 자체는 다양한 커플링 반응에 적합하다(단계 b). 한편, 이는, 피리딘, DMAP 또는 트라이에틸아민 등의 존재 하에 양성자성 용매 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴 등 중에서 적합하게 치환된 보론산(또는 상응하는 피나콜 에스터)과의 구리(II) 매개된 커플링에 사용되어 다이아릴에터 H3를 수득할 수 있다. 다른 한편, 예컨대 염기 예컨대 DABCO, 트라이에틸아민, 다이이소프로필아민, NaH 또는 3급-BuOK의 존재 하에, 적절한 용매 예컨대 DMF, THF 또는 유사 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도 이하에서, 페놀 H2를 적합하게 작용화된 클로로피리딘, 클로로피라진 또는 클로로피리미딘으로 처리하여 다양한 헤테로아릴페닐에터 H3를 제조할 수 있다. 화학식 H3의 다이아릴 에터의 가능한 또 다른 합성법은, 적합한 염기 예컨대 세슘 카본에이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트 등의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 DMF, DMSO, DMA 등 중에서, 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 페놀 H2를 적합한 아릴 할라이드, 바람직하게는 아릴 플루오라이드와 반응시키는 것이다. 화합물 H3를 수득하는 또 다른 방법은, 적합한 용매 예컨대 THF, DMF 등 중에서 다양한 온도에서 페놀 H2를 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드, 칼륨 3급-부틸레이트, 칼륨 카본에이트, 은 카본에이트 등으로 처리한 후, 알킬화제, 예컨대 치환된 알킬 또는 아릴-알킬 할라이드 또는 트라이플레이트로 처리하여 알킬화시키는 것이다. 화합물 H3의 합성을 위한 또 다른 방법은, 다이알킬아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재 하에 용매 예컨대 THF 또는 다이옥산 중에서 페놀 H2를 적합하게 치환된 알콜과 미츠스노부(Mitsunobu) 반응시키는 것이다. H3이 에스터 잔기를 함유하는 경우, 이는 반응식 7에 기재된 바와 같이 산으로 전환될 수 있다(단계 a). 케톤 H3에서 화학식 Ie의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서, 실온 내지 환류 온도 이하에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 c). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경될 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00018
알킬 치환체 R2를 함유하는 화학식 If의 화합물의 제조는, 반응식 9에 기재된 합성법에 의해 성취될 수 있다. 염기 예컨대 n-BuLi, LDA, 3급-BuOK, NaH, LiHMDS의 존재 하에 -78 내지 100℃의 온도에서, 용매 예컨대 DMF, DMA 또는 THF 중에서, J1을 적합한 알킬 할라이드 R2X(X = Cl, Br, I) 또는 알킬 트라이플레이트와 알킬화시켜 케톤 J2를 수득한다(단계 a). 케톤 J2에서 화학식 If의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서, 실온 내지 환류 온도 이하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 b). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경될 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00019
OH 치환체 R5를 함유하는 화학식 Ig의 화합물의 제조는, 반응식 10에 기재된 합성법에 의해 성취될 수 있다. 용매 예컨대 DMF, DMA 또는 THF 중에서 -78℃ 내지 실온에서, 케톤 K1을 염기 예컨대 NaH 또는 LDA로 처리한 후, 케톤 K2로 처리하여 하이드록시-케톤 K3를 수득한다(단계 a). 케톤 K3에서 화학식 Ig의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서, 실온 내지 환류 온도 이하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 b). E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 성취될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00020
치환체 R4 및 R5이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Ib의 화합물의 제조는, 반응식 11에 기재된 합성법에 의하여 성취될 수 있다. 염기 예컨대 세슘 플루오라이드, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 승온에서, 용매 예컨대 에탄올 중에서 환형 케톤 L2를 에틸 시아노아세테이트 L1로 축합하여 알파, 베타-불포화 유도체 L3를 수득한다(단계 a). 용매 예컨대 톨루엔 또는 THF 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 아릴마그네슘 할라이드의 화합물 L3로의 1,4-첨가에 의해 에틸 2-시아노-프로판오에이트 L4를 수득한다(단계 b). 용매 혼합물, 예컨대 에틸렌 글리콜/물 중에서 승온에서 염기 조건 하에 예컨대 KOH로 처리함으로써 가수분해 및 탈카복실화하여 산 L5를 수득할 수 있다(단계 c). 커플링제 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), 2-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라-플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BOP), 및 염기 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재 하에, 용매 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 산 L5를 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 상응하는 웨인렙 아마이드 L6로 전환시킨다(단계 d). 웨인렙 아마이드 L6을 오가노리튬 R1Li 또는 오가노마그네슘 화합물 R1MgX(X = Cl, Br, I)로 처리하여 중간체 케톤 L7을 수득한다(단계 e). 오가노리튬 R1Li 또는 오가노마그네슘 화합물 R1MgX가 상업적으로 수득가능하지 않은 경우, 이는, -100 내지 0℃에서 용매 예컨대 THF 중에서 상응하는 R1-X로부터 n-BuLi 또는 i-PrMgCl 또는 i-PrMgCl LiCl로 처리하여 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다. 케톤 L7에서 화학식 Ih의 화합물로의 전환은, 염기 예컨대 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨 또는 아세트산 나트륨의 존재 하에서, 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서, 실온 내지 환류 온도 이하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 성취된다(단계 f). 필요하거나 목적하는 경우, E 및 Z 이성질체의 비율은, 용매 예컨대 에탄올, DME 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 단리된 옥심을 산, 예컨대 염산으로 처리하여 변경될 수 있다. E 및 Z 이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC로 성취될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00021
화학식 I의 화합물에서 치환체 R7 또는 R8가, 페닐에 직접 부착된 또는 알킬 또는 추가 아릴 기를 거쳐 부착된 시아노 기인 경우(화합물 M1, 반응식 12), 상기 시아노 기는, 염기성(예컨대, 수성 나트륨 또는 리튬 하이드록사이드) 조건 하에 또는 산성(예컨대, 염산 또는 황산) 조건 하에 카복실산으로 가수분해되어 화합물 M2를 제공하거나(단계 a), 루이스 산(예컨대, 아연(II) 브로마이드) 또는 암모늄 클로라이드의 존재 하에 물 또는 유기 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 표준 절차, 예컨대 나트륨 아자이드로 처리되어 상응하는 테트라졸 M3로 전환될 수 있다(단계 b). 반응식 7에 기재된 조건을 적용하여, 화학식 M2의 화합물 내의 카복실 기를 아미노- 또는 아미노-알킬-치환된 테트라졸(상업적으로 수득가능하거나 참고 문헌의 방법에 따라 제조될 수 있음)과 아마이드 커플링하여 화합물 M4를 수득할 수 있다(단계 c). 아미노- 또는 아미노-알킬-치환된 테트라졸 내의 테트라졸 기는 임의적으로 예컨대 트라이페닐메틸(트라이틸) 보호기로 보호될 수 있는데, 이는 당업자에게 공지된 방법 및 참고 문헌에 기재된 바와 같은 방법을 적용하여 반응 단계 후 절단될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, GPBAR1 활성 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 GPBAR1 수용체의 작용제이기 때문에, 상기 화합물은 당뇨병 환자, 및 내당능 장애를 갖거나 당뇨병 전증의 비당뇨병 환자에 있어서, 글루코오스, 지질 및 인슐린 내성을 저하시키는데 유용할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 당뇨병 환자 또는 당뇨병 전증 환자에게서 자주 일어나는 혈청 글루코오스 레벨의 변동을 조절하는 것에 의해 이들 환자에게서 자주 발생하는 고인슐린 혈증을 개선하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 대사 증후군과 관련된 위험을 줄이고, 죽상동맥경화증을 발병시키는 위험을 줄이거나 죽상동맥경화증을 지연시키고, 협심증, 간헐성 파행증, 심장마비, 중풍 및 관상 동맥 질환의 위험을 줄이는데 유용하다. 고혈당증(고혈당증)을 잘 관리함으로써, 상기 화합물은 혈관 재협착 및 당뇨성 망막증을 지연시키거나 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 β-세포 기능을 향상시키거나 회복시키는데 유용하고, 따라서 제I형 당뇨병을 치료하거나, 제 2 형 당뇨병 환자로 하여금 필요한 인슐린 치료를 지연하거나 이를 피하도록 하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 비만 환자의 식욕 및 체중을 줄이는데 유용할 수 있고, 따라서 고혈압, 죽상동맥경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증 등의 비만과 관련된 공존증(co-morbidity)의 위험을 줄이는데 유용할 수 있다. 생체 내 활성 GLP-1의 수준을 높임으로써, 상기 화합물은 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 정신 분열증 등의 신경 질환을 치료하는데 유용하다.
따라서, "GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환"이라는 표현은 신진대사, 심혈관 및 염증 질환 등의 질환을 의미하고, 이러한 예로는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈(ischemia), 심근 경색(myocardial infarction), 망막증(retinopathy), 혈관 재협착(vascular restenosis), 고콜레스테롤 혈증(Hypercholesterolemia), 고트라이글리세라이드 혈증(hypertriglyceridemia), 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 고지혈증(hyperlipidemia), 지질 질환(예컨대, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선(psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병, 비경구 영양과 연관된 질환(특히 소장 증후군 중), 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비알콜성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(liver fibrosis, 예컨대 비알콜성 지방 간염, NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간 경화증(liver cirrhosis), 원발성 쓸개즙 간경화증(PBC), 간 담즙 정체(liver colestasis), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 신경성 무식욕증(anorexia nervosa), 신경성 과식증(bulimia nervosa) 및 신경 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 및 인지 장애)을 들 수 있다.
바람직하게는, 'GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환'이라는 표현은, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, '글루코코르티코이드 수용체 조절과 연관된 질환'이라는 표현은 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 및 고혈당에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증, 보다 바람직하게는 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당증에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증, 보다 바람직하게는 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한, 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 이상지질혈증, 보다 바람직하게는 당뇨병, 바람직하게는 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 고혈당증 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에서는, 1개 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이하의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 사용하는 병행 치료법도 고려된다:
(a) 인간 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제(예를 들면, 티아졸리딘디온 및 글리타존(glitazone), 예를 들면, 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 엔글리타존(englitazone), 발라글리타존(balaglitazone) 및 네토글리타존(netoglitazone),
(b) 메트포민, 메트포민 하이드로클로라이드, 뷰포민 및 페노포민과 같은 바이구아나이드,
(c) 시타글립틴(sitagliptin), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(saxagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 카메글립틴(carmegliptin), 데나글립틴(denagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin) 및 SYR-322와 같은 다이펩티딜 펩티데이즈 IV(DPP-4) 저해제,
(d) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide)(ByettaTM, NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아마이드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(테스포글루타이드), GSK-716155(알비글루타이드, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) 및 CJC-1134-PC(엑센딘-4: C-DACTM) 또는 글루코오스-의존 인슐리노트로픽 펩타이드(GIP) 등의 인크레틴,
(e) 인슐린, LysPro 인슐린과 같은 인슐린 유사체, 또는 인슐린을 포함하는 흡입 제형,
(f) 톨라자마이드(tolazamide), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 글리피자이드(glipizide), 글리메피라이드(glimepiride), 글리뷰라이드(glyburide), 글리벤클라마이드(glibenclamide), 톨뷰타마이드(tolbutamide), 아세토헥사마이드(acetohexamide) 또는 글리피자이드(glypizide)와 같은 설폰일유레아,
(g) 미글리톨(miglitol), 아카보스(acarbose), 에팔레스타트(epalrestat) 또는 보글리보스(voglibose)와 같은 α-글루코시데이즈 저해제,
(h) HMG CoA 환원 효소 저해제(예를 들면, 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 이타바스틴(itavastin), 니스바스타틴(nisvastatin) 및 리바스타틴(rivastatin) 또는 스쿠알렌 에폭시데이즈 저해제(예를 들면, 터비나파인(terbinafine))와 같은 콜레스테롤 생합성 저해제,
(i) CETP 저해제(예를 들면, 아나세트라비브(anacetrapib), 토르세트라피브(torcetrapib) 및 달세트라피브(dalcetrapib)) 또는 PPAR 알파 작용제(예를 들면, 젬피브론질(gemfibronzil), 클로피브레이트(clofibrate), 피노피브레이트(fenofibrate) 및 베자피브레이트(bezafibrate))와 같은 플라즈마 HDL 증가제(HDL-raising agents)
(j) 뮤라글리타자르(muraglitazar), 네이브글리타자르(naveglitazar), 알레글리타자르(aleglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 펠리글리타자르(peliglitazar), 파글리타자르(farglitazar) 및 JT-501과 같은 PPAR 듀얼 알파/감마 작용제,
(k) 음이온 교환 수지, 4차 아민(예를 들면, 콜레스티라아민(cholestyramine) 또는 콜레스티폴(colestipol)), 또는 회장 담즙산 수송 저해제(BATi)와 같은 담즙산 억제약(sequestrants),
(l) 니코티닐 알콜, 니코틴산, 니아신아마이드 또는 이의 염,
(m) 아제티마이브(ezetimibe) 또는 아실-코엔자임 A와 같은 콜레스테롤 흡수 저해제: 아바시마이브(avasimibe)와 같은 콜레스테롤 O-아실 트랜스퍼레이즈(ACAT) 저해제,
(n) 라록시펜(raloxifene) 또는 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분적 작용제(예를 들면, 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T0901317 또는 GW3965);
(o) 마이크로좀 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP) 저해제, 알파 2-길항제 및 이미다졸린(예를 들면, 미다글리졸(midaglizole), 이사글리돌(isaglidole), 데리글리돌(deriglidole), 이다족산(idazoxan), 에파록산(efaroxan), 플루파록산(fluparoxan)),
(p) 리노글리라이드(linogliride), 네이트글리나이드(nateglinide), 레파글리나이드(repaglinide), 미티글리나이드(mitiglinide) 칼슘 하이드레이트 또는 메글리티나이드(meglitinide)와 같은 인슐린 분비 촉진제;
(q) SGLT-2 저해제(예를 들면, 다파글리플로진(dapagliflozin), 세르글리플로진(sergliflozin) 및 AVE 2268),
(s) 예를 들면 WO 00/58293 A1에 기재된 화합물과 같은 글루코카이네이즈 활성제;
(t) 단백질 티로신 포스파테이즈-1B (PTP-1B) 저해제,
(u) 글루카곤 수용체 길항제,
(v) 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜티마민(phentiramine), 시뷰트라민(sibutramine), 오르리스타트(orlistat), 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, MC4R(멜라노코르틴(melanocortin) 4 수용체) 작용제, 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 1(CB-1) 길항제/역작용제, 및 β3 아드레날린 수용체 작용제(예를 들면, GW-320659), 신경 성장 인자 작용제(예를 들면, 엑소카인(axokine)), 성장 호르몬 작용제(예를 들면, AOD-9604), 5-HT (세로토닌) 재섭취(reuptake)/수송 저해제(예를 들면, 프로작(Prozac)), DA(도파민) 재섭취 저해제(예를 들면, 뷰프로프리온(Buproprion)), 5-HT, NA 및 DA 재섭취 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예를 들면, P57), CCK-A(콜레시스토키닌(cholecystokinin)-A) 작용제, GHSR1a(성장 호르몬 분비 촉진 수용체) 길항제/역작용제, 그렐린(ghrelin) 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예를 들면, SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3 (히스타민 수용체 3) 역작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성 효소) 저해제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실레이즈-1) 저해제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 2) 저해제, DGAT-1(다이아실글리세롤 아실트랜스퍼레이즈 1) 저해제, CRF(코르티코트로핀 분비 인자) 작용제, 갈라닌(Galanin) 길항제, UCP-1(언커플링 단백질-1), 2 또는 3 활성제, 렙틴(leptin) 또는 렙틴 유도체, 오피오이드(opioid) 길항제, 오렉신(orexin) 길항제, BRS3 작용제, GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1) 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신(bombesin) 수용체 서브타입 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모 영양 인자(ciliary neurotrophic factor) 또는 CNTF 유도체), NN2211, 토피라메이트(Topiramate), 글루코코르티코이드 길항제, 엑센딘(Exendin)-4 작용제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제 (예를 들면, 로카세린(Lorcaserin)), PDE(포스포다이에스터레이즈) 저해제, 지방산 수송 저해제, 다이카복실레이트 수송 저해제, 글루코오스 수송 저해제와 같은 항-비만제,
(w) 사이클로옥시제네이즈-2(COX-2) 저해제(예를 들면, 로페콕시브(rofecoxib) 및 셀레콕시브(celecoxib)); 글루코코르티코이드, 아줄피딘(azulfidine), 트롬빈(thrombin) 저해제(예를 들면, 헤파린(heparin), 아가트로반(argatroban), 멜라가트란(melagatran), 다비가트란(dabigatran) 및 혈소판 응집 저해제(예를 들면, 글리코프로테인 Ilb/IIIa 피브리노젠 수용체 길항제 또는 아스피린)와 같은 항-염증제, 및
(y) 베타 차단제(예를 들면, 엔지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제(예를 들면, 로사탄(losartan), 에프로사탄(eprosartan), 어베사탄(irbesartan), 타소사탄(tasosartan), 텔미사탄(telmisartan) 또는 발사탄(valsartan)); 엔지오텐신 전환 효소 저해제(예를 들면, 에날라프릴(enalapril), 캡토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril), 라마프릴(ramapril), 조페노프릴(zofenopril), 리시노프릴(lisinopril) 및 포시노프릴(fosinopril)); 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 니페디핀(nifedipine) 및 딜티아잠(diltiazam)), 및 엔도텔리안(endothelian) 길항제와 같은 혈압 강하제.
이러한 다른 약학적으로 활성인 화합물은 그들이 통상적으로 사용되는 양으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 동시 또는 순차적으로 투여된다. 제 2 형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군, 신경 질환, 및 이들 질환을 동반하는 공존증(co-morbidities)을 가진 환자의 치료에는, 통상 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물이 투여된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이들 질환에 대한 1개 이상의 약물을 투여한 환자에게 투여된다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 동시에 사용될 때는, 다른 약학적으로 활성인 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 제형의 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 상기에서 정의된 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 1개 이상의 다른 활성 성분과의 조합으로 사용될 때는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성인 화합물은 각각이 단독으로 사용될 때보다 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 이러한 종류의 약학 조성물도 본 발명에 포함된다.
그러나, 병행 치료법은 또한 화학식 I의 화합물과 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물이 다른 제형으로 겹치는 스케줄로 투여되는 치료법도 포함된다. 또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 1개 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 함께 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 활성을 알아보기 위해 다음 시험이 행해졌다.
인간 GPBAR1 수용체의 cDNA(진뱅크: 개시 코돈으로부터 339 위치의 잠재 C:G 돌연변이 외에는 NM_170699)를 인간 cDNA로부터 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시키고, 표준 방법에 의해 pCineo(Promega)로 삽입시켰다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel 등.] 참조). 최종 클론을 DNA 서열 분석으로 확인했다. 플라스미드를 리포펙타민 플러스(Invitrogen)를 사용하여 다이하이드로폴레이트 환원 효소 활성(CHO-dhfr-) 중에서 CHO 결여 세포에 도입시켰다. 클론을 한계 희석 조건에서 분리하고, 작용제로서 리토콜산을 사용하여 cAMP 분석로 활성을 동정했다. cAMP 증가에 있어서 최대 활성을 나타내는 클론 세포주를 선택하고, 적어도 20회까지 연속적으로 좋은 반응을 보이는 것을 동정했다.
cAMP 분석
인간 GPBAR1 수용체를 발현하는 CHO-dhfr(-) 세포를, 편평한 투명 바닥을 가진 블랙 96웰 플레이트(Corning Costar # 3904)에서의 웰 당 50,000 세포의 실험에 앞선 17-24시간에, DMEM(Invitrogen No. 31331)에서, 1 x HT 보충, 10% 소 태아 혈청과 함께 시딩(seeding)하여, 5% CO2 및 37℃의 가습 세포 배양기에서 배양했다. 성장 배지를 1mM IBMX의 크랩스 링거 바이카보네이트 버퍼(Krebs Ringer Bicarbonate buffer)로 바꾸고, 30℃에서 30분 동안 배양했다. 화합물을 가하여 최종 분석 부피를 100㎕로 하고, 30℃에서 30분 동안 배양했다. 50㎕ 라이시스(lysis) 시약(Tris, NaCl, 1.5% TritonX100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 50㎕ 검출 용액(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, 및 48μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 가하여 엣세이를 중단시키고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 여기원으로서 ND:YAG 레이저를 갖춘 TRF 리더(Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany)로 시간-분해 에너지 전달(time-resolved energy transfer)을 측정했다. 플레이트는 355nm에서의 여기로 2번 측정되고, 100ns의 지연 및 100ns의 게이트로 배출되고, 730nm(밴드폭 30nm) 또는 645nm(밴드폭 75nm)에서의 총 노출 시간이 각각 10초이다. 730nm에서 측정된 신호는 알렉사(Alexa) 및 버퍼 대조군의 직접 여기값인 루테늄 바탕값에 대해 교정되어야 한다. FRET 신호는 다음과 같이 계산된다:
FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645)(P = Ru730-B730/Ru645-B645)
상기 식에서 T730은 730nM에서 측정된 테스트 웰이고,
T645는 645nm에서 측정된 테스트 웰이며,
B730 및 B645는 각각 730nm 및 645nm에서의 버퍼 대조군이다.
cAMP 내용물은 10μM 내지 0.13nM cAMP의 표준 곡선 스패닝의 함수로부터 결정된다.
EC50 값은 활성 염기 분석(ID 비지니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 결정되었다. 이 분석으로부터 얻은 담즙산의 광범위한 EC50 값은 과학 문헌에 발표된 값과 일치한다. 상기한 바와 같은 분석으로 비-감염된 CHO 세포에서의 GPBAR1의 특이성이 시험되었다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50)에서, 바람직하게는 0.5nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.5nM 내지 2μM, 더 바람직하게는 0.5nM 내지 1μM 및 가장 바람직하게는 0.5nM 내지 100μM의 활성을 갖는다.
예를 들면, 이하의 화합물들은 상기 기능성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예를 들어, 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 경구적으로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예를 들어, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 생산은 개시된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적 유효 물질과 조합하여, 적절하고, 비-독성이고, 비활성이고, 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레니컬(galenical) 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에는 담체가 필요하지 않음). 용액 및 시럽 생산용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이다. 주사 용액용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질은, 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액채 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스크제 및 산화방지제는 약학 보조물로서 간주된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제할 질병, 환자의 나이 및 개인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 다를 수 있고, 각각 구체적인 경우의 개인적인 요구량에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라서 일일 투여량을 수회 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
질환의 심각도 및 약물동태 프로파일(pharmacokinetic profile)에 따라, 상기 화합물은 1 내지 수회의 일일 투여량 단위(예를 들면, 1 내지 3회의 투여량 단위)로 투여될 수 있다.
상기 약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게 1 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 그러나 이러한 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
약어:
CAS RN = 화학물질 초록 등록 번호, 9-BBN = 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난, BBr3 = 보론 트라이브로마이드, BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CuBr DMS = 구리 브로마이드 다이메틸설파이드 착체, CuI = 구리 아이오다이드, DMA = 다이메틸아세트아마이드, DME = 1,2-다이메톡시에탄, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EI = 전자 충격, ESI- = 음성 전자분무 이온화, ESI+ = 양성 전자분무 이온화, Et3N = 트라이에틸아민, EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, min = 분, KHSO4 = 칼륨 수소 설페이트, LiOH = 리튬 하이드록사이드, MgSO4 = 마그네슘 설페이트, MPLC = 중간 성능 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, NaH = 나트륨 하이드라이드, NaHCO3 = 탄산수소 나트륨, NaOH = 수산화 나트륨, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, NH4Cl = 암모늄 클로라이드, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, SiO2 = 실리카 겔, TBME = 3급-부틸메틸에터, TBTU = O-벤조트라이아졸일 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트, TiCl4 = 티타늄 테트라클로라이드, THF = 테트라하이드로푸란, X = 할로겐.
실시예 1 및 2
(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심 및 (Z)-3-(4-다 이메 틸아미노- 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(E 및 Z 옥심 )
Figure pct00029
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
아르곤 분위기 하에, 헥산(1.0 M, 31 mL) 중의 다이에틸아연의 용액을 무수 톨루엔(80 mL) 중의 페닐 보론산(1.26 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각하고, 무수 톨루엔(20 mL) 중의 (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2], 1.05 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피한 후, n-헵탄으로 마쇄하여 표제 화합물(840 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 331.2([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심 및 (Z)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
환류 하에 2시간 동안 에탄올/물(21 mL, 20:1) 중의 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온(838 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(353 mg) 및 나트륨 수소카본에이트(426 mg)의 용액을 가열하였다. NH4Cl의 포화 수성 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1) 상의 컬럼 크로마토그래피하여 (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(420 mg, 48%)을 백색 포움, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+), (Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(20 mg, 2%)을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+) 및 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심을 이성질체의 혼합물(313 mg, 36%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+).
실시예 3 및 4
(+)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심 및 (-)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00030
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(키랄팍 AD, 10% EtOH /n-헵탄)의 키랄 HPLC 분리로 (+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+) 및 (-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+).
실시예 5
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00031
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [16232-03-4]) 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 366.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.1([M+H]+, 1Br).
실시예 6
(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00032
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 o-톨일 보론산으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 345.2([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.2([M+H]+).
실시예 7
3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00033
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 m-톨일 보론산으로부터 표제 화합물을 주황색 액체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 345.1([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.1([M+H]+).
실시예 8 내지 10
(+)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심 , (-)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (Z)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00034
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 p-톨일 보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 345.2([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물인 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.2([M+H]+).
단계 3: (+)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심 , (-)-(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (Z)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심
3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심(키랄팍 AD, n-헵탄 중의 15% 에탄올)의 키랄 HPLC 분리로 (+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 360.2([M+H]+), (-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체, MS(ESI+): m/z = 360.1([M+H]+) 및 (Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.2([M+H]+).
실시예 11
3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00035
단계 1: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일- 프로펜온
3-브로모벤즈알데히드(6.3 mL), 4-아세틸피리딘(6.0 mL) 및 수산화 나트륨 펠렛(2.16 g)을 막자사발 및 막자를 사용하여 합치고, 담황색 분말이 형성(10 내지 15분)될 때까지 혼합물을 응집시켰다. 상기 분말을 물/에탄올(10:3)로 세척하고, 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.54 g, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 287.9([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온 및 o-톨일보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.1([M+H]+,1Br).
단계 3: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(3-브로모-페닐)-3-o-톨일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체(3:1)의 혼합물인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.0([M+H]+, 1Br).
실시예 12
(E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00036
단계 1: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(실시예 11) 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.0([M+H]+, 1Br).
실시예 13
3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-펜탄-1-온 옥심
Figure pct00037
실시예 12, 단계 2의 조질 반응 혼합물로부터의 부산물로서, HPLC 분리(키랄팍 AD 컬럼, n-헵탄 중의 10% 이소프로판올)로 3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-펜탄-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 333.0([M+H]+, 1Br).
실시예 14
(E)-3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00038
단계 1: 3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [53940-08-2]) 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 288.0([M+H]+).
단계 2: (E)-3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 303.1([M+H]+).
실시예 15
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(1- 옥시 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00039
다이클로로메탄(2 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5, 75 mg)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(57 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc 내지 CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심(78 mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 397.0([M+H]+, 1Br).
실시예 16
(E)-3-(4- 사이클로프로필 - 페닐 )-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00040
톨루엔(0.9 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5, 100 mg)의 용액에 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(47 mg), 트라이-칼륨 포스페이트 일수화물(199 mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(4-사이클로프로필-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(43 mg, 49%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 343.3([M+H]+).
실시예 17
3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00041
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 3,4-다이메틸벤젠보론산으로부터 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 359.3([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.3:1)인 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.3([M+H]+).
실시예 18
3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,5- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00042
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,5- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 3,5-다이메틸-페닐 보론산으로부터 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 359.3([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3,5- 다이메틸 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,5-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.9:1)인 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.3([M+H]+).
실시예 19
(E)-3-(3'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00043
1,2-다이메톡시에탄(2 mL) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5, 10 mg), (3-메틸설폰일페닐)보론산(58 mg), 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(30 mg)의 교반된 용액에 칼륨 카본에이트(90 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1 내지 EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(21 mg, 18%)을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2([M+H]+).
실시예 20
(E)-3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00044
실시예 19와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 (4-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2([M+H]+).
실시예 21
4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -4- 설폰산 메틸아마이드
Figure pct00045
실시예 19와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 (4-메틸아미노설폰일)벤젠 보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 472.3([M+H]+).
실시예 22
(E)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00046
DMA/H2O(2.1 mL, 20:1) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5, 10 mg) 및 피리미딘-5-보론산(49 mg)의 교반된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(36 mg), 트라이페닐포스핀(17 mg) 및 칼륨 플루오라이드(31 mg)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃에서 15분 동안 마이크로파로 조사시켰다. NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 이솔루트(ISOLUTE) 플래쉬 NH2 카트리지(EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 45%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.1([M+H]+).
실시예 23
(E)-3-(3'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00047
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 12) 및 (3-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2([M+H]+).
실시예 24
(E)-3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00048
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 12) 및 (4-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.3([M+H]+).
실시예 25
(E)-3-[4-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00049
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 6-메틸피리딘-3-보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.1([M+H]+).
실시예 26
(E)-3-(4'- 에탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00050
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 4-(에탄설폰일)벤젠보론산으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1([M+H]+).
실시예 27
(E)-3-(4'- 하이드록시메틸 - 바이페닐 -4-일)-3- 페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00051
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 4-(하이드록시메틸)페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.2([M+H]+).
실시예 28
(4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00052
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 3-(에톡시카본일)메톡시페닐보론산 피나콜 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 481.3([M+H]+).
실시예 29
3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00053
실시예 22와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 11) 및 (4-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1([M+H]+).
실시예 30
3-(3'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00054
실시예 22와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 11) 및 (3-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.2([M+H]+).
실시예 31
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00055
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [16232-03-4]) 및 o-톨일보론산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.5:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.1([M+H]+, 1Br).
실시예 32
3-(3'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00056
실시예 22와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 (3-메틸설폰일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1([M+H]+).
실시예 33
3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00057
실시예 22와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 4-(메틸설폰일)페닐보론산으로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1([M+H]+).
실시예 34
1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00058
실시예 22와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 피리미딘-5-보론산으로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.2([M+H]+).
실시예 35 내지 38
(+)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심 , (-)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심 , (-)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (+)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00059
n-헵탄 중의 30% 에탄올을 포함하는 키랄팍 AD 컬럼 상의 키랄 HPLC에 의한 1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 34)의 분리로 (+)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체, MS(ESI+): m/z = 395.2([M+H]+), (-)-(E)- 1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체, MS(ESI+): m/z = 395.2([M+H]+), (-)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체, MS(ESI+): m/z = 395.2([M+H]+) 및 (+)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.2([M+H]+).
실시예 39
(E)-3-{4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00060
톨루엔(10 mL) 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(23 mg), 나트륨 3급-부틸레이트(83 mg), 2-(다이-3급부틸포스피노)바이페닐(15 mg) 및 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31, 200 mg)의 현탁액에 톨루엔(10 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(158 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 무기층을 (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1 내지 EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 10% 미만의 Z 이성질체(88 mg, 43%)를 함유한 (E)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 404.3([M+H]+).
실시예 40
3-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00061
실시예 39와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 피페리딘으로부터 3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2:1)인 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 400.3([M+H]+).
실시예 41
3-(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00062
실시예 39와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 모폴린으로부터 3-(4-모폴린-4-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2:1)인 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 402.3([M+H]+).
실시예 42
3-(4- 다이에틸아미노 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00063
실시예 39와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 다이에틸아민으로부터 3-(4-다이에틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(6:1)인 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 388.2([M+H]+).
실시예 43 및 44
(Z)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (E)-3-(4-브로모- 페닐 )-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00064
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온
실온에서 THF(10 mL) 중의 1-피리딘-4-일-2-o-톨일-에탄온(CAS RN: [1184032-72-1])(300 mg)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 55%, 65 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, THF(2 mL) 중의 4-브로모벤질브로마이드(390 mg)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 무기층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(105 mg, 19%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(EI+): m/z = 379([M]+, 1Br).
단계 2: (Z)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (Z)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움, MS(ESI+): m/z = 395.0([M+H]+, 1Br) 및 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.0([M+H]+, 1Br).
실시예 45
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-2- 페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00065
단계 1 및 2: 2,6- 다이메틸 -이소니코틴산 부틸 에스터
n-부탄올(150 mL) 중의 2,6-다이클로로피리딘-4-카복실산(16 g)(CAS RN: [5398-44-7])의 현탁액에 티온일클로라이드(9.1 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각한 후 NaHCO3(160 mL)의 포화 수성 용액(pH 약 7)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,6-다이클로로-이소니코틴산 부틸 에스터(21.51 g)를 조질 생성물로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
톨루엔(250.0 mL) 중의 조질 2,6-다이클로로-이소니코틴산 부틸 에스터(21.51 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.0 g)의 용액에 다이메틸아연(톨루엔 중의 2M, 65.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 NaHCO3(250 mL)의 포화 수성 용액을 적가하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 다이에틸에터(2x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2,6-다이메틸-이소니코틴산 부틸 에스터(16,67 g, 96%, 2 단계)를 황색 액체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 208.0 [M+H]+.
단계 3: N- 메톡시 -2,6,N- 트라이메틸 - 이소니코틴아마이드
아르곤 하에 THF(150 mL) 중의 2,6-다이메틸-이소니코틴산 부틸 에스터(16.67 g) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.2 g)의 현탁액을 -20℃로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M, 120.6 mL)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고, -5℃ 미만의 온도를 유지하였다. 혼합물을 -10℃에서 2.5시간 동안 교반하고, NH4Cl(200 mL)의 포화 수성 용액을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1 내지 EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(14.1 g, 90%)을 황색 액체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 195.0 [M+H]+.
단계 4: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-2- 페닐 - 에탄온
-78℃에서, THF(30 mL) 중의 N-메톡시-2,6,N-트라이메틸-이소니코틴아마이드(1 g) 및 벤질 브로마이드(0.73 mL)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 6.6 mL)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl(200 mL)의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.8 g, 99%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 226.1 [M+H]+.
단계 5: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-2- 페닐 -프로판-1-온
실시예 43, 단계 1과 유사하게, 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-에탄온 및 4-브로모벤질브로마이드로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+, 1Br).
단계 6: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-2- 페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1:2)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.2([M+H]+, 1Br).
실시예 46
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00066
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -피리딘-4-일)- 프로펜온
실시예 11, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온(CAS RN: [23794-15-2])으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(EI+): m/z = 321([M]+, 1Br, 1Cl).
단계 2 및 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로펜온 및 페닐보론산으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.6:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 413.0([M-H]-, 1Br, 1Cl).
실시예 47
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00067
단계 1 및 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온
실시예 11, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 1-[2,6-다이클로로피리딘-4-일]에탄온(CAS RN: [185319-20-4])으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-프로펜온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-프로펜온 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(EI+): m/z = 433([M]+, 1Br, 1Cl).
단계 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.0([M+H]+, 1Br, 1Cl).
실시예 48
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-1-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00068
단계 1 및 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-1-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-프로판-1-온
실시예 11, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 2,3,5-트라이플루오로아세토페논(CAS RN: [243459-93-0])으로부터 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-프로펜온을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-프로펜온 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 432([M]+, 1Br).
단계 3: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-1-(2,3,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 446.0([M-H]-, 1Br).
실시예 49
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00069
단계 1 내지 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
0℃에서 MeOH(12 mL) 중의 4-브로모벤즈알데히드(1.5 g) 및 2,5-다이클로로아세토페논(2.30 g)의 용액에 2M NaOH(12.16 mL)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과함으로써 제거하고, MeOH:물(1:1)의 혼합물로 세척하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-프로펜온을 황색 오일(2.98 g)로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-프로펜온 및 o-톨일보론산으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.4:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 463([M]+, 1Br).
실시예 50 및 51
(+)-(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심 및 (-)-(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00070
3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 49)을 n-헵탄 중의 5% 이소프로판올을 포함한 키랄팍 AD 컬럼 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (+)-(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움, MS(ESI-): m/z = 459.9([M-H]-, 1Br, 1Cl) 및 (-)-(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 460.0([M-H]-, 1Br, 1Cl).
실시예 52
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00071
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 프로펜온
실시예 49, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 2,5-다이플루오로-아세토페논으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 323.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-프로펜온 및 o-톨일보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 414([M]+, 1Br).
단계 3: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 428.0([M-H]-, 1Br).
실시예 53
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00072
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 프로펜온
실시예 49, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 3,5-다이플루오로아세토-페논으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 322([M]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-프로펜온 및 o-톨일보론산으로부터 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 414([M]+, 1Br).
단계 3: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 429([M]+, 1Br).
실시예 54
(E)-1-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00073
실시예 22와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 53) 및 피리미딘-5-보론산으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.3([M+H]+).
실시예 55
1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00074
단계 1: N- 메톡시 -N- 메틸 -3,3- 다이페닐 - 프로피온아마이드
0℃에서 DMF(17 mL) 중의 3,3-다이페닐프로피온산((CAS RN: [606-83-7]), 1.5 g)의 용액에 TBTU(3.0 g) 및 Et3N(2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.78 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. NaHCO3 및 TBME의 표화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 TBME로 추출하였다. 합친 유기층을 1M KHSO4, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일(1.5 g, 84%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 270.2([M+H]+).
단계 2: 1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
-70℃에서 15분에 걸쳐 THF(20 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘(873 mg)의 용액에 n-부틸리튬(2.2 mL, 헥산 중의 1.6 M)을 천천히 첨가하였다. 그 용액에 THF(8 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드(200 mg)를 첨가하고, 그 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2/n-헵탄 1:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 340.09([M+H]+, 1Cl).
단계 3: 1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.8:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 354([M]+, 1Cl).
실시예 56
(E)-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00075
단계 1: 1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드 및 2-플루오로-4-아이오도-6-피콜린으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 320.1449([M+H]+).
단계 2: (E)-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 335.1553([M+H]+).
실시예 57
1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00076
단계 1: 1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 302.15([M+H]+).
단계 2: 1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 317.16([M+H]+).
실시예 58
1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00077
단계 1: 1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드 및 5-클로로-2-플루오로-4-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 339([M]+, 1Cl).
단계 2: 1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.5:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 354([M]+, 1Cl).
실시예 59
1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00078
단계 1: 1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드 및 2-플루오로-4-아이오도-5-피콜린(CAS RN: [153034-94-7])으로부터 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 320.1([M+H]+).
단계 2: 1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.5:1)인 백색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 335.1([M+H]+).
실시예 60
(E)-2-(10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d]사이클로헵텐 -5-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온 옥심
Figure pct00079
단계 1: 2-(10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d]사이클로헵텐 -5-일)-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 55, 단계 1과 유사하게, 10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-아세트산(CAS RN: [4037-50-7]) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 296.3([M+H]+).
단계 2: 2-(10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d]사이클로헵텐 -5-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, 2-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드 및 4-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 314.1([M+H]+).
단계 3: 2-(10,11- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[a,d]사이클로헵텐 -5-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 5% 미만의 Z-이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =([M+H]+).
실시예 61
2-(9H- 플루오렌 -9-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온 옥심
Figure pct00080
단계 1: 2-(9H- 플루오렌 -9-일)-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 55, 단계 1과 유사하게, 플루오렌-9-아세트산(CAS RN: [6284-80-6]) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 268.1([M+H]+).
단계 2: 2-(9H- 플루오렌 -9-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온
실시예 55, 단계 2와 유사하게, 2-(9H-플루오렌-9-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드 및 4-아이오도피리딘으로부터 THF 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체를 사용하여 실온(-70℃에서 n-BuLi 대신)에서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 286.1([M+H]+).
단계 3: 2-(9H- 플루오렌 -9-일)-1-피리딘-4-일- 에탄온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-(9H-플루오렌-9-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 301.3([M+H]+).
실시예 62
3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00081
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
아세토니트릴(2 mL) 중의 (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2], 200 mg) 및 인돌(93 mg)의 교반된 용액에 안티몬(III) 클로라이드(181 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1 내지 EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체(150 mg, 51%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 370.2([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.8:1)인 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 385.4([M+H]+).
실시예 63
3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00082
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 62, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 2-메틸인돌(CAS RN: [90-25-5])로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 384.3([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(8.8:1)인 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 399.3([M+H]+).
실시예 64
(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00083
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
다이프로필설파이드(0.226 mL)에 용해된 구리(I) 아이오다이드(151 mg)에 다이에틸에터(7 mL)를 첨가하고, 생성 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 2-피리딜리튬(-70℃에서 n-BuLi(1.6M in 헥산, 0.99 mL)을 포함한, 에터(1 mL) 중의 2-브로모피리딘(0.15 mL)으로부터 제조되고, 사용하기 전에 5분 동안 교반하였다)의 갓 제조된 용액을 시린지로 첨가하였다. 어두운 용액을 추가 15분 동안 교반한 후, 0℃에서 다이에틸에터(1.5 mL) 중의 (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2], 200 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 2-피리딜 구리 시약을 제조하고, 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 켄칭하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(41 mg, 16%)을 주황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 332.3([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 347.2([M+H]+).
실시예 65
(E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00084
단계 1: 3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실시예 64, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(CAS RN: [18461-18-2]) 및 2-브로모-3-메틸피리딘(CAS RN: [3430-17-9])으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 346.1([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4- 다이메틸아미노 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 361.3([M+H]+).
실시예 66
1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 - 프로펜온 옥심
단계 1: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 - 프로핀온
0℃에서 THF(75 mL) 중의 N-메톡시-2,6,N-트라이메틸-이소니코틴아마이드(실시예 45, 단계 3, 3.0 g)의 용액에 페닐에틴일마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M, 30.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, NH4Cl(20 mL)의 포화 수성 용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.77 g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 236.1([M+H]+).
단계 2: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 - 프로펜온
-78℃에서, THF(60 mL) 중의 CuBr.DMS(2.9 g)의 현탁액에 페닐리튬(다이부틸에터 중의 2M, 7.1 mL)을 적가하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 혼합물을 교반한 후, THF(15 mL) 중의 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-프로핀온(2.77 g)를 첨가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.22 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 314.1([M+H]+).
단계 3: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 - 프로펜온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로펜온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 329.2([M+H]+).
실시예 67
1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00086
단계 1: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
아르곤 하에, 무수 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN, THF 중의 0.5M, 0.7 mL)(CAS RN: [280-64-8])의 용액에 무수 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로펜온(100 mg, 실시예 66, 단계 2)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 힘차게 교반하였다. 용액을 농축시키고, 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 316.1([M+H]+).
단계 2: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 331.2([M+H]+).
실시예 68
(E)-1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -3-피리딘-2-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00087
단계 1: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3-피리딘-2-일- 프로핀온
-78℃에서 THF(4 mL) 중의 2-에틴일피리딘(80 mg)의 용액에 n-BuLi(1.6M in 헥산, 0.39 mL)를 첨가하였다. 반응물을 그 온도에서 15분 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중의 N-메톡시-2,6,N-트라이메틸-이소니코틴아마이드(100 mg, 실시예 45, 단계 3)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안, 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2 내지 EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(77 mg, 66%)을 갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 237.2([M+H]+).
단계 2: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -3-피리딘-2-일- 프로펜온
실시예 66, 단계 2와 유사하게, 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-피리딘-2-일-프로핀온 및 페닐리튬으로부터 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 315.0([M+H]+).
단계 3: 1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -3-피리딘-2-일-프로판-1-온
실시예 67, 단계 1과 유사하게, 9-BBN을 포함한 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-3-피리딘-2-일-프로펜온으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 317.2([M+H]+).
단계 4: (E)-1-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -3-피리딘-2-일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-3-피리딘-2-일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 332.3([M+H]+).
실시예 69
3-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}-벤조산
Figure pct00088
-78℃에서, THF(1.5mL) 중의 (E)-3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(60 mg, 실시예 12)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 0.11 mL)을 적가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 5분 동안 탄소 다이옥사이드 가스를 상기 용액에 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ 이하로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 KHSO4 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 97:3) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 3-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-벤조산(16 mg, 29%)을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 347.1391([M+H]+).
실시예 70
4-{3-[ 하이드록시이미노 ]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산
Figure pct00089
실시예 69와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심으로부터 4-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.5:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 361.1532([M+H]+).
실시예 71
3-{3-[ 하이드록시이미노 ]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산
Figure pct00090
실시예 69와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 12)으로부터 3-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1:2.5)인 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 361.1538([M+H]+).
실시예 72 및 73
(E)-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심 및 (Z)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00091
단계 1: N- 메톡시 -N- 메틸 -3,3- 다이페닐 - 프로피온아마이드
0℃에서 DMF(17 mL) 중의 3,3-다이페닐프로피온산(CAS RN: [606-83-7], 1.5 g)의 용액에 TBTU(2.98 g) 및 Et3N(2.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.78 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 TBME(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 1N 수성 KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.52 g, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 270.2([M+H]+).
단계 2 및 3: (E)-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심 및 (Z)-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온 옥심
-70℃에서 THF(20 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-아이오도피리딘(1.02 g)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M, 2.3 mL)을 적가하였다. THF(10 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-3,3-다이페닐-프로피온아마이드(200 mg)의 용액을 첨가하는 시점에 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:10) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온(465 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (E)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심을 백색 고체, MS(ESI-): m/z = 368.9([M-H]-, 1Cl) 및 (Z)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 368.9([M-H]-, 1Cl).
실시예 74
4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00092
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -아크릴산 에틸 에스터
톨루엔(50 mL) 중의 4-브로모-벤즈알데히드(5 g) 및 에틸 시아노아세테이트(2.9 mL)의 용액에 피페리딘(0.046 mL)을 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기로 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 톨루엔을 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 EtOAc로 결정화시켜 표제 화합물(6.77 g, 90%)을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 279([M]+,1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -3-o-톨일-프로피온산 에틸 에스터
0℃에서 톨루엔(50 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터(6.65 g)의 용액을 THF(1M, 30.9) 중의 o-톨일마그네슘 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 1.5시간 동안 85℃로 가열하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 85℃로 가열하고, 냉각하고, 얼음 상에 부었다. 1M HCl을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(Et2O/n-헵탄 1:3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.45 g, 73%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 370.0444([M-H]-,1Br).
단계 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-프로피온산
0℃에서 아세트산(48 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-3-o-톨일-프로피온산 에틸 에스터(6.65 g)의 용액에 물(18 mL) 및 진한 H2SO4(17.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류시키고, 냉각하고, 얼음 상에 붓고, EtOAc(3x) 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 EtOAc:n-헵탄으로 침전시켜 표제 화합물(3.8 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 317.0181([M-H]-).
단계 4: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -3-o-톨일- 프로피온아마이드
0℃에서 DMF(45 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온산(3.7 g)의 용액에 TBTU(5.2 g) 및 Et3N(4.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.36 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(4.1 g, 97%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362.0750([M+H]+, 1Br).
단계 5: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
-70℃에서 20분에 걸쳐 n-BuLi(12.9 mL, 헥산 중의 1.6 M)의 용액에 THF(170 mL) 중의 4-브로모-2-메틸피리딘(3.56 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 5분 동안 교반한 후, THF(100 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(2.5 g)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.49 g, 55%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0797([M+H]+, 1Br).
단계 6: 4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카복실산 메틸 에스터
다이옥산(3 mL) 및 물(2.6 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(400 mg), (4-메톡시카본일페닐)보론산(275 mg), 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐-포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(41 mg)의 교반된 용액에 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액(1.52 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움(400 mg, 88%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.2063([M+H]+).
단계 7: 4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
에탄올(0.5 mL) 및 물(0.1 mL)의 혼합물 중의 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(36 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11 mg) 및 나트륨 수소카본에이트(14 mg)의 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.3:1)인 백색 포움(28 mg, 75%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.2([M+H]+).
실시예 75
4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00093
0℃에서 THF(7.5 mL) 중의 4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(352 mg)의 용액에 한 방울의 메탄올 및 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(7.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. KHSO4(7.5 mL)의 1 M 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, EtOAc 및 NH4Cl의 포화 용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 포움(288 mg, 84%)으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 449.2([M-H]-).
실시예 76
4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -3- 카복실산
Figure pct00094
실시예 19와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 3-메톡시카본일페닐보론산으로부터 4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 75와 유사하게, 4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터로부터 4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 421.0([M-H]-).
실시예 77
4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00095
단계 1: 4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 19와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심(실시예 5) 및 4-메톡시카본일페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 437.2([M+H]+).
단계 2: 4'-{3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1- 페닐 -3-피리딘-4-일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 75와 유사하게, 4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 423.3([M+H]+).
실시예 78
4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00096
단계 1: 4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3-카복실산 에틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 5) 및 3-에톡시카본일페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.22([M+H]+).
단계 2: 4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.4:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 479.2319([M+H]+).
실시예 79
4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
Figure pct00097
실시예 75와 유사하게, 4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터로부터 4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.5:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 451.20([M+H]+).
실시예 80
{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
Figure pct00098
단계 1 및 2: {4-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
다이옥산(2 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 5)(70 mg)의 용액에 에틸 시아노아세테이트(30.1 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물에 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(7.2 mg) 및 칼륨 3급-부톡사이드(60 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1 내지 EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 시아노-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산 에틸 에스터(28 mg, 37%)를 연황색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 시아노-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일) -3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 372.1([M-H]-).
단계 3: {4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 {4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.6:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.19([M+H]+).
실시예 81
2- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00099
단계 1: 2- 플루오로 -4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 5) 및 2-플루오로-4-(메톡시카본일)페닐보론산으로부터 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.1961([M+H]+).
단계 2: 2- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.8:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 483.2073([M+H]+).
실시예 82
2- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00100
실시예 75와 유사하게, 2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.4:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.1922([M+H]+).
실시예 83
3- 클로로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00101
단계 1: 3- 클로로 -4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐-4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 5) 및 (3-클로로-4-메톡시카본일)벤젠보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 484.1680([M+H]+, 1Cl).
단계 2: 3- 클로로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-클로로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.2:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 499.3([M+H]+, 1Cl).
실시예 84
3- 클로로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00102
실시예 75와 유사하게, 3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 83)로부터 3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.2:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.1626([M+H]+).
실시예 85
3-[4-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00103
단계 1: 3-[4-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
트라이에틸아민(4.1 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온((실시예 74, 단계 5), 400 mg)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(59 mg) 및 CuI(10 mg)를 첨가하였다. 80℃에서 2-프로핀-1-올(0.12 mL)을 천천히 첨가하고, 용액을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 NH4Cl의 포화 용액에 재용해시켰다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 2:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(264 mg, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 370.1([M+H]+).
단계 2: 3-[4-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(6.4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 385.1908([M+H]+).
실시예 86
4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산
Figure pct00104
단계 1: 4-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산
3-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(60 mg)을 탄소 테트라클로라이드(0.6 mL), 아세토니트릴(0.6 ml) 및 물(0.9 mL)에 용해시켰다. 이 이상(biphasic) 용액에 나트륨 메타페리오데이트(143 mg) 및 루테늄(III) 클로라이드 수화물(24 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 조질 혼합물에 첨가하고, 무기 상을 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 358.0([M-H]-).
단계 2: 4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.3:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 375.1702([M+H]+).
실시예 87
3-{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아크릴산
Figure pct00105
단계 1: 3-{4-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아크릴산 메틸 에스터
DMF(3 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온((실시예 74, 단계 5), 300 mg)에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(130 mg), 메틸 아크릴레이트(0.103 mL) 및 트라이에틸아민(0.16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 희석하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(62 mg, 20%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 400.1912([M+H]+).
단계 2: 3-{4-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아크릴산
실시예 75와 유사하게, 3-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아크릴산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 386.2([M+H]+).
단계 3: 3-{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아크릴산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아크릴산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 Z 내지 E 이성질체의 혼합물(1.7:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 401.1859([M+H]+).
실시예 88
3-[4-(3- 하이드록시 -프로필)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00106
단계 1 및 2: 3-[4-(3- 하이드록시 -프로필)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Pd(탄소 상의 5%, 7 mg)의 존재 하에 실온에서 1.5시간 동안 에틸 아세테이트(6 mL) 중의 3-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 85, 단계 1; 40 mg)을 수소화시켰다. 용액을 디칼리트 상에서 여과하고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 용액을 증발시켜 3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(41 mg, 64%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.7:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.2([M+H]+).
실시예 89
3-({4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산
Figure pct00107
단계 1: 4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카복실산
실시예 75와 유사하게, 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 74, 단계 6)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 436.1906([M+H]+).
단계 2: 3-({4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산 에틸 에스터
THF(1 mL) 중의 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(50 mg)의 용액에 TBTU(41 mg) 및 트라이에틸아민(0.048 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 베타-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드(21.2 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl 및 EtOAc의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(72 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 535.3([M+H]+).
단계 3: 3-({4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산
실시예 75와 유사하게, 3-({4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 507.2([M+H]+).
단계 4: 3-({4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-({4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 522.2376([M+H]+).
실시예 90
({4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00108
단계 1: ({4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
실시예 89, 단계 2와 유사하게, 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 507.2([M+H]+).
단계 2 및 3: ({4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 89, 단계 3과 유사하게, ({4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터 ({4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산을 수득하고, 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 ({4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.8:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 508.2([M+H]+).
실시예 91 내지 94
4'-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 , 4'-[(S)-3-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 , 4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 및 4'-[(R)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00109
4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 75)을 키랄 HPLC(키랄팍 AD, 헵탄 중의 15%(에탄올 +0.5% 포름산))로 분리하여 4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 451.2010([M+H]+) 및 4'-[(S)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 무색 오일로서 수득하고, MS(ESI+): m/z = 451.2013([M+H]+), 추가 분획을 키랄 HPLC(레프로실(Reprosil)-키랄-NR, 15%(에탄올 + 0.5% 포름산)/헵탄)로 추가 분리하여 4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 451.2010([M+H]+), 및 4'-[(R)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 451.2017([M+H]+).
실시예 95
(S)-2-({4'-[(S)-3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산
Figure pct00110
단계 1: 4'-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카 복실 산 및 4'-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 89, 단계 1)을 키랄 HPLC(키랄팍 AD-H, 20%(에탄올+ 0.5% 포름산)/헵탄)로 분리하여 4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산, MS(ESI+): m/z = 436.1913([M+H]+), 및 4'-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 436.1918([M+H]+).
단계 2: (S)-2-({4'-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산 에틸 에스터
실시예 89, 단계 2와 유사하게, 4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 L-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 535.3([M+H]+).
단계 3: (S)-2-({4'-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산
실시예 75와 유사하게, (S)-2-({4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 507.2281([M+H]+).
단계 4: (S)-2-({4'-[(S)-3- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-프로피온산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (S)-2-({4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 522.3([M+H]+).
실시예 96
({4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00111
단계 1: ({4'-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
실시예 89, 단계 2와 유사하게, 4'-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 95, 단계 1) 및 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 507.2282([M+H]+).
단계 2 및 3: ({4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 75와 유사하게, ({4'-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터 ({4'-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 ({4'-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 ({4'-[(R)-3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산을 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 키랄 HPLC(레프로실-키랄-NR, 70% n-헵탄, 30% 에탄올 + 0.5% 포름산)로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 508.3([M+H]+).
실시예 97
4'-[(S)-3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ((R)-1- 페닐 -에틸)- 아마이드
Figure pct00112
단계 1: 4'-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카 복실 산((R)-1- 페닐 -에틸)- 아마이드
실시예 89, 단계 2와 유사하게, 4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 95, 단계 1) 및 (R)-(+)-1-페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.4([M+H]+).
단계 2: 4'-[(S)-3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ((R)-1- 페닐 -에틸)- 아마이드
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4'-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산((R)-1-페닐-에틸)-아마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 553.702([M+H]+).
실시예 98
3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00113
단계 1: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -아크릴산 에틸 에스터
실시예 74, 단계 1과 유사하게, 3-브로모벤즈알데히드 및 에틸 시아노아세테이트로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(EI+): m/z = 279([M]+, 1Br).
단계 2: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -3-o-톨일-프로피온산 에틸 에스터
실시예 74, 단계 2와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터 및 o-톨일마그네슘 클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 370.04(([M-H]-), 1Br).
단계 3: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일-프로피온산
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-2-시아노-3-o-톨일-프로피온산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 317.02([M-H]-), 1Br).
단계 4: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -3-o-톨일- 프로피온아마이드
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, mp 89℃, MS(ESI+): m/z = 362.07([M+H]+,1 Br).
단계 5: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.08([M+H]+,1 Br).
단계 6: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(5.7:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.0895([M+H]+, 1Br).
실시예 99
5-{3-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00114
단계 1: 5-{3-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피리딘-2- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 2-(메틸카복시)피리딘-5-보론산(80℃에서 4시간, 실온에서 40시간)으로부터 표제 화합물을 회백색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 435.2([M-H]-, 1Br).
단계 2: 5-{3-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피리딘-2- 카복실산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-{3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 452.4 [M+H]+.
실시예 100
3- 플루오로 -3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00115
단계 1: 3- 플루오로 -3'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 (3-플루오로-4-메톡시카본일)페닐보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.2([M+H]+).
단계 2: 3- 플루오로 -3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-플루오로-3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.4:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 483.2([M+H]+).
실시예 101
3- 플루오로 -3'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00116
실시예 75와 유사하게, 3-플루오로-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 8% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 3-플루오로-3'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.19([M+H]+).
실시예 102
3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
Figure pct00117
단계 1: 3'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3-카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 3-카복시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 434.3([M-H]-).
단계 2: 3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(8.5:1)인 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 451.20([M+H]+).
실시예 103
(E)-3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00118
단계 1: 3'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-카복실산 메틸 에스터
실시예 19와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 4-메톡시카본일-페닐보론산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.3([M+H]+).
단계 2 및 3: (E)-3'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 75와 유사하게, 3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 10% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 (E)-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 451.20([M+H]+).
실시예 104
3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00119
단계 1: 3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 22와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 4-(메틸설폰일)페닐보론산으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 470.2([M+H]+).
단계 2: 3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -3-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.8:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.19([M+H]+).
실시예 105
{3-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
Figure pct00120
단계 1: 시아노 -{3-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산 에틸 에스터
실시예 80, 단계 1과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 에틸 시아노아세테이트로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.2([M+H]+).
단계 2: {3-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 시아노-{3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.17([M+H]+).
단계 3: {3-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, {3-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산으로부터 6% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.19([M+H]+).
실시예 106
3-[3-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00121
단계 1: 3-[3-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 85, 단계 1과 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 370.18([M+H]+).
단계 2: 3-[3-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-[3-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 385.1([M+H]+).
실시예 107
3-[3-(3- 하이드록시 -프로필)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00122
단계 1: 3-[3-(3- 하이드록시 -프로필)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 88, 단계 1과 유사하게, 3-[3-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.2([M+H]+).
단계 2: 3-[3-(3- 하이드록시 -프로필)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-[3-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.2([M+H]+).
실시예 108
({3'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00123
단계 1 및 2: ({3'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 89, 단계 2와 유사하게, 3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산(실시예 102, 단계 1) 및 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 ({3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 백색 포움으로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 75와 유사하게, ({3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 491.3([M-H]-).
단계 3: ({3'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 74, 단계 4와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 ({3'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 후처리 시 침전시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 506.2([M-H]-).
실시예 109
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00124
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 98, 단계 4) 및 4-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.7:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1([M+H]+, 1Br).
실시예 110
4-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00125
단계 1: 4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
다이옥산(9 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 109, 단계 1; 190 mg)의 용액에 진한 염산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 EtOAc의 혼합물에 첨가하였다. 무기 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 396.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: 4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
DMA(1 mL) 중의 4-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온(150 mg)의 용액에 칼륨 카본에이트(58 mg) 및 메틸 아이오다이드(0.06 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물 및 TBME를 첨가하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 TBME 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:10 내지 EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2([M+H]+, 1Br).
단계 3: 4-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1([M+H]+, 1Br).
실시예 111
5-{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 펜트 -4- 인오산
Figure pct00126
단계 1: 5-{4-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 펜트 -4-인오산 메틸 에스터
실시예 85, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 5) 및 펜트-4-인오산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 426.2067([M+H]+).
단계 2 및 3: 5-{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 펜트 -4- 인오산
실시예 75와 유사하게, 5-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산 메틸 에스터로부터 5-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-{4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.2:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 425.1862([M-H]-).
실시예 112
3- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00127
단계 1: 3- 플루오로 -4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐 보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.1977([M+H]+).
단계 2 및 3: 3- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 75와 유사하게, 3-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 3-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(5.8:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.1917([M+H]+).
실시예 113
4- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
Figure pct00128
단계 1: 4- 플루오로 -4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 (4-플루오로-3-메톡시카본일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.1977([M+H]+).
단계 2 및 3: 4- 플루오로 -4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
실시예 75와 유사하게, 4-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터로부터 4-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.1910([M+H]+).
실시예 114
3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -1-피리딘-4-일- 헥탄 -1-온 옥심
Figure pct00129
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -1-피리딘-4-일- 헥탄 -1-온
0℃에서, THF(1mL) 중의 CuI(73 mg)의 현탁액에 이소부틸마그네슘 클로라이드(0.38 mL, 다이에틸에터 중의 2 M)를 적가하였다. 상기 현탁액이 갈색으로 변한 시점에 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 이 반응 혼합물에 THF(1 mL) 중의 CuI(66 mg) 및 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온(100 mg)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:2 내지 EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 25%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 346.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -1-피리딘-4-일- 헥탄 -1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1-피리딘-4-일-헥탄-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.7:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 361.2([M+H]+, 1Br).
실시예 115
5-{4-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 펜타노산
Figure pct00130
E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.2:1)(실시예 84; 50 mg)로서의, 메탄올(2 mL) 중의 5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산을 Pd(탄소 상의 5%, 6 mg)의 존재 하에 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다. 용액을 디칼라이트 상에서 여과하고, 여과 잔류물을 메탄올로 세척하고, 용액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH 1:1의 구배) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜타노산을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(4.4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 431.4([M+H]+).
실시예 116
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00131
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
-70℃에서 다이에틸 에터(4 mL) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘(0.35 mL)의 용액에 n-BuLi(2.4 mL, 헥산 중의 1.6 M)을 첨가하고, 용액을 그 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 이 용액을 다이에틸 에터(28 mL) 중의 구리(I) 아이오다이드(296 mg) 및 다이이소프로필 설파이드(0.44 mL)로부터 이전에 제조된 용액에 첨가하였다. 합친 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 다이에틸 에터(8 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로펜온(470 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 추가 구리 이온 용액을 첨가하였다(전술된 바와 같이 제조됨). 0℃에서 2시간 및 실온에서 밤새 계속 교반하였다. NaHCO3 의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(EtOAc/n-헵탄 1:9 내지 EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 6% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.0872([M+H]+, 1Br).
실시예 117
(E)-4'-[3-[ 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00132
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 116) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 6% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 (E)-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 백색 분말로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 452.1971([M+H]+).
실시예 118
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00133
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 74, 단계 6) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.3:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.0895([M+H]+, 1Br).
실시예 119
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00134
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2-클로로-4-아이오도피리딘(CAS RN: [153034-86-7])으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 무색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.1:1)인 백색 고체로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 428([M]+, 1Br, 1Cl).
실시예 120
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,6- 다이클로로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00135
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2,6-다이클로로-4-아이오도피리딘(CAS RN: [98027-84-0])으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 백색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 460.9832([M-H]-, 1Br).
실시예 121
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00136
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 5-클로로-2-플루오로-4-아이오도피리딘(CAS RN: [659731-48-3])으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 430.0014([M-H]-, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.6:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 445.0124([M-H]-, 1Br).
실시예 122
(E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00137
단계 1: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 98, 단계 4) 및 2-플루오로-4-아이오도-6-피콜린(CAS RN: [884494-45-5])으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 412.1([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(3-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.0801([M+H]+, 1Br).
실시예 123
(E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00138
단계 1: 3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, n-부틸리튬 대신 i-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 98, 단계 4) 및 3,5-다이브로모피리딘(CAS RN:[ 625-92-3])으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.9738([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(3-브로모-페닐)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 472.9850([M+H]+, 1Br).
실시예 124
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00139
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2-플루오로-4-아이오도-5-피콜린(CAS RN: [153034-94-7])으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 410.0558([M-H]-, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.6:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.0813([M+H]+, 1Br).
실시예 125
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00140
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 6-브로모퀴놀린(CAS RN: [5332-25-2])으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.0791([M+H]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(5.6:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.0907([M+H]+, 1Br).
실시예 126
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00141
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2-플루오로-4-아이오도-6-피콜린(CAS RN: [884494-45-5])으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(EI): m/z = 411([M]+, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -6- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.4:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.0804([M+H]+, 1Br).
실시예 127
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00142
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘(CAS RN: [659731-48-3])으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 430.0013([M-H]-, 1Br).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.6:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 447.733([M+H]+).
실시예 128
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00143
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4) 및 2-플루오로-5-메틸피리딘(CAS RN: [2369-19-9])으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 411([M]+, 1Br).
단계 2: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.0814([M+H]+, 1Br).
실시예 129
3-(4- 브로모 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-펜탄-1-온 옥심
Figure pct00144
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 - 펜타노산 메톡시 - 메틸 - 아마이드
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-펜타노산(CAS RN: [1017356-66-9]) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 328.0895([M+H]+, 1Br).
단계 2 및 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-펜탄-1-온 옥심
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-펜타노산 메톡시-메틸-아마이드 및 2-플루오로-4-아이오도-5-피콜린(CAS RN: [153034-94-7])으로부터 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-4,4-다이메틸-펜탄-1-온을 무색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-4,4-다이메틸-펜탄-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(3.7:1)인 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 375.1062([M+H]+, 1Br).
실시예 130
4'-{3-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[ 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00145
단계 1: 4'-[3-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 124, 단계 1) 및 4-메톡시카본일페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.1961([M+H]+).
단계 2: 4'-[3-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4- 카복실산
실시예 75와 유사하게, 4'-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 452.1661([M-H]-).
단계 3: 4'-{3-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[ 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4'-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(1.7:1)인 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.1924([M+H]+).
실시예 131
3- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00146
실온에서 DME(2.5 mL) 중의 3-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 112; 151 mg)의 현탁액에 다이옥산(4M, 0.8 mL) 중의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 NaHCO3(0.1 mL)의 포화 수성 용액에 용해시켰다. NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.3([M+H]+).
실시예 132
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00147
단계 1 및 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
실시예 74, 단계 1과 유사하게, 4-브로모벤즈알데히드 및 에틸 시아노아세테이트로부터 (E)-3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터를 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터 및 2-브로모벤조트라이플루오라이드(CAS RN: [392-83-6])로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 424.0([M-H]-, 1Br).
단계 3 및 4: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -3-(2- 트라이플루오로메틸 -페닐)- 프로피온아마이드
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터로부터 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 갈색 분말로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 갈색의 점성 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.2([M+H]+, 1Br).
단계 5: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.0([M+H]+, 1Br).
단계 6: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
에탄올(4 mL) 및 물(0.7 mL)의 혼합물 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(80 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(37 mg) 및 나트륨 수소카본에이트(45 mg)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DME(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산(4M, 0.45 mL) 중의 HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 NaHCO3(0.1 mL)의 포화 수성 용액에 용해시켰다. NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 95:5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 79%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 463.1([M+H]+, 1Br).
실시예 133
(E)-3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00148
단계 1: 3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 132, 단계 5) 및 4-(메틸설폰일)-페닐보론산(CAS RN: [149104-88-1])으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 524.2([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4'- 메탄설폰일 - 바이페닐 -4-일)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.2([M+H]+).
실시예 134
4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00149
단계 1: 4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 132, 단계 5) 및 4-카복시페닐보론산(CAS RN: [14047-29-1])으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 488.148([M-H]-).
단계 2: 4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 505.173([M+H]+).
실시예 135
3- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00150
단계 1: 3- 플루오로 -4'-[3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-(2- 트라이플루오로메틸-페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 132, 단계 5) 및 4-카복시-3-플루오로-페닐보론산(CAS RN: [120153-08-4])으로부터 표제 화합물을 갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 508.1([M+H]+).
단계 2: 3- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(2-트 라이플루오로 메틸- 페닐 )-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-플루오로-4'-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 521.2([M-H]-).
실시예 136
(E)-3-[4-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00151
실시예 39와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 31) 및 1-메탄설폰일-피페라진(CAS RN: [55276-43-2])으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 479.2([M+H]+).
실시예 137
(E)-3-[4-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(2-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00152
실시예 39와 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심(실시예 132) 및 1-메탄설폰일-피페라진(CAS RN: [55276-43-2])으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 547.3([M+H]+).
실시예 138
(E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
Figure pct00153
단계 1: 에틸 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 시아노프로판오에이트
실시예 74, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터(실시예 74, 단계 1) 및 4-클로로-2-톨일마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 406.00[M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )프로판산
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 에틸 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-시아노프로판오에이트로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 352.98 [M+H]+.
단계 3: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸프로판아마이드
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-프로판산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 398.03[M+H]+.
단계 4: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.04[M+H]+.
단계 5: (E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 10% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.05 [M+H]+.
실시예 139
(E)-4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00154
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심(실시예 138) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.162[M+H]+.
실시예 140
(E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
Figure pct00155
단계 1: 에틸 3-(4- 브로모페닐 )-2- 시아노 -3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 프로판오에이트
실시예 74, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터(실시예 74, 단계 1) 및 4-플루오로-2-톨일마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 390.03 [M-H]-.
단계 2: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-프로판산
실시예 74, 단계 3과 유사하게, 에틸 3-(4-브로모페닐)-2-시아노-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판오에이트로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 335.01[M+H]+.
단계 3: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸프로판아마이드
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-프로판산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 382.06[M+H]+.
단계 4: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.07[M+H]+.
단계 5: (E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 10% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.08[M+H]+.
실시예 141
(E)-4'-(1-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00156
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심(실시예 140) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 10% 미만의 Z 이성질체를 함유하는 (E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.1[M+H]+.
실시예 142
(E,R)-3-(4- 브로모페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00157
단계 1: (S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -3-o-톨일- 프로피온아마이드 및 (R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 -3-o-톨일- 프로피온아마이드
키랄 HPLC(키랄팍, 3% 에탄올/헵탄)로 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)를 분리하여 (S)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드를 연황색 오일, MS(ESI+): m/z = 362.0752([M+H]+, 1Br) 및 (R)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드를 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362.0751([M+H]+, 1Br).
단계 2: (R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0797([M+H]+, 1Br).
단계 3: (E,R)-3-(4- 브로모페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.2([M+H]+, 1Br).
실시예 143
(E,R)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00158
실시예 22와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심(실시예 142, 단계 1) 및 피리미딘-5-보론산으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.3([M+H]+).
실시예 144
(E,R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(4-( 메틸설폰일 )피페라진-1-일) 페닐 )-3-o-톨 일프로 판-1-온 옥심
Figure pct00159
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심(실시예 142, 단계 1) 및 1-메탄설폰일-피페라진(CAS RN: [55276-43-2])으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 493.3([M+H]+).
실시예 145
(E,R)-3-(4-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심
Figure pct00160
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심(실시예 142, 단계 1) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.2([M+H]+).
실시예 146
(E,R)-4'-(3-(2,6- 다이클로로피리딘 -4-일)-3-( 하이드록시이미노 )-1-o- 톨일프로필 ) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00161
단계 1: (R)-4'-(3-( 메톡시(메틸)아미노 )-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 바이페닐 -4-카 복실 산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일프로판아마이드(실시예 142, 단계 1) 및 4-브로모벤조산(CAS RN: [14047-29-1])으로부터 (R)-4'-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 402.1([M-H]-).
단계 2 및 3: (R)-4'-(3-(2,6- 다이클로로피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 바이페닐 -4- 카복실산
다이옥산(10 ml) 중의 (R)-4'-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산(1.59 g)의 용액에 다이옥산/물(0.067M, 52.9 ml) 중의 LiOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켜 조질 (R)-4'-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산인 리튬 염을 수득하고, 이를 직접 다음 반응에 사용하였다.
실시예 74, 단계 5와 유사하게, (R)-4'-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산, 리튬 염 및 2,6-다이클로로-4-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 488.2([M-H]-, 1Cl).
단계 4: (E,R)-4'-(3-(2,6- 다이클로로피리딘 -4-일)-3-( 하이드록시이미노 )-1-o-톨 일프로 필) 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-4'-(3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 503.09([M-H]-, 1Cl).
실시예 147
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00162
단계 1: 2- 메틸 -이소니코틴산 에틸 에스터
티온일 클로라이드(43.4 g, 26.5 mL) 중의 2-메틸-이소니코틴산(2.50 g)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 티온일 클로라이드를 에탄올(70 mL)에 용해된 톨루엔 및 잔류물로 공비 증류시켜 제거하였다. 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 에탄올을 증류시킴으로써 제거하고, 잔류물에 NaHCO3(100 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 연갈색 액체(3.20 g, 96%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 166.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 에탄온
-5℃에서 n-헵탄 중의 2-메틸-이소니코틴산 에틸 에스터(3.20 g) 및 3급-부틸 아세테이트의 용액에 리튬 헥사메틸다이실라자이드(46.5 mL; THF 중의 1 M 용액)를 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물(20 mL) 중의 황산(4.13 mL)의 용액을 20분 동안 첨가하면서 10℃ 미만의 반응 온도를 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. NaHCO3(100 mL)의 포화 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물을 연갈색 액체(2.40 g, 92%)로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 136.0 [M+H]+.
단계 3: (E)-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 프로펜온
에탄올(12.5 mL) 중의 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온(1.10 g) 및 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.55 g)의 용액에 피페리딘(0.21 g, 0.24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사로 110℃로 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에 증발시키고, 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.70 g(31%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 276.0 [M+H]+.
단계 4: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, 먼저, 4-브로모벤젠보론산을 다이에틸아연과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로펜온으로 처리하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 434.0 [M+H]+.
단계 5: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.9 [M+H]+.
실시예 148
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00163
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147, 단계 5)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 489.3 [M+H]+.
실시예 149
4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00164
실시예 74, 단계 6과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147, 단계 5)을 5-(에톡시카본일)티오펜-3-일보론산과 반응시키고, 30분 동안 마이크로파 조사로 100℃로 가열하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 523.2 [M+H]+.
실시예 150
4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산
Figure pct00165
다이옥산/물(1.5 mL, 1:1) 중의 4-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(15 mg)의 용액에 LiOH(7.2 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사로 100℃로 가열하였다. 포름산을 첨가하여 LiOH를 중화시키고, 용매 혼합물을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(95:5, 4% 포름산 함유)의 혼합물을 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 14 mg(98%)의 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 495.1 [M+H]+.
실시예 151
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00166
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
아르곤 하에 THF(15 ml) 중의 4-브로모아니솔(639 mg)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(2.07 ml, 헥산 중의 1.6 M)의 용액을 천천히 첨가하면서 -70℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 40분 동안 교반한 후, THF(15 ml) 중의 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(400 mg, 실시예 74, 단계 4)의 용액을 첨가하면서 -70℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(15 ml)을 첨가함으로써 정지시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2)로 정제하여 표제 화합물(390 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
아르곤 하에 다이클로로메탄(5.1 ml) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온(214 mg)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각하였다. BBr3(2.09 ml, 다이클로로메탄 중의 1 M)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분, 0℃에서 4시간 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 시점에, 다시 혼합물을 -78℃로 냉각하고, BBr3(1 ml, 다이클로로메탄 중의 1 M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 및 0℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 7:3)로 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 394.8 [M-H]-.
단계 3: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
에탄올(0.455 ml) 및 물(0.016 ml) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온(16 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7 mg) 및 NaHCO3(6.8 mg)의 현탁액을 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 분취용 TLC(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체(13 mg)를 함유하는 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 408.1 [M-H]-.
실시예 152
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 -3,5- 다이메틸 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00167
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 메톡시 -3,5- 다이메틸 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 4-브로모-2,6-다이메틸아니솔을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 437.4 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 -3,5- 다이메틸 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 151, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(4-메톡시-3,5-다이메틸-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온을 다이클로로메탄 중의 BBr3로 처리하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 420.9 [M-H]-.
단계 3: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 -3,5- 다이메틸 - 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 436.2 [M-H]-.
실시예 153
(E)-2- 메틸 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00168
단계 1: 2- 메틸 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
실온에서 THF(11 ml) 중의 3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온(200 mg, 실시예 14, 단계 1)의 용액에 NaH(33 mg, 광유 중의 55% 현탁액)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 빙욕에 두었다. 아이오도메탄(109 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. N,N-다이메틸아세트아마이드(0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(148 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 302.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-2- 메틸 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-메틸-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 317.16 [M+H]+.
실시예 154
(E)-3- 하이드록시 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00169
단계 1: 3- 하이드록시 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온
0℃에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(10 ml) 중의 4-아세틸피리딘(1.25 g)의 교반된 용액에 NaH(0.413 g, 광유 중의 55% 현탁액)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 벤조페논(1.882 g)을 첨가하였다. 30분 후, 냉욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. NaH(0.413 g, 광유 중의 55% 현탁액)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. pH를 1 M 수성 HCl을 사용하여 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(119 mg)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 304.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-3- 하이드록시 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
메탄올(4 ml) 중의 3-하이드록시-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온(115 mg)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(63 mg) 및 아세트산 나트륨(75 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:3)로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 319.1 [M+H]+.
실시예 155
(Z)-3- 하이드록시 -3,3- 다이페닐 -1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00170
표제 화합물(38 mg)을 실시예 154, 단계 2의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 319.1 [M+H]+.
실시예 156
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00171
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 2-브로모피라진을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 약 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물인 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 393.8 [M-H]-.
실시예 157
(E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00172
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 7-클로로-4-아이오도퀴놀린을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)와 반응시켰다. 이 반응의 생성물은 순수하게 수득될 수 없고, 실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 478.9 [M-H]-.
실시예 158
(E)-2-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 에탄온 옥심
Figure pct00173
단계 1: 시아노 -[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-아세트산 에틸 에스터
5℃의 최대 온도에서 빙욕에 냉각된 4-아니실마그네슘 브로마이드(33.64 ml, THF 중의 1 M)의 교반된 용액에 톨루엔(55 ml) 중의 시아노-사이클로헥실리덴-아세트산 에틸 에스터(5 g, CAS RN: [6802-76-2])의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 3.5시간 동안 85℃로 가온하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 1 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 용매로서 n-헵탄/다이에틸 에터 1:0 내지 88:12를 사용하여 실리카 겔로 채워진 글라스 프릿 상에 여과함으로써 정제하였다. 순수한 생성물(4.7 g) 및 약간 불순물이 있는 생성물(1.8 g)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 319.2 [M+NH4]+.
단계 2: [1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-아세트산
시아노-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(1.84 g), 칼륨 하이드록사이드(1.27 g), 에틸렌 글리콜(5 ml) 및 물(0.025 ml)의 혼합물을 21시간 동안 180℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 상기 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(1.21 g)로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 247.1 [M-H]-.
단계 3: N- 메톡시 -2-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-N- 메틸 - 아세트아마이드
다이클로로메탄(9.7 ml) 중의 [1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-아세트산(1.2 g)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(577 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에 냉각시켰다. 1,1'-카본일다이이미다졸(1.01 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 및 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 및 1 M HCl의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(20 g NH3-개질된 SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2)로 정제하여 표제 화합물(1.13 g)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 292.2 [M+H]+.
단계 4: 2-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 에탄온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 4-브로모-2-메틸피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 N-메톡시-2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 324.3 [M+H]+.
단계 5: (E)-2-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-에탄온 옥심
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 339.3 [M+H]+.
실시예 159
(Z)-2-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )- 사이클로헥실 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 에탄온 옥심
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 158, 단계 5의 부가 생성물인 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 339.3 [M+H]+.
실시예 160
5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3,3- 다이페닐 -프로필}-1H-피리딘-2-온
Figure pct00175
단계 1: 6,N- 다이메톡시 -N- 메틸 - 니코틴아마이드
실시예 158, 단계 3과 유사하게, 6-메톡시니코틴산을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 1,1'-카본일다이이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 197.3 [M+H]+.
단계 2: 1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 페닐 - 프로핀온
0℃에서 THF(20 ml) 중의 6,N-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드(1.14 g)의 용액에 페닐에틴일마그네슘 브로마이드(11.62 ml, THF 중의 1 M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 페닐에틴일마그네슘 브로마이드(2.91 ml, THF 중의 1 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 페닐에틴일마그네슘 브로마이드(5.81 ml, THF 중의 1 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 h 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(0.934 g)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 238.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3,3- 다이페닐 - 프로펜온
1,4-다이옥산(2.5 ml) 중의 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-페닐-프로핀온(275 mg)의 용액에 페닐보론산(170 mg), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(41 mg) 및 아세트산(7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분, 80℃에서 10시간 및 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(144 mg)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 316.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3,3- 다이페닐 -프로판-1-온
다이클로로메탄(1.7 ml) 중의 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이페닐-프로펜온(135 mg)의 용액에 카테콜보란(81 mg, 95% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(56 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 318.2 [M+H]+.
단계 5: 5-(3,3- 다이페닐 - 프로피온일 )-1H-피리딘-2-온
1,4-다이옥산(25 ml) 중의 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온(468 mg)의 용액에 진한 수성 HCl(2.69 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(127 mg)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 302.0 [M-H]-.
단계 6: 5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3,3- 다이페닐 -프로필}-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-(3,3-다이페닐-프로피온일)-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 317.1 [M-H]-.
실시예 161
5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3,3- 다이페닐 -프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00176
단계 1: 5-(3,3- 다이페닐 - 프로피온일 )-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
N,N-다이메틸아세트아마이드(1 ml) 중의 5-(3,3-다이페닐-프로피온일)-1H-피리딘-2-온(60 mg, 실시예 160, 단계 5)의 용액에 분말화된 칼륨 카본에이트(30 mg) 및 아이오도메탄(30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(54 mg)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 318.2 [M+H]+.
단계 2: 5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3,3- 다이페닐 -프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-(3,3-다이페닐-프로피온일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 333.3 [M+H]+.
실시예 162
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00177
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 5-브로모-2-메톡시피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)와 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
1,4-다이옥산(16 ml) 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(384 mg)의 용액에 진한 수성 HCl(17 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(338 mg)을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 393.8 [M-H]-.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 163
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 162, 단계 4의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 164
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00179
단계 1: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1-에틸-1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 아이오도에탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 424.1 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-에틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.3 [M+H]+.
실시예 165
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 164, 단계 2의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.1 [M+H]+.
실시예 166
4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00181
단계 1: 4'-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
아르곤 하에 1,4-다이옥산(0.4 ml) 중의 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(50 mg, 실시예 162, 단계 3) 및 4-카복시페닐보론산(32 mg)의 교반된 현탁액에 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(4.5 mg), 물(0.3 ml) 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액(0.18 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트 및 포화 KHSO4 용액으로 세척하였다. 합친 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 완전히 순수하지 않음)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 450.2 [M-H]-.
단계 2: 4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 467.3 [M+H]+.
실시예 167
4'-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00182
및
실시예 168
4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00183
4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 166)을 정지 상으로서 키랄팍 AD 및 이동 상으로서 30%(에탄올 + 0.5% HCOOH)/70% n-헵탄을 사용하여 거울상 이성질체로 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 169
3- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00184
단계 1: 3- 플루오로 -4'-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 484.3 [M+H]+.
단계 2: 3- 플루오로 -4'-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
0℃에서 THF(0.2 ml) 및 MeOH(0.2 ml) 중의 3-플루오로-4'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(35 mg)의 현탁액에 1M 수성 LiOH 용액(0.145 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나지 않은 시점에, 1 M 수성 LiOH 용액(0.435 ml)을 적가하면서 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(29 mg)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 468.2 [M-H]-.
단계 3: 3- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-플루오로-4'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산을 was reacted with 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.3 [M+H]+.
실시예 170
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-5- 메틸 - 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00185
단계 1: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
메탄올(50 ml) 중의 5-아세틸-2-메톡시피리딘(2.317 g)의 용액에 4-브로모벤즈알데히드(3.120 g) 및 칼륨 하이드록사이드(0.946 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에 두었다. 침전된 고체를 여과함으로써 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(4.281 g)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 318.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-5- 메틸 - 헥탄 -1-온
0℃에서 아르곤 하에 THF(3 ml) 중의 CuI(18 mg)의 교반된 현탁액에 이소부틸마그네슘 클로라이드(1.04 ml, 다이에틸 에터 중의 2 M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하여 어두운 현탁액을 수득하였다. (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 140분 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 7:3)로 정제하여 표제 화합물(279 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 376.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 헥산오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-5-메틸-헥탄-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362.1 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 헥산오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-헥산오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 376.2 [M+H]+.
단계 5: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-5- 메틸 - 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-헥산오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 391.1 [M+H]+.
실시예 171
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-5- 메틸 - 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 170, 단계 5의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 391.1 [M+H]+.
실시예 172
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00187
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 388.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.0 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 388.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 403.2 [M+H]+.
실시예 173
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00188
표제 화합물을 실시예 172, 단계 4의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 403.2 [M+H]+.
실시예 174
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00189
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 헥탄 -1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 n-프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362.1[M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헥산오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-헥탄-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 350.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헥산오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헥산오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헥산오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 377.1 [M+H]+.
실시예 175
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-7,7,7- 트라이플루오로 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헵틸 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00190
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-7,7,7- 트라이플루오로 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-헵탄-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 1-브로모-4,4,4-트라이플루오로부탄으로부터 제조된 그리냐드 시약과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-7,7,7- 트라이플루오로 - 헵탄오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-7,7,7-트라이플루오로-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-헵탄-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.1 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-7,7,7- 트라이플루오로 - 헵탄오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-7,7,7-트라이플루오로-헵탄오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.2[M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-7,7,7- 트라이플루오로 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헵틸 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-7,7,7-트라이플루오로-헵탄오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 14%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.3 [M+H]+.
실시예 176
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥스 -5-엔일}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00191
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 헥스 -5-엔-1-온
다이클로로메탄(3 ml) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1, 200 mg)의 현탁액에 TiCl4(다이클로로메탄 중의 1 M, 0.63 ml)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 알릴트라이메틸실란(79 mg)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 7:3)로 정제하여 표제 화합물(135 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헥스 -5- 엔오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-헥스-5-엔-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 344.0 [M-H]-.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헥스 -5- 엔오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헥스-5-엔오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.1 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥스 -5-엔일}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헥스-5-엔오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 373.1 [M-H]-.
실시예 177
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헵틸 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00192
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-헵탄-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 n-부틸마그네슘 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 376.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헵탄오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-헵탄-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 362.1 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )- 헵탄오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헵탄오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 376.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헵틸 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-헵탄오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 4%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 391.3 [M+H]+.
실시예 178
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로헥실 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00193
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로헥실 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 사이클로헥실마그네슘 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 402.3 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로헥실 - 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로헥실-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 388.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로헥실 - 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로헥실-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 402.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로헥실 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로헥실-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 417.2 [M+H]+.
실시예 179
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로부틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00194
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로부틸 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 사이클로부틸 브로마이드로부터 제조된 그리냐드 시약과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.2 [M+H]+.
단계 2 내지 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로부틸 - 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.1 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3- 사이클로부틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.1 [M+H]+.
실시예 180
5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-4-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)-부틸]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00195
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 170, 단계 1)을 4-(트라이플루오로메톡시)벤질마그네슘 브로마이드와 반응시켰다. 이 반응의 생성물은 순수하게 얻을 수 없어, 실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산에서 진한 수성 HCl과 반응시켰다. 실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 이 반응의 생성물을 아이오도메탄과 반응시켰다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, 마지막으로, NaHCO3의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 509.3[M+H]+.
실시예 181
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00196
단계 1: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 이소프로필 아이오다이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 438.2 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 182
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온
Figure pct00197
표제 화합물을 실시예 181, 단계 2의 부가 생성물인 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 453.2 [M+H]+.
실시예 183
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 사이클로프로필메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00198
단계 1: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 사이클로프로필메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 (브로모메틸)사이클로프로판과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.2 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-사 이클로프로필메 틸-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.1 [M+H]+.
실시예 184
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 사이클로프로필메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00199
표제 화합물을 실시예 183, 단계 2의 부가 생성물인 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.1 [M+H]+.
실시예 185
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-(2- 메톡시 -에틸)-1H-피리딘-2-온
Figure pct00200
단계 1: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1-(2- 메톡시 -에틸)-1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 2-브로모에틸메틸에터와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 454.1 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정형 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.2 [M+H]+.
실시예 186
2-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 아세트아마이드
Figure pct00201
단계 1: 2-{5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}- 아세트아마이드
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 아이오도아세트아마이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 453.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 아세트아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-{5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 466.1 [M-H]-.
실시예 187
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 사이클로부틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00202
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 사이클로부틸브로마이드와 반응시켰다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 이 반응의 혼합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.2 [M+H]+.
실시예 188
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 사이클로부틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 187의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.2 [M+H]+.
실시예 189
3-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피온산
Figure pct00204
단계 1: 3-{5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스터
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 메틸-3-브로모프로피온에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 482.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-프로피온산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3-{5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-프로피온산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 466.0 [M-H]-.
단계 3: 3-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피온산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-{5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-프로피온산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 481.0 [M-H]-.
실시예 190
4-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산
Figure pct00205
단계 1: 4-{5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스터
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 3)을 메틸-4-브로모부티레이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 496.2 [M+H]+.
단계 2: 4-{5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티르산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티르산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 480.1 [M-H]-.
단계 3: 4-(5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-{5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티르산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 495.1 [M-H]-.
실시예 191
5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥실 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00206
단계 1: (E)-3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 336.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 헥탄 -1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온을 n-프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.0 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 헥산오일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-헥탄-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 366.0 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 헥산오일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-헥산오일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.2 [M+H]+.
단계 5: 5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]- 헥실 }-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-헥산오일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.1 [M+H]+.
실시예 192
5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00207
단계 1: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 191, 단계 1)을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 406.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 392.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 406.3 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 421.1 [M+H]+.
실시예 193
5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00208
단계 1: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
0℃에서 톨루엔(32 ml) 중의 o-톨일보론산(506 mg)의 용액에 다이에틸아연(11.2 ml, 헥산 중의 1 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 빙욕에 냉각한 후, 톨루엔(21 ml) 중의 (E)-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(500 mg, 실시예 191, 단계 1)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(392 mg)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.0 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.1 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.0 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.1 [M+H]+.
실시예 194
3'- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00209
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 193, 단계 4)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.2 [M+H]+.
실시예 195
3,3'- 다이플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00210
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 193, 단계 4)을 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 517.4 [M+H]+.
실시예 196
3,3'- 다이플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00211
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 501.1 [M-H]-.
실시예 197
5-{3-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00212
단계 1: (E)-3-(2- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 2-클로로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 274.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온을 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드롸 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 344.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(2-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 330.2 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 - 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(2-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 344.2 [M+H]+.
단계 5: 5-{3-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 사이클로펜틸 -1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(2-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 359.2 [M+H]+.
실시예 198
4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-1,1- 다이메틸 - 피페리디늄 아이오다이드
Figure pct00213
단계 1: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 170, 단계 2와 유사하게, CuI의 존재 하에 (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 197, 단계 1)을 4-클로로-1-메틸-피페리딘으로부터 제조된 그리냐드 시약과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 373.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 359.2 [M+H]+.
단계 3 및 4: 4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-1,1- 다이메틸 - 피페리디늄 아이오다이드
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켰다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 402.4 [M-I-]+.
실시예 199
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1,4- 다이메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00214
단계 1 및 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-4- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 74, 단계 4)와 반응시켰다. 실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 이 반응의 생성물을 진한 수성 HCl와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1,4- 다이메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-4-메틸-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 424.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1,4-다 이 메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1,4-다이메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.2 [M+H]+.
실시예 200
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1,4- 다이메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 199, 단계 4의 부가 생성물인 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.3 [M+H]+.
실시예 201
4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -3- 카복실산
Figure pct00216
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 4)을 3-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 465.1 [M-H]-.
실시예 202
3-{4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4-일}-프로피온산
Figure pct00217
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 162, 단계 4)을 4-(2-카복시에틸)벤젠보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 493.2 [M-H]-.
실시예 203
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00218
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
아르곤 하에 4-브로모보론산(220 mg) 및 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체(29 mg)를 플라스크에 두었다. 다이옥산(1.9 ml), 물(0.21 ml), (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(200 mg, 실시예 197, 단계 1) 및 NaHCO3(6.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2)로 정제하여 표제 화합물(331 mg, 완전히 순수하지 않음)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 413.9 [M-H]-.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 429.9 [M-H]-.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.1 [M+H]+.
실시예 204
4'-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00219
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203, 단계 4)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 485.2 [M-H]-.
실시예 205
4'-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00220
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203, 단계 4)을 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
실시예 206
4'-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00221
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 205)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 503.0 [M-H]-.
실시예 207
5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-[4-( 모폴린 -4-카본일)- 페닐 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00222
단계 1: 4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산
150℃/80 bar에서 20시간 동안 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(150 mg, 실시예 162, 단계 3), 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(30 mg), NaHCO3(77 mg), 에틸 아세테이트(4.5 ml) 및 물(1.5 ml)의 혼합물을 탄소 모노옥사이드로 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트 및 수성 KHSO4 용액으로 세척하였다. 합친 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH 용액에 용해시키고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수성상을 진한 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(129 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 374.1 [M-H]-.
단계 2: 1- 메틸 -5-{3-[4-( 모폴린 -4-카본일)- 페닐 ]-3-o-톨일- 프로피온일 }-1H-피리딘-2-온
테트라하이드로푸란(0.6 ml) 중의 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(60 mg), 모폴린(17 mg), 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(108 mg, BOP 시약) 및 N-에틸다이이소프로필아민(62 mg)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(75 mg)을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.4 [M+H]+.
단계 3: 5-{1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-[4-( 모폴린 -4-카본일)- 페닐 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
NaHCO3의 존재 하에 실시예 151, 단계 3과 유사하게, 1-메틸-5-{3-[4-(모폴린-4-카본일)-페닐]-3-o-톨일-프로피온일}-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 460.4 [M+H]+.
실시예 208
N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
Figure pct00223
단계 1: N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 에탄올아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 419.3 [M+H]+.
단계 2: N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 434.4 [M+H]+.
실시예 209
N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-N-메틸 - 벤자마이드
Figure pct00224
단계 1: N-(2- 하이드록시 -에틸)-N- 메틸 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 2-(메틸아미노)에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 433.4 [M+H]+.
단계 2: N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-N- 메틸 - 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 210
(1-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-피페리딘-4-일)-아세트산
Figure pct00225
단계 1: (1-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 2-(피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터와 커플링하여 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 529.3 [M+H]+.
단계 2: (1-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-피페리딘-4-일)-아세트산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, (1-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 499.3 [M-H]-.
단계 3: (1-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-피페리딘-4-일)-아세트산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (1-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-일)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 514.4 [M-H]-.
실시예 211
({4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }- 메틸 -아미노)-아세트산
Figure pct00226
단계 1: ( 메틸 -{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-아미노)-아세트산 메틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 사코신 메틸 에스터 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 461.3 [M+H]+.
단계 2: ( 메틸 -{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }-아미노)-아세트산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, (메틸-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 445.3 [M-H]-.
단계 3: ({4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일 }- 메틸 -아미노)-아세트산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (메틸-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-아미노)-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 460.3 [M-H]-.
실시예 212
4-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00227
단계 1: 4-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-부티르산 메틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 메틸-4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드와 커플랑하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 475.1 [M+H]+.
단계 2: 4-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-부티르산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 449.3 [M-H]-.
단계 3: 4-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-부티르산 에틸 에스터
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산을 에탄올 및 물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 504.3 [M+H]+.
실시예 213
4-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-부티르산
Figure pct00228
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산 에틸 에스터(실시예 212, 단계 3)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.3 [M+H]+.
실시예 214
3-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-프로피온산
Figure pct00229
단계 1: 3-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-프로피온산 에틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 베타-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
단계 2: 3-{4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-프로피온산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 445.3 [M-H]-.
단계 3: 3-{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-프로피온산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-{4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 460.3 [M-H]-.
실시예 215
{4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-아세트산
Figure pct00230
단계 1: {4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-아세트산 메틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 447.3 [M+H]+.
단계 2: {4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-아세트산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, {4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 431.2 [M-H]-.
단계 3: {4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }-아세트산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 {4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 446.3 [M-H]-.
실시예 216
(E/Z)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
Figure pct00231
단계 1: 메틸 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2-플 루오로벤조에이 트
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 60℃에서 다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 197, 단계 1)을 3-플루오로-4-(메톡시카본일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-옥소-3-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로벤조에이트
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 메틸 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트를 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로벤조에이트
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 메틸 4-(1-(2-클로로페닐)-3-옥소-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로벤조에이트를 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.2 [M+H]+.
단계 4: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 메틸 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조에이트를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 412.0 [M-H]-.
단계 5: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 2-아미노에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+.
단계 6: (E/Z)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. E/Z 이성질체의 비는 4:1이었다, MS(ESI+): m/z = 472.2 [M+H]+.
실시예 217
트랜스-4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 -N-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 벤자마이드
Figure pct00232
단계 1: 트랜스-4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 -N-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 트랜스-4-아미노사이클로헥산올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 511.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 -N-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 트랜스-4-[1-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. E/Z 이성질체의 비율은 87:13이었다, MS(ESI+): m/z = 526.4 [M+H]+.
실시예 218
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤자마이드
Figure pct00233
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 524.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.3 [M+H]+.
실시예 219
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤자마이드
Figure pct00234
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 테트라하이드로-2H-피란-4-아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 497.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 4%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 512.3 [M+H]+.
실시예 220
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-( 옥세탄 -3-일) 벤자마이드
Figure pct00235
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N-( 옥세탄 -3-일) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 옥세탄-3-아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-( 옥세탄 -3-일) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-(옥세탄-3-일)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 7%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 484.2 [M+H]+.
실시예 221
{3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-아세트산
Figure pct00236
단계 1: (E)-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 288.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 60℃에서 다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온을 o-톨일보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.3 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 366.2 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.3 [M+H]+.
단계 5: 5-[3-(2- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
-78℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중의 5-[3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(200 mg)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(4.22 ml) 중의 보론 트라이브로마이드의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 및 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3의 수성 용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 1:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(157 mg)을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 366.2 [M+H]+.
단계 6: {3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-아세트산 에틸 에스터
N,N-다이메틸아세트아마이드(1.5 ml) 중의 5-[3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(71 mg)의 교반된 용액에 에틸브로모아세테이트(36 mg) 및 세슘 카본에이트(69 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(77 mg)을 연갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 452.2 [M+H]+.
단계 7: {3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-아세트산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, {3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 424.2 [M+H]+.
단계 8: {3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-아세트산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 {3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-아세트산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.2 [M+H]+.
실시예 222
2- 플루오로 -4-{3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
Figure pct00237
단계 1: 2- 플루오로 -4-{3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메탄(1.2 ml) 중의 5-[3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(50 mg, 실시예 221, 단계 5)의 용액에 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산(83 mg), 구리(II) 아세테이트(75 mg), 피리딘(54 mg) 및 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 기체 분위기 하에서 교반하면서 밤새 수분을 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 1 M HCl로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(35 mg)을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 518.3 [M+H]+.
단계 2: 2- 플루오로 -4-{3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 2-플루오로-4-{3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 504.2 [M+H]+.
단계 3: 2- 플루오로 -4-{3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 2-플루오로-4-{3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
실시예 223
5-{(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00238
단계 1: (R)-3-(4- 브로모페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 5-브로모-2-메톡시피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 (R)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 142, 단계 1)와 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 396.0 [M+H]+.
단계 3: 5-[(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[(R)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.2 [M+H]+.
단계 4: 5-{(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[(R)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 224
(E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00239
단계 1: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로판-1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 5-브로모-2-메톡시피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(실시예 141, 단계 3)와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.06 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )프로판오일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.05 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.07 [M+H]+.
단계 4: (E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.08 [M+H]+.
실시예 225
(E)-4'-(1-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00240
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224, 단계 4)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.19 [M+H]+.
실시예 226
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00241
단계 1: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로판-1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 5-브로모-2-메톡시피리딘 was reacted first with n-부틸리튬 및 later with 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(실시예 138, 단계 3) to give 표제 화합물 as 연황색 오일, MS(ESI+): m/z = 446.03 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )프로판오일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+) = 432,019 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 446.03 [M+H]+.
단계 4: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 461.05 [M+H]+.
실시예 227
(E)-4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00242
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 226, 단계 4)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 501.16 [M+H]+.
실시예 228
(E)- 메틸 2-(4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 바이페닐 -4- 일카복사마이도 )아세테이트
Figure pct00243
다이메틸포름아마이드(2 ml) 중의 (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(0.15 g, 실시예 227)의 용액에 HATU(125 mg), 다이이소프로필에틸아민(155 mg) 및 글리신-메틸에스터 하이드로클로라이드(41.4 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 다이클로로메탄: 메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 및 10 g 컬럼 상의 2개의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.122 g)을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 572.19 [M+H]+.
실시예 229
(E)-2-(4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 바이페닐 -4- 일카복사마이도 )아세트산
Figure pct00244
다이옥산(1 ml) 및 물(1 ml) 중의 (E)-메틸 2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세테이트(0.1 g, 실시예 228)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(9.17 mg)을 첨가하고, 투명한 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 증발시키고, 2 ml 물로 희석하였다. 투명한 용액을 몇 방울의 HCl 1 M로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(62 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 556.16 [M+H]+.
실시예 230
(E)-N-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복사마이드
Figure pct00245
실시예 228과 유사하게, HATU의 존재 하에 (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(실시예 227)을 5-아미노메틸테트라졸과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 582.2 [M+H]+.
실시예 231
트랜스-4-{4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00246
단계 1: 트랜스-4-{4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 트랜스-4-아미노-사이클로헥실카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 553.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-4-{4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 트랜스-4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-벤조일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 537.3 [M-H]-.
단계 3: 트랜스-4-{4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 트랜스-4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-벤조일아미노}-사이클로헥산카복실산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 13%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 552.3 [M+H]+.
실시예 232
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 ) 벤자마이드
Figure pct00247
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 2-메톡시에틸아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 233
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-사이클로프로필 -2- 플루오로벤자마이드
Figure pct00248
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N- 사이클로프로필 -2- 플루오로벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 사이클로프로필아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 453.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-N- 사이클로프로필 -2- 플루오로벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 4%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 왁스질 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 234
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 벤자마이드
Figure pct00249
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-2- 플루오로 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 495.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-2- 플루오로 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 8%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 왁스질 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 510.2 [M+H]+.
실시예 235
3-{3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
Figure pct00250
단계 1: 3-{3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산 메틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 221, 단계 5)을 다이클로로메탄 중의 3-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 500.3 [M+H]+.
단계 2: 3-{3- 플루오로 -4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3-{3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.3 [M+H]+.
단계 3: 3-{3- 플루오로 -4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 3-{3-플루오로-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 501.2.2 [M+H]+.
실시예 236
3'- 플루오로 -4'-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -2- 카복실산
Figure pct00251
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액 중의 5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 193, 단계 4)을 2-카복시페닐보론산과 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 483.1 [M-H]-.
실시예 237
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00252
단계 1: (E)-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 292.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 193, 단계 1과 유사하게, 먼저, 4-브로모벤젠보론산을 다이에틸아연과 반응시켰다. 이 반응의 생성물을 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온으로 처리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.9 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 435.8 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.0 [M+H]+.
단계 5: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 12%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 463.0 [M+H]+.
실시예 238
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00253
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 237, 단계 5)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 12%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 502.8 [M-H]-.
실시예 239 및 240
(+)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온 및 (-)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로-2-플 루오 로- 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00254
5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 237)을 n-헵탄/에탄올(7/3 v/v)의 용매 혼합물을 사용하는, 키랄팍-AD 컬럼 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을, MS(ESI+): m/z = 463.02 [M+H]+ 백색 고체 및 (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 463.02 [M+H]+.
실시예 241
(+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00255
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 239)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 505.3 [M+H]+.
실시예 242
(-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00256
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 240)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 505.1 [M+H]+.
실시예 243
(E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1-메 틸피리 딘-2(1H)-온
Figure pct00257
단계 1: (E)-3-(2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 2-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 258.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 60℃에서 다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온을 4-브로모페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(2- 플루오로페닐 )프로판오일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 400.0 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로페닐)프로판오일)-피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.0 [M+H]+.
단계 5: (E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 429.0 [M+H]+.
실시예 244
(E)-4'-(1-(2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00258
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 243, 단계 5)을 4-카복시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 469.1 [M-H]-.
실시예 245
(E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-에틸-2- 플루오로벤자마이드
Figure pct00259
단계 1: 4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-에틸-2- 플루오로벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-플루오로벤조산(실시예 216, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 에틸아민 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 441.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-N-에틸-2- 플루오로벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-에틸-2-플루오로벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 4%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 왁스질 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 456.2 [M+H]+.
실시예 246
(E)-N-(2- 아세트아마이도에틸 )-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00260
단계 1: N-(2- 아세틸아미노 -에틸)-4-[3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 N-아세틸에틸렌다이아민과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 460.4 [M+H]+.
단계 2: (E)-N-(2- 아세트아마이도에틸 )-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 N-(2-아세틸아미노-에틸)-4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
실시예 247
4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((S)-2- 하이드록시프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00261
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올과 커플링하였다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 5%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 248
4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((R)-2- 하이드록시프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00262
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 BOP 시약을 사용해 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올과 커플링하였다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 5%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 249
(E)-5-(3-(2- 클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00263
단계 1: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 60℃에서 다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 197, 단계 1)을 4-(메틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(2-클로로-페닐)-3-(4-메탄설폰일-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.0 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(2-클로로-페닐)-3-(4-메탄설폰일-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.1 [M+H]+.
단계 4: (E)-5-(3-(2- 클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 )페닐)프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5-[3-(2-클로로-페닐)-3-(4-메탄설폰일-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.2 [M+H]+.
실시예 250
(E)-5,5'-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )프로판-1,3- 다이일 ) 비스 (1-메 틸피리딘 -2(1H)-온)
Figure pct00264
단계 1: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-1,3- 비스 -(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 60℃에서 다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 NaHCO3의 존재 하에 (E)-3-(2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 197, 단계 1)을 2-메톡시-5-피리딘보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.1 [M+H]+.
단계 2: 5,5'-[1-(2- 클로로페닐 )-3- 옥소프로판 -1,3- 다이일 ] 다이피리딘 -2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(2-클로로-페닐)-1,3-비스-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 355.1 [M+H]+.
단계 3: 5,5'-[1-(2- 클로로페닐 )-3- 옥소프로판 -1,3- 다이일 ] 비스 (1- 메틸피리딘 -2(1H)-온)
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5,5'-[1-(2-클로로페닐)-3-옥소프로판-1,3-다이일]다이피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 383.1 [M+H]+.
단계 4: (E)-5,5'-(1-(2- 클로로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )프로판-1,3- 다이일 ) 비스 (1- 메틸피리딘 -2(1H)-온)
실시예 151, 단계 3과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 5,5'-[1-(2-클로로페닐)-3-옥소프로판-1,3-다이일]비스(1-메틸피리딘-2(1H)-온)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 398.1 [M+H]+.
실시예 251
(E)-4'-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카보니트릴
Figure pct00265
실시예 166, 단계 1과 유사하게, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에 1,4-다이옥산, 물 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액의 혼합물 중의 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 226, 단계 4)을 4-시아노페닐보론산(CAS RN: [126747-14-6])과 반응시켜 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+) : m/z = 482.16 [M+H]+.
실시예 252
3- 브로모 -5-{(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00266
단계 1: (R)-3- 브로모 -5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
DMF(1 mL) 중의 (R)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.1 g, 실시예 223)의 용액에 피리딘(217 μL), 이어서 브롬(12.6 μL)을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 2 x 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수(1회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄/에틸 아세테이트 100 : 0 내지 50 : 50)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(0.093 g; 78%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 489.0 [M+H]+.
단계 2: 3- 브로모 -5-{(R)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
에탄올(2.5 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 (R)-3-브로모-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 현탁액에 나트륨 바이카본에이트(30.9 mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(32.0 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에(100℃ 오일 욕 온도) 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메탄에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 504.99 [M+H]+.
실시예 253 및 254
(-)-({4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터 및 (+)-({4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미 노]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00267
(E)-메틸 2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세테이트(실시예 228)를 n-헵탄:2-프로판올(3: 2 v/v)의 용매 혼합물을 사용하는, 키랄팍-AD 컬럼 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 연갈색 고체, MS(ESI+): m/z = 572.19 [M+H]+ 및 (+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 572.19 [M+H]+.
실시예 255
(-)-({4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00268
실시예 229와 유사하게, (-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 558.18 [M+H]+.
실시예 256
(+)-({4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00269
실시예 229와 유사하게, (+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 558.18 [M+H]+.
실시예 257
({4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00270
실시예 228과 유사하게, (E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(실시예 225) 및 글리신-메틸에스터 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 556.22 [M+H]+.
실시예 258
({4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-카본일}-아미노)-아세트산
Figure pct00271
실시예 229와 유사하게, ({4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 225)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 542.21 [M+H]+.
실시예 259
5-{3-(4'-아미노- 바이페닐 -4-일)-3-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00272
실시예 166과 유사하게, (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224) 및 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(CAS RN: [214360-73-3])로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 456.21 [M+H]+.
실시예 260
5-{3-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-[4'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00273
다이옥산(1 mL) 중의 (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.1 g, 실시예 224)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 다이클로로메탄 부가물(CAS RN: [95464-05-4])(9.21 mg), 4-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산(64.3 mg, CAS RN: [179942-55-3]), 물(0.65 mL) 및 수성 2M 나트륨 카본에이트 용액(338 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 75:25)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴:물(0.5% 포름산 함유)(10:90 내지 98:2)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(페노멕스 제미니(phenomenex gemini) 컬럼)로 2회 정제하여 10%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 509.21 [M+H]+.
실시예 261 및 262
(E,R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-4-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심 및 (Z,R)-4-(4-브 로모 페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심
Figure pct00274
단계 1: (R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-4-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온
-78℃에서, THF(7mL) 중의 4-메틸피리딘(308 mg)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 2.07 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각하였다. THF(3 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일프로판아마이드(실시예 142, 단계 1; 400 mg)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(10 mL)의 포화 수성 용액에 붓고, 상을 분리하고, 무기 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(n-헵탄 중의 30 내지 60% EtOAc 내지 CH2Cl2/MeOH 9:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(220 mg, 51%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E,R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-4-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심 및 (Z,R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-4-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (E,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 409.0908([M+H]+, 1Br) 및 (Z,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.0909([M+H]+, 1Br).
실시예 263
(E,R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-2-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심
Figure pct00275
단계 1: (R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-2-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온
실시예 261, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일프로판아마이드(실시예 142, 단계 1) 및 2-메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E,R)-4-(4- 브로모페닐 )-1-(피리딘-2-일)-4-o- 톨일부탄 -2-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-4-o-톨일부탄-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.0904([M+H]+, 1Br).
실시예 264
(E,R)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00276
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 142) 및 모폴린으로부터 (E,R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 연황색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.3([M+H]+).
실시예 265
1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00277
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심(실시예 142) 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 톨루엔 대신 다이옥산에서 염기로서 나트륨 3급-부틸레이트 대신 세슘 카본에이트를 사용하여 1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 황색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.5([M+H]+).
실시예 266
1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00278
실시예 75와 유사하게, 1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 456.2([M-H]-).
실시예 267
(E,R)-3-{4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00279
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 142) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 (E,R)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 418.4([M+H]+).
실시예 268
(E,R)-3-{4-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 페닐 }-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00280
실시예 39와 유사하게, (E,R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 142) 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 (E,R)-3-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 404.3([M+H]+).
실시예 269
(E,R)-3-[4-(4- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00281
단계 1: (R)-3-[4-(4- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 39와 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 피페리딘-4-일-메탄올로부터 (R)-3-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 429.3([M+H]+).
단계 2: (E,R)-3-[4-(4- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-3-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.4([M+H]+).
실시예 270
(E,R)-3-[4-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00282
단계 1: (R)-3-[4-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 39와 유사하게, 3급-부탄올 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-PHOS) 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드로부터 (R)-3-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 401.3([M+H]+).
단계 2: (E,R)-3-[4-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-3-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.3([M+H]+.
실시예 271
(E,R)-3-[4-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00283
단계 1: (R)-3-[4-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 39와 유사하게, 3급-부탄올 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-PHOS) 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 티오모폴린 1,1-다이옥사이드로부터 (R)-3-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.2([M+H]+).
단계 2: (E,R)-3-[4-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티오모폴린 -4-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, NaHCO3의 존재 하에 (R)-3-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.2([M+H]+).
실시예 272
4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산
Figure pct00284
단계 1: 4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산 메틸 에스터
실온에서 메탄올(1.5 mL) 및 에틸 아세테이트(1.5 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2, 100 mg)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(10 mg), 트라이에틸아민(53.3 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄소 모노옥사이드 분위기(70 bar) 하에 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 0:1 내지 1:0) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(95 mg, 87%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.1([M+H]+).
단계 2: 4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산 메틸 에스터(98 mg)의 용액에 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(2.62 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 이를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체(98 mg, 60%)로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 372.9([M-H]-).
실시예 273
N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
Figure pct00285
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272)을 2-아미노에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 418.3 [M+H]+.
실시예 274
N-(2- 하이드록시 -에틸)-4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N- 메틸 - 벤자마이드
Figure pct00286
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272)을 2-(메틸아미노)에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.4 [M+H]+.
실시예 275
4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N-((S)-2-하이드록시-프로필)- 벤자마이드
Figure pct00287
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272)을 (S)-1-아미노프로판-2-올과 커플링하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.4 [M+H]+.
실시예 276
트랜스-4-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00288
단계 1: 4-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 트랜스-메틸 4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-4-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 벤조일아미노 }- 사이클로헥산카복실산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 498.2 [M-H]-.
실시예 277
4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N,N-다이메틸- 벤자마이드
Figure pct00289
단계 1: N,N- 다이메틸 -4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2의 중간체)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 387.2 [M+H]+.
단계 2: 4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N,N- 다이메틸 - 벤자마이드
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N,N-다이메틸-4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 402.4([M+H]+).
실시예 278
4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N-메틸- 벤자마이드
Figure pct00290
단계 1: N- 메틸 -4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2의 중간체)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 메틸아민과 커플링하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 373.1 [M+H]+.
단계 2: 4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-N- 메틸 - 벤자마이드
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-메틸-4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 388.2([M+H]+).
실시예 279
1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 아제티딘 -3- 카복실산
Figure pct00291
단계 1: 1-{4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아제티딘-3- 카복실산
실시예 39와 유사하게, 3급-부탄올 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드로부터 1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아제티딘-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
실시예 169, 단계 2과 유사하게, 1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아제티딘-3-카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다.
단계 2: 1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 아제티딘 -3- 카복실산
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아제티딘-3-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.3([M+H]+).
실시예 280
2- 클로로메틸 -3-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }-프로피온산
Figure pct00292
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아제티딘-3-카복실산(실시예 279, 단계 1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 466.2([M+H]+).
실시예 281
1-{4-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00293
단계 1: 1-{4-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 39와 유사하게, 톨루엔 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 (S)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 1-{4-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 1-{4-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 1-{4-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 441.3([M-H]-).
단계 2: 1-{4-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 456.3([M-H]-).
실시예 282
4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-벤조산
Figure pct00294
단계 1: (S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 138, 단계 4)을 키랄 HPLC(키랄셀 OD, 헵탄/이소프로판올 3:1)로 분리하여 (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(연황색 오일, MS(ESI+): m/z = 428.0([M+H]+)) 및 (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(연황색 오일, MS(ESI+): m/z = 428.0([M+H]+))을 수득하였다.
단계 2: 4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스터
실시예 272, 단계 1과 유사하게, 트라이에틸아민 및 탄소 모노옥사이드 가스의 존재 하에 (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물로부터 표제 화합물을 연적색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 408.3([M+H]+).
단계 3: 4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산
실시예 272, 단계 2와 유사하게, 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 392.0([M-H]-).
단계 4: 4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤조산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.3([M+H]+).
실시예 283
4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N,N- 다이메틸 - 벤자마이드
Figure pct00295
단계 1: 4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-N,N- 다이메틸 - 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산(실시예 282, 단계 3)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 421.1 [M+H]+.
단계 2: 4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N,N- 다이메틸 - 벤자마이드
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-N,N-다이메틸-벤자마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 436.3([M+H]+).
실시예 284
1-{4-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00296
단계 1: 1-{4-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 39와 유사하게, 톨루엔 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
실시예 169, 단계 2과 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 475.1([M-H]-).
단계 2: 1-{4-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 490.3([M-H]-).
실시예 285
1-{4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00297
단계 1: 1-{4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 39와 유사하게, 톨루엔 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 477.2([M+H]+).
단계 2: 1-{4-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 490.3([M-H]-).
실시예 286
2-{4-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-말론산 다이에틸 에스터
Figure pct00298
단계 1: (S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, (S)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 142, 단계 1) 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: 2-{4-[(S)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-말론산 다이에틸 에스터
실온에서 다이에틸 말론에이트(11 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(600 mg)의 용액에 나트륨 하이드라이드(124 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(81.4 mg) 및 2-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐(26.5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 중의 10 내지 70% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(514 mg, 71%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.3([M+H]+).
단계 3: 2-{4-[(S)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-말론산 다이에틸 에스터
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 2-{4-[(S)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-말론산 다이에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 E 및 Z 이성질체의 혼합물(2.7:1)인 백색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 489.3([M+H]+.
실시예 287
(R)-3-(4- 에틴일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00299
단계 1: (R)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-3-(4- 트라이메틸실란일에틴일 -페닐)-프로판-1-온
아르곤 하에 피페리딘(3 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2, 150 mg)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(3.6 mg) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(22 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 에틴일트라이메틸실란(480 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 3급-부틸 메틸 에터를 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 3급-부틸 메틸 에터(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 중의 15 내지 50% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(105 mg, 61%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 412.4([M+H]+).
단계 2: (R)-3-(4- 에틴일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
0℃에서 메탄올(5 mL) 중의 (R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-3-(4-트라이메틸실란일에틴일-페닐)-프로판-1-온(100 mg)의 용액에 칼륨 카본에이트(3.4 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 중의 15 내지 50% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(60 mg, 95%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 340.2([M+H]+).
단계 3: (R)-3-(4- 에틴일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-에틴일-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 355.4([M+H]+).
실시예 288
{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
Figure pct00300
단계 1: (R)-2-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )아세트산
(R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2; 3.5 g, 8.88 mmol), 다이에틸 말론에이트(67.5 g, 421 mmol), 나트륨 하이드라이드(724 mg, 18.1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(475 mg, 518 μmol) 및 2-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐(155 mg, 518 μmol)의 혼합물을 135℃에서 90분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 물(13 mL) 및 아세트산(19 mL, 19.8 mmol)에 용해시킨 후, 냉각 하에 진한 황산(11.9 g, 116 mmol)을 30℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열한 후, 2 M 수성 수산화 나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(110 mL)에 용해시킨 후, 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(350 mL, 350 mmol) 및 메탄올(110 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 칼륨 수소설페이트 용액(60 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물(1.96 g, 59%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 374.3([M+H]+).
단계 2: {4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-아세트산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 {4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.4([M+H]+).
실시예 289
N-(2- 하이드록시 -에틸)-2-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 아세트아마이드
Figure pct00301
실시예 207, 단계 2와 유사하게, {4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산(실시예 288)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-아미노에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.3 [M+H]+.
실시예 290
4'-{(R)-3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00302
단계 1: 4'-[(R)-2-( 메톡시 - 메틸 - 카바모일 )-1-o-톨일-에틸]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 142, 단계 1) 및 4-브로모벤조산으로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 404.2 [M+H]+.
단계 2: 4'-[(R)-2-( 메톡시 - 메틸 - 카바모일 )-1-o-톨일-에틸]- 바이페닐 -4- 카복실산 , 리튬 염
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산(1.59 g)의 용액에 리튬 하이드록사이드 용액(1,4-다이옥산/물 중의 0.067 M, 52.9 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4'-[(R)-3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산 리튬 염, 2-클로로-4-아이오도피리딘 및 N,N-다이이소프로필에틸아민으로부터 표제 화합물을 갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 454.1 [M-H]-.
단계 4: 4'-{(R)-3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-3-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 469.1([M-H]-).
실시예 291
4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00303
단계 1: 4'-[(R)-3-옥소-1-o-톨일-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산 리튬 염(실시예 290, 단계 2), 4-아이오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 N,N-다이이소프로필에틸아민으로부터 표제 화합물을 갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 488.3 [M-H]-.
단계 2: 4'-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-3-옥소-1-o-톨일-3-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 503.0([M-H]-).
실시예 292
4'-{(R)-3-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00304
단계 1: 4'-[(R)-3-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산 리튬 염(실시예 290, 단계 2), 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘 및 N,N-다이이소프로필에틸아민으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 472.1 [M-H]-.
단계 2: 4'-{(R)-3-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-3-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 487.2([M-H]-).
실시예 293
4'-{(R)-3-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00305
단계 1: 4'-[(R)-3-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 5와 유사하게, -90℃에서 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산 리튬 염(실시예 290, 단계 2) 및 5-클로로-2-플루오로-4-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 472.0 [M-H]-.
단계 2: 4'-{(R)-3-(5- 클로로 -2- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-3-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 487.3([M-H]-).
실시예 294
4'-{(R)-3-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00306
단계 1: 4'-[(R)-3-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 5와 유사하게, -90℃에서 4'-[(R)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-1-o-톨일-에틸]-바이페닐-4-카복실산 리튬 염(실시예 290, 단계 2) 및 4-브로모-2,6-다이메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 448.1 [M-H]-.
단계 2: 4'-{(R)-3-(2,6- 다이메틸 -피리딘-4-일)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-1-o-톨일-프로필}- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-3-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 463.3([M-H]-).
실시예 295
3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00307
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일- 프로펜온
실시예 11, 단계 1과 유사하게, 수산화 나트륨 펠렛의 존재 하에 4-브로모벤즈알데히드 및 4-아세틸피리딘으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 1, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-프로펜온 및 o-톨일보론산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 380.1([M+H]+, 1Br).
단계 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 395.1([M+H]+,1Br).
실시예 296
4'-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00308
단계 1: 4'-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 4-브로모벤조산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다.
단계 2: 4'-[(S)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 483.1([M-H]-).
실시예 297
4'-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00309
단계 1: 4'-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 4-브로모벤조산으로부터 표제 화합물을 갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 470.1([M+H]+).
단계 2: 4'-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4'-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-바이페닐-4-카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.3([M+H]+).
실시예 298
4'-{(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-4-피리딘-4-일-1-o-톨일-부틸}- 바이페닐 -4-카 복실 산
Figure pct00310
단계 1: (R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-4-o-톨일-부탄-2-온
-78℃에서 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸피리딘(308 mg, 3.31 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 M, 2.07 mL, 3.31 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각하였다. (R)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 142, 단계 1; 400 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 수소카본에이트 및 에틸 아세테이트의 포화 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(51%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+).
단계 2: (R,Z)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-피리딘-4-일-4-o-톨일-부탄-2-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-4-o-톨일-부탄-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.1([M+H]+,1Br).
단계 3: 4'-{(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-4-피리딘-4-일-1-o-톨일-부틸}-바이페닐-4- 카복실산
실시예 74, 단계 6과 유사하게, (R,Z)-4-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-4-o-톨일-부탄-2-온 옥심 및 4-브로모벤조산으로부터 4'-{(R)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-4-피리딘-4-일-1-o-톨일-부틸}-바이페닐-4-카복실산을 수득하였다.
1,2-다이메톡시에탄 및 수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M)에 용해된 조질을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(68%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 451.2([M+H]+).
실시예 299
1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 피롤리딘 -2-온
Figure pct00311
단계 1: 1-{4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-피롤리딘-2-온
실시예 39와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 399.1([M+H]+).
단계 2: 1-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 피롤리딘 -2-온
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피롤리딘-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.3([M+H]+).
실시예 300
3-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
Figure pct00312
단계 1: 3-{4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
실시예 39와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 시스-에틸 3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드로부터 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터로부터 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 429.2([M+H]+).
단계 2: 3-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2([M+H]+).
실시예 301
4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((R)-1- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자마이드
Figure pct00313
단계 1: N-((R)-1- 하이드록시프로판 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (R)-2-아미노프로판-1-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 433.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((R)-1- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-((R)-1-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드와 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 302
4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((S)-1- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자마이드
Figure pct00314
단계 1: N-((S)-1- 하이드록시프로판 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 (S)-2-아미노프로판-1-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 433.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-((S)-1- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 303
(E)-N-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00315
단계 1: N-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 2-아미노-2-메틸프로판-1-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 447.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-N-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 462.3 [M+H]+.
실시예 304
(E)-N-(1,3- 다이하이드록시프로판 -2-일)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00316
단계 1: N-(1,3- 다이하이드록시프로판 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-아미노프로판-1,3-다이올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-N-(1,3- 다이하이드록시프로판 -2-일)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.2 [M+H]+.
실시예 305
N-((R)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00317
단계 1: N-((R)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 461.3 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-((R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 476.2 [M+H]+.
실시예 306
N-((R)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00318
단계 1: N-((S)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 461.3 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 476.2 [M+H]+.
실시예 307
N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 )-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00319
단계 1: N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 )-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (R)-3-아미노프로판-1,2-다이올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.3 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 )-4-((E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.3 [M+H]+.
실시예 308
(E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00320
단계 1: N-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )-4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (1-아미노사이클로프로필)메탄올 하이드로클로라이드와 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.4 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 460.4 [M+H]+.
실시예 309
(E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00321
단계 1: 4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )-N-(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 487.4 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 310
(E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
Figure pct00322
단계 1: 4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계 1)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-(메틸설폰일)에탄아민과 커플링하여 표제 화합물을 연갈색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 479.1 [M-H]-.
단계 2: (E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 496.2 [M+H]+.
실시예 311
4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤자마이드
Figure pct00323
단계 1-4: 4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-벤조산
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 237, 단계 1)을 4-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켰다. 이 반응의 생성물은 순수하게 수득될 수 없어, 실시예 162, 단계 2와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 연황색 고체를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 상기 화합물을 아이오도메탄과 반응시켰다. 실시예 169, 단계 2와 유사하게, 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추출함으로써 정제하였다, MS(ESI-): m/z = 412.0 [M-H]-.
단계 5: 4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-벤조산을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 에탄올아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.1 [M+H]+.
단계 2: 4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 7%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 472.2 [M+H]+.
실시예 312
4-((E)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00324
단계 1: 4-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-벤조산(실시예 311, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (R)-3-아미노-1,2-프로판다이올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 487.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((E)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 502.1 [M+H]+.
실시예 313
4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)- 벤자마이드
Figure pct00325
단계 1: 4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)- 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-벤조산(실시예 311, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-메탄설폰일-에틸아민과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
단계 2: 4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-N-(2- 메탄설폰일 -에틸)- 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 3%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 314
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00326
단계 1: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아크릴로일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(실시예 237, 단계 1)을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 278.0 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아크릴로일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 292.0 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 314, 단계 2)을 4-(메틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.0 [M+H]+.
단계 4: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(메 틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 463.1 [M+H]+.
실시예 315
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00327
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 314, 단계 2)을 3-(메틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.0 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(3-(메 틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 463.1 [M+H]+.
실시예 316
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4-( 에틸설폰일 ) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00328
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4-( 에틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 314, 단계 2)을 4-(에틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 462.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4-( 에틸설폰일 ) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 477.0 [M+H]+.
실시예 317
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00329
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 314, 단계 2)을 4-(하이드록시메틸)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 400.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(하 이드록시메틸 ) 페닐 )-프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 15%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 415.2 [M+H]+.
실시예 318
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4- 하이드록시페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00330
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(4- 하이드록시페닐 )프로판오일)-1-메 틸피리 딘-2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 314, 단계 2)을 4-하이드록시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 386.0 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4- 하이드록시페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 401.1 [M+H]+.
실시예 319
(E)-N-(3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 페닐 ) 아세트아마이드
Figure pct00331
단계 1: N-(3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 ) 페닐 ) 아세트아마이드
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 319, 단계 2)을 3-아세트아마이도페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 427.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-N-(3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 페닐 ) 아세트아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)페닐)아세트아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.2 [M+H]+.
실시예 320
(E)-3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
Figure pct00332
단계 1: 에틸 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-옥소프로필) 벤조에이트
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트 60℃에서 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 237, 단계 1)을 3-(에톡시카본일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-옥소-3-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 벤조에이트
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 에틸 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조에이트를 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 426.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 ) 벤조에이트
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 에틸 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)벤조에이트를 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 에틸 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조에이트를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 412.0 [M-H]-.
단계 5: 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산(실시예 320, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-아미노에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.3 [M+H]+.
단계 6: (E)-3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 8%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 472.1 [M+H]+.
실시예 321
(E)-3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N- 메틸벤자마이드
Figure pct00333
단계 1: 3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-(2-하이드록시에틸)-N- 메틸벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산(실시예 320, 단계 4)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-(메틸아미노)에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.4 [M+H]+.
단계 2: (E)-3-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N- 메틸벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 7%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.4 [M+H]+.
실시예 322
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(3-( 모폴린 -4-카본일) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00334
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3-(3-( 모폴린 -4-카본일) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산(실시예 320, 단계 4)을 모폴린과 커플링하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 483.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(3-(모 폴린 -4-카본일) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 7%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 498.2 [M+H]+.
실시예 323
5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 이소프로폭시 - 페닐 )-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00335
단계 1: (E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 4-클로로-2-메틸벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 288.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[(E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-아크릴로일]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 274.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[(E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-아크릴로일]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 288.0 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 이소프로폭시 - 페닐 )-프로피온일]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.2 [M+H]+.
단계 5: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 이소프로폭시 - 페닐 )-1-[(E)-하 이드록시 이미노]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+.
실시예 324
5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00336
단계 1: 5-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
다이클로로메탄(32.5 mL) 중의 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 4, 1.969 g)의 용액을 -10℃로 냉각하였다. 이 온도에서 보론 트라이클로라이드 용액(다이클로로메탄 중의 1 M, 13.4 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물/포화 나트륨 수소카본에이트-용액에 붓고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 유기층을 물(2x)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 397.9 [M-H]-.
단계 2: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-1-[(E)-하 이드록시이 미노]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 5% 초과의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 413.0 [M-H]-.
실시예 325
3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
Figure pct00337
단계 1: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산 메틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 324, 단계 1)을 다이클로로메탄 중의 3-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 534.1 [M+H]+.
단계 2: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 518.2 [M-H]-.
단계 3: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 532.9 [M-H]-.
실시예 326
2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
Figure pct00338
단계 1: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산 에틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 324, 단계 1)을 다이클로로메탄 중의 4-클로로-3-에톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 582.2 [M+H]+.
단계 2: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 552.2 [M-H]-.
단계 3: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 567.2 [M-H]-.
실시예 327
4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-부티르산
Figure pct00339
단계 1: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-부티르산 메틸 에스터
실시예 221, 단계 6과 유사하게, 세슘 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 324, 단계 1)을 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 메틸 4-브로모부티레이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 500.3 [M+H]+.
단계 2: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-부티르산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-부티르산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 484.1 [M-H]-.
단계 3: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페녹시 }-부티르산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페녹시}-부티르산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 499.2 [M-H]-.
실시예 328
5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[3- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 페닐 ]-1-[(E)-하 이드록 시이미노]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00340
단계 1: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[3- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 페닐 ]- 프로피온일 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 221, 단계 6과 유사하게, 세슘 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 324, 단계 1)을 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 2-브로모에탄올과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[3- 플루오로 -4-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 페닐 ]-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-프로피온일}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 329
메탄설폰산 4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페닐 에스터
Figure pct00341
단계 1: 메탄설폰산 4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 221, 단계 6과 유사하게, 세슘 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 324, 단계 1)을 아세톤 중의 2-(메틸설폰일)에틸 메탄설폰에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 478.1 [M+H]+.
단계 2: 메탄설폰산 4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 메탄설폰산 4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-2-플루오로-페닐 에스터를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 493.1 [M+H]+.
실시예 330
(E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4- 메틸티아졸 -5-일)프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00342
단계 1: (E)-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 메틸티아졸 -5-일) 프로프 -2-엔-1-온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 4-메틸티아졸-5-카브알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 261.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(4- 브로모페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4- 메틸티아졸 -5-일)프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-5-일)프로프-2-엔-1-온을 4-브로모페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 419.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 메틸티아졸 -5-일)프로판오일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-5-일)프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 405.2 [M+H]+.
단계 4 및 5: (E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4- 메틸티아졸 -5-일)프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸티아졸-5-일)프로판오일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켰다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.1 [M+H]+.
실시예 331
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00343
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-(메틸설폰일)페닐-보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 459.2 [M+H]+.
실시예 332
(E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
Figure pct00344
단계 1: 메틸 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 ) 벤조에이트
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-(메톡시카본일)페닐-보론산과 반응시켜 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 424.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 메틸 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조에이트를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 408.1 [M-H]-.
단계 3: 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-아미노에탄올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 453.2 [M+H]+.
단계 4: (E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 333 및 334
(-)-(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온 및 (+)-(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(하 이드록시이미 노)-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00345
(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸-설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 331)을 n-헵탄/이소프로판올(65:35 v/v)의 용매 혼합물을 사용하는 키랄팍-AD 컬럼 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (-)-(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을, MS(ESI+): m/z = 459.0 [M+H]+ 무색 고체 및 (+)-(E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을, MS(ESI+): m/z = 459.0 [M+H]+ 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 335
4-((E)-1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
Figure pct00346
단계 1: 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산(실시예 332, 단계 2)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 (R)-3-아미노프로판-1,2-다이올과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 483.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((E)-1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-((R)-2,3- 다이하이드록시프로필 ) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 498.2 [M+H]+.
실시예 336
(E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필)-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
Figure pct00347
단계 1: 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
실시예 207, 단계 2와 유사하게, 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤조산(실시예 332, 단계 2)을 테트라하이드로푸란 중의 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용해 2-(메틸설폰일)에탄아민과 커플링하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 515.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필)-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 벤자마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 530.1 [M+H]+.
실시예 337
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00348
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )프로판오일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-(하이드록시메틸)페닐-보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 396.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 411.2 [M+H]+.
실시예 338
(E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필) 벤젠설폰아마이드
Figure pct00349
단계 1: 4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3- 옥소프로필 ) 벤젠설폰아마이드
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 벤젠설폰아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소프로필)벤젠설폰아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 460.2 [M+H]+.
실시예 339
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1-(2-(2- 메톡시에톡시 )에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00350
단계 1: 3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판-1-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(실시예 323, 단계 1)을 4-(메틸설폰일)페닐-보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, 3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-(2-(2-메 톡시 에톡시)에틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온을 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 532.2 [M+H]+.
단계 4: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 )- 페닐 )프로필)-1-(2-(2- 메톡시에톡시 )에틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 12%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 547.3 [M+H]+.
실시예 340
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-프로필)-1-(2- 에톡시에틸 )피리딘-2(1H)-온
Figure pct00351
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-(2-에 톡시에 틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 1-브로모-2-에톡시에탄과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 502.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1-(2- 에톡시에틸 )피리딘-2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-(2-에톡시에틸)피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 517.1 [M+H]+.
실시예 341
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1-(2- 메톡시에틸 )피리딘-2(1H)-온
Figure pct00352
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 1-브로모-2-메톡시에탄과 반응시켰다. 실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 342
(E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-프로필)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00353
단계 1: 5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 2-브로모에탄올과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 489.3 [M+H]+.
실시예 343
(E)-2-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 아세트아마이드
Figure pct00354
단계 1: 2-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 아세트아마이드
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 2-아이오도아세트아마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 487.3 [M+H]+.
단계 2: (E)-2-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 아세트아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 2-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 500.1 [M-H]-.
실시예 344
(E)-3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 프로판아마이드
Figure pct00355
단계 1: 3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 프로판아마이드
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 3-브로모프로판아마이드와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 499.1 [M-H]-.
단계 2: (E)-3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 프로판아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 516.4 [M+H]+.
실시예 345
(E)-3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)프로판산
Figure pct00356
단계 1: 메틸 3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 프로판오에이트
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 339, 단계 2)을 메틸 3-브로모프로판오에이트와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 518.4 [M+H]+.
단계 2: 3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)프로판산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 메틸 3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판오에이트를 가수분해시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 500.2 [M-H]-.
단계 3: (E)-3-(5-(3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)프로판산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 515.3 [M-H]-.
실시예 346
3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-벤조산
Figure pct00357
단계 1: 5-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-하이드록시페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 380.1 [M-H]-.
단계 2: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-벤조산 메틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 346, 단계 1)을 다이클로로메탄 중의 3-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 516.4 [M+H]+.
단계 3: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-벤조산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 500.1 [M-H]-.
단계 4: 3-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 9%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 515.3 [M-H]-.
실시예 347
2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-벤조산
Figure pct00358
단계 1: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-벤조산 에틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 346, 단계 1)을 다이클로로메탄 중의 4-클로로-3-에톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 564.2 [M+H]+.
단계 2: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 534.1 [M-H]-.
단계 3: 2- 클로로 -5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 549.2 [M-H]-.
실시예 348
5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-2- 플루오로 -벤조산
Figure pct00359
단계 1: 5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-2- 플루오로 -벤조산 메틸 에스터
실시예 222, 단계 1과 유사하게, 구리(II) 아세테이트, 피리딘 및 공기의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 346, 단계 1)을 다이클로로메탄 중의 4-플루오로-3-메톡시카본일페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
단계 2: 5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-2- 플루오로 -벤조산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 518.1 [M-H]-.
단계 3: 5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-2- 플루오로 -벤조산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-플루오로-벤조산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 533.1 [M-H]-.
실시예 349
4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-부티르산
Figure pct00360
단계 1: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-부티르산 메틸 에스터
실시예 221, 단계 6과 유사하게, 세슘 카본에이트의 존재 하에 5-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 346, 단계 1)을 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 메틸 4-브로모부티레이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 482.2 [M+H]+.
단계 2: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페녹시 }-부티르산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-부티르산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-: m/z = 466.1 [M-H]-.
단계 3: 4-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페녹시 }-부티르산
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-부티르산을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 481.1 [M-H]-.
실시예 350
(E)-5-(3-(2,5- 다이클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00361
단계 1: (E)-3-(2,5- 다이클로로페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로프 -2-엔-1-온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 2,5-다이클로로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 308.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(2,5- 다이클로로페닐 )아크릴로일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(2,5-다이클로로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 294.0 [M+H]+.
단계 3: (E)-5-(3-(2,5- 다이클로로페닐 )아크릴로일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 (E)-5-(3-(2,5-다이클로로페닐)아크릴로일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-(3-(2,5- 다이클로로페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(2,5-다이클로로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 4-(메틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.1 [M+H]+.
단계 5: (E)-5-(3-(2,5- 다이클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(2,5-다이클로로페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 3%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 479.1 [M+H]+.
실시예 351
(E)-5-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 )페닐)프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00362
단계 1: (E)-3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로프 -2-엔-1-온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 3,5-다이플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 276.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-5-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )아크릴로일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 262.1 [M+H]+.
단계 3: (E)-5-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )아크릴로일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 (E)-5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)아크릴로일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 276.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로판오일)-1-메 틸피리 딘-2(1H)-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 (E)-5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)아크릴로일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 4-(메틸설폰일)페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.3 [M+H]+.
단계 5: (E)-5-(3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 447.2 [M+H]+.
실시예 352
(E)-5-(3-(3,5- 다이클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00363
단계 1: (E)-3-(3,5- 다이클로로페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 프로프 -2-엔-1-온
실시예 170, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 5-아세틸-2-메톡시피리딘을 3,5-다이클로로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (E)-5-(3-(3,5- 다이클로로페닐 )아크릴로일)피리딘-2(1H)-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(3,5-다이클로로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 1,4-다이옥산 중의 진한 수성 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3 내지 5: (E)-5-(3-(3,5- 다이클로로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(메 틸설폰일 ) 페닐 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 (E)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)아크릴로일)피리딘-2(1H)-온을 아이오도메탄과 반응시켰다. 실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 이 반응의 생성물을 4-(메틸설폰일)페닐보론산으로 처리하였다. 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 이 반응의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 479.1 [M+H]+.
실시예 353
N-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }- 메탄설폰아마이드
Figure pct00364
단계 1: 5-[3-(4-아미노- 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 203, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 및 물 중의 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 및 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 60℃에서 5-[(E)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아크릴로일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 323, 단계 3)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.3 [M+H]+.
단계 2: N-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }- 메탄설폰아마이드
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[3-(4-아미노-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(88 mg) 및 메탄설폰일 클로라이드(40.1 mg)를 피리딘(0.87 mL)과 합쳐 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 유기층을 물(3x)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(68 mg)을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 459.3 [M+H]+.
단계 3: N-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }- 메탄설폰아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 4%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.2 [M+H]+.
실시예 354
사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }- 아마이드
Figure pct00365
단계 1: 사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }- 아마이드
실시예 353, 단계 2와 유사하게, 5-[3-(4-아미노-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 353, 단계 1)을 피리딘 중의 사이클로프로판설폰일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.2 [M+H]+.
단계 2: 사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }- 아마이드
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-아마이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 7%의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 500.3 [M+H]+.
실시예 355
5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-[4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00366
단계 1: 4- 클로로 -N-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }- 부티르아마이드
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-[3-(4-아미노-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 353, 단계 1, 100 mg)을 다이클로로메탄(1.3 mL) 및 피리딘(41 mg)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에 냉각하고, 4-클로로부티릴 클로라이드(41.6 mg)를 천천히 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1 M HCl(1x) 및 물(2x)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.3 [M+H]+.
단계 2: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-프로피온일}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
5 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-N-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-부티르아마이드(87 mg)를 테트라하이드로푸란(1.15 mL)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 빙욕에 냉각하고, 칼륨 3급-부톡사이드(20.1 mg)를 첨가하여 황색 용액을 수득하고, 이를 0℃에서 2시간 및 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 유기상을 물(2x)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(58 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.2 [M+H]+.
단계 3: 5-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-[4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-프로피온일}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 10% 미만의 상응하는 Z 이성질체를 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.2 [M+H]+.
실시예 356
3-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
Figure pct00367
단계 1: 3-{4-[(R)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
실시예 39와 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 및 세슘 카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예142, 단계 2) 및 트랜스-에틸 3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드로부터 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
실시예 169, 단계 2와 유사하게, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액의 존재 하에 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터로부터 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 429.2([M+H]+).
단계 2: 3-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐아미노 }- 사이클로부탄카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐아미노}-사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.4([M+H]+).
실시예 357
(R)-3-[4-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 프로필아미노 )- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00368
실온에서 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 (R)-3-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심(실시예 270, 31 mg)의 용액에 4 M 1,4-다이옥산(187 μL) 중의 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 수소카본에이트(2 mL)의 포화 용액, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 조질 용액을 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 중의 25 내지 100% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움(89%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 452.3([M+H]+).
실시예 358
(R)-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00369
단계 1: (R)-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실온에서 다이메틸 설폭사이드(4 mL) 중의 L-프롤린(35 mg)의 용액에 수산화 나트륨(12 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2, 150 mg), 나트륨 메탄설핀에이트(311 mg) 및 구리(I) 아이오다이드(58 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(57%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+).
단계2 : (R)-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-메탄설폰일-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.2([M+H]+).
실시예 359
(R)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00370
단계 1: (R)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 358, 단계 1과 유사하게, 1,4-다이옥산 중의 나트륨 메탄설핀에이트, L-프롤린, 수산화 나트륨 및 구리(I) 아이오다이드의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.1([M+H]+).
단계 2: (R)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-메탄설폰일-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.2([M+H]+).
실시예 360
4-[3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산
Figure pct00371
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 207, 단계1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 391.3([M+H]+).
실시예 361
4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]-벤조산
Figure pct00372
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-벤조산(실시예 332, 단계 2) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.1([M+H]+).
실시예 362
(E,R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-피리딘-2-일-부탄-2-온 옥심
Figure pct00373
단계 1: (R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-피리딘-2-일-부탄-2-온
실시예 261, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드 및 2-메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.0([M+H]+, 1Br).
단계 2: (E,R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-피리딘-2-일-부탄-2-온 옥심
실시예 74, 단계 7과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-피리딘-2-일-부탄-2-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 (E,R)-4-(4-브로모-페닐)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-피리딘-2-일-부탄-2-온 옥심을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.1([M+H]+, 1Br).
실시예 363
(R)-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00374
단계 1: (R)-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
아르곤 하에 1,4-다이옥산(1 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예142, 단계2, 200 mg) 및 칼륨 하이드록사이드(62.6 mg)의 백색 현탁액에 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(17.2 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(9.3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄 중의 30 내지 100% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 반고체(77%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 332.1([M+H]+).
단계 2: (R)-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-하이드록시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 347.2([M+H]+).
실시예 364
(R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00375
단계 1: (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
아르곤 하에 1,4-다이옥산(1 mL) 및 물(2 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 142, 단계 2, 200 mg) 및 칼륨 하이드록사이드(171 mg)의 백색 현탁액에 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(17.2 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(9.3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 아세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드(18.5 mg) 및 아이오도에탄(158 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(90%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 360.2([M+H]+).
단계 2: (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-에톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 375.2([M+H]+).
실시예 365
(S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00376
단계 1: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 363, 단계 1과 유사하게, (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 366.1([M+H]+).
단계 2: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-하이드록시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 381.2([M+H]+).
실시예 366
(S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00377
단계 1: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 364, 단계 1과 유사하게, 칼륨 하이드록사이드, 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 아세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드 및 아이오도에탄의 존재 하에 (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.0([M+H]+).
단계 2: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(4-에톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.4([M+H]+).
실시예 367
(R,E)-1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 )페닐)피페리딘-4- 카복사마이드
Figure pct00378
단계 1: (R)-1-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복실산
톨루엔(100 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2; 2.00 g, 5.07 mmol), 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.2 g, 7.61 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(975 mg, 10.1 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-바이페닐(484 mg, 1.01 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(464 mg, 507 μmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 및 실온에서 17시간 동안 가열한 후, 규조토를 통하여 여과하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 잔류물을 테트라하이드로푸란(50 mL), 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(50 mL, 50 mmol) 및 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 2시간 후 1 M 수성 칼륨 수소설페이트 용액(40 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄-메탄올 구배)로 표제 화합물(2.24 g, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 441.3([M-H]-).
단계 2: (R)-1-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복사마이드
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 (R)-1-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산(100 mg, 226 μmol), 트라이에틸아민(229 mg, 2.26 mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(218 mg, 678 μmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드(96.7 mg, 1.81 mmol)로 처리하고, 20시간 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 표제 화합물(131 mg, 황색 오일)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 442.4([M+H]+).
단계 3: (R,E)-1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복사마이드
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-1-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.5([M+H]+).
실시예 368
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 페닐 -3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00379
단계 1: (R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 페닐 -3-o- 톨일프로판 -1-올
표제 화합물을 실시예 367, 단계 1의 부가 생성물인 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 318.2([M+H]+).
단계 2: (R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 페닐 -3-o- 톨일프로판 -1-온
톨루엔(2 mL) 중의 (R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-페닐-3-o-톨일프로판-1-올(110 mg, 347 μmol), 및 망간 다이옥사이드(121 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 규조토를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 헵탄 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 표제 화합물(60 mg, 55%)을 백색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 316.3([M+H]+).
단계 3: (R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 페닐 -3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-페닐-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 331.2([M+H]+).
실시예 369
(R,E)-2-(1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복사마이도 )아세트산
Figure pct00380
단계 1: (R)- 메틸 2-(1-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )페닐)피페리딘-4- 카복사마이도 )아세테이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 (R)-1-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산(실시예 367, 단계 1; 100 mg, 226 μmol) 트라이에틸아민(68.6 mg, 94.5 μL, 678 μmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(79.8 mg, 249 μmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(42.6 mg, 339 μmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 표제 화합물(130 mg, 황색 오일)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 514.6([M+H]+).
단계 2: (R,E)-2-(1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o-톨일프로필) 페닐 )피페리딘-4- 카복사마이도 )아세트산
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 (R)-메틸 2-(1-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)아세테이트(116 mg, 226 μmol)의 용액, 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(2.26 mL, 2.26 mmol) 및 메탄올(1 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 M 수성 칼륨 수소설페이트 용액(2.5 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 [(1-{4-[(R)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카본일)-아미노]-아세트산을 수득하였다. 실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 이를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물(42 mg, 36%)을 황색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 515.6([M+H]+).
실시예 370
(R,E)-2-(1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복사마이도 ) 에탄설폰산
Figure pct00381
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 (R)-1-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산(100 mg, 226 μmol), 트라이에틸아민(68.6 mg, 678 μmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(79.8 mg, 249 μmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-아미노에탄설폰산(42.4 mg, 339 μmol)으로 처리하고, 20시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 조질 표제 화합물(303 mg, 황색 오일, MS(ESI+): m/z = 550.4([M+H]+))을 수득하였다. 이를 에탄올(5 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 나트륨 수소카본에이트(57 mg, 0.68 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(47 mg, 0.68 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1,4-다이옥산(5 mL)에 현탁시키고, 수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M; 0.56 mL, 2.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액(4 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(역상 [C18] SiO2; 물-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(92 mg, 72%)을 황색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 565.3([M+H]+).
실시예 371
(3R,E)-3-(4-(2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00382
단계 1: (3R)-3-(4-(2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 270, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3524])로부터 표제 화합물을을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 429.3([M+H]+).
단계 2: (3R,E)-3-(4-(2- 티아 -6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, (3R)-3-(4-(2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.5([M+H]+).
실시예 372
(R)-3급-부틸 4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트
Figure pct00383
단계 1: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )페닐)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트
1,4-다이옥산(7.5 mL), 물(5 mL) 및 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액(1.14 mL, 2.28 mmol) 중의 (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2; 300 mg, 761 μmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(353 mg, 1.14 mmol), [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(27.8 mg, 38.0 μmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물(365 mg, 97%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 497.4([M+H]+).
단계 2: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o-톨 일프 로필) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트
실시예 1, 단계 2와 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 512.5([M+H]+).
실시예 373
(R,E)-4-(3-(4-(4- 카복시피페리딘 -1-일) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-2- 메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00384
0℃에서 다이클로로메탄(3 mL) 및 메탄올(0.75 mL) 중의 (R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산(실시예 266; 95 mg, 208 μmol)의 용액을 3-클로로퍼벤조산(42 mg, 241 μmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 만들고, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액(3 방울) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(5 방울)을 첨가한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(49 mg, 50%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.1([M+H]+).
실시예 374
(R,E)-1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필) 페닐 )피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00385
0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(421 mg, 2.01 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL) 중의 (R,E)-4-(3-(4-(4-카복시피페리딘-1-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-2-메틸피리딘 1-옥사이드(95 mg, 201 μmol)의 현탁액에 첨가하여 백색 현탁액을 수득하고, 1시간 후 트라이플루오로아세트산 무수물(421 mg, 2.01 mmol)의 또 다른 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 만든 후, 1 M 수성 수산화 나트륨 용액으로 처리하고, 또 다른 90분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 14%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 474.4([M+H]+).
실시예 375
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00386
수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M, 0.22 mL, 0.88 mmol)을 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 (R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(45 mg, 87.9 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 가열한 후, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액(4 mL)으로 처리하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질을 에틸 아세테이트로 마쇄하여 표제 화합물(20 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 412.4([M+H]+).
실시예 376
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00387
단계 1: (R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온
수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M, 2 mL)을 (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(실시예 372, 단계 1; 100 mg, 201 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 가열한 후, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하고, N,N-다이이소프로필에틸아민(78 mg, 604 μmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(34.6 mg, 302 μmol)로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물(24 mg, 25%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 475.1([M+H]+).
단계 2: (R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 490.4([M+H]+).
실시예 377
(R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 )페닐)-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00388
단계 1: (R)-4-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )-5,6-다 이하이드로피 리딘-2(1H)-온
실온에서 수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M, 1.5 mL, 6.0 mmol)을 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(실시예 372, 단계 1; 200 mg, 403 μmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(8 mL)에 현탁시킨 후, 0℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(312 mg, 2.42 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(92 mg, 805 μmol)로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 16시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 구배, 이어서 다이클로로메탄-메탄올 9:1)로 표제 화합물(27 mg, 16%; 연갈색 포움, MS(ESI+): m/z = 411.2([M+H]+)) 및 (R)-3-[4-(1-메탄설폰일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(66 mg, 35%)을 수득하였다.
단계 2: (R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 426.1([M+H]+).
실시예 378
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00389
단계 1: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )페닐)피페리딘-1- 카복실레이트
실온에서 아르곤 하에 (1-(3급-부톡시카본일)피페리딘-4-일)아연(II) 아이오다이드 용액(N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 0.5 M, 2.0 mL, 1.0 mmol; 문헌[J. Org. Chem. 2004, 69, 5120]에 따라 제조됨)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(3 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2; 200 mg, 507 μmol), 구리(I) 아이오다이드(9.7 mg, 51 μmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(18.6 mg, 25.4 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하고, 4시간 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물(144 mg, 57%)을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 499.3([M+H]+).
단계 2: (R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.4([M+H]+).
실시예 379
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o-톨 일프로 판-1-온 옥심
Figure pct00390
단계 1: (R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 376, 단계 1과 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 378, 단계 1) 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 477.2([M+H]+).
단계 2: (R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일)페닐)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 492.3([M+H]+).
실시예 380
(S,E)-2-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 )페닐)아세트산
Figure pct00391
단계 1: (S)-2-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )아세트산
실시예 288, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 286, 단계 1) 및 다이에틸 말론에이트로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 372.3([M-H]-).
단계 2: (S,E)-2-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )아세트산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 389.2([M+H]+).
실시예 381
(S,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4- 모폴리노페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00392
단계 1: (S)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4- 모폴리노페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 271, 단계 1과 유사하게, (S)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 286, 단계 1) 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 401.4([M+H]+).
단계 2: (S,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4- 모폴리노페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-모폴리노페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.5([M+H]+).
실시예 382
{4-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-아세트산
Figure pct00393
단계 1: (R)-2-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 옥소프로필 ) 페닐 )아세트산
실시예 288, 단계 1과 유사하게, (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 에틸 시아노아세테이트로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: {4-[(R)-1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-아세트산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-2-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 423.2([M+H]+).
실시예 383
(R,E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심
Figure pct00394
단계 1: (R)-4-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )프로판오일)-2- 메틸피리딘 1- 옥사이드
실시예 373과 유사하게, (S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2([M+H]+).
단계 2: (R)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)프로판-1-온
실시예 374와 유사하게, (R)-4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)프로판오일)-2-메틸피리딘 1-옥사이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 444.2([M+H]+).
단계 3: (R,E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2-( 하이드록시메틸 )피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 459.2([M+H]+).
실시예 384
(R,E)-4-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-2- 메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00395
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)프로판오일)-2-메틸피리딘 1-옥사이드(실시예 383, 단계 1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 459.1([M+H]+).
실시예 385
(3R,E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
Figure pct00396
단계 1: (3R)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온
나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 현탁액, 23 mg, 0.54 mmol)를 테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 (R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1; 208 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 90분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 아이오도메탄(73 mg, 0.54 mmol)으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 1:1)로 표제 화합물(149 mg, 70%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.3([M+H]+).
단계 2: (3R,E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (3R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.0([M+H]+).
실시예 386
(R,E)-3-(4- 브로모페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로판-1-온 옥심
Figure pct00397
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.0([M+H]+).
실시예 387
(R,E)-3급-부틸 4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00398
단계 1: (R)-3급-부틸 4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 옥소프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 (1-(3급-부톡시카본일)피페리딘-4-일)아연(II) 아이오다이드로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 533.2([M+H]+).
단계 2: (R,E)-3급-부틸 4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 548.0([M+H]+).
실시예 388
(R,E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )프로판-1-온 옥심
Figure pct00399
실온에서 수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M, 0.4 mL, 1.6 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 (R,E)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 387; 90 mg, 164 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 가열한 후, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(33 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.0([M+H]+).
실시예 389
(R,E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )프로판-1-온 옥심
Figure pct00400
단계 1: (R)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )프로판-1-온
실시예 376, 단계 1과 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 387, 단계 1) 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 511.3([M+H]+).
단계 2: (R,E)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 526.3([M+H]+).
실시예 390
(S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
Figure pct00401
단계 1: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 페닐프로판 -1-온
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1; 200 mg, 466 μmol) 다이에틸 말론에이트(112 mg, 700 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(19 mg, 23 μmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(157 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물(129 mg, 79%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 350.2([M+H]+).
단계 2: (S)-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3- 페닐 -프로판-1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-페닐프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 365.1([M+H]+).
실시예 391
(E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00402
단계 1: 1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 358, 단계 1과 유사하게, 3-(3-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 98, 단계 5) 및 나트륨 메탄설핀에이트로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 394.3([M+H]+).
단계 2: (E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 409.3([M+H]+).
실시예 392
N-{4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}- 숙신남산
Figure pct00403
실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 (E)-5-(3-(4'-아미노바이페닐-4-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.05 g, 110 μmol, 실시예 259)의 용액에 숙신산 무수물(12.1 mg, 121 μmol)을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 상기 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포움(0.043 g, 70%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 556.2([M+H]+).
실시예 393 및 394
(+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아 민과의 화합물(1:0.9)
Figure pct00404
및
(-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아 민과의 화합물(1:0.85)
Figure pct00405
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(실시예 227)을 50% 메탄올(0.2% 트라이에틸아민 함유)/CO2로 용리하는 다이셀(Daicel) AD 컬럼을 사용하는 SFC(초임계 유체 크로마토그래피) 시스템 상에서 분리하여 (+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.9)을 연갈색 고체, MS(ESI+): m/z = 501.16([M+H]+) 및 (-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.85)을 갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 501.2([M+H]+).
실시예 395 및 396
(+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아민과의 화합물(1:1)
Figure pct00406
및
(-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아민과의 화합물(1:0.7)
Figure pct00407
(E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(실시예 139)을 40% 메탄올(0.2% 트라이에틸아민 함유)/CO2로 용리하는 다이셀 AD 컬럼을 사용하는 SFC 시스템 상에서 분리하여 (+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:1)을 연갈색 고체, MS(ESI+): m/z = 485.16([M+H]+) 및 (-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.7)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.2([M+H]+).
실시예 397 및 398
(+)-4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아민과의 화합물(1:0.75)
Figure pct00408
및
(-)-4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 ; 트라이에틸아민과의 화합물(1:0.75)
Figure pct00409
(E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산(실시예 141)을 40% 메탄올(0.2% 트라이에틸아민 함유)/CO2로 용리하는 다이셀 AD 컬럼을 사용하는 SFC 시스템 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (+)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.75)을 무색 고체, MS(ESI+): m/z = 469.19([M+H]+) 및 (-)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산; 트라이에틸-아민과의 화합물(1:0.75)을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.2 [M+H]+.
실시예 399
N-{4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}- 말로남산 메틸 에스터
Figure pct00410
다이클로로메탄(2 mL) 중의 (E)-5-(3-(4'-아미노바이페닐-4-일)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.1 g, 220 μmol, 실시예 259)의 빙냉 용액에 트라이에틸아민(48.9 mg, 67.3 μL, 483 μmol), 이어서 메틸 말론일 클로라이드(33.0 mg, 25.9 μL, 241 μmol)를 첨가하였다. 갈색 용액을 0℃에서 75분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고, 실온에서 1.25시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 0℃로 다시 냉각하고, 또 다른 배취의 메틸 말론일 클로라이드(33.0 mg, 25.9 μL, 241 μmol)를 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 실온에서 20시간 도안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메탄 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 포움(0.045 g; 33%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 556.2([M+H]+). 또한, (E)-메틸 3-(4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-메톡시-3-옥소프로판오일옥시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일아미노)-3-옥소프로판오에이트(0.044 g, 36%)를 연갈색 포움으로 단리시켰다, MS(ESI+): m/z = 656.2([M+H]+).
실시예 400
N-{4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}- 말로남산
Figure pct00411
다이옥산(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 (E)-메틸 3-(4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-메톡시-3-옥소프로판오일옥시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일아미노)-3-옥소프로판오에이트(0.044 g, 67.1 μmol, 실시예 399로부터)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(7.04 mg, 168 μmol)을 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 실온에서 2.25시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고, 1M 수성 염산을 사용하여 용액의 pH를 약 3으로 조절하였다. 생성 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 여과 케익을 고진공에서 건조시켜 무색 고체(0.023 g, 63%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 542.2([M+H]+).
실시예 401
4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
Figure pct00412
실시예 166과 유사하게, (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(CAS RN 214360-51-7)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 520.2([M+H]+).
실시예 402
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00413
단계 1: (E)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
메탄올(100 mL) 중의 5-아세틸-2-메톡시피리딘(5.0 g, 33.1 mmol, CAS RN 213193-32-9)의 용액에 4-브로모벤즈알데히드(6.73 g, 36.4 mmol, CAS RN 1122-91-4)를 첨가하였다. 여기에 용액 칼륨 하이드록사이드(2.04 g, 36.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 30분 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 여과하고, 30 mL 빙냉 메탄올로 세척하여 목적하는 화합물을 무색 고체(9.76 g, 92%)로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 318.1([M-H]-).
단계 2: 3-(4- 브로모페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로판-1-온
톨루엔(30 mL) 중의 2,4-다이플루오로페닐보론산(620 mg, 3.93 mmol, CAS RN 100124-06-9)의 현탁액에 10분에 걸쳐 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 다이에틸아연(헥산 중의 1 M 용액, 11.8 mL, 11.8 mmol, CAS RN 557-20-0)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 가열을 멈추고, 톨루엔(30 mL) 중의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온(0.5 g, 1.57 mmol)의 탁한 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 24.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(0.263g, 38%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.0([M+H]+).
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
다이옥산(6 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-1-온(0.245 g, 567 μmol)의 용액에 37% 염산(1.23 g, 1.04 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 회백색 고체(0.227 g, 95%)를 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 418.0([M-H]-).
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
N,N-다이메틸아세트아마이드(3 mL) 중의 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로판오일)피리딘-2(1H)-온(0.225 g, 538 μmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(81.8 mg, 592 μmol) 및 아이오도메탄(80.2 mg, 35.3 μL, 565 μmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구재로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움(0.20 g, 86%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 432.0([M+H]+).
단계 5: 5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
에탄올(5 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.2 g, 463 μmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(80.4 mg, 1.16 mmol) 및 나트륨 수소카본에이트(77.7 mg, 925 μmol)를 첨가하고, 생성 무색 현탁액을 환류(100℃ 오일 욕 온도) 하에 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움(0.205g, 99%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.1([M+H]+).
실시예 403
4'-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00414
실시예 166과 유사하게, 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 402) 및 4-카복시페닐보론산(CAS RN 14047-29-1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 화합물을 20 g 컬럼을 사용하는 2개의 실리카 겔 크로마토그래피 및 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 70:30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템으로 정제하여 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 489.2([M+H]+).
실시예 404 및 405
(-)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00415
및
(+)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00416
(E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224)을 n-헵탄 중의 2-프로판올(20%)의 등용매 혼합물을 사용하는 키랄팍-AD 컬럼 상의 키랄 HPLC로 분리하여 (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 연갈색 포움, MS(ESI+): m/z = 443.08 [M+H]+ 및 (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.1 [M+H]+.
실시예 406
(-)-4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
Figure pct00417
실시예 166과 유사하게, (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 404) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(CAS RN 214360-51-7)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 520.2([M+H]+).
실시예 407
(+)-4'-[1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
Figure pct00418
실시예 166과 유사하게, (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 405) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(CAS RN 214360-51-7)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 520.2([M+H]+).
실시예 408
(E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00419
단계 1: (E)-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 402, 단계 1과 유사하게, 5-아세틸-2-메톡시피리딘 및 2-플루오로-4-메틸벤즈알데히드(CAS RN 146137-80-6)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 272.1([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 402, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온 및 4-브로모벤젠보론산(CAS RN 5467-74-3)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 60:40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 430.1([M+H]+).
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 3과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 414.0([M+H]+).
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 4와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 474.1([M+HCOO]-).
단계 5: (E)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 445.1([M+H]+).
실시예 409
(E)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00420
단계 1: 4- 플루오로 -2- 메틸설판일 - 벤즈알데히드
톨루엔(29 mL) 중의 2,4-다이플루오로벤즈알데히드(3.0 g, 21.1 mmol, CAS RN 1550-35-2)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드(2.03 g, 28.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 가열을 제거하고, 실온에서 추가 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(50 mL) 및 물(15 mL)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(각각 50 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 50 mL n-헵탄 및 50 mL 다이에틸 에터에 용해시키고, 탁한 용액이 생성될 때까지 투명 용액을 천천히 증발시켰다. 원래 오일성 침전물은 백색 고체로 변하고, 이를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물을 무색 고체(1.35 g, 37%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 170.0([M+H]+).
단계 2: (E)-3-(4- 플루오로 -2- 메틸설판일 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로펜온
실시예 402, 단계 1과 유사하게, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄온(CAS RN 213193-32-9) 및 4-플루오로-2-메틸설판일-벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 304.1([M+H]+).
단계 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸설판일 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 402, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(4-플루오로-2-메틸설판일-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온 및 4-브로모페닐보론산(2.14 g, 10.7 mmol, CAS RN 5467-74-3)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 50 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 462.0([M+H]+).
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸설판일 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 3과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸설판일-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 448.0([M+H]+).
단계 5: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메틸설판일 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 4와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸설판일-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 극미량의 용매를 제거하기 위하여, 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 5회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 고체(0.232 g, 84%)로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 462.0([M+H]+).
단계 6: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메탄설폰일 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
다이클로로메탄(3 mL) 중의 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸설판일-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(0.222 g, 482 μmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(238 mg, 964 μmol)을 첨가하고, 생성된 투명 용액을 실온에서 2시간 45분 동안 교반하였다. 30분 후, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액 및 다이클로로메탄에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 및 염기성 알루미늄 옥사이드 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고, 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움(0.121 g, 51%)으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 494.0([M+H]+).
단계 7: (E)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 -2- 메탄설폰일 - 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 509.0([M+H]+).
실시예 410
(E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00421
단계 1: (E)-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 프로펜온
실시예 402, 단계 1과 유사하게, 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄온(CAS RN 213193-32-9) 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(CAS RN 84194-36-5)로부터 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 292.1([M+H]+).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온
실시예 402, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로펜온 및 4-브로모페닐보론산(CAS RN 5467-74-3)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 점성의 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.0([M+H]+).
단계 3: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 3과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 436.0([M+H]+).
단계 4: 5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 4와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로피온일]-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.0([M+H+]).
단계 5: (E)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.0([M+H]+).
실시예 411
(E)-4'-(1-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00422
실시예 166과 유사하게, (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 4-카복시페닐보론산(CAS RN 14047-29-1)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 485.2([M+H]+).
실시예 412
(E)-4'-(1-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)프로필) 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00423
실시예 166과 유사하게, (E)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(하이드록시이미노)-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 410) 및 4-카복시페닐보론산(CAS RN 14047-29-1)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 황색 고체를 아세토니트릴:물(10:90 내지 95:5)의 구배를 갖는 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 컬럼), 이어서 80% n-헵탄:20% EtOH(0.5% 포름산 함유)를 용리제로서 사용하는 또 다른 분취용 HPLC(레프로실 키랄-NR 컬럼)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 505.1([M+H]+).
실시예 413
(-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
Figure pct00424
단계 1: (-)-5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 (+)-5-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 226, 단계 3)을 n-헵탄 중의 30% 에탄올의 등용매 혼합물을 사용하는 키랄팍-AD 컬럼 상의 키랄 분리에 의해 분리하여 (-)-5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 무색 고체, MS(ESI+): m/z = 446.03([M+H]+) 및 (+)-5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 446.0([M+H]+).
단계 2: (-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
실시예 166과 유사하게, (-)-5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(CAS RN 214360-51-7)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 100:0)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 521.1([M+H]+).
단계 3: (-)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
실시예 402, 단계 5와 유사하게, (-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 536.1([M+H]+).
실시예 414
(+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
Figure pct00425
단계 1: (+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
실시예 166과 유사하게, (+)-5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 413, 단계 1) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(CAS RN 214360-51-7)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 100:0)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체를 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 521.1([M+H]+).
단계 2: (+)-4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 설폰산 아마이드
실시예 402, 단계 5와 유사하게, (+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 536.1([M+H]+).
실시예 415
(+)-5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00426
실시예 402, 단계 5와 유사하게, (+)-5-[3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 413, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 461.0([M+H]+).
실시예 416
(+)-N-{4'-[1-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}- 메탄설폰아마이드
Figure pct00427
실시예 166과 유사하게, (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 415) 및 4-(메탄설폰일아미노)페닐보론산(CAS RN 380430-57-9)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 20 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 550.2([M+H]+).
실시예 417
((-), E)-3-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00428
단계 1: (-)-3-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
N,N-다이메틸포름아마이드(2.6 mL) 중의 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(80 mg; 실시예 272, 단계 2) 및 다이이소프로필에틸아민(0.078 mL)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(102 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 아세트산 하이드라자이드(35 mg; CAS RN 1068-57-1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 진한 황산(0.24 mL; 엄청난 발열)을 첨가하고, 추가 10분 동안 140℃에서 마이크로파 조사로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)를 포함한 나트륨 수소카본에이트(50 mL)의 포화 용액으로 추출하고, 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연적색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 398.1([M+H]+).
단계 2: ((-), E)-3-[4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, (-)-3-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 98:2)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 413.1([M+H]+).
실시예 418
((-), E)-3-(4-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00429
단계 1: (-)-3-[4-(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 417, 단계 1과 유사하게, 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2) 및 사이클로프로판카복실산 하이드라자이드(CAS RN 6952-93-8)로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 424.1([M+H]+).
단계 2: ((-), E)-3-(4-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 페닐 )-1-(2-메 틸피 리딘-4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 417, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-3-[4-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.1([M+H]+).
실시예 419
((-), E)-3-[4-(5- 메톡시메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00430
단계 1: (-)-3-[4-(5- 메톡시메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 417, 단계 1과 유사하게, 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2) 및 메톡시-아세트산 하이드라자이드(CAS RN 20605-41-8)로부터 표제 화합물을 연적색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.1([M+H]+).
단계 2: ((-), E)-3-[4-(5- 메톡시메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 페닐 ]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 417, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-3-[4-(5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 443.5([M+H]+).
실시예 420
((-), E)-3-{4-[5-(2- 메톡시 -에틸)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]- 페닐 }-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00431
단계 1: (-)-3-{4-[5-(2- 메톡시 -에틸)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]- 페닐 }-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 417, 단계 1과 유사하게, 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2) 및 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드(CAS RN 21920-89-8)로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.4([M+H]+).
단계 2: ((-), E)-3-{4-[5-(2- 메톡시 -에틸)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]- 페닐 }-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 417, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-3-{4-[5-(2-메톡시-에틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.4([M+H]+).
실시예 421
((-), E)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-{4-[5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-[1,3,4]옥 사다 이아졸-2-일]- 페닐 }-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00432
단계 1: (-)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-{4-[5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-[1,3,4]옥 사다 이아졸-2-일]- 페닐 }-3-o-톨일-프로판-1-온
실시예 417, 단계 1과 유사하게, 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2) 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드라자이드(CAS RN 59293-18-4)로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.4([M+H]+).
단계 2: ((-), E)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-{4-[5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]- 페닐 }-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-{4-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-페닐}-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 483.3([M+H]+).
실시예 422
(5-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산
Figure pct00433
단계 1: (5-{4-[(-)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산 에틸 에스터
실시예 417, 단계 1과 유사하게, 4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-벤조산(실시예 272, 단계 2) 및 하이드라지노카본일-아세트산 에틸 에스터(CAS RN 30866-24-1)로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 470.4([M+H]+).
단계 2: (5-{4-[(-)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산
에탄올(5 mL) 및 물(1.25 mL)의 혼합물 중의 (5-{4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아세트산 에틸 에스터(146 mg)의 용액에 나트륨 수소카본에이트(104 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M 수성 염산을 사용하여 약 pH 3으로 조절한 후, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)를 포함한 염수(50 mL)의 포화 용액으로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.4([M+H]+).
단계 3: (5-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산
실시예 417, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (5-{4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-아세트산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2([M+H]+).
실시예 423
(5-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산
Figure pct00434
단계 1: (-)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4- 옥사졸 -2-일- 페닐 )-3-o-톨일-프로판-1-온
(-)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(120 mg; 실시예 142, 단계 2), 옥사졸(126 mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(68 mg)의 용액에 리튬 3급-부톡사이드(141 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)를 포함한 나트륨 수소카본에이트(50 mL)의 포화 용액으로 추출하고, 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1 내지 2:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 383.0([M+H]+).
단계 2: (5-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-아세트산
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-옥사졸-2-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 398.1([M+H]+)
실시예 424
(-)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)- 페닐 ]-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
Figure pct00435
단계 1: (-)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)- 페닐 ]-3-o-톨일-프로판-1-온
홈메이드 구리 코일 반응기, 표준 T-편 혼합기 및 250 psi 역압 조절기가 장착된 플로우신(유니크시스(FlowSyn(Uniqsis))) 유동 시스템을 사용하여 유동에서 수행된 합성:
150℃에서 에틸 아세테이트 중의 (-)-3-(4-에틴일-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(5 mL 중의 150 mg, c = 0.088 mol/L; 실시예 287, 단계 2) 및 아이오도메탄(5 mL 중의 125 mg, c = 0.177 mol/L)을 함유한 용액 스트림을 구리 코일(부피 = 21 mL)을 통과하는 방향인, 물 중의 나트륨 아자이드(5 mL 중의 58 mg, c = 0.177 mol/L)의 제 2 스트림과 합쳤다. 채널 모두는 0.4 mL/분의 유속으로 흐르고, 이는 26분의 잔류 시간과 일치한다. 생성물 스트림을 암모늄 하이드록사이드의 25% 용액에서 수집하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1 내지 2:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 397.3([M+H]+).
단계 2: (-)-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[4-(1- 메틸 -1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)- 페닐 ]-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-[4-(1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-페닐]-3-o-톨일-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(NH2 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체, 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 412.4([M+H]+).
실시예 425
(4-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-아세트산
Figure pct00436
단계 1: (4-{4-[(-)-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터
실시예 424, 단계 1과 유사하게, (-)-3-(4-에틴일-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온(실시예 287, 단계 2) 및 브로모-아세트산 에틸 에스터(CAS RN 105-36-2)로부터 채널 당 0.25 mL/분의 유속(이는 42분의 잔류 시간과 동일)을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 469.4([M+H]+).
단계 2: (4-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (4-{4-[(-)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일-프로필]-페닐}-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 484.4([M+H]+).
단계 3: (4-{4-[(-)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-아세트산
다이옥산(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중의 (4-{4-[(-)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터(35 mg)의 용액에 리튬 하이드록사이드(14 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사에 의해 120℃로 가열하였다. 용액을 1 M 수성 염산을 사용하여 약 pH 3으로 조절한 후, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)를 포함한 염수(50 mL)의 포화 용액으로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 454.1([M-H]-).
실시예 426
(-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00437
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 시아노 -3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스터
실온에서 10분에 걸쳐 무수 THF(200 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-아이오도-벤젠(12.0 g)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(52.9 mL, THF 중의 14% 용액)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF(100 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-아크릴산 에틸 에스터(10.0 g; 실시예 74, 단계 1)의 용액을 첨가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 1시간 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액(100 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 391.9([M-H]-).
단계 2: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-프로피온산
0℃에서 아세트산(11 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-2-시아노-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(2.4 g)의 용액에 물(6 mL) 및 진한 H2SO4(6.83 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 120℃로 가열한 후, 냉각하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 339.0([M-H]-).
단계 3: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 - 프로피온아마이드 ,(-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 - 프로피온아마이드 및 (+)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸 - 프로피온아마이드
실시예 74, 단계 4와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로피온산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드를 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 386.3([M+H]+). 3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드를 키랄 HPLC(키랄팍-AD, n-헵탄 중의 8% 이소프로판올)로 분리하여 (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드를 연황색 오일, MS(ESI+): m/z = 386.1([M+H]+) 및 (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드를 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 386.1([M+H]+).
단계 4: (-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.3([M+H]+).
단계 5: (-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 431.3([M+H]+).
실시예 427
1-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00438
단계 1: 1-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 39와 유사하게, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-PHOS) 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 426, 단계 4) 및 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(CAS RN 1126-09-6)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 493.5([M+H]+).
단계 2: 1-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(-)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(NH2 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 508.5([M+H]+).
단계 3: 1-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 1-{4-[(-)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 478.3([M-H]-).
실시예 428
1-{4-[(+)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
Figure pct00439
단계 1: (+)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-프로피온산(실시예 426, 단계 3) 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.3([M+H]+).
단계 2: 1-{4-[(+)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 427, 단계 1과 유사하게, (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(CAS RN 1126-09-6)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 491.0([M-H]-).
단계 3: 1-{4-[(+)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 1-{4-[(+)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(NH2 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 508.3([M+H]+).
단계 4: 1-{4-[(+)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4- 카복실산
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 1-{4-[(+)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(100:1 내지 50:3)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 480.1([M+H]+).
실시예 429
(1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -6- 카복실산
Figure pct00440
단계 1: (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 페닐 }-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -6- 카복실산 에틸 에스터
실시예 427, 단계 1과 유사하게, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 426, 단계 4) 및 (1S,5R)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터(CAS RN 174456-77-0)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2: (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-카복실산 에틸 에스터
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(NH2 실리카 겔 컬럼, 콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 506.5([M+H]+).
단계 3: (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-카복실산
실시예 425, 단계 3과 유사하게, (1S,5R)-3-{4-[(-)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(100:1 내지 50:3)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 478.2([M-H]-).
실시예 430
(1-{4-[(+)-1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-피페리딘-4-일)-아세트산
Figure pct00441
1-{4-[(+)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산(실시예 428)과 유사하게, 단계 2에서, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 대신 피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스터(CAS RN 59184-90-6)로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 494.3([M+H]+).
실시예 431
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-벤조산
Figure pct00442
단계 1: 3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온
실시예 74, 단계 5와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로피온아마이드(실시예 426, 단계 3) 및 4-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 416.2([M+H]+).
단계 2: 4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스터
실시예 272, 단계 1과 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 396.0([M+H]+).
단계 3: 4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 411.5([M+H]+).
단계 4: 4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-벤조산
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(98:2 내지 85:15)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 397.1([M+H]+).
실시예 432
N- 사이클로프로필 -4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 벤자마이드
Figure pct00443
단계 1: 4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산
실시예 431, 단계 2와 유사하게, 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산 메틸 에스터(실시예 431, 단계 2)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(98:2 내지 85:15)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 382.1([M+H]+).
단계 2: N- 사이클로프로필 -4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]- 벤자마이드
다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤조산(40 mg)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(48 mg) 및 트라이에틸아민(29 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 15분 후, 사이클로프로필아민(157 μL; CAS RN 765-30-0)을 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 수소카본에이트(50 mL)의 포화 수성 용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 421.1([M+H]+).
단계 3: N- 사이클로프로필 -4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 벤자마이드
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로필]-벤자마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄/메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 436.3([M+H]+).
실시예 433
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N-(2- 하이드록시 -에틸)- 벤자마이드
Figure pct00444
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 2-아미노-에탄올(CAS RN 141-43-5)로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 440.1([M+H]+).
실시예 434
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N-((R)-2- 하이드록시 -프로필)- 벤자마이드
Figure pct00445
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 (R)-1-아미노-프로판-2-올(CAS RN 2799-16-8)로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 454.3([M+H]+).
실시예 435
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 벤자마이드
Figure pct00446
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(CAS RN 124-68-5)로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 468.4([M+H]+).
실시예 436
N- 사이클로헥실 -4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 벤자마이드
Figure pct00447
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 사이클로헥실아민(CAS RN 108-91-8)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 478.1([M+H]+).
실시예 437
3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-카본일)- 페닐 ]-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00448
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 4,4-다이플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드(CAS RN 144230-52-4)로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 500.3([M+H]+).
실시예 438
3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-[4-( 모폴린 -4-카본일)-페닐]-프로판-1-온 옥심
Figure pct00449
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 모폴린(CAS RN 110-91-8)으로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 466.1([M+H]+).
실시예 439
3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 페닐 ]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00450
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 1-메탄설폰일-피페라진(CAS RN 55276-43-2)으로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 543.3([M+H]+).
실시예 440
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N-(1,1- 다이옥소 - 헥사하이드로 -1λ 6 - 티오피란 -4-일)- 벤자마이드
Figure pct00451
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일아민(CAS RN 210240-20-3)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 528.3([M+H]+).
실시예 441
4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-N-[2-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티오모폴린 -4-일)-에틸]- 벤자마이드
Figure pct00452
N-사이클로프로필-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤자마이드(실시예 432)와 유사하게, 단계 2에서, 사이클로프로필아민 대신 2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸아민(CAS RN 89937-52-0)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 528.3([M+H]+).
실시예 442
3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
Figure pct00453
단계 1: (E)-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 프로펜온
에탄올(16 mL) 중의 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온(2.0 g; CAS RN 2732-28-7) 및 2,4-다이플루오로-벤즈알데히드(2.31 g; CAS RN 1550-35-2)의 용액에 피페리딘(0.88 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매 혼합물을 증발시키고, 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1 내지 1:4)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 260.1([M+H]+).
단계 2: 3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온
실시예 402, 단계 2와 유사하게, (E)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로펜온 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(CAS RN 128796-39-4)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 406.4([M+H]+).
단계 3: 3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1 내지 1:4)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 421.1([M+H]+).
실시예 443
3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-3-(6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00454
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심(실시예 442)과 유사하게, 단계 2에서, 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 대신 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-모폴린(CAS RN 485799-04-0)으로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 439.1([M+H]+).
실시예 444
3-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00455
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심(실시예 442)과 유사하게, 단계 2에서, 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 대신 1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄온(CAS RN 1073372-01-6)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 480.3([M+H]+).
실시예 445
3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
Figure pct00456
(-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 426)과 유사하게, 단계 1에서, 2,4-다이플루오로-1-아이오도-벤젠 대신 1,3-다이플루오로-5-아이오도-벤젠(CAS RN 2265-91-0)으로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 431.1([M+H]+).
실시예 446
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00457
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147) 및 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산(CAS RN 505083-04-5)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 521.0([M+H]+).
실시예 447
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00458
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 446)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:9 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 507.0([M+H]+).
실시예 448
4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00459
단계 1: (-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 (+)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온
3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 147, 단계 4)을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 10% 이소프로판올)로 분리하여 (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온을 무색 오일, MS(ESI+): m/z = 434.1([M+H]+) 및 (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 434.0([M+H]+).
단계 2: (-)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.0([M+H]+).
단계 3: 4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심 및 (3-플루오로-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 120153-08-4)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 505.1([M-H]-).
실시예 449
4'-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00460
단계 1: (+)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-1-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심
실시예 402, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 448, 단계 1) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:4 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.0([M+H]+).
단계 2: 4'-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
4'-[(-)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산(실시예 448)과 유사하게, 단계 2에서, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심 대신 (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심으로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 505.3([M-H]-).
실시예 450
3- 클로로 -4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00461
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 446)와 유사하게, 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산 대신 3-클로로-4-메톡시카본일페닐보론산(CAS RN 603122-82-3)으로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 537.2([M+H]+).
실시예 451
3- 클로로 -4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00462
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 3-클로로-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 450)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:9 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 523.0([M+H]+).
실시예 452
(-)-3- 클로로 -4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00463
단계 1: 3- 클로로 -4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 448, 단계 2) 및 3-클로로-4-메톡시카본일페닐보론산(CAS RN 603122-82-3)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 537.3([M+H]+).
단계 2: (-)-3- 클로로 -4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 3-클로로-4'-[(-)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 521.2([M-H]-).
실시예 453
(+)-3- 클로로 -4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]- 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00464
(-)-3-클로로-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산(실시예 452)과 유사하게, 단계 1에서, (-)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심 대신 (+)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 449, 단계 1)으로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 521.0([M-H]-).
실시예 454
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 메톡시 - 바이페닐 -4- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00465
4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 446)와 유사하게, 3-플루오로-4-메톡시카본일페닐보론산 대신 3-메톡시-4-메톡시카본일페닐보론산(CAS RN 603122-41-4)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 533.3([M+H]+).
실시예 455
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-3- 메톡시 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00466
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 454)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:9 내지 0:1)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.0([M+H]+).
실시예 456
4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00467
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147) 및 (2-메틸-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 158429-66-4)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 503.3([M+H]+).
실시예 457
5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산
Figure pct00468
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147) 및 (5-카복시티엔-2-일)보론산(CAS RN 465515-31-5)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 495.0([M+H]+).
실시예 458
5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 페닐 }-1H-피리미딘-2,4- 다이온
Figure pct00469
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147) 및 우라실-5-보론산(CAS RN 70523-22-7)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 479.0([M+H]+).
실시예 459
{4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}- 아세토니트릴
Figure pct00470
실시예 372, 단계 1과 유사하게, 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 237) 및 4-(시아노메틸)페닐보론산(CAS RN 91983-26-5)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 500.1([M+H]+).
실시예 460
{4'-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}-아세트산
Figure pct00471
실시예 425, 단계 3과 유사하게, {4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토니트릴(실시예 459)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.3([M+H]+).
실시예 461 및 462
{4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}-아세트산 및 {4'-[(+)-1-(4-클로로-2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 바이페닐 -4-일}-아세트산
Figure pct00472
{4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산(실시예 460)을 키랄 HPLC(키랄팍-AD, n-헵탄 중의 30% 에탄올(+ 0.5% 포름산))로 분리하여 {4'-[(-)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산을 회백색 고체, MS(ESI+): m/z = 519.3([M+H]+) 및 {4'-[(+)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.5([M+H]+).
실시예 463
4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00473
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 240) 및 (3-플루오로-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 120153-08-4)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 523.2([M+H]+).
실시예 464
4'-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00474
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 239) 및 (3-플루오로-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 120153-08-4)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 523.3([M+H]+).
실시예 465
4'-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00475
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 240) 및 (2-메틸-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 158429-66-4)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.5([M+H]+).
실시예 466
4'-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00476
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 239) 및 (2-메틸-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 158429-66-4)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 519.0([M+H]+).
실시예 467
5-{4-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00477
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 240) 및 5-(에톡시카본일)티오펜-3-보론산(CAS RN 957121-19-6)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.3([M+H]+).
실시예 468
5-{4-[(-)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산
Figure pct00478
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 5-{4-[(-)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 467)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 511.1([M+H]+).
실시예 469
5-{4-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00479
실시예 372, 단계 1과 유사하게, (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 239) 및 5-(에톡시카본일)티오펜-3-보론산(CAS RN 957121-19-6)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.3([M+H]+).
실시예 470
5-{4-[(+)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }-티오펜-2- 카복실산
Figure pct00480
실시예 425, 단계 3과 유사하게, 5-{4-[(+)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 469)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 511.0([M+H]+).
실시예 471
5-{4-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]- 페닐 }-1H-피리미딘-2,4- 다이온
Figure pct00481
실시예 372, 단계 1과 유사하게, 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 237) 및 우라실-5-보론산(CAS RN 70523-22-7)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 495.3([M+H]+).
실시예 472
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00482
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147)과 유사하게, 단계 3에서, 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 대신 2,4-다이클로로-벤즈알데히드(CAS RN 874-42-0)로 대체하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 478.9([M-H]-).
실시예 473
4'-[1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00483
실시예 372, 단계 1과 유사하게, 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 472) 및 (3-플루오로-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 120153-08-4)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄(+ 2% 포름산)/메탄올(100:0 내지 95:5)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.3([M+H]+).
실시예 474 및 475
4'-[(-)-1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산 및 4'-[(+)-1-(2,4-다이클로로- 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]-3- 플루오로 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00484
4'-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산(실시예 473)을 키랄 HPLC(키랄팍-AD, n-헵탄 중의 20% 에탄올(+ 0.5% 포름산))로 분리하여 4'-[(-)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산을 연황색 고체, MS(ESI+): m/z = 539.3([M+H]+) 및 4'-[(+)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 539.3([M+H]+).
실시예 476
4'-[1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이 드로-피리딘-3-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00485
실시예 372, 단계 1과 유사하게, 5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 472) 및 (2-메틸-4-카복시페닐)보론산(CAS RN 158429-66-4)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조질 반응 생성물을 다이클로로메탄(+ 2% 포름산)/메탄올(100:0 내지 95:5)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온, 이스코 인코포레이티드.)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 535.2([M+H]+).
실시예 477 및 478
4'-[(-)-1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산 및 4'-[(+)-1-(2,4-다이클로로- 페닐 )-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로 -피리딘-3-일)-프로필]-2- 메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
Figure pct00486
4'-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산(실시예 476)을 키랄 HPLC(키랄팍-AD, n-헵탄 중의 20% 에탄올(+ 0.5% 포름산))로 분리하여 4'-[(-)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산을 연황색 고체, MS(ESI+): m/z = 535.2([M+H]+) 및 4'-[(+)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 535.2([M+H]+).
실시예 479
5-{3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure pct00487
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심(실시예 147)과 유사하게, 단계 3에서, 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-벤즈알데히드(CAS RN 459-57-4)로 대체하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 431.1([M+H]+).
실시예 480
(R,E)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
Figure pct00488
단계 1: (R)-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )프로판-1-온
수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중의 4 M, 0.66 mL, 2.6 mmol)을 에탄올(4 mL) 중의 (R)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 387, 단계 1; 140 mg, 263 μmol)의 용액에 첨가하여 무색 용액을 수득하고, 20시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(123 mg)을 회백색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 433.1([M+H]+).
단계 2: (R)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 옥소프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 (R)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)프로판-1-온(60 mg, 0.14 mmol) 및 설파마이드(20 mg, 0.21 mmol)의 용액을 108℃에서 17시간 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(59 mg, 83%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 512.3([M+H]+).
단계 3: (R,E)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 527.3([M+H]+).
실시예 481
(R,E)-3급-부틸 3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00489
단계 1: (1-(3급- 부톡시카본일 ) 아제티딘 -3-일)아연( II ) 아이오다이드
45 내지 65℃의 범위의 온도를 유지하기 위한 속도에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(3 mL) 중의 아연 가루(390 mg, 5.5 mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸아세트아마이드(1.5 mL) 중의 클로로트라이메틸실란(70 μL) 및 1,2-다이브로모에탄(48 μL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 15분 동안 노화시킨 후, 40℃ 미만의 온도를 유지하기 위한 속도에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(5.5 mL) 중의 3-아이오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.42 g, 5.0 mmol)의 용액을 전술된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 노화시킨 후, 상등액을 화염-건조된 플라스크에 옮겨 표제 화합물을 약 0.5 M 용액으로서 수득하였다.
단계 2: (R)-3급-부틸 3-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 )페닐) 아제티딘 -1- 카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 (1-(3급-부톡시카본일)아제티딘-3-일)아연(II) 아이오다이드로부터 표제 화합물을 연갈색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 471.1([M+H]+).
단계 3: (R,E)-3급-부틸 3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3급-부틸 3-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.3([M+H]+).
실시예 482
(R,E)-3-(4-( 아제티딘 -3-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
Figure pct00490
단계 1: (R)-3-(4-( 아제티딘 -3-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온
0℃에서 트라이플루오로아세트산(1.37 g, 927 μL, 12.0 mmol)을 다이클로로메탄(2 mL) 중의 (R)-3급-부틸 3-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(283 mg, 601 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(258 mg, 약 85%의 순도)을 회백색 포움으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다, MS(ESI+): m/z = 371.0([M+H]+).
단계 2: (R,E)-3-(4-( 아제티딘 -3-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 386.0([M+H]+).
실시예 483
(R,E)-1-(3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 아제티딘 -1-일) 에탄온
Figure pct00491
단계 1: (R)-3-(4-(1- 아세틸아제티딘 -3-일) 페닐 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-o-톨 일프로 판-1-온
실온에서 아세틸 클로라이드(30 mg)를 다이클로로메탄(4 mL) 중의 (R)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 482, 단계 1; 70 mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(98 mg)의 용액에 첨가한 후, 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 다이클로로메탄 중의 2 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(19 mg)을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 413.0 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-1-(3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o-톨일프로필) 페닐 ) 아제티딘 -1-일) 에탄온
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-(1-아세틸아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 428.1([M+H]+).
실시예 484
(R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일) 페닐 )-3-o-톨 일프로 판-1-온 옥심
Figure pct00492
단계 1: (R)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 483, 단계 1과 유사하게, 표제 화합물을 (R)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 482, 단계 1) 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 449.0([M+H]+).
단계 2: (R,E)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-(4-(1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일)페닐)-3-o- 톨일프로판 -1-온 옥심
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 464.1([M+H]+).
실시예 485
(R,E)-3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 )페닐) 아제티딘 -1- 설폰아마이드
Figure pct00493
단계 1: (R)-3-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 아제티딘 -1- 설폰아마이드
실시예 480, 단계 2와 유사하게, (R)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 482, 단계 1) 및 설파마이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 450.1([M+H]+).
단계 2: (R,E)-3-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 아제티딘 -1- 설폰아마이드
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-설폰아마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 465.3([M+H]+).
실시예 486
(S,E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00494
단계 1: (S)-3-(4- 브로모페닐 )-1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온
실시예 151, 단계 1과 유사하게, 먼저, 5-브로모-2-메톡시피리딘을 n-부틸리튬, 이어서 (S)-3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일-프로피온아마이드(실시예 142, 단계 1)와 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[(S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1H-피리딘-2-온
실시예 162, 단계 2와 유사하게,(S)-3-(4-브로모페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온을 1,4-다이옥산 중의 37% 수성 염산 용액과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 396.0 [M+H]+.
단계 3: 5-[(S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-3-o-톨일- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, 칼륨 카본에이트의 존재 하에 5-[(S)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1H-피리딘-2-온을 아이오도메탄과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 410.1 [M+H]+.
단계 4: 5-{(S)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-o-톨일-프로필}-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
실시예 151, 단계 3과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 5-[(S)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.0 [M+H]+.
실시예 487
(S,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00495
단계 1: 4-( 에톡시카본일 )-1- 사이클로헥실아연 ( II ) 아이오다이드
실시예 481, 단계 1과 유사하게, 4-아이오도-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(CAS RN 524734-42-7) 및 아연으로부터 표제 화합물을 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 약 0.5 M 용액으로서 수득하였다.
단계 2: (S)-에틸 4-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, 5-[(S)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 486, 단계 3) 및 4-(에톡시카본일)-1-사이클로헥실아연(II) 아이오다이드로부터 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 486.3 [M+H]+.
단계 3: (S)-4-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o-톨 일프 로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, (S)-에틸 4-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실레이트로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 456.1 [M-H]-.
단계 4: (S,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) ㄼ페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (S)-4-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 471.4 [M-H]-.
실시예 488 및 489
트랜스-4-(4-((S,E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00496
및
시스 -4-(4-((S,E)-3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00497
(S,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(실시예 487; 99 mg)을 키랄팍 AD-H 컬럼(헵탄/에탄올/포름산 60:40:0.2) 상에서 HPLC 분리하여 트랜스-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(40 mg, 40%; 백색 포움, MS(EI) 472.2(M)) 및 시스-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(55 mg, 56%; 백색 포움, MS(EI) 472.2(M))을 수득하였다.
실시예 490
(R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 )페닐) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00498
단계 1: (R)-에틸 4-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온(실시예 142, 단계 2) 및 4-(에톡시카본일)-1-사이클로헥실아연(II) 아이오다이드(실시예 487, 단계 1)로부터 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 470.1([M+H]+).
단계 2: (R)-4-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, (R)-에틸 4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실레이트로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 442.0([M+H]+).
단계 3: (R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 457.2([M+H]+).
실시예 491 및 492
트랜스-4-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00499
및
시스 -4-{4-[(R)-3-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]- 페닐 }- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00500
(R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(실시예 490; 107 mg)을 키랄팍 AD-H 컬럼(헵탄/에탄올/포름산 90:10:0.05) 상에서 HPLC 분리하여 트랜스-4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산(32 mg, 29%; 백색 포움, MS(ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+) 및 시스--4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산(32 mg, 29%; 백색 포움, MS(ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 493
(R,E)-2-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )아세트산
Figure pct00501
단계 1: (R)-2-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o-톨 일프 로필) 페닐 )아세트산
실시예 288, 단계 1과 유사하게, 5-[(R)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 223, 단계 3) 및 에틸 시아노아세테이트로부터 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 390.3 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-2-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )아세트산
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-2-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 405.4 [M+H]+.
실시예 494 및 495
(R,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00502
및
(R,Z)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00503
단계 1: (R)-1- 메틸 -5-(3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리딘-2(1H)-온
L-프롤린(44.9 mg, 390 μmol)을 다이메틸 설폭사이드(5 mL)와 합치고, 이어서 수산화 나트륨(15.6 mg, 390 μmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (R)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 223, 단계 3; 200 mg, 487 μmol), 나트륨 메탄설핀에이트(410 mg, 3.9 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(74.3 mg, 390 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 21시간 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 구배 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(176 mg, 88%)을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 410.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
마이크로파 바이알에 에탄올(3 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 (R)-1-메틸-5-(3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온(168 mg, 410 μmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(85.5 mg, 1.23 mmol) 및 나트륨 수소카본에이트(103 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120C℃에서 15분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(169 mg, 97%)을 E 및 Z 이성질체(약 85:15의 비율)의 혼합물인 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.2 [M+H]+.
단계 3: (R,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온 및 (R,Z)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
(R)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(168 mg)을 키랄팍 AD 컬럼(헵탄/에탄올 3:2)을 사용해 HPLC 분리하여 (R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(130 mg, 77%; 연황색 포움, MS(ESI+): m/z = 425.2 [M+H]+) 및 (R,Z)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(18 mg, 11%; 연황색 고체, MS(ESI+): m/z = 425.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 496
5-[(S)-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-3-o-톨일-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00504
단계 1: (S)-1- 메틸 -5-(3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리딘-2(1H)-온
실시예 495, 단계 1과 유사하게, (S)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 486, 단계 3)으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 410.3 [M+H]+.
단계 2: 5-[(S)-1-[(E)- 하이드록시이미노 ]-3-(4- 메탄설폰일 - 페닐 )-3-o-톨일-프로필]-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
마이크로파 바이알에 에탄올(3 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 (R)-1-메틸-5-(3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온(168 mg, 410 μmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(85.5 mg, 1.23 mmol) 및 나트륨 수소카본에이트(103 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(169 mg, 97%)을 E 및 Z 이성질체(약 85:15의 비율)의 혼합물인 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 425.2 [M+H]+.
실시예 497
나트륨(R,E)-1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복실레이트
Figure pct00505
단계 1: (R)-1-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o-톨 일프 로필) 페닐 )피페리딘-4- 카복실산
톨루엔(7 mL) 중의 (R)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 223, 단계 3; 500 mg, 1.22 mmol)의 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(293 mg, 1.83 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(234 mg, 2.44 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(22.3 mg, 24.4 μmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(23.7 mg, 48.7 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(101 mg, 18%; 연황색 포움, MS(ESI-): m/z =: 457.4 [M-H]-) 및 (R)-메틸 1-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트(174 mg, 30%; 연황색 포움, MS(ESI+): m/z =: 487.4 [M+H]+)를 수득하였다.
단계 2: 나트륨(R,E)-1-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-4- 카복실레이트
바이크로파 바이알에 에탄올(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 (R)-1-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산(100 mg, 218 μmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(45.5 mg, 654 μmol) 및 나트륨 수소카본에이트(91.6 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 15분 동안 가열한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(45.5 mg, 654 μmol) 및 나트륨 수소카본에이트(91.6 mg, 1.09 mmol)를 다시 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 10분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄으로 세척한 후, 다이클로로메탄/메탄올 9:1에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2; 구배 다이클로로메탄/메탄올 19:1 내지 다이클로로메탄/메탄올 4:1)로 정제하여 표제 화합물(66 mg, 61%)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI-): m/z = 472.4(M-H)-.
실시예 498 및 499
(R,E)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤조니트릴
Figure pct00506
및
(R,Z)-4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘-3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 벤조니트릴
Figure pct00507
마이크로파 바이알에 N,N-다이메틸포름아마이드(1.5 mL) 및 물(15 μL) 중의 (R)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 223; 98 mg, 230 μmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(3.83 mg, 6.91 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2.11 mg, 2.3 μmol), 아연 시아나이드(14.9 mg, 127 μmol), 아연(0.6 mg, 9 μmol) 및 아연 아세테이트(1.69 mg, 9.22 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 180℃에서 35분, 이어서 200℃에서 10분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 구배 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 (R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤조니트릴(8 mg, 9%; 암갈색 검, MS(ESI+): m/z =: 372.2 [M+H]+) 및 (R,Z)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤조니트릴(6 mg, 6%; 암갈색 검, MS(ESI+): m/z =: 372.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 500
(R,E)-5-(3-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온, 나트륨 염
Figure pct00508
단계 1: (R)-5-(3-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL) 중의 (R)-4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)벤조니트릴(60 mg, 168 μmol)의 용액에 나트륨 아자이드(54.7 mg, 842 μmol) 및 암모늄 클로라이드(45.0 mg, 842 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열한 후, 나트륨 아자이드(54.7 mg, 842 μmol) 및 암모늄 클로라이드(45.0 mg, 842 μmol)의 또 다른 분획을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 72시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올 19:1에 현탁시키고, 여과하고, 여액을 크로마토그래피(SiO2, 구배 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 생성물을 염으로서 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트와 1 M 수성 염산 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 제거한 후, 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 다이클로로메탄 및 헵탄으로 침전시켜 표제 화합물(25 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 400.2 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-5-(3-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o-톨일프로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온, 나트륨 염
바이크로파 바이알에 에탄올(0.5 mL) 및 물(50 μL) 중의 (R)-5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(22 mg, 55.1 μmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.5 mg, 165 μmol) 및 나트륨 수소(23.1 mg, 275 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 15분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 구배 다이클로로메탄/메탄올 9:1 내지 다이클로로메탄/메탄올 4:1), 이어서 다이클로로메탄 및 헵탄으로 침전시켜 표제 화합물(11 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 415.2 [M+H]+.
실시예 501
(S,E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리미딘 -2(1H)-온
Figure pct00509
단계 1: (S)-3-(4- 브로모페닐 )-1-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3-o- 톨일프로판 -1-온
테트라하이드로푸란(12 mL) 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 3.31 mL, 5.3 mmol)의 용액을 -95℃로 냉각하고, 질소 하에 무수 테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시피리미딘(1.00 g, 5.3 mmol)의 교반되고 냉각된(-95℃) 용액에 적가하였다. 바로, 반응 혼합물의 온도를 -90 내지 -100℃로 유지시키면서 생성된 황색 용액에 무수 THF(12 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일프로판아마이드(실시예 142, 단계 1; 1.6 g, 4.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 헵탄 - 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 35%)을 무색 검으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 411.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리미딘-2(1H)-온
다이옥산(18 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-o-톨일프로판-1-온(700 mg, 1.53 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 37% 수성 염산 용액(2.56 mL, 30.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 먼저 주위 온도에서 45분, 이어서 60℃에서 2시간 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 구배 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(592 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 397.0 [M+H]+.
단계 3: (S)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )-1- 메틸피리미딘 -2(1H)-온
실시예 161, 단계 1과 유사하게, (S)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리미딘-2(1H)-온 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 411.1 [M+H]+.
단계 4: (S,E)-5-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1-메 틸피리미 딘-2(1H)-온
실시예 494 및 495, 단계 2와 유사하게, (S)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 426.0 [M+H]+.
실시예 502
(S,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1-메틸피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00510
단계 1: (S)-1- 메틸 -5-(3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리미딘-2(1H)-온
실시예 494 및 495, 단계 1과 유사하게, (S)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온(실시예 501, 단계 3)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 411.1 [M+H]+.
단계 2: (S,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리미딘 -2(1H)-온
실시예 494 및 495, 단계 2와 유사하게, (S)-1-메틸-5-(3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리미딘-2(1H)-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 426.0 [M+H]+.
실시예 503
(R,E)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00511
단계 1: (R)-에틸 4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3-옥소프로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(실시예 282, 단계 1) 및 4-(에톡시카본일)-1-사이클로헥실아연(II) 아이오다이드(실시예 487, 단계 1)로부터 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 504.3 [M+H]+.
단계 2: (R)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-3- 옥소프로필 ) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 169, 단계 2와 유사하게, (R)-에틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)사이클로헥산카복실레이트로부터 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 476.2 [M+H]+.
단계 3: (R,E)-4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
실시예 494 및 495, 단계 2와 유사하게, (R)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-옥소프로필)페닐)사이클로헥산카복실산 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 491.2 [M+H]+.
실시예 504 및 505
트랜스-4-(4-((R,E)-1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00512
및
시스 -4-(4-((R,E)-1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 ) 사이클로헥산카복실산
Figure pct00513
레프로실 키랄 NR 컬럼(헵탄/에탄올/포름산 90:10:0.05) 상에서 (R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(185 mg)을 HPLC 분리하여 트랜스-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(56 mg, 30%; 백색 고체, MS(ESI+): m/z =: 491.2 [M+H]+) 및 시스-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산(75 mg, 39%; 백색 고체, MS(ESI+): m/z =: 491.2 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 506
(R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00514
단계 1: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-( 메톡시(메틸)아미노 )-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 378, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-o-톨일프로판아마이드(실시예 142, 단계 1) 및 (1-(3급-부톡시카본일)피페리딘-4-일)아연(II) 아이오다이드로부터 표제 화합물을 암갈색 검으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 467.3([M+H]+).
단계 2: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 151, 단계 1과 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 및 5-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 515.4([M+H]+).
단계 3: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-옥소-3-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )-피페리딘-1- 카복실레이트
(R)-3급-부틸 4-(4-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)-페닐)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 505 μmol), 수소 클로라이드 용액(4.0 M in 1,4-다이옥산, 3.03 mL, 12.1 mmol) 및 물(0.5 mL)의 용액을 100℃로 가열하고, 90분 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 농축시켜 (R)-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(272 mg, 연황색 포움, MS(ESI+): m/z =: 401.4 [M+H]+)를 수득하였다. 이를 다이클로로메탄(4 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.4 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(326 mg, 2.53 mmol) 및 다이-3급-부틸-다이카본에이트(121 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카본에이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 구배 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(204 mg, 81%)을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 501.1 [M+H]+.
단계 4: (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 161, 단계 1과 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(3-옥소-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 515.4 [M+H]+).
단계 5: (R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
바이크로파 바이알에 에탄올(1 mL) 및 물(0.02 mL) 중의 (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(35 mg, 68.0 μmol), 나트륨 수소카본에이트(17.1 mg, 204 μmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14.2 mg, 204 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 약 15%의 (Z)-입체이성질체를 함유하는 표제 화합물(37 mg)을 백색 포움으로서 수득하였다; MS(ESI+): m/z =: 530.3 [M+H]+).
실시예 507
(R,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1-메 틸피리 딘-2(1H)-온
Figure pct00515
(R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 506, 30 mg)를 에탄올(0.8 mL)에 용해시키고, 염산 용액(1,4-다이옥산(170 μl, 680 μmol) 중의 4.0 M)을 첨가한 후, 14시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 수소카본에이트 용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 마쇄하여 표제 화합물(12 mg, 41%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS(ESI+): m/z =: 430.5 [M+H]+).
실시예 508
(R,E)-5-(3-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00516
단계 1: (R)-1- 메틸 -5-(3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리딘-2(1H)-온
실시예 480, 단계 1과 유사하게, (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 506, 단계 4)로부터 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 415.4 [M+H]+).
단계 2: (R)-5-(3-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )-1-메틸피리딘-2(1H)-온
실시예 483, 단계 1과 유사하게, (R)-1-메틸-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 457.4 [M+H]+).
단계 3: (R,E)-5-(3-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 )-1-( 하이드록시이미노 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 506, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-5-(3-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 472.3 [M+H]+).
실시예 509
(R,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o-톨 일프 로필)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00517
단계 1: (R)-1- 메틸 -5-(3-(4-(피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로판오일 )피리딘-2(1H)-온
실시예 483, 단계 1과 유사하게, (R)-1-메틸-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 508, 단계 1) 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 493.2 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-5-(1-( 하이드록시이미노 )-3-(4-(1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 페닐 )-3-o- 톨일프로필 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
실시예 506, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-1-메틸-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 508.3 [M+H]+.
실시예 510
(R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
Figure pct00518
단계 1: (R)-4-(4-(3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-3-옥소-1-o-톨 일프 로필) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
실시예 480, 단계 2와 유사하게, (R)-1-메틸-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판오일)피리딘-2(1H)-온(실시예 508, 단계 1) 및 설프아마이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 494.3([M+H]+).
단계 2: (R,E)-4-(4-(3-( 하이드록시이미노 )-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-일)-1-o- 톨일프로필 ) 페닐 )피페리딘-1- 설폰아마이드
실시예 506, 단계 5와 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-4-(4-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-옥소-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 509.3([M+H]+).
실시예 511
(R,E)-1-(4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1-일) 에탄온
Figure pct00519
단계 1: (R)-3-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 )-3-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-(2-메 틸피 리딘-4-일)프로판-1-온
실시예 483, 단계 1과 유사하게, (R)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)프로판-1-온(실시예 480, 단계 1) 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z =: 475.0 [M+H]+.
단계 2: (R,E)-1-(4-(4-(1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-3-( 하이드록시이미노 )-3-(2-메 틸피리 딘-4-일)프로필) 페닐 )피페리딘-1-일) 에탄온
실시예 132, 단계 6과 유사하게, 나트륨 수소카본에이트의 존재 하에 (R)-3-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다, MS(ESI+): m/z = 490.0 [M+H]+.
실시예 A
통상적인 방식으로, 다음의 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다:
Figure pct00520
활성 성분을 체로 쳐서 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 그래뉼화 하였다. 그래뉼을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 타정하여, 각각 120mg 또는 350mg의 커넬을 얻었다. 이 커넬을 상기한 필름 코팅용의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
통상적인 방식으로, 하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure pct00521
구성 요소를 체로 쳐서 혼합하여, 사이즈 2의 캡슐에 채운다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00522
활성 성분을 주입하기 위해 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5로 적정한다. 잔량의 물을 가하여 부피를 1.0mL로 적정한다. 용액을 여과하고, 적정한 과잉량을 사용하여 바이알을 채우고, 멸균한다.
실시예 D
통상적인 방식으로, 하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
캡슐 성분
Figure pct00523
젤라틴 캡슐
Figure pct00524
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용액에 녹이고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 순서에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤쉐(Sachets)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00525
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 그래뉼화한다. 그래뉼을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 증진제와 혼합하여, 샤쉐를 채운다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00526

    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)m-페닐[이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다], 또는
    -(CH2)n-헤테로아릴[이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 군으로 치환된다]이고;
    R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
    R4가 수소인 경우, R2는 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소이고,
    R5는 수소 또는 하이드록시이거나,
    R3 및 R5는 이중 결합으로 치환되고;
    R4는, 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일, 할로겐-C1 -7-알킬,
    비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
    페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다]
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 사이클릭 기
    Figure pct00527
    (이때 m은 0 또는 2이다)를 형성하고;
    R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1-7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
    C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
    C3 -7-사이클로알킬[이때, C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카본일로 치환된다],
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3-7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3-7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
    C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
    C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카본일로 치환된다],
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R10은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 1H-피리미딘-2-온, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘 또는 1-옥시-피리딘이고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 1H-피리딘-2-온이고, 이는 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)m-페닐이며, 이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐,
    페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다], 및
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 모폴린일, 피페라진일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 옥소 또는 C1 -7-알킬카본일로 치환된다].
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R9가 수소이고,
    R8가 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
    C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노, C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카본일로 치환된다],
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8가 페닐이며, 이때 상기 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1-7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1-7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1-7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
    C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노, C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다], 및
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다].
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카본일로 치환된다], 및
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다].
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8는 수소이고,
    R9는 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C3 -7-알켄일, C1 -7-알킨일, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, (C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬-아미노, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, C1 -7-알콕시-할로겐-C1 -7-알킬-아미노하이드록시-C1-7-알킬-C1 -7-알킬-아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산,
    C3 -7-사이클로알킬-아미노[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1-7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알킬-아미노카본일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬-아미노카본일, 할로겐-하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬-아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬-아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    하이드록시-C1 -7-알킬-아미노카본일-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬, 다이-(C1 -7-알콕시카본일)-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1-7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노,
    C3 -7-사이클로알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일, 아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일 또는 하이드록시설폰일-C1 -7-알킬-아미노카본일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 옥소, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 테트라하이드로피란일, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카본일로 치환된다],
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1 -7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R9가 페닐이고, 이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1-7-알콕시-카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬-설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬-아미노설폰일, 다이-(C1 -7-알킬)-아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-카본일아미노-C1-7-알킬설폰일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)m-페닐[이때 m은 0 또는 1이고, 페닐은 C1 -7-알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다], 또는
    -(CH2)n-헤테로아릴[이때 n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴은 피리딘, 1H-피리딘-2-온, 1-옥시-피리딘, 퀴놀린 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1-7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬 및 아미노카본일-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다]이고;
    R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이거나,
    R4가 수소인 경우, R2는 비치환된 페닐 또는 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이고,
    R3은 수소이고,
    R5는 수소 또는 하이드록시이거나,
    R3 및 R5가 이중 결합으로 치환되고;
    R4는 수소, C1 -7-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C2 -7-알켄일, 할로겐-C1 -7-알킬,
    비치환된 페닐, 또는 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 C1 -7-알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 페닐,
    페닐-C1 -7-알킬[이때 페닐은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 할로겐-C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다],
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬 또는 옥소로 치환된다],
    피페리딘일 및 1,1-다이메틸피페리디늄으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 함께 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -7-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 사이클릭 기
    Figure pct00528
    (상기 식에서, m은 0 또는 2이다)를 형성하고,;
    R7 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬아미노, C1 -7-하이드록시알킬-C1 -7-알킬아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산, 카복실-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬아미노카본일, 할로겐-C1 -7-알킬아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일 또는 C1 -7-알킬설폰일로 치환된다],
    헤테로사이클일카본일,
    헤테로아릴[이때 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 카복실 또는 카복실-C1 -7-알킬로 치환된다],
    페닐옥시[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일, 테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬, C1-7-알콕시, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3-7-알켄일, 하이드록시-C3 -7-알킨일, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C3 -7-알켄일, 카복실-C1 -7-알킨일, 카복실-C1 -7-알콕시, 테트라졸일, C1 -7-알콕시카본일, C1 -7-알킬설폰일, C1 -7-알킬설폰일옥시, C1 -7-알킬설폰일아미노, C3 -7-사이클로알킬설폰일아미노, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알킬아미노, 다이-C1 -7-알킬아미노, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬아미노, C1 -7-하이드록시알킬-C1 -7-알킬아미노, 아미노산의 아미노기를 통해 결합된 아미노산, 카복실-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬설폰일-C1 -7-알킬아미노카본일, 할로겐-C1-7-알킬아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카본일, 하이드록시-C1 -7-알킬-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬아미노카본일,
    C3 -7-사이클로알킬아미노카본일[이때 C3 -7-사이클로알킬은 비치환되거나 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬 또는 카복실로 치환된다],
    헤테로사이클일아미노카본일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬로 치환된다],
    헤테로사이클일-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬아미노카본일, C1 -7-알킬카본일아미노, 카복실-C1 -7-알킬카본일아미노, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬카본일아미노, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬,
    헤테로사이클일[이때 헤테로사이클일은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카본일 또는 C1 -7-알킬설폰일, 헤테로사이클일카본일, 헤테로아릴로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 -7-알킬, 카복실 또는 카복실-C1 -7-알킬, 페닐옥시로 치환되고, 페닐은 비치환되거나 할로겐 또는 카복실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다], 및
    페닐[이때 페닐은 비치환되거나 할로겐, C1 -7-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 시아노-C1 -7-알킬, 아미노, C1 -7-알콕시, 카복실, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시-카본일, 테트라졸일, 카복실-C1 -7-알킬-카본일아미노, C1 -7-알킬설폰일, 아미노설폰일, C1 -7-알킬아미노설폰일, 다이-C1 -7-알킬아미노설폰일, 헤테로사이클일설폰일, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카본일-C1 -7-알킬-아미노카본일, 페닐-C1 -7-알킬-아미노카본일, 테트라졸일-아미노카본일,테트라졸일-C1 -7-알킬-아미노카본일 및 카복실-C1 -7-알킬-아미노카본일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)- 3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-m-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (+)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (-)-(E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (Z)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-p-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(3-브로모-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    3-(3-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-펜탄-1-온 옥심,
    (E)-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-사이클로프로필-페닐)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,4-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3,5-다이메틸-페닐)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-4-설폰산 메틸아마이드,
    (E)-3-페닐-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4'-에탄설폰일-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4'-하이드록시메틸-바이페닐-4-일)-3-페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터,
    3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (+)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (-)-(E)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (-)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (+)-(Z)-1-피리딘-4-일-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-모폴린-4-일-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-다이에틸아미노-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (Z)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-2-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-o-톨일-1-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (+)-(E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (-)-(-E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이클로로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-2-(10,11-다이하이드로-5H-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 옥심,
    2-(9H-플루오렌-9-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 옥심,
    3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-피리딘-2-일-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로펜온 옥심,
    1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-1-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-3-피리딘-2-일-프로판-1-온 옥심,
    3-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-벤조산,
    4-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산,
    3-{3-[하이드록시이미노]-3-피리딘-4-일-1-o-톨일-프로필}-벤조산,
    (E)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    (Z)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3,3-다이페닐-프로판-1-온 옥심,
    4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-3-카복실산,
    4'-{3-[(E)-하이드록시이미노]-1-페닐-3-피리딘-4-일-프로필}-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    {4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
    2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    2-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3-클로로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조산,
    3-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아크릴산,
    3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산,
    ({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(S)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(R)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (S)-2-({4'-[(S)-3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-프로피온산,
    ({4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    4'-[(S)-3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산((R)-1-페닐-에틸)-아마이드,
    3-(3-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    5-{3-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산,
    3-플루오로-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3-플루오로-3'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    (E)-3'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-3-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    {3-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
    3-[3-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-[3-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    ({3'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카본일}-아미노)-아세트산,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    4-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜트-4-인오산,
    3-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4-플루오로-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1-피리딘-4-일-헥탄-1-온 옥심,
    5-{4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-펜타노산,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심,
    (E)-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(3-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(3-브로모-페닐)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-퀴놀린-6-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-4,4-다이메틸-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-1-온 옥심,
    4'-{3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-3-[하이드록시이미노]-1-o-톨일-프로필}-바이페닐-4-카복실산,
    3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4'-메탄설폰일-바이페닐-4-일)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
    4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-3-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-페닐]-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (E,R)-3-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-4'-(3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 옥심,
    4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-티오펜-2-카복실산,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-2-메틸-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-하이드록시-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (Z)-3-하이드록시-3,3-다이페닐-1-피리딘-4-일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(4-브로모-페닐)-1-피라진-2-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E)-2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 옥심,
    (Z)-2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 옥심,
    5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3,3-다이페닐-프로필}-1H-피리딘-2-온,
    5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3,3-다이페닐-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-5-메틸-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-5-메틸-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(Z)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-7,7,7-트라이플루오로-1-[(E)-하이드록시이미노]-헵틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥스-5-엔일}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헵틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로헥실-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-사이클로부틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-부틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로프로필메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피리딘-2-온,
    2-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로부틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-사이클로부틸-1H-피리딘-2-온,
    3-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피온산,
    4-(5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산,
    5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-헥실}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    3'-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    5-{3-(2-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-1,1-다이메틸-피페리디늄 아이오다이드,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1,4-다이메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-1-[(Z)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1,4-다이메틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    3-{4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    5-{1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4-(모폴린-4-카본일)-페닐]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드,
    N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-N-메틸-벤자마이드,
    (1-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-일)-아세트산,
    ({4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산,
    4-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산 에틸 에스터,
    4-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-부티르산,
    3-{4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산,
    {4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤조일아미노}-아세트산,
    (E/Z)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
    트랜스-4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(옥세탄-3-일)벤자마이드,
    {3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-아세트산,
    2-플루오로-4-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
    5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4'-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (E)-메틸 2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세테이트,
    (E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일카복사마이도)아세트산,
    (E)-N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복사마이드,
    트랜스-4-{4-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-벤조일아미노}-사이클로헥산카복실산,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤자마이드,
    3-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
    3'-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-2-카복실산,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (-)-5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (+)-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4'-(1-(2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (E)-4-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-에틸-2-플루오로벤자마이드,
    (E)-N-(2-아세트아마이도에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
    4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((R)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
    (E)-5-(3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5,5'-(1-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)프로판-1,3-다이일)비스(1-메틸피리딘-2(1H)-온),
    (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카보니트릴,
    3-브로모-5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-o-톨일-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    (+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    (-)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    (+)-({4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    ({4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    ({4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    5-{3-(4'-아미노-바이페닐-4-일)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (E,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
    (Z,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-4-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
    (E,R)-4-(4-브로모페닐)-1-(피리딘-2-일)-4-o-톨일부탄-2-온 옥심,
    (E,R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터,
    1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
    (E,R)-3-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-[4-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-[4-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤조산,
    (R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    (R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-메틸벤자마이드,
    4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
    트랜스-4-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)벤자아미도)-사이클로헥산카복실산,
    (R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N,N-다이메틸벤자마이드,
    (R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)-N-메틸벤자마이드,
    (R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-3-카복실산,
    3-클로로-2-((4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐-아미노)메틸)프로판산,
    (S,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
    4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-벤조산,
    4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N,N-다이메틸-벤자마이드,
    1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
    1-{4-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
    (S,E)-다이에틸 2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)말론에이트,
    (R,E)-3-(4-에틴일페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
    (R,E)-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트아마이드,
    (R,E)-4'-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (R,E)-4'-(3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일-3-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (R)-4'-(3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (R)-4'-(3-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (R,E)-4'-(3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(하이드록시이미노)-1-o-톨일프로필)바이페닐-4-카복실산,
    3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-4-일-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (+)4'-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (R,E)-4'-(3-(하이드록시이미노)-4-(피리딘-4-일)-1-o-톨일부틸)바이페닐-4-카복실산,
    (R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피롤리딘-2-온,
    (1S,3s)-3-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐-아미노)사이클로부탄카복실산,
    4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((R)-1-하이드록시프로판-2-일)벤자마이드,
    4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)벤자마이드,
    (E)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    (E)-N-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    N-((R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)-4-((E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤자마이드,
    (E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)벤자마이드,
    (E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)벤자마이드,
    (E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드,
    (RS)-4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤자마이드,
    4-((E)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드,
    (RS)-4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-N-(2-메탄설폰일-에틸)-벤자마이드,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-N-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)아세트아마이드,
    (E)-3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
    (E)-3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸벤자마이드,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(3-(모폴린-4-카본일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (RS)-3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산,
    (RS)-2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-벤조산,
    (RS)-4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페녹시}-부티르산,
    (RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (RS)-메탄설폰산 4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-플루오로-페닐 에스터,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-메틸티아졸-5-일)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
    (R,E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (S,E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    4-((E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)벤자마이드,
    (E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)벤자마이드,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)벤젠설폰아마이드,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-에톡시에틸)피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-(2-하이드록시에틸)피리딘-2(1H)-온,
    (E)-2-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드,
    (E)-3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판아마이드,
    (E)-3-(5-(3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판산,
    (RS)-3-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조산,
    (RS)-2-클로로-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조산,
    (RS)-5-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-2-플루오로-벤조산,
    (RS)-4-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-부티르산,
    (E)-5-(3-(2,5-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (RS)-N-{4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드,
    (RS)-사이클로프로판설폰산 {4-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페닐}-아마이드,
    (RS)-5-{3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (1R,3r)-3-(4-((R,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐아미노)사이클로부탄카복실산,
    (3R,E)-3-(4-(3-클로로-2-메톡시프로필아미노)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-프로판-1-온 옥심,
    (E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)벤조산,
    (E)-4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)벤조산,
    (R,E)-4-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-2-일)부탄-2-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-에톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (S,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (S,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(4-에톡시페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이드,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-페닐-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)아세트산,
    (R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)에탄설폰산,
    (3R,E)-3-(4-(2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트,
    (R,E)-4-(3-(4-(4-카복시피페리딘-1-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-2-메틸피리딘 1-옥사이드,
    (R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (S,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
    (S,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-모폴리노페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    {4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-아세트산,
    (R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-2-메틸피리딘 1-옥사이드,
    (3R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3급-부틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트,
    (R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)프로판-1-온 옥심,
    (S)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-프로판-1-온 옥심,
    (E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(3-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-숙신남산,
    (+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (-)4'-[1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-말로남산 메틸 에스터,
    N-{4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-말로남산,
    4'-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    5-{(R)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{(S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4'-[(R)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
    4'-[(S)-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    5-{3-(4-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4'-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산
    (E)-4'-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산
    4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
    4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-설폰산 아마이드,
    5-{(R 또는 S)-3-(4-브로모-페닐)-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[(E)-하이드록시이미노]-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    N-{4'-[(R 또는 S)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-메탄설폰아마이드,
    (R,E)-3-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-(5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-(5-(2-메톡시에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-2-(5-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아세트산,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-2-(4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산,
    (+)-(R,E)-3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (-)-(R,E)-1-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
    (S,E)-1-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-4-카복실산,
    (1R,5S)-3-(4-((R,E)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산,
    (1-{4-[(S)-1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산,
    (E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤조산,
    (E)-N-사이클로프로필-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)벤자마이드,
    4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-벤자마이드,
    (E)-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤자마이드,
    (E)-N-사이클로헥실-4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)벤자마이드,
    (E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온,
    (E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)-(모폴리노)메탄온,
    (E)-(4-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메탄온,
    4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-벤자마이드,
    4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-N-[2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-에틸]-벤자마이드,
    (E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 옥심,
    (E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(6-모폴리노피리딘-3-일)프로판-1-온 옥심,
    (E)-1-(4-(5-(1-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온,
    (E)-3-(4-브로모페닐)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 옥심,
    (E)-메틸 4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실레이트,
    (rac)-(E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-4'-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-메틸 3-클로로-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실레이트,
    (rac)-(E)-3-클로로-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    (-)-3-클로로-4'-[(R)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-3-클로로-4'-[(S)-1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-메틸 4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-메톡시바이페닐-4-카복실레이트,
    (rac)-(E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-3-메톡시바이페닐-4-카복실산,
    (E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
    (E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
    (E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온,
    (E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세토니트릴,
    (E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
    (-)-(R,E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
    (+)-(S,E)-2-(4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-일)아세트산,
    (-)-(R,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
    (+)-(S,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
    (-)-(R,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
    (+)-(S,E)-4'-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
    (-)-(R,E)-에틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실레이트,
    (-)-(R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
    (+)-(S,E)-에틸 4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실레이트,
    (+)-(S,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)티오펜-2-카복실산,
    (E)-5-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(2,4-다이클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (E)-4'-(1-(2,4-다이클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-3-플루오로바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[(R)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-4'-[(S)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-4'-(1-(2,4-다이클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)-2-메틸바이페닐-4-카복실산,
    (-)-4'-[(R)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산,
    (+)-4'-[(S)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-2-메틸-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-5-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드,
    (R,E)-3급-부틸 3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-카복실레이트,
    (R,E)-3-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-1-(3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-일)에탄온,
    (R,E)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (R,E)-3-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아제티딘-1-설폰아마이드,
    (S,E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (S,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    (1R,4s)-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    (1S,4r)-4-(4-((S,E)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    (R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산,
    4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산,
    (R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
    (R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R,Z)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    5-[(S)-1-[(E)-하이드록시이미노]-3-(4-메탄설폰일-페닐)-3-o-톨일-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    나트륨(R,E)-1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복실레이트,
    (R,E)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-벤조니트릴,
    (R,Z)-4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)-벤조니트릴,
    (R,E)-5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (S,E)-5-(3-(4-브로모페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온,
    (S,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온,
    (R,E)-4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-페닐)사이클로헥산카복실산,
    (1R,4r)-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    (1S,4s)-4-(4-((R,E)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)사이클로헥산카복실산,
    (R,E)-3급-부틸 4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-카복실레이트,
    (R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R,E)-5-(3-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R,E)-4-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-1-설폰아마이드, 및
    (R,E)-1-(4-(4-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)페닐)피페리딘-1-일)에탄온.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    {4-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-아세트산,
    3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    ({4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    4'-[(S)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-4'-[3-[하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(3-메틸-피리딘-2-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3-(4-브로모-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    3-플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E,R)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-3-o-톨일-프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(4-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)페닐)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    (E,R)-3-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3-o-톨일프로판-1-온 옥심,
    4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3,3'-다이플루오로-4'-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4'-[1-(2-클로로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    N-(2-하이드록시-에틸)-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-벤자마이드,
    (E)-4'-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(하이드록시이미노)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로필)바이페닐-4-카복실산,
    3-{3-플루오로-4-[3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-1-o-톨일-프로필]-페녹시}-벤조산,
    4'-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    (E)-5-(3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    1-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
    1-{4-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페닐)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피페리딘-4-카복실산,
    (R,E)-2-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)아세트산,
    (R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)아세트산,
    (R,E)-2-(1-(4-(3-(하이드록시이미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-o-톨일프로필)페닐)피페리딘-4-카복사마이도)에탄설폰산,
    4-{4-[(R)-3-[(E)-하이드록시이미노]-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-o-톨일-프로필]-페닐}-사이클로헥산카복실산, 및
    (R,E)-5-(1-(하이드록시이미노)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)-3-o-톨일프로필)-1-메틸피리딘-2(1H)-온.
  19. 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 케톤을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키는 단계, 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00529

    [화학식 I]
    Figure pct00530

    상기 식에서,
    R1 내지 R10은 앞에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함한 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  23. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는, GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환, 특히 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈(ischemia), 심근 경색(myocardial infarction), 망막증(retinopathy), 혈관 재협착(vascular restenosis), 고콜레스테롤 혈증(Hypercholesterolemia), 고트라이글리세라이드 혈증(hypertriglyceridemia), 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 고지혈증(hyperlipidemia), 지질 질환(예컨대, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선(psoriasis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병, 비경구 영양과 연관된 질환(특히 소장 증후군 중), 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비알콜성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(liver fibrosis, 예컨대 비알콜성 지방 간염, NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간 경화증(liver cirrhosis), 원발성 쓸개즙 간경화증(PBC), 간 담즙 정체(liver colestasis), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 신경성 무식욕증(anorexia nervosa), 신경성 과식증(bulimia nervosa) 및 신경 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 및 인지 장애)의 치료 방법.
  24. GPBAR1 활성의 조절과 연관된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착, 고콜레스테롤 혈증, 고트라이글리세라이드 혈증, 이상지질혈증 또는 고지혈증, 지질 질환(예컨대, 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤), 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 비경구 영양과 연관된 질환(특히 소장 증후군 중), 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 질환, 지방간(예컨대, 비알콜성 지방간 질환, NAFLD), 간 섬유증(예컨대, 비알콜성 지방 간염, NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간 경화증, 원발성 쓸개즙 간경화증(PBC), 간 담즙 정체, 신장 섬유증, 신경성 무식욕증, 신경성 과식증 및 신경 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 정신 분열증 및 인지 장애)의 치료용 약제의 제조를 위한, 용도.
  26. 본원에 정의된 발명.
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