CN103889948A

CN103889948A - 1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类

Info

Publication number: CN103889948A
Application number: CN201280052352.0A
Authority: CN
Inventors: 亨丽埃塔·德姆洛; 赖纳·E·马丁; 帕特里齐奥·马太; 乌尔丽克·奥布斯特森德; 汉斯·理查德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2012-10-23
Publication date: 2014-06-25
Also published as: WO2013060653A1; EP2771313A1; RU2014119220A; MX2014004853A; KR20140082843A; US20150025110A1; US20130109718A1; BR112014009583A2; CA2851062A1; JP2014532631A

Abstract

本发明涉及新的下式的1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类、以及其药用盐，其中R¹至R⁷如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以因此用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。

Description

1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类

发明领域

本发明涉及新的具有药物活性的1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。

特别是，本发明涉及下式的化合物，

其中R¹至R⁷如下所述，或涉及其药用盐。

所述化合物是GPBAR1受体的调节剂或配体。更具体地，所述化合物是有效的GPBAR1激动剂并且可以用于治疗和预防代谢和炎性疾病，尤其是II型糖尿病。

糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计保持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95％，每年导致约193,000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6％的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6％增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式、饮食、和肥胖症。患有II型糖尿病的约80％糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。

II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传、肥胖症、年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。

II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40％需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10％仅使用饮食和锻炼。

当前的治疗包括：胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可能与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPARγ激动剂趋于导致体重增加和浮肿。

胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99％的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成：通过激活法尼醇X受体α(FXRα)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7α-羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。

GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440；Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。GPBAR1是G(α)s-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛、兔、大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82，和83％的氨基酸同一性。GPBAR1在肠道、单核细胞和巨噬细胞、肺、脾、胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBAR1的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。

发现GPBAR1在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，并且在表达GPBAR1的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBAR1来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBAR1被发现在以下的质膜中：肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)；和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，Hepatology(肝脏病学)2007，45，695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBAR1(Keitel，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBAR1可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBAR1染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。使用GPBAR1激动剂已经显示GPBAR1与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合(Keitel等，Hepatology2009，50，861-870；Pellicciari等，J.Med.Chem.2009，52(24)，7958-7961)。总之，GPBAR1激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。

GPBAR1在人源(NCI-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002，298，714-719)。BA对GPBAR1的刺激促进了在NCI-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBAR1的激活促进了在STC-1细胞中GLP-1的分泌(Katsuma等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBAR1的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明：GPBAR1-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA引发GLP-1分泌(Plaisancie等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去的体内研究的结合，显示GPBAR1信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，Cell Metabolism，2009，10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut(肠)1993，34，1219-1224)。

GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet(柳叶刀)1987，2，1300-1304)，在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括1)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症：糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sci.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8；Perry等，CurrentAlzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005，3，377-385；和Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005，2，91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。

PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶-IV(DPP4)的裂解产物为PYY[3-36](Eberlein等，Peptides(多肽)1989，10，797-803)Grandt等，Regul Pept(多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40％以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36％，随着用餐略超过50％。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)1992，263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut(肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate)(IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少了肥胖和正常人类受试者的食物摄入33％。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom等，Nature(自然)2002，418，650-654)。

此外，GPBAR1的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养了含有0.5％胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature(自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBAR1的结合所导致。提出的GPBAR1-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBAR1。BA-GPBAR1-cAMP-D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。

因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBAR1激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBAR1的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。

本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高胆固醇血症、异常脂血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。

发明内容

本发明涉及下式的1-环烷基-或1-杂环基-肟基-3-苯基-丙烷类

其中

R¹是C_4-7-环烷基，所述环烷基是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基；或者

杂环基，所述杂环基具有4至7个环原子，包含选自N、O和S的一个、两个或三个杂原子，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基；

R²选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基、

C_3-7-环烷基、C_2-7-烯基、卤素-C_1-7-烷基，

未取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的苯基：C_1-7-烷基、卤素、卤素-C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷基磺酰基，和

杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被C_1-7-烷基或氧代基取代的，

R³和R⁷彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C_1-7-烷基；且

R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下各项组成的组：

氢、

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

氨基磺酰基、(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基、杂环基磺酰基、

C_1-7-烷基-氨基、二-(C_1-7-烷基)-氨基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-氨基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、C_1-7-烷氧基-卤素-C_1-7-烷基-氨基

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C_3-7-环烷基-氨基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基、

羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C_1-7-烷基-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基羰基、卤素-羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-氨基羰基，

C_3-7-环烷基氨基羰基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基，

杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被C_1-7-烷基或氧代基取代的，

杂环基-C_1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被C_1-7-烷基或氧代基取代的，

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基，

C_3-7-环烷基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基，

杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基，

杂环基羰基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基或C_1-7-烷基磺酰，

杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、四氢吡喃基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基羰基，

苯基氧基，其中苯基是未被取代的或被选自卤素或羧基的一至三个基团取代的，以及

苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的：卤素、C_1-7-烷基、羟基、羟基-C_1-7-烷基、氰基、氰基-C_1-7-烷基、氨基、C_1-7-烷氧基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基-羰基、四唑基、羧基-C_1-7-烷基-羰基氨基、C_1-7-烷氧基-羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基、C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基-磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基-氨基磺酰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

或其药用盐。

本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。

本发明的另一方面是式I化合物作为治疗活性物质的用途，用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。本发明因此涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病例如糖尿病，特别是II型糖尿病或妊娠糖尿病的方法。

发明详述

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。此外，下列定义被列出以阐明和定义用于描述本发明的各个术语的含义和范围。

除非另外提及，本申请中使用的命名基于IUPAC系统命名法。

术语“此发明的一个或多个化合物”和“本发明的一个或多个化合物”是指式I的化合物和其立体同分异构体、溶剂化物或盐(例如，药用盐)。

术语“取代基”是指替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中特别关注氟、氯和溴。更特别地，卤素是指氟和氯。

术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、特别是1-16个碳原子、更特别是1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C_1-10-烷基″是指1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，诸如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。更特别地，术语“烷基”还包括以下所述的低级烷基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C_1-7烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，特别是甲基和乙基。

术语“低级烯基”或“C_2-7-烯基”表示包含烯键和2至7，优选3至6，特别优选3至4个碳原子的直链或支链的烃残基。烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基，特别是2-丙烯基(烯丙基)。

术语“低级炔基”或“C_2-7-炔基”表示包含三键和2至7个碳原子的直链或支链的烃残基。低级炔基的实例是乙炔基和1-丙炔基(-C≡C-CH₂)。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”是指含3-7个碳原子的饱和单环烃基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，更特别是环丙基。此外，术语“环烷基”还包括含有3至10个碳原子的双环烃基。双环意指由共同具有一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。

术语“低级环烷基烷基”或“C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被环烷基替代。这之中特别关注的低级环烷基烷基是环丙基甲基。

术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。

术语“低级烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代。这之中特别关注的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基和2-甲氧基乙基。

术语“低级烷氧基烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基替代，低级烷氧基自身还被另一个低级烷氧基取代。这之中特别关注的低级烷氧基烷氧基烷基是-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃。

术语羟基表示基团-OH。

术语“低级羟基烷基”或“羟基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烷基是羟甲基或羟乙基。

术语“低级羟基烯基”或“羟基-C_1-7-烯基”是指如上所定义的低级烯基，其中该低级烯基的至少一个氢原子被羟基替代。这之中特别关注的低级羟基烯基是3-羟基-丙烯基。

术语“低级羟基炔基”或“羟基-C_1-7-炔基”是指如上定义的低级炔基，其中低级炔基的氢原子中的至少一个被羟基替换。其中特别关注的低级羟基炔基是3-羟基-丙炔基。

术语“低级卤代烷基”或“卤素-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基或二氟甲基是尤其关注的。

术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C_1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子(特别是氟或氯，最特别是氟)替代。这之中特别关注的低级卤代烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，更特别是三氟甲氧基。

术语“羧基”是指基团-COOH。

术语“低级羧基烷基”或“羧基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被羧基替代。这之中特别关注的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH₂-COOH)和羧基乙基(-CH₂-CH₂-COOH)。

术语“低级羧基烯基”或“羧基-C_1-7-烯基”是指如上定义的低级烯基，其中低级烯基的氢原子中的至少一个由羧基替换。其中特别关注的低级羧基烯基是3-羧基-丙烯基(-CH＝CH-CH₂-COOH)。

术语“低级羧基炔基”或“羧基-C_1-7-炔基”是指如上定义的低级炔基，其中低级炔基的氢原子的至少一个被羧基替换。其中特别关注的低级羧基炔基是3-羧基-丙炔基。

术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C_1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羧基替代。特别关注的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH₂-COOH)。

术语“低级羧基烷基氨基羰基”或“羧基-C_1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基的一个氢原子被羧基-C_1-7-烷基替换。优选的低级羧基烷基氨基羰基是-CO-NH-CH₂-COOH。

术语“低级烷氧基羰基”或“C_1-7-烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。特别关注的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。

术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被C_1-7-烷氧基羰基替代。特别的低级烷氧基羰基烷基是-CH₂-COOCH₃。

术语“二-(低级烷氧基羰基)-烷基”或“二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基”意指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的两个氢原子被C_1-7-烷氧基羰基替换。特别的二-(低级烷氧基羰基)-烷基是-CH-(COOCH₃)₂。

术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或者“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷氧基”是指如上所定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的一个氢原子被C_1-7-烷氧基羰基替代。低级烷氧基羰基烷氧基的一个实例是-O-CH₂-COOCH₃。

术语“低级烷氧基羰基烷基氨基羰基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基的一个氢原子被C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基替换。优选的低级烷氧基羰基烷基氨基羰基是-CO-NH-CH₂-COOCH₃。

术语“低级烷基磺酰基”或者“C_1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂-R，其中R是如上所定义的低级烷基。特别关注的低级烷基磺酰基是甲磺酰基。

术语“低级烷基羰基”或“C_1-7-烷基羰基”意指基团-C(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。特别关心的低级烷基羰基是甲基羰基或乙酰基。

术语“C_1-7-烷基磺酰基氧基”意指基团-O-S(O)₂-R，其中R是如上定义的低级烷基。

术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂-NH₂。

术语“低级烷基氨基磺酰基”或者“C_1-7-烷基-氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂-NH-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。低级烷基氨基磺酰基的实例是甲基氨基磺酰基。

术语“二-低级烷基氨基磺酰基”或者“二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基”定义基团-S(O)₂-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。二-低级烷基氨基磺酰基的实例是二甲基氨基磺酰基。

术语“杂环基磺酰基”定义基团-S(O)₂-Het，其中Het是如下面定义的杂环基。

“氨基”是指基团-NH₂。术语“C_1-7-烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。术语“二-(C_1-7-烷基)-氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是如上所定义的低级烷基。

术语“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基氨基”是指基团-NRR”，其中R是如上所定义的低级烷基而R”是如本文所定义的低级烷氧基烷基。

术语“C_1-7-羟基烷基-C_1-7-烷基氨基”是指基团-NRR’”，其中R是如上所定义的低级烷基并且R’”是如本文所定义的低级羟基烷基。

术语“C_1-7-烷氧基-卤素-C_1-7-烷基-氨基”是指基团-NR^xR^y，其中R^x是如上定义的低级烷基，并且R^y是如本文定义的低级卤代烷基。

术语“环烷基-氨基”或“C_3-7-环烷基-氨基”意指基团-NH-R^C，其中R^C是如上定义的环烷基。

术语“羧基烷基-烷基氨基”或“羧基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基”定义基团-NR-R^B，其中R是如上定义的低级烷基，并且R^B是低级羧基烷基并且具有之前给出的含义。

术语“低级烷基磺酰基氨基”或“C_1-7-烷基磺酰基氨基”定义基团-NH-S(O)₂-R，其中R是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。

术语“环烷基磺酰基氨基”或“C_3-7-环烷基磺酰基氨基”定义基团-NH-S(O)₂-R^C，其中R^C是环烷基并且具有之前给出的含义。实例是环丙基磺酰基氨基。

术语“低级烷基羰基氨基”或“C_1-7-烷基羰基氨基”定义基团-NH-CO-R，其中R是低级烷基并且术语“低级烷基”具有之前给出的含义。

术语“低级羧基烷基羰基氨基”或“羧基-C_1-7-烷基羰基氨基”定义基团-NH-CO-R^B，其中R^B是低级羧基烷基并且具有之前给出的含义。

术语“低级烷氧基羰基-羰基氨基”或“C_1-7-烷氧基羰基-羰基氨基”定义基团-NH-CO-R^E，其中R^E是低级烷氧基羰基并且具有之前给出的含义。

术语“低级烷氧基羰基-烷基羰基氨基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基”定义基团-NH-CO-R-R^E，其中R是如上定义的低级烷基，并且低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的低级烷氧基羰基R^E替换。

术语“低级烷氧基羰基-烷基羰基氨基-烷基磺酰基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂-R-NH-CO-R’-R^E，其中R和R’是如上定义的低级烷基并且低级烷基R’的至少一个氢原子被如上定义的低级烷氧基羰基R^E替换。

术语“通过氨基酸的氨基连接的氨基酸”意指取代基-NR-CHR^A-COOH，其中R是氢或如上定义的低级烷基，并且R^A是氨基酸的侧链，特别是天然氨基酸的侧链，但R^A还指其他有机取代基如氯甲基。

术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH₂。

术语“低级烷基氨基羰基”或“C_1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R，其中R是如本文之前定义的低级烷基。

术语“低级二烷基氨基羰基”或“二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基”是指基团-CONRR’，其中R和R’是如上定义的低级烷基。

术语“低级烷基磺酰基-低级烷基氨基羰基”或“C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONR-R^S，其中R是如本文之前定义的低级烷基，并且R^S是如上定义的低级烷基磺酰基。

术语“羟基磺酰”意指基团-S(O)₂-OH。

术语“低级羟基磺酰基烷基-氨基羰基”或“羟基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基”意指基团-CONH-R^W，其中R^W是如上定义的低级烷基，并且其中低级烷基的一个氢原子被-S(O)₂-OH替换。实例是-CONH-CH₂-CH₂-S(O)₂-OH。

术语“低级氨基羰基烷基”或者“氨基羰基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被氨基羰基替代。特别关注的低级氨基羰基烷基是-CH₂-CONH₂。

术语“低级卤代烷基-氨基羰基”或“卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R^y，其中R^y是如上定义的低级卤代烷基。

术语“低级羟基烷基-氨基羰基”或“羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基”意指基团-CONH-R’”，其中R’”是如上定义的低级羟基烷基。

术语“低级羟基烷基-氨基羰基烷基”或“羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的一个氢原子被基团-CONH-R’”替换，其中R’”是如上定义的低级羟基烷基。

术语“低级卤代羟烷基-氨基羰基”或“卤素-羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基”意指基团-CONH-R^N，其中R^N是如上定义的低级羟烷基，并且其中低级羟烷基的至少一个氢原子被卤素原子，特别地氟或氯替换。

术语“(低级羟烷基)-低级烷基氨基羰基”或“羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基氨基羰基”意指基团-CONR-R’”，其中R是本文之前定义的低级烷基，特别是甲基，并且R’”是如上定义的低级羟基烷基。

术语“低级烷氧基烷基-氨基羰基”或“(C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基)-氨基羰基”意指基团-CONH-R^Z，其中R^Z是如上定义的低级烷氧基烷基。

术语“环烷基-氨基羰基”或“C_3-7-环烷基-氨基羰基”意指基团-CONH-R^C，其中R^C是如上定义的环烷基。

术语“低级羧基烷基-氨基羰基”或“羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基”意指基团-CONH-R^D，其中R^D是如上定义的低级羧基烷基，例如-CONH-CH₂-COOH。

术语“低级烷氧基羰基-烷基-氨基羰基”或“C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基”定义基团-CO-NH-R-R^E，其中R是如上定义的低级烷基并且低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的低级烷氧基羰基替换。

术语“杂环基-氨基羰基”意指基团-CONH-Het，其中Het是如本文在下面定义的杂环基。

术语“低级杂环基烷基-氨基羰基”或“杂环基-C_1-7-烷基-氨基羰基”是指基团-CONH-R^H，其中R^H是如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被如本文在下面定义的杂环基替换。

术语“低级烷基羰基氨基-烷基氨基羰基”或“C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基”是指如上定义的氨基羰基，其中氨基的一个氢原子被C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基替换。低级烷基羰基氨基-烷基氨基羰基的实例是-CO-NH-CH₂-CH₂-NH-CO-CH₃。

术语“苯氧基”是指基团-O-Ph，其中Ph是苯基。

术语“低级苯基烷基”或者“苯基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的一个氢原子被任选取代的苯基替代。

术语“低级苯基烷基-氨基羰基”或“(苯基-C_1-7-烷基)-氨基羰基”意指基团-CONH-R^V，其中R^V是如上定义的低级苯基烷基。

术语“杂环基”是指含有3至10个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。双环意指由共同具有两个环原子的两个环组成，即分开两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。含有特别是3至7个环原子的单环杂环基环的实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、氮杂

基、二氮杂环庚基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、

唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，1-二氧代-六氢-1，6-噻喃基、硫代吗啉基和1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基。双环杂环基环的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基和3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-

唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

术语“低级杂环基烷基”或者“杂环基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂环基替代。

术语“杂环基羰基”是指基团-CO-Het，其中Het是如上所述的杂环基。

术语“杂芳基”一般是指芳族5或6元环，其包含一个、两个、三个或四个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、2，4-二氧代-1H-嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、吡咯基、

唑基、

二唑基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、氮杂

基、二氮杂

基。术语“杂芳基”还指包含两个5至12个环原子的二环芳族基团，其中一个或两个环可以含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基和吲唑基。

术语“低级杂芳基烷基”或者“杂芳基-C_1-7-烷基”是指如上所定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上所定义的杂芳基替代。低级杂芳基烷基的具体实例是四唑基-C_1-7-烷基。

术语“杂芳基-氨基羰基”意指基团-CONH-R^U，其中R^U是如上定义的杂芳基。杂芳基-氨基羰基的具体实例是四唑基氨基羰基。

术语“氧代”是指杂环基或杂芳基环的C-原子可以被＝O取代，因此表示该杂环基或者杂芳基环可以含有一个或多个羰基(-CO-)基团。

术语“药用”是指材料可在制备药物组合物中使用的性质，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且既不是生物学也不是以其他方式不适宜的，并且对于兽医以及人类药物使用是可接受的。

式I的化合物可以形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其在生物学或其它方面不是不期望的。药用盐包括酸和碱加成盐两者。所述盐例如是式I化合物与生理学上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亚硫酸或磷酸、所述有机酸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸(oxylic acid)、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、扑酸、琥珀酸或水杨酸。此外，药用盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、锌、铜、锰和铝盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺、取代胺、包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、哌嗪、N-乙基哌啶、哌啶和多胺树脂。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别关注的式I化合物的药用盐是钠盐或与叔胺的盐。

式I化合物也可以被溶剂化，例如水合。可以在制备过程中实现溶剂化，或例如可以作为最初无水的式I化合物的吸湿特性(水合)的结果。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。

“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子在空间上排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”。非对映异构体具有两个以上手性中心并且其特征在于不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。属于非可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。与四个不相同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。

术语“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。相互作用包括例如激动，拮抗或反激动活性。

术语“激动剂”是指例如Goodman和Gilman的“The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第7版”第35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985中定义的增强另一种化合物的活性或受体位点的化合物。“全激动剂”展现完全响应，而“部分激动剂”的效果低于全活化，即使当占据全部受体布居时。“反激动剂”产生与激动剂相反的效果，仍然结合至相同的受体结合位置。

术语“半最大有效浓度”(EC₅₀)是指用于在体内获得特定效果的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“治疗有效量”是指这样的本发明的化合物的量，当给药至对象时，(i)治疗或预防特别的疾病、病症或紊乱，(ii)削弱、改善或消除特别的疾病、病症或紊乱的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特别的疾病、病症或紊乱的一个或多个症状的发作。治疗有效量将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、严重性或所治疗的疾病、对象的年龄和相对健康、给药的路径和形式、主治医师或兽医师从业者的判断，以及其他因素而变化。

详细地，本发明涉及下式的化合物，

其中

R²选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基、

C_3-7-环烷基、C_2-7-烯基、卤素-C_1-7-烷基，

取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的苯基：C_1-7-烷基、卤素、卤素-C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷基磺酰基，以及

杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被C_1-7-烷基或代氧基取代，

R³和R⁷彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C_1-7-烷基；并且

R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下各项组成的组：

氢、

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

C_1-7-烷基-氨基、二-(C_1-7-烷基)-氨基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-氨基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、C_1-7-烷氧基-卤素-C_1-7-烷基-氨基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C_3-7-环烷基-氨基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基，

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基或氧代基，

杂环基-C_1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基或氧代基，

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基，

杂环基羰基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基或C_1-7-烷基磺酰基，

苯基氧基，其中苯基是未被取代的或被选自以下各项的一至三个基团取代的：卤素或羧基，以及

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

或其药用盐。

一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物，其中R¹是杂环基，所述杂环基具有4至7个环原子并且包含选自N、O和S的一个、两个或三个杂原子，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。特别地，R¹是具有6个环原子并且包含选自N、O和S的一个杂原子的杂环基。

特别是，本发明涉及式I的化合物，其中R¹是杂环基，所述杂环基选自由以下各项组成的组：哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。更具体地，R¹选自1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基。最特别地，R¹是1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基。

另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物，其中R¹是C_4-7-环烷基，所述环烷基是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。特别是，本发明涉及式I的化合物，其中R¹是C_4-7-环烷基，所述环烷基是被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。更具体地，R¹是C_4-7-环烷基，所述环烷基被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代：C_1-7-烷基、羟基和氧代基。再更具体地，R¹选自3-羟基环丁基、4-羟基环己基、4-氧代环己基和4-羟基-4-甲基环己基。

因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中R¹选自1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基、3-羟基环丁基、4-羟基环己基、4-氧代环己基和4-羟基-4-甲基环己基。

再另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R²是未被取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的苯基：C_1-7-烷基、卤素、卤素-C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷基磺酰基。特别是，本发明涉及式I的化合物，其中R²是2-甲基苯基。

此外，根据本发明的式I的化合物特别是其中R³和R⁷是氢的那些。

根据本发明的式I的化合物进一步是那些化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C_3-7-环烷基-氨基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的：羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

杂环基-C_1-7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基或氧代基、

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基，

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

并且R⁴和R⁶是氢。

特别是，本发明涉及式I的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、C_1-7-烷基磺酰，

杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基，和

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

并且R⁴和R⁶是氢。

更具体地，根据本发明的式I的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

C_1-7-烷基磺酰基，

杂环基，所述杂环基是未被取代的或被羧基或C_1-7-烷基磺酰基取代的，和

苯基，所述苯基是未被取代的或被羧基取代的；

并且R⁴和R⁶是氢。

再更具体地，R⁵是C_1-7-烷基磺酰或杂环基，所述杂环基是未被取代的或被羧基或C_1-7-烷基磺酰基取代的，并且R⁴和R⁵是氢。

本发明还涉及式I的化合物，其中R⁴、R⁵和R⁶是氢。

再另一方面，本发明涉及根据本发明所述的式I的化合物，其中R⁶选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C_1-7-烷基-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基-羰基、四唑基、羧基-C_1-7-烷基-羰基氨基、C_1-7-烷氧基-羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基、C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基-磺酰氨基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基-氨基磺酰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

并且R⁴和R⁵是氢。

特别的式I的化合物如下：

5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、

5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、

5-[(R)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮、

1-(4-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸、

1-(4-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠、

5-((R，E)-1-(肟基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、

4′-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸、

(E)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)哌啶-1-基)乙酮、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮肟、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

3-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)环己酮、

(E)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(Z)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-1-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，

或其药用盐。

更具体地，本发明涉及以下式I的化合物：

1-(4-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸，

或其药用盐。

式I的化合物的药用盐也单独地构成特别关心的本发明的化合物。

其实施例如下：

1-(4-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠。

式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。

特别是，本发明的式I的化合物是肟并且因此可以在C＝N-OH双键处以两种同分异构形式存在，即E-(或反式)和Z-(或顺式)同分异构体。

应当理解，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生，从而提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。

本发明的另一方面是用于制备如上文所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：

使式II的酮

其中R¹至R⁷如上定义，与羟胺盐酸盐在碱的存在下反应以获得式I的化合物

其中R¹至R⁷如上定义，并且，如果需要，

将所获得的化合物转化为药用盐。

合适的碱为例如氢氧化钠、碳酸氢钠或乙酸钠。反应在合适的溶剂如例如乙醇、甲醇、水，或其混合物中，在室温至150℃的温度，任选地在微波照射下进行。

任选地，式I的化合物的E与Z同分异构体的比例可以通过将所获得的式I的化合物用酸如盐酸在溶剂如乙醇、1，2-二甲氧基乙烷和二

烷中或在它们的混合物中在室温至溶剂的回流温度处理而改变。E和Z同分异构体可以通过柱色谱或通过HPLC分离。

本发明还涉及可根据如上定义的方法获得的如上定义的式I的化合物。

详细地，式II的酮可以如下面在方案1-6中的描述，或类似于下面描述的方法用本领域已知的方法制备。所有原材料或者是可商购的，描述在文献中的或者可以通过本领域公知的方法或通过类似于下面描述的那些方法制备。

通式II的化合物可以如方案2中所示制备。R^a是低级烷基，例如甲基或乙基，R^b是低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基。

在方案1步骤a中，使酯1与甲基膦酸二烷基酯2在2.1当量的合适的碱的存在下反应，得到β-酮膦酸酯3。反应如文献(J.Org.Chem.2009，74，7574)中的描述在合适的溶剂，例如四氢呋喃中，在0℃附近的温度进行。特别是，碱是二异丙基氨基化锂。

在方案1步骤b中，β-酮膦酸酯3与醛4使用本领域中描述的条件和试剂经历Horner-Wadsworth-Emmons反应，得到烯酮5。特别地，反应在碱，例如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如四氢呋喃或乙醇中，在-20℃的温度至溶剂的沸点的温度进行。

在方案1步骤c中，如文献中描述的，由烯酮5通过与合适的试剂1，4-加成获得酮II。例如，使烯酮5与格氏试剂，R²-Mg-X(X＝Cl、Br、I)，任选地在催化量碘化铜(I)的存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至+20℃的温度反应。备选地，在R²是芳基或杂芳基的情况下，烯酮5可以与硼酸，R²B(OH)₂，在钯催化剂体系，例如乙酸钯(II)/三苯基膦，以及碱，例如碳酸铯的存在下，在甲苯/氯仿中，在60℃至110℃的温度反应。

方案1

在方案1中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上定义。

式II的化合物还可以如方案2中列出的制备。因此，使N-甲氧基-N-甲基酰胺6与有机锂或有机镁试剂，R¹-Li或R¹-MgX(X＝Cl、Br、I)，在-100℃至-70℃的温度，在溶剂如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中反应。所需的有机金属试剂由适当地取代的卤化物使用本领域公知的方法产生。例如，有机镁试剂通过使相应的环烷基卤化物或杂环基卤化物，R¹-X(X＝Cl、Br、I)与镁在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中，任选地在催化量的自由基引发剂如碘、碘三甲基硅烷和/或1，2-二氯乙烷的存在下，在0℃至溶剂的沸点的温度反应制备。备选地，有机镁试剂可以由卤化物R¹-X(X＝Cl、Br、I)通过与异丙基氯化镁，在溶剂如四氢呋喃中，在-20℃至+20℃的温度反应制备。

方案2

在方案2中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如之前所定义。

其中R¹是2-氧代哌啶基的式II的化合物由通式IIa表示：

在式IIa中，R^a是氢或C_1-7-烷基，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如之前所定义。

式IIa的化合物还可以如方案3中列出的制备。在方案3中，R^a是氢或C_1-7-烷基。

在方案3步骤a中，使N-甲氧基-N-甲基酰胺6与甲氧基吡啶7的有机锂或有机镁衍生物(M＝Li或MgX，其中X＝Cl、Br、I)反应，得到酮8。该反应在-100℃至-70℃的温度，在溶剂如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行。合适的有机金属吡啶试剂由适当地取代的溴-2-甲氧基吡啶使用本领域公知的方法产生。例如，有机锂试剂通过与正丁基锂在溶剂如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在-100℃至-70℃的温度反应制备。

在方案3步骤b中，8的2-甲氧基吡啶子单元的甲基断裂，得到2-吡啶酮9。该反应在酸，例如，盐酸的存在下，在溶剂如水、四氢呋喃、1，4-二烷，或它们的混合物中，在20℃至100℃的温度进行。

在方案3的任选的步骤c中，将9的2-吡啶酮子单元的氮烷基化，得到化合物10。该反应使用本领域已知的方法和试剂，例如使用烷基卤化物R^a-X(X＝Cl、Br、I)，在碱，例如碳酸钾、氢化钠或氢氧化钠的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或乙醇中进行。

方案3

在方案3中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如之前所定义。

在方案3步骤d中，将2-吡啶酮10通过杂芳族环的氢化转化为哌啶-2-酮IIa。该反应使用氢气在1巴至100巴的压力，在溶剂如乙醇、甲醇或乙酸中，在合适的催化剂如活性炭上的钯或氧化铂(IV)的存在下，在0℃至100℃的温度进行。在该反应中，可能发生10的酮基团至相应的仲醇的伴随还原。在这样的情况下，可以将仲醇使用合适的试剂，例如，1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮在二氯甲烷中在室温再氧化为酮。备选地，酮10可以由仲醇中间体使用次氯酸钠，在水和二氯甲烷的两相混合物中，在碳酸氢钠和催化量的溴化钠或溴化钾和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基的存在下，在0℃至25℃的温度再生。

通式6的N-甲氧基-N-甲基酰胺可以如方案4中列出的制备。R^a是低级烷基，例如甲基或乙基。

方案4

在方案4中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如之前所定义。

在方案4步骤a中，使醛4与氰基乙酸烷基酯11缩合，得到12。该反应在碱，例如碳酸钾、氢氧化钾或哌啶的存在下，在20℃至120℃的温度，在溶剂如乙醇、甲苯或乙酸中进行。

在方案4步骤b中，α，β-不饱和的氰基酯12与合适的有机镁卤化物试剂，R²-MgX(X＝Cl、Br)经历1，4-加成反应，得到13。该反应在溶剂如甲苯或四氢呋喃中，在0℃至110℃的温度进行。

在方案4步骤c中，氰基酯13经历水解和脱羧，得到羧酸14。该反应使用本领域已知的方法和试剂，例如使用酸如乙酸、硫酸、盐酸或它们的混合物，在60℃至120℃的温度进行。

可以将含有不对称碳原子的羧酸中间体14使用本领域已知的方法，例如，通过使用光学纯碱，例如，1-苯基乙胺进行分级结晶，或通过使用手性固定相的色谱色谱分离为其对映体。

在方案4步骤d中，将羧酸使用本领域已知的方法和试剂转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺6。例如，反应使用商业可得的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(15)在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

或六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-

的存在下，在质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷二酮和它们的混合物中在-40℃至80℃的温度在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的存在或不存在下进行。备选地，该反应可以在两个步骤中进行，包括首先形成14的酰基卤化物衍生物，并且随后与15在碱的存在下偶联反应。用于形成酰氯典型采用的试剂是亚硫酰氯、五氯化磷、草酰氯或氰尿酰氯，并且该反应通常在在不存在溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲烷、甲苯或丙酮的存在下进行。可以任选地加入碱，例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉，并且可以使用催化量的N，N-二甲基甲酰胺。所获得的酰氯可以分离或照原样与15在非质子溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中，在碱的存在下反应。典型的碱是三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它们的混合物。

可以将含有不对称碳的N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物6使用本领域已知的方法，例如使用手性固定相或手性洗脱剂的色谱法分离为其对映体。

其中R⁴、R⁵或R⁶中的一个是Br的式II的化合物由通式IIb表示。

通式IIb的化合物可以使用文献中描述的，例如方案5中列出的方法进一步精制为酮中间体IIc、IId或IIe。

例如，对于胺部分的引入，可以使用Buchwald-Hartwig条件。因此，溴酮IIb与伯或仲胺(16)反应，得到芳基胺IIc。该反应在含有钯源如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)和配体如2-(二-叔丁基膦基)联苯或2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯的催化剂体系的存在下，在碱如叔丁醇钠的存在下，在溶剂如甲苯或1，4-二烷中，在20℃至110℃的温度进行(步骤a，方案5)。

如方案5步骤b中所示，溴酮IIb可以通过与烷亚磺酸钠盐17反应转化为相应的烷基芳基砜IId(R^E＝C_1-7烷基)。该反应使用本领域已知的方法和试剂，例如在碘化铜(I)和脯氨酸钠盐的存在下，在溶剂如二甲亚砜中，在100℃至150℃的温度进行。

溴酮IIb与合适取代的硼酸18(R^F＝取代的芳基、杂芳基、烯基、烷基)或等价的有机硼试剂的Suzuki反应导致化合物IIe(步骤c，方案5)。该反应在合适的催化剂，优选钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物或四(三苯基膦)钯(0)和碱，特别地碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺的存在下，在溶剂如二

烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。

方案5

在方案5中，R¹、R²、R³、R⁷和R¹⁰如之前所定义。

其中R⁴、R⁵或R⁶中的一个是Br的式8，9或10的中间体由通式19表示。R¹⁰对应于在环氮原子处具有任选的C_1-7-烷基取代基的2-甲氧基吡啶基或2-氧代-二氢吡啶基。

以与方案5中所示的转化类似的方法，通式19的化合物可以使用文献中描述的方法，例如方案6中所列出的，进一步精细化为酮中间体20、21或22。

例如，芳基胺20可以由溴酮19和胺16类似于方案5，步骤a获得。类似地，烷基芳基砜21可以由溴酮19和烷亚磺酸钠17类似于方案5，步骤b制备。此外，化合物22可以由溴酮19和硼酸18类似于方案5，步骤c合成。

方案6

在方案6，R²、R³和R⁷如之前所定义。

与方案1-6中描述的反应条件不相容的官能团可以使用本领域已知的方法和试剂保护，例如，如P.J.Kocienski，″保护基团″，Georg ThiemeVerlag，第3版，2004中描述的。

如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。

由于本发明的式I化合物是GPBAR1受体的激动剂，所以该化合物将可用于降低糖尿病患者或具有糖耐量减低或处于前驱糖尿病症中的非糖尿病患者中的葡萄糖，脂质，和胰岛素抗性。式I化合物进一步可用于改善高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，其经常出现在糖尿病或前驱糖尿病患者中，这通过调节经常在这些患者中出现的血清葡萄糖水平波动。式I化合物还可用于降低与代谢综合征相关的风险，降低发展动脉粥样硬化(atherosclerosis)的风险或延缓动脉粥样硬化的发作，和降低心绞痛(angina)、跛行(claudication)、心脏病发作(heart attack)、卒中(stroke)和冠状动脉病(coronary artery disease)的风险。通过将高血糖保持在控制之下，该化合物可用于延缓或预防血管再狭窄(vascular restenosis)和糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)。

本发明的式I化合物可用于改善或恢复β-细胞功能，由此它们可以用于治疗1型糖尿病或延缓或防止2型糖尿病患者对胰岛素治疗的需要。该化合物可以用于减少肥胖受试者的胃口和体重，并因此可以用于降低与肥胖症相关的复合病变(如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病，和异常脂血症(dyslipidemia))的风险。通过升高体内活性GLP-1水平，该化合物可用于治疗神经病症(neurological disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，和精神分裂症(schizophrenia)。

因此，表述“与GPBAR1活性调节相关的疾病”是指诸如代谢性、心血管和炎性疾病的疾病，例如糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病(gestational diabetes)，空腹血糖受损(impaired fasting glucose)，葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，胰岛素抗性(insulin resistance)，高血糖症(hyperglycemia)，肥胖症(obesity)，代谢综合征(metabolic syndrome)，缺血(ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，视网膜病(retinopathy)，血管再狭窄(vascular restenosis)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，异常脂血症或高脂血症(hyperlipidemia)，脂质病症(lipid disorders)如低HDL胆固醇症(low HDLcholesterol)或高LDL胆固醇症(high LDL cholesterol)，高血压(high bloodpressure)，心绞痛(angina pectoris)，冠状动脉病(coronary artery disease)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，心脏肥大(cardiac hypertrophy)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，哮喘(asthma)，慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease)(COPD)，银屑病(psoriasis)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，克罗恩病(crohn’s disease)，与胃肠外营养相关的紊乱特别是在小肠综合征(small bowel syndrome)期间与胃肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)，变态反应疾病(allergydiseases)，脂肪肝(fatty liver)(例如，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fattyliver disease)，NAFLD)，肝纤维化(liver fibrosis)(例如，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)，NASH)，原发性硬化性胆管炎(primarysclerosing cholangitis)(PSC)，肝硬化(liver cirrhosis)，原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)(PBC)，肝胆汁郁积(liver colestasis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，神经性厌食症(anorexia nervosa)，神经性贪食症(bulimianervosa)和神经性病症(neurological disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，精神分裂症(schizophrenia)和认知受损(impaired cognition)。

在一个特别的方面，表述“与GPBAR1活性调节有关的疾病”涉及糖尿病，特别是II型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症。

本发明还涉及药物组合物，其含有如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。更具体地，本发明涉及药物组合物，其可用于治疗与GPBAR1活性调节有关的疾病。

此外，本发明还涉及如上定义的式I化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。特别是，本发明涉及式I的化合物，其用于糖尿病，特别是2型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症，更特别用于糖尿病，优选用于II型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物给药治疗活性量的式I化合物。特别是，本发明涉及一种用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选是II型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症的方法。

本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗疾病的应用，所述疾病是与GPBAR1活性调节相关的疾病。

此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病。特别是，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病，妊娠糖尿病，空腹血糖受损，葡萄糖耐量减低，高血糖症，代谢综合征，肥胖症，高胆固醇血症和异常脂血症，更特别是用于治疗糖尿病，优选II型糖尿病，妊娠糖尿病或高血糖症。

本文还考虑了使用本发明的一种或多种式I化合物或组合物、或其药用盐联合一种或多种其它药物活性化合物的联合疗法，所述其它药物活性化合物独立地选自由以下各项组成的组：

(a)人过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)γ激动剂(例如，噻唑烷二酮类和格列酮类，例如罗西格列酮(rosiglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)，恩格列酮(englitazone)，巴格列酮(balaglitazone)和萘格列酮(netoglitazone))，

(b)双胍类，如二甲双胍，盐酸二甲双胍，丁双胍和苯乙双胍，

(c)二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，如西格列汀(sitagliptin)，磷酸西格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，维格列汀(vildagliptin)，阿格列汀(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，地那列汀(denagliptin)，

(d)肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂如艾塞那肽(exenatide)(Byetta^TM)，利拉糖肽(liraglutide)(Victoza^TM)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)、R1583(他司鲁泰(taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/HumanGenome Sciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)：PC-DAC^TM)或葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)，

(e)胰岛素或胰岛素类似物，如LysPro胰岛素或包含胰岛素的吸入制剂，

(f)磺酰基脲类，如妥拉磺脲，氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列甲嗪(glipizide)，格列美脲(glimepiride)，优降糖(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)或格列吡嗪(glypizide)，

(g)α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖，

(h)胆固醇生物合成抑制剂，如HMG CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，西立伐他汀，伊伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和立伐他汀(rivastatin)，或角鲨烯环氧酶抑制剂，例如，特比萘芬，

(i)血浆HDL-升高剂，如CETP抑制剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)，或PPARα激动剂，例如，吉非贝齐(gemfibronzil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特(bezafibrate)，

(j)PPAR双重α/γ激动剂，如莫格列扎，那格列扎，阿格列扎，替格列扎，培格列扎，法格列扎和JT-501，

(k)胆汁酸螯合剂，例如，阴离子交换树脂，或季铵类(例如，考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊)，或回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂(BATi)；

(l)烟醇(nicotinyl alcohol)，烟酸，烟酰胺或它们的盐，

(m)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝或乙酰-辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布，

(n)选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬或他莫昔芬)或LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如，22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；

(o)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，α2-拮抗剂和咪唑啉类(例如，咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，

(p)胰岛素促分泌素，如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，米格列奈钙水合物或美格列奈)；

(q)SGLT-2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)，舍格列净(sergliflozin)和托弗列净(tofoglifozin))，

(s)葡糖激酶激活剂，如在例如WO00/58293A1中公开的化合物，

(t)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，

(u)胰高血糖素受体拮抗剂，

(v)抗肥胖剂，如芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，神经肽Y2激动剂，MC4R(黑皮质素4受体)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂(例如，GW-320659)，神经生长因子激动剂(例如，axokine)，生长激素激动剂(例如，AOD-9604)，5-HT(5-羟色胺)再摄取/转运蛋白抑制剂(例如，百优解(Prozac))，DA(多巴胺)再摄取抑制剂(例如，安非他酮)，5-HT，NA和DA再摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如，P57)，CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拈抗剂/逆激动剂，生长激素释放肽抗体，MCH1R(黑色素聚集激素1R)拈抗剂(例如，SNAP7941)，MCH2R(黑色素聚集激素2R)激动剂/拈抗剂，H3(组胺受体3)逆激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，DGAT-2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片样物质拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，托吡酯(Topiramate)，糖皮质激素拮抗剂，5-HT_2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如，洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，

(w)消炎剂，如环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(例如，罗非考昔和塞来考昔)；糖皮质激素类，柳氮磺吡啶，凝血酶抑制剂(例如，肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)和血小板聚集抑制剂(例如，糖蛋白I1b/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)，和熊去氧胆酸(UDCA)和非熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)(norUDCA)，和

(y)抗高血压药，如β阻滞药(例如，血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦或缬沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，如依那普利，卡托普利，西拉普利，拉马普利(ramapril)，佐芬普利，赖诺普利和福辛普利；钙通道阻滞药，如硝苯地平和地尔硫(diltiazam)，和内皮素(endothelian)拮抗剂。

这样的其它药物活性化合物可以因此以通常使用的量，与式I化合物或其药用盐同时或顺序施用。在患有2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、代谢综合征、神经病症和伴随这些疾病的复合病变的患者的治疗中，通常施用多于一种药物活性化合物。本发明的式I化合物可以通常施用于已经服用一种或多种其它用于这些病症的药物的患者。当将式I化合物与一种或多种其它药物活性化合物同时使用时，含有所述其它药物活性化合物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。因此，本发明还涉及含有式I化合物联合以上定义的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明的式I化合物和其它药物活性化合物可以以比当各自单独使用时更低的剂量使用。这些种类的药物组合物也包括在本发明中。

然而，组合疗法也包括其中式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物以不同剂型但是以重叠时间表施用的疗法。本发明因此还涉及一种治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，该方法包括：向人或动物联合施用治疗活性量的式I化合物和一种或多种其它药物活性化合物。

药理学测试

进行下列测试以便测定式I化合物的活性：

通过聚合酶链式反应(PCR)从人cDNA扩增人GPBAR1受体的cDNA(Genbank：NM_170699，不同之处在于在离起始密码子的339位具有C：G沉默突变)，并通过标准方法(Current Protocols in Molecular Biology(当前分子生物学方案)，Wiley Press，ed.Ausubel等)插入到pCineo(Promega)中。最终克隆通过DNA序列分析证实。使用Lipofectamine plus(Invitrogen)将质粒转染到缺少二氢叶酸还原酶活性的CHO细胞(CHO-dhfr-)中。将克隆以有限稀释条件分离并通过在cAMP测定中的活性鉴定，所述cAMP测定使用石胆酸作为激动剂。选择在cAMP增加中显示最大活性的克隆细胞系，并且鉴定恒定地提供良好响应可达至少20代。

cAMP测定

将表达人GPBAR1受体的CHO-dhfr(minus)细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs林格碳酸氢盐(Krebs Ringer Bicarbonate)缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAbAlexa700-cAMP1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF读数器(EvotecTechnologies GmbH，德国汉堡)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的闸门(gate)发射，总暴露时间是10s。在730nm测量的信号必须相对于钌背景、Alexa直接激发和缓冲液对照进行校正。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的胆汁酸的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。在与以上相同的测定中在未转染的CHO细胞中测试对于GPBAR1的特异性。

根据式I的化合物在以上测定中具有活性，(EC₅₀)优选为0.5nM至10μM，更优选为0.5nM至1μM并且最优选为0.5nM至100nM。

例如，在上述功能性cAMP测定中，下列化合物显示下列的人EC₅₀值：

实施例	人EC₅₀[μM]	实施例	人EC₅₀[μM]
				1	0.118	10	0.799
2	8.672	11	9.950
				3	0.145	12	9.732
4	0.029	13	1.999
				5	0.042	14	0.601
6	0.051	15	0.680
				7	0.558	16	7.720
8	8.266	17	9.805
				9	0.118	18	3.846

药物组合物

式I的化合物和它们的药用盐可用作药物，例如以用于经肠道的、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或混悬剂或灌注液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选经口给药。

药物制剂的制备可以是以本领域任何技术人员熟悉的方式进行的，将所述式I化合物及其药用盐，任选地联合其它治疗上有价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖仑给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物佐剂。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病严重性和精确的药代动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。

药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。

以下实施例C1至C5示例本发明的典型组合物，但仅作为其代表。

实施例C1

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例C2

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：

筛分组分并混合和填充到2#胶囊中。

实施例C3

注射液可以具有下列组成：

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

实施例C4

可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例C5

可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

以下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。

实施例

缩写：

CAS RN＝化学文摘注册号，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EI＝电子碰撞，HPLC＝高效液相色谱法，min＝分钟，MS＝质谱，sat.＝饱和的，aq.＝水性，THF＝四氢呋喃。

实施例1和2

5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

和5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

步骤1：(E)-3-(4-溴苯基)-2-氰基丙烯酸乙酯

向4-溴苯甲醛(106g，573mmol)在甲苯(1000mL)中的溶液加入2-氰基乙酸乙酯(71.3g，630mmol)和哌啶(976mg，11.5mmol)并且将澄清、浅棕色溶液在配备有迪安-斯脱克分水器的4颈烧瓶中在回流加热5h，之后在室温搅拌过夜。在冷却之后将反应混合物蒸发，残留物悬浮在庚烷(500mL)中，在超声浴中均化30分钟，在50℃搅拌20分钟，之后将沉淀通过过滤收集。将其溶解在乙酸乙酯(1000mL)和庚烷(500mL)中，之后在50℃缓慢地浓缩至大约300mL的体积的溶剂。该溶液在静置之后开始结晶。将沉淀(96g)通过过滤收集并用庚烷/乙酸乙酯9∶1(300mL)洗涤。将母液在50℃浓缩直至结晶化开始。允许产物在1h内在室温沉淀，之后通过过滤收集以产生第二批的产物(44g)。总产率：140g(87％)。淡黄色固体，MS：299.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-溴苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基丙酸乙酯

将(E)-3-(4-溴苯基)-2-氰基丙烯酸乙酯(59.4g，212mmol)在甲苯(420mL)中的溶液在80分钟内在0-5℃加入至邻甲苯基氯化镁溶液(1M，在四氢呋喃中，276mL，276mmol)。将反应混合物在85℃加热1¹/₂h，之后倒在冰水上并在1M盐酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以产生标题化合物(84.6g)，将其在下一个步骤中直接使用。淡黄色油，MS：370.0[M-H]^-。

步骤3：3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酸

将硫酸(940g，9.59mol)在30分钟内在冰冷却下加入至3-(4-溴苯基)-2-氰基-3-邻甲苯基丙酸乙酯(200g，494mmol)在乙酸(1.06kg，17.7mol)中的混合物，同时保持内部温度低于27℃，之后将反应混合物在回流加热20h。在冷却至40℃之后，加入冰(500g)和乙酸乙酯(1500mL)，将沉淀通过过滤收集并用水洗涤以产生标题化合物(34.5g)。将滤液在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将残留物储存在冰箱中1h，之后通过过滤收集沉淀并用乙酸和庚烷洗涤，以给出第二批的产物(96.2g)。总产率：130.7g(83％)。灰白色固体，MS：319.0[M-H]^-。

步骤4：3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺

向3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酸(125.5g，393mmol)在二氯甲烷(600mL)中的悬浮液在5分钟内逐份加入1，1′-羰基二咪唑(79.7g，491mmol)。在气体释放停止之后，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(42.2g，432mmol)在5分钟内逐份加入。将反应混合物在室温搅拌17h，之后用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将粗产物经过色谱(SiO₂；庚烷/乙酸乙酯3∶1)并且将产物用庚烷研磨以产生标题化合物(127g，88％)。白色固体，MS：362.1[M+H]⁺。

步骤5：(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺和(S)-3-(4- 溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺

将3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(130g)通过手性HPLC(Reprosil Chiral-NR，庚烷/2-丙醇80∶20)分离，产生(R)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(60g，46％；淡黄色油，MS：362.1[M+H]⁺)和(S)-3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基-丙酰胺(57g，44％；淡黄色油，MS：362.1[M+H]⁺)。

步骤6：(R)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

向5-溴-2-甲氧基吡啶(16.4g，82.8mmol)在四氢呋喃(125mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液(51.8mL，82.8mmol)，在四氢呋喃(38mL)中，在低于-70℃温度。将浅棕色悬浮液在-75℃搅拌100分钟，之后将(R)-3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-邻甲苯基丙酰胺(10.0g，27.6mmol)在四氢呋喃(110mL)中的溶液在-70℃之下逐滴加入至反应混合物。将反应混合物在-75℃搅拌1h，之后在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂，梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯9∶1)给出标题化合物(8.52g，75％)。无色油，MS：410.2[M+H]⁺。

步骤7：(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮

向(R)-3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(8.52g，20.8mmol)在1，4-二

烷(280mL)中的溶液加入37％盐酸水溶液(38mL，0.46mol)并将所得到的混合物在100℃加热1³/₄h。在冷却之后，将反应混合物倒入至冰水上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以给出标题化合物(8.8g)，将其直接在下一个步骤中使用。白色固体，MS：396.1[M+H]⁺。

步骤8：(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

向(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(8.80g，20.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(120mL)中的溶液加入碘甲烷(3.08g，21.7mmol)，之后加入碳酸钾(3.14g，22.7mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16h，之后加入另外一部分的碳酸钾(571mg，4.13mmol)和碘甲烷(586mg，4.13mmol)，之后在1h之后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将残留物用叔丁基甲基醚研磨以给出标题化合物(6.63g，78％)。白色固体，MS：410.2[M+H]⁺。

步骤9：5-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶 -2-酮

将L-脯氨酸(572mg，4.97mmol)和氢氧化钠(199mg，4.97mmol)在二甲亚砜(35mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，之后加入碘化铜(I)(947mg，4.97mmol)和(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.55g，6.21mmol)和甲烷亚磺酸钠(5.08g，49.7mmol)，并将反应混合物在120℃加热26h。在水与乙酸乙酯之间分配之后，将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：乙酸乙酯/庚烷4∶1至乙酸乙酯)给出标题化合物(2.40g，94％)。淡黄色泡沫，MS：410.3[M+H]⁺。

步骤10：1-甲基-5-((R)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-2- 酮

将-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(156mg，0.39mmol)在甲醇(16mL)中的溶液在室温在氢氛(3巴)下在氧化铂(IV)(9mg，40μmol)的存在下搅拌，之后将不溶的材料过滤出并将滤液蒸发以产生标题化合物和5-[(R)-1-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮(151mg)的混合物(约1∶1)。将该混合物置于二氯甲烷中并用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶液(15重量％，在二氯甲烷中，539mg，190μmol)在0℃处理。允许反应混合物在1h内达到室温，之后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥和蒸发。将残留物用二氯甲烷悬浮，并且将不溶的材料通过过滤移除。将滤液蒸发并通过色谱法(SiO₂，梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)提纯，以产生标题化合物(132mg，84％)。白色泡沫，MS：414.4[M+H]⁺。

步骤11：5-((R)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

向微波瓶加入1-甲基-5-((R)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-2-酮(188mg，0.46mmol)、羟胺盐酸盐(94.8mg，1.36mmol)和碳酸氢钠(115mg，1.36mmol)、乙醇(2mL)和水(0.2mL)。将瓶封盖和在120℃加热10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发以给出标题化合物(189mg，97％)，为E和Z立体异构体(85∶15)的混合物。白色泡沫，MS：429.3[M+H]⁺。

步骤12：5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮和5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

5-((R)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮(185mg，432μmol)通过制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR；庚烷/乙醇70∶30)的分离给出5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮(实施例1；129mg，70％；白色泡沫，MS：429.4[M+H]⁺)和5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮(实施例2：24mg，13％；淡黄色泡沫，MS：429.3[M+H]⁺)。

实施例3和4

5-[(R)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮，差向异构体A和差向异构体B

5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮(实施例1；125mg，0.29mmol)通过制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR，庚烷/乙醇60∶40)的分离给出5-[(R)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮，差向异构体A(48mg，38％；棕色泡沫，t_R＝83分钟；MS：429.3[M+H]⁺)和5-[(R)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮，差向异构体B(43mg，34％；t_R＝89分钟；淡棕色泡沫，MS：429.3[M+H]⁺)。

实施例5

1-(4-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠

步骤1：(R)-1-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氡吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯

向(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1和2，步骤8；500mg，1.22mmol)在甲苯(7mL)中的溶液加入哌啶-4-甲酸乙酯(293mg，1.83mmol)，叔丁醇钠(234mg，2.44mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22.3mg，24.4μmol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(23.7mg，48.7μmol)，并且将反应混合物在85℃搅拌1h，之后蒸发。色谱法(SiO₂，梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇19∶1)产生标题化合物(174mg；淡黄色泡沫，MS：487.4[M+H]⁺)和(R)-1-甲基-5-(3-苯基-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(88mg；灰白色固体，MS：332.2[M+H]⁺)。

步骤2：1-(4-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯

与实施例1和2，步骤10类似地由(R)-1-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。黄色胶，MS：491.4[M+H]⁺。

步骤3：1-(4-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠

向1-(4-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(35mg，71μmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.4mL)中的溶液在室温加入1M氢氧化钠水溶液(0.7mL，0.7mmol)，之后在1h之后将反应混合物蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇4∶1)给出标题化合物(31mg，90％)。淡棕色泡沫MS：463.3[M+H]⁺。

步骤4：1-(4-((iR，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基) 苯基)哌啶-4-甲酸钠

向微波瓶加入在乙醇(0.5mL)和水(50μl)中的1-(4-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)苯基)哌啶-4-甲酸钠(27mg，56μmol)、羟胺盐酸盐(11.6mg，167μmol)和碳酸氢钠(23.4mg，279μmol)。将瓶封盖并在120℃加热20分钟，之后将反应混合物蒸发。色谱法(SiO₂，梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)给出标题化合物(22mg，79％)。浅红色固体MS：478.3[M+H]⁺。

实施例6

5-((R，E)-1-(肟基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

步骤1：1-甲基-5-((R)-3-苯基-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-2-酮

与实施例1和2，步骤10类似地由(R)-1-甲基-5-(3-苯基-3-邻甲苯基丙酰基)吡啶-2(1H)-酮(实施例5，步骤1)制备标题化合物。无色胶，MS：336.4[M+H]⁺。

步骤2：5-((R，E)-1-(肟基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮

与实施例1和2，步骤11类似地由1-甲基-5-((R)-3-苯基-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-2-酮制备标题化合物。白色泡沫，MS：351.3[M+H]⁺。

实施例7

4′-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸

步骤1：(R)-4′-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸

向(R)-5-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1和2，步骤8；0.3g，731μmol)在1，4-二

烷(2.4mL)中的溶液加入4-羧基苯基硼酸(182mg，1.1mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(30mg，37μmol)、水(1.8mL)和2M碳酸钠水溶液(1.1mL，2.2mmol)，并且将所得到的暗棕色混合物在80℃加热2h。将反应混合物在10％柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；庚烷/二氯甲烷/甲醇(100∶0∶0至0∶85∶15)产生标题化合物(291mg，88％)。浅棕色固体，MS：452.2[M+H]⁺。

步骤2：4′-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯 -4-甲酸

与实施例1和2，步骤10类似地由(R)-4′-(3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸制备标题化合物。白色泡沫，MS：454.3[M-H]^-。

步骤3：4′-((1R，E)-3-(肟基)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1-邻甲苯基丙基)- 联苯-4-甲酸

与实施例1和2，步骤11类似地由4′-((1R)-3-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸制备标题化合物。白色固体，MS：469.4[M-H]^-。

实施例8

(E)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)哌啶-1-基)乙酮

步骤1：4-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向1-叔丁基4-甲基哌啶-1，4-二甲酸酯(1.65g，6.58mmol)和甲基膦酸二甲酯(926mg，7.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在-5℃至0℃加入二异丙基氨基化锂(2M，在四氢呋喃中，6.9mL，13.8mmol)，之后在10分钟之后，通过小心加入4M盐酸水溶液将pH调节至约6。之后将反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发。色谱法(SiO₂，梯度：乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9∶1)给出标题化合物(2.07g，94％)。黄色油MS：336.2[M+H]⁺。

步骤2：(E)-4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-(二甲氧基磷酰基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.98mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入碳酸钾(824mg，5.96mmol)和4-溴苯甲醛(557mg，2.98mmol)。将反应混合物在90℃加热30分钟，之后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将残留物在庚烷/乙酸乙酯9∶1中研磨以给出标题化合物(941mg，80％)。白色固体，MS：394.1[M+H]⁺。

步骤3：4-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向碘化铜(I)(23mg，0.12mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液在0℃加入邻甲苯基溴化镁溶液(2M，在二乙醚中，1.33mL，2.66mmol)以给出浅棕色悬浮物。将反应混合物在该温度搅拌1h，之后加入(E)-4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(477mg，1.21mmol)，之后在75分钟之后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将残留物溶解在庚烷和数滴的乙酸乙酯中。在数分钟之后，白色固体沉淀，将其通过过滤收集以给出标题化合物(442mg，75％)。母液的色谱(SiO₂，梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯1∶1)给出第二批产物(73mg，12％)。白色固体，MS：486.2[M+H]⁺。

步骤4：3-(4-溴苯基)-1-(哌啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

向4-(3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(386mg，794μmol)在1，4-二

烷(3.5mL)中的无色溶液加入氯化氢溶液(4M，在1，4-二

烷中，4.0mL，16mmol)，之后在2h之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)给出标题化合物(284mg，93％)。白色泡沫，MS：386.1[M+H]⁺。

步骤5：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

向3-(4-溴苯基)-1-(哌啶-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(82mg，0.21mmol)在乙腈(1mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(68.6mg，0.53mmol)和乙酰氯(25mg，0.32mmol)，之后在1h之后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以给出标题化合物(86mg；95％)。白色泡沫，MS：428.2[M+H]⁺。

步骤6：(E)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)哌啶-1-基)乙酮

与实施例1和2，步骤11类似地由1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-溴苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色泡沫，MS：443.1[M+H]⁺。

实施例9

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基膦酸二甲酯

与实施例8，步骤1类似地由四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯和甲基膦酸二甲酯制备标题化合物。浅黄色液体，MS：237.1[M+H]⁺。

步骤2：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮

与实施例8，步骤2类似地由2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基膦酸二甲酯和4-溴苯甲醛制备标题化合物。白色固体，MS：295.1[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例8，步骤3类似地由(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮和邻甲苯基氯化镁制备标题化合物。淡黄色油，MS：387.2[M+H]⁺。

步骤4：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色泡沫，MS：402.3[M+H]⁺。

实施例10

(E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮肟

步骤1：(E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮

与实施例8，步骤2类似地由2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基膦酸二甲酯(实施例9，步骤1)和4-(甲磺酰基)-苯甲醛制备标题化合物。白色固体，MS：295.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮

将(E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮(132mg，448μmol)、苯基硼酸(109mg，897μmol)、乙酸钯(II)(5.03mg，22.4μmol)、三苯基膦(11.8mg，44.8μmol)和碳酸铯(146mg，448μmol)在甲苯(2mL)和氯仿(0.01mL)中的混合物在80℃加热过夜，之后在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)产生标题化合物(23mg，14％)。白色泡沫，MS：373.2[M+H]⁺。

步骤3：(E)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮制备标题化合物。白色泡沫，MS：388.1[M+H]⁺。

实施例11

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：2-氧代-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙基膦酸二甲酯

与实施例8，步骤1类似地由四氢-2H-噻喃-4-甲酸甲酯和甲基膦酸二甲酯制备标题化合物。淡黄色油，MS：253.1[M+H]⁺。

步骤2：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氡-2H-噻喃-4-基)丙-2-烯-1-酮

与实施例8，步骤2类似地由2-氧代-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙基膦酸二甲酯和4-溴苯甲醛制备标题化合物。白色固体，MS：312.9[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例8，步骤3类似地由(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)丙-2-烯-1-酮和邻甲苯基苯基溴化镁制备标题化合物。无色油，MS：403.2[M+H]+。

步骤4：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色固体，MS：418.2[M+H]⁺。

实施例12

3-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟

步骤1：3-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氡-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮

向3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例11，步骤3；300mg，707μmol)在甲酸(3mL)中的溶液在环境温度加入30％过氧化氢水溶液(0.31mL，3.5mmol)，之后在2h之后，将反应混合物在1M碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中蒸发。将残留物通过色谱(SiO₂，梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯1∶3)提纯，以给出标题化合物(277mg，90％)。白色固体，MS：435.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氡-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由3-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基-丙-1-酮制备标题化合物。白色固体，MS：450.1[M+H]⁺。

实施例13

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷甲酸乙酯

向4-羟基环己烷甲酸乙酯(5.00g，29.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入3，4-二氢-2H-吡喃(2.52g，29.0mmol)和

15(0.5g)。将反应混合物在室温搅拌72h，之后加入一部分3，4-二氢-2H-吡喃(1.89g，21.8mmol)和15(0.5g)，之后在5h之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以给出标题化合物，为黄色油(9g)，将其直接在下一个步骤中使用。

步骤2：2-氧代-2-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)乙基膦酸二甲酯

与实施例8，步骤1类似地由4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷甲酸乙酯和甲基膦酸二甲酯制备标题化合物。黄色油，MS：334[M]⁺。

步骤3：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)丙-2- 烯-1-酮

向2-氧代-2-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)乙基膦酸二甲酯(1.05g，3.14mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入碳酸钾(868mg，6.28mmol)和4-溴苯甲醛(581mg，3.14mmol)。将反应混合物在90℃加热，之后在50分钟之后在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。将残留物在庚烷中研磨以产生标题化合物(413mg，33％；白色固体，MS：394.0[M+H]⁺)。母液通过色谱(SiO₂；庚烷-乙酸乙酯梯度)产生(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)丙-2-烯-1-酮(587mg，47％；白色固体，MS：394.0[M+H]⁺)，为顺式和反式立体异构体的1∶1混合物。

步骤4：3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例8，步骤3类似地由(E)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)丙-2-烯-1-酮和邻甲苯基溴化镁制备标题化合物。淡黄色油，MS：502.2[M+NH₄]⁺。

步骤5：3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

向3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(462mg，0.95mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在室温加入三氟乙酸(109mg，0.95mmol)，之后在90分钟之后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇(25％氨溶液95∶5∶0.25)给出标题化合物(346mg，91％)。白色泡沫，MS：418.2[M+NH₄]⁺。

步骤6：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

向微波瓶加入3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(338mg，842μmol)、羟胺盐酸盐(176mg，2.53mmol)和碳酸氢钠(212mg，2.53mmol)，乙醇(4mL)和水(0.2mL)。将瓶封盖并在120℃加热15分钟。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25)给出标题化合物(255mg，73％)和(Z)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(45mg，13％；白色泡沫，MS：416.2[M+H]⁺)。

实施例14

(E)-4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)环己酮

向(E)-3-(4-溴苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(实施例13；128mg，0.31mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入1-甲基-4-哌啶酮(3.34g，28.9mmol)。将反应混合物在回流下加热直至1-2mL甲苯在迪安-斯脱克分水器中冷凝，之后加入异丙醇铝(113mg，0.55mmol)。将反应混合物在回流搅拌2h，之后加入另外一部分的异丙醇铝(63mg，0.31mmol)，之后在16h之后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷1∶1)给出标题化合物(31mg，24％)。黄色泡沫；MS：414.2[M+H]⁺。

实施例15和16

(E)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

和(Z)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例1，步骤9类似地由3-(4-溴苯基)-1-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例13，步骤4)和甲烷亚磺酸钠制备标题化合物。白色泡沫，MS：485.4[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例13步骤5类似地由3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。淡黄色胶，MS：401.3[M+H]⁺。

步骤3：(E)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟和(Z)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟。

向微波瓶加入1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(169mg，422μmol，当量：1.00)、碳酸氢钠(106mg，1.27mmol)和羟胺盐酸盐(88.0mg，1.27mmol)、乙醇(2mL)和水(0.2mL)。将瓶封盖并在120℃加热15分钟，之后将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并且蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25)产生(E)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(135mg，77％；白色泡沫，MS：416.4[M+H]⁺)和(Z)-1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)-苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟(39mg，22％；淡黄色泡沫，MS：416.4[M+H]⁺)。

实施例17

(E)-1-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基) 环己醇

向1-(4-羟基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮(实施例15和16，步骤2；1.26g，3.14mmol)和1，2-双(三甲基硅烷氧基)乙烷(810mg，3.92mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在0℃逐滴加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(140mg，628μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。允许黄色溶液在6h内升温至室温，之后在冰箱中保持36h。在加入三乙胺(54mg，0.64mmol)之后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25)产生标题化合物(655mg，44％；淡黄色泡沫，MS：445.2[M+H]⁺)和三甲基(4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己氧基)硅烷(715mg，39％；黄色泡沫，MS：517.3[M+H]⁺)，可以通过用甲醇中的碳酸钾在室温处理将其转化为标题化合物。

步骤2：4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基) 环己酮

向4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己醇(197mg，332μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮溶液(15％，在二氯甲烷中，1.22mL，432μmol)，之后在5h之后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25给出标题化合物(181mg，95％)。白色泡沫，MS：443.3[M+H]⁺。

步骤3：(1r，4r)-1-甲基-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己醇

向4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己酮(171mg，298μmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在0℃逐滴加入四氢呋喃(0.5mL)中的甲基溴化镁溶液(3M，在四氢呋喃中，139μl，446μmol)，之后在45分钟之后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发。色谱法(SiO₂；庚烷-乙酸乙酯梯度)给出标题化合物(43mg，32％；无色胶，MS：476.2[M+NH₄]⁺)和(1s，4s)-1-甲基-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己醇(69mg，50％；白色泡沫，MS：476.2[M+NH₄]⁺)。

步骤4：1-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

向(1r，4r)-1-甲基-4-(2-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙基)-1，3-二氧戊环-2-基)环己醇(43mg，93.8μmol，当量：1.00)在丙酮(1mL)中的溶液在室温加入双(乙腈)二氯钯(II)(1mg，5μmol)，之后在20h之后，另一个部分的双(乙腈)二氯钯(II)(5mg，20μmol)，之后在6h之后，将反应混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机层在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发以产生标题化合物(39mg，100％)。淡黄色泡沫，MS：432.3[M+NH₄]⁺。

步骤5：(E)-1-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由1-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色泡沫，MS：430.4[M+H]⁺。

实施例18

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

步骤1：3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁烷甲酸乙酯

与实施例13，步骤1类似地由3-羟基环丁烷甲酸乙酯和3，4-二氢-2H-吡喃制备标题化合物。

步骤2：2-氧代-2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)乙基膦酸酯

与实施例8步骤1类似地由3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁烷甲酸乙酯和甲基膦酸二甲酯制备标题化合物。橙色液体，MS：324.2[M+NH₄]⁺。

步骤3：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)丙-2-烯-1- 酮

与实施例8步骤2类似地由2-氧代-2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)乙基膦酸二甲酯和4-溴苯甲醛制备标题化合物。黄色油；MS：365.0[M+H]⁺。

步骤4：3-(4-溴苯基)-1-(3-(四氡-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)-3-邻甲苯基丙 -1-酮

与实施例8，步骤3类似地由(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)丙-2-烯-1-酮和邻甲苯基溴化镁制备标题化合物。无色胶，MS：474.2[M+NH₄]⁺。

步骤5：3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮

与实施例13，步骤5类似地由3-(4-溴苯基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。淡黄色油，MS：373.2[M+H]⁺。

步骤6：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟

与实施例1和2，步骤11类似地由3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮制备标题化合物。白色固体，MS：388.2[M+H]⁺。

Claims

1.式I的化合物

其中

R²选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，

C_3-7-环烷基、C_2-7-烯基、卤素-C_1-7-烷基、

R³和R⁷彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C_1-7-烷基；并且

R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下各项组成的组：

氢、

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸、C_3-7-环烷基-氨基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基取代的，

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基羰基、卤素-羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_3-7-环烷基氨基羰基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基取代的，

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_3-7-环烷基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基取代的，

C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基取代的，

杂环基，所述杂环基是未被取代的或被C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基取代的，

杂环基羰基，所述杂环基是未被取代的或被C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基或C_1-7-烷基磺酰基取代的，

杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、四氢吡喃基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基羰基取代的，

苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的：卤素、C_1-7-烷基、羟基、羟基-C_1-7-烷基、氰基、氰基-C_1-7-烷基、氨基、C_1-7-烷氧基、羧基、羧基-C_1-7-烷基，

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是杂环基，所述杂环基具有4至7个环原子，包括选自N、O和S的一个、两个或三个杂原子，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。

3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R¹是杂环基，所述杂环基选自由哌啶基，四氢吡喃基和四氢噻喃基组成的组，并且是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。

4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是C_4-7-环烷基，所述环烷基被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代：C_1-7-烷基、羟基、氧代基、二氧代基和C_1-7-烷基羰基。

5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹选自1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基、1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基、3-羟基环丁基、4-羟基环己基、4-氧代环己基和4-羟基-4-甲基环己基。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的式I的化合物，其中R²是未取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一、二或三个基团取代的苯基：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，卤素-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷基磺酰基。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R²是2-甲基苯基。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的式I的化合物，其中R³和R⁷是氢。

9.根据权利要求1至8中的任一项所述的式I的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羟基、羟基-C_1-7-烷基、羟基-C_3-7-烯基、羟基-C_3-7-炔基、

羟基-C_1-7-烷氧基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、

羧基-C_1-7-烷氧基、

四唑基、

C_1-7-烷氧基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基、C_1-7-烷基磺酰基氧基、

C_1-7-烷基磺酰基氨基、C_3-7-环烷基磺酰基氨基、

羟基-C_1-7-烷基-C_1-7-烷基-氨基、通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，C_3-7-环烷基-氨基，其中C_3-7-环烷基是未被取代的或被羟基、羟基-C_1-7-烷基或羧基取代的，

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷基-氨基羰基、二-(C_1-7-烷基)-氨基羰基、

C_1-7-烷基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

卤素-C_1-7-烷基-氨基羰基、羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

羟基-C_1-7-烷基-氨基羰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基、

二-(C_1-7-烷氧基羰基)-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基羰基氨基-C_1-7-烷基氨基羰基、

C_1-7-烷基羰基氨基、羧基-C_1-7-烷基羰基氨基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基羰基氨基、

杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的：C_1-7-烷基、卤素、羟基、羟基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、氧代基、羧基、羧基-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-7-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-7-烷基羰基、羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-C_1-7-烷基-氨基羰基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基、

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

并且R⁴和R⁶是氢。

10.根据权利要求1至9中的任一项所述的式I的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

氰基、氰基-C_1-7-烷基、

C_1-7-烷基、C_3-7-烯基、C_1-7-炔基、

C_1-7-烷氧基、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、

羧基、羧基-C_1-7-烷基、羧基-C_3-7-烯基、羧基-C_1-7-炔基、C_1-7-烷基磺酰基、

C_1-7-烷氧基羰基-C_1-7-烷基-羰基氨基-C_1-7-烷基磺酰基、

苯基-C_1-7-烷基-氨基羰基、四唑基-氨基羰基，

四唑基-C_1-7-烷基-氨基羰基和羧基-C_1-7-烷基-氨基羰基；

并且R⁴和R⁶是氢。

11.根据权利要求1至10中的任一项所述的式I的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

卤素、卤素-C_1-7-烷基、

苯基，所述苯基是未被取代的或被羧基取代的；

并且R⁴和R⁶是氢。

12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：

(5-((R，E)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、

5-((R，Z)-1-(肟基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-[(R)-1-[(E)-肟基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-邻甲苯基-丙基]-1-甲基-哌啶-2-酮、

5-((R，E)-1-(肟基)-3-苯基-3-邻甲苯基丙基)-1-甲基哌啶-2-酮、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟、

(E)-4-(3-(4-溴苯基)-1-(肟基)-3-邻甲苯基丙基)环己酮、

(E)-3-(4-溴苯基)-1-(3-羟基环丁基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟，以及

它们的药用盐。

13.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。

14.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物，其用作用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的治疗活性物质。

15.一种用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病的方法，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损的方法，所述方法包括向人或动物给药治疗活性量的根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物。

16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。

17.根据权利要求1至12中的任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。

18.一种方法用于制备如权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：

使式II的酮

其中R¹至R⁷如上定义，并且，如果需要，

将所获得的化合物转化为药用盐。

19.如上定义的发明。