CN103153945A - 1-肟基-3-苯基-丙烷类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的1-肟基-3-苯基-丙烷类、以及其药用盐，其中R1至R10如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。

Description

1-肟基-3-苯基-丙烷类
发明领域
本发明涉及新的具有药物活性的1-肟基(羟亚胺基，hydroxyimino)-3-苯基-丙烷类、它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
特别是，本发明涉及下式的化合物，
Figure BDA00002661867400011
其中R1至R10如下所述，或涉及其药用盐。
所述化合物是GPBAR1受体的调节剂或配体。更具体地，所述化合物是有效的GPBAR1激动剂并且可以用于治疗和预防代谢和炎性疾病，尤其是II型糖尿病。
糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计支持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。
II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖症、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。
II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。
当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可以与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。
胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。
GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)s-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82，和83％的氨基同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，并且在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合已经显示使用GPBAR1激动剂(Keitel等，Hepatology 200950，861-870；Pellicciari等，J Med Chem 2009，52(24)，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去体内研究的结合，显示GPBAR1信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，Cell Metabolism，2009，10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。
GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病。(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，CurrentAlzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，DiabetesMetab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。
PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶-IV(DPP4)的裂解产物为PYY[3-36](Eberlein等，Peptides(多肽)1989，10，797-803)(Grandt等Regul Pept(多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40％以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36％，随着用餐略超过50％。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am J Physiol(美国生理学杂志)1992，263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom等，Nature(自然)2002，418，650-654)。
此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。
本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂肪血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。
发明内容
本发明涉及下式的1-肟基-3-苯基-丙烷类，
Figure BDA00002661867400061
其中，
R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由C1-7-烷基、羟基和卤素组成的组中的基团取代，或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1，并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，1H-嘧啶-2-酮，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-
烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者在R4是氢的情况下，R2是未取代的苯基或被C1-7-烷基取代的苯基；
R3是氢，
R5是氢或羟基，
或者R3和R5被双键替代；
R4选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C2-7-烯基，卤素-C1-7-烷基，
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，苯基-C-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，和
杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代；
或者R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环；
R6选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或者R4和R6连同它们连接的碳原子一起形成以下环状基团：
Figure BDA00002661867400071
其中m是0或2；
R7和R9独立地选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基(C3-7-alkinyl)，羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，7-羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或其药用盐。
本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的化合物和药用载体和/或佐剂。
本发明的另一方面是式I化合物作为治疗活性物质的用途，用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。本发明因此涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病例如糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病的方法。
发明详述
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属技术领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。此外，列出下列定义以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。
除非另外指出，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”是指式I的化合物及其立体异构体，溶剂化物或盐(例如，药用盐)。
术语“取代基”表示代替母体分子的氢原子的原子或基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中特别关注氟、氯和溴。更特别地，卤素是指氟和氯。
术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更特别是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。更特别地，术语“烷基”还包括以下所述的低级烷基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，特别是甲基和乙基。
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示包含烯键和2-7个、优选3-6个、特别优选3-4个碳原子的直链或支链烃基。烯基基团的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基，特别是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示包含三键和2-7个碳原子的直链或支链烃基。低级炔基基团的实例是乙炔基和1-丙炔基(-C≡C-CH2)。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指含3-7个碳原子的饱和单环烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，更特别是环丙基。此外，术语“环烷基”还包括含3至10个碳原子的二环烃基。二环表示由两个具有共有的一个以上碳原子的饱和碳环组成。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。这之中特别关注的低级环烷基烷基是环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基和2-甲氧基乙基。
术语“低级烷氧基烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代，该低级烷氧基本身还被另外的低级烷氧基取代。这之中特别关注的低级烷氧基烷氧基烷基是-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3。
术语羟基表示基团-OH。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟甲基或羟基乙基。
术语“低级羟基烯基”或“羟基-C1-7-烯基”是指如上所定义的低级烯基，其中该低级烯基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烯基是3-羟基-丙烯基。
术语“低级羟基炔基”或“羟基-C1-7-炔基”是指如上所定义的低级炔基，其中该低级炔基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基炔基是3-羟基-丙炔基。
术语“低级卤素烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤素烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基或二氟甲基是尤其关注的。
术语“低级卤素烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤素烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是三氟甲氧基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)。
术语“低级羧基烯基”或“羧基-C1-7-烯基”是指如上所定义的低级烯基，其中该低级烯基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基烯基是3-羧基-丙烯基(-CH＝CH-CH2-COOH)。
术语“低级羧基炔基”或“羧基-C1-7-炔基”是指如上所定义的低级炔基，其中该低级炔基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基炔基是3-羧基-丙炔基。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羧基替代。特别关注的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。
术语“低级羧基烷基氨基羰基”或“羧基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上所定义的氨基羰基，其中该氨基的一个氢原子被羧基-C1-7-烷基替代。优选的低级羧基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOH。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。特别的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。
术语“二-(低级烷氧基羰基)-烷基”或者“二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的两个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。特别的二-(低级烷氧基羰基)-烷基是-CH-(COOCH3)2。
术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基替代。低级烷氧基羰基烷氧基的实例是-O-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上所定义的氨基羰基，其中该氨基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基替代。优选的低级烷氧基羰基烷基氨基羰基基团是-CO-NH-CH2-COOCH3。
术语“低级烷基磺酰基”或者“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基基团是甲磺酰基。
术语“低级烷基羰基”或者“C1-7-烷基羰基”是指基团-C(O)-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基羰基基团是甲基羰基或乙酰基。
术语“C1-7-烷基磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2-R，其中R是如上所定义的低级烷基。
术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NH2。
术语“低级烷基氨基磺酰基”或者“C1-7-烷基-氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NH-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷基氨基磺酰基的实例是甲基氨基磺酰基。
术语“二-低级烷基氨基磺酰基”或者“二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基”是指基团-S(O)2-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。二-低级烷基氨基磺酰基的实例是二甲基氨基磺酰基。
术语“杂环基磺酰基”是指基团-S(O)2-Het，其中Het是如本文以下所述的杂环基。
“氨基”是指基团-NH2。术语“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。术语“二-(C1-7-烷基)-氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。
术语“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基”是指基团-NRR”，其中R是如上所定义的低级烷基而R”是如本文所定义的低级烷氧基烷基。
术语“C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基”是指基团-NRR”’，其中R是如上所定义的低级烷基并且R”’是如本文所定义的低级羟基烷基。
术语“C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基”是指基团-NRxRy，其中Rx是如上所定义的低级烷基并且Ry是如本文所定义的低级卤素烷基。
术语“环烷基-氨基”或者“C3-7-环烷基-氨基”是指基团-NH-RC，其中RC是如上所定义的环烷基。
术语“羧基烷基-烷基氨基”或者“羧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基”是指基团-NR-RB，其中R是如上所定义的低级烷基并且RB是低级羧基烷基并且具有之前给出的含义。
术语“低级烷基磺酰基氨基”或者“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-S(O)2-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。
术语“环烷基磺酰基氨基”或者“C3-7-环烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-S(O)2-RC，其中RC是环烷基并且具有之前给出的含义。一个实例是环丙基磺酰基氨基。
术语“低级烷基羰基氨基”或者“C1-7-烷基羰基氨基”是指基团-NH-CO-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。
术语“低级羧基烷基羰基氨基”或者“羧基-C1-7-烷基羰基氨基”是指基团-NH-CO-RB，其中RB是低级羧基烷基并且具有之前给出的含义。
术语“低级烷氧基羰基-羰基氨基”或者“C1-7-烷氧基羰基-羰基氨基”是指基团-NH-CO-RE，其中RE是低级烷氧基羰基并且具有之前给出的含义。
术语“低级烷氧基羰基-烷基羰基氨基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基”是指基团-NH-CO-R-RE，其中R是如上所定义的低级烷基并且该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的低级烷氧基羰基RE替代。
术语“低级烷氧基羰基-烷基羰基氨基-烷基磺酰基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R-NH-CO-R’-RE，其中R和R’是如上所定义的低级烷基并且低级烷基R’的至少一个氢原子被如上所定义的低级烷氧基羰基RE替代。
术语“通过氨基酸的氨基连接的氨基酸”是指取代基-NR-CHRA-COOH，其中R是氢或如上所定义的低级烷基并且RA是氨基酸的侧链，特别是天然氨基酸的侧链，但是RA还表示其它有机取代基如氯甲基。
术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“低级烷基氨基羰基”或者“C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R，其中R是如本文之前所定义的低级烷基。
术语“低级二烷基氨基羰基”或者“二-(C1-7-烷基)-氨基羰基”是指基团-CONRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。
术语“低级烷基磺酰基-低级烷基氨基羰基”或者“C1-v-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONR-RS，其中R是如本文之前所定义的低级烷基并且RS是如上所定义的低级烷基磺酰基。
术语“羟基磺酰基”是指基团-S(O)2-OH。
术语“低级羟基磺酰基烷基-氨基羰基”或者“羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-RW，其中RW是如上所定义的低级烷基，并且其中该低级烷基的一个氢原子被-S(O)2-OH替代。一个实例是-CONH-CH2-CH2-S(O)2-OH。
术语“低级氨基羰基烷基”或者“氨基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被氨基羰基替代。特别关注的低级氨基羰基烷基是-CH2-CONH2。
术语“低级卤素烷基-氨基羰基”或者“卤素-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-Ry，其中Ry是如上所定义的低级卤素烷基。
术语“低级羟基烷基-氨基羰基”或者“羟基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R”’，其中R”’是如上所定义的低级羟基烷基。
术语“低级羟基烷基-氨基羰基烷基”或者“羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被基团-CONH-R”’替代，其中R”’是如上所定义的低级羟基烷基。
术语“低级卤素羟基烷基-氨基羰基”或者“卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-RN，其中RN是如上所定义的低级羟基烷基并且其中该低级羟基烷基的至少一个氢原子被卤素原子，特别是氟或者氯替代。
术语“(低级羟基烷基)-低级烷基氨基羰基”或者“羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基羰基”是指基团-CONR-R”’，其中R是如本文之前所定义的低级烷基，特别是甲基，而R”’是如上所定义的低级羟基烷基。
术语“低级烷氧基烷基-氨基羰基”或者“(C1-7-烷氧基-C1-7-烷基)-氨基羰基”是指基团-CONH-RZ，其中RZ是如上所定义的低级烷氧基烷基。
术语“环烷基-氨基羰基”或者“C3-7-环烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-RC，其中RC是如上所定义的环烷基。
术语“低级羧基烷基-氨基羰基”或者“羧基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-RD，其中RD是如上所定义的低级羧基烷基，例如-CONH-CH2-COOH。
术语“低级烷氧基羰基-烷基-氨基羰基”或者“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CO-NH-R-RE，其中R是如上所定义的低级烷基并且该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的低级烷氧基羰基替代。
术语“杂环基-氨基羰基”是指基团-CONH-Het，其中Het是如本文以下所定义的杂环基。
术语“低级杂环基烷基-氨基羰基”或者“杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-RH，其中RH是如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如本文以下所定义的杂环基替代。
术语“低级烷基羰基氨基-烷基氨基羰基”或者“C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基”是指如上所定义的氨基羰基，其中所述氨基的一个氢原子被C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基替代。低级烷基羰基氨基-烷基氨基羰基的实例是-CO-NH-CH2-NH-CO-CH3。
术语“苯氧基”是指基团-O-Ph，其中Ph是苯基。
术语“低级苯基烷基”或者“苯基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被任选取代的苯基替代。
术语“低级苯基烷基-氨基羰基”或者“(苯基-C1-7-烷基)-氨基羰基”是指基团-CONH-RV，其中RV是如上所定义的低级苯基烷基。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单环或者二环，其含有3至10个环原子，所述环原子可以包括一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。二环是指由两个具有共有的两个环原子的环组成，即分开两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链。单环杂环基环的实例包括氮丙啶基(azirinyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure BDA00002661867400191
基，二氮杂
Figure BDA00002661867400192
基(diazepanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，唑烷基，异
Figure BDA00002661867400194
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基和1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基。二环杂环基环的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基和3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-
Figure BDA00002661867400195
唑基，四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
术语“低级杂环基烷基”或者“杂环基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂环基替代。
术语“杂环基羰基”是指基团-CO-Het，其中Het是如上所定义的杂环基。
术语“杂芳基”一般是指芳族5或6元环，其包含一个、两个、三个或四个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，2，4-二氧代-1H-嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，吡咯基，唑基，
Figure BDA00002661867400197
二唑基，异
Figure BDA00002661867400198
唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，氮杂
Figure BDA00002661867400199
基，二氮杂
Figure BDA000026618674001910
基。术语“杂芳基”还指包含5-12个环原子的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基和吲唑基。
术语“低级杂芳基烷基”或者“杂芳基-C1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂芳基替代。低级杂芳基烷基的具体实例是四唑基-C1-7-烷基。
术语“杂芳基-氨基羰基”是指基团-CONH-RU，其中RU是如上所定义的杂芳基。杂芳基-氨基羰基的具体实例是四唑基氨基羰基。
术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子可以被＝O取代，因此表示该杂环基或者杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。
术语“药用”是指物质可用于制备药物组合物的特性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其它方面不期望的，并且对于兽用以及人类药物用途是可接受的。
式I的化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其在生物学或其它方面不是不期望的。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。所述盐例如是式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，甲酸、乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，恩贝酸(embonic acid)，琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁，锌，铜，锰和铝盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡萄糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，哌嗪，N-乙基哌啶，哌啶和聚胺树脂。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别关注的式I化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。
式I化合物也可以被溶剂化，例如水合。可以在制备过程中实现溶剂化，或例如可以作为最初无水的式I化合物的吸湿特性的结果(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子在空间上排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”。非对映异构体具有两个以上的手性中心并且通过不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性进行表征。作为非可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
术语“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动活性、拮抗活性或逆激动活性。
术语“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics，7th ed.(治疗的药理学基础，第七版)”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada，1985中所定义的。“完全激动剂”实现完全反应，而“部分激动剂”即使当占有全部受体群时也仅实现少于完全的激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的作用，但结合至相同的受体结合位点。
术语“半最大有效浓度”(EC50)是指在体内获得最大特定作用的50％所需的特定化合物的血浆浓度。
术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，当给药至受试者时，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，(ii)减弱、缓解或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、被治疗的疾病状态、严重度或被治疗的疾病、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医生或兽医的判断等而变化。
详细地，本发明涉及下式的化合物，
Figure BDA00002661867400211
其中，
R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基、羟基和卤素，或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，1H-嘧啶-2-酮，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者在R4是氢的情况下，R2是未取代的苯基或被C1-7-烷基取代的苯基；
R3是氢，
R5是氢或羟基，
或者R3和R5被双键替代；
R4选自由以下各项组成的组：
氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C2-7-烯基，卤素-C1-7-烷基，
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，和
杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代；
或者R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环；
R6选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或者R4和R6连同它们连接的碳原子一起形成以下环状基团：
Figure BDA00002661867400221
其中m是0或2；
R7和R9独立地选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；
R8选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或其药用盐。
一组根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，1H-嘧啶-2-酮，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
特别是，本发明涉及根据本发明的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基.
特别是，本发明涉及如上所示的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基是吡啶或者1-氧基-吡啶，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
此外，本发明涉及如上所示的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基是1H-吡啶-2-酮，其是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
更特别地，本发明涉及根据本发明的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0并且杂芳基是吡啶或者1H-吡啶-2-酮，并且是未取代的或被C1-7-烷基取代。
本发明还涉及如上所示的式I的化合物，其中R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基、羟基和卤素。
根据本发明的式I的化合物还是那些化合物，其中R2和R3是氢。
特别是，本发明还涉及式I的化合物，其中R5是氢。
一组式I的化合物是那些化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C2-7-烯基和卤素-C1-7-烷基。
另一组根据本发明的式I的化合物特别是那些化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组
中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，和
杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代。
本发明还涉及式I的化合物，
其中R4选自由以下各项组成的组：
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
哌啶基和1，1-二甲基哌啶
Figure BDA00002661867400291
更特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，和
和苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基。
甚至更特别地，R4是未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基。
本发明还涉及式I的化合物，其中R4是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或者氧基取代。特别是，R4是选自由以下各项组成的组中的杂芳基：吡啶基，吲哚基和噻唑基，最特别是吡啶基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或者氧代取代。
本发明还涉及式I的化合物，其中R4是杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代。更特别地，R4是选自哌啶基和1，1-二甲基哌啶的杂环基。
另一组根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中，
R7和R9是氢并且
R8选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被取代C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
更具体地，本发明涉及式I的化合物，其中R8是苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
本发明还涉及式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，和
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代。
本发明还涉及式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代。
更特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R8是杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代。最特别地，所述杂环基选自由以下各项组成的组：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢嘧啶基，硫代吗啉基和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-基。
而且更特别地，本发明涉及式I的化合物，其中R8是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代。最特别地，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基，嘧啶基，噻吩基和噻唑基。
最特别地，R8选自由以下各项组成的组：
卤素，羟基-C1-7-烷基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
另一组根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中，
R7和R8是氢并且
R9选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-V-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
特别是，本发明涉及那些式I的化合物，其中，
R7和R8是氢，并且
R9选自由以下各项组成的组：
卤素，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-炔基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
更特别地，本发明涉及式I的化合物，其中所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
在一个方面，本发明涉及下式的化合物，
Figure BDA00002661867400381
其中，
R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由C1-7-烷基、羟基和卤素组成的组中的基团取代，或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者在R4是氢的情况下，R2是未取代的苯基或被C1-7-烷基取代的苯基；
R3是氢，
R5是氢或羟基，
或者R3和R5被双键替代；
R4选自由以下各项组成的组：
氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C2-7-烯基，卤素-C1-7-烷基，
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
哌啶基和1，1-二甲基哌啶
或者R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环；
R6选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或者R4和R6连同它们连接的碳原子一起形成以下环状基团：
其中m是0或2；
R7和R9独立地选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，
羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，
羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C1-7-氧基-C1-7-烷基氨基，
C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
羧基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基取代，
杂环基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂环基羰基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，羧基或羧基-C1-7-烷基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，
羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，
羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基，
C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
羧基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基取代，
杂环基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂环基羰基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，羧基或羧基-C1-7-烷基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或其药用盐。
具体的式I的化合物为以下化合物：
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-戊-1-酮肟，
(E)-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-环丙基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-磺酸甲基酰胺，
(E)-3-苯基-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-乙磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-羟甲基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-基氧基)-乙酸乙酯，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-哌啶-1-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(-E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟，
2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮肟，
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮肟，
3-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-苯甲酸，
4-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，
3-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，
(E)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-甲酸，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸，
3-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸，
3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸，
({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(S)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(S)-2-({4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸，
({4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺，
3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
5-{3-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
3-氟-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3-氟-3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
(E)-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
{3-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
({3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
4-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸，
3-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮肟，
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟，
(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-1-酮肟，
4′-{3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-[肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯，
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(7-氯-喹啉-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟，
(Z)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟，
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1H-吡啶-2-酮，
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(Z)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己-5-烯基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮，
2-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮，
3-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丙酸，
4-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丁酸，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-1，1-二甲基-哌啶
Figure BDA00002661867400511
碘化物(piperidinium iodide)，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3-{4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
5-{1-[(E)-肟基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺，
(1-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸，
({4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-甲基-氨基)-乙酸，
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸乙酯，
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸，
3-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
(E/Z)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺，
{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸，
2-氟-4-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-2-(4’-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸，
(E)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酰胺，
反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-2-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺，
(E)-N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5，5′-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)丙烷-1，3-二基)双(1-甲基吡啶-2(1H)-酮)，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-腈，
3-溴-5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
5-{3-(4′-氨基-联苯-4-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(Z，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(E，R)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
或其药用盐。
另外的具体的式I化合物为以下：
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酸，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
反式-4-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺基)-环己烷甲酸，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-甲基苯甲酰胺，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-氯-2-((4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基-氨基)甲基)丙酸，
(S，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酸，
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)丙二酸二乙酯，
(R，E)-3-(4-乙炔基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酰胺，
(R，E)-4′-(3-(2-氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(肟基)-1-邻甲苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(R)-4′-(3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R)-4′-(3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(肟基)-4-(吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丁基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)吡咯烷-2-酮
(1S，3s)-3-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基-氨基)环丁烷甲酸，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺，
(E)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(E)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺，
(RS)-4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
4-((E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，
(RS)-4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)乙酰胺，
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯酯，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
(R，E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
4-((E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯磺酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺，
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺，
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸，
(RS)-3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(RS)-4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-丁酸，
(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(RS)-N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺，
(RS)-环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-酰胺，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(1R，3r)-3-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基氨基)环丁烷甲酸，
(3R，E)-3-(4-(3-氯-2-甲氧基丙基氨基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酸，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯甲酸，
(R，E)-4-(4-溴苯基)-4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(吡啶-2-基)丁-2-酮肟，
(R，E)-3-(4-羟基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(S，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-羟基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(S，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙磺酸，
(3R，E)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，
(R，E)-4-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(S，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙酸，
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物，
(3R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮肟，
(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-琥珀酰胺酸，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸甲酯，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸，
4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[(R)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
4′-[(S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
(E)-4′-(1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
5-{(R或S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-{4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺，
(R，E)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002661867400651
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BDA00002661867400652
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-(甲氧基甲基)-1，3，4-
Figure BDA00002661867400653
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-
Figure BDA00002661867400654
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(5-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-1，3，4-
Figure BDA00002661867400656
二唑-2-基)乙酸，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(
Figure BDA00002661867400657
唑-2-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸，
(+)-(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(-)-(R，E)-1-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(S，E)-1-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(1R，5S)-3-(4-((R，E)-1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1-{4-[(S)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酸，
(E)-N-环丙基-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺，
(E)-N-环己基-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酰胺，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)(4，4-二氟哌啶-1-基)甲酮，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)-(吗啉代)甲酮，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，
(E)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮肟，
(E)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)丙-1-酮肟，
(E)-1-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(E)-3-氯-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-3-氯-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(-)-3-氯-4′-[(R)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-3-氯-4′-[(S)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-甲氧基联苯-4-甲酸，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙腈，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(-)-(R，E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(+)-(S，E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(-)-(R，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(+)-(S，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-(R，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(+)-(S，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(-)-(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸乙酯，
(-)-(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(+)-(S，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸乙酯，
(+)-(S，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2，4-二氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(E)-4′-(1-(2，4-二氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺，
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺，
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1R，4s)-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1S，4r)-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，Z)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
5-[(S)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-苄腈，
(R，Z)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-苄腈
(R，E)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1R，4r)-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1S，4s)-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-5-(3-(4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺，
(R，E)-1-(4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-基)乙酮，
或其药用盐。
更特别地，本发明涉及以下的式I化合物：
{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
或其药用盐。
更特别地，本发明还涉及以下式I的化合物：
1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙磺酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
或其药用盐。
式I化合物的药用盐也单独地构成特别关注的本发明的化合物。
其实例为以下化合物：
(R，E)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，钠盐，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶0.9的化合物，
(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶0.85的化合物，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶1的化合物，
(-)4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶0.7的化合物，
(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶0.75的化合物，和
(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺1∶0.75的化合物。
式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。
特别是，本发明的式I化合物是肟类，并且因此可以以在C＝N-OH双键处的两种异构形式，即E-(或反)和Z-(或顺)式异构体存在。
应当理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生，从而提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
使式II的酮，
其中R1至R12如上所定义，与盐酸羟胺在碱存在下反应而获得式I的化合物
Figure BDA00002661867400742
其中R1至R12如上所定义，以及，如果需要，将所获得的化合物转变为药用盐。
合适的碱，例如，例如是氢氧化钠，碳酸氢钠或乙酸钠。反应在合适溶剂例如乙醇或者甲醇中，在室温至该溶剂回流之间的温度下进行。
任选地，式I化合物的E和Z异构体的比率可以通过以下方式改变：在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400751
烷中或者在其混合物中，在室温至该溶剂回流之间的温度下，用酸如盐酸处理所获得的式I的肟。E和Z异构体可以通过柱色谱或者通过HPLC分离。
本发明还涉及根据如上所定义的方法可获得的式I化合物。
更详细地，式I的化合物可以利用本领域中的已知方法如以下在方案1-12中所述，或者以与以下所述方法的类似方法制备。所有起始物料可商购获得、文献中描述的，或者可以通过本领域中已知的方法或者通过类似于下述那些的方法制备。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10如上所定义。
方案1
Figure BDA00002661867400761
在方案1中，描述了通式Ia的化合物的合成，其中R2，R3和R5是氢。该合成起始于酮A1和醛A2，它们通过在溶剂如甲醇或者乙醇中在室温直至回流(温度)下，用碱如氢氧化钠或氢氧化钾或者哌啶处理而转化为相应的烯酮(查耳酮)A3(步骤a)。备选地，可以采用微波条件。在一些情况下，可以使用起始物料在不含溶剂的条件下，在氢氧化钠存在下的转化(例如Cave，G.W.V.；Raston，C.L.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，3258-3264)。对烯酮A3的共轭加成可以使用锌有机试剂，在溶剂如甲苯中，在升高的温度下这样实现，从而生成酮A4(步骤b)，所述锌有机试剂可商购获得或者可以由相应的芳基硼酸和二乙基锌原位产生(例如Dong，L.；Xu，Y.-J.；Gong，L.-Z.；Mi，A.-Q.；Jiang，Y.-Z.Sythesis 2004，1057-1061)。备选地，与芳基硼酸在二
Figure BDA00002661867400762
烷和水的混合物中在升高的温度下，在催化剂如氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体存在下的铑催化反应提供酮A4(Itooka，R.；Iguchi，Y.；Miyaura，N.Chemistry Letters，2001，722-723)。而另一种方法在碘化铜存在下，在溶剂如二乙醚或THF中在0℃下，使用格氏试剂R4MgX(其中X＝Br，Cl)(Skytte，D.M.；Nielsen，S.F.；Chen，M.；Zhai，L.；Olsen，C.E.；Christensen，S.B.Journal ofMedicinal Chemistry，2006，49，436-440)。此外有机铜酸盐可以用于对烯酮A3的共轭加成，该烯酮A3可以例如在溶剂如二乙醚或者THF中在-78℃至室温的温度下制备自CuBr DMS和R4Li(例如Malmberg，H.；Nilsson，M.Tetrahedron 1982，38，1509-1510)。另一种方法是通过路易斯酸如TiCl4催化的在溶剂如二氯甲烷中对烯酮A3的烯丙基硅烷加成(Hosomi，A.；Kobayashi，H.；Sakurai，H.；TetrahedronLetters，1980，21，955-958)。
在R4是3-取代的吲哚残基的情况下，共轭加成可以使用吲哚，在催化量的三氯化锑存在下，在溶剂如乙腈中，在回流条件下实现，得到化合物A4(例如Maiti，G.；Kundu，P.Synthetic Communications 2007，37，2309-2316)。酮A4向式Ia化合物的转化使用盐酸羟胺，在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇、甲醇或水(或它们的混合物)中，在室温至200℃，任选在微波辐射下实现(步骤c)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过以下方式改变：在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400771
烷中或者在它们的混合物中，在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离后的肟。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。此外通式Ia的化合物可以包含一个或多个立构中心并且可以任选地通过本领域中熟知的方法，例如通过HPLC色谱法，在手性HPLC柱上的色谱法或者利用手性洗脱剂的色谱法，分离为光学纯对映体或者非对映体。带有羧酸酯或者四唑基团的外消旋化合物也可以被分离为其对映体，例如经由非对映体盐通过与光学纯胺的结晶，带有胺部分的那些也可以分离为它们的对映体，例如经由非对映体盐通过与光学纯手性酸的结晶。这种手性分离可以在式Ia的终产物上或者手性中间体A4上完成。
如果R1是吡啶部分，则这可以进一步转化为相应的吡啶-N-氧化物：通过在溶剂如CH2Cl2、MeOH或者它们的混合物中，在室温下使用间氯过(氧)苯甲酸的氧化。对于其中R1是吡啶-4-酮、吡啶-3-酮或嘧啶-2-酮的化合物的制备，这些可以制备自相应的4-甲氧基-吡啶、2-甲氧基-吡啶或2-甲氧基嘧啶衍生物，通过在二
Figure BDA00002661867400772
烷/水中在升高的温度下用HCl处理或者通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃下用三溴化硼处理来裂解甲氧基部分。此外，吡啶-酮的N-烷基化可以通过在溶剂如DMA、丙酮或THF中，在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理实现。
如果R1带有甲氧基，则这可以通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃用三溴化硼处理而被裂解为相应的苯酚。
方案2
Figure BDA00002661867400781
在方案2中，描述了式(I)的化合物的备选合成路径，起始于酸B1a(R＝H)或者酯B1b(R＝Me，Et)。在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺或者N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或者1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或者二
Figure BDA00002661867400783
烷中，在0℃至环境温度的温度下，通过用N，O-二甲基羟基-胺盐酸盐处理，酸B1a转化为相应的Weinreb酰胺B2。备选地，通过在异丙基氯化镁存在下，在溶剂如二乙醚或者THF中在-10℃至0℃，用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，Weinreb酰胺B2可以制备自酯B1b(步骤a)。从这些Weinreb酰胺B2，通过在溶剂如THF或者二乙醚中在0℃至室温的温度下，R’-炔MgBr(其中R’＝R6-10取代的苯基)的格利雅加成或者通过在THF中在-78℃至室温的温度下添加制备自R’炔-H和n-BuLi的锂有机试剂制备酮B3(步骤b)。在碘化铜存在下在溶剂如THF或者二乙醚中，使用R4卤化镁对炔酮B3的铜催化共轭加成，提供烯酮B4。备选地，烯酮B4可以通过在溶剂如THF中在-78℃添加之前制备自CuBr DMS、R4Li的铜酸盐R4CuLi进行合成。通过在溶剂如二氯甲烷中与9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)的1，4-硼氢化，随后利用甲醇的水解，饱和衍生物B5可以制备自烯酮B4(例如Matsumoto，Y.；Hayashi，T.Synlett 1991，349-350)(步骤e)。
酮B4或B5向式Ia或Ib化合物的转化可以使用盐酸羟胺，在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至回流(温度)下实现(步骤d)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400791
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。此外通式Ia/Ib的化合物可以含有一个或多个立构中心并且可以任选通过本领域中熟知的方法，例如通过HPLC色谱法、在手性HPLC柱上的色谱法或者利用手性洗脱剂的色谱法，分离为光学纯对映体或者非对映体。带有羧酸酯或者四唑基团的外消旋化合物也可以例如经由非对映体盐通过与光学纯胺的结晶分离为其对映体，带有胺部分的那些也可以分离为它们的对映体，例如经由非对映体盐，通过与光学纯酸的结晶。这种手性分离可以在式Ia的终产物上或者手性中间体B5上完成。
如果R1是吡啶部分，则这可以进一步转化为相应的吡啶-N-氧化物：通过在溶剂如CH2Cl2、MeOH或者它们的混合物中，在室温使用间氯过苯甲酸的氧化。对于制备其中R1是吡啶-4-酮或者吡啶-3-酮的化合物，这些可以制备自相应的2-甲氧基-吡啶衍生物制备，通过在二
Figure BDA00002661867400792
烷中在升高的温度下用HCl处理或者通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃用三溴化硼处理来裂解甲氧基部分。此外，吡啶-酮的N-烷基化可以通过在溶剂如DMA、丙酮或者THF中，在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理实现。
如果R1带有甲氧基，则这可以通过用三溴化硼在二氯甲烷中在-78℃至0℃处理而裂解为相应的苯酚。
方案3
Figure BDA00002661867400801
在方案3中，描述了用于制备式(I)的化合物的另一种方法。合成起始于酸C1，该酸C1可以被转化为Weinreb酰胺C2a (R’＝NMeOMe)或者酰基氯C2b(R’＝Cl)。通过在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867400802
六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺或者N-甲基-吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或者1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二
Figure BDA00002661867400803
烷中，在0℃至环境温度的温度下，用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，酸C1转化为相应的Weinreb酰胺C2a。备选地，可以在CH2Cl2中在微量DMF存在下在室温用草酰氯处理，酸C1转化为酰基氯C2。用有机锂R1Li或有机镁化合物R1MgX (X＝Cl，Br，I)处理Weinreb酰胺C2a或酰基氯C2b生成中间体酮C3(步骤b)。
如果有机锂R1Li或有机镁化合物R1MgX(其中X＝Cl，Br，I)不是可商购获得的，则这些可以通过在-100℃至0°在溶剂如THF中用n-BuLi或者i-PrMgCl或者i-PrMgCl LiCl处理而由相应的R1-X(其中X＝Cl，Br，I)原位产生。酮C3向式(I)的化合物的转化在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠的存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺实现(步骤c)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400811
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。通式I的化合物此外可以含有一个或多个立构中心并且可以任选地通过本领域中已知的方法，例如通过HPLC色谱法、在手性HPLC柱上的色谱法或者利用手性洗脱剂的色谱法，分离为光学纯对映体或者非对映体。带有羧酸酯或者四唑基团的外消旋化合物也可以例如经由非对映体盐通过与光学纯胺的结晶分离为其对映体，带有胺部分的那些也可以例如经由非对映体盐通过与光学纯酸的结晶分离为它们的对映体。这种手性分离可以在式I的终产物上或者手性中间体C2或C3上完成。
如果R1是吡啶部分，则这可以进一步转化为相应的吡啶-N-氧化物：通过在溶剂如CH2Cl2、MeOH或者它们的混合物中，在室温使用间氯过苯甲酸氧化。对于制备其中R1是吡啶-4-酮、吡啶-2-酮或者嘧啶-2-酮的化合物，这些可以从相应的2-甲氧基-吡啶衍生物制备，通过在二
Figure BDA00002661867400812
烷中在升高的温度下用HCl处理或者通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃用三溴化硼处理来裂解甲氧基部分。此外，吡啶-酮的N-烷基化可以通过在溶剂如DMA、丙酮或者THF中，在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理实现。
如果R1带有甲氧基，则这可以通过用三溴化硼在二氯甲烷中在-78℃至0℃处理而被裂解为相应的苯酚：。
方案4
用于方案3中描述的合成的起始物料C1(R2，R3＝H)可以根据方案4制备。在碱如哌啶存在下，在升高的温度下，或者在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下在溶剂如乙醇中，醛D1与氰乙酸乙酯缩合而生成α，β-不饱和衍生物D2。在溶剂如甲苯或者THF中，在0℃至溶剂回流的温度下，R4-卤化镁对化合物D2的1，4-加成生成2-氰基-丙酸乙酯D3。在酸性条件下在乙酸中在H2SO4存在下，在升高的温度下，水解和脱羧而提供酸C1(R2，R3＝H)。
方案5
Figure BDA00002661867400831
在芳基处的取代基R7、R8或R9的进一步改性可以通过方案5中描述的合成来实现。对于胺部分的引入，可以使用Buchwald-Hartwig条件。因此，溴-酮E1(R7、R8或R9＝Br)与伯胺或仲胺在催化剂如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)和配体如2-(二-叔丁基膦基)联苯或2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯存在下，在甲苯中在碱如叔丁酸钠存在下反应(步骤a)。在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至200℃，任选在微波照射下使用盐酸羟胺，该中间体由此转化为化合物E2(步骤b)。备选地，两个合成步骤的顺序可以颠倒。
在合适催化剂，优选钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或者四(三苯基膦)钯(0)，和碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺存在下，在溶剂如二
Figure BDA00002661867400841
烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或者它们的混合物中，溴-酮E1(R7、R8或R9＝Br)与适当取代的芳基或者杂芳基R’-硼酸或R’-硼酸酯例如硼酸甲酯、硼酸乙二醇酯或硼酸频哪醇酯的Suzuki反应，可以用于引入合适的芳基和杂芳基部分。备选地，在钯催化的交叉偶联中，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或者二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物存在下，在碳酸铯或者磷酸钾存在下，在溶剂如甲苯、THF、二
Figure BDA00002661867400842
烷、水或者它们的混合物中，在升高的温度下，可以使用有机三氟硼酸盐如R’BF3K。该中间体由此通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至200℃下，任选地在微波照射下使用盐酸羟胺而转化为化合物E3(步骤b)。
如果R’包含酯部分，则这可以根据标准程序水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱性氢氧化物如LiOH或者NaOH处理，或者对于叔丁基酯，通过任选在茴香醚存在下在溶剂如二氯甲烷或者二氯乙烷中，在0℃至溶剂回流温度下用例如三氟乙酸处理(步骤d)。这些酸可以通过以下方式进一步转化为酰胺：在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867400843
六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或者1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或者二
Figure BDA00002661867400851
烷中，在0℃至环境温度的温度下，用合适的胺或者氨基酸酯处理。备选地，用于制备E4的合成步骤的顺序可以颠倒。
溴-酮E1(R7、R8或R9＝Br)的进一步改性通过与丙烯酸烷基酯的Heck反应，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者乙酸钯(II)存在下，在碱如三乙胺、碳酸钾或者碳酸氢钠存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或者二
Figure BDA00002661867400852
烷中也是可能的(步骤e)。因此，通过使用标准条件，用碱性氢氧化物如LiOH或者NaOH在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中使酯水解，之后通过使用盐酸羟胺在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠存在下在溶剂如乙醇或者甲醇中在室温直至回流下形成肟，在两步中将该中间体转化为化合物E5(步骤d，b)。通过在所述酯水解和肟形成之前使用标准条件如Pd/C在溶剂如乙醇、甲醇或乙酸乙酯中进行氢化，相应的饱和衍生物E6可以制备自Heck反应的产物(步骤f，d，b)。备选地，合成步骤的顺序可以颠倒。
芳基溴E1与合适的炔在THF中，在碱如三乙胺或者哌啶存在下，利用催化量的例如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或者PdCl2(PPh3)2/CuI在45℃至80℃下的Sonogashira反应而得到炔E7。对于其中R″＝H的化合物E7的合成，可能有必要用含合适保护基(例如，三甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基)的炔进行该反应，之后使用本领域中已知的方法和试剂裂解该保护基，例如，在R″是三甲基甲硅烷基的情况下，在室温下使用在甲醇中的碳酸钾(步骤g)。在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或者乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下，用盐酸羟胺处理该中间体E7后生成肟E8(步骤b)。使用标准条件如Pd/C在溶剂如乙醇、甲醇或者乙酸乙酯中，炔E7的氢化生成相应的链烷，之后通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下，通过用盐酸羟胺处理转化为肟，得到化合物E9(步骤f，b)。在步骤g后获得的炔中间体可以转化为相应的N(1)-取代的[1，2，3]-三唑衍生物。优选地，这样的转化如实验部分所述的在连续流动反应器中，在叠氮化钠和烷基溴或烷基碘存在下进行。此转化之后是如上所述的肟形成(步骤b)。
酸衍生物E10的制备可以从芳基溴E1通过钯催化的羟基羰基化以及之后的肟形成(步骤h，b)或者通过钯催化的甲氧基羰基化、酯水解和肟形成(步骤i，d，b)来实现。对于羟基羰基化，可以使用甲酸锂作为一氧化碳源在钯催化剂如乙酸钯(II)和配体如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)存在下，在乙酸酐和碱如N，N-二异丙基-乙胺存在下在溶剂如DMF中处理芳基溴化物E1(例如Berger，P.；Bessmernykh，A.；Caille，J.-C.；Mignonac，S.Synthesis2006，3106-3110)。对于甲氧基羰基化，芳基溴E1与一氧化碳和甲醇在乙酸乙酯中在钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)存在下，在碱如三乙胺存在下反应。然后根据标准程序，例如在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中通过用碱性氢氧化物如LiOH或NaOH处理来实现酯水解。然后在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺将来源于任一途径的中间体转化为肟。
备选地，酸衍生物E10可以制备自中间体E7(对于R”＝CH2OH)，其中使用RuCl3、NaIO4在CH3CN、水和CCl4的溶剂混合物中进行四氧化钌催化的氧化(步骤j)，之后在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至200℃下，任选在微波照射下，使用盐酸羟胺进行肟形成(步骤b)。
在步骤h、(i，d)或(g，j)后获得的合成中间体中的羧基可以使用本领域中描述的方法和试剂形成芳族杂环。例如，[1，3，4]-
Figure BDA00002661867400861
二唑可以通过以下方式制备：羧酸中间体与酰肼(acyl hydrazide)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和二异丙基乙胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中在20℃至150℃的温度下反应，之后在60℃至150℃的温度，任选在微波照射下进行酸催化的脱水环化。杂环合成依照如上所述的肟形成(步骤b)。
酸衍生物E11的制备通过以下方式从酮E1实现：在钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或者四(三苯基膦)钯(0)或者乙酸钯(II)存在下，在配体如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)和碱如叔丁酸钾存在下，在溶剂如二烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或者它们的混合物中，利用氰乙酸烷基酯(RC＝CN，RD＝COOMe或者COOEt)或者丙二酸二烷基酯进行钯催化的交叉偶联(步骤k)。在酸性条件下，在乙酸中，在H2SO4存在下，在升高的温度下进行E11的水解和脱羧，之后在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下进行肟形成，而提供酸E12(步骤l，b)。
甲基砜衍生物E13的制备通过以下方式从酮E1实现：与甲亚磺酸钠在碘化铜(I)、氢氧化钠和脯氨酸存在下，在溶剂如二甲亚砜中，在60℃至150℃的温度下反应，之后是如上所述的肟形成(步骤m，b)。
式E14的杂环基衍生物(A是杂原子如氧、氮或硫，特别是N-叔丁氧基羰基)可以通过以下方式制备自酮E1：利用杂环基卤化锌(II)，优选杂环基碘化锌(II)进行钯/铜共同催化的交叉偶联，如本领域中描述的(例如，Corley等，J.Org.Chem.2004，69，5120)。此反应在合适的催化剂系统，例如，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物和碘化铜(I)存在下，在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中，在60℃至100℃的温度下进行(步骤n)，之后是如上所述的肟形成(步骤b)。杂环基卤化锌(II)可以如在实验部分所述的制备自相应的杂环基卤。在A是N-叔丁氧基羰基的情况下，保护基可以使用本领域中已知的方法裂解(例如，在1，4-二
Figure BDA00002661867400871
烷或者三氟乙酸中的氯化氢，在二氯甲烷中，在0℃至30℃的温度下)，并且所得的仲胺可以使用实验部分中描述的试剂和条件制成相应的酰胺、磺酰胺或者硫酰胺。
方案5中，特别是步骤b、g和n中描述的芳基溴E1的交叉偶联反应开始也可以在E1的前体例如，Weinreb酰胺C2a (R7、R8或R9＝Br或I)或醛D1(R7、R8或R9＝Br、I或Cl)上进行。
如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下，用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。此外通式I的化合物可以包含一个或多个立构中心并且可以任选通过本领域中熟知的方法，例如通过HPLC色谱法、在手性HPLC柱上的色谱法或利用手性洗脱剂的色谱法，分离为光学纯对映体或者非对映体。带有羧酸酯或者四唑基团的外消旋化合物也可以，例如经由非对映体盐通过与光学纯胺的结晶被分离为其对映体，带有胺部分的那些也可以，例如经由非对映体盐通过与光学纯酸的结晶分离为它们的对映体。此手性分离可以在式I的终产物上或者手性中间体上实现。
如果R1是吡啶部分，则这可以进一步转化为相应的吡啶-N-氧化物：通过在溶剂如CH2Cl2、MeOH或者它们的混合物中，在室温下使用间氯过苯甲酸氧化。对于制备其中R1是吡啶-4-酮或吡啶-3-酮的化合物，这些可以制备自相应的2-甲氧基-吡啶衍生物，通过在二
Figure BDA00002661867400881
烷中在升高的温度下用HCl处理或通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃用三溴化硼处理来裂解甲氧基部分。此外，吡啶-酮的N-烷基化可以在溶剂如DMA、丙酮或者THF中，在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理而实现。
如果R1带有甲氧基，则这可以通过用三溴化硼在二氯甲烷中在-78℃至0℃处理而裂解为相应的苯酚。
方案6中描述了式Id的化合物的另一种合成，其中R2是Ph-R″，其中R″＝H或C1-7-烷基。该合成起始于酸F1，该酸F1可以转化为Weinreb酰胺F2a(R’＝NMeOMe)或酰基氯F2b(R’＝Cl)。对于向Weinreb酰胺F2a的转化，在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或者1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二
Figure BDA00002661867400883
烷中，在0℃至环境温度的温度下，酸F1用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理。Weinreb酰胺F2a用有机锂R2CH2Li或有机镁化合物R2CH2MgX(X＝Cl，Br，I)处理得到中间体酮F3(步骤b)。
方案6
Figure BDA00002661867400891
备选地，酸F1可以通过以下方式转化为酰基氯F2b：在CH2Cl2中在微量DMF存在下在室温通过用草酰氯处理，或者通过用SOCl2处理(步骤a)。Negishi偶联可以用于制备酮F3。因此酰基氯F2b在溶剂如甲苯、THF、DMA中在-78℃至室温的温度下用锌粉和适当的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)处理，随后加入合适的苄基卤R2CH2X(X＝Cl，Br，I)(步骤b)。
F3用适当的苄基卤R6R7R8R9R10PhCH2Br(X＝Cl，Br，I)在碱如n-BuLi、LDA、t-BuOK、NaH、LiHMDS存在下在-78至100℃的温度下在溶剂如DMF、THF或者CH2Cl2中的烷基化，提供酮F4(步骤c)。
酮F4向式Id化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺实现(步骤d)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400892
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。此外通式Id的化合物可以包含一个或多个立构中心并且可以任选通过本领域中已知的方法，例如通过HPLC色谱法、在手性HPLC柱上的色谱法或者利用手性洗脱剂的色谱法，分离为光学纯对映体或者非对映体。带有羧酸酯或者四唑基团的外消旋化合物也可以例如经由非对映体盐通过与光学纯胺的结晶被分离为其对映体，带有胺部分的那些也可以例如经由非对映体盐通过与光学纯酸的结晶分离为它们的对映体。此手性分离可以在式Id的终产物上或者手性中间体F4上实现。
如果R1是吡啶部分，则这可以进一步转化为相应的吡啶-N-氧化物：通过在溶剂如CH2Cl2、MeOH或者它们的混合物中，在室温下使用间氯过苯甲酸氧化。对于制备其中R1是吡啶-4-酮或吡啶-3-酮的化合物，这些可以制备自相应的2-甲氧基-吡啶衍生物，通过在二
Figure BDA00002661867400901
烷中在升高的温度下用HCl处理或者通过在二氯甲烷中在-78℃至0℃下用三溴化硼处理来裂解甲氧基部分。此外，吡啶-酮的N-烷基化可以通过在溶剂如DMA、丙酮或者THF中，在碱如碳酸钾存在下用烷基卤处理实现。如果R1带有甲氧基，则这可以通过用三溴化硼在二氯甲烷中在-78℃至0℃下处理被裂解为相应的苯酚。
方案7
Figure BDA00002661867400902
在芳基处含酰胺取代基R7、R8或R9的式(I)的化合物的制备可以通过方案7中描述的合成实现。使用标准条件，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱性氢氧化物如LiOH或者NaOH处理，或者对于叔丁基酯，通过任选在茴香醚存在下在溶剂如二氯甲烷或者二氯乙烷中在室温至溶剂回流温度下用例如三氟乙酸处理，将化合物G1的酯部分(R7、R8或R9＝COOR’，R’是烷基，优选是甲基、乙基或叔丁基)水解而得到化合物G2(步骤a)。这些酸通过在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HATU)或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867400911
六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二
Figure BDA00002661867400912
烷中在0℃至环境温度的温度下，用合适的胺或氨基酸酯处理，可以进一步转化为酰胺G3(步骤b)。如果G3包含酯部分，则这可以如步骤a中所述转化为酸。酮G3向式G4或G5的化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺来实现(步骤c)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400913
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或通过HPLC实现。备选地，用于制备G4的合成步骤的顺序可以颠倒。
方案8
在芳基处含OR”取代基R7、R8或R9的式(I)化合物的制备可以通过方案8中描述的合成实现。如果中间体H1的芳基环含受保护的苯酚部分(R7、R8或R9＝OR’，R’优选是甲基、异丙基或叔丁基)，则它可以通过在范围为20至150℃的升高温度下用强无机酸如HBr、HCl等或者备选地在更温和的条件下在非质子溶剂如二氯甲烷、THF等中在范围为-50至50℃的温度下使用例如BBr3或者BCl3处理转化为游离苯酚H2(步骤a)。游离苯酚H2自身适用于多种偶联反应(步骤b)：一方面，它可以用于例如在吡啶、DMAP或三乙胺等存在下在非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈等中的铜(II)介导的与合适取代的硼酸(或相应的频哪醇酯)的偶联，以提供二芳基醚H3。另一方面，各种杂芳基苯基醚H3可以例如通过在碱如DABCO、三乙胺、二异丙基胺、NaH或t-BuOK存在下在适当溶剂如DMF、THF等中在0℃直至溶剂的回流温度下，用合适官能化的氯吡啶、氯吡嗪或氯嘧啶处理苯酚H2而制备。用于合成式H3的二芳基醚的另一种可能方法是使用合适的碱如碳酸铯、氢化钠、碳酸钾等在合适的溶剂如DMF、DMSO、DMA等中在各种温度，优选范围为室温至溶剂的回流温度下使苯酚H2与合适的芳基卤，优选芳基氟反应。提供化合物H3的另一种方法是通过在合适的溶剂如THF，DMF等中，在各种温度下，用碱如氢化钠、叔丁酸钾、碳酸钾、碳酸银等处理，随后用烷基化试剂例如取代的烷基或芳基-烷基卤或三氟甲磺酸酯处理对苯酚H2烷基化。合成化合物H3的另一种方法是苯酚H2与合适取代的醇在偶氮二羧酸二烷基酯和三苯基膦存在下在溶剂如THF或二
Figure BDA00002661867400931
烷中进行Mitsunobu反应。如果H3包含酯部分，则这可以如在方案7中所述转化为酸(步骤a)。酮H3向式Ie化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或者甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺来实现(步骤c)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400932
烷中或在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。
方案9
Figure BDA00002661867400933
含烷基取代基R2的式If的化合物的制备可以通过在方案9中描述的合成实现。J1用适当的烷基卤R2X(X＝Cl，Br，I)或者三氟甲磺酸烷基酯在碱如n-BuLi、LDA、t-BuOK、NaH、LiHMDS存在下在-78至100℃的温度下在溶剂如DMF、DMA或THF中的烷基化，提供酮J2(步骤a)。酮J2向式If化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺来实现(步骤b)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400941
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。
方案10
Figure BDA00002661867400942
含OH取代基R5的式Ig化合物的制备可以通过方案10中描述的合成实现。在溶剂如DMF、DMA或THF中在-78℃至室温的温度下用碱如NaH或LDA处理酮K1，随后用酮K2处理，提供羟基-酮K3(步骤a)。酮K3向式Ig化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠的存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺来实现(步骤b)。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或HPLC来实现。
方案11
Figure BDA00002661867400951
含有取代基R4和R5(其连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环)的式Ih化合物的制备可以通过方案11中描述的合成实现。环状酮L2与氰乙酸乙酯L1在碱如氟化铯、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在升高的温度下，在溶剂如乙醇中缩合，而得到α，β-不饱和衍生物L3(步骤a)。在溶剂如甲苯或THF中在0℃至溶剂回流的温度下，芳基卤化镁对化合物L3的1，4-加成生成2-氰基-丙酸乙酯L4(步骤b)。生成酸L5的水解和脱羧可以在碱性条件下，例如通过在溶剂混合物如乙二醇/水中，在升高的温度下，用KOH处理来进行(步骤c)。酸L5通过在偶联剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、2-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲四氟硼酸酯(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基-氨基)
Figure BDA00002661867400961
六氟磷酸盐(BOP)和碱如乙基-二异丙基-胺、三乙胺、N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或者1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二烷中，在0℃至环境温度的温度下，用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，而转化为相应的Weinreb酰胺L6(步骤d)。用有机锂R1Li或有机镁化合物R1MgX(X＝Cl，Br，I)处理Weinreb酰胺L6得到中间体酮L7(步骤e)。如果有机锂R1Li或有机镁化合物R1MgX不是可商购获得的，则这些可以通过用n-BuLi或者i-PrMgCl或者i-PrMgCl LiCl在-100℃至0℃下在溶剂如THF中处理而从相应的R1-X原位生成。酮L7向式Ih化合物的转化通过在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠存在下，在溶剂如乙醇或甲醇中，在室温直至回流下使用盐酸羟胺来实现(步骤f)。如果必要且需要，E和Z异构体的比率可以通过在溶剂如乙醇、DME和二
Figure BDA00002661867400963
烷中或者在它们的混合物中在室温至溶剂回流的温度下用酸如盐酸处理分离的肟而改变。E和Z异构体的分离可以通过柱色谱或者通过HPLC实现。
方案12
在其中通式I化合物中的取代基R7或R8是直接或经由烷基或另外的芳基连接至苯基的氰基的情况(化合物M1，方案12)下，该氰基可以在碱性条件下(例如用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液)或者在酸性条件下(例如盐酸或硫酸)水解为羧酸，得到化合物M2(步骤a)，或者可以使用标准程序，例如通过用叠氮化钠在路易斯酸(例如溴化锌(II))或者氯化铵存在下在水或有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂沸点的温度下处理而转化为相应的四唑M3(步骤b)。应用方案7中描述的条件，式M2化合物中的羧基可以经过与氨基-或者氨基-烷基-取代的四唑(可商购或者可以通过文献方法制备)的酰胺偶联，得到化合物M4(步骤c)。氨基-或者氨基-烷基-取代的四唑中的四唑基团可以任选用例如用三苯基甲基(三苯甲基)保护基保护，所述保护基可以在反应步骤后应用本领域技术人员已知的或如文献中描述的方法裂解掉。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步用于改善高胰岛素血症，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛、跛行、心脏病发作、卒中和冠状动脉病的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物用于延缓或预防血管再狭窄和糖尿病视网膜病。
本发明的式I化合物用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于减少肥胖受试者的胃口和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂肪血症)的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物用于治疗神经病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，和精神分裂症。
因此，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂肪血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与肠外营养相关特别是在小肠综合征期间的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变应性疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积(livercolestasis)，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
在一个特别的方面，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”涉及糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症。
本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或佐剂。更具体地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。
此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。特别是，本发明涉及式I的化合物，其用于糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症中，更特别用于糖尿病，优选用于2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症中。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物给药治疗活性量的式I化合物。特别是，本发明涉及一种用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选治疗2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症的方法。
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节相关的疾病。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。特别是，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂肪血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选2型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症。
本文还考虑了使用本发明的一种或多种式I化合物或组合物、或其药用盐联合一种或多种其它药物活性化合物的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自由以下各项组成的组：
(a)人过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)和萘格列酮(netoglitazone))，
(b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，
(c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)和地格列汀(denagliptin)，
(d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂如艾塞那肽(exenatide)(ByettaTM)，利拉糖肽(liraglutide)(VictozaTM)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁泰(taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/HumanGenome Sciences(人基因组科学))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DACTM)或葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，
(e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，
(f)磺酰脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，
(g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，
(h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，西立伐他汀，伊伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和立伐他汀(rivastatin)，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，
(i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)，或PPAR激动剂，例如，吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，
(j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，
(k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；
(l)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，
(m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，
(n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；
(o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，
(p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；
(q)SGLT-2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)，舍格列净(sergliflozin)和托弗列净(tofoglifozin))，
(s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物，
(t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，
(u)胰高血糖素受体拮抗剂，
(v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取转运蛋白抑制剂(例如，百优解(Prozac))，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCH1R(黑色素聚集激素1R)拮抗剂(例如，SNAP7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，
(w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)和血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和熊去氧胆酸(UDCA)和非熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)(norUDCA)，和
(y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，拉马普利(ramapril)，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫
Figure BDA00002661867401011
(diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。
这样的其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有该其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。
然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。
进行下列测试以便测定式I化合物的活性：
通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBAR1受体的cDNA(Genbank：NM 170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C:G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性(CHO-dhfr-)的CHO细胞中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。
cAMP测定
将表达人GPBAR1受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs林格碳酸氢盐(Krebs Ringer Bicarbonate)缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl监测溶液(20μM mAbAlexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(EvotecTechnologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须关于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC50值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBAR1的特异性。
根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC50)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至1μM并且最优选为0.5nM至100nM。
例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列人EC50值：
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
1 0.045 261 0.028
2 0.255 262 0.278
3 0.105 263 3.214
4 0.028 264 0.002
5 0.019 265 0.012
6 0.025 266 0.005
7 0.079 267 0.018
8 0.74 268 0.013
9 0.1 269 0.002
10 1.038 270 0.005
11 0.04 271 0.011
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
12 0.092 272 0.116
13 0.173 273 0.031
14 0.052 274 0.08
15 0.206 275 0.026
16 0.178 276 0.059
17 0.38 277 0.021
18 0.661 278 0.015
19 0.355 279 0.011
20 0.066 280 0.019
21 0.303 281 0.023
22 0.033 282 0.648
23 0.492 283 0.051
24 2.188 284 0.002
25 0.356 285 0.004
26 0.108 286 2.41
27 0.092 287 0.002
28 0.163 288 0.034
29 0.4 289 0.023
30 0.181 290 0.037
31 0.012 291 0.365
32 0.255 292 0.006
33 0.047 293 0.012
34 0.014 294 0.021
35 0.067 295 0.024
36 0.011 296 0.032
37 2.196 297 0.013
38 7.653 298 0.411
39 0.075 299 0.028
40 0.034 300 0.055
41 0.036 301 4.101
42 0.156 302 0.32
43 0.847 303 0.816
44 0.421 304 0.506
45 1.156 305 1.633
46 1.359 306 0.511
47 0.548 307 0.116
48 4.359 308 0.592
49 2.915 309 0.13
50 0.769 310 0.153
51 0.933 311 0.253
52 0.763 312 0.326
53 6.759 313 0.266
54 2.584 314 0.084
55 0.117 315 0.647
56 0.203 316 0.319
57 0.073 317 0.01
58 0.076 318 0.193
59 0.017 319 2.523
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
60 0.81 320 3.371
61 4.592 321 5.2
62 2.705 322 3.957
63 2.725 323 0.179
64 0.38 324 0.566
65 0.039 325 0.104
66 0.3 326 0.137
67 0.132 327 0.197
68 0.341 328 0.011
69 1.891 329 0.062
70 2.73 330 0.092
71 1.621 331 0.038
72 0.221 332 0.129
73 4.431 333 0.073
74 0.218 334 0.068
75 0.02 335 0.113
76 0.49 336 0.33
77 0.269 337 0.014
78 0.381 338 0.06
79 0.285 339 0.09
80 0.709 340 0.221
81 0.295 341 0.164
82 0.043 342 0.993
83 0.455 343 3.754
84 0.027 344 0.186
85 0.001 345 ＞10
86 0.256 346 0.042
87 0.241 347 0.119
88 0.012 348 0.071
89 0.007 349 0.267
90 0.01 350 0.129
91 0.057 351 0.452
92 1.052 352 0.081
93 0.011 353 0.274
94 0.43 354 0.489
95 0.039 355 0.11
96 0.003 356 0.09
97 0.177 357 0.091
98 0.146 358 0.014
99 5.045 359 0.026
100 0.514 360 4.764
101 1.7 361 2.303
102 0.323 362 1.998
103 0.589 363 0.028
104 0.578 364 0.004
105 1.023 365 0.233
106 0.255 366 0.171
107 0.153 367 0.001
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
108 0.076 368 0.018
109 0.702 369 0.002
110 0.116 370 0.001
111 0.027 371 0.024
112 0.016 372 0.134
113 0.215 373 0.007
114 1.085 374 0.031
115 0.041 375 0.075
116 0.005 376 0.014
117 0.102 377 0.012
118 0.028 378 0.145
119 0.227 379 0.014
120 0.184 380 0.418
121 0.024 381 0.05
122 0.201 382 0.041
123 4.536 383 0.327
124 0.017 384 0.168
125 2.212 385 0.698
126 0.061 386 0.169
127 0.046 387 0.371
128 0.65 388 0.172
129 0.591 389 0.033
130 0.087 390 0.053
131 0.014 391 0.122
132 0.046 392 0.054
133 0.114 393 0.095
134 0.02 394 0.302
135 0.029 395 0.032
136 0.024 396 0.029
137 0.038 397 0.017
138 0.155 398 0.003
139 0.017 399 0.165
140 0.012 400 0.049
141 0.008 401 0.005
142 0.002 402 0.006
143 0.001 403 0.138
144 0.017 404 0.005
145 0.001 405 0.008
146 0.164 406 0.009
147 0.467 407 0.012
148 0.026 408 0.118
149 0.14 409 0.21
150 0.008 410 0.011
151 3.285 411 0.995
152 5.119 412 0.03
153 0.151 413 0.018
154 0.549 414 0.018
155 8.619 415 n.a.
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
156 6.136 416 0.018
157 3.638 417 0.008
158 1.032 418 0.004
159 5.562 419 0.008
160 1.309 420 0.015
161 0.119 421 0.03
162 0.008 422 0.011
163 0.173 423 0.002
164 0.004 424 0.001
165 0.55 425 0.014
166 0.14 426 0.041
167 0.318 427 0.004
168 0.058 428 0.018
169 0.11 429 0.002
170 0.453 430 0.021
171 4.003 431 0.465
172 0.056 432 0.057
173 1.933 433 0.055
174 0.268 434 0.049
175 1.314 435 0.066
176 0.369 436 0.062
177 0.256 437 0.075
178 0.042 438 0.132
179 0.165 439 0.081
180 3.447 440 0.148
181 0.022 441 0.039
182 0.602 442 0.109
183 0.021 443 0.098
184 0.439 444 0.103
185 0.012 445 0.027
186 0.179 446 0.059
187 0.021 447 0.012
188 0.656 448 0.018
189 0.871 449 0.009
190 4.391 450 0.416
191 0.375 451 0.024
192 0.107 452 0.015
193 0.019 453 0.005
194 0.218 454 0.27
195 0.028 455 0.012
196 0.184 456 0.016
197 0.012 457 0.017
198 9.641 458 0.022
199 0.023 459 0.364
200 0.558 460 0.421
201 1.262 461 0.156
202 0.172 462 0.153
203 0.012 463 0.154
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
204 0.165 464 0.152
205 0.555 465 0.35
206 0.109 466 0.347
207 0.711 467 0.348
208 0.093 468 0.349
209 0.443 469 0.42
210 6.89 470 0.061
211 5.98 471 0.17
212 0.153 472 n.a.
213 1.31 473 0.029
214 1.22 474 0.043
215 0.81 475 0.166
216 0.255 476 0.049
217 0.7 477 0.111
218 1.64 478 0.375
219 1.16 479 0.013
220 0.68 480 0.02
221 4.08 481 0.153
222 3.59 482 0.127
223 0.009 483 0.031
224 0.006 484 0.01
225 0.049 485 0.021
226 0.038 486 0.024
227 0.055 487 0.656
228 0.018 488 0.612
229 0.022 489 0.582
230 0.018 490 0.024
231 0.283 491 0.017
232 0.137 492 0.018
233 0,186 493 0.666
234 0.38 494 0.021
235 0.043 495 1.817
236 1.2 496 0.197
237 0.025 497 0.041
238 0.023 498 0.007
239 0.024 499 4.502
240 0.031 500 0.268
241 0.17 501 0.225
242 0.37 502 0.477
243 0.02 503 0.025
244 0.26 504 0.028
245 0.25 505 0.013
246 2.18 506 0.634
247 0.22 507 2.371
248 0.07 508 0.405
249 0.03 509 0.099
250 1.35 510 0.048
251 0.48 511 0.036
实施例 人EC50[μM] 实施例 人EC50[μM]
252 0.01
253 0.14
254 0.06
255 0.03
256 0.01
257 0.02
258 0.01
259 0.05
260 0.04
式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠道的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或灌注液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选经口给药。
药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物佐剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
以下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写：
CAS RN＝化学文摘登记号，9-BBN＝9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，BBr3＝三溴化硼，BOP＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867401101
六氟磷酸盐，CuBrDMS＝溴化铜二甲基硫醚络合物，CuI＝碘化铜，DMA＝二甲基乙酰胺，DME＝1，2-二甲氧基乙烷，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EI＝电子轰击，ESI-＝负电喷雾离子化，ESI+＝正电喷雾离子化，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA00002661867401102
-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱法，min＝分钟，KHSO4＝硫酸氢钾，LiOH＝氢氧化锂，MgSO4＝硫酸镁，MPLC＝中效液相色谱法，MS＝质谱，NaH＝氢化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，P＝保护基，R＝任何基团，rt＝室温，SiO2＝硅胶，TBME＝叔丁基甲基醚，TBTU＝O-苯并三唑基四甲基异脲四氟硼酸酯，TiCl4＝四氯化钛，THF＝四氢呋喃，X＝卤素。
实施例1和2
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟和(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(E和Z肟)
Figure BDA00002661867401103
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
在氩气氛下，将二乙基锌在己烷中的溶液(1.0M，31mL)加入到苯基硼酸(1.26g)在无水甲苯(80mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌过夜，冷却至0℃并加入(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2]，1.05g)在无水甲苯(20mL)中的溶液。室温搅拌3h后，加入NH4Cl的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷2∶1)纯化以及随后从正庚烷的研碎，得到作为黄色固体的标题化合物(840mg，62％)，MS(ESI+)：m/z＝331.2([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟和(Z)-3-(4- 二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
将3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮(838mg)、盐酸羟胺(353mg)和碳酸氢钠(426mg)在乙醇/水(21mL，20∶1)中的溶液在回流下加热2小时。将NH4Cl的饱和水溶液加入到反应混合物中并用EtOAc(2x)进行萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷2∶1)纯化，得到作为白色泡沫的(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(420mg，48％)，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)，作为无色油状物的(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(20mg，2％，)，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)以及作为异构体混合物的3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(313mg，36％)，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)。
实施例3和4
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟和(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟的手性HPLC分离(Chiralpak AD，10％EtOH/正庚烷)得到作为白色泡沫的(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)和作为白色泡沫的(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)。
实施例5
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401121
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CASRN：[16232-03-4])和苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝366.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝381.1([M+H]+，1Br)。
实施例6
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401122
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和邻甲苯基硼酸制备作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝345.2([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝360.2([M+H]+)。
实施例7
3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和间甲苯基硼酸制备作为橙色液体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝345.1([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝360.1([M+H]+)。
实施例8至10
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟和
(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401141
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和对甲苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝345.2([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体的混合物的标题化合物，为黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝360.2([M+H]+)。
步骤3：(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟， (-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟和 (Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟
3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟的手性HPLC分离(ChiralpakAD，在正庚烷中的15％乙醇)得到作为无色油状物的(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝360.2([M+H]+)，作为白色固体的(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝360.1([M+H]+)和作为无色油状物的(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝360.2([M+H]+)。
实施例11
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401151
步骤1：3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮
使用钵和杵将3-溴苯甲醛(6.3mL)、4-乙酰基吡啶(6.0mL)和氢氧化钠颗粒(2.16g)合并，并且聚集混合物直到形成浅黄色粉末(10-15min)。将该粉末用水/乙醇(10∶3)洗涤并将粗产物通过硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.54g，10％)，MS(ESI+)：m/z＝287.9([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(3-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮和邻甲苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.1([M+H]+，1Br)。
步骤3：3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(3-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝395.0([M+H]+，1Br)。
实施例12
(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401152
步骤1：3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(实施例11)和苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝381.0([M+H]+，1Br)。
实施例13
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-戊-1-酮肟
Figure BDA00002661867401161
作为来自实施例12，步骤2的粗反应混合物的副产物，HPLC分离(Chiralpak AD柱，在正庚烷中的10％异丙醇)得到作为E和Z异构体(4∶1)的混合物的3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-戊-1-酮肟，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝333.0([M+H]+，1Br)。
实施例14
(E)-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401162
步骤1：3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[53940-08-2])和苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝288.0([M+H]+)。
步骤2：(E)-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝303.1([M+H]+)。
实施例15
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401171
向(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5，75mg)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(57mg)。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入NaHCO3的饱和水溶液，分离各相并将无机层用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc至CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到作为无色油状物的(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟(78mg，98％)，MS(ESI+)：m/z＝397.0([M+H]+，1Br)。
实施例16
(E)-3-(4-环丙基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401172
向(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5，100mg)在甲苯(0.9mL)和水(0.1mL)的溶液中加入环丙基三氟硼酸钾(47mg)、磷酸三钾一水合物(199mg)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg)。混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后加入NaHCO3的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为白色泡沫的(E)-3-(4-环丙基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(43mg，49％)，MS (ESI+)：m/z＝343.3([M+H]+)。
实施例17
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401181
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和3，4-二甲基苯硼酸制备作为橙色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝359.3([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.3∶1)的混合物的标题化合物，为黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝374.3([M+H]+)。
实施例18
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401182
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和3，5-二甲基-苯基硼酸制备作为橙色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝359.3([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.9∶1)的混合物的标题化合物，为淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝374.3([M+H]+)。
实施例19
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
向(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5，10mg)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸(58mg)、四-(三苯基膦)钯(0)(30mg)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(90mg)。混合物在80℃搅拌过夜。加入水，分离各相并且无机层用二乙醚萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷2∶1至EtOAc)纯化，得到作为淡黄色泡沫的(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(21mg，18％)，MS(ESI+)：m/z＝457.2([M+H]+)。
实施例20
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401192
类似于实施例19，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和(4-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.2([M+H]+)。
实施例21
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-磺酸甲基酰胺
Figure BDA00002661867401201
类似于实施例19，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和(4-甲基氨基磺酰基)苯硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝472.3([M+H]+)。
实施例22
(E)-3-苯基-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-丙-1-酮肟
向(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5，10mg)和嘧啶-5-硼酸(49mg)在DMA/H2O(2.1mL，20∶1)的混合物中的搅拌溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(36mg)、三苯基膦(17mg)和氟化钾(31mg)。混合物在微波中在140℃照射15min。加入NH4Cl的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过在ISOLUTE Flash NH2柱体上的急骤色谱法(EtOAc)纯化，得到作为白色泡沫的标题化合物(45mg，45％)，MS(ESI+)：m/z＝381.1([M+H]+)。
实施例23
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401211
类似于实施例22，从(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例12)和(3-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.2([M+H]+)。
实施例24
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401212
类似于实施例22，从(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例12)和(4-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.3([M+H]+)。
实施例25
(E)-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401213
类似于实施例22，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和6-甲基吡啶-3-硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.1([M+H]+)。
实施例26
(E)-3-(4′-乙磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401221
类似于实施例22，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和4-(乙磺酰基)苯硼酸制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝471.1([M+H]+)。
实施例27
(E)-3-(4′-羟甲基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401222
类似于实施例22，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和4-(羟甲基)苯基硼酸制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.2([M+H]+)。
实施例28
(4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-基氧基)-乙酸乙酯
类似于实施例22，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和3-(乙氧基羰基)甲氧基苯基硼酸频哪醇酯制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝481.3([M+H]+)。
实施例29
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401231
类似于实施例22，从3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例11)和(4-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝471.1([M+H]+)。
实施例30
3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401232
类似于实施例22，从3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例11)和(3-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝471.2([M+H]+)。
实施例31
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401233
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[16232-03-4])和邻甲苯基硼酸制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.5∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝395.1([M+H]+，1Br)。
实施例32
3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401241
类似于实施例22，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和(3-甲磺酰基苯基)硼酸制备作为E和Z异构体(2∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝471.1([M+H]+)。
实施例33
3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401242
类似于实施例22，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸制备作为E和Z异构体(2∶1)的混合物的标题化合物，为白色固体，MS(ESI+)：m/z＝471.1([M+H]+)。
实施例34
1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401251
类似于实施例22，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和嘧啶-5-硼酸制备作为E和Z异构体(2.3∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝395.2([M+H]+)。
实施例35至38
(+)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟和
(+)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401252
1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例34)通过手性HPLC在Chiralpak AD柱上利用在正庚烷中的30％乙醇的分离，得到作为白色固体的(+)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.2([M+H]+)，作为白色固体的(-)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.2([M+H]+)，作为白色固体的(-)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.2([M+H]+)和作为白色固体的(+)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.2([M+H]+)。
实施例39
(E)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401261
向三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg)、叔丁酸钠(83mg)、2(二-叔丁基膦基)联苯(15mg)和3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31，200mg)在甲苯(10mL)中的混悬液中加入N-(2-甲氧基乙基)甲胺(158mg)在甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温并加入NH4Cl的饱和水溶液。分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷2∶1至EtOAc)纯化，得到作为黄色泡沫的含有少于10％的Z异构体的(E)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(88mg，43％)，MS(ESI+)：m/z＝404.3([M+H]+)。
实施例40
3-(4-哌啶-1-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401262
类似于实施例39，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和哌啶制备作为E和Z异构体(2∶1)的混合物的3-(4-哌啶-1-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝400.3([M+H]+)。
实施例41
3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401271
类似于实施例39，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和吗啉制备作为E和Z异构体(2∶1)的混合物的3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝402.3([M+H]+)。
实施例42
3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例39，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和二乙胺制备作为E和Z异构体(6∶1)的混合物的3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝388.2([M+H]+)。
实施例43和44
(Z)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟和(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮
在室温向1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-乙酮(CAS RN：[1184032-72-1])(300mg)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(55％，在矿物油状物中，65mg)并将混合物加热至45℃达3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入4-溴苄基溴(390mg)在THF(2mL)中的溶液。然后将混合物在50℃搅拌3小时。将冰和水加入到反应混合物中，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶2)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(105mg，19％)，MS(EI+)：m/z＝379([M]+，1Br)。
步骤2：(Z)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟和(E)-3-(4-溴- 苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的(Z)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.0([M+H]+，1Br)和作为白色泡沫的(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝395.0([M+H]+，1Br)。
实施例45
3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401281
步骤1和2：2，6-二甲基-异烟酸丁酯
向2，6-二氯吡啶-4-甲酸(16g)(CAS RN：[5398-44-7])在正丁醇(150mL)中的混悬液中逐滴加入亚硫酰二氯(9.1mL)。将反应混合物加热至回流达1.5小时，冷却至室温然后加入NaHCO3(160mL)的饱和水溶液(pH～7)。混合物用EtOAc(2x 150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到作为粗产物的2，6-二氯-异烟酸丁酯(21.51g)，其被直接用于下一步。
向粗2，6-二氯-异烟酸丁酯(21.51g)和四(三苯基膦)钯(0)(3.0g)在甲苯(250.0mL)中的溶液中逐滴加入二甲基锌(2M，在甲苯中，65.0mL)。将反应混合物在回流下搅拌2.5小时，冷却至室温然后逐滴加入NaHCO3饱和水溶液(250mL)。分离各相并用二乙醚(2x 200mL)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶4)纯化，得到作为黄色液体的2，6-二甲基-异烟酸丁酯(16，67g，96％，2步)，MS(ESI+)：m/z＝208.0[M+H]+。
步骤3：N-甲氧基-2，6，N-三甲基-异烟酰胺
在氩气下，将2，6-二甲基-异烟酸丁酯(16.67g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.2g)在THF(150mL)中的混悬液冷却至-20℃。在20分钟内加入异丙基氯化镁(2M，在THF中，120.6mL)的溶液，保持温度低于-5℃。将混合物在-10℃搅拌2.5小时并用NH4Cl的饱和水溶液(200mL)猝灭。分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷2∶1至EtOAc)纯化，得到作为黄色液体的标题化合物(14.1g，90％)，MS(ESI+)：m/z＝195.0[M+H]+。
步骤4：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙酮
在-78℃，向N-甲氧基-2，6，N-三甲基-异烟酰胺(1g)和苄基溴(0.73mL)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中，6.6mL)。将反应在-78℃搅拌3小时。加入NH4Cl的饱和水溶液(200mL)，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶2)纯化，得到作为无色液体的标题化合物(1.8g，99％)，MS(ESI+)：m/z＝226.1[M+H]+。
步骤5：3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮
类似于实施例43，步骤1，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙酮和4-溴苄基溴制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+，1Br)。
步骤6：3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1∶2)的混合物的3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮肟，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝409.2([M+H]+，1Br)。
实施例46
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401301
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙烯酮
类似于实施例11，步骤1，从4-溴苯甲醛和1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(CASRN：[23794-15-2])制备作为黄色固体的标题化合物，MS(EI+)：m/z＝321([M]+，1Br，1Cl)。
步骤2和3：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙烯酮和苯基硼酸制备作为黄色固体的3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.6∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI-)：m/z＝413.0([M-H]-，1Br，1Cl)。
实施例47
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401302
步骤1和2：3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮
类似于实施例11，步骤1，从4-溴苯甲醛和1-[2，6-二氯吡啶-4-基]乙酮(CAS RN：[185319-20-4])制备作为黄色固体的3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-丙烯酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-丙烯酮和苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(EI+)：m/z＝433([M]+，1Br，1Cl)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝449.0([M+H]+，1Br，1Cl)。
实施例48
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401311
步骤1和2：3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(23，5-三氟-苯基)-丙-1-酮
类似于实施例11，步骤1，从4-溴苯甲醛和2，3，5-三氟苯乙酮(CAS RN：[243459-93-0])制备作为黄色固体的(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯酮和苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(EI)：m/z＝432([M]+，1Br)。
步骤3：(E)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝446.0([M-H]-，1Br)。
实施例49
3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401321
步骤1-3：3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
在0℃，向4-溴苯甲醛(1.5g)和2，5-二氯苯乙酮(2.30g)在MeOH(12mL)中的溶液中加入2M NaOH(12.16mL)。将溶液在50℃搅拌2小时并在室温搅拌过夜。沉淀通过过滤除去并用MeOH∶水(1∶1)的混合物洗涤。粗产物通过硅胶上的柱色谱(EtOAc)纯化，得到作为黄色油状物的3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-丙烯酮(2.98g)，其直接用于下一个反应。
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-丙烯酮和邻甲苯基硼酸制备作为淡黄色油状物的3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.4∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(EI)：m/z＝463([M]+，1Br)。
实施例50和51
(+)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟和
(-)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401322
3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例49)通过手性HPLC在Chiralpak AD柱上利用在正庚烷中的5％异丙醇的分离，得到作为白色泡沫的(+)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI-)：m/z＝459.9([M-H]-，1Br，1Cl)和作为白色泡沫的(-)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI-)：m/z＝460.0([M-H]-，1Br，1Cl)。
实施例52
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401331
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酮
类似于实施例49，步骤1，从4-溴苯甲醛和2，5-二氟-苯乙酮制备作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝323.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(25-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酮和邻甲苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(EI)：m/z＝414([M]+，1Br)。
步骤3：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝428.0([M-H]-，1Br)。
实施例53
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401332
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酮
类似于实施例49，步骤1，从4-溴苯甲醛和3，5-二氟苯乙酮制备作为黄色固体的标题化合物，MS(EI)：m/z＝322([M]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-丙烯酮和邻甲苯基硼酸制备作为无色固体的标题化合物，MS(EI)：m/z＝414([M]+，1Br)。
步骤3：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(EI)：m/z＝429([M]+，1Br)。
实施例54
(E)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401341
类似于实施例22，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例53)和嘧啶-5-硼酸制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.3([M+H]+)。
实施例55
1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401342
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺
在0℃向3，3-二苯基丙酸((CAS RN：[606-83-7])，1.5g)在DMF(17mL)中的溶液中加入TBTU(3.0g)和Et3N(2.8mL)。将反应混合物在室温搅拌10min并再次冷却至0℃。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.78g)并将混合物在室温搅拌2天。加入NaHCO3的饱和溶液和TBME，分离各相并用TBME萃取无机层。合并的有机层用1M KHSO4及随后的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为淡褐色油状物的标题化合物(1.5g，84％)，MS(ESI+)：m/z＝270.2([M+H]+)。
步骤2：1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
在-70℃，在15分钟内向2-氯-5-氟-4-碘吡啶(873mg)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(2.2mL，1.6M，在己烷中)。向该溶液中加入在THF(8mL)中的N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺(200mg)并在该温度下继续搅拌1h。加入NH4Cl的饱和溶液，混合物用EtOAc稀释，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/正庚烷1∶2)纯化，得到作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝340.09([M+H]+，1Cl)。
步骤3：1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.8∶1)的混合物的1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，为白色泡沫，MS(EI)：m/z＝354([M]+，1Cl)。
实施例56
(E)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401351
步骤1：1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
类似于实施例55，步骤2，从N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺和2-氟-4-碘-6-甲基吡啶制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝320.1449([M+H]+)。
步骤2：(E)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝335.1553([M+H]+)。
实施例57
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
步骤1：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
类似于实施例55，步骤2，从N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝302.15([M+H]+)。
步骤2：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝317.16([M+H]+)。
实施例58
1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401362
步骤1：1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
类似于实施例55，步骤2，从N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺和5-氯-2-氟-4-碘吡啶制备作为淡黄色液体的标题化合物，MS(EI)：m/z＝339([M]+，1Cl)。
步骤2：1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.5∶1)的混合物的1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，为白色泡沫，MS(EI)：m/z＝354([M]+，1Cl)。
实施例59
1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401371
步骤1：1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
类似于实施例55，步骤2，从N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺和2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(CAS RN：[153034-94-7])制备作为黄色液体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝320.1([M+H]+)。
步骤2：1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.5∶1)的混合物的标题化合物，为白色油状物，MS(ESI+)：m/z＝335.1([M+H]+)。
实施例60
(E)-2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟
Figure BDA00002661867401372
步骤1：2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰 胺
类似于实施例55，步骤1，从10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-乙酸(CAS RN：[4037-50-7])和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝296.3([M+H]+)。
步骤2：2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮
类似于实施例55，步骤2，从2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺和4-碘吡啶制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝314.1([M+H]+)。
步骤3：2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟
类似于实施例1，步骤2，从2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的含有少于5％的Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝([M+H]+)。
实施例61
2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟
步骤1：2-(9H-芴-9-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例55，步骤1，从芴-9-乙酸(CAS RN：[6284-80-6])和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为灰白色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝268.1([M+H]+)。
步骤2：2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮
类似于实施例55，步骤2，从2-(9H-芴-9-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺和4-碘吡啶使用在THF中的异丙基氯化镁氯化锂络合物在室温(而不是n-BuLi在-70℃)制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝286.1([M+H]+)。
步骤3：2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟
类似于实施例1，步骤2，从2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝301.3([M+H]+)。
实施例62
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
向(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2]，200mg)和吲哚(93mg)在乙腈(2mL)中的搅拌溶液中加入氯化锑(III)(181mg)，并且将反应混合物回流4小时。将水加入到反应混合物中，并用EtOAc(2x)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶1至EtOAc)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(150mg，51％)，MS(ESI+)：m/z＝370.2([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.8∶1)的混合物的标题化合物，为黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝385.4([M+H]+)。
实施例63
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401392
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1- 酮
类似于实施例62，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和2-甲基吲哚(CAS RN：[90-25-5])制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝384.3([M+H]+)。
步骤2：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1- 酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(8.8∶1)的混合物的标题化合物，为黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝399.3([M+H]+)。
实施例64
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401401
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
向溶解在二丙基硫醚(0.226mL)中的碘化铜(I)(151mg)中加入二乙醚(7mL)并将所得的溶液冷却至0℃。经由注射器向该溶液中加入新制备的2-吡啶基锂的溶液(在-70℃制备自在乙醚(1mL)中的2-溴吡啶(0.15mL)与n-BuLi(1.6M，在己烷中，0.99mL)，并且在使用前搅拌5min)。在0℃，将深色溶液继续搅拌15min然后加入到(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2]，200mg)在二乙醚(1.5mL)的溶液中。将反应在0℃搅拌3小时并且在室温搅拌过夜。制备并在0℃添加另外的2-吡啶基铜试剂。在0℃继续搅拌2小时并在室温搅拌过夜。反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液猝灭，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷2∶1)纯化，得到作为橙色油状物的标题化合物(41mg，16％)，MS(ESI+)：m/z＝332.3([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝347.2([M+H]+)。
实施例65
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401411
步骤1：3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
类似于实施例64，步骤1，从(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(CAS RN：[18461-18-2])和2-溴-3-甲基吡啶(CAS RN：[3430-17-9])制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝346.1([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1- 酮肟
类似于实施例1，步骤2，从3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝361.3([M+H]+)。
实施例66
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮肟
Figure BDA00002661867401412
步骤1：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙酮
在0℃，向N-甲氧基-2，6，N-三甲基-异烟酰胺(实施例45，步骤3，3.0g)在THF(75mL)中的溶液中加入苯基乙炔基溴化镁(1M，在THF中，30.9mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1.5小时，然后通过加入NH4Cl的饱和水溶液(20mL)猝灭。将混合物继续搅拌30min。分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.77g，76％)，MS(ESI+)：m/z＝236.1([M+H]+)。
步骤2：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮
在-78℃，向CuBr.DMS(2.9g)在THF(60mL)中的混悬液中逐滴加入苯基锂(2M，在二丁醚中，7.1mL)。在将混合物在-78℃搅拌1.5小时后，加入在THF(15mL)中的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙酮(2.77g)并继续在-78℃搅拌1.5小时。通过加入NH4Cl的饱和水溶液猝灭反应。分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶2)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(2.22g，60％)，MS(ESI+)：m/z＝314.1([M+H]+)。
步骤3：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝329.2([M+H]+)。
实施例67
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
步骤1：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
在氩气下，向9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN，0.5M，在THF中，0.7mL)(CAS RN：[280-64-8])在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中逐滴加入1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮(100mg，实施例66，步骤2)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。加入甲醇(1mL)并将反应混合物剧烈搅拌10min。将溶液浓缩，并将粗产物通过硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(60mg，60％)，MS(ESI+)：m/z＝316.1([M+H]+)。
步骤2：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝331.2([M+H]+)。
实施例68
(E)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401431
步骤1：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-吡啶-2-基-丙酮
在-78℃，向2-乙炔基吡啶(80mg)在THF(4mL)中的溶液中加入n-BuLi (1.6M，在己烷中，0.39mL)。将反应在该温度下搅拌15min，然后加入N-甲氧基-2，6，N-三甲基-异烟酰胺(100mg，实施例45，步骤3)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌5min，在0℃搅拌1.5小时，然后通过加入水猝灭。分离各相并用EtOAc(3x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(EtOAc/正庚烷1∶2至EtOAc)纯化，得到作为褐色油状物的标题化合物(77mg，66％)，MS(ESI+)：m/z＝237.2([M+H]+)。
步骤2：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙烯酮
类似于实施例66，步骤2，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-吡啶-2-基-丙酮和苯基锂制备作为橙色油状物的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝315.0([M+H]+)。
步骤3：1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮
类似于实施例67，步骤1，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙烯酮用9-BBN制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝317.2([M+H]+)。
步骤4：(E)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝332.3([M+H]+)。
实施例69
3-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-苯甲酸
在-78℃，向(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(60mg，实施例12)在THF(1.5mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中，0.11mL)。在该温度搅拌30分钟后，在-78℃将二氧化碳气体向溶液中鼓泡5min。然后将反应混合物温热至0℃并搅拌15min。通过加入1NKHSO4水溶液猝灭反应，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。硅胶上的柱色谱(CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到作为黄色泡沫的3-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-苯甲酸(16mg，29％)，MS(ESI+)：m/z＝347.1391([M+H]+)。
实施例70
4-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867401442
类似于实施例69，从3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟制备作为E和Z异构体的混合物(1.5∶1)的为白色固体的4-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，MS(ESI+)：m/z＝361.1532([M+H]+)。
实施例71
3-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867401451
类似于实施例69，从3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例12)制备作为E和Z异构体(1∶2.5)的混合物的3-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，为淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝361.1538([M+H]+)。
实施例72和73
(E)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟和(Z)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401452
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺
在0℃，向3，3-二苯基丙酸(CAS RN：[606-83-7]，1.5g)在DMF(17mL)中的溶液中加入TBTU(2.98g)和Et3N(2.1mL)。将反应混合物在室温搅拌10min并再次冷却至0℃。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.78g)并将混合物在室温搅拌1小时。加入NaHCO3的饱和水溶液，分离各相并用TBME(2x)萃取无机层。合并的有机层用1N KHSO4水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(1.52g，85％)，MS(ESI+)：m/z＝270.2([M+H]+)。
步骤2和3：(E)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟和(Z)-1-(2，6- 二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟
在-70℃，向2，6-二氯-4-碘吡啶(1.02g)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中，2.3mL)。将混合物继续搅拌15min，在该时间点加入N-甲氧基-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺(200mg)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌1小时。加入NH4Cl的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶10)纯化，得到作为黄色油状物的1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮(465mg，88％)，其被直接用于下一步。
类似于实施例1，步骤2，从1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的(E)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI-)：m/z＝368.9([M-H]-，1Cl)和作为无色油状物的(Z)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI-)：m/z＝368.9([M-H]-，1Cl)。
实施例74
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867401461
步骤1：3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯
向4-溴-苯甲醛(5g)和氰乙酸乙酯(2.9mL)在甲苯(50mL)中的溶液中加入哌啶(0.046mL)，并利用Dean-Stark分离器将混合物在回流搅拌2h。将混合物冷却至室温，搅拌过夜并在真空下蒸发甲苯。粗剩余物从EtOAc结晶，得到作为淡黄色固体的标题化合物(6.77g，90％)，MS(EI)：m/z＝279([M]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基-丙酸乙酯
在0℃，将3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(6.65g)在甲苯(50mL)中的溶液中加入到邻甲苯基氯化镁在THF中的溶液(1M，30.9)。在添加完成后，将溶液加热至85℃达1.5小时，并继续在室温搅拌过夜。将混合物继续加热2小时至85℃，冷却并倒入在冰上。加入1M HCl，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(Et2O/正庚烷1∶3)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(6.45g，73％)，MS(ESI-)：m/z＝370.0444([M-H]-，1Br)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酸
在0℃，向3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基-丙酸乙酯(6.65g)在乙酸(48mL)中的溶液中加入水(18mL)和浓H2SO4(17.6mL)。将混合物回流2天，冷却并倒在冰上，用EtOAc(3x)和二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物从EtOAc∶正庚烷沉淀得到作为白色固体的标题化合物(3.8g，67％)，MS(ESI-)：m/z＝317.0181([M-H]-)。
步骤4：3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺
在0℃，向3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酸(3.7g)在DMF(45mL)中的溶液中加入TBTU(5.2g)和Et3N(4.8mL)。将反应混合物在室温搅拌10min并再次冷却至0℃。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.36g)并将混合物在室温搅拌1.5小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶2)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(4.1g，97％)，MS(ESI+)：m/z＝362.0750([M+H]+，1Br)。
步骤5：3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
在-70℃，在20分钟内，向n-BuLi的溶液(12.9mL 1.6M，在己烷中)中逐滴加入4-溴-2-甲基吡啶(3.56g)在THF(170mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌5min，之后逐滴加入3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(2.5g)在THF(100mL)中的溶液。在添加完成后，将混合物在-70℃搅拌3小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.49g，55％)，MS(ESI+)：m/z＝394.0797([M+H]+，1Br)。
步骤6：4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
向3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(400mg)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(275mg)、二氯(1，1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(41mg)在二
Figure BDA00002661867401481
烷(3mL)和水(2.6mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.52mL)。将混合物在80℃搅拌1.5h。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为黄色泡沫的标题化合物(400mg，88％)，MS(ESI+)：m/z＝450.2063([M+H]+)。
步骤7：4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲 酯
将4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(36mg)、盐酸羟胺(11mg)和碳酸氢钠(14mg)在乙醇(0.5mL)和水(0.1mL)的混合物中的溶液在回流下加热1.5小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷2∶1)纯化，得到作为E和Z异构体(3.3∶1)的混合物的标题化合物(28mg，75％)，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝465.2([M+H]+)。
实施例75
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401482
在0℃，向4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(352mg)在THF(7.5mL)中的溶液中加入一滴甲醇和1M氢氧化锂水溶液(7.6mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入1M KHSO4水溶液(7.5mL)，分离各相并利用EtOAc和NH4Cl的饱和溶液进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(288mg，84％)，为白色泡沫，MS(ESI-)：m/z＝449.2([M-H]-)。
实施例76
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸
Figure BDA00002661867401491
类似于实施例19，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和3-甲氧基羰基苯基硼酸制备4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸甲酯，其被直接用于下一步。
类似于实施例75，从4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸甲酯制备作为无色油状物的4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸，MS(ESI-)：m/z＝421.0([M-H]-)。
实施例77
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401492
步骤1：4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例19，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟(实施例5)和4-甲氧基羰基苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝437.2([M+H]+)。
步骤2：4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-甲酸
类似于实施例75，从4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸甲酯制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝423.3([M+H]+)。
实施例78
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯
步骤1：4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤5)和3-乙氧基羰基苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.22([M+H]+)。
步骤2：4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙 酯
类似于实施例74，步骤7，从4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.4∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝479.2319([M+H]+)。
实施例79
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA00002661867401502
类似于实施例75，从4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯制备作为E和Z异构体的混合物(3.5∶1)的4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝451.20([M+H]+)。
实施例80
{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
Figure BDA00002661867401511
步骤1和2：{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
向3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤5)(70mg)在二烷(2mL)中的溶液中加入氰乙酸乙酯(30.1mg)。向该混合物加入二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(7.2mg)和叔丁醇钾(60mg)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1至EtOAc)纯化，得到作为淡黄色油状物的氰基-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸乙酯(28mg，37％)，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤3，从氰基-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸乙酯制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝372.1([M-H]-)。
步骤3：{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
类似于实施例74，步骤7，从{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.6∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝389.19([M+H]+)。
实施例81
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867401521
步骤1：2-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤5)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸制备作为淡褐色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.1961([M+H]+)。
步骤2：2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲 酸甲酯
类似于实施例74，步骤7，从2-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体的混合物(2.8∶1)的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝483.2073([M+H]+)。
实施例82
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401522
类似于实施例75，从2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备作为E和Z异构体(2.4∶1)的混合物的2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝469.1922([M+H]+)。
实施例83
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867401531
步骤1：3-氯-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤5)和(3-氯-4-甲氧基羰基)苯硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝484.1680([M+H]+，1Cl)。
步骤2：3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲 酸甲酯
类似于实施例74，步骤7，从3-氯-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(4.2∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝499.3([M+H]+，1Cl)。
实施例84
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401532
类似于实施例75，从3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例83)制备作为E和Z异构体(4.2∶1)的混合物的3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝485.1626([M+H]+)。
实施例85
3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙 -1-酮
向在三乙胺(4.1mL)中的3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮((实施例74，步骤5)，400mg)中加入四(三苯基膦)钯(59mg)和CuI(10mg)。在80℃缓慢加入2-丙炔-1-醇(0.12mL)，并将该溶液在该温度搅拌3小时。将溶液在真空下浓缩并再溶解在EtOAc和NH4Cl的饱和溶液中。分离各相并用EtOAc萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷2∶1)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(264mg，70％)，MS(ESI+)：m/z＝370.1([M+H]+)。
步骤2：3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙 -1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(6.4∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝385.1908([M+H]+)。
实施例86
4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
Figure BDA00002661867401551
步骤1：4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
将3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(60mg)溶解在四氯化碳(0.6mL)、乙腈(0.6ml)和水(0.9mL)中。在室温向该两相溶液中加入偏高碘酸钠(143mg)和氯化钌(III)水合物(24mg)，并将混合物在室温搅拌1小时。将水加入到该粗混合物中，并用二氯甲烷(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(20mg，34％)，MS(ESI-)：m/z＝358.0([M-H]-)。
步骤2：4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
类似于实施例74，步骤7，从4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.3∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝375.1702([M+H]+)。
实施例87
3-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸
步骤1：3-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸 甲酯
向在DMF(3mL)中的3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮((实施例74，步骤5)，300mg)中加入四(三苯基膦)钯(130mg)、丙烯酸甲酯(0.103mL)和三乙胺(0.16mL)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并用EtOAc和氯化铵的饱和溶液稀释。分离各相并用EtOAc萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶1)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(62mg，20％)，MS(ESI+)：m/z＝400.1912([M+H]+)。
步骤2：3-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸
类似于实施例75，从3-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸甲酯制备标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝386.2([M+H]+)。
步骤3：3-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯 酸
类似于实施例74，步骤7，从3-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为Z和E异构体(1.7∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝401.1859([M+H]+)。
实施例88
3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401561
步骤1和2：3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙 -1-酮肟
在室温，在Pd(5％钯炭，7mg)存在下，将3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例85，步骤1；40mg)在乙酸乙酯(6mL)中氢化1.5小时。溶液在decalite上过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，并将溶液蒸发，得到作为无色油状物的3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(41mg，64％)，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.7∶1)的混合物的3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝389.2([M+H]+)。
实施例89
3-({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸
Figure BDA00002661867401571
步骤1：4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例75，从4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例74，步骤6)制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝436.1906([M+H]+)。
步骤2：3-({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰 基}-氨基)-丙酸乙酯
向4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(50mg)在THF(1mL)中的溶液中加入TBTU(41mg)和三乙胺(0.048mL)，并将所得的混合物在室温搅拌10min。加入β-丙氨酸乙酯盐酸盐(21.2mg)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入NH4Cl的饱和溶液和EtOAc，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(72mg)，MS(ESI+)：m/z＝535.3([M+H]+)。
步骤3：3-({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰 基}-氨基)-丙酸
类似于实施例75，从3-({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸乙酯制备标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝507.2([M+H]+)。
步骤4：3-({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰 基}-氨基)-丙酸
类似于实施例74，步骤7，从3-({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(4∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝522.2376([M+H]+)。
实施例90
({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867401581
步骤1：({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}- 氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例89，步骤2，从4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和甘氨酸甲酯盐酸盐制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝507.2([M+H]+)。
步骤2和3：({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4- 羰基}-氨基)-乙酸
类似于实施例89，步骤3，从({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯制备({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从({4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.8∶1)的混合物的标题化合物，为白色固体，MS(ESI+)：m/z＝508.2([M+H]+)。
实施例91至94
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(S)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和
4′-[(R)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401591
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例75)通过手性HPLC(Chiralpak AD，15％(乙醇+0.5％甲酸)，在庚烷中)分离得到作为无色油状物的4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝451.2010([M+H]+)和作为无色油状物的4′-[(S)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝451.2013([M+H]+)，以及另外的馏分，其通过手性HPLC(Reprosil-Chiral-NR，15％(乙醇+0.5％甲酸)/庚烷)进一步分离得到作为无色油状物的4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝451.2010([M+H]+)，和作为无色油状物的4′-[(R)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝451.2017([M+H]+)。
实施例95
(S)-2-({4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸
Figure BDA00002661867401601
步骤1：4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 和4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例89，步骤1)通过手性HPLC(Chiralpak AD-H，20％(乙醇+0.5％甲酸)/庚烷)分离得到作为白色固体的4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝436.1913([M+H]+)，和4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝436.]918([M+H]+)。
步骤2：(S)-2-({4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯 -4-羰基}-氨基)-丙酸乙酯
类似于实施例89，步骤2，从4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和L-丙氨酸乙酯盐酸盐制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝535.3([M+H]+)。
步骤3：(S)-2-({4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯 -4-羰基}-氨基)-丙酸
类似于实施例75，从(S)-2-({4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸乙酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝507.2281([M+H]+)。
步骤4：(S)-2-({4′-[(S)-3-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯 -4-羰基}-氨基)-丙酸
类似于实施例74，步骤7，从(S)-2-({4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色固体，MS(ESI+)：m/z＝522.3([M+H]+)。
实施例96
({4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867401611
步骤1：({4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰 基}-氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例89，步骤2，从4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例95，步骤1)和甘氨酸甲酯盐酸盐制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝507.2282([M+H]+)。
步骤2和3：({4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]- 联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
类似于实施例75，从({4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯制备({4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从({4′-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为异构体混合物的({4′-[(R)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，其通过手性HPLC(Reprosil-Chiral-NR，70％正庚烷，30％乙醇+0.5％甲酸)分离，得到作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝508.3([M+H]+)。
实施例97
4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002661867401621
步骤1：4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 ((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
类似于实施例89，步骤2，从4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例95，步骤1)和(R)-(+)-1-苯基乙胺制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝539.4([M+H]+)。
步骤2：4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 ((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
类似于实施例74，步骤7，从4′-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.4∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝553.702([M+H]+)。
实施例98
3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(3-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯
类似于实施例74，步骤1，从3-溴苯甲醛和氰乙酸乙酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(EI+)：m/z＝279([M]+，1Br)。
步骤2：3-(3-溴-苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基-丙酸乙酯
类似于实施例74，步骤2，从3-(3-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯和邻甲苯基氯化镁制备作为无色油状物的标题化合物，MS (ESI-)：m/z＝370.04(([M-H]-)，1Br)。
步骤3：3-(3-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酸
类似于实施例74，步骤3，从3-(3-溴-苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基-丙酸乙酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝317.02([M-H]-)，1Br)。
步骤4：3-(3-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺
类似于实施例74，步骤4，从3-(3-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为白色固体的标题化合物，mp 89℃，MS(ESI+)：m/z＝362.07([M+H]+，1Br)。
步骤5：3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(3-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.08([M+H]+，1Br)。
步骤6：3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(5.7∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝409.0895([M+H]+，1Br)。
实施例99
5-{3-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸
步骤1：5-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶-2- 甲酸
类似于实施例74，步骤6，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和2-(甲基羧基)吡啶-5-硼酸(在80℃4h，在室温40h)制备作为灰白色半固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝435.2([M-H]-，1Br)。
步骤2：5-{3-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶 -2-甲酸
类似于实施例74，步骤7，从5-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色固体，MS(ESI+)：m/z＝452.4[M+H]+.
实施例100
3-氟-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867401641
步骤1：3-氟-3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和(3-氟-4-甲氧基羰基)苯基硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.2([M+H]+)。
步骤2：3-氟-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲 酸甲酯
类似于实施例74，步骤7，从3-氟-3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(4.4∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝483.2([M+H]+)。
实施例101
3-氟-3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例75，从3-氟-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备作为白色固体的含有少于8％的Z异构体的3-氟-3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝469.19([M+H]+)。
实施例102
3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
Figure BDA00002661867401652
步骤1：3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和3-羧基苯基硼酸制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝434.3([M-H]-)。
步骤2：3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例74，步骤7，从3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(8.5∶1)的混合物的标题化合物，为灰白色固体，MS(ESI+)：m/z＝451.20([M+H]+)。
实施例103
(E)-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401661
步骤1：3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例19，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和4-甲氧基羰基-苯基硼酸制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝450.3([M+H]+)。
步骤2和3：(E)-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4- 甲酸
类似于实施例74，步骤7，从3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，其被直接用于下一步。
类似于实施例75，从3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备作为灰白色固体的含有少于10％的Z异构体的(E)-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝451.20([M+H]+)。
实施例104
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例22，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝470.2([M+H]+)。
步骤2：3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮 肟
类似于实施例74，步骤7，3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(4.8∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝485.19([M+H]+)。
实施例105
{3-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
步骤1：氰基-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙 酸乙酯
类似于实施例80，步骤1，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和氰乙酸乙酯制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝427.2([M+H]+)。
步骤2：{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
类似于实施例74，步骤3，从氰基-{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸乙酯制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝374.17([M+H]+)。
步骤3：{3-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
类似于实施例74，步骤7，从{3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸制备作为白色固体的含有少于6％的Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝389.19([M+H]+)。
实施例106
3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401681
步骤1：3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙 -1-酮
类似于实施例85，步骤1，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例98，步骤5)和2-丙炔-1-醇制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝370.18([M+H]+)。
步骤2：3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙 -1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝385.1([M+H]+)。
实施例107
3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401682
步骤1：3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例88，步骤1，从3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝374.2([M+H]+)。
步骤2：3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮 肟
类似于实施例74，步骤7，从3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝389.2([M+H]+)。
实施例108
({3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867401691
步骤1和2：({3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰 基}-氨基)-乙酸
类似于实施例89，步骤2，从3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸(实施例102，步骤1)和甘氨酸甲酯盐酸盐制备作为白色泡沫的({3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，其被直接用于下一步。
类似于实施例75，从({3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸甲酯制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝491.3([M-H]-)。
步骤3：({3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰 基}-氨基)-乙酸
类似于实施例74，步骤4，从({3′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备在处理时作为白色固体沉淀的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝506.2([M-H]-)。
实施例109
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401701
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(3-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例98，步骤4)和4-溴-2-甲氧基吡啶制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.2([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.7∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝425.1([M+H]+，1Br)。
实施例110
4-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867401702
步骤1：4-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮向3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例109，步骤1；190mg)在二
Figure BDA00002661867401703
烷(9mL)中的溶液中加入浓盐酸(1mL)并将混合物加热至100℃达2h。将溶液冷却至室温并加入到水和EtOAc的混合物中。用EtOAc萃取无机相并用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为白色泡沫的粗标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝396.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：4-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向4-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮(150mg)在DMA(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(58mg)和甲基碘(0.06mL)。将混合物在室温搅拌6h，加入水和TBME。分离各相并用TBME和EtOAc萃取无机相。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶10至EtOAc)纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.2([M+H]+，1Br)。
步骤3：4-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2- 酮
类似于实施例74，步骤7，从4-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝425.1([M+H]+，1Br)。
实施例111
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸
Figure BDA00002661867401711
步骤1：5-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔 酸甲酯
类似于实施例85，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤5)和戊-4-炔酸甲酯制备作为褐色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝426.2067([M+H]+)。
步骤2和3：5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}- 戊-4-炔酸
类似于实施例75，从5-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸甲酯制备5-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从5-{4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体的混合物(4.2∶1)的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI-)：m/z＝425.1862([M-H]-)。
实施例112
3-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
步骤1：3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.1977([M+H]+)。
步骤2和3：3-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯 -4-甲酸
类似于实施例75，从3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，其直接进行下一个反应。
类似于实施例74，步骤7，从3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(5.8∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝469.1917([M+H]+)。
实施例113
4-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
步骤1：4-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和(4-氟-3-甲氧基羰基苯基)硼酸制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.1977([M+H]+)。
步骤2和3：4-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯 -3-甲酸
类似于实施例75，从4-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸甲酯制备4-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从4-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝469.1910([M+H]+)。
实施例114
3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮肟
Figure BDA00002661867401732
步骤1：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮
在0℃，向CuI(73mg)在THF(1mL)中的混悬液中逐滴加入异丁基氯化镁(0.38mL，2M，在二乙醚中)。将反应在0℃搅拌1小时，在该时间点混悬液变为褐色。在0℃，向此反应混合物中加入CuI(66mg)和3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮(100mg)在THF(1mL)中的混悬液，并将混合物在0℃搅拌2小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶2至EtOAc)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(30mg，25％)，MS(ESI+)：m/z＝346.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.7∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝361.2([M+H]+，1Br)。
实施例115
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊酸
Figure BDA00002661867401741
在Pd(5％，在炭上，6mg)存在下在室温，将在甲醇(2mL)中的作为E和Z异构体的混合物(4.2∶1)的5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸(实施例84；50mg)氢化5小时。在decalite上过滤溶液，滤渣用甲醇洗涤，并将溶液蒸发。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(梯度CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 1∶1)纯化，得到作为E和Z异构体(4.4∶1)的混合物的5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊酸，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝431.4([M+H]+)。
实施例116
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
在-70℃，向2-溴-3-甲基吡啶(0.35mL)在二乙醚(4mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.4mL，1.6M，在己烷中)，并将溶液在该温度搅拌10min。然后在0℃，将此溶液加入到之前制备自碘化铜(I)(296mg)和二异丙基硫醚(0.44mL)在二乙醚(28mL)中的溶液中。合并的溶液在0℃搅拌15min，并加入3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮(470mg)在二乙醚(8mL)的溶液中。将混合物在0℃搅拌3小时，然后加入另外的铜酸盐溶液(如上所述那样制备)。在0℃继续搅拌2h并在室温搅拌过夜。加入NaHCO3的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(EtOAc/正庚烷1∶9至EtOAc)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝395.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1- 酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的含有少于6％的Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.0872([M+H]+，1Br)。
实施例117
(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例116)和4-羧基苯基硼酸制备作为白色粉末的含有少于6％的Z异构体的(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝452.1971([M+H]+)。
实施例118
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401761
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例74，步骤6)和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.3∶1)的混合物的3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝409.0895([M+H]+，1Br)。
实施例119
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401762
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2-氯-4-碘吡啶(CAS RN：[153034-86-7])制备作为无色油状物的3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.1∶1)的混合物的3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，为白色固体，MS(EI)：m/z＝428([M]+，1Br，1Cl)。
实施例120
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401771
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2，6-二氯-4-碘吡啶(CAS RN：[98027-84-0])制备作为白色固体的3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，其直接进行下一个反应。
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI-)：m/z＝460.9832([M-H]-，1Br)。
实施例121
3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401772
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和5-氯-2-氟-4-碘吡啶(CAS RN：[659731-48-3])制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝430.0014([M-H]-，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.6∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI-)：m/z＝445.0124([M-H]-，1Br)。
实施例122
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(3-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例98，步骤4)和2-氟-4-碘-6-甲基吡啶(CAS RN：[884494-45-5])制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝412.1([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝427.0801([M+H]+，1Br)。
实施例123
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401782
步骤1：3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(3-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例98，步骤4)和3，5-二溴吡啶(CAS RN：[625-92-3])使用异丙基溴化镁代替正丁基锂制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.9738([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝472.9850([M+H]+，1Br)。
实施例124
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401791
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(CAS RN：[153034-94-7])制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝410.0558([M-H]-，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.6∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝427.0813([M+H]+，1Br)。
实施例125
3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和6-溴喹啉(CAS RN：[5332-25-2])制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.0791([M+H]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(5.6∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝445.0907([M+H]+，1Br)。
实施例126
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2-氟-4-碘-6-甲基吡啶(CAS RN：[884494-45-5])制备作为无色油状物的标题化合物，MS(EI)：m/z＝411([M]+，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(2.4∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝427.0804([M+H]+，1Br)。
实施例127
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401802
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2-氯-5-氟-4-碘吡啶(CAS RN：[659731-48-3])制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝430.0013([M-H]-，1Br)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.6∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝447.733([M+H]+)。
实施例128
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401811
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)和2-氟-5-甲基吡啶(CAS RN：[2369-19-9])制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝411([M]+，1Br)。
步骤2：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝427.0814([M+H]+，1Br)。
实施例129
3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-1-酮肟
Figure BDA00002661867401812
步骤1：3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-戊酸甲氧基-甲基-酰胺
类似于实施例74，步骤4，从3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-戊酸(CAS RN：[1017356-66-9])和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝328.0895([M+H]+，1Br)。
步骤2和3：3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-1-酮肟
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-戊酸甲氧基-甲基-酰胺和2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(CAS RN：[153034-94-7])制备作为无色油状物的3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-4，4-二甲基-戊-1-酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-4，4-二甲基-戊-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(3.7∶1)的混合物的标题化合物，为白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝375.1062([M+H]+，1Br)。
实施例130
4′-{3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-[肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸
步骤1：4′-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸 甲酯
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例124，步骤1)和4-甲氧基羰基苯基)硼酸制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.1961([M+H]+)。
步骤2：4′-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例75，从4′-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝452.1661([M-H]-)。
步骤3：4′-{3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-[肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲 酸
类似于实施例74，步骤7，从4′-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为E和Z异构体(1.7∶1)的混合物的标题化合物，为无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝469.1924([M+H]+)。
实施例131
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401831
在室温，向3-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例112；151mg)在DME(2.5mL)中的混悬液中加入在二
Figure BDA00002661867401832
烷中的HCl(4M，0.8mL)。将反应混合物在50℃搅拌4小时，浓缩并溶解在乙酸乙酯(5mL)和NaHCO3的饱和水溶液(0.1mL)中。加入NH4Cl的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为黄色固体的3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝469.3([M+H]+)。
实施例132
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401833
步骤1和2：3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例74，步骤1，从4-溴苯甲醛和氰乙酸乙酯制备作为黄色固体的(E)-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯，其直接用于以下的步骤。
类似于实施例74，步骤2，从(E)-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯和2-溴三氟甲苯(CAS RN：[392-83-6])制备作为褐色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝424.0([M-H]-，1Br)。
步骤3和4：3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
类似于实施例74，步骤3，从3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯制备作为褐色粉末的3-(4-溴-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，其被直接用于下一步。
类似于实施例74，步骤4，从3-(4-溴-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为褐色粘性油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.2([M+H]+，1Br)。
步骤5：3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.0([M+H]+，1Br)。
步骤6：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮 肟
将3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮(80mg)、盐酸羟胺(37mg)和碳酸氢钠(45mg)在乙醇(4mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液在回流下加热2小时。加入NH4Cl的饱和溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在室温将粗产物溶解在DME(5mL)中，并加入在二
Figure BDA00002661867401841
烷中的HCl(4M，0.45mL)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，浓缩并溶解在乙酸乙酯(5mL)和NaHCO3的饱和水溶液(0.1mL)中。加入NH4Cl的饱和水溶液，分离各相并用EtOAc(2x)萃取无机层。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到作为白色泡沫的标题化合物(65mg，79％)，MS(ESI+)：m/z＝463.1([M+H]+，1Br)。
实施例133
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401851
步骤1：3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯 基)-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟-甲基-苯基)-丙-1-酮(实施例132，步骤5)和4-(甲磺酰基)-苯基硼酸(CAS RN：[149104-88-1])制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝524.2([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基- 苯基)-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝539.2([M+H]+)。
实施例134
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401852
步骤1：4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4- 甲酸
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟-甲基-苯基)-丙-1-酮(实施例132，步骤5)和4-羧基苯基硼酸(CAS RN：[14047-29-1])制备作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝488.148([M-H]-)。
步骤2：4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联 苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝505.173([M+H]+)。
实施例135
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸
步骤1：3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联 苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟-甲基-苯基)-丙-1-酮(实施例132，步骤5)和4-羧基-3-氟-苯基硼酸(CASRN：[120153-08-4])制备作为褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝508.1([M+H]+)。
步骤2：3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙 基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从3-氟-4′-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝521.2([M-H]-)。
实施例136
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401871
类似于实施例39，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例31)和1-甲磺酰基-哌嗪(CAS RN：[55276-43-2])制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝479.2([M+H]+)。
实施例137
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟
类似于实施例39，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟(实施例132)和1-甲磺酰基-哌嗪(CAS RN：[55276-43-2])制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝547.3([M+H]+)。
实施例138
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401873
步骤1：3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯
类似于实施例74，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(实施例74，步骤1)和4-氯-2-甲苯基溴化镁制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝406.00[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酸
类似于实施例74，步骤3，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝352.98[M+H]+。
步骤3：3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
类似于实施例74，步骤4，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-丙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝398.03[M+H]+。
步骤4：3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.04[M+H]+。
步骤5：(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的含有少于10％的Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝445.05[M+H]+。
实施例139
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401881
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟(实施例138)和4-羧基苯基硼酸制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.162[M+H]+。
实施例140
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401891
步骤1：3-(4-溴苯基)-2-氰基-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯
类似于实施例74，步骤2，从3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(实施例74，步骤1)和4-氟-2-甲苯基溴化镁制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝390.03[M-H]-。
步骤2：3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-丙酸
类似于实施例74，步骤3，从3-(4-溴苯基)-2-氰基-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝335.01[M+H]+。
步骤3：3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
类似于实施例74，步骤4，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-丙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝382.06[M+H]+。
步骤4：3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.07[M+H]+。
步骤5：(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的含有少于10％的Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝427.08[M+H]+。
实施例141
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401901
类似于实施例74，步骤6，从3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟(实施例140)和4-羧基苯基硼酸制备作为灰白色泡沫的(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，其含有少于10％的Z异构体，MS(ESI+)：m/z＝469.1[M+H]+。
实施例142
(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401902
步骤1：(S)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺和(R)-3-(4- 溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺
3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)通过手性HPLC(Chiralpak，3％乙醇/庚烷)分离，得到作为淡黄色油状物的(S)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺，MS(ESI+)：m/z＝362.0752([M+H]+，1Br)和作为淡黄色油状物的(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺，MS(ESI+)：m/z＝362.0751([M+H]+，1Br)。
步骤2：(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.0797([M+H]+，1Br)。
步骤3：(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.2([M+H]+，1Br)。
实施例143
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401911
类似于实施例22，从(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(实施例142，步骤1)和嘧啶-5-硼酸制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.3([M+H]+)。
实施例144
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401912
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(实施例142，步骤1)和1-甲磺酰基-哌嗪(CAS RN：[55276-43-2])制备作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝493.3([M+H]+)。
实施例145
(E，R)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401921
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(实施例142，步骤1)和4-羟基哌啶制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.2([M+H]+)。
实施例146
(E，R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401922
步骤1：(R)-4′-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从(R)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(实施例142，步骤1)和4-二羟硼基苯甲酸(CAS RN：[14047-29-1])制备作为淡褐色泡沫的(R)-4′-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，MS(ESI-)：m/z＝402.1([M-H]-)。
步骤2和3：(R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4- 甲酸
向(R)-4′-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸(1.59g)在二
Figure BDA00002661867401923
烷(10ml)中的溶液中加入在二
Figure BDA00002661867401924
烷/水中的LiOH(0.067M，52.9ml)。将混合物在室温搅拌并在真空下浓缩，得到粗制(R)-4′-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸锂盐，其直接进行下一个反应。
类似于实施例74，步骤5，从(R)-4′-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸锂盐和2，6-二氯-4-碘吡啶制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝488.2([M-H]-，1Cl)。
步骤3：(E，R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲 酸
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝503.09([M-H]-，1Cl)。
实施例147
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
步骤1：2-甲基-异烟酸乙酯
将2-甲基-异烟酸(2.50g)在亚硫酰二氯(43.4g，26.5mL)中的溶液加热至回流达2h。将反应混合物在减压下浓缩，通过与甲苯共沸蒸馏除去残余的亚硫酰二氯，并将剩余物溶于乙醇(70mL)。在加热至回流达12h后，通过蒸馏除去乙醇，并向剩余物中加入NaHCO3的饱和溶液(100mL)。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取并用MgSO4干燥合并的有机相，在有机溶剂蒸发后得到作为淡褐色液体的标题化合物(3.20g，96％)，其在不经任何进一步纯化下被用于后续步骤，MS(ESI+)：m/z＝166.1[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
在-5℃，向2-甲基-异烟酸乙酯(3.20g)和乙酸叔丁酯在正庚烷中的溶液中缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(46.5mL；1M溶液，在THF中)。搅拌2h后，在20分钟内加入在水(20mL)中的硫酸溶液(4.13mL)，保持反应温度低于10℃。在添加完成后，将反应混合物加热至回流过夜。在NaHCO3饱和溶液(100mL)上用乙酸乙酯(3x 50mL)进行萃取并用Na2SO4干燥合并的有机相，在有机溶剂蒸发后得到作为淡褐色液体的标题化合物(2.40g，92％)，其在不经任何进一步纯化下被用于后续步骤，MS(ESI+)：m/z＝136.0[M+H]+。
步骤3：(E)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮
向1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(1.10g)和4-氯-2-氟苯甲醛(1.55g)在乙醇(12.5mL)中的溶液中加入哌啶(0.21g，0.24mL)，并通过微波照射将反应混合物加热至110℃达1h。在减压下蒸发溶剂并通过二氧化硅柱色谱(用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脱)纯化粗反应产物，得到0.70g(31％)的作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝276.0[M+H]+。
步骤4：3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，4-溴苯硼酸首先与二乙基锌反应。此反应的产物用(E)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮处理，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝434.0[M+H]+。
步骤5：(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为灰白色粉末的含10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.9[M+H]+。
实施例148
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867401941
类似于实施例74，步骤6，(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147，步骤5)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867401951
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例149
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯
类似于实施例74，步骤6，(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147，步骤5)与5-(乙氧基羰基)噻吩-3-基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867401953
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中，在通过微波照射加热至100℃达30min下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例150
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸
Figure BDA00002661867401961
向4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯(15mg)在二
Figure BDA00002661867401962
烷/水(1.5mL，1∶1)中的溶液中加入LiOH(7.2mg)，并将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30min。加入甲酸以中和LiOH，并通过在减压下蒸发将溶剂混合物除去。通过用二氯甲烷/甲醇(95∶5，含4％甲酸)的混合物洗脱的二氧化硅柱色谱纯化粗反应产物，得到14mg(98％)的作为灰白色粉末的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝495.1[M+H]-。
实施例151
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
将4-溴茴香醚(639mg)在THF(15ml)中的搅拌溶液在氩气下冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂的溶液(2.07ml，1.6M，在己烷中)同时保持温度低于-70℃。搅拌40min后，加入3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(400mg，实施例74，步骤4)在THF(15ml)中的溶液，同时保持温度低于-70℃。将混合物在此温度搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(15ml)终止反应。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用水和盐水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶2)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(390mg)，MS(ESI+)：m/z＝409.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
将3-(4-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(214mg)在二氯甲烷(5.1ml)中的搅拌溶液在氩气下冷却至-78℃。逐滴加入BBr3的溶液(2.09ml，1M，在二氯甲烷中)。将混合物在-78℃搅拌45min，在0℃搅拌4h并在室温搅拌30min。因为反应不完全，所以将混合物再次冷却至-78℃并加入BBr3的溶液(1ml，1M，在二氯甲烷中)。将混合物在-78℃搅拌30min并在0℃搅拌4.5h。加入水和饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至7∶3)纯化，得到作为淡褐色固体的标题化合物(21mg)，MS(ESI-)：m/z＝394.8[M-H]-。
步骤3：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
将3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(16mg)、盐酸羟胺(7mg)和NaHCO3(6.8mg)在乙醇(0.455ml)和水(0.016ml)中的混悬液加热至回流达2.5h。冷却至室温后，加入氯化铵的饱和水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，得到作为灰白色泡沫的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物(13mg)，MS(ESI-)：m/z＝408.1[M-H]-。
实施例152
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401971
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，4-溴-2，6-二甲基茴香醚首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝437.4[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例151，步骤2，3-(4-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与BBr3在二氯甲烷中反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝420.9[M-H]-。
步骤3：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例151，步骤3，3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝436.2[M-H]-。
实施例153
(E)-2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401981
步骤1：2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
在室温，向3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮(200mg，实施例14，步骤1)在THF(11ml)中的溶液中加入NaH(33mg，作为在矿物油中的55％混悬液)。将混合物搅拌1.5h并置于冰浴中。加入碘甲烷(109mg)。将混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌2h。加入N，N-二甲基乙酰胺(0.5ml)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入冰水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(148mg)，MS(ESI+)：m/z＝302.3[M+H]+。
步骤2：(E)-2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
类似于实施例151，步骤3，2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝317.16[M+H]+。
实施例154
(E)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401991
步骤1：3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
在0℃，向4-乙酰基吡啶(1.25g)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入NaH(0.413g，作为在矿物油中的55％混悬液)。搅拌30分钟后，加入苯甲酮(1.882g)。30min后，除去冷却浴。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物冷却至0℃。加入NaH(0.413g，作为在矿物油中的55％混悬液)，并将混合物搅拌3h。加入水和乙酸乙酯。使用1M HCl水溶液将pH调节至8。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到作为无色固体的标题化合物(119mg)，MS(ESI+)：m/z＝304.2[M+H]+。
步骤2：(E)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
向3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮(115mg)在甲醇(4ml)中的溶液加入盐酸羟胺(63mg)和乙酸钠(75mg)。将混合物在室温搅拌6h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯4∶1至1∶3)纯化，得到作为无色固体的标题化合物(60mg)，MS(ESI+)：m/z＝319.1[M+H]+。
实施例155
(Z)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867401992
标题化合物(38mg)作为实施例154、步骤2的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝319.1[M+H]+。
实施例156
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402001
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，2-溴吡嗪首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝381.2[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例151，步骤3，3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有约10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝393.8[M-H]-。
实施例157
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(7-氯-喹啉-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402002
类似于实施例151，步骤1，7-氯-4-碘喹啉首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)反应。不能获得纯的该反应产物，并且类似于实施例151，步骤3，使其与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝478.9[M-H]-。
实施例158
(E)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟
Figure BDA00002661867402011
步骤1：氰基-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯
在最高温度为5℃下，向在冰浴中冷却的4-茴香基溴化镁的搅拌溶液(33.64ml，1M，在THF中)加入氰基-亚环己基-乙酸乙酯(5g，CAS RN：[6802-76-2])在甲苯(55ml)中的溶液。将混合物搅拌5min并温热至85℃达3.5h。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒在冰上。加入1M HCl，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。通过使用正庚烷/二乙醚1∶0至88∶12作为溶剂，在填充有硅胶的玻璃粉上过滤来纯化产物。获得作为淡黄色油状物的纯产物(4.7g)和轻微不纯的产物(1.8g)，MS(ESI+)：m/z＝319.2[M+NH4]+。
步骤2：[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-乙酸
将氰基-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯(1.84g)、氢氧化钾(1.27g)、乙二醇(5ml)和水(0.025ml)的混合物加热至180℃达21h。冷却至室温后，加入水并用二乙醚洗涤。水相用浓HCl酸化并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.21g)，MS(ESI-)：m/z＝247.1[M-H]-。
步骤3：N-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-N-甲基-乙酰胺
向[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-乙酸(1.2g)在二氯甲烷(9.7ml)中的溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(577mg)。将混合物在冰浴中冷却。加入1，1′-羰基二咪唑(1.01g)。将混合物在0℃搅拌5分钟并在室温搅拌2天。加入水和1M HCl的混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(20g NH3改性的SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶2)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(1.13g)，MS(ESI+)：m/z＝292.2[M+H]+。
步骤4：2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
类似于实施例151，步骤1，4-溴-2-甲基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与N-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-N-甲基-乙酰胺反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝324.3[M+H]+。
步骤5：(E)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟
类似于实施例151，步骤3，2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝339.3[M+H]+。
实施例159
(Z)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟
Figure BDA00002661867402021
标题化合物作为实施例158、步骤5的副产物获得，为无色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝339.3[M+H]+。
实施例160
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402022
步骤1：6，N-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺
类似于实施例158，步骤3，6-甲氧基烟酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1，1′-羰基二咪唑反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝197.3[M+H]+。
步骤2：1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-苯基-丙酮
在0℃，向6，N-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺(1.14g)在THF(20ml)中的溶液中加入苯基乙炔基溴化镁的溶液(11.62ml，1M，在THF中)。将混合物在0℃搅拌1.5h并在室温搅拌3h。加入苯基乙炔基溴化镁的溶液(2.91ml，1M，在THF中)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入苯基乙炔基溴化镁的溶液(5.81ml，1M，在THF中)，并将混合物在室温搅拌24h。加入氯化铵的水溶液，并将混合物搅拌30min。加入冰水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.934g)，MS(ESI+)：m/z＝238.1[M+H]+。
步骤3：1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3，3-二苯基-丙烯酮
向1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-苯基-丙酮(275mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867402031
烷(2.5ml)中的溶液中加入苯基硼酸(170mg)、四(三苯基膦)钯(0)(41mg)和乙酸(7mg)。将混合物在室温搅拌10min，在80℃搅拌10h并在60℃过夜。将混合物浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至85∶15)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(144mg)，MS(ESI+)：m/z＝316.2[M+H]+。
步骤4：1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮
向1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3，3-二苯基-丙烯酮(135mg)在二氯甲烷(1.7ml)中的溶液中加入儿茶酚硼烷(81mg，95％纯)。将混合物在室温搅拌2.5h。加入水(5ml)，并将混合物搅拌1h。混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至85∶15)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(56mg)，MS(ESI+)：m/z＝318.2[M+H]+。
步骤5：5-(3，3-二苯基-丙酰)-1H-吡啶-2-酮
向1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮(468mg)在1，4-二烷(25ml)中的溶液中加入浓HCl水溶液(2.69ml)。将混合物在100℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至4∶1)纯化，得到作为无色固体的标题化合物(127mg)，MS(ESI-)：m/z＝302.0[M-H]-。
步骤6：5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3，3-二苯基-丙酰)-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝317.1[M-H]-。
实施例161
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：5-(3，3-二苯基-丙酰)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-(3，3-二苯基-丙酰)-1H-吡啶-2-酮(60mg，实施例160，步骤5)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液中加入粉末状的碳酸钾(30mg)和碘甲烷(30mg)。将混合物在室温搅拌5.5h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至85∶15)纯化，得到作为无色固体的标题化合物(54mg)，MS(ESI+)：m/z＝318.2[M+H]+。
步骤2：5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3，3-二苯基-丙酰)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝333.3[M+H]+。
实施例162
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402042
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝410.2[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
向3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(384mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867402051
烷(16ml)中的溶液中加入浓HCl水溶液(17ml)。将混合物在100℃搅拌1.5h。冷却至室温后，将混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至9∶1)纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(338mg)，MS(ESI-)：m/z＝393.8[M-H]-。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2- 酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例163
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402052
标题化合物作为实施例162、步骤4的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例164
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402061
步骤1：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与碘乙烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝424.1[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2- 酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝439.3[M+H]+。
实施例165
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402062
标题化合物作为实施例164、步骤2的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝439.1[M+H]+。
实施例166
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402071
步骤1：4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]- 联苯-4-甲酸
在氩气下，向5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(50mg，实施例162，步骤3)和4-羧基苯基硼酸(32mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867402072
烷(0.4ml)中的搅拌混悬液中加入二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-钯(II)二氯甲烷加合物(4.5mg)、水(0.3ml)和2M碳酸钠水溶液(0.18ml)。将混合物在80℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤并用饱和KHSO4溶液洗涤。合并的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至9∶1)纯化，得到作为无色固体的标题化合物(75mg，不完全纯)，MS(ESI-)：m/z＝450.2[M-H]-。
步骤2：4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基- 丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例151，步骤3，4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝467.3[M+H]+。
实施例167
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402081
和
实施例168
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
使用Chiralpak AD作为固定相和30％(乙醇+0.5％HCOOH)/70％正庚烷作为流动相，将4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例166)分离为对映体，得到作为灰白色固体的标题化合物。
实施例169
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402083
步骤1：3-氟-4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例166，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402091
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝484.3[M+H]+。
步骤2：3-氟-4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-联苯-4-甲酸
在0℃，向3-氟-4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(35mg)在THF(0.2ml)和MeOH(0.2ml)中的混悬液中加入1M LiOH水溶液(0.145ml)。将混合物在0℃搅拌30min，并在室温搅拌1h。因为反应不完全，所以分批加入1M LiOH水溶液(0.435ml)，同时在室温再搅拌24h。使用1M HCl酸化反应混合物。在真空下除去有机溶剂。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到作为无色固体的标题化合物(29mg)，MS(ESI-)：m/z＝468.2[M-H]-。
步骤3：3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲 苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例151，步骤3，3-氟-4′-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.3[M+H]+。
实施例170
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402092
步骤1：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
向5-乙酰基-2-甲氧基吡啶(2.317g)在甲醇(50ml)中的溶液中加入4-溴苯甲醛(3.120g)和氢氧化钾(0.946g)。混合物在室温搅拌2.5h。将混合物置于冰浴中。通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇洗涤并干燥，得到作为无色固体的标题化合物(4.281g)，MS(ESI+)：m/z＝318.1[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-己-1-酮
在氩气下在0℃，向CuI(18mg)在THF(3ml)中的搅拌混悬液中加入异丁基氯化镁(1.04ml，2M溶液，在二乙醚中)。将混合物在0℃搅拌50min，得到深色混悬液。加入(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(300mg)。将混合物在0℃搅拌140min。加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至7∶3)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(279mg)，MS(ESI+)：m/z＝376.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-己酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-己-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402101
烷中反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝362.1[M+H]+。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-己酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝376.2[M+H]+。
步骤5：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝391.1[M+H]+。
实施例171
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402111
标题化合物作为实施例170、步骤5的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝391.1[M+H]+。
实施例172
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402112
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)与环戊基溴化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝388.2[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402113
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝374.0[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝388.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝403.2[M+H]+。
实施例173
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(Z)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402121
标题化合物作为实施例172、步骤4的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝403.2[M+H]+。
实施例174
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402122
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)与正丙基溴化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝362.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-己酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝350.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-己酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝362[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝377.1[M+H]+。
实施例175
5-{3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402131
步骤1：3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-庚-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)在CuI存在下与制备自1-溴-4，4，4-三氟丁烷的格氏试剂反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.2[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-庚酰基]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-庚-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402132
烷中反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.1[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-庚酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-庚酰基]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2- 酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-庚酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有14％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝445.3[M+H]+。
实施例176
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己-5-烯基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402141
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-5-烯-1-酮
向(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1，200mg)在二氯甲烷(3ml)中的混悬液中缓慢加入TiCl4(1M，在二氯甲烷中，0.63ml)。将混合物在室温搅拌5min。缓慢加入烯丙基三甲基硅烷(79mg)。将混合物在室温搅拌30min。加入冰水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相使用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至7∶3)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(135mg)，MS(ESI+)：m/z＝360.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-己-5-烯酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-5-烯-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝344.0[M-H]-。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-己-5-烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-己-5-烯酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝360.1[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己-5-烯基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-己-5-烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝373.1[M-H]-。
实施例177
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402151
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-庚-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)与正丁基氯化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝376.2[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-庚酰基]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-庚-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝362.1[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-庚酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-庚酰基]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝376.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-庚酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有4％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝391.3[M+H]+。
实施例178
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402153
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)与环己基氯化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝402.3[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-3-环己基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402161
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝388.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-环己基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环己基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡粉色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝402.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环己基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝417.2[M+H]+。
实施例179
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402162
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)在CuI存在下与从环丁基溴制备的格氏试剂反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝374.2[M+H]+。
步骤2-3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402163
烷中反应，得到作为淡黄色油状物的5-[3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮，其被直接用于下一步。
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝374.1[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝389.1[M+H]+。
实施例180
5-[3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例170，步骤1)与4-(三氟甲氧基)苄基溴化镁在CuI存在下反应。不能获得纯的此反应的产物，并且类似于实施例162，步骤2，将该产物与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应。类似于实施例161，步骤1，将此反应的产物与碘甲烷在碳酸钾存在下反应。最后，类似于实施例151，步骤3，将此反应的产物与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝509.3[M+H]+。
实施例181
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402173
步骤1：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与异丙基碘在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝438.2[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶 -2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝453.2[M+H]+。
实施例182
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402181
标题化合物作为实施例181、步骤2的副产物获得，为无色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝453.2[M+H]+。
实施例183
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402182
步骤1：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与(溴甲基)环丙烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝450.2[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H- 吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝465.1[M+H]+。
实施例184
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402191
标题化合物作为实施例183、步骤2的副产物获得，为无色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝465.1[M+H]+。
实施例185
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402192
步骤1：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与2-溴乙基甲基醚在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝454.1[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色非晶固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝469.2[M+H]+。
实施例186
2-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺
步骤1：2-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酰 胺
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与碘乙酰胺在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝453.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶 -1-基)-乙酰胺
类似于实施例151，步骤3，2-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝466.1[M-H]-。
实施例187
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402202
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与环丁基溴在碳酸钾存在下反应。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝465.2[M+H]+。
实施例188
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮
标题化合物作为实施例187的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝465.2[M+H]+。
实施例189
3-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丙酸
Figure BDA00002661867402212
步骤1：3-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丙酸 甲酯
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与3-溴丙酸甲酯在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝482.2[M+H]+。
步骤2：3-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丙酸
类似于实施例169，步骤2，3-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丙酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝466.0[M-H]-。
步骤3：3-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶 -1-基)-丙酸
类似于实施例151，步骤3，3-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝481.0[M-H]-。
实施例190
4-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丁酸
Figure BDA00002661867402221
步骤1：4-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丁酸 甲酯
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤3)与4-溴丁酸甲酯在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝496.2[M+H]+。
步骤2：4-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丁酸
类似于实施例169，步骤2，4-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丁酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝480.1[M-H]-。
步骤3：4-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶 -1-基)-丁酸
类似于实施例151，步骤3，4-{5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-丁酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝495.1[M-H]-。
实施例191
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402231
步骤1：(E)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与4-溴-2-氟苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物。MS (ESI+)：m/z＝336.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮与正丙基溴化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.0[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-己酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-己-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝366.0[M+H]+。
步骤4：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-己酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.2[M+H]+。
步骤5：5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-己酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝395.1[M+H]+。
实施例192
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402241
步骤1：3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例191，步骤1)与环戊基溴化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝406.2[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402242
烷中反应，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝392.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝406.3[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶 -2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝421.1[M+H]+。
实施例193
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
在0℃，向邻甲苯基硼酸(506mg)在甲苯(32ml)中的溶液中加入二乙基锌(11.2ml，在己烷中的1M溶液)。将混合物温热至室温，然后在60℃搅拌过夜。冰浴中冷却后，加入(E)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(500mg，实施例191，步骤1)在甲苯(21ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6h。加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(392mg)，MS(ESI+)：m/z＝428.0[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402251
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.1[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.0[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡 啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝443.1[M+H]+。
实施例194
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402252
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例193，步骤4)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402261
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.2[M+H]+。
实施例195
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例193，步骤4)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402263
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝517.4[M+H]+。
实施例196
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402271
类似于实施例169，步骤2，3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯水解，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝501.1[M-H]-。
实施例197
5-{3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与2-氯苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝274.2[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮与环戊基溴化镁在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝344.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402273
烷中反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝330.2[M+H]+。
步骤4：5-[3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝344.2[M+H]+。
步骤5：5-{3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝359.2[M+H]+。
实施例198
4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-1，1-二甲基-哌啶
Figure BDA00002661867402281
碘化物
步骤1：3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-酮
类似于实施例170，步骤2，(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例197，步骤1)与制备自4-氯-1-甲基-哌啶的格氏试剂在CuI存在下反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝373.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402283
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝359.2[M+H]+。
步骤3和4：4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-基)-丙基]-1，1-二甲基-哌啶
Figure BDA00002661867402284
碘化物
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝402.4[M-I-]+。
实施例199
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402291
步骤1和2：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-4-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例74，步骤4)反应。类似于实施例162，步骤2，此反应的产物与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402292
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.2[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-4-甲基-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝424.2[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡 啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝439.2[M+H]+。
实施例200
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402293
标题化合物作为实施例199、步骤4的副产物获得，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝439.3[M+H]+。
实施例201
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤4)与3-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝465.1[M-H]-。
实施例202
3-{4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸
Figure BDA00002661867402303
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例162，步骤4)与4-(2-羧基乙基)苯硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402304
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝493.2[M-H]-。
实施例203
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402311
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
在氩气下，将4-溴硼酸(220mg)和氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(29mg)置于烧瓶中。加入二烷(1.9ml)、水(0.21ml)、(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(200mg，实施例197，步骤1)和NaHCO3(6.1mg)，并将混合物在60℃搅拌4.5h。冷却至室温后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶2)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(331mg，不完全纯)，MS(ESI+)：m/z＝430.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402313
烷中反应，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝413.9[M-H]-。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝429.9[M-H]-。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶 -2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝445.1[M+H]+。
实施例204
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402321
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤4)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402322
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝485.2[M-H]-。
实施例205
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867402323
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤4)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402324
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝519.2[M+H]+。
实施例206
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例169，步骤2，4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例205)水解，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝503.0[M-H]-。
实施例207
5-{1-[(E)-肟基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402332
步骤1：4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]- 苯甲酸
将5-[3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(150mg，实施例162，步骤3)、二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(30mg)、NaHCO3(77mg)、乙酸乙酯(4.5ml)和水(1.5ml)的混合物用一氧化碳在150℃/80巴处理20h。冷却至室温后，将混合物过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤并用KHSO4水溶液洗涤。合并的滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。将剩余物放入1M NaOH水溶液并用二乙醚洗涤。使用浓HCl水溶液酸化水相，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到作为淡褐色固体的标题化合物(129mg)，MS(ESI-)：m/z＝374.1[M-H]-。
步骤2：1-甲基-5-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙酰}-1H-吡啶-2- 酮
将4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(60mg)、吗啉(17mg)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402341
六氟磷酸盐(108mg，BOP试剂)和N-乙基二异丙基胺(62mg)在四氢呋喃(0.6ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至9∶1)纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(75mg)，MS(ESI+)：m/z＝445.4[M+H]+。
步骤3：5-{1-[(E)-肟基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，1-甲基-5-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙酰}-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝460.4[M+H]+。
实施例208
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
步骤1：N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1- 邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与乙醇胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝419.3[M+H]+。
步骤2：N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝434.4[M+H]+。
实施例209
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402351
步骤1：N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与2-(甲基氨基)乙醇使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝433.4[M+H]+。
步骤2：N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例210
(1-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸
Figure BDA00002661867402361
步骤1：(1-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与2-(哌啶-4-基)-乙酸乙酯使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝529.3[M+H]+。
步骤2：(1-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸
类似于实施例169，步骤2，(1-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯水解，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝499.3[M-H]-。
步骤3：(1-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸
类似于实施例151，步骤3，(1-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝514.4[M-H]-。
实施例211
({4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-甲基-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867402362
步骤1：(甲基-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-苯甲酰}-氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与肌氨酸甲酯盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝461.3[M+H]+。
步骤2：(甲基-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-苯甲酰}-氨基)-乙酸
类似于实施例169，步骤2，(甲基-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-氨基)-乙酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝445.3[M-H]-。
步骤3：({4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基- 丙基]-苯甲酰}-甲基-氨基)-乙酸
类似于实施例151，步骤3，(甲基-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-氨基)-乙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝460.3[M-H]-。
实施例212
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸乙酯
Figure BDA00002661867402371
步骤1：4-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰氨基}-丁酸甲酯
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与4-氨基丁酸甲酯盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝475.1[M+H]+。
步骤2：4-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰氨基}-丁酸
类似于实施例169，步骤2，4-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸甲酯水解，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝449.3[M-H]-。
步骤3：4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸乙酯
类似于实施例151，步骤3，4-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸与盐酸羟胺在乙醇和水中在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝504.3[M+H]+。
实施例213
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸
Figure BDA00002661867402381
类似于实施例169，步骤2，4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸乙酯(实施例212，步骤3)水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝474.3[M+H]+。
实施例214
3-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
Figure BDA00002661867402391
步骤1：3-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与β-丙氨酸乙酯盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝475.2[M+H]+。
步骤2：3-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰氨基}-丙酸
类似于实施例169，步骤2，3-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸乙酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝445.3[M-H]-。
步骤3：3-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸
类似于实施例151，步骤3，3-{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝460.3[M-H]-。
实施例215
{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸
Figure BDA00002661867402392
步骤1：{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]- 苯甲酰氨基}-乙酸甲酯
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与甘氨酸甲酯盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝447.3[M+H]+。
步骤2：{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]- 苯甲酰氨基}-乙酸
类似于实施例169，步骤2，{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝431.2[M-H]-。
步骤3：{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基- 丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸
类似于实施例151，步骤3，{4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝446.3[M-H]-。
实施例216
(E/Z)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402401
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸甲 酯
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例197，步骤1)与3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和NaHCO3存在下在二烷和水中在60℃反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.2[M+H]+。
步骤2：4-(1-(2-氯苯基)-3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯 甲酸甲酯
类似于实施例162，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸甲酯与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402412
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.2[M+H]+。
步骤3：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟苯甲酸甲酯
类似于实施例161，步骤1，4-(1-(2-氯苯基)-3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯甲酸甲酯与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.2[M+H]+。
步骤4：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝412.0[M-H]-。
步骤5：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸与2-氨基乙醇使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.2[M+H]+。
步骤6：(E/Z)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基) 丙基-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物。E/Z异构体的比率为4∶1，MS(ESI+)：m/z＝472.2[M+H]+。
实施例217
反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402421
步骤1：反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代 -丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与反式-4-氨基环己醇使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝511.3[M+H]+。
步骤2：反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-基)-丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物。E/Z异构体的比率为87∶13，MS(ESI+)：m/z＝526.4[M+H]+。
实施例218
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402431
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝524.3[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝539.3[M+H]+。
实施例219
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与四氢-2H-吡喃-4-胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝497.2[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有4％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝512.3[M+H]+。
实施例220
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402441
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与氧杂环丁烷-3-胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝469.2[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有7％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝484.2[M+H]+。
实施例221
{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA00002661867402451
步骤1：(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与2-氟-4-甲氧基苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝288.1[M+H]+。
步骤2：3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮与邻甲苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和NaHCO3存在下在二
Figure BDA00002661867402452
烷和水中在60℃反应，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.3[M+H]+。
步骤3：5-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402453
烷中反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝366.2[M+H]+。
步骤4：5-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.3[M+H]+。
步骤5：5-[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
在-78℃，向5-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(200mg)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(4.22ml)。将混合物在-78℃搅拌30min并在0℃搅拌30min。小心地加入NaHCO3的水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇1∶0至4∶1)纯化，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物(157mg)，MS(ESI+)：m/z＝366.2[M+H]+。
步骤6：{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯
向5-[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(71mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的搅拌溶液中加入溴乙酸乙酯(36mg)和碳酸铯(69mg)。将混合物在室温搅拌3.5h。加入水，并将混合物用二乙醚萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到作为淡褐色油状物的标题化合物(77mg)，MS(ESI+)：m/z＝452.2[M+H]+。
步骤7：{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基- 丙基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例169，步骤2，{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸乙酯水解，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝424.2[M+H]+。
步骤8：{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲 苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸
类似于实施例151，步骤3，{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为淡褐色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝439.2[M+H]+。
实施例222
2-氟-4-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步骤1：2-氟-4-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻 甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
向5-[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(50mg，实施例221，步骤5)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液中加入3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(83mg)、乙酸铜(II)(75mg)、吡啶(54mg)和分子筛。将混合物在排除水分的空气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液用1MHCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1)纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(35mg)，MS(ESI+)：m/z＝518.3[M+H]+。
步骤2：2-氟-4-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻 甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，2-氟-4-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝504.2[M+H]+。
步骤3：2-氟-4-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，2-氟-4-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝519.2[M+H]+。
实施例223
5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402481
步骤1：(R)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例142，步骤1)反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.1[M+H]+。
步骤2：5-[(R)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，(R)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402482
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝396.0[M+H]+。
步骤3：5-[(R)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[(R)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.2[M+H]+。
步骤4：5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡 啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[(R)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例224
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867402491
步骤1：3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(实施例141，步骤3)反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.06[M+H]+。
步骤2：5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402492
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.05[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.07[M+H]+。
步骤4：(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝443.08[M+H]+。
实施例225
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402501
类似于实施例166，步骤1，(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224，步骤4)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为无色固体的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.19[M+H]+。
实施例226
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402503
步骤1：3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(实施例138，步骤3)反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝446.03[M+H]+。
步骤2：5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402511
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)＝432，019[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝446.03[M+H]+。
步骤4：5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到无色泡沫的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝461.05[M+H]+。
实施例227
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402512
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例226，步骤4)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402513
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡褐色固体的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝501.16[M+H]+。
实施例228
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯
Figure BDA00002661867402521
向(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸(0.15g，实施例227)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入HATU(125mg)、二异丙基乙胺(155mg)和甘氨酸-甲酯盐酸盐(41.4mg)，并将反应混合物在室温搅拌3.5h。将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上，并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤2x并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过在20g和10g柱上的两次硅胶色谱纯化，其中使用MPLC系统，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的梯度洗脱，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物(0.122g)，MS(ESI+)：m/z＝572.19[M+H]+。
实施例229
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸
Figure BDA00002661867402531
向(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(0.1g，实施例228)在二烷(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.17mg)，并将该清澈溶液在室温搅拌3.5h。然后，将溶液蒸发，并用2ml水稀释。该清澈溶液用数滴HCl 1M处理。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(62mg)，MS(ESI+)：m/z＝556.16[M+H]+。
实施例230
(E)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酰胺
Figure BDA00002661867402533
类似于实施例228，(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸(实施例227)与5-氨基甲基四唑在HATU存在下反应，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝582.2[M+H]+。
实施例231
反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸
Figure BDA00002661867402541
步骤1：反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸甲酯
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝553.3[M+H]+。
步骤2：反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸
类似于实施例169，步骤2，反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝537.3[M-H]-。
步骤3：反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸
类似于实施例151，步骤3，反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有13％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝552.3[M+H]+。
实施例232
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402551
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与2-甲氧基乙胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝471.1[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝486.2[M+H]+。
实施例233
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402561
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与环丙基胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝453.1[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色蜡状固体的含有4％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.2[M+H]+。
实施例234
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402562
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与2，2，2-三氟-乙胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝495.1[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色蜡状固体的含有8％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝510.2[M+H]+。
实施例235
3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867402571
步骤1：3-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 -丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例221，步骤5)与3-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝500.3[M+H]+。
步骤2：3-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 -丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，3-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝486.3[M+H]+。
步骤3：3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻 甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，3-{3-氟-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝501.2.2[M+H]+。
实施例236
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-2-甲酸
Figure BDA00002661867402581
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例193，步骤4)与2-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402582
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡褐色固体的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝483.1[M-H]-。
实施例237
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402583
步骤1：(E)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与4-氯-2-氟苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物。MS (ESI+)：m/z＝292.1[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例193，步骤1，4-溴苯硼酸首先与二乙基锌反应。此反应的产物用(E)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮处理，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝449.9[M+H]+。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402591
烷中反应，得到作为灰白色粉末的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝435.8[M+H]+。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝450.0[M+H]+。
步骤5：5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H- 吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为灰白色泡沫的含有12％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝463.0[M+H]+。
实施例238
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402601
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例237，步骤5)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402602
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的含有12％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝502.8[M-H]-。
实施例239和240
(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402603
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例237)通过手性HPLC在Chiralpak-AD柱上使用正庚烷/乙醇的溶剂混合物(7/3v/v)分离，得到作为白色固体的(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝463.02[M+H]+，和作为白色固体的(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝463.02[M+H]+。
实施例241
(+)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402611
类似于实施例166，步骤1，(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例239)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402612
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例242
(-)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402613
类似于实施例166，步骤1，(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例240)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402621
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝505.1[M+H]+。
实施例243
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867402622
步骤1：(E)-3-(2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与2-氟苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS (ESI+)：m/z＝258.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮与4-溴苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和NaHCO3存在下在
Figure BDA00002661867402623
烷和水中在60℃反应，得到作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402624
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝400.0[M+H]+。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)丙酰基)-吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.0[M+H]+。
步骤5：(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)- 酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝429.0[M+H]+。
实施例244
(E)-4′-(1-(2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402631
类似于实施例166，步骤1，(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例243，步骤5)与4-羧基苯基硼酸在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402632
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝469.1[M-H]-。
实施例245
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402633
步骤1：4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-2-氟苯甲酸(实施例216，步骤4)与乙胺盐酸盐使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝441.3[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙 基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色蜡状固体的含有4％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝456.2[M+H]+。
实施例246
(E)-N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402641
步骤1：N-(2-乙酰基氨基-乙基)-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与N-乙酰基亚乙基二胺使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝460.4[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(2-乙酰基氨基-乙基)-4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝475.2[M+H]+。
实施例247
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402651
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇使用BOP试剂在四氢呋喃。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有5％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例248
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-2-羟基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402652
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇使用BOP试剂在四氢呋喃中偶联。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的含有5％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例249
(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867402661
步骤1：3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例197，步骤1)与4-(甲磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和NaHCO3存在下在二
Figure BDA00002661867402662
烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.1[M+H]+。
步骤2：5-[3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮类似于实施例162，步骤2，3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402663
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.0[M+H]+。
步骤3：5-[3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.1[M+H]+。
步骤4：(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(2-氯-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝445.2[M+H]+。
实施例250
(E)-5，5′-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)丙烷-1，3-二基)双(1-甲基吡啶-2(1H)-酮)
Figure BDA00002661867402671
步骤1：3-(2-氯-苯基)-1，3-双-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例197，步骤1)与2-甲氧基-5-吡啶硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和NaHCO3存在下在二烷和水中在60℃反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝381.1[M+H]+。
步骤2：5，5′-[1-(2-氯苯基)-3-氧代丙烷-1，3-二基]二吡啶-2(1H)-酮类似于实施例162，步骤2，3-(2-氯-苯基)-1，3-双-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867402673
烷中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝355.1[M+H]+。
步骤3：5，5′-[1-(2-氯苯基)-3-氧代丙烷-1，3-二基]双(1-甲基吡啶-2(1H)-酮)
类似于实施例161，步骤1，5，5′-[1-(2-氯苯基)-3-氧代丙烷-1，3-二基]二吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝383.1[M+H]+。
步骤4：(E)-5，5′-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)丙烷-1，3-二基)双(1-甲基吡啶-2(1H)- 酮)
类似于实施例151，步骤3，5，5′-[1-(2-氯苯基)-3-氧代丙烷-1，3-二基]双(1-甲基吡啶-2(1H)-酮)与盐酸羟胺在NaHCO3存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝398.1[M+H]+。
实施例251
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-腈
类似于实施例166，步骤1，5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例226，步骤4)与4-氰基苯基硼酸(CAS RN：[126747-14-6])在二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867402682
烷、水和2M碳酸钠水溶液的混合物中反应，得到作为白色固体的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝482.16[M+H]+。
实施例252
3-溴-5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402683
步骤1：(R)-3-溴-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.1g，实施例223)在DMF(1mL)中的溶液中逐滴加入吡啶(217μL)，然后加入溴(12.6μL)。将所得的溶液在室温搅拌2.25h。将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水洗涤并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过色谱法(SiO2，正庚烷/乙酸乙酯100∶0至50∶50)纯化，得到作为淡褐色固体的标题化合物(0.093g；78％)，MS(ESI+)：m/z＝489.0[M+H]+。
步骤2：3-溴-5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮
向(R)-3-溴-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮在乙醇(2.5mL)和水(0.1mL)中的混悬液中加入碳酸氢钠(30.9mg)和盐酸羟胺(32.0mg)，并将反应混合物在回流(100℃油浴温度)搅拌2小时。将反应混合物倒在水和二氯甲烷上并分离各层。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(10g硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用正庚烷/乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝504.99[M+H]+。
实施例253和254
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯和(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
Figure BDA00002661867402691
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(实施例228)通过手性HPLC在Chiralpak-AD柱上使用正庚烷∶2-丙醇的溶剂混合物(3∶2v/v)分离，得到作为淡褐色固体的(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，MS(ESI+)：m/z＝572.19[M+H]+，和作为淡褐色固体的(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，MS(ESI+)：m/z＝572.19[M+H]+。
实施例255
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867402701
类似于实施例229，从(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝558.18[M+H]+。
实施例256
(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867402702
类似于实施例229，从(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝558.18[M+H]+。
实施例257
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
Figure BDA00002661867402711
类似于实施例228，从(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸(实施例225)和甘氨酸-甲酯盐酸盐制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝556.22[M+H]+。
实施例258
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸
Figure BDA00002661867402712
类似于实施例229，从({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(实施例225)制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝542.21[M+H]+。
实施例259
5-{3-(4′-氨基-联苯-4-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402721
类似于实施例166，从(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224)和4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(CASRN：[214360-73-3])制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝456.21[M+H]+。
实施例260
5-{3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867402722
向(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.1g，实施例224)在二
Figure BDA00002661867402723
烷(1mL)中的溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷加合物(CAS RN：[95464-05-4])(9.21mg)、4-(1H)四唑-5-基)苯基硼酸(64.3mg，CAS RN：[179942-55-3])、水(0.65mL)和2M碳酸钠水溶液(338μL)，并将反应混合物在80℃加热23小时。将反应混合物倒在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯上，并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法使用MPLC系统(20g硅胶柱，CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至75∶25)的梯度洗脱进行纯化。产物通过制备型HPLC(phenomenex gemini柱)使用乙腈∶水(含0.5％甲酸)(10∶90至98∶2)的梯度第二次进行纯化，得到作为白色泡沫的含有10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝509.21[M+H]+。
实施例261和262
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟和
(Z，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟
步骤1：(R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮
在-78℃，向4-甲基吡啶(308mg)在THF(7mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，2.07ml)。将反应混合物缓慢温热至室温，在此温度搅拌1h，并再次冷却至-78℃。缓慢加入在THF(3mL)中的(R)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(实施例142，步骤1；400mg)，并将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将混合物倒入NaHCO3的饱和水溶液(10mL)中，分离各相，并将无机层用EtOAc萃取(2x10mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。粗物料通过硅胶上的急骤色谱法(在正庚烷中的30％至60％EtOAc至CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(220mg，51％)，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟和(Z，R)-4-(4- 溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从(R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝409.0908([M+H]+，1Br)，和作为无色油状物的(Z，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝409.0909([M+H]+，1Br)。
实施例263
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟
步骤1：(R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮
类似于实施例261，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(实施例142，步骤1)和2-甲基-吡啶制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从(R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.0904([M+H]+，1Br)。
实施例264
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402742
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例142)和吗啉制备作为淡黄色半固体的(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝416.3([M+H]+)。
实施例265
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA00002661867402751
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(实施例142)和哌啶-4-甲酸乙酯，使用碳酸铯而不是叔丁酸钠作为碱，在二
Figure BDA00002661867402752
烷而不是甲苯中，制备作为黄色半固体的1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯，MS(ESI+)：m/z＝486.5([M+H]+)。
实施例266
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867402753
类似于实施例75，从1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯制备作为淡黄色泡沫的1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，MS(ESI-)：m/z＝456.2([M-H]-)。
实施例267
(E，R)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402761
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例142)和2-甲氧基-N-甲基乙胺制备作为黄色泡沫的(E，R)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝418.4([M+H]+)。
实施例268
(E，R)-3-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402762
类似于实施例39，从(E，R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例142)和2-(甲基氨基)乙醇制备作为黄色油状物的(E，R)-3-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝404.3([M+H]+)。
实施例269
(E，R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402771
步骤1：(R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯 基-丙-1-酮
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和哌啶-4-基-甲醇制备作为淡黄色泡沫的(R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，MS(ESI+)：m/z＝429.3([M+H]+)。
步骤2：(E，R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲 苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.4([M+H]+)。
实施例270
(E，R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402772
步骤1：(R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3- 邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-PHOS)和碳酸铯存在下在叔丁醇中制备作为黄色油状物的(R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，MS(ESI+)：m/z＝401.3([M+H]+)。
步骤2：(E，R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.3([M+H]+。
实施例271
(E，R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402781
步骤1：(R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和硫代吗啉1，1-二氧化物在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-PHOS)和碳酸铯存在下在叔丁醇中制备作为黄色油状物的(R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮，MS(ESI+)：m/z＝449.2([M+H]+)。
步骤2：(E，R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在NaHCO3存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.2([M+H]+)。
实施例272
4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
Figure BDA00002661867402791
步骤1：4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸甲酯
在室温，向(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2，100mg)在甲醇(1.5mL)和乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(10mg)、三乙胺(53.3μL)。将反应混合物在130℃在一氧化碳气氛(70巴)下搅拌20h。加入氯化铵的饱和水溶液，分离各相并用乙酸乙酯萃取无机层(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(乙酸乙酯/正庚烷0∶1至1∶0)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(95mg，87％)，MS(ESI+)：m/z＝374.1([M+H]+)。
步骤2：4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
向4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸甲酯(98mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(2.62mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯(2x)萃取无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为白色固体的4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸。类似于实施例132，步骤6，这与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为白色固体的标题化合物(98mg，60％)，MS(ESI-)：m/z＝372.9([M-H]-)。
实施例273
N-(2-羟基-乙基)-4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402801
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272)与2-氨基乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402802
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝418.3[M+H]+。
实施例274
N-(2-羟基-乙基)-4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402803
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272)与2-(甲基氨基)乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402804
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝432.4[M+H]+。
实施例275
4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402811
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272)与(S)-1-氨基丙-2-醇通过使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402812
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝432.4[M+H]+。
实施例276
反式-4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸
步骤1：4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲 酰氨基}-环己烷甲酸甲酯
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272)与反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402814
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为淡黄色粘性油状物的标题化合物。
步骤2：反式-4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙 基]-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸
类似于实施例169，步骤2，4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸甲酯水解，得到作为白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝498.2[M-H]-。
实施例277
4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402821
步骤1：N，N-二甲基-4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]- 苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2的中间体)与二甲胺盐酸盐使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402822
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝387.2[M+H]+。
步骤2：4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N，N-二 甲基-苯甲酰胺
类似于实施例132，步骤6，从N，N-二甲基-4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝402.4([M+H]+)。
实施例278
4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402823
步骤1：N-甲基-4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲 酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2的中间体)与甲胺使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402831
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝373.1[M+H]+。
步骤2：4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基- 苯甲酰胺
类似于实施例132，步骤6，从N-甲基-4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝388.2([M+H]+)。
实施例279
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BDA00002661867402832
步骤1：1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮 杂环丁烷-3-甲酸
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和碳酸铯存在下在叔丁醇中制备1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。
类似于实施例169，步骤2，1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯水解，得到作为黄色泡沫的标题化合物。
步骤2：1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
类似于实施例1，步骤2，从1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.3([M+H]+)。
实施例280
2-氯甲基-3-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-丙酸
Figure BDA00002661867402841
类似于实施例132，步骤6，从1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例279，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝466.2([M+H]+)。
实施例281
1-{4-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867402842
步骤1：1-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌 啶-4-甲酸
类似于实施例39，从(S)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和哌啶-4-甲酸乙酯在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠存在下在甲苯中制备1-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯。
类似于实施例169，步骤2，从1-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯在1M氢氧化锂水溶液存在下在四氢呋喃中制备作为淡黄色固体的1-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，MS(ESI-)：m/z＝441.3([M-H]-)。
步骤2：1-{4-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从1-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝456.3([M-H]-)。
实施例282
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酸
Figure BDA00002661867402851
步骤1：(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1- 酮
3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例138，步骤4)通过手性HPLC(Chiralcel OD，庚烷/异丙醇3∶1)分离，得到(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝428.0([M+H]+))，和(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝428.0([M+H]+))。
步骤2：4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲 酸甲酯
类似于实施例272，步骤1，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物在三乙胺和一氧化碳气体存在下制备作为淡红色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝408.3([M+H]+)。
步骤3：4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲 酸
类似于实施例272，步骤2，从4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲酯在1M氢氧化锂水溶液存在下制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝392.0([M-H]-)。
步骤4：4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.3([M+H]+)。
实施例283
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867402861
步骤1：4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙 基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸(实施例282，步骤3)与二甲胺盐酸盐使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402871
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝421.1[M+H]+。
步骤2：4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于实施例132，步骤6，从4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝436.3([M+H]+)。
实施例284
1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867402872
步骤1：1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]- 苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和哌啶-4-甲酸乙酯在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠存在下在甲苯中制备1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯。
类似于实施例169，步骤2，从1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯在1M氢氧化锂水溶液存在下在四氢呋喃中制备作为黄色固体的1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，MS(ESI-)：m/z＝475.1([M-H]-)。
步骤2：1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)- 丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为黄色半固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝490.3([M-H]-)。
实施例285
1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867402881
步骤1：1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]- 苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例39，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和哌啶-4-甲酸乙酯在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和叔丁醇钠存在下在甲苯中制备1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯。
类似于实施例169，步骤2，从1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯在1M氢氧化锂水溶液存在下在四氢呋喃中制备作为黄色泡沫的1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝477.2([M+H]+)。
步骤2：1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝490.3([M-H]-)。
实施例286
2-{4-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙二酸二乙酯
Figure BDA00002661867402891
步骤1：(S)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从(S)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例142，步骤1)和4-溴-2-甲基吡啶制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：2-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙 二酸二乙酯
在室温，向(S)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(600mg)在丙二酸二乙酯(11mL)中的溶液加入氢化钠(124mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(81.4mg)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(26.5mg)。将反应混合物在135℃搅拌1 1/2h。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(10％至70％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(514mg，71％)，MS(ESI+)：m/z＝474.3([M+H]+)。
步骤3：2-{4-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例1，步骤2，从2-{4-[(S)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙二酸二乙酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为E和Z异构体(2.7∶1)的混合物的标题化合物，为白色油状物，MS(ESI+)：m/z＝489.3([M+H]+。
实施例287
(R)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
步骤1：(R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基- 苯基)-丙-1-酮
在氩气氛下，向(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2，150mg)在哌啶(3mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(3.6mg)和四-三苯基膦钯(0)(22mg)。将反应混合物在50℃加热，并加入乙炔基三甲基硅烷(480μL)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入水和叔丁基甲基醚，分离各相并用叔丁基甲基醚萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(15％至50％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(105mg，61％)，MS(ESI+)：m/z＝412.4([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
在0℃，向(R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-丙-1-酮(100mg)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.4mg)。将反应混合物在室温搅拌20h。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(15％至50％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(60mg，95％)，MS(ESI+)：m/z＝340.2([M+H]+)。
步骤3：(R)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝355.4([M+H]+)。
实施例288
{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸
Figure BDA00002661867402911
步骤1：(R)-2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸
将(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2；3.5g，8.88mmol)、丙二酸二乙酯(67.5g，421mmol)、氢化钠(724mg，18.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(475mg，518μmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(155mg，518μmol)的混合物在135℃加热90min。在冷却后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物溶解在水(13mL)和乙酸(19mL，19.8mmol)中，然后在冷却下在低于30℃的温度逐滴加入浓硫酸(11.9g，116mmol)。将反应混合物在120℃加热16h，然后在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。剩余物溶解在四氢呋喃(110mL)中，然后在加入1M氢氧化锂水溶液(350mL，350mmol)和甲醇(110mL)后，将反应混合物在室温搅拌3h。在加入1M硫酸氢钾水溶液(60mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。色谱法(SiO2)分离，得到作为白色泡沫的标题化合物(1.96g，59％)。MS(ESI+)：m/z＝374.3([M+H]+)。
步骤2：{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}- 乙酸
类似于实施例132，步骤6，从{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝389.4([M+H]+)。
实施例289
N-(2-羟基-乙基)-2-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA00002661867402921
类似于实施例207，步骤2，{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸(实施例288)与2-氨基乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867402922
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝432.3[M+H]+。
实施例290
4′-{(R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402923
步骤1：4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例142，步骤1)和4-二羟硼基苯甲酸制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝404.2[M+H]+。
步骤2：4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸 锂盐
向4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸(1.59g)在1，4-二
Figure BDA00002661867402924
烷(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂溶液(0.067M，在1，4-
Figure BDA00002661867402925
烷/水中，52.9mL)，然后将反应混合物搅拌10min并在真空下浓缩，得到标题化合物。
步骤3：4′-[(R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤5，从4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸锂盐、2-氯-4-碘吡啶和N，N-二异丙基乙胺制备作为褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝454.1[M-H]-。
步骤4：4′-{(R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4- 甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝469.1([M-H]-)。
实施例291
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
步骤1：4′-[(R)-3-氧代-1-邻甲苯基-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4- 甲酸
类似于实施例74，步骤5，从4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸锂盐(实施例290，步骤2)、4-碘-2-(三氟甲基)吡啶和N，N-二异丙基乙胺制备作为褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝488.3[M-H]-。
步骤2：4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联 苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-3-氧代-1-邻甲苯基-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝503.0([M-H]-)。
实施例292
4′-{(R)-3-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402941
步骤1：4′-[(R)-3-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲 酸
类似于实施例74，步骤5，从4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸锂盐(实施例290，步骤2)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶和N，N-二异丙基乙胺制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝472.1[M-H]-。
步骤2：4′-{(R)-3-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联 苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-3-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝487.2([M-H]-)。
实施例293
4′-{(R)-3-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402942
步骤1：4′-[(R)-3-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲 酸
类似于实施例74，步骤5，从4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸锂盐(实施例290，步骤2)和5-氯-2-氟-4-碘吡啶在-90℃制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS (ESI-)：m/z＝472.0[M-H]-。
步骤2：4′-{(R)-3-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联 苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-3-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝487.3([M-H]-)。
实施例294
4′-{(R)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402951
步骤1：4′-[(R)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4- 甲酸
类似于实施例74，步骤5，从4′-[(R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-邻甲苯基-乙基]-联苯-4-甲酸锂盐(实施例290，步骤2)和4-溴-2，6-二甲基吡啶在-90℃制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝448.1[M-H]-。
步骤2：4′-{(R)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[(E)-肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联 苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色半固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝463.3([M-H]-)。
实施例295
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867402961
步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮
类似于实施例11，步骤1，从4-溴苯甲醛和4-乙酰基吡啶在氢氧化钠颗粒存在下制备作为黄色固体的标题化合物。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例1，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-丙烯酮和邻甲苯基硼酸制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝380.1([M+H]+，1Br)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝395.1([M+H]+，1Br)。
实施例296
4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
步骤1：4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-联 苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和4-二羟硼基苯甲酸制备作为黄色泡沫的标题化合物。
步骤2：4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝483.1([M-H]-)。
实施例297
4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402971
步骤1：4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-联 苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和4-二羟硼基苯甲酸(4-羧基苯硼酸，4-boronobenzoic acid)制备作为褐色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝470.1([M+H]+)。
步骤2：4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例132，步骤6，从4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.3([M+H]+)。
实施例298
4′-{(R)-3-[(E)-肟基]-4-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丁基}-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867402981
步骤1：(R)-4-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-4-邻甲苯基-丁-2-酮
在-78℃，向4-甲基吡啶(308mg，3.31mmol)在四氢呋喃中的溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，2.07mL，3.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并再次冷却至-78℃。加入(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例142，步骤1；400mg，1.1mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(51％)，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+)。
步骤2：(R，Z)-4-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-4-邻甲苯基-丁-2-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(R)-4-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-4-邻甲苯基-丁-2-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.1([M+H]+，1Br)。
步骤3：4′-{(R)-3-[(E)-肟基]-4-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丁基}-联苯-4-甲酸
类似于实施例74，步骤6，从(R，Z)-4-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-4-邻甲苯基-丁-2-酮肟和4-二羟硼基苯甲酸制备4′-{(R)-3-[(Z)-肟基]-4-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丁基}-联苯-4-甲酸。
将粗产物溶解在1，2-二甲氧基乙烷中并加入氯化氢溶液(4M，在1，4-
Figure BDA00002661867402982
烷中)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(68％)，MS(ESI+)：m/z＝451.2([M+H]+)。
实施例299
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002661867402991
步骤1：1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡 咯烷-2-酮
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和吡咯烷-2-酮在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(dimethylxanthene)和碳酸铯存在下，在1，4-二烷中制备作为白色半固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝399.1([M+H]+)。
步骤2：1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-吡咯烷-2-酮
类似于实施例132，步骤6，从1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡咯烷-2-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.3([M+H]+)。
实施例300
3-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸
Figure BDA00002661867402993
步骤1：3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨 基}-环丁烷甲酸
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和顺式-3-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和碳酸铯存在下，在1，4-二
Figure BDA00002661867403001
烷中制备3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸乙酯。
类似于实施例169，步骤2，从3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸乙酯在1M氢氧化锂水溶液存在下，在四氢呋喃中制备作为黄色泡沫的3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸，MS(ESI+)：m/z＝429.2([M+H]+)。
步骤2：3-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基 氨基}-环丁烷甲酸
类似于实施例132，步骤6，从3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.2([M+H]+)。
实施例301
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403002
步骤1：N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧 代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(R)-2-氨基丙-1-醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝433.3[M+H]+。
步骤2：4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙 基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-((R)-1-羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例302
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403011
步骤1：N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧 代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(S)-2-氨基丙-1-醇通过使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403012
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝433.3[M+H]+。
步骤2：4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙 基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-((S)-1-羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例303
(E)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403021
步骤1：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与2-氨基-2-甲基丙-1-醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403022
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝447.3[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝462.3[M+H]+。
实施例304
(E)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403023
步骤1：N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧 代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与2-氨基丙烷-1，3-二醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403031
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝449.2[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡 啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.2[M+H]+。
实施例305
N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403032
步骤1：N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403033
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝461.3[M+H]+。
步骤2：N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝476.2[M+H]+。
实施例306
N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
步骤1：N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝461.3[M+H]+。
步骤2：N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝476.2[M+H]+。
实施例307
N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403051
步骤1：N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3- 氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403052
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝449.3[M+H]+。
步骤2：N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.3[M+H]+。
实施例308
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403053
步骤1：N-(1-(羟甲基)环丙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧 代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403061
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝445.4[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙 基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(1-(羟甲基)环丙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝460.4[M+H]+。
实施例309
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403062
步骤1：4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙 基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403063
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝487.4[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙 基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，其含有小于10％的相应的Z异构体，MS(ESI+)：m/z＝502.2[M+H]+。
实施例310
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403071
步骤1：4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙 基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)与2-(甲磺酰基)乙胺使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403072
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为淡褐色半固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝479.1[M-H]-。
步骤2：(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙 基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝496.2[M+H]+。
实施例311
4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
步骤1-4：4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧 代-丙基]-苯甲酸
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(实施例237，步骤1)与4-甲氧基羰基苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下，在1，4-二
Figure BDA00002661867403081
烷和水中在60℃反应。不能获得纯的此反应的产物，并类似于实施例162，步骤2，使其与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403082
烷中反应，得到淡黄色固体，其在没有纯化下用于下一步骤。类似于实施例161，步骤1，该化合物与碘甲烷在碳酸钾存在下反应。类似于实施例169，步骤2，该甲酯水解，得到作为灰白色固体的标题化合物，其通过萃取进行纯化。MS(ESI-)：m/z＝412.0[M-H]-。
步骤5：4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代- 丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸与乙醇胺使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403083
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.1[M+H]+。
步骤2：4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-基)-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色泡沫的含有7％的相应Z异构体标题的化合物，MS(ESI+)：m/z＝472.2[M+H]+。
实施例312
4-((E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403091
步骤1：4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸(实施例311，步骤4)与(R)-3-氨基-1，2-丙二醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403092
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝487.3[M+H]+。
步骤2：4-((E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有小于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝502.1[M+H]+。
实施例313
4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403093
步骤1：4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代- 丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸(实施例311，步骤4)与2-甲磺酰基-乙胺使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403101
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝519.2[M+H]+。
步骤2：4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-基)-丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色泡沫的含有3％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝534.1[M+H]+。
实施例314
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403102
步骤1：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(实施例237，步骤1)与浓HCl水溶液(concentrated aqueousHCl)在1，4-二
Figure BDA00002661867403103
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝278.0[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝292.0[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例314，步骤2)与4-(甲磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403111
烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.0[M+H]+。
步骤4：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝463.1[M+H]+。
实施例315
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403112
步骤1：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例314，步骤2)与3-(甲磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403113
烷和水中在60℃反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝448.0[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝463.1[M+H]+。
实施例316
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403121
步骤1：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例314，步骤2)与4-(乙基磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403122
烷和水中在60℃反应，得到作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝462.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(肟基)丙基)-1- 甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝477.0[M+H]+。
实施例317
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)- 酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例314，步骤2)与4-(羟甲基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403131
烷和水中在60℃反应得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝400.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)-丙基)-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应得到作为无色固体的标题化合物，其包含15％的相应的Z异构体，MS(ESI+)：m/z＝415.2[M+H]+。
实施例318
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403132
步骤1：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例314，步骤2)与4-羟基苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403133
烷和水中在60℃反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝386.0[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝401.1[M+H]+。
实施例319
(E)-N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)乙酰胺
步骤1：N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧 代丙基)苯基)乙酰胺
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例319，步骤2)与3-乙酰胺基苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403142
烷和水中在60℃反应，得到作为褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝427.1[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)丙基)苯基)乙酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯基)乙酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝442.2[M+H]+。
实施例320
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403143
步骤1：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸乙 酯
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例237，步骤1)与3-(乙氧基羰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403151
烷和水中在60℃反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝442.2[M+H]+。
步骤2：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯 甲酸乙酯
类似于实施例162，步骤2，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸乙酯与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403152
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝426.0[M+H]+。
步骤3：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)苯甲酸乙酯
类似于实施例161，步骤1，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯甲酸乙酯与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝442.2[M+H]+。
步骤4：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸乙酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝412.0[M-H]-。
步骤5：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸(实施例320，步骤4)与2-氨基乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403153
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.3[M+H]+。
步骤6：(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，其包含8％的相应的Z异构体，MS(ESI+)：m/z＝472.1[M+H]+。
实施例321
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403161
步骤1：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙 基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸(实施例320，步骤4)与2-(甲基氨基)乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403162
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝471.4[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)丙基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的包含7％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝486.4[M+H]+。
实施例322
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403171
步骤1：5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例207，步骤2，3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸(实施例320，步骤4)与吗啉使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403172
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝483.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙基)-1- 甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的包含7％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝498.2[M+H]+。
实施例323
5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与4-氯-2-甲基苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝288.1[M+H]+。
步骤2：5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403181
烷中反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝274.2[M+H]+。
步骤3：5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝288.0[M+H]+。
步骤4：5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H- 吡啶-2-酮
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝442.2[M+H]+。
步骤5：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙 基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.2[M+H]+。
实施例324
5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403183
步骤1：5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶 -2-酮
将5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤4，1.969g)在二氯甲烷(32.5mL)中的溶液冷却至-10℃。在此温度下，缓慢加入三氯化硼溶液(1M，在二氯甲烷中，13.4mL)。将反应混合物在-10℃搅拌1h。将粗反应混合物倒入水/饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝397.9[M-H]-。
步骤2：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1- 甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有小于5％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝413.0[M-H]-。
实施例325
3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867403191
步骤1：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例324，步骤1)与3-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝534.1[M+H]+。
步骤2：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝518.2[M-H]-。
步骤3：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝532.9[M-H]-。
实施例326
2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867403201
步骤1：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例324，步骤1)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝582.2[M+H]+。
步骤2：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸乙酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝552.2[M-H]-。
步骤3：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝567.2[M-H]-。
实施例327
4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸
Figure BDA00002661867403211
步骤1：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例221，步骤6，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例324，步骤1)与4-溴丁酸甲酯在N，N-二甲基乙酰胺中在碳酸铯存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝500.3[M+H]+。
步骤2：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸
类似于实施例169，步骤2，4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸甲酯水解，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝484.1[M-H]-。
步骤3：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸
类似于实施例151，步骤3，4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝499.2[M-H]-。
实施例328
5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403221
步骤1：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-丙酰}-1- 甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例221，步骤6，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例324，步骤1)与2-溴乙醇在N，N-二甲基乙酰胺中在碳酸铯存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.2[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-[(E)-肟 基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-丙酰}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝459.3[M+H]+。
实施例329
甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯酯
Figure BDA00002661867403231
步骤1：甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯酯
类似于实施例221，步骤6，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例324，步骤1)与甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯在丙酮中在碳酸铯存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝478.1[M+H]+。
步骤2：甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯酯
类似于实施例151，步骤3，甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-2-氟-苯酯与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝493.1[M+H]+。
实施例330
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403232
步骤1：(E)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与4-甲基噻唑-5-甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝261.1[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮与4-溴苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403241
烷和水中在60℃反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝419.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮类似于实施例162，步骤2，3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝405.2[M+H]+。
步骤4和5：(E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙基)-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝432.1[M+H]+。
实施例331
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-(甲磺酰基)苯基-硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403244
烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1- 甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝459.2[M+H]+。
实施例332
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002661867403251
步骤1：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-(甲氧基羰基)苯基-硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403252
烷和水中在60℃反应，得到作为橙色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝424.1[M+H]+。
步骤2：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯水解，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝408.1[M-H]-。
步骤3：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸与2-氨基乙醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403253
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝453.2[M+H]+。
步骤4：(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝468.2[M+H]+。
实施例333和334
(-)-(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和
(+)-(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403261
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲基-磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例331)通过手性HPLC在Chiralpak-AD柱上使用正庚烷/异丙醇(65∶35v/v)的溶剂混合物分离，得到作为无色固体的(-)-(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，MS(ESI+)：m/z＝459.0[M+H]+，和作为无色固体的(+)-(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，MS(ESI+)：m/z＝459.0[M+H]+。
实施例335
4-((E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸(实施例332，步骤2)与(R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BDA00002661867403272
六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝483.2[M+H]+。
步骤2：4-((E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝498.2[M+H]+。
实施例336
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
类似于实施例207，步骤2，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸(实施例332，步骤2)与2-(甲磺酰基)乙胺使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐在四氢呋喃中偶联，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝515.3[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝530.1[M+H]+。
实施例337
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403282
步骤1：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-(羟甲基)苯基-硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403283
烷和水中在60℃反应，得到作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝396.1[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝411.2[M+H]+。
实施例338
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯磺酰胺
Figure BDA00002661867403291
步骤1：4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代 丙基)苯磺酰胺
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403292
烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝445.3[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶 -3-基)丙基)苯磺酰胺
类似于实施例151，步骤3，4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯磺酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝460.2[M+H]+。
实施例339
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403293
步骤1：3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 -1-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(实施例323，步骤1)与4-(甲磺酰基)苯基-硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403301
烷和水中在60℃反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.2[M+H]+。
步骤2：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403302
烷中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.2[M+H]+。
步骤3：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-(2-甲氧基 乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应，得到作为淡褐色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝532.2[M+H]+。
步骤4：(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)-苯基)丙 基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为淡黄色固体的含有12％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝547.3[M+H]+。
实施例340
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙基)-1-(2-乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403303
步骤1：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-乙氧基乙 基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与1-溴-2-乙氧基乙烷在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝502.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 基)-1-(2-乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝517.1[M+H]+。
实施例341
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与1-溴-2-甲氧基乙烷在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应。类似于实施例151，步骤3，此反应的产物与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝503.2[M+H]+。
实施例342
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403321
步骤1：5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-羟基乙基) 吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与2-溴乙醇在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝474.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例343
(E)-2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺
Figure BDA00002661867403322
步骤1：2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)乙酰胺
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与2-碘乙酰胺在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝487.3[M+H]+。
步骤2：(E)-2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺
类似于实施例151，步骤3，2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝500.1[M-H]-。
实施例344
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺
Figure BDA00002661867403331
步骤1：3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)丙酰胺
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与3-溴丙酰胺在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝499.1[M-H]-。
步骤2：(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺
类似于实施例151，步骤3，3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)-苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝516.4[M+H]+。
实施例345
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸
Figure BDA00002661867403341
步骤1：3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)丙酸甲酯
类似于实施例161，步骤1，5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例339，步骤2)与3-溴丙酸甲酯在碳酸钾和催化量的四丁基碘化铵存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝518.4[M+H]+。
步骤2：3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)丙酸
类似于实施例169，步骤2，3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸甲酯水解，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝500.2[M-H]-。
步骤3：(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸
类似于实施例151，步骤3，3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝515.3[M-H]-。
实施例346
3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
Figure BDA00002661867403351
步骤1：5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-羟基苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403352
烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝380.1[M-H]-。
步骤2：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例346，步骤1)与3-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝516.4[M+H]+。
步骤3：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝500.1[M-H]-。
步骤4：3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有9％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝515.3[M-H]-。
实施例347
2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步骤1：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例346，步骤1)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝564.2[M+H]+。
步骤2：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝534.1[M-H]-。
步骤3：2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-苯甲酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝549.2[M-H]-。
实施例348
5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
Figure BDA00002661867403371
步骤1：5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例222，步骤1，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例346，步骤1)与4-氟-3-甲氧基羰基苯基硼酸在二氯甲烷中在乙酸铜(II)、吡啶和空气存在下反应得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝534.2[M+H]+。
步骤2：5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例169，步骤2，5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝518.1[M-H]-。
步骤3：5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例151，步骤3，5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝533.1[M-H]-。
实施例349
4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例221，步骤6，5-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例346，步骤1)与4-溴丁酸甲酯在N，N-二甲基乙酰胺中在碳酸铯存在下反应，得到作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝482.2[M+H]+。
步骤2：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯氧基}-丁酸
类似于实施例169，步骤2，4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-丁酸甲酯水解，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI-：m/z＝466.1[M-H]-。
步骤3：4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-丁酸
类似于实施例151，步骤3，4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-丁酸与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝481.1[M-H]-。
实施例350
(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403391
步骤1：(E)-3-(2，5-二氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与2，5-二氯苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝308.1[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，(E)-3-(2，5-二氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝294.0[M+H]+。
步骤3：(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物。
步骤4：5-(3-(2，5-二氯苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与4-(甲磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二烷和水中在60℃反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.1[M+H]+。
步骤5：(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(2，5-二氯苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有3％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝479.1[M+H]+。
实施例351
(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403401
步骤1：(E)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与3，5-二氟苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝276.2[M+H]+。
步骤2：(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，(E)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403402
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝262.1[M+H]+。
步骤3：(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝276.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
类似于实施例203，步骤1，(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)丙烯酰)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与4-(甲磺酰基)苯基硼酸在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403403
烷和水中在60℃反应，得到作为黄色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝432.3[M+H]+。
步骤5：(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基 吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例151，步骤3，5-(3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，其，MS(ESI+)：m/z＝447.2[M+H]+。
实施例352
(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(E)-3-(3，5-二氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实施例170，步骤1，5-乙酰基-2-甲氧基吡啶与3，5-二氯苯甲醛在氢氧化钾存在下反应，得到作为无色固体的标题化合物。
步骤2：(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例162，步骤2，(E)-3-(3，5-二氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮与浓HCl水溶液在1，4-二
Figure BDA00002661867403412
烷中反应，得到作为无色固体的标题化合物。
步骤3-5：(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰)吡啶-2(1H)-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应。类似于实施例203，步骤1，此反应的产物在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二烷和水中在60℃用4-(甲磺酰基)苯基硼酸处理。此反应的产物与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为灰白色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝479.1[M+H]+。
实施例353
N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure BDA00002661867403421
步骤1：5-[3-(4-氨基-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例203，步骤1，5-[(E)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙烯酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例323，步骤3)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺在氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体和碳酸氢钠存在下在1，4-二
Figure BDA00002661867403422
烷和水中在60℃反应，得到作为淡褐色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝381.3[M+H]+。
步骤2：N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3- 氧代-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
在10mL圆底烧瓶中，5-[3-(4-氨基-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(88mg)和甲磺酰基氯(40.1mg)与吡啶(0.87mL)合并，得到褐色溶液。将反应混合物在室温搅拌3h。将粗反应混合物在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤三次，并用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(68mg)，MS(ESI+)：m/z＝459.3[M+H]+。
步骤3：N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
类似于实施例151，步骤3，N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-甲磺酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有4％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝474.2[M+H]+。
实施例354
环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-酰胺
Figure BDA00002661867403431
步骤1：环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡 啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺
类似于实施例353，步骤2，5-[3-(4-氨基-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例353，步骤1)与环丙烷磺酰氯在吡啶中反应，得到作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.2[M+H]+。
步骤2：环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代 -1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-酰胺
类似于实施例151，步骤3，环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-酰胺与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有7％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝500.3[M+H]+。
实施例355
5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403432
步骤1：4-氯-N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-苯基}-丁酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将5-[3-(4-氨基-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例353，步骤1，100mg)溶解在二氯甲烷(1.3mL)和吡啶(41mg)中。然后将反应混合物在冰浴中冷却，并缓慢加入4-氯丁酰氯(41.6mg)。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用1M HCl洗涤一次并用水洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝485.3[M+H]+。
步骤2：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-丙酰}-1- 甲基-1H-吡啶-2-酮
在5mL圆底烧瓶中，将4-氯-N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-丁酰胺(87mg)与四氢呋喃(1.15mL)合并，得到无色溶液。将反应混合物在冰浴中冷却，并加入叔丁醇钾(20.1mg)，得到黄色溶液，将该溶液在0℃搅拌2h，并在室温搅拌1 1/2h，将反应混合物倒在水上，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗物料通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至10％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(58mg)，MS(ESI+)：m/z＝449.2[M+H]+。
步骤3：5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯 基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-丙酰}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为无色固体的含有少于10％的相应Z异构体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.2[M+H]+。
实施例356
3-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸
Figure BDA00002661867403441
步骤1：3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨 基}-环丁烷甲酸
类似于实施例39，从(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2)和反式-3-氨基环丁烷甲酸乙酯盐酸盐在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和碳酸铯存在下，在1，4-二
Figure BDA00002661867403451
烷中制备3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸乙酯。
类似于实施例169，步骤2，从3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸乙酯在1M氢氧化锂水溶液存在下，在四氢呋喃中制备作为黄色泡沫的3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸，MS(ESI+)：m/z＝429.2([M+H]+)。
步骤2：3-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基 氨基}-环丁烷甲酸
类似于实施例132，步骤6，从3-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸在碳酸氢钠存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝444.4([M+H]+)。
实施例357
(R)-3-[4-(3-氯-2-甲氧基-丙基氨基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
在室温，向(R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟(实施例270，31mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867403453
烷(2mL)中的溶液中加入在1，4-二
Figure BDA00002661867403454
烷(187μL)中的4M盐酸。将反应混合物在50℃加热并搅拌4小时。加入碳酸氢钠的饱和溶液(2mL)以中和粗制溶液，随后加入饱和氯化铵水溶液。加入乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(25％至100％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(89％)，MS(ESI+)：m/z＝452.3([M+H]+)。
实施例358
(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403461
步骤1：(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
在室温，向L-脯氨酸(35mg)在二甲亚砜(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠(12mg)。将反应混合物在室温搅拌30min。加入(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2，150mg)、甲烷亚磺酸钠(311mg)和碘化铜(I)(58mg)。将反应混合物在110℃加热并搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(50％至100％乙酸乙酯，在正庚烷中)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(57％)，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮 肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.2([M+H]+)。
实施例359
(R)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403471
步骤1：(R)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-丙-1-酮
类似于实施例358，步骤1，从(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)在甲烷亚磺酸钠、L-脯氨酸、氢氧化钠和碘化铜(I)存在下在1，4-二烷中制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.1([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝443.2([M+H]+)。
实施例360
4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤2，从4-[3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例207，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS (ESI+)：m/z＝391.3([M+H]+)。
实施例361
4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸
Figure BDA00002661867403481
类似于实施例1，步骤2，从4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸(实施例332，步骤2)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝425.1([M+H]+)。
实施例362
(E，R)-4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-吡啶-2-基-丁-2-酮肟
Figure BDA00002661867403482
步骤1：(R)-4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-吡啶-2-基-丁-2-酮
类似于实施例261，步骤1，从(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺和2-甲基-吡啶制备作为黄色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝430.0([M+H]+，1Br)。
步骤2：(E，R)-4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-吡啶-2-基-丁-2-酮肟
类似于实施例74，步骤7，从(R)-4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-吡啶-2-基-丁-2-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的(E，R)-4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-吡啶-2-基-丁-2-酮肟，MS(ESI+)：m/z＝445.1([M+H]+，1Br)。
实施例363
(R)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403491
步骤1：(R)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮在氩气下，向(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2，200mg)和氢氧化钾(62.6mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867403492
烷(1mL)和水(0.6mL)中的白色混悬液中加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(17.2mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.3mg)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(30％至100％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，得到作为淡黄色半固体的标题化合物(77％)，MS(ESI+)：m/z＝332.1([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝347.2([M+H]+)。
实施例364
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403493
步骤1：(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮在氩气下，向(R)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例142，步骤2，200mg)和氢氧化钾(171mg)在1，4-二
Figure BDA00002661867403494
烷(1mL)和水(2mL)中的白色混悬液中加入2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(17.2mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.3mg)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。冷却后，在室温，加入十六烷基三甲基溴化铵(18.5mg)和碘乙烷(158mg)。将反应混合物加热至100℃达1小时。加入氯化铵的饱和水溶液和乙酸乙酯，分离各相并用乙酸乙酯萃取(2x)无机层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶上的急骤色谱法(0％至50％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，得到作为无色液体的标题化合物(90％)，MS(ESI+)：m/z＝360.2([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝375.2([M+H]+)。
实施例365
(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
步骤1：(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 -1-酮
类似于实施例363，步骤1，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)在氢氧化钾、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝366.1([M+H]+)。
步骤2：(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 -1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝381.2([M+H]+)。
实施例366
(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403511
步骤1：(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 -1-酮
类似于实施例364，步骤1，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮在氢氧化钾、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、十六烷基三甲基溴化铵和碘乙烷存在下制备作为黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝394.0([M+H]+)。
步骤2：(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 -1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为灰白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.4([M+H]+)。
实施例367
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA00002661867403512
步骤1：(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4- 甲酸
将(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2；2.00g，5.07mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(1.2g，7.61mmol)、叔丁醇钠(975mg，10.1mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-联苯(484mg，1.01mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)464mg，507μmol)在甲苯(100mL)中的混合物在85℃加热4h并在室温加热17h，然后通过硅藻土过滤。在蒸发挥发性物质后，将剩余物溶解在四氢呋喃(50mL)、1M氢氧化锂水溶液(50mL，50mmol)和甲醇(15mL)中，然后在2h后，用1M硫酸氢钾水溶液(40mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)处理。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；二氯甲烷-甲醇梯度)纯化，得到标题化合物(2.24g，66％)。淡黄色固体，MS(ESI-)：m/z＝441.3([M-H]-)。
步骤2：(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4- 甲酰胺
在室温，将(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸(100mg，226μmol)、三乙胺(229mg，2.26mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(218mg，678μmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌15min，然后用氯化铵(96.7mg，1.81mmol)处理，然后在20h后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，产生粗制标题化合物(131mg)，其被直接用于下一步。黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝442.4([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌 啶-4-甲酰胺
类似于实施例132，步骤6，从(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.5([M+H]+)。
实施例368
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403531
步骤1：(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-醇
标题化合物作为实施例367，步骤1的副产物获得。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝318.2([M+H]+)。
步骤2：(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮
将(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-醇(110mg，347μmol)和二氧化锰(121mg，1.39mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在90℃加热3h，然后通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。色谱法(硅胶，10g，10％至50％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化，得到标题化合物(60mg，55％)。白色半固体，MS(ESI+)：m/z＝316.3([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝331.2([M+H]+)。
实施例369
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸
Figure BDA00002661867403532
步骤1：(R)-2-(1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶 -4-甲酰胺基)乙酸甲酯
将(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸(实施例367，步骤1；100mg，226μmol)、三乙胺(68.6mg，94.5μl，678μmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(79.8mg，249μmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温搅拌15min，然后用2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(42.6mg，339μmol)处理。将反应混合物在室温搅拌20h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到粗标题化合物(130mg)，其被直接用于下一步骤。黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝514.6([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)- 哌啶-4-甲酰胺基)乙酸
将(R)-2-(1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸甲酯(116mg，226μmol)在四氢呋喃(3mL)、1M氢氧化锂水溶液(2.26mL，2.26mmol)和甲醇(1mL)中的溶液在室温搅拌2h，然后在加入1M硫酸氢钾水溶液(2.5mL)和饱和氯化铵水溶液(5mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到[(1-{4-[(R)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-氨基]-乙酸。类似于实施例132，步骤6，这与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到标题化合物(42mg，36％)。黄色半固体，MS(ESI+)：m/z＝515.6([M+H]+)。
实施例370
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙磺酸
Figure BDA00002661867403541
将(R)-1-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸(100mg，226μmol)、三乙胺(68.6mg，678μmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(79.8mg，249μmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温搅拌15min，然后用2-氨基乙磺酸(42.4mg，339μmol)处理，然后在20h后，在真空下除去挥发性物质，得到粗标题化合物(303mg，黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝550.4([M+H]+))。将该化合物放入乙醇(5mL)、水(1mL)中，并用碳酸氢钠(57mg，0.68mmol)和盐酸羟胺(47mg，0.68mmol)处理。将反应混合物在90℃加热2h，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)处理并在真空下浓缩。将剩余物混悬在1，4-二
Figure BDA00002661867403551
烷(5mL)中，然后在加入氯化氢溶液(4M，在1，4-二烷中；0.56mL，2.3mmol)后，将反应混合物在50℃加热4h。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)，并将混合物蒸发至干。对剩余物进行色谱(反相[C18]SiO2；水-甲醇梯度)纯化，得到作为黄色半固体的标题化合物(92mg，72％)，MS(ESI+)：m/z＝565.3([M+H]+)。
实施例371
(3R，E)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403553
步骤1：(3R)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例270，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2)和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐制备标题化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，3524)。黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝429.3([M+H]+)。
步骤2：(3R，E)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(3R)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色半固体，MS(ESI+)：m/z＝444.5([M+H]+)。
实施例372
(R)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002661867403561
步骤1：(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2；300mg，761μmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(353mg，1.14mmol)、[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(27.8mg，38.0μmol)在1，4-二烷(7.5mL)、水(5mL)和2M碳酸钠水溶液(1.14mL，2.28mmol)中的混合物在85℃加热4h，然后在冷却后，在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(365mg，97％)。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝497.4([M+H]+)。
步骤2：(R)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，步骤2，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝512.5([M+H]+)。
实施例373
(R，E)-4-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA00002661867403571
将(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸(实施例266；95mg，208μmol)在二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.75mL)中的溶液用3-氯过苯甲酸(42mg，241μmol)在0℃处理。使反应混合物在3小时内达到室温，然后在加入饱和碳酸氢钠水溶液(3滴)和饱和氯化铵水溶液(5滴)后，在真空下浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(49mg，50％)。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝474.1([M+H]+)。
实施例374
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867403572
在0℃，将三氟乙酸酐(421mg，2.01mmol)加入到(R，E)-4-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物(95mg，201μmol)在二氯甲烷(3mL)中的混悬液中，得到白色混悬液，然后在1h后，加入另一部分的三氟乙酸酐(421mg，2.01mmol)。使反应混合物在1小时内达到室温，然后用1M氢氧化钠水溶液处理，并再搅拌90min。在用二氯甲烷萃取后，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，14％)。淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝474.4([M+H]+)。
实施例375
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403581
将氯化氢溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA00002661867403582
烷中，0.22mL，0.88mmol)加入到(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(45mg，87.9μmol)在1，4-二
Figure BDA00002661867403583
烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃加热17h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)处理，并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。粗物料与乙酸乙酯一起研碎，得到标题化合物(20mg，55％)。灰白色固体，MS(ESI+)：m/z＝412.4([M+H]+)。
实施例376
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403584
步骤1：(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
将氯化氢溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA00002661867403585
烷中，2mL)加入到(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例372，步骤1；100mg，201μmol)的溶液中。将反应混合物在50℃加热17h，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将剩余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后冷却至0℃，并用N，N-二异丙基乙胺(78mg，604μmol)和甲磺酰基氯(34.6mg，302μmol)处理。除去冰浴，然后在3h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(24mg，25％)。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝475.1([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝490.4([M+H]+)。
实施例377
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403591
步骤1：(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二 氢吡啶-2(1H)-酮
在室温，将氯化氢溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA00002661867403592
烷中，1.5mL，6.0mmol)加入到(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例372，步骤1；200mg，403μmol)在1，4-二
Figure BDA00002661867403593
烷(4mL)中的溶液中，然后2h后，将反应混合物蒸发。将剩余物混悬在二氯甲烷(8mL)中，然后在0℃用N，N-二异丙基乙胺(312mg，2.42mmol)和甲磺酰基氯(92mg，805μmol)处理。除去冰浴，然后在16h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度，然后是二氯甲烷-甲醇9∶1)纯化，得到标题化合物(27mg，16％；淡褐色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝411.2([M+H]+))和(R)-3-[4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(66mg，35％)。
步骤2：(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯 基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝426.1([M+H]+)。
实施例378
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403601
步骤1：(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
在室温，在氩气下，将(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)溶液(0.5M，在N，N-二甲基乙酰胺中，2.0mL，1.0mmol；根据J.Org.Chem.2004，69，5120制备)加入到(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2；200mg，507μmol)、碘化铜(I)(9.7mg，51μmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(18.6mg，25.4μmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物中。将反应混合物在85℃加热，然后在4h后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(144mg，57％)。灰白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝499.3([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮 肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝414.4([M+H]+)。
实施例379
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403611
步骤1：(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲 苯基丙-1-酮
类似于实施例376，步骤1，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例378，步骤1)和甲磺酰基氯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝477.2([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻 甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝492.3([M+H]+)。
实施例380
(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸
Figure BDA00002661867403621
步骤1：(S)-2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸
类似于实施例288，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例286，步骤1)和丙二酸二乙酯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI-)：m/z＝372.3([M-H]-)。
步骤2：(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙 酸
类似于实施例132，步骤6，从(S)-2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝389.2([M+H]+)。
实施例381
(S，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403622
步骤1：(S)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例271，步骤1，从(S)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例286，步骤1)和吗啉制备标题化合物。黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝401.4([M+H]+)。
步骤2：(S，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(S)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝416.5([M+H]+)。
实施例382
{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙酸
Figure BDA00002661867403631
步骤1：(R)-2-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯 基)乙酸
类似于实施例288，步骤1，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和氰乙酸乙酯制备标题化合物。淡黄色固体。
步骤2：{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯基}-乙酸
类似于实施例132，步骤6，从(R)-2-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)乙酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝423.2([M+H]+)。
实施例383
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403632
步骤1：(R)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)-2-甲基吡啶1-氧化 物
类似于实施例373，从(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)制备标题化合物。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝444.2([M+H]+)。
步骤2：(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙-1- 酮
类似于实施例374，从(R)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)-2-甲基吡啶1-氧化物制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝444.2([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙 -1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝459.2([M+H]+)。
实施例384
(R，E)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA00002661867403641
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰基)-2-甲基吡啶1-氧化物(实施例383，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝459.1([M+H]+)。
实施例385
(3R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403651
步骤1：(3R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基) 丙-1-酮
将氢化钠(60％分散液，在矿物油状物中，23mg，0.54mmol)加入到(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1；208mg，0.49mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中，然后在90min后将反应混合物冷却至0℃并用碘甲烷(73mg，0.54mmol)处理。除去冰浴，然后在2h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯1∶1)纯化，得到标题化合物(149mg，70％)。淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝442.3([M+H]+)。
步骤2：(3R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基) 丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(3R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.0([M+H]+)。
实施例386
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403652
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝443.0([M+H]+)。
实施例387
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002661867403661
步骤1：(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例378，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1)和(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)制备标题化合物。灰白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝533.2([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基) 苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，步骤2，从(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝548.0([M+H]+)。
实施例388
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403671
在室温，将氯化氢溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA00002661867403672
烷中，0.4mL，1.6mmol)加入到(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例387；90mg，164μmol)在1，4-二
Figure BDA00002661867403673
烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃加热17h，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发得到标题化合物(33mg，45％)。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝448.0([M+H]+)。
实施例389
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮肟
步骤1：(R)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌 啶-4-基)苯基)丙-1-酮
类似于实施例376，步骤1，从(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例387，步骤1)和甲磺酰基氯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝511.3([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基) 哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝526.3([M+H]+)。
实施例390
(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403681
步骤1：(S)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基丙-1-酮
将(S)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1；200mg，466μmol)、丙二酸二乙酯(112mg，700μmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(19mg，23μmol)和叔丁醇钾(157mg，1.4mmol)在1，4-二烷(4mL)中的混合物在80℃加热5h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(129mg，79％)。淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝350.2([M+H]+)。
步骤2：(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从(S)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝365.1([M+H]+)。
实施例391
(E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
步骤1：1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例358，步骤1，从3-(3-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例98，步骤5)和甲烷亚磺酸钠制备标题化合物。黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝394.3([M+H]+)。
步骤2：(E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例132，步骤6，从1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝409.3([M+H]+)。
实施例392
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-琥珀酰胺酸
Figure BDA00002661867403691
在室温，向(E)-5-(3-(4′-氨基联苯-4-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.05g，110μmol，实施例259)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入琥珀酸酐(12.1mg，121μmol)，并将所得的溶液在室温搅拌26小时。将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取两次，并将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过在10g柱上的硅胶色谱法，使用MPLC系统，用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱进行纯化。淡褐色泡沫(0.043g，70％)。MS(ESI+)：m/z＝556.2([M+H]+)。
实施例393和394
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.9
Figure BDA00002661867403701
和(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.85
Figure BDA00002661867403702
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸(实施例227)在SFC(超临界流体色谱)系统上，使用Daicel AD柱，用50％甲醇(含0.2％三乙胺)/CO2洗脱进行分离，得到(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.9，为淡褐色固体，MS(ESI+)：m/z＝501.16([M+H]+)，和(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.85，为褐色固体，MS(ESI+)：m/z＝501.2([M+H]+)。
实施例395和396
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶1
Figure BDA00002661867403711
和(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.7
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸(实施例139)在SFC系统上，使用Daicel AD柱，利用40％甲醇(含0.2％三乙胺)/CO2洗脱进行分离，得到(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶1，为淡褐色固体，MS(ESI+)：m/z＝485.16([M+H]+)，以及(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.7，为淡褐色固体，MS(ESI+)：m/z＝485.2([M+H]+)。
实施例397和398
(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.75
Figure BDA00002661867403721
和(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.75
Figure BDA00002661867403722
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸(实施例141)通过手性HPLC，在SFC系统上，使用Daicel AD柱，利用40％甲醇(含0.2％三乙胺)/CO2洗脱进行分离，得到(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.75，为无色固体，MS(ESI+)：m/z＝469.19([M+H]+)，以及(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸；与三乙胺的化合物1∶0.75，为无色固体，MS (ESI+)：m/z＝469.2[M+H]+。
实施例399
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸甲酯
向(E)-5-(3-(4′-氨基联苯-4-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.1g，220μmol，实施例259)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺(48.9mg，67.3μL，483μmol)，随后加入甲基丙二酰氯(33.0mg，25.9μl，241μmol)。将褐色溶液在0℃搅拌75min，除去冷却浴，并在室温继续搅拌1.25小时。将溶液再次冷却至0℃，并加入另一批的甲基丙二酰氯(33.0mg，25.9μl，241μmol)。除去冷却浴，并在室温继续搅拌20小时。将反应混合物倒在水和二氯甲烷上并分离各层。水层用二氯甲烷萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱，得到作为淡褐色泡沫的标题化合物(0.045g；33％)。MS(ESI+)：m/z＝556.2([M+H]+)。此外，(E)-3-(4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基氧基亚氨基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(0.044g，36％)作为淡褐色泡沫被分离。MS(ESI+)：m/z＝656.2([M+H]+)。
实施例400
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸
向(E)-3-(4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基氧基亚氨基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(0.044g，67.1μmol，来自实施例399)在二烷(1mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(7.04mg，168μmol)。所得的清澈溶液在室温搅拌2.25小时，然后除去溶剂。将剩余物溶解在水(2mL)中，使用1M盐酸溶液并将溶液的pH调至约为pH 3。过滤所得的混悬液，用水洗涤并将滤饼在真空下干燥。无色固体(0.023g，63％)。MS(ESI+)：m/z＝542.2([M+H]+)。
实施例401
4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
Figure BDA00002661867403742
类似于实施例166，从(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(CAS RN 214360-51-7)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡褐色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝520.2([M+H]+)。
实施例402
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403751
步骤1：(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
向5-乙酰基-2-甲氧基吡啶(5.0g，33.1mmol，CAS RN 213193-32-9)在甲醇(100mL)中的溶液中加入4-溴苯甲醛(6.73g，36.4mmol，CAS RN1122-91-4)。向该溶液中加入氢氧化钾(2.04g，36.4mmol)，并将所得的於浆(slurry)在室温搅拌8小时。在冰浴中搅拌30min后。过滤白色混悬液，并用30mL冰冷甲醇洗涤，得到作为无色固体的所需化合物(9.76g，92％)。MS(ESI-)：m/z＝318.1([M-H]-)。
步骤2：3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮
在10分钟内，向2，4-二氟苯基硼酸(620mg，3.93mmol，CAS RN100124-06-9)在甲苯(30mL)中的混悬液中逐滴加入二乙基锌(1M溶液，在己烷中，11.8mL，11.8mmol，CAS RN 557-20-0)，保持温度低于30℃。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。在16小时后，终止加热，并在5分钟内逐滴加入(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮(0.5g，1.57mmol)在甲苯(30mL)中的浑浊液。在室温搅拌24.5小时后，将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯上，并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至70∶30)洗脱来纯化。无色油状物(0.263g，38％)。MS(ESI+)：m/z＝432.0([M+H]+)。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮向3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-酮(0.245g，567μmol)在二
Figure BDA00002661867403752
烷(6mL)中的溶液中加入37％盐酸(1.23g，1.04mL，12.5mmol)，并将所得的混合物在100℃加热1 1/2h。冷却至室温后，将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。灰白色固体(0.227g，95％)。MS(ESI-)：m/z＝418.0([M-H]-)。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-(3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(0.225g，538μmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(81.8mg，592μmol)和碘甲烷(80.2mg，35.3μL，565μmol)，并将所得的混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次。有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色泡沫(0.20g，86％)。MS(ESI+)：m/z＝432.0([M+H]+)。
步骤5：5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H- 吡啶-2-酮
向5-(3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.2g，463μmol)在乙醇(5mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(80.4mg，1.16mmol)和碳酸氢钠(77.7mg，925μmol)，并将所得的无色混悬液在回流(100℃油浴温度)加热4.5小时。在冷却后，将反应混合物倒在水和乙酸乙酯上并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色泡沫(0.205g，99％)。MS(ESI+)：m/z＝449.1([M+H]+)。
实施例403
4′-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867403761
类似于实施例166，从5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例402)和4-羧基苯基硼酸(CAS RN14047-29-1)制备标题化合物。化合物通过两次硅胶色谱法，使用20g柱和MPLC系统，用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至70∶30)洗脱来纯化。淡褐色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝489.2([M+H]+)。
实施例404和405
(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403771
和(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403772
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例224)通过手性HPLC，在Chiralpak-AD柱上，使用2-丙醇(20％)在正庚烷中的恒溶剂混合物进行分离，得到作为淡褐色泡沫的(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝443.08[M+H]+，以及作为淡褐色泡沫的(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝443.1[M+H]+。
实施例406
(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
类似于实施例166，从(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例404)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(CAS RN 214360-51-7)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝520.2([M+H]+)。
实施例407
(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
Figure BDA00002661867403782
类似于实施例166，从(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例405)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(CAS RN 214360-51-7)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝520.2([M+H]+)。
实施例408
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403791
步骤1：(E)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例402，步骤1，从5-乙酰基-2-甲氧基吡啶和2-氟-4-甲基苯甲醛(CAS RN 146137-80-6)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝272.1([M+H]+)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例402，步骤2，从(E)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮和4-溴苯硼酸(CAS RN 5467-74-3)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至60∶40)洗脱来纯化。无色油状物。MS(ESI+)：m/z＝430.1([M+H]+)。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤3，从3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮制备标题化合物。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝414.0([M+H]+)。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤4，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色固体。MS(ESI-)：m/z＝474.1([M+HCOO]-)。
步骤5：(E)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-(肟基)-丙基}-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤5，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色固体。MS(ESI+)：m/z＝445.1([M+H]+)。
实施例409
(E)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-1-(肟基)-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403801
步骤1：4-氟-2-甲硫基-苯甲醛
向2，4-二氟苯甲醛(3.0g，21.1mmol，CAS RN 1550-35-2)在甲苯(29mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(2.03g，28.9mmol)，并将所得的混悬液在80℃搅拌7小时。移除加热，并在室温继续搅拌18小时。将反应混合物用二乙醚(50mL)和水(15mL)处理，并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次(每次50mL)。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物溶解在50mL正庚烷和50mL二乙醚中，并将清澈溶液缓慢蒸发直到形成浑浊液。初始的油状沉淀变作为白色固体，过滤该白色固体，用正庚烷洗涤，并在高真空下干燥，得到作为无色固体的化合物(1.35g，37％)。MS(ESI+)：m/z＝170.0([M+H]+)。
步骤2：(E)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例402，步骤1，从1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(CAS RN213193-32-9)和4-氟-2-甲硫基-苯甲醛制备标题化合物。黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝304.1([M+H]+)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1- 酮
类似于实施例402，步骤2，从(E)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮和4-溴苯基硼酸(2.14g，10.7mmol，CAS RN 5467-74-3)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在50g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至50∶50)洗脱来纯化。淡褐色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝462.0([M+H]+)。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤3，从3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮制备标题化合物。淡褐色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝448.0([M+H]+)。
步骤5：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤4，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。为了除去最后的微量溶剂，将该化合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤5次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。无色固体(0.232g，84％)。MS(ESI+)：m/z＝462.0([M+H]+)。
步骤6：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2- 酮
向5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲硫基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.222g，482μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(238mg，964μmol)，并将所得的清澈溶液在室温搅拌2 3/4h。30min后，形成沉淀。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷上，并分离各层。水层用二氯甲烷萃取两次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，用硫酸镁和碱性氧化铝干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色泡沫(0.121g，51％)。MS(ESI+)：m/z＝494.0([M+H]+)。
步骤7：(E)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-1-(肟基)-丙基}-1-甲 基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤5，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。无色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝509.0([M+H]+)。
实施例410
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867403821
步骤1：(E)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮
类似于实施例402，步骤1，从1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(CAS RN213193-32-9)和2-氯-4-氟苯甲醛(CAS RN 84194-36-5)制备标题化合物。无色固体。MS(ESI+)：m/z＝292.1([M+H]+)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
类似于实施例402，步骤2，从(E)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酮和4-溴苯基硼酸(CAS RN 5467-74-3)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至50∶50)洗脱来纯化。无色粘性油状物。MS(ESI+)：m/z＝450.0([M+H]+)。
步骤3：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤3，从3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝436.0([M+H]+)。
步骤4：5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤4，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙酰]-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色固体。MS(ESI+)：m/z＝450.0([M+H+])。
步骤5：(E)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(肟基)-丙基}-1-甲基-1H- 吡啶-2-酮
类似于实施例402，步骤5，从5-[3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化，得到作为无色固体的所需的化合物，MS(ESI+)：m/z＝465.0([M+H]+)。
实施例411
(E)-4′-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867403831
类似于实施例166，从(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和4-羧基苯基硼酸(CAS RN 14047-29-1)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统，利用利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝485.2([M+H]+)。
实施例412
(E)-4′-(1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867403841
类似于实施例166，从(E)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(肟基)-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例410)和4-羧基苯基硼酸(CAS RN14047-29-1)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。所得的黄色固体通过制备型HPLC(phenomenex gemini柱)，利用乙腈∶水的梯度(10∶90至95∶5)洗脱，随后通过另外的制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)，使用80％正庚烷∶20％EtOH(含0.5％甲酸)作为洗脱剂来纯化，得到作为无色固体的所需化合物，MS(ESI+)：m/z＝505.1([M+H]+)。
实施例413
(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
Figure BDA00002661867403842
步骤1：(-)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2- 酮和(+)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例226，步骤3)通过手性分离，在Chiralpak-AD柱上，使用在正庚烷中的30％乙醇的恒溶剂混合物进行分离，得到作为无色固体的(-)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝446.03([M+H]+)，以及作为无色固体的(+)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，MS(ESI+)：m/z＝446.0([M+H]+)。
步骤2：(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-磺酰胺
类似于实施例166，从(-)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(CAS RN 214360-51-7)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至100∶0)洗脱来纯化。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝521.1([M+H]+)。
步骤3：(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢- 吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
类似于实施例402，步骤5，从(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-磺酰胺制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。无色固体。MS(ESI+)：m/z＝536.1([M+H]+)。
实施例414
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
Figure BDA00002661867403851
步骤1：(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-磺酰胺
类似于实施例166，从(+)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例413，步骤1)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(CAS RN 214360-51-7)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至100∶0)洗脱来纯化。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝521.1([M+H]+)。
步骤2：(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 -吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺
类似于实施例402，步骤5，从(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3-氧代-丙基]-联苯-4-磺酰胺制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。无色固体。MS(ESI+)：m/z＝536.1([M+H]+)。
实施例415
(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867403861
类似于实施例402，步骤5，从(+)-5-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例413，步骤1)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在10g柱上，使用MPLC系统，利用正庚烷∶乙酸乙酯的梯度(100∶0至0∶100)洗脱来纯化。无色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝461.0([M+H]+)。
实施例416
(+)-N-{4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺
Figure BDA00002661867403871
类似于实施例166，从(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例415)和4-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸(CAS RN 380430-57-9)制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，在20g柱上，使用MPLC系统，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡褐色泡沫。MS(ESI+)：m/z＝550.2([M+H]+)。
实施例417
((-)，E)-3-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403873
步骤1：(-)-3-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3- 邻甲苯基-丙-1-酮
向4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(80mg；实施例272，步骤2)和二异丙基乙胺(0.078mL)在N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(102mg)，并将反应混合物在室温搅拌。5min后，加入乙酰肼(35mg；CAS RN 1068-57-1)，并将反应混合物通过微波照射加热至100℃达10min。向将反应混合物中加入浓硫酸(0.24mL；强放热！)，并通过微波照射在140℃继续再加热10min。将反应混合物在碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)上用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(100∶0至50∶50)洗脱来纯化，得到作为淡红色油状物的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝398.1([M+H]+)。
步骤2：((-)，E)-3-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403881
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例402，步骤5，从(-)-3-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403882
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至98∶2)洗脱来纯化。淡粉色固体。MS(ESI+)：m/z＝413.1([M+H]+)。
实施例418
((-)，E)-3-(4-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403884
步骤1：(-)-3-[4-(5-环丙基-[1，3，4] 二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例417，步骤1，从4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2)和环丙烷甲酰肼(CAS RN6952-93-8)制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝424.1([M+H]+)。
步骤2：((-)，E)-3-(4-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BDA00002661867403886
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例417，步骤2，从(-)-3-[4-(5-环丙基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403887
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝439.1([M+H]+)。
实施例419
((-)，E)-3-[4-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403891
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403892
步骤1：(-)-3-[4-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403893
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4- 基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例417，步骤1，从4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2)和甲氧基-乙酰肼(CAS RN20605-41-8)制备标题化合物。淡红色油状物。MS(ESI+)：m/z＝428.1([M+H]+)。
步骤2：((-)，E)-3-[4-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403894
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡 啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例417，步骤2，从(-)-3-[4-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403895
二唑-2-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。淡粉色固体。MS(ESI+)：m/z＝443.5([M+H]+)。
实施例420
((-)，E)-3-{4-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403896
二唑-2-基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403901
步骤1：(-)-3-{4-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403902
二唑-2-基]-苯基}-1-(2-甲基-吡 啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例417，步骤1，从4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2)和3-甲氧基-丙酰肼(CAS RN21920-89-8)制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝442.4([M+H]+)。
步骤2：((-)，E)-3-{4-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403903
二唑-2-基]-苯基}-1-(2-甲基 -吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例417，步骤2，从(-)-3-{4-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，4]二
Figure BDA00002661867403904
唑-2-基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS (ESI+)：m/z＝457.4([M+H]+)。
实施例421
((-)，E)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-苯基}-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403906
步骤1：(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，4] 二唑-2- 基]-苯基}-3-邻甲苯基-丙-1-酮
类似于实施例417，步骤1，从4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2)和四氢-吡喃-4-甲酰肼(CAS RN59293-18-4)制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝468.4([M+H]+)。
步骤2：((-)，E)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403911
二唑 -2-基]-苯基}-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例402，步骤5，从(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403912
二唑-2-基]-苯基}-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS (ESI+)：m/z＝483.3([M+H]+)。
实施例422
(5-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，3，4]二唑-2-基)-乙酸
Figure BDA00002661867403914
步骤1：(5-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403915
二唑-2-基)-乙酸乙酯
类似于实施例417，步骤1，从4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸(实施例272，步骤2)和肼基羰基-乙酸乙酯(CAS RN30866-24-1)制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝470.4([M+H]+)。
步骤2：(5-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403916
二唑-2-基)-乙酸
向(5-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，3，4]二唑-2-基)-乙酸乙酯(146mg)在乙醇(5mL)和水(1.25mL)的混合物中的溶液中加入碳酸氢钠(104mg)，并将反应混合物在室温搅拌4h。通过使用1M盐酸水溶液将该溶液调至约pH 3，然后在饱和盐水溶液(50mL)上用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用二氯甲烷∶甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝442.4([M+H]+)。
步骤3：(5-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403921
二唑-2-基)-乙酸
类似于实施例417，步骤2，从(5-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403922
二唑-2-基)-乙酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝457.2([M+H]+)。
实施例423
(5-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403923
二唑-2-基)-乙酸
Figure BDA00002661867403924
步骤1：(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-
Figure BDA00002661867403925
唑-2-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮
向(-)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(120mg；实施例142，步骤2)、
Figure BDA00002661867403926
唑(126mg)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的溶液中加入叔丁醇锂(141mg)，并将反应混合物通过微波照射加热至120℃达30min。将反应混合物在碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)上用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶1至2∶1)洗脱来纯化，得到作为无色油状物的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝383.0([M+H]+)。
步骤2：(5-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，3，4]
Figure BDA00002661867403927
二唑-2-基)-乙酸
类似于实施例402，步骤5，从(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-
Figure BDA00002661867403928
唑-2-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝398.1([M+H]+)
实施例424
(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403931
步骤1：(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-3- 邻甲苯基-丙-1-酮
在流动中进行合成，使用FlowSyn(Uniqsis)流动系统，该系统配备有自制铜线圈反应器、标准T-piece混合器和250psi背压调节器：
将在乙酸乙酯中的含有(-)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(150mg，5mL，c＝0.088mol/L；实施例287，步骤2)和碘甲烷(125mg，5mL，c＝0.177mol/L)的溶液流股与在水中的叠氮化钠(58mg在5mL中，c＝0.177mol/L)的第二流股合并，并在150℃引导其通过铜线圈(体积＝21mL)。两个通道都以0.4mL/min的流速流动，这相当于26min的滞留时间。将产物流股收集在氢氧化铵的25％溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶1至2∶1)洗脱来纯化，得到作为无色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝397.3([M+H]+)。
步骤2：(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-3- 邻甲苯基-丙-1-酮肟
类似于实施例402，步骤5，从(-)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(NH2硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为无色固体的标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝412.4([M+H]+)。
实施例425
(4-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸
Figure BDA00002661867403941
步骤1：(4-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯
类似于实施例424，步骤1，从(-)-3-(4-乙炔基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮(实施例287，步骤2)和溴-乙酸乙酯(CAS RN105-36-2)制备标题化合物，使用每个通道0.25mL/min的流速，这相当于42min的滞留时间。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝469.4([M+H]+)。
步骤2：(4-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯
类似于实施例402，步骤5，从(4-{4-[(-)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝484.4([M+H]+)。
步骤3：(4-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯 基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸
向(4-{4-[(-)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯(35mg)在二
Figure BDA00002661867403942
烷(1mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(14mg)，并将反应混合物通过微波照射至120℃达20min，通过使用1M盐酸水溶液将溶液调至约pH 3，然后在盐水的饱和溶液(50mL)上用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。淡黄色固体。MS(ESI-)：m/z＝454.1([M-H]-)。
实施例426
(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867403951
步骤1：3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸乙酯
在室温，在10分钟内，向2，4-二氟-1-碘-苯(12.0g)在无水THF(200mL)中的溶液中缓慢加入异丙基氯化镁氯化锂络合物的溶液(52.9mL，14％溶液，在THF中)。搅拌1h后，加入3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(10.0g；实施例74，步骤1)在无水THF(100mL)中的溶液，并继续在室温搅拌。1h后，加入氯化铵的饱和水溶液(100mL)，分离各相，并将水层用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶0至3∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI-)：m/z＝391.9([M-H]-)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸
在0℃，向3-(4-溴-苯基)-2-氰基-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸乙酯(2.4g)在乙酸(11mL)中的溶液中加入水(6mL)和浓H2SO4(6.83mL)。将反应混合物加热至120℃过夜，然后冷却，并倒在冰上并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶0至1∶1)洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI-)：m/z＝339.0([M-H]-)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺，(-)-3-(4- 溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺和(+)-3-(4-溴-苯 基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺
类似于实施例74，步骤4，从3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶0至1∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色油状物的3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺。MS(ESI+)：m/z＝386.3([M+H]+)。3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺通过手性HPLC(Chiralpak-AD，8％异丙醇，在正庚烷中)分离，得到作为淡黄色油状物的(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺，MS(ESI+)：m/z＝386.1([M+H]+)，以及作为淡黄色油状物的(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺，MS(ESI+)：m/z＝386.1([M+H]+)。
步骤4：(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺和4-溴-2-甲基吡啶制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝416.3([M+H]+)。
步骤5：(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
类似于实施例402，步骤5，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝431.3([M+H]+)。
实施例427
1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867403971
步骤1：1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯 基}-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例39，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例426，步骤4)和哌啶-4-甲酸乙酯(CAS RN 1126-09-6)在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-PHOS)和叔丁醇钠存在下制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(2∶1至1∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝493.5([M+H]+)。
步骤2：1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]- 苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例402，步骤5，从1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(NH2硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝508.5([M+H]+)。
步骤3：1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]- 苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例425，步骤3，从1-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI-)：m/z＝478.3([M-H]-)。
实施例428
1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002661867403981
步骤1：(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸(实施例426，步骤3)和4-溴-2-甲基吡啶制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝416.3([M+H]+)。
步骤2：1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯 基}-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例427，步骤1，从(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和哌啶-4-甲酸乙酯(CAS RN 1126-09-6)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI-)：m/z＝491.0([M-H]-)。
步骤3：1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例402，步骤5，从1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(NH2硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝508.3([M+H]+)。
步骤4：1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
类似于实施例425，步骤3，从1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(100∶1至50∶3)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝480.1([M+H]+)。
实施例429
(1S，5R)-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
Figure BDA00002661867403991
步骤1：(1S，5R))-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙 基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
类似于实施例427，步骤1，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例426，步骤4)和(1S，5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(CAS RN 174456-77-0)制备标题化合物，并直接用于后一反应步骤。淡黄色固体.
步骤2：(1S，5R)-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4- 基)-丙基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
类似于实施例402，步骤5，从(1S，5R)-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(NH2硅胶柱，CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝506.5([M+H]+)。
步骤3：(1S，5R)-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4- 基)-丙基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
类似于实施例425，步骤3，从(1S，5R)-3-{4-[(-)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(100∶1至50∶3)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI-)：m/z＝478.2([M-H]-)。
实施例430
(1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸
Figure BDA00002661867404001
类似于1-{4-[(+)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸(实施例428)，将步骤2中的哌啶-4-甲酸乙酯替换为哌啶-4-基-乙酸乙酯(CAS RN 59184-90-6)来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝494.3([M+H]+)。
实施例431
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酸
Figure BDA00002661867404011
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
类似于实施例74，步骤5，从3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(实施例426，步骤3)和4-溴-2-甲基吡啶制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝416.2([M+H]+)。
步骤2：4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲 酯
类似于实施例272，步骤1，从3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝396.0([M+H]+)。
步骤3：4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲 酸甲酯
类似于实施例402，步骤5，从4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝411.5([M+H]+)。
步骤4：4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲 酸
类似于实施例425，步骤3，从4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酸甲酯制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(98∶2至85∶15)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝397.1([M+H]+)。
实施例432
N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404021
步骤1：4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸
类似于实施例431，步骤2，从4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲酯(实施例431，步骤2)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(98∶2至85∶15)洗脱来纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝382.1([M+H]+)。
步骤2：N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]- 苯甲酰胺
向4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸(40mg)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(48mg)和三乙胺(29μL)，并将反应混合物在40℃搅拌。15min后，加入环丙基胺(157μL；CAS RN 765-30-0)，并在40℃继续搅拌2h。加入碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)，分离各相并将水层用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(100∶0至50∶50)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝421.1([M+H]+)。
步骤3：N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯甲酰胺
类似于实施例402，步骤5，从N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙基]-苯甲酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷/甲醇的梯度(100∶0至90∶10)洗脱来纯化。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝436.3([M+H]+)。
实施例433
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为2-氨基-乙醇(CAS RN 141-43-5)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝440.1([M+H]+)。
实施例434
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404032
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为(R)-1-氨基-丙-2-醇(CAS RN 2799-16-8)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝454.3([M+H]+)。
实施例435
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404041
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(CAS RN 124-68-5)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝468.4([M+H]+)。
实施例436
N-环己基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404042
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为环己胺(CAS RN 108-91-8)来制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝478.1([M+H]+)。
实施例437
3-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404051
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为4，4-二氟-哌啶盐酸盐(CAS RN 144230-52-4)来制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝500.3([M+H]+)。
实施例438
3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404052
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为吗啉(CASRN 110-91-8)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝466.1([M+H]+)。
实施例439
3-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404061
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为1-甲磺酰基-哌嗪(CAS RN 55276-43-2)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝543.3([M+H]+)。
实施例440
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404062
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基胺(CAS RN 210240-20-3)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝528.3([M+H]+)。
实施例441
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
Figure BDA00002661867404071
类似于N-环丙基-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酰胺(实施例432)，将步骤2中的环丙基胺替换为2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙胺(CAS RN 89937-52-0)来制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝528.3([M+H]+)。
实施例442
3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404072
步骤1：(E)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮
向1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(2.0g；CAS RN 2732-28-7)和2，4-二氟-苯甲醛(2.31g；CAS RN 1550-35-2)在乙醇(16mL)中的溶液中加入哌啶(0.88mL)。将反应混合物加热至回流过夜。蒸发溶剂混合物并将粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶1至1∶4)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝260.1([M+H]+)。
步骤2：3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1- 酮
类似于实施例402，步骤2，从(E)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮和4-(三氟甲基)苯基硼酸(CAS RN 128796-39-4)制备标题化合物。淡黄色油状物。MS(ESI+)：m/z＝406.4([M+H]+)。
步骤3：3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1- 酮肟
类似于实施例402，步骤5，从3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶1至1∶4)洗脱来纯化，得到作为白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝421.1([M+H]+)。
实施例443
3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404081
类似于3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟(实施例442)，将步骤2中的4-(三氟甲基)苯基硼酸替换为4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(CAS RN485799-04-0)来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝439.1([M+H]+)。
实施例444
3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
类似于3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟(实施例442)，将步骤2中的4-(三氟甲基)苯基硼酸替换为1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(CAS RN 1073372-01-6)来制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝480.3([M+H]+)。
实施例445
3-(4-溴-苯基)-3-(3，5-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
类似于(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例426)，将步骤1中的2，4-二氟-1-碘-苯替换为1，3-二氟-5-碘-苯(CAS RN 2265-91-0)来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝431.1([M+H]+)。
实施例446
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867404101
类似于实施例372，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)和3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CASRN 505083-04-5)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝521.0([M+H]+)。
实施例447
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404102
类似于实施例425，步骤3，从4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例446)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶9至0∶1)洗脱来纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝507.0([M+H]+)。
实施例448
4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404111
步骤1：(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和 (+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例147，步骤4)通过手性HPLC(Reprosil手性NR，在正庚烷中的10％异丙醇)分离，得到作为无色油状物的(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮，MS(ESI+)：m/z＝434.1([M+H]+)，以及作为无色油状物的(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮，MS(ESI+)：m/z＝434.0([M+H]+)。
步骤2：(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟
类似于实施例402，步骤5，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝449.0([M+H]+)。
步骤3：4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例372，步骤1，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟和(3-氟-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 120153-08-4)制备标题化合物。白色固体。MS(ESI-)：m/z＝505.1([M-H]-)。
实施例449
4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404121
步骤1：(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮 肟
类似于实施例402，步骤5，从(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例448，步骤1)和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。该化合物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶4至0∶1)洗脱来纯化，得到作为白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝449.0([M+H]+)。
步骤2：4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸(实施例448)，将步骤2中的(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟替换为(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI-)：m/z＝505.3([M-H]-)。
实施例450
3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867404131
类似于4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例446)，将3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸替换为3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS RN 603122-82-3)来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝537.2([M+H]+)。
实施例451
3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404132
类似于实施例425，步骤3，从3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例450)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶9至0∶1)洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝523.0([M+H]+)。
实施例452
(-)-3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404141
步骤1：3-氯-4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例372，步骤1，从(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例448，步骤2)和3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS RN 603122-82-3)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝537.3([M+H]+)。
步骤2：(-)-3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙 基]-联苯-4-甲酸
类似于实施例425，步骤3，从3-氯-4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI-)：m/z＝521.2([M-H]-)。
实施例453
(+)-3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404142
类似于(-)-3-氯-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸(实施例452)，将步骤1中的(-)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟替换为(+)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例449，步骤1)来制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI-)：m/z＝521.0([M-H]-)。
实施例454
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯
Figure BDA00002661867404151
类似于4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例446)，将3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸替换为3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS RN 603122-41-4)来制备标题化合物。白色固体。MS(ESI+)：m/z＝533.3([M+H]+)。
实施例455
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸
类似于实施例425，步骤3，从4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯(实施例454)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)，利用正庚烷/乙酸乙酯的梯度(1∶9至0∶1)洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝519.0([M+H]+)。
实施例456
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸
类似于实施例372，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)和(2-甲基-4-羧基苯基)硼酸(CASRN 158429-66-4)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝503.3([M+H]+)。
实施例457
5-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸
Figure BDA00002661867404171
类似于实施例372，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)和(5-羧基噻吩-2-基)硼酸(CAS RN465515-31-5)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝495.0([M+H]+)。
实施例458
5-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure BDA00002661867404172
类似于实施例372，步骤1，从(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)和尿嘧啶-5-硼酸(CAS RN70523-22-7)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝479.0([M+H]+)。
实施例459
{4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
Figure BDA00002661867404181
类似于实施例372，步骤1，从5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例237)和4-(氰基甲基)苯基硼酸(CAS RN 91983-26-5)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝500.1([M+H]+)。
实施例460
{4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
Figure BDA00002661867404182
类似于实施例425，步骤3，从{4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈(实施例459)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝519.3([M+H]+)。
实施例461和462
{4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸和
{4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
Figure BDA00002661867404191
{4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸(实施例460)通过手性HPLC(Chiralpak-AD，30％乙醇(+0.5％甲酸)，在正庚烷中)分离，得到作为灰白色固体的{4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，MS(ESI+)：m/z＝519.3([M+H]+)，以及作为灰白色固体的{4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸，MS(ESI+)：m/z＝519.5([M+H]+)。
实施例463
4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404201
类似于实施例372，步骤1，从(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例240)和(3-氟-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 120153-08-4)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝523.2([M+H]+)。
实施例464
4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404202
类似于实施例372，步骤1，从(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例239)和(3-氟-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 120153-08-4)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝523.3([M+H]+)。
实施例465
4′-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404211
类似于实施例372，步骤1，从(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例240)和(2-甲基-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 158429-66-4)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝519.5([M+H]+)。
实施例466
4′-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404212
类似于实施例372，步骤1，从(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例239)和(2-甲基-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 158429-66-4)制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝519.0([M+H]+)。
实施例467
5-{4-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002661867404221
类似于实施例372，步骤1，从(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例240)和5-(乙氧基羰基)噻吩-3-硼酸(CAS RN 957121-19-6)制备标题化合物。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝539.3([M+H]+)。
实施例468
5-{4-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸
Figure BDA00002661867404222
类似于实施例425，步骤3，从5-{4-[(-)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯(实施例467)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝511.1([M+H]+)。
实施例469
5-{4-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002661867404231
类似于实施例372，步骤1，从(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例239)和5-(乙氧基羰基)噻吩-3-硼酸(CAS RN 957121-19-6)制备标题化合物。淡褐色固体。MS(ESI+)：m/z＝539.3([M+H]+)。
实施例470
5-{4-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸
Figure BDA00002661867404232
类似于实施例425，步骤3，从5-{4-[(+)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯(实施例469)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝511.0([M+H]+)。
实施例471
5-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure BDA00002661867404241
类似于实施例372，步骤1，从5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例237)和尿嘧啶-5-硼酸(CAS RN 70523-22-7)制备标题化合物。灰白色固体。MS(ESI+)：m/z＝495.3([M+H]+)。
实施例472
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867404242
类似于(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)，将步骤3中的4-氯-2-氟苯甲醛替换为2，4-二氯-苯甲醛(CAS RN 874-42-0)来制备标题化合物。白色泡沫。MS(ESI-)：m/z＝478.9([M-H]-)。
实施例473
4′-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404251
类似于实施例372，步骤1，从5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例472)和(3-氟-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 120153-08-4)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷(+2％甲酸)/甲醇的梯度(100∶0至95∶5)洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝539.3([M+H]+)。
实施例474和475
4′-[(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸和
4′-[(+)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404252
4′-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸(实施例473)通过手性HPLC(Chiralpak-AD，20％乙醇(+0.5％甲酸)，在正庚烷中)分离，得到作为淡黄色固体的4′-[(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝539.3([M+H]+)，以及作为淡黄色固体的4′-[(+)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝539.3([M+H]+)。
实施例476
4′-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404261
类似于实施例372，步骤1，从5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例472)和(2-甲基-4-羧基苯基)硼酸(CAS RN 158429-66-4)制备标题化合物。粗反应产物通过硅胶色谱法，使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，利用二氯甲烷(+2％甲酸)/甲醇的梯度(100∶0至95∶5)洗脱来纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物。MS(ESI+)：m/z＝535.2([M+H]+)。
实施例477和478
4′-[(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸和
4′-[(+)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸
Figure BDA00002661867404271
4′-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸(实施例476)通过手性HPLC(Chiralpak-AD，20％乙醇(+0.5％甲酸)，在正庚烷中)分离，得到作为淡黄色固体的4′-[(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝535.2([M+H]+)，以及作为淡黄色固体的4′-[(+)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，MS(ESI+)：m/z＝535.2([M+H]+)。
实施例479
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867404272
类似于(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟(实施例147)，将步骤3中的4-氯-2-氟苯甲醛替换为4-氟-苯甲醛(CAS RN 459-57-4)来制备标题化合物。淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z＝431.1([M+H]+)。
实施例480
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00002661867404281
步骤1：(R)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基) 丙-1-酮
将氯化氢溶液(4M，在1，4-二
Figure BDA00002661867404282
烷中，0.66mL，2.6mmol)加入到(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例387，步骤1；140mg，263μmol)在乙醇(4mL)中的溶液中，得到无色溶液，然后20h后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(123mg)，其在不经进一步纯化下使用。灰白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝433.1([M+H]+)。
步骤2：(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯 基)哌啶-1-磺酰胺
将(R)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮(60mg，0.14mmol)和硫酰胺(20mg，0.21mmol)在1，4-二
Figure BDA00002661867404283
烷(5mL)中的溶液在108℃搅拌17h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。急骤色谱法(硅胶，50％至100％EtOAc，在庚烷中)，得到标题化合物(59mg，83％)。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝512.3([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基) 苯基)哌啶-1-磺酰胺
类似于实施例1，步骤2，从(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝527.3([M+H]+)。
实施例481
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002661867404291
步骤1：(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)
以将温度维持在45-65℃范围内的速率，向锌粉(390mg，5.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混悬液中加入氯三甲基硅烷(70μL)和1，2-二溴乙烷(48μL)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液。将所得的於浆老化15min，然后以使温度保持在低于40℃的速率，将3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.42g，5.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5.5mL)中的溶液缓慢加入到上述混合物中。然后，将所得的反应混合物在室温老化30min，然后将上清转移至火焰干燥的烧瓶中，得到作为约0.5M溶液的标题化合物。
步骤2：(R)-3-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例378，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(实施例282，步骤1)和(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)制备标题化合物。淡褐色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝471.1([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，步骤2，从(R)-3-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝486.3([M+H]+)。
实施例482
(R，E)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
步骤1：(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙 -1-酮
在0℃，将三氟乙酸(1.37g，927μl，12.0mmol)加入到(R)-3-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(283mg，601μmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。除去冰浴，然后在2h后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(258mg，纯度约85％)，其在不经进一步纯化下用于下一步骤。灰白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝371.0([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基 丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝386.0([M+H]+)。
实施例483
(R，E)-1-(3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
Figure BDA00002661867404302
步骤1：(R)-3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻 甲苯基丙-1-酮
在室温，将乙酰氯(30mg)加入到(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例482，步骤1；70mg)和N，N-二异丙基乙胺(98mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，然后在2h后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。急骤色谱法(硅胶，10g，2％至5％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(19mg)。无色油状物，MS(ESI+)：m/z＝413.0[M+H]+。
步骤2：(R，E)-1-(3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)- 氮杂环丁烷-1-基)乙酮
类似于实施例1，步骤2，从(R)-3-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝428.1([M+H]+)。
实施例484
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
Figure BDA00002661867404311
步骤1：(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯 基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例483，步骤1，从(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例482，步骤1)和甲磺酰基氯制备标题化合物。淡黄色油状物，MS(ESI+)：m/z＝449.0([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯 基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟
类似于实施例1，步骤2，从(R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝464.1([M+H]+)。
实施例485
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00002661867404321
步骤1：(R)-3-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环 丁烷-1-磺酰胺
类似于实施例480，步骤2，从(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例482，步骤1)和硫酰胺制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝450.1([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮 杂环丁烷-1-磺酰胺
类似于实施例1，步骤2，从(R)-3-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝465.3([M+H]+)。
实施例486
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404322
步骤1：(S)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
类似于实施例151，步骤1，5-溴-2-甲氧基吡啶首先与正丁基锂反应，之后与(S)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(实施例142，步骤1)反应，得到作为无色油状物的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.1[M+H]+。
步骤2：5-[(S)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例162，步骤2，(S)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮与37％盐酸水溶液在1，4-二烷中反应，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝396.0[M+H]+。
步骤3：5-[(S)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例161，步骤1，5-[(S)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1H-吡啶-2-酮与碘甲烷在碳酸钾存在下反应，得到作为白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝410.1[M+H]+。
步骤4：5-{(S)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡 啶-2-酮
类似于实施例151，步骤3，5-[(S)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下反应，得到作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝425.0[M+H]+。
实施例487
(S，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸
步骤1：4-(乙氧基羰基)-1-环己基碘化锌(II)
类似于实施例481，步骤1，从4-碘-环己烷甲酸乙酯(CAS RN524734-42-7)和锌在N，N-二甲基乙酰胺中制备为约0.5M溶液的标题化合物。
步骤2：(S)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙 基)苯基)环己烷甲酸乙酯
类似于实施例378，步骤1，从5-[(S)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例486，步骤3)和4-(乙氧基羰基)-1-环己基碘化锌(II)制备标题化合物。淡褐色油状物，MS(ESI+)：m/z＝486.3[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙 基)苯基)环己烷甲酸
类似于实施例169，步骤2，从(S)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸乙酯制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS(ESI-)：m/z＝456.1[M-H]-。
步骤4：(S，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基丙基 苯基)环己烷甲酸
类似于实施例1，步骤2，从(S)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI-)：m/z＝471.4[M-H]-。
实施例488和489
反式-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404342
和顺式-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404351
(S，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)
Figure BDA00002661867404352
苯基)环己烷甲酸(实施例487；99mg)通过在Chiralpak AD-H柱(庚烷/乙醇/甲酸60∶40∶0.2)上的HPLC分离，得到反式-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸(40mg，40％；白色泡沫，MS(EI)472.2(M+))，和顺式-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸(55mg，56％；白色泡沫，MS(EI)472.2(M+))。
实施例490
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404353
步骤1：(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷 甲酸乙酯
类似于实施例378，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例142，步骤2)和4-(乙氧基羰基)-1-环己基碘化锌(II)(实施例487，步骤1)制备标题化合物。橙色油状物，MS(ESI+)：m/z＝470.1([M+H]+)。
步骤2：(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷 甲酸
类似于实施例169，步骤2，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸乙酯制备标题化合物。黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝442.0([M+H]+)。
步骤3：(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环 己烷甲酸
类似于实施例132，步骤6，从(R)-4-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为淡黄色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝457.2([M+H]+)。
实施例491和492
反式-4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404361
和顺式-4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404362
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸(实施例490；107mg)通过在Chiralpak AD-H柱(庚烷/乙醇/甲酸90∶10∶0.05)上的HPLC分离，得到反式-4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸(32mg，29％；白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝457.2[M+H]+)，和顺式--4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸(32mg，29％；白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝457.2[M+H]+)。
实施例493
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸
步骤1：(R)-2-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 丙基)苯基)乙酸
类似于实施例288，步骤1，从5-[(R)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例223，步骤3)和氰乙酸乙酯制备标题化合物。灰白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝390.3[M+H]+。
步骤2：(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基丙基)苯基)乙酸
类似于实施例1，步骤2，从(R)-2-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为灰白色固体的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝405.4[M+H]+。
实施例494和495
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404372
和(R，Z)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404381
步骤1：(R)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)- 酮
将L-脯氨酸(44.9mg，390μmol)与二甲亚砜(5mL)合并，然后在室温加入氢氧化钠(15.6mg，390μmol)，并在室温将该反应搅拌30min。然后加入(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例223，步骤3；200mg，487μmol)、甲烷亚磺酸钠(410mg，3.9mmol)和碘化铜(I)(74.3mg，390μmol)。将反应混合物在120℃加热21h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。色谱法(SiO2；梯度乙酸乙酯/庚烷1∶1至乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(176mg，88％)。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：410.2[M+H]+。
步骤2：(R)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
向微波小瓶中加入在乙醇(3mL)和水(0.2mL)中的(R)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(168mg，410μmol)、盐酸羟胺(85.5mg，1.23mmol)和碳酸氢钠(103mg，1.23mmol)。将该小瓶盖上盖子并在微波中在120℃加热15min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倒在水上。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到作为E和Z异构体的混合物(比率约为85∶15)的标题化合物(169mg，97％)。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝425.2[M+H]+。
步骤3：(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡 啶-2(1H)-酮和(R，Z)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1- 甲基吡啶-2(1H)-酮
(R)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(168mg)通过使用Chiralpak AD柱(庚烷/乙醇3∶2)的HPLC分离，得到(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(130mg，77％；淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝425.2[M+H]+)和(R，Z)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(18mg，11％；淡黄色固体，MS(ESI+)：m/z＝425.2[M+H]+)。
实施例496
5-[(S)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA00002661867404391
步骤1：(S)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)- 酮
类似于实施例495，步骤1，从(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例486，步骤3)制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：410.3[M+H]+。
步骤2：5-[(S)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮
向微波小瓶中加入在乙醇(3mL)和水(0.2mL)中的(R)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(168mg，410μmol)，盐酸羟胺(85.5mg，1.23mmol)和碳酸氢钠(103mg，1.23mmol)。将该小瓶盖上盖子并在120℃加热15min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并倒在水上。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到作为E和Z异构体的混合物(比率约为85∶15)的标题化合物(169mg，97％)。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝425.2[M+H]+。
实施例497
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠
Figure BDA00002661867404401
步骤1：(R)-1-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 丙基)苯基)哌啶-4-甲酸
向(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例223，步骤3；500mg，1.22mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中加入哌啶-4-甲酸乙酯(293mg，1.83mmol)、叔丁醇钠(234mg，2.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22.3mg，24.4μmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(23.7mg，48.7μmol)，并将反应混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，并对剩余物进行色谱纯化，得到标题化合物(101mg，18％；淡黄色泡沫，MS(ESI-)：m/z＝：457.4[M-H]-)和(R)-1-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(174mg，30％；淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：487.4[M+H]+)。
步骤2：(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠
向微波小瓶中加入在乙醇(2mL)和水(0.2mL)中的(R)-1-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸(100mg，218μmol)、盐酸羟胺(45.5mg，654μmol)和碳酸氢钠(91.6mg，1.09mmol)。将小瓶盖上盖子并在120℃加热15min，然后再次加入盐酸羟胺(45.5mg，654μmol)和碳酸氢钠(91.6mg，1.09mmol)。将小瓶盖上盖子并在120℃加热10min，然后将反应混合物蒸发。剩余物用二氯甲烷洗涤，然后混悬在二氯甲烷/甲醇9∶1中并过滤。将滤液浓缩，并通过色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇19∶1至二氯甲烷/甲醇4∶1的梯度)纯化，得到标题化合物(66mg，61％)。淡褐色固体，MS(ESI-)：m/z＝472.4(M-H)-。
实施例498和499
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苄腈
Figure BDA00002661867404411
和(R，Z)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苄腈
向微波小瓶中加入在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和水(15μl)中的(R)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例223；98mg，230μmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(3.83mg，6.91μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.11mg，2.3μmol)、氰化锌(14.9mg，127μmol)、锌(0.6mg，9μmol)和乙酸锌(1.69mg，9.22μmol)。将小瓶盖上盖子并在180℃加热35min，然后在200℃加热10min，然后将反应混合物在真空下浓缩并将剩余物色谱法(SiO2，二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)纯化，得到(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苄腈(8mg，9％；深褐色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝：372.2[M+H]+)和(R，Z)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苄腈(6mg，6％；深褐色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝：372.2[M+H]+)。
实施例500
(R，E)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，钠盐
Figure BDA00002661867404421
步骤1：(R)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮
向(R)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苄腈(60mg，168μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入叠氮化钠(54.7mg，842μmol)和氯化铵(45.0mg，842μmol)。将反应混合物加热至80℃达24h，然后加入另一部分的叠氮化钠(54.7mg，842μmol)和氯化铵(45.0mg，842μmol)，并将反应混合物在80℃再搅拌72h，然后在真空下浓缩。将剩余物混悬在二氯甲烷/甲醇19∶1中，过滤，并将滤液色谱法(SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1的梯度)纯化，得到作为盐的产物。其在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。在除去水层后，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发并与二氯甲烷和庚烷一起沉淀，得到标题化合物(25mg，37％)。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：400.2[M+H]+。
步骤2：(R，E)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲 基吡啶-2(1H)-酮，钠盐
向微波小瓶中加入在乙醇(0.5mL)和水(50μl)中的(R)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(22mg，55.1μmol)、盐酸羟胺(11.5mg，165μmol)和氢化钠(23.1mg，275μmol)。将小瓶盖上盖子并在120℃加热15min，然后将反应混合物蒸发。色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1至二氯甲烷/甲醇4∶1的梯度)纯化，随后与二氯甲烷和庚烷一起沉淀，得到标题化合物(11mg，46％)。灰白色固体MS(ESI+)：m/z＝：415.2[M+H]+。
实施例501
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404431
步骤1：(S)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮
将正丁基锂(1.6M，在己烷中，3.31mL，5.3mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液冷却至-95℃，并在氮气下逐滴加入到5-溴-2-甲氧基嘧啶(1.00g，5.3mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的经搅拌、冷却(-95℃)溶液。向所得的黄色溶液中立即加入(S)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(实施例142，步骤1；1.6g，4.42mmol)在无水THF(12mL)中的溶液，并将反应混合物的温度保持在-90℃至-100℃。搅拌该溶液并使其在2小时内温热至室温。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液上，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(700mg，35％)，无色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝：411.2[M+H]+。
步骤2：(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)嘧啶-2(1H)-酮
向(S)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(700mg，1.53mmol，Eq：1.00)在二
Figure BDA00002661867404432
烷(18mL)中的溶液中加入37％盐酸水溶液(2.56mL，30.6mmol)，并将所得的溶液首先在环境温度搅拌45min，然后在60℃搅拌21/2h，然后倒在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯上。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱法(SiO2；二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)纯化，得到标题化合物(592mg，97％)。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：397.0[M+H]+。
步骤3：(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
类似于实施例161，步骤1，从(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)嘧啶-2(1H)-酮和碘甲烷制备标题化合物。灰白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：411.1[M+H]+。
步骤4：(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)- 酮
类似于实施例494和495，步骤2，从(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮和盐酸羟胺制备标题化合物。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：426.0[M+H]+。
实施例502
(S，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：(S)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)嘧啶-2(1H)- 酮
类似于实施例494和495，步骤1，从(S)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(实施例501，步骤3)制备标题化合物。淡褐色固体，MS(ESI+)：m/z＝：411.1[M+H]+。
步骤2：(S，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基 嘧 啶-2(1H)-酮
类似于实施例494和495，步骤2，从(S)-1-甲基-5-(3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)嘧啶-2(1H)-酮和盐酸羟胺制备标题化合物。白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：426.0[M+H]+。
实施例503
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404451
步骤1：(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基) 环己烷甲酸乙酯
类似于实施例378，步骤1，从(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(实施例282，步骤1)和4-(乙氧基羰基)-1-环己基碘化锌(II)(实施例487，步骤1)制备标题化合物。褐色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝：504.3[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基) 环己烷甲酸
类似于实施例169，步骤2，从(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)环己烷甲酸乙酯制备标题化合物。黄色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝：476.2[M+H]+。
步骤3：(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基) 苯基)环己烷甲酸
类似于实施例494和495，步骤2，从(R)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙基)苯基)环己烷甲酸和盐酸羟胺制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：491.2[M+H]+。
实施例504和505
反式-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404461
和顺式-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸
Figure BDA00002661867404462
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸(185mg)通过在Reprosil手性NR柱(庚烷/乙醇/甲酸90∶10∶0.05)上的HPLC分离，得到反式-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸(56mg，30％；白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：491.2[M+H]+)和顺式-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸(75mg，39％；白色固体，MS(ESI+)：m/z＝：491.2[M+H]+)。
实施例506
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002661867404471
步骤1：(R)-4-(4-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)-哌啶 -1-甲酸叔丁酯
类似于实施例378，步骤1，从(R)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(实施例142，步骤1)和(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)制备标题化合物。深褐色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝467.3([M+H]+)。
步骤2：(R)-4-(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯
类似于实施例151，步骤1，从(R)-4-(4-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-溴-2-甲氧基吡啶制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝515.4([M+H]+)。
步骤3：(R)-4-(4-(3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯 基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-4-(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，505μmol)、氯化氢溶液(4.0M，在1，4-二
Figure BDA00002661867404472
烷中，3.03mL，12.1mmol)和水(0.5mL)的溶液加热至100℃，然后在90min后，用氩气吹扫该反应混合物，并将其浓缩，得到(R)-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(272mg，淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：401.4[M+H]+)。将此放入二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中，然后在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(326mg，2.53mmol)和二-叔丁基-碳酸氢盐的溶液(121mg，0.56mmol)。在30min后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。色谱法(SiO2；梯度乙酸乙酯/庚烷1∶1至乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(204mg，81％)。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：501.1[M+H]+。
步骤4：(R)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例161，步骤1，从(R)-4-(4-(3-氧代-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：515.4[M+H]+)。
步骤5：(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向微波小瓶中加入在乙醇(1mL)和水(0.02mL)中的(R)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，68.0μmol)、碳酸氢钠(17.1mg，204μmol)和盐酸羟胺(14.2mg，204μmol)。将小瓶盖上盖子并在120℃加热15min。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到含约15％的(Z)-立体异构体的标题化合物(37mg)。白色泡沫；MS(ESI+)：m/z＝：530.3[M+H]+)。
实施例507
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404481
将(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例506，30mg)溶解在乙醇(0.8mL)中，并加入盐酸溶液(4.0M，在1，4-二烷(170μl，680μmol)中)，然后在14h后，将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物与乙酸乙酯/庚烷一起研碎，得到标题化合物(12mg，41％)。淡黄色固体；MS(ESI+)：m/z＝：430.5[M+H]+)。
实施例508
(R，E)-5-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404491
步骤1：(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)- 酮
类似于实施例480，步骤1，从(R)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例506，步骤4)制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：415.4[M+H]+)。
步骤2：(R)-5-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡 啶-2(1H)-酮
类似于实施例483，步骤1，从(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮和乙酰氯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：457.4[M+H]+)。
步骤3：(R，E)-5-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙 基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例506，步骤5，从(R)-5-(3-(4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：472.3[M+H]+)。
实施例509
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002661867404501
步骤1：(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)- 酮
类似于实施例483，步骤1，从(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例508，步骤1)和甲磺酰基氯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：493.2[M+H]+。
步骤2：(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙 基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
类似于实施例506，步骤5，从(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：508.3[M+H]+。
实施例510
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
步骤1：(R)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基 丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
类似于实施例480，步骤2，从(R)-1-甲基-5-(3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例508，步骤1)和硫酰胺制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝494.3([M+H]+)。
步骤2：(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯 基丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
类似于实施例506，步骤5，从(R)-4-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ESI+)：m/z＝509.3([M+H]+)。
实施例511
(R，E)-1-(4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA00002661867404511
步骤1：(R)-3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡 啶-4-基)丙-1-酮
类似于实施例483，步骤1，从(R)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮(实施例480，步骤1)和乙酰氯制备标题化合物。白色泡沫，MS(ESI+)：m/z＝：475.0[M+H]+。
步骤2：(R，E)-1-(4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙 基)苯基)哌啶-1-基)乙酮
类似于实施例132，步骤6，从(R)-3-(4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮和盐酸羟胺在碳酸氢钠存在下制备作为白色泡沫的标题化合物，MS(ESI+)：m/z＝490.0[M+H]+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
Figure BDA00002661867404521
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
Figure BDA00002661867404522
筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
Figure BDA00002661867404531
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内含物
Figure BDA00002661867404532
明胶胶囊
Figure BDA00002661867404533
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
Figure BDA00002661867404541
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (26)

1.下式的化合物：
Figure FDA00002661867300011
其中，
R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由C1-7-烷基、羟基和卤素组成的组中的基团取代，或-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由吡啶、1H-吡啶-2-酮、1-氧基-吡啶、1H-嘧啶-2-酮、喹啉和吡嗪组成的组，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者在R4是氢的情况下，R2是未取代的苯基或被C1-7-烷基取代的苯基；
R3是氢，
R5是氢或羟基，
或者R3和R5被双键替代；
R4选自由以下各项组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C2-7-烯基，卤素-C1-7-烷基，未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，和
杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代；
或者R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环；
R6选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或者R4和R6连同它们连接的碳原子-起形成以下环状基团：
Figure FDA00002661867300021
其中m是0或2；
R7和R9独立地选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基中的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；
R8选自由以下各项组成的组：
氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基中的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，1H-嘧啶-2-酮，喹啉和吡嗪组成的组，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基是吡啶或1-氧基-吡啶，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基是1H-吡啶-2-酮，其是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，羟基和卤素。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物，其中R2和R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I的化合物，其中R5是氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，和
杂环基，所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，并且是未取代的或者被C1-7-烷基、氧代或C1-7-烷基羰基取代。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，其中R4是未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中，
R7和R9是氢，并且
R8选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其中R8是苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，和
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，和
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中，
R7和R8是氢并且
R9选自由以下各项组成的组：
卤素，卤素-C1-7-烷基，
氰基，氰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，C3-7-烯基，C1-7-炔基，
C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，羟基-C3-7-炔基，
羟基-C1-7-烷氧基，
羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，
羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，
C1-7-烷氧基羰基，
C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基-氨基，二-(C1-7-烷基)-氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，C1-7-烷氧基-卤素-C1-7-烷基-氨基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
C3-7-环烷基-氨基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷基-氨基羰基，二-(C1-7-烷基)-氨基羰基，
C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基-氨基羰基，羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基-氨基羰基，卤素-羟基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基-氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
杂环基-C1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
羟基-C1-7-烷基-氨基羰基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，
二-(C1-7-烷氧基羰基)-C1-7-烷基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C1-7-烷基-氨基羰基取代，
杂环基羰基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，卤素，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氧代，羧基，羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，C3-7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
15.根据权利要求14所述的式I的化合物，其中R9是苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C1-7-烷基-氨基磺酰基，二-(C1-7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，羧基-C1-7-烷基-氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-羰基氨基-C1-7-烷基磺酰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基。
16.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中，
R1是-(CH2)m-苯基，其中m是0或1并且苯基被一个、两个或三个独立地选自由C1-7-烷基、羟基和卤素组成的组中的基团取代，或
-(CH2)n-杂芳基，其中n是0或1并且杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶，1H-吡啶-2-酮，1-氧基-吡啶，喹啉和吡嗪，并且是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和氨基羰基-C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者在R4是氢的情况下，R2是未取代的苯基或被C1-7-烷基取代的苯基；
R3是氢，
R5是氢或羟基，
或者R3和R5被双键替代；
R4选自由以下各项组成的组：
氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C2-7-烯基，卤素-C1-7-烷基，
未取代的苯基或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的苯基：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基磺酰基，
苯基-C1-7-烷基，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和卤素-C1-7-烷氧基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基或氧代取代，
哌啶基和1，1-二甲基哌啶
Figure FDA00002661867300151
或者R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成C3-7-环烷基环；
R6选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或者R4和R6连同它们连接的碳原子一起形成以下环状基团：
Figure FDA00002661867300161
其中m是0或2；
R7和R9独立地选自由以下各项组成的组：氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，
羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，
羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基，
C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
羧基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基取代，
杂环基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂环基羰基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，羧基或羧基-C1-7-烷基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，以及
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，羟基-C3-7-烯基，
羟基-C3-7-炔基，羟基-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，
羧基-C3-7-烯基，羧基-C1-7-炔基，羧基-C1-7-烷氧基，
四唑基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷基磺酰基氧基，
C1-7-烷基磺酰基氨基，C3-7-环烷基磺酰基氨基，
氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，
C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基，
C1-7-羟基烷基-C1-7-烷基氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，
羧基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷基氨基羰基，
卤素-C1-7-烷基氨基羰基，羟基-C1-7-烷基氨基羰基，
羟基-C1-7-烷基-C1-7-烷基氨基羰基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基氨基羰基，
C3-7-环烷基氨基羰基，其中C3-7-环烷基是未取代的或被羟基、羟基-C1-7-烷基或羧基取代，
杂环基氨基羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-7-烷基取代，
杂环基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基-C1-7-烷基氨基羰基，
C1-7-烷基羰基氨基，羧基-C1-7-烷基羰基氨基，
C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基羰基氨基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基或C1-7-烷基磺酰基取代，
杂环基羰基，
杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基，羧基或羧基-C1-7-烷基取代，
苯氧基，其中苯基是未取代的或被一至三个选自卤素或羧基的基团取代，和
苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个选自由以下各项组成的组中的基团取代：卤素，C1-7-烷基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基，氰基-C1-7-烷基，氨基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-C1-7-烷基-羰基氨基，C1-7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，C1-7-烷基氨基磺酰基，二-C1-7-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基-氨基羰基，苯基-C1-7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-C1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C1-7-烷基-氨基羰基；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C1-7-烷基；
或其药用盐。
17.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-间甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-对甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(3-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-戊-1-酮肟，
(E)-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-环丙基-苯基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3，5-二甲基-苯基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-磺酸甲基酰胺，
(E)-3-苯基-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-乙磺酰基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-羟甲基-联苯-4-基)-3-苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-基氧基)-乙酸乙酯，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(E)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(Z)-1-吡啶-4-基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-哌啶-1-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-2-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-邻甲苯基-1-(2，3，5-三氟-苯基)-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)-(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(-)-(-E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(3，5-二氟-苯基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟，
2-(9H-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙烯酮肟，
1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-3-吡啶-2-基-丙-1-酮肟，
3-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-苯甲酸，
4-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，
3-{3-[肟基]-3-吡啶-4-基-1-邻甲苯基-丙基}-苯甲酸，
(E)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
(Z)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮肟，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-3-甲酸，
4′-{3-[(E)-肟基]-1-苯基-3-吡啶-4-基-丙基}-联苯-4-甲酸，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯，
4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
2-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3-氯-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酸，
3-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-丙烯酸，
3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸，
({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(S)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(Z)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(S)-2-({4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-丙酸，
({4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺，
3-(3-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
5-{3-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸，
3-氟-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3-氟-3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
(E)-3′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
{3-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
({3′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-羰基}-氨基)-乙酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
4-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊-4-炔酸，
3-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4-氟-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-5-甲基-1-吡啶-4-基-己-1-酮肟，
5-{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-戊酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟，
(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(3-溴-苯基)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-喹啉-6-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-6-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-4，4-二甲基-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-1-酮肟，
4′-{3-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-3-[肟基]-1-邻甲苯基-丙基}-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E，R)-3-(4-溴苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-4′-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮肟，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸乙酯，
4-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-噻吩-2-甲酸，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-甲基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(Z)-3-羟基-3，3-二苯基-1-吡啶-4-基-丙-1-酮肟，
(E)-3-(4-溴-苯基)-1-吡嗪-2-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-(4-溴-苯基)-1-(7-氯-喹啉-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟，
(Z)-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟，
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1H-吡啶-2-酮，
5-{1-[(E)-肟基]-3，3-二苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-5-甲基-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环戊基-1-[(Z)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-7，7，7-三氟-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-己-5-烯基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-庚基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环己基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-环丁基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮，
2-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-环丁基-1H-吡啶-2-酮，
3-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丙酸，
4-(5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-丁酸，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-己基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{3-(2-氯-苯基)-3-环戊基-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-1，1-二甲基-哌啶碘化物，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-1-[(Z)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1，4-二甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-3-甲酸，
3-{4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2-氯-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
5-{1-[(E)-肟基]-3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-N-甲基-苯甲酰胺，
(1-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-哌啶-4-基)-乙酸，
({4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰}-甲基-氨基)-乙酸，
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸乙酯，
4-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丁酸，
3-{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸，
{4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰氨基}-乙酸，
(E/Z)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
反式-4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺，
{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-乙酸，
2-氟-4-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-2-(4’-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸，
(E)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酰胺，
反式-4-{4-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯甲酰氨基}-环己烷甲酸，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
3′-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-2-甲酸，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(-)-5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(E)-4-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺，
(E)-N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5，5′-(1-(2-氯苯基)-3-(肟基)丙烷-1，3-二基)双(1-甲基吡啶-2(1H)-酮)，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-腈，
3-溴-5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-邻甲苯基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
(-)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
(+)-({4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
({4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
5-{3-(4′-氨基-联苯-4-基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(Z，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-4-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(E，R)-4-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-4-邻甲苯基丁-2-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(E，R)-3-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酸，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
反式-4-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺基)-环己烷甲酸，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-甲基苯甲酰胺，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-氯-2-((4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基-氨基)甲基)丙酸，
(S，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯甲酸，
4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)丙二酸二乙酯，
(R，E)-3-(4-乙炔基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酰胺，
(R，E)-4′-(3-(2-氯吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(肟基)-1-邻甲苯基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(R)-4′-(3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R)-4′-(3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(肟基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-吡啶-4-基-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(+)4′-[(S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(R，E)-4′-(3-(肟基)-4-(吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丁基)联苯-4-甲酸，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)吡咯烷-2-酮
(1S，3s)-3-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基-氨基)环丁烷甲酸，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((R)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺，
4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺，
(E)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(E)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
N-((R)-2，3-二羟基丙基)-4-((E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺，
(RS)-4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，
4-((E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，
(RS)-4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-N-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)乙酰胺，
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
(E)-3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(肟基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯氧基}-丁酸，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(RS)-甲磺酸4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-氟-苯酯，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-(4-甲基噻唑-5-基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
(R，E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
4-((E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-((R)-2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(羟甲基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯磺酰胺，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-乙氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(E)-2-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺，
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰胺，
(E)-3-(5-(3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸，
(RS)-3-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-2-氯-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
(RS)-5-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，
(RS)-4-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-丁酸，
(E)-5-(3-(2，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(3，5-二氟苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-5-(3-(3，5-二氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(RS)-N-{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺，
(RS)-环丙烷磺酸{4-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯基}-酰胺，
(RS)-5-{3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(1R，3r)-3-(4-((R，E)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基氨基)环丁烷甲酸，
(3R，E)-3-(4-(3-氯-2-甲氧基丙基氨基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-丙-1-酮肟，
(E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯甲酸，
(E)-4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯甲酸，
(R，E)-4-(4-溴苯基)-4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(吡啶-2-基)丁-2-酮肟，
(R，E)-3-(4-羟基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(S，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-羟基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(S，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙磺酸，
(3R，E)-3-(4-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，
(R，E)-4-(3-(4-(4-羧基哌啶-1-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(S，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(S，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-吗啉代苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙酸，
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-(羟甲基)吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-2-甲基吡啶1-氧化物，
(3R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙-1-酮肟，
(S)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丙-1-酮肟，
(E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-琥珀酰胺酸，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)4′-[1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸甲酯，
N-{4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-丙酰胺酸，
4′-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(2，4-二氟-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
5-{(R)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{(S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4′-[(R)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
4′-[(S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
5-{3-(4-溴-苯基)-3-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
(E)-4′-(1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸
4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-磺酰胺，
5-{(R或S)-3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[(E)-肟基]-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-{4′-[(R或S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺，
(R，E)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00002661867300411
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-环丙基-1，3，4-
Figure FDA00002661867300412
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-(甲氧基甲基)-1，3，4-
Figure FDA00002661867300413
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-
Figure FDA00002661867300414
二唑-2-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-
Figure FDA00002661867300421
二唑-2-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(5-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-1，3，4-
Figure FDA00002661867300422
二唑-2-基)乙酸，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(
Figure FDA00002661867300423
唑-2-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-2-(4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸，
(+)-(R，E)-3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(-)-(R，E)-1-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(S，E)-1-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，
(1R，5S)-3-(4-((R，E)-1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸，
(1-{4-[(S)-1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酸，
(E)-N-环丙基-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯甲酰胺，
(E)-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺，
(E)-N-环己基-4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯甲酰胺，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)(4，4-二氟哌啶-1-基)甲酮，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)-(吗啉代)甲酮，
(E)-(4-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-N-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，
(E)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮肟，
(E)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)丙-1-酮肟，
(E)-1-(4-(5-(1-(2，4-二氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，
(E)-3-(4-溴苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮肟，
(E)-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(E)-3-氯-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-3-氯-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)联苯-4-甲酸，
(-)-3-氯-4′-[(R)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(+)-3-氯-4′-[(S)-1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-4’-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯，
(外消旋)-(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-3-甲氧基联苯-4-甲酸，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙腈，
(E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(-)-(R，E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(+)-(S，E)-2-(4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-基)乙酸，
(-)-(R，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(+)-(S，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-(R，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(+)-(S，E)-4′-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(-)-(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸乙酯，
(-)-(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(+)-(S，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸乙酯，
(+)-(S，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)噻吩-2-甲酸，
(E)-5-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)苯基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(E)-4′-(1-(2，4-二氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-3-氟联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸，
(E)-4′-(1-(2，4-二氯苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
(-)-4′-[(R)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，
(+)-4′-[(S)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-2-甲基-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(肟基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺，
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-1-(3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
(R，E)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(R，E)-3-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺，
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1R，4s)-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1S，4r)-4-(4-((S，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)环己烷甲酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，Z)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
5-[(S)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
(R，E)-1-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠，
(R，E)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-苄腈，
(R，Z)-4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)-苄腈
(R，E)-5-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮，
(S，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-苯基)环己烷甲酸，
(1R，4r)-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸，
(1S，4s)-4-(4-((R，E)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)环己烷甲酸，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-5-(3-(4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R，E)-4-(4-(3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-1-磺酰胺，
(R，E)-1-(4-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)苯基)哌啶-1-基)乙酮，
或其药用盐。
18.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
{4-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-乙酸，
3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
({4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-羰基}-氨基)-乙酸，
4′-[(S)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-4′-[3-[肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
3-(4-溴-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
3-氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E，R)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟，
(E，R)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
(E，R)-3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
4′-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
3，3′-二氟-4′-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-联苯-4-甲酸，
4′-[1-(2-氯-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯甲酰胺，
(E)-4′-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)丙基)联苯-4-甲酸，
3-{3-氟-4-[3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸，
4′-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸，
(E)-5-(3-(2-氯苯基)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
1-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
1-{4-[(R)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-哌啶-4-甲酸，
(R，E)-2-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酸，
(R，E)-2-(1-(4-(3-(肟基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酰胺基)乙磺酸，
4-{4-[(R)-3-[(E)-肟基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-邻甲苯基-丙基]-苯基}-环己烷甲酸，
(R，E)-5-(1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
或其药用盐。
19.一种用于制备如权利要求1中定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式II的酮
Figure FDA00002661867300501
其中R1至R10如上所定义，与盐酸羟胺在碱存在下反应以获得式I的化合物
其中R1至R10如上所定义，以及如果需要，将获得的所述化合物转变为药用盐。
20.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-18中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或佐剂。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的式I的化合物，其用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。
23.一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂肪血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝胆汁郁积、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损，所述方法包括向人或动物给药治疗活性量的根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的式I的化合物在制备用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌梗死、视网膜病变、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂肪血症或高脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征(IBS)、变应性疾病、脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝胆汁郁积、肾纤维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受损。
26.如上定义的发明。
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