CN102149688B - 新型苯并咪唑衍生物 - Google Patents

新型苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102149688B
CN102149688B CN200980135308.4A CN200980135308A CN102149688B CN 102149688 B CN102149688 B CN 102149688B CN 200980135308 A CN200980135308 A CN 200980135308A CN 102149688 B CN102149688 B CN 102149688B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
bis
cyclohexyl
benzoglyoxaline
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980135308.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102149688A (zh
Inventor
格雷戈里·马丁·本森
康拉德·辈莱切
冯松
尤伟·格雷瑟
贝恩德·库恩
勒内·E·马丁
让-马克·普朗谢
汉斯·里斯特
斯文·泰勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102149688A publication Critical patent/CN102149688A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102149688B publication Critical patent/CN102149688B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)的新型的苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中A，n和R1至R7如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物作用于法尼基X受体(FXR)并且对抗胆固醇和脂质疾病，糖尿病，肥胖症，银屑病，癌症，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。

Description

新型苯并咪唑衍生物
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。具体而言，本发明涉及式(I)化合物： 
其中 
A是氧，硫，SO2，CH2或NR8； 
R1是氢或卤素； 
R2是氢或卤素； 
R3是苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基是被1至3个取代基取代的苯基和吡啶基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基和卤素； 
R4是烷基，环烷基，卤代环烷基或苯基； 
R5和R6独立地选自：氢和烷基； 
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基； 
R7是环烷基，取代的环烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环烷基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基是被1至3个取代基取代的环烷基，苯基，吡啶基，嘧啶基和噻吩并[2，3-c]吡啶基，所述取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基，羧基，羧基烷氧基，羧基环烷氧基，卤素，异 唑-3-酮-5-基，1H-四唑-5-基，[1，2，4] 二唑烷-3，5-二酮-2-基，噻唑烷-2，4-二酮-5-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基； 
R8是氢，烷基或卤代烷基； 
n是0或1； 
及其药用盐和酯。 
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 1999，284，1362-1365]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种剪接异型。 
在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和Mangelsdorf，D.J.Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.Mol.Cell 2000，6，507-515]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutive androstane receptor.J.Biol.Chem.2002，277，2908-2915；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.J.Biol.Chem.2001，276，28857-28865]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.， Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis.J.Clin.Invest.2003，112，1678-1687；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 2000，102，731-744]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。 
胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节剂。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定它们增溶胆固醇的能力。FXR活化降低尺寸并且改变该胆汁酸集合体的组成，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致降低血浆胆固醇水平。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝(ezetimibe)降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反抗此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.Regulation of 3-hydoxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner：a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.J.Biol.Chem.2006，281，807-812]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，活化FXR的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。 
患有冠状动脉病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要靶向进一步降 低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平的另外的治疗法。 
在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多复合病变相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素抗性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。 
对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可能是温和的，并且用例如脂质调节剂如他汀类和贝特类、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍，或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化(这在目前只能用现有药物的组合而实现)而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。 
本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。 
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。 
在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基 的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，并且更优选甲基。 
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。特别优选环丙基和环己基。 
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。 
术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并且优选氟或氯。 
术语“环烷氧基”，单独或组合地，表示式环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有上面给出的含义，如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基和环己基氧基。环烷氧基的一个优选实例是环丙基氧基。 
术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个，两个或三个氢原子被卤素原子代替。卤代烷基的一个优选实例是三氟甲基。 
术语“芳基”，单独或组合地，表示任选带有一个或多个取代基，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自：卤素，三氟甲基，烷基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基等，优选具有一个，两个或三个选自氟，氯，羧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基，羧基环丙基氧基，甲基，甲氧基和三氟甲基中的取代基。 
术语“杂环基”，单独或组合地表示含有一个或多个选自氮、氧和硫中的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族的5-至10-元杂环，如呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异 唑基， 唑基， 二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)， 苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并 唑基和苯并异 唑基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(thiomorpholino)，氧硫杂环己烷基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，高哌啶基(homopiperidinyl)，氧杂环庚烷基(oxepanyl)，硫杂环庚烷基(thiepanyl)，氧氮杂 基(oxazepinyl)，二氮杂 基(diazepinyl)，硫氮杂 基(thiazepinyl)，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二 烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，氮杂环丁烷-2-酮-1-基，吡咯烷-2-酮-1-基，哌啶-2-酮-1-基，氮杂环庚烷(azepan)-2-酮-1-基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，氧杂环丁烷基，氮杂双环[2.2.2]己烷基，3H-吲哚基和喹嗪基，异 唑-3-酮-5-基，1H-四唑-5-基，[1，2，4] 二唑烷-3，5-二酮-2-基，噻唑烷-2，4-二酮-5-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基。螺部分也包括在此定义的范围内。杂环基可以具有如上面关于术语“芳基”所述的取代样式。优选的杂环基是吡啶基，嘧啶基，1H-四唑-5-基和噻吩并[3，2-c]吡啶基。 
术语“羧基”，单独或组合地，表示基团-COOH。 
术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。 
式(I)化合物可以形成药用加成盐。这样的药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机碱的盐，如碱金属、碱土金属和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″是指这样的盐。 
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转变成酯。烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，氨基-烷基，单-或二-烷基-氨基-烷基，吗啉代-烷基，吡咯烷基-烷基，哌啶子基-烷基，哌嗪子基-烷基，烷基-哌嗪子基-烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。特别优选甲基和乙基酯。术语“药用酯”还包括对活生物体非毒性的、其中已经用无机或有机酸将羟基转变成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。 
优选的是式(I)化合物。进一步优选的是式(I)化合物的药用盐。进一步优选的是式(I)化合物的药用酯。 
本发明还涉及式(I)化合物，其中： 
A是氧，硫，SO2，CH2或NR8； 
R1是氢或卤素； 
R2是氢或卤素； 
R3是芳基，取代的芳基，杂环基或取代的杂环基，其中取代的芳基和取代的杂环基是被1至3个取代基取代的芳基和杂环基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基和卤素； 
R4是烷基，环烷基或芳基； 
R5是氢或烷基； 
R6是氢或烷基； 
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基； 
R7是环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基或取代的杂环基，其中取代的环烷基，取代的芳基和取代的杂环基是被1至3个取代基取代的环烷基，芳基和杂环基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基，羧基，羧基烷氧基，羧基环烷氧基，卤素和杂环基； 
R8是氢，烷基或卤代烷基； 
n是0或1； 
及其药用盐和酯。 
优选的是式(I)化合物，其中A是氧或NR8。R8优选是氢或烷基，更优选氢或甲基，并且特别是氢。 
优选的是式(I)化合物，其中A是氧或NR8，其中R8是氢或甲基。进一步优选的是式(I)化合物，其中A是氧或NR8，其中R8是氢。还特别优选其中A是氧的式(I)化合物。 
此外，优选式(I)化合物，其中R1是氢或氟。 
还优选式(I)化合物，其中R2是氢或氟。 
特别优选的是式(I)化合物，其中R1和R2同时都是氢或都是氟。 
优选式(I)化合物，其中R3是苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡 啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基是被1至3个取代基取代的苯基和吡啶基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基和卤素。 
式(I)化合物，其中R3是取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基，其中取代的苯基是被1或2个选自烷基和卤素中的取代基取代的苯基，并且取代的吡啶基是被两个烷氧基取代的吡啶基。 
在R3的定义中，卤素优选是氯，并且烷氧基优选是甲氧基。 
特别优选的是式(I)化合物，其中R3是被卤素取代的苯基或被两个烷氧基取代的吡啶基。 
进一步优选的是式(I)化合物，其中R3是苯基，氯苯基或二甲氧基吡啶基，优选氯苯基或二甲氧基吡啶基。 
特别优选式(I)化合物，其中R3是氯苯基。还特别优选式(I)化合物，其中R3是二甲氧基吡啶基。 
此外，优选式(I)化合物，其中R4是烷基，环烷基或苯基，并且特别优选式(I)化合物，其中R4是叔丁基，异丁基，环己基或苯基。特别优选的是式(I)化合物，其中R4是环己基。 
还优选的是式(I)化合物，其中R4是环烷基或卤代环烷基。 
进一步优选的是式(I)化合物，其中R4是环丙基，环戊基，环己基，卤代环己基或环庚基。 
此外，优选的是式(I)化合物，其中R4是环己基或二氟环己基。 
进一步优选的是式(I)化合物，其中R5是氢或甲基。 
特别地，优选式(I)化合物，其中R5和R6同时都是氢或都是甲基。 
此外，优选的是式(I)化合物，其中R5和R6同时都是氢。 
优选的是式(I)化合物，其中R7是环己基，取代的环己基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基是被1至3个取代基取代的环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基和噻吩并[2，3-c]吡啶基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基，羧基，羧基烷氧基，羧基环烷氧基，卤素，异 唑-3-酮-5-基，1H-四唑-5-基，[1，2，4] 二唑烷-3，5-二酮-2-基，噻唑烷-2，4-二酮-5-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基。 
进一步优选式(I)化合物，其中R7是环己基，取代的环己基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：甲基，三氟甲基，甲氧基，羧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基，羧基异丙基氧基，羧基环丙基氧基，1H-四唑-5-基，氯和氟。 
优选式(I)化合物，其中R7是环己基，取代的环己基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，烷氧基，羧基，羧基烷氧基，羧基环烷氧基，卤素和杂环基。 
进一步优选式(I)化合物，其中R7是环己基，取代的环己基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：甲基，三氟甲基，甲氧基，羧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基，羧基异丙基氧基，羧基环丙基氧基，1H-四唑-5-基，氯和氟。 
在R7的定义中，优选的杂环基取代基选自：异 唑-3-酮-5-基，1H-四唑-5-基，[1，2，4] 二唑烷-3，5-二酮-2-基，噻唑烷-2，4-二酮-5-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基。 
还优选式(I)化合物，其中R7是取代的环己基，取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基和取代的吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，羧基，羧基环烷氧基，卤素和1H-四唑-5-基。 
进一步优选的是式(I)化合物，其中R7是取代的环己基，取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基和取代的吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：甲基，三氟甲基，羧基，羧 基环丙基氧基，氯，氟和1H-四唑-5-基。 
进一步优选的是式(I)化合物，其中R8是氢。 
此外，优选的是式(I)化合物，其中n是零。 
特别优选的是式(I)化合物，所述化合物选自： 
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸； 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸； 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸； 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
(+)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
(-)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
(+)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
(-)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸； 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-6-甲氧基-异烟酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-异烟酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-苯氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸； 
(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-乙酸； 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸； 
(+)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸； 
(-)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸； 
1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸； 
(-)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸； 
(+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；和 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸。 
还优选的是式(I)化合物，所述化合物选自： 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-环己烷甲酸； 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-苯甲酸； 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸； 
2-(6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸； 
1-(6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-烟酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸； 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸； 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-丙酸； 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基氨基}-苯甲酸； 
4-({2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸； 
4-[{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸； 
4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-环己基-丙基}-苯甲酸；及它们的立体异构体。 
还优选的是式(I)化合物，所述化合物选自： 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯甲酸； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸； 
(+)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸； 
(-)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸； 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5- 氟-苯甲酸； 
(+)-3-氯-4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
4-(1-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-乙基)-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{(S)-1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧 基}-苯甲酸； 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸； 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸； 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸； 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸； 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸； 
2-(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸； 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑； 
5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲基-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲基-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸； 
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸； 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸； 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸； 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸； 
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸； 
6-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸； 
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑； 
1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-烟酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-(4，4-二氟-环己基)-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧 基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环戊基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环丙基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸； 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸； 
4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸； 
(-)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸； 
(+)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸； 
4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸； 
(-)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸；和 
(+)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸。 
还特别优选的是式(I)化合物，所述化合物选自： 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙 基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{(S)-1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸； 
(-)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸； 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-(4，4-二氟-环己基)-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑； 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸； 
{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺； 
(-)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸；和 
(+)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸。 
特别地，优选的是式(Ia)化合物： 
其中A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n如上定义。 
进一步优选的是式(Ib)化合物： 
其中A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n如上定义。 
(S)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯，(R)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯，(S)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和(R)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸是特别有用的合成中间体。 
式(I)化合物具有一个或多个不对称C原子，并且因而可以以对映体混合物，非对映异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。 
只要它们的制备没有描述于实施例中，则式(I)化合物及所有的中间体产物可以根据类似的方法或根据上面所列的方法制备。原料是可商购的，本领域中已知的，或者可以由与本文中所述的那些方法类似的方法制备。除非另外指出，取代基A，R1至R8和n如上所述。 
用于制备式(I)化合物的一个典型程序示例于下列方案1中。 
方案1
通用结构3的苯并咪唑(或者可商购或可以经由例如适宜取代的苯二胺1与芳基-甲酸2的反应(步骤a)得到)可以被例如2-溴(或另一种离去基团如例如OSO2烷基，OSO2氟烷基，OSO2芳基)-烷基乙酸酯4在适宜的溶剂如例如N，N’-二甲基甲酰胺和适宜的碱如例如碳酸铯中烷基化，得到中间体5(步骤b，Ra表示苄基或烷基如例如甲基，乙基或叔丁基)。酯官能团使用例如氢化铝锂的还原得到醇中间体6(步骤c)。形成醚键以得到式IA化合物可以通过例如中间体6与任选取代的酚或羟基-取代的杂环(或者可商购的或可由文献中描述的方法或由本领域中已知的方法得到的)的 Mitsunobu偶联(步骤d)实现。此类型的Mitsunobu反应得到广泛使用并且描述于文献(例如“March′s Advanced Organic Chemistry”，由M.B.Smith和J.March著，第7版，2007，Wiley & Sons N.Y.；Hughes，D.L.等，Org.Prep.Proceed.Int.1996，28(2)，127-64；But，T.Y.S.，Chemistry-An Asian Journal (2007)，2(11)，1340-1355)中。备选地，式IA化合物可以通过用烷基-，环烷基-，环烷基甲基-或芳基/杂芳基烷基-卤的亲核取代得到，或由例如通过使用适宜的碱如例如氢化钠，在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中，使活化的氯或溴杂环与中间体6反应的亲核芳族取代得到(步骤d)。此类型的反应对于本领域技术人员是已知的，并且得到广泛使用且描述于文献(例如“March′s Advanced Organic Chemistry”由M.B.Smith和J.March著，第7版，2007，Wiley & Sons N.Y.；Vlasov，V.M.，Russian Chem Rev 2003，72(8)，681-703；Zoltewicz，J.A.，Top.Curr.Chem.1975，59，33)中。 
式IA化合物还可以通过如下得到：将中间体6中的醇基转化为离去基团如例如溴化物(或其它离去基团如例如-OSO2烷基，-OSO2氟烷基，-OSO2芳基)，得到中间体7(步骤f)，并且使用适宜的碱如例如氢化钠，在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中，使这些与醇反应(步骤g)。 
在式IA化合物中的取代基R7带有酯官能团的那些情况下，可以将所述酯官能团在碱性条件(例如，甲基或乙基酯，用氢氧化锂或氢氧化钠，在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)下或在酸性条件(例如，叔丁酯，采用在四氢呋喃中的浓盐酸或在适宜溶剂如醇如例如异丙醇中的甲酸)下断裂，得到最后的化合物IB(步骤e)。另外的酯包括但不限于例如烯丙基或苄基酯，其可以由本领域技术人员已知并且如例如描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”，由T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，Wiley N.Y.)中的方法断裂。任选地，化合物IA中的取代基R7可以带有氰基，其可以在碱性条件(例如，用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液)或酸性条件(例如盐酸或硫酸)下水解为羧酸，或者可以转化成相应的四唑基，以得到化合物IB(步骤e)。从氰基制备四唑广泛地描述于文献中，并且可以通过使用标准程序如例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂沸点之间的温度，用叠氮化钠处理实现。 
任选地，式(I)化合物可以含有氰基，其可以使用标准程序如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂沸点之间的温度，用叠氮化钠处理而转化成相应的四唑。 
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
中间体6还可以根据方案2，通过使用还原剂如例如氢化铝锂，在适宜的溶剂如例如四氢呋喃中，还原酸中间体8而得到。酸中间体8可以例如经由采用在方案1下所述的条件的酯中间体5的酯断裂而制备。 
方案2
类型8的中间体也可以如方案3中所述制备。在此路线中，在Ugi-型缩合中，在有机溶剂如甲醇中，在酸(如例如盐酸)存在下，将单Boc-保护的邻亚芳基二胺9，羧酸2，胩10和醛11缩合成双酰胺12(步骤a)。将双酰胺12用适宜的酸如例如三氟乙酸脱保护并且环化成需要的苯并咪唑13(步骤b)。可以应用于此路线的典型程序例如由Tempest等描述于Tet.Lett.2001，42，4959-4962和4963-4968中，或由Zhang等描述于Tet.Lett.2004，45，6757-6760中。单boc-保护的邻亚芳基二胺9是可商购的，或者可以由相应的未保护的二胺，通过在有机溶剂如四氢呋喃中，在碱如二异丙基乙胺存在下，用二碳酸二叔丁酯处理来制备。 
方案3
备选地，类型13的中间体可以根据方案4制备。在适宜的有机溶剂如例如甲醇中，再次在所谓的Ugi-型反应中，将2-叠氮基芳基胺14，羧酸2，胩10和醛11缩合成15(步骤a，典型程序可以例如发现于“The Peptides”，Gross & Meienhofer，第2卷，Academic Press，N.Y.，1980，第365-381页)。在随后的使用适宜试剂如例如三苯膦的分子内Staudinger-型反应中，将叠氮基双酰胺15转化为苯并咪唑13。 
方案4
其中n等于1并且R5和R6等于甲基的通用结构IA和IB的化合物可以根据方案5，由类型16的中间体制备，而类型16的中间体又可以经由中间体5与例如烷基-镁化卤如例如甲基镁化溴在适宜的溶剂如例如二乙醚中的反应得到(步骤a)。中间体16的烷基化可以根据上面列出的方法实现(步骤b)。任选地，化合物IA中的取代基R7可以带有酯或氰基，可以 采用上面所述的条件将所述酯或氰基转化成相应的羧酸和四唑基，以得到化合物IB(步骤c)。 
方案5
其中n等于0并且A等于S或SO2的通用结构IC至IF的化合物可以根据方案6，由类型17的中间体制备，类型17的中间体可以如上所述(中间体7：LG＝Br)制备，或者在LG表示-OSO2烷基，-OSO2氟烷基或-OSO2芳基的情况下，通过在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中并且使用适宜的碱如例如Hünig碱或吡啶，将中间体6用烷基-，氟烷基-或芳基磺酰氯或-酸酐处理制备(步骤a)。中间体17与例如任选取代的烷基-或芳基-硫醇用适宜的碱如例如氢化钠在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中的反应得到化合物IC(步骤b)。化合物IC可以通过在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中，通过用氧化剂如例如3-氯过氧苯甲酸氧化硫原子而转化成化合物ID(步骤c)。在化合物IC和ID带有羧酸酯基的情况下，这些可以通过本领域技术人员已知的并且如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，由T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，Wiley N.Y.)中描述的方法断裂，得到相应的羧酸。例如，苄基酯可以通过在适宜的溶剂如例如甲醇，乙醇， 乙酸乙酯，四氢呋喃或所述溶剂的混合物中，使用适宜的催化剂如披钯炭的催化氢化而断裂。烷基酯如例如甲基或乙基酯可以在碱性条件(例如用氢氧化锂或氢氧化钠，在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)下断裂。叔丁基酯可以例如在酸性条件(例如使用三氟乙酸，任选在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中，并且任选使用亲核清除剂如例如1，3-二甲氧基苯或茴香硫醚，或采用在四氢呋喃中的浓盐酸或在适宜溶剂如醇如例如异丙醇中的甲酸)下断裂。烯丙基酯可以例如在作为溶剂的四氢呋喃中，在使用例如作为催化剂的四(三苯基苯基)合钯连同吡咯烷或吗啉的过渡金属催化的反应中断裂。 
任选地，化合物IC和ID还可以含有氰基，其可以在碱性条件(例如，用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液)或酸性条件(例如盐酸或硫酸)下水解为羧酸，或者可以使用标准程序如通过在路易斯酸或氯化铵存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂沸点之间的温度，用叠氮化钠处理而转化成相应的四唑，以得到化合物IE和IF(步骤d)。 
备选地，式IF化合物可以采用上面所述的方法，通过化合物IE的氧化合成(步骤c)。 
方案6
其中n等于0并且A等于CH2的通用结构IG和IH的化合物可以根据方案7制备。中间体18可以通过中间体6的氧化合成(步骤a)。此类型的反应对于本领域技术人员是已知的并被广泛使用且描述于文献(例如“March′s Advanced Organic Chemistry”，由M.B.Smith和J.March著，第7版，2007，Wiley & Sons N.Y.)中。例如，中间体6可以被例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮在适宜的溶剂如例如二氯甲烷或氯仿中氧化。中间体19可以由例如本领域技术人员周知的Wittig反应得到。例如，中间体18与任选取代的氯化或溴化苄基-三苯基- (或者是可商购的或由本领域中已知方法合成)在适宜的碱和溶剂如例如叔丁醇钾，丁基锂或氢化钠存在下在例如四氢呋喃中反应(步骤b)。取决于反应条件，中间体19可以以顺式，反式或顺式/反式异构体混合物形 式存在。中间体19可以通过例如在适宜的溶剂如例如乙酸乙酯，甲醇或乙醇或所述溶剂的混合物中，使用过渡金属催化剂如例如钯或披钯炭的催化氢化而转变成化合物IG(步骤c)。 
任选地，化合物IG可以带有酯或氰基，可以采用上面所述的条件将所述酯或氰基分别转化成相应的羧酸和四唑基，以得到化合物IH(步骤d)。 
方案7
其中n等于0并且A表示氮的通式IK-IN化合物可以在方案8中所述制备。在还原剂如例如氰基硼氢化物，三乙酰氧基硼氢化钠或二氯化二正丁基锡与三苯基硅烷存在下，在适宜的溶剂如例如四氢呋喃中，使中间体18(如上所述制备)与烷基-或任选取代的芳基胺反应，得到化合物IK(步骤a)。在化合物IK含有酯或氰基的那些情况下，可以采用上面所述的条件，将这些分别转化成相应的羧酸和四唑基(步骤b)。化合物IM可以通过在适宜的溶剂如例如N，N’-二甲基甲酰胺中并且使用适宜的碱如例如碳酸铯或氢化钠，将化合物IK例如用R8LG(LG表示离去基团如例如氯，溴，OSO2烷基，OSO2氟烷基或OSO2芳基，R8如上定义)烷基化而制备。在一些情况下，可能有利的是，在烷基化反应之前，将胺转化成氨基甲酸酯官能团(例如氨基甲酸叔丁基酯(Boc))并且在烷基化步骤之后在文献中描述 的并且对于本领域技术人员已知的条件下除去Boc保护基团。备选地，化合物IM可以由使用类型R8CHO的醛并且采用如上所述的条件的还原胺化从化合物IK合成。如果化合物IK和IM带有酯或氰基，可以采用上面所述的条件，将它们分别转化成相应的羧酸和四唑基。 
方案8
备选地，化合物IK-IN可以根据方案9制备。中间体8可以通过如下转变成中间体19：例如，在碱如例如乙基二异丙胺存在下，在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺和氨源如例如氯化铵中，将8中的酸基用活化剂如例如一水合N-羟基苯并三唑处理，任选用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐一起处理(步骤a)。中间体19中的酰胺基可以通过如下转化成胺：例如，在适宜的溶剂如例如四氢呋喃中，用还原剂如例如氢化铝锂处理，得到中间体20(步骤b)。中间体20可以备选地由中间体17(如上所述制备)通过由如下将它们转化成叠氮化物(中间体20，步骤f)而得到：例如在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中，与叠氮化钠反应，并且通过例如采用如上所述相同方法的催化氢化而将叠氮化物还原成胺(步骤g)。 中间体20可以根据如上所述的方法，通过烷基化或还原胺化而转变成式IK化合物(步骤c)。还可以将化合物IK通过采用如上所述方法的烷基化或还原胺化而转化成化合物IL(步骤d)。在化合物IK和IL含有酯或氰基的情况下，可以采用如上所述的条件，将它们分别转化成相应的羧酸和四唑基，以得到化合物IM和IN(步骤e)。 
方案9
如果取代基R1至R8在步骤b和f中采用的还原条件下是稳定的，则 化合物IK-IN还可以根据方案10制备。中间体8与任选取代的胺R7NH2或R7R8NH(或者可商购或可由文献中描述的方法或本领域中已知的方法得到)的酰胺偶联得到化合物22(步骤a)或23(步骤e)。此类型的酰胺偶联广泛地描述于文献(例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)中，并且可以通过采用偶联剂如N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)的使用，在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二 烷中，任选在碱(例如，三乙胺，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下来完成。备选地，可以通过如下得到中间体22和23：通过用例如亚硫酰二氯任选在溶剂如例如二氯甲烷中处理将中间体8转化成它们的酰氯，并且酰氯与任选取代的环烷基/(杂)芳基胺在适宜的溶剂如例如二氯甲烷和碱如三乙胺，吡啶二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶中反应。中间体23还可以通过由如上所述的方法烷基化中间体22而得到(步骤g)。中间体22成为化合物IK的转化(步骤b)和中间体23成为化合物IL的转化(步骤f)可以例如通过如下完成：在适宜的溶剂如例如二乙醚，叔丁基甲基醚或四氢呋喃中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，将中间体22或23用适宜的还原剂如例如氢化铝锂，氢化二异丁基铝或硼烷合二甲硫醚或四氢呋喃配合物处理。化合物IK成为IL的转化(步骤c)和化合物IK和IL分别成为化合物IM和IN的转化(步骤d)可以根据上面所述的方法来完成。 
方案10
如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果化合物(1)至(7)，(9)至(11)和(14)含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
适宜或需要时，I中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基和其它基 团)可以使用本领域技术人员已知的典型标准程序(例如-CO2烷基用LiAlH4还原为至-CH2OH，-CO2烷基水解为-CO2H并且随后任选转化为酰胺，氨基酰化)而衍生成为其它官能团。 
本发明还涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤之一： 
(a)式(II)化合物： 
与式R7(CH2)nX的化合物的反应，任选之后是得到的产物在碱存在下或在酸存在下的反应，其中A，R1至R7和n如上所定义，并且X是离去基团； 
(b)式(III)化合物 
与式R7(CH2)nAH的化合物的反应，任选之后是得到的产物在碱存在下或在酸存在下的反应，其中A，R1至R7和n如上面所定义。 
碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠。在该情况下，反应优选在极性溶剂例如甲醇，水，四氢呋喃或它们的混合物中进行。 
酸是例如，盐酸或甲酸。优选使用在四氢呋喃中的盐酸和在醇如异丙醇中的甲酸。 
离去基团X是例如溴化物，-OSO2-烷基，-OSO2-氟烷基或-OSO2-芳基。 
本发明还涉及由如上定义的方法制备的式(I)化合物。 
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性 活化FXR。因此它们可以用于治疗和预防受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和/或阿尔茨海默病。 
本文中还预期的是使用本文中提供的一种或多种化合物或组合物，或其药用衍生物与下列各项中的一种或多种组合的组合治疗：胆固醇生物合成抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和日伐他汀(rivastatin)；角鲨烯环氧酶抑制剂(例如特比奈芬)；血浆HDL-升高剂(例如CETP抑制剂例如anacetrapib，R1658)；人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如噻唑烷二酮例如罗格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；PPAR α激动剂(例如氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibronzil))；PPAR双α/γ激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；胆汁酸(多价)螯合剂(例如阴离子交换树脂，或季胺(例如消胆胺或考来替泊))；胆汁酸输送抑制剂(BATi)；烟酸，烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布)；酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布)；选择性雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬或他莫昔芬)；LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，抗糖尿病剂如例如胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂；磺脲类和类似物(例如妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列美脲，格列本脲(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide))，双胍(例如二甲双胍或盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)α2-拮抗剂和咪唑啉(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，噻唑烷二酮(例如盐酸吡格列酮，马来酸罗格列酮，环格列酮，曲格列酮或巴格列酮)，α-葡(萄)糖苷酶抑制剂(例如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他， 或伏格列波糖)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈或那格列奈)，DPP-4抑制剂(例如西格列汀磷酸盐，沙格列汀，维格列汀，阿洛列汀(alogliptin)或地格列汀)，肠降血糖素(例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)，NN2211(利拉(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺和它的类似物，GLP-1(7-37)和它的类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁肽(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/人基因组科学(Human Genome Sciences))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(Exendin-4：PC-DACTM和葡萄糖依赖促胰岛素肽(GIP))；胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽，AC-137)；胰岛素促分泌素(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙或美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如dapagliflozin(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis)；葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物；抗肥胖症剂如神经生长因子激动剂(例如axokine)，生长激素激动剂(例如AOD-9604)，肾上腺素摄取抑制剂(例如GW-320659)，5-HT(5-羟色胺)重摄取/转运蛋白抑制剂(例如百忧解(Prozac))，5-HT/NA(5-羟色胺/去甲肾上腺素)重摄取抑制剂(例如西布曲明)，DA(多巴胺)重摄取抑制剂(例如安非他酮(Buproprion))，5-HT，NA和DA重摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如P57)，NPY1或5(神经肽YY1或Y5)拮抗剂，NPY2(神经肽YY2)激动剂，MC4(黑皮质素4)激动剂，CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/反向激动剂，脑肠肽抗体，MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂(例如SNAP 7941)，MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)反向激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂(肪)酸合成酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，DGAT-2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片类拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质(激)素拮抗剂， 毒蜥唾液类GLP-1物质激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，CB-1(大麻素类-1受体)反向激动剂或拮抗剂(例如SR141716)，脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(例如罗非考昔和塞来考昔)；凝血酶抑制剂(例如肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)；血小板聚集抑制剂(例如糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)；维生素B6和其药用盐；维生素B12；叶酸或其药用盐或酯；抗氧化剂维生素如C和E和β胡萝卜素；β阻断药(例如血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦或缬沙坦；氯沙坦(antiotensin)转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；钙通道阻断药如硝苯地平和地尔硫 (diltiazam)；内皮素(endothelian)拮抗剂；阿司匹林；增强ATP-结合盒式转运蛋白-Al(ATP-Binding Cassette Transporter-Al)基因表达的除LXR配体之外的试剂；和二膦酸盐化合物(例如阿仑膦酸钠)。 
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。 
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防性治疗由受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病的方法。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和/或阿尔茨海默病，该方法包括向人给药有效量的式(I)化合物。 
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗性和/或预防性治疗受FXR调节剂，优选FXR激动剂影响的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性 脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和/或阿尔茨海默病。 
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗受FXR激动剂，优选FXR激动剂影响的疾病。这样的疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和/或阿尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。 
优选预防和/或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征，特别是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。 
还优选的是预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病和异常脂肪血症。 
进行以下的试验的目的是确定式(I)化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。 
构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆由DNA序列分析验证。 
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。 
放射性配体结合分析
在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。 该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.01％CHAPS组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷胱甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(如20nM的2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)和试验化合物，并且进行闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且在使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)上测量结合的配体量。在6x 10-9M至2.5x 10-5M的试验化合物浓度范围内，进行剂量响应曲线，并且计算IC50值。 
根据式(I)的化合物在上述分析中的活性(IC50)优选为0.001μM至10μM，更优选0.001μM至0.1μM。 
例如，下列化合物示出了在上面所述的试验中的下列IC50值。 
式(I)化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。 
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。 
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的 载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。 
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。 
式(I)化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。 
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式(I)化合物。 
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。 
实施例
实施例1 
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.58g(1.48mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入71mg(1.5mmol，在矿物油中的55％分散体)氢化钠，并且在5min.后，加入0.32g(1.78mmol)溴甲基环己烷。将反应混合物温热至50℃，并且在4h后，加入另外的71mg氢化钠和0.32g(1.78mmol)溴甲基环己烷。在3h后加入第三批氢化钠和溴甲基环己烷。在搅拌过夜后，将反应混合物倾倒在水和乙酸乙酯上，萃取，将水相用乙酸乙酯萃取两次并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且蒸发。粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至 4∶1)梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(39％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝487.3[M+H]。 
中间体 
a)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
将50.7g(0.35mol)1，2-二氨基-4，5-二氟苯，55.1g(0.35mol)4-氯苯甲酸和507g多磷酸的混合物加热至160℃，并且在此温度搅拌90min。在冷却至55℃后，加入1000mL水和500mL乙酸乙酯。在冰冷却下，加入约1000mL 32％氢氧化钠水溶液(pH约9)。将悬浮液用硅藻土填料(dicalite)过滤，并且将滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤。分离相并且将水相用0.5L乙酸乙酯洗涤。将有机相用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由柱色谱，在硅胶上，使用正庚烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶1，v/v)的梯度作为洗脱剂纯化。将含有纯形式产物的级分汇集并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤两次，将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥且过滤。硅胶上的色谱提供第二批化合物。总收率：75g(80％)淡黄色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝264.9[M+H]。 
b)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯
向75g(0.28mol)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑在750mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入116g(0.33mol)碳酸铯和88g(0.35mol)溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)。将混合物加热至100℃，并且在搅拌90min.后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在6h后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙酯。在22h(总反应时间)后，将反应混合物冷却至30℃，并且倾倒在1L冰水和2L乙酸乙酯上。分离相，并且将水相用500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用500mL冰水洗涤三次，并且用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥且过滤。向溶液中，加入硅胶且蒸发溶剂。粗制的吸附产物由柱色谱，在硅胶上，使用正庚烷∶乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂纯化。将含有产物的级分汇集，并且蒸发溶 剂，直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却且过滤，得到92g(75％)所需要的产物，为无色固体。MS(Turbo Spray)：433.1[M+H]。 
c)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇
向1.0g(2.3mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯在20mL四氢呋喃中的溶液中，加入88mg(2.3mmol)氢化铝锂。发生轻微的温热。在15min.后，将反应混合物倾倒在水和乙酸乙酯上，萃取，将水相用乙酸乙酯萃取两次并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至100∶40v/v)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(67％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝391.2[M+H]。 
实施例2和3 
标题化合物通过由用正庚烷/5％异丙醇的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例1)得到。 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝487.3[M+H]。 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-((S)-1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝487.4[M+H]。 
实施例4 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
向0.22g(0.4mmol)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸乙酯在3mL二 烷中的溶液中，加入50mg(1.2mmol)一水合氢氧化锂和3mL水，并且将溶液于100℃搅拌2h。在冷却至室温后，蒸发二 烷，并且在搅拌下加入7.6mL 1N盐酸。将得到的悬 浮液过滤，用水彻底洗涤，并且将滤饼在高真空下干燥，得到产物，为白色固体(94％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝509.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸乙酯
向0.3g(0.77mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在3mL四氢呋喃中的溶液中，加入0.13g(0.84mmol)4-羟基苯甲酸乙酯和0.22g(084mmol)三苯膦。将溶液冷却至0℃，滴加溶解于2mL四氢呋喃中的0.15g(0.84mmol)偶氮二羧酸二乙酯，并且将反应物于室温搅拌18h。将反应物吸附在硅胶上，并且由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至100∶40v/v)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(55％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.2[M+H]。 
实施例5和6 
标题化合物由用正庚烷/30％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸的立体异构体(实施例4)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝511.0[M+H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝511.1[M+H]。 
实施例7 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体(99％)。MS (Turbo Spray)：m/z＝527.0[M-H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色泡沫(81％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝543.0[M+H]。 
实施例8和9 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸的立体异构体(实施例7)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝529.0[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸
白色固体。(Turbo Spray)：m/z＝529.0[M+H]。 
实施例10 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯制备。白色固体(96％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝545.1[M+H]。 
中间体 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟- 苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色泡沫(81％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝559.1[M+H]。 
实施例11 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯制备。白色固体(87％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝523.0[M-H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。无色油状物(60％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.2[M+H]。 
实施例12和13 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸的立体异构体(实施例11)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.0[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.0[M+H]。 
实施例14 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯制备。白色固体(66％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝509.2[M-H]。 
中间体 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和水杨酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(50％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.0[M+H]。 
实施例15 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸乙酯制备。白色固体(57％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝509.2[M-H]。 
中间体 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-羟基苯甲酸乙酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(32％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.2[M+H]。 
实施例16 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸乙酯制备。白色固体(84％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.0[M+H]。 
中间体 
a)3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-羟基-4-甲基-苯甲酸乙酯并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(16％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.2[M+H]。 
b)3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(可商购)在32mL盐酸(1.25M甲醇溶液)中的溶液回流5h。在冷却至室温后，将溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤，得到产物，为白色固体(99％)，其对于下一步骤足够纯。MS(Turbo Spray)：m/z＝165.1[M-H]。 
实施例17 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸甲酯制备。白色固体(65％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝523.0[M-H]。 
中间体 
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(9％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.2[M+H]。 
实施例18 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于实施例4，由5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸甲酯制备。白色固体(56％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.3[M-H]。 
中间体 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(可商购)制备。白色固体(82％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝526.1[M+H]。 
实施例19 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯制备。白色固体(57％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.2[M-H]。 
中间体 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和6-羟基烟酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。无色油状物(78％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝526.2[M+H]。 
实施例20和21 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸的立体异构体(实施例19)得到。 
(+)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.1[M-H]。 
(-)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.1[M-H]。 
实施例22 
5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯制备。白色固体(98％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝544.0[M-H]。 
中间体 
a)6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和5-氯-6-羟基-烟酸甲酯并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(83％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝560.3[M+H]。 
b)5-氯-6-羟基-烟酸甲酯
将2.0g(11.5mmol)3-氯-2-羟基吡啶-5-甲酸在28mL(35mmol)盐酸(1.25M甲醇溶液)中的溶液在回流下搅拌5h。将反应物冷却至室温，倾倒在100mL 10％碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯上，萃取并且用100mL盐水洗涤。将水层用100mL乙酸乙酯第二次萃取，并且合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将淡黄色剩余物悬浮于30mL叔丁基甲基醚中，于室温搅拌1h且过滤，得到需要的化合物，为白色固体(55％)，其对于下一步骤足够纯。MS(Turbo Spray)：m/z＝188.1[M+H]。 
实施例23和24 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralcel OD)分离5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸的立体异构体(实施例22)得到。 
(+)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝543.9[M+H]。 
(-)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝543.9[M+H]。 
实施例25 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸
标题化合物类似于实施例4，由5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸乙酯制备。白色固体由使用用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至70∶30v/v)梯度的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的产物，为白色固体(53％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.0[M-H]。 
中间体 
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和5-羟基-吡嗪-2-甲酸乙酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(81％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝555.3[M+H]。 
实施例26 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸乙酯制备。白色固体(86％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝568.1[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸乙酯
向0.2g(0.51mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入27mg(0.61mmol)氢化钠。在15min.后，加入148mg(0.61mmol)氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸乙酯，并且将搅拌于室温继续另外2h。将反应物倾倒在20mL 1N盐酸水溶液和20mL乙酸乙酯上。分离相，将水层用20mL乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用20mL水和20mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至75∶25)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化，得到需要的化合物，为白色固体(71％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝596.3[M+H]。 
实施例27和28 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇/0.5％甲酸的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸的立体异构体(实施例26)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝566.0[M-H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝566.0[M-H]。 
实施例29 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和2-羟基吡啶(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)梯度的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。白色固体(79％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝468.3[M+H]。 
实施例30 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸乙酯制备。白色固体(91％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.3[M-H]。 
中间体
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和6-溴-2-吡啶甲酸乙酯(可商购)，使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度制备。淡黄色泡沫(89％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝540.2[M+H]。 
实施例31 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-6-甲氧基-异烟酸
标题化合物类似于实施例4，由2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-6-甲氧基-异烟酸甲酯制备。白色固体(85％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝540.2[M-H]。 
中间体 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-6-甲氧基-异烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和2-羟基-6-甲氧基-异烟酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。淡黄色油状物(77％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝556.2[M+H]。 
实施例32 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯制备。白色固体(73％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝473.1[M-H]。 
中间体 
a)[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯
向1.0g(4.4mmol)2-(4-氯苯基)苯并咪唑(可商购)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入4.6g(14.0mmol)碳酸铯和3.3g(13.1mmol)溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)，并且将褐色悬浮液于100℃搅拌22h。在冷却至室温后，将反应物倾倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。向滤液中，加入硅胶且蒸发溶剂。将吸附的粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色固体(58％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝397.2[M+H]。 
b)2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇
将5.0g(12.6mmol)[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯在75mL无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃并且加入0.5g(13.3mmol)氢化铝锂。将冷却浴移走，并且将搅拌于室温继续2h。将反应物倾倒在300mL 10％酒石酸钾钠水溶液和300mL乙酸乙酯上。分离相，并且将水层用300mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用300mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到需要的化合物，为白色泡沫，其对于下一步骤足够纯。MS(Turbo Spray)：m/z＝355.2[M+H]。 
c)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇和4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(58％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝489.3[M+H]。 
实施例33 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体(91％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝493.3[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇和3-氟-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。白色固体(91％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝507.3[M+H]。 
实施例34 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向27mg(0.24mmol)2-氟苯酚在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入11mg(0.24mmol，在矿物油中的55％分散体)氢化钠，并且将反应混合物于室温搅拌10min.。向悬浮液中，加入100mg(0.22mmol)1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑。将反应混合物于室温搅拌18h，然后倾倒在30mL 1N盐酸和30mL乙酸乙酯上。分离相，并且将水层第二次用30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30mL水洗涤两次，并且用30mL盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯100∶0至70∶30)的梯度洗脱的 MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为白色固体(9％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝485.3[M+H]。 
中间体 
1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
将0.2g(0.51mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在3mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并且加入134mg(0.51mmol)三苯膦和170mg(0.51mmol)四溴化碳。将反应物于rt.搅拌48h，然后蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为白色固体(9％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝453.0[M+H]。 
实施例35 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向46mg(0.48mmol)3-羟基吡啶在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入21mg(0.48mmol，在矿物油中的55％分散体)氢化钠。将反应混合物于室温搅拌10min.。向此悬浮液中，加入0.2g(0.44mmol)1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例34，中间体)，并且将反应混合物于室温搅拌4天。将反应混合物倾倒在30mL 1N盐酸和30mL乙酸乙酯上，并且分离相。将水层用30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30mL水洗涤两次并且用30mL盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为白色固体(65％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝468.2[M+H]。 
实施例36 
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡哟啶-4-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例35，由1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例34，中间体)和4-羟基吡啶，于室温在3天反应时间之后制备。白色固体(32％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝468.2[M+H]。 
实施例37 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-异烟酸
标题化合物类似于实施例4，由2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-异烟酸甲酯制备。白色固体(94％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.2[M-H]。 
中间体 
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-异烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例35，由1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例34，中间体)和2-羟基吡啶-4-甲酸甲酯，于室温在4天反应时间之后，并且使用100∶0至70∶30的正庚烷∶乙酸乙酯梯度而制备。淡黄色固体(19％)。MS：(Turbo Spray)：m/z＝526.2[M+H]。 
实施例38 
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-苯氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.2g(0.51mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在4mL四氢呋喃中的溶液中，加入53mg(0.56mmol)苯酚和124mg(0.61mmol)三正丁基膦。将反应混合物冷却至0℃，并且加入106mg(0.61mmol)N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺。于室温搅拌18h之后，将反应混合物蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)梯度的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。MS(Turbo Spray)：m/z＝467.2[M+H]。 
实施例39 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备。白色固体由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的梯度，接着是乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化。白色固体(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝576.9[M-H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(可商购)，在6h的反应时间之后并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度而制备。白色固体(32％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝493.3[M+H]。 
实施例40和41 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)的混合物洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸的立体异构体(实施例38)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝576.9[M-H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝576.9[M-H]。 
实施例42 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的梯度，接着用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。白色固体(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.3[M-H]。 
中间体 
a)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和2，6-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。淡黄色油状物(85％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.2[M+H]。 
b)2，6-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例16，中间体b，由2，6-二氟-4-羟基-苯甲酸(可商购)制备。MS(Turbo Spray)：m/z＝189.1[M+H]。 
实施例43和44 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸的立体异构体(实施例42)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.3[M+H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.3[M+H]。 
实施例45 
(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-乙酸
向0.18g(0.32mmol)(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯在2mL四氢呋喃中的溶液中，加入2mL水和0.13mL(0.77mmol)32％氢氧化钠水溶液。将混合物于75℃搅拌1.5h，然后倾倒在20mL 1M盐酸水溶液上。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发至干燥。将剩余物悬浮在乙腈和水的混合物中，过滤并且用乙腈洗涤，得到需要的产物，为白色固体(61％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝542.3[M+H]。 
中间体 
a)(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。将得到的固体由使用用庚烷和叔丁基甲基醚(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为黄色油状物(60％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝570.4[M+H]。 
b)(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯
将0.64g(2.23mmol)(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯和0.064g披10％钯的炭的悬浮液于1.7巴氢化1h。将反应混合物用Dicalite Speed Plus过滤，用乙醇洗涤，将滤液用硅胶处理并且蒸发。将剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100)的梯度，接着用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至50∶50)梯度的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为无色固体(91％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝198.0[M+H]。 
c)(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯
向0.5g(2.5mmol)6-苄氧基-3-羟基吡啶(可商购)在5mL四氢呋喃中的冰冷溶液中，加入0.12g(2.7mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)。在强烈气体逸出停止后，将反应混合物搅拌15min.，然后滴加0.41mL(3.72mmol)溴乙酸乙酯。将淡褐色悬浮液于室温搅拌1h，倾倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 用硅胶处理并且蒸发。将得到的固体由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)梯度的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的产物，为无色油状物(90％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝288.0[M+H]。 
实施例46 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-56-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体(97％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝554.2[M-H]。 
中间体 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(可商购)，将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替和18h的反应时间而制备。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为白色固体(58％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝570.4[M+H]。 
实施例47 
2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸
标题化合物类似于实施例43，由2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备。粗制产物在Phenomenex Gemini HPLC制备柱(乙腈∶水(具有0.5％甲酸)50∶50至98∶2)上纯化，得到需要的化合物，为白色泡沫(70％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝570.3[M+H]。 
中间体 
a)2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和2-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替和72h的反应时间而制备。将剩余物由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色泡沫(84％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝598.3[M+H]。 
b)2-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向0.29g(0.92mmol)2-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在3mL乙醇中的溶液中，加入29mg披10％钯的炭。将悬浮液于1.5巴氢化0.75h。将催化剂用Dicalite Speed Plus过滤掉，用乙醇洗涤，并且将滤液蒸发至干燥，得到需要的化合物，为淡褐色固体(94％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝226.1[M+H]。 
c)2-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向0.5g(2.48mmol)6-苄氧基-3-羟基吡啶(可商购)在5mL四氢呋喃中的冰冷溶液中，将0.12g(2.7mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)分份加入。在强烈气体逸出停止后，将反应混合物搅拌另外20min.，然后滴加0.44mL(3.0mmol)乙基-α-溴异丁酸酯(可商购)。将淡褐色悬浮液于室温搅拌23h，然后倾倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。将硅胶加入至滤液中，并且将浆液蒸发。将得到的固体由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为无色油状物(38％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝316.1[M+H]。 
实施例48和49 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸的立体异构体(实施例47)得到。 
(+)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝570.3[M+H]。 
(-)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝570.3[M+H]。 
实施例50 
1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸
标题化合物类似于实施例43，由1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯制备。将粗制产物在Phenomenex Gemini HPLC制备柱(乙腈∶水(具有0.5％甲酸)50∶50至98∶2)上纯化，得到需要的化合物，为白色固体(62％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝568.3[M+H]。 
中间体 
a)1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和1-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯，将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替和72h的反应时间制备。将剩余物由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为黄色泡沫(74％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝582.1[M+H]。 
b)1-(6-羟基-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯
向0.39g(1.3mmol)1-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯在4mL乙醇中的溶液中，加入39mg披10％钯的炭。将悬浮液于1.5巴氢化1h。将催化剂用Dicalite Speed Plus过滤掉，用乙醇洗涤并且将滤液蒸发至干燥，得到需要的化合物，为淡褐色固体(97％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝210.1[M+H]。 
c)1-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸甲酯
将0.55g(1.45mmol)2-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-4-溴-丁酸甲酯在8mL四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，并且加入0.17g(1.5mmol)叔丁醇钾。得到的浅黄色溶液于室温搅拌3h，然后倾倒到水上。将水相用乙酸乙酯萃取三次并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到产物，为无色油状物(92％)，其对于下一步骤足够纯。MS(Turbo Spray)：m/z＝210.1[M+H]。 
d)2-(6-苄氧基-吡啶-3-基氧基)-4-溴-丁酸甲酯
向0.5g(2.5mmol)6-苄氧基-3-羟基吡啶(可商购)在5mL四氢呋喃中的冰冷溶液中，将0.12g(2.7mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)分份地加入。在强烈气体逸出停止后，将反应混合物于0℃搅拌另外20min.，然后滴加0.44mL(3.1mmol)2，4-二溴丁酸酯(可商购)。将淡褐色悬浮液于室温搅拌23h，然后倾倒到水上。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。向滤液中，加入硅胶，并且蒸发浆液。将得到的固体由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到产物，为无色油状物(59％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝382.1[M+H]。 
实施例51和52 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸的立体异构体(实施例50)得到。 
(-)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝568.3[M+H]。 
(+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝568.3[M+H]。 
实施例53 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯制备，得到标题化合物，为白色固体(94％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替和18h的反应时间而制备。淡黄色固体(12％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝553.3[M+H]。 
实施例54和55 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯的立体异构体(实施例53)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
实施例56 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.15g(0.30mmol)6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟腈在4ml邻二甲苯中的溶液中，加入99mg(1.52mmol)叠氮化钠和209mg(1.52mmol)三乙胺盐酸盐。将反应混合物于145℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在20ml在水中的1N盐酸水溶液和20ml乙酸乙酯中，并且分离层。将水层用20ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机层再次用20ml在水中的1N盐酸水溶液和20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物悬浮于3ml乙腈中，于室温搅拌30分钟且过滤。白色固体(80％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝536.2[M+H]。 
中间体 
a)6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，3-氰基-6-羟基-吡啶，并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替和18h的反应时间而制备。淡黄色固体(41％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝493.2[M+H)。 
实施例57 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯制备，得到需要的化合物，为白色固体(68％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝553.2[M+H]。 
中间体 
a)1-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-1-环己基-2-甲基-丙-2-醇
向3.0g(6.93mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯(实施例1，中间体b)在50ml四氢呋喃中的溶液中，滴加8.1ml(24.3mmol)甲基镁化溴(3M在二乙醚中的溶液)。在加入过程中，形成呈黄色溶液，其变得微温。在23h后，将淡黄色溶液倾倒到300ml饱和酒石酸钾钠水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，直到形成悬浮液。将此淡黄色悬 浮液过滤，并且用少量冰冷乙酸乙酯洗涤。得到的白色固体(2.4g，84％)对于下一步骤足够纯。MS(Turbo Spray)：m/z＝419.2[M+H]。 
b)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由1-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-1-环己基-2-甲基-丙-2-醇和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(可商购)制备，得到需要的化合物，为白色固体(12％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝567.3[M+H]。 
实施例58 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯制备，得到需要的产物，为白色固体(97％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.1[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(可商购)制备，得到所述化合物，为淡黄色固体(64％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
实施例59 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯制备，得到所述化合物，为白色固体(93％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝543.3[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯(可商购)制备，得到所述化合物，为淡黄色固体(34％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝557.4[M+H]。 
实施例60 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯制备，得到需要的产物，为白色固体(88％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝555.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(可商购)制备，得到所述化合物，为淡黄色固体(73％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝569.4[M+H]。 
实施例61 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯制备。白色固体(27％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.3[M-H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和4-羟基-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。将得到的固体由使用用正庚烷和乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为淡黄色固体(12％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝553.3[M+H]。 
实施例62和63 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例56)得到。 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
MS(Turbo Spray)：m/z＝567.9[M-H]。 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
MS(Turbo Spray)：m/z＝576.9[M-H]。 
实施例64和65 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸的立体异构体(实施例56)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸
MS(Turbo Spray)：m/z＝543.3[M+H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸
MS(Turbo Spray)：m/z＝543.3[M+H]。 
实施例66 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲腈制备。白色固体(53％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝553.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-氟-4-羟基苯甲腈(可商购)并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。将得到的固体由使用用正庚烷和乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色泡沫(89％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝510.3[M+H]。 
实施例67 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸甲酯制备，得到标题化合物，为淡黄色固体(16％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝526.2[M+H]。 
中间体 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例26，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和6-氯甲基-烟酸甲酯(可商购)制备，由使用用正庚烷和乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化后得到标题化合 物，为淡黄色固体(10％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝540.4[M+H]。 
实施例68和69 
标题化合物通过由用正庚烷/20％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸的立体异构体(实施例58)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.2[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.2[M+H]。 
实施例70 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈制备。白色固体(57％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.5[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈
向0.38g(0.97mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，0.157g(1.07mmol)3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(可商购)和0.29ml(1.17mmol)三-N-丁基膦在8ml四氢呋喃中的冰冷溶液中，将0.20g(1.17mnol)N′N′N′N-四甲基偶氮二羧酸酯以一份加入。于RT搅拌48h后，加入另外0.29ml(1.17mmol)三-N-丁基膦和0.2g(1.17mmol)N′N′N′N-四甲基偶氮二羧酸酯。将反应混合物于RT搅拌另外5天，加入硅胶，并且将悬浮液蒸发至干燥。将剩余物使用用庚烷和叔丁基甲基醚(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco  Inc.)色谱分离三次，得到需要的化合物，为淡黄色固体(22％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝520.3[M+H]。 
实施例71和72 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(具有0.01M乙酸铵)66∶35洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例70)得到。 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
淡褐色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.5[M-H]。 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
淡褐色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.4[M-H]。 
实施例73 
6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸甲酯制备。无色固体(51％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.3[M+H]。 
中间体 
a)6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇和6-羟基烟酸甲酯(可商购)，并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为白色固体(4％)。MS(Turbo Spray)m/z＝553.4[M+H]。 
b)2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇
向5.3g(11.9mmol)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸甲酯在75ml无水四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入0.474g(12.49mmol)氢化铝锂。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒在300ml 10％酒石酸钾钠水溶液和300ml乙酸乙酯上，并且分离相。将水层再次用300ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用300ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为黄色泡沫。MS(Turbo Spray)：418.2[M+H]。 
c)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸甲酯
向5.86g(13.58mmol)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸在60ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入652mg(14.94mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)和2.02g(14.26mmol)甲基碘。将反应混合物倾倒在300ml水和300ml乙酸乙酯上，并且分离相。将水层第二次用300ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用300ml水洗涤两次并且用300ml盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(88％)。MS(Turbo Spray)m/z＝446.3[M+H]。 
d)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸
向12.1g(22.02mmol)N-苄基-N-亚硝基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺在65ml四氢呋喃和15ml水中的悬浮液中，在20min.内滴加9.24g(220mmol)一水合氢氧化锂在45ml(440mmol)过氧化氢和30ml水中的溶液。反应混合物变成浑浊溶液，并且观察到稍微的温度升高(使用冰浴暂时冷却)。在1h后，使用乙酸将混合物的pH调节至pH 4。将得到的淡黄色溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次并且用盐水洗 涤一次。将溶液用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于200ml叔丁基甲基醚中，并且部分蒸发，直到形成沉淀。将悬浮液在冰箱中冷却30min，然后将固体过滤出，用50ml冰冷的叔丁基甲基醚洗涤，并且在高真空中干燥。白色固体(99％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝432.2[M+H]。 
e)N-苄基-N-亚硝基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
向15g(28.81mmol)N-苄基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺在94ml(1642mmol)乙酸和198ml(3486mmol)乙酸酐中的冰冷溶液中，在30min.内分5份加入9.94g(144mmol)亚硝酸钠。将得到的溶液温热至室温过夜。将得到的黄色悬浮液蒸发，并且将黄色浆液放入500ml饱和碳酸氢钠水溶液和1500ml乙酸乙酯中。将水层用1500ml乙酸乙酯萃取两次并且用500ml乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将余下的不溶性物质过滤出，且将滤液用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，直到形成悬浮液。将此悬浮液过滤，并且将滤饼用50ml冰冷乙酸乙酯洗涤两次且在高真空中干燥。淡黄色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝550.3[M+H]。 
f)N-苄基-2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺
将10.0g(40.94mmol)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于60ml甲醇中，然后加入5.91ml(49.13mmol)环己基甲醛(可商购)。于室温搅拌5min.后，将溶液用7.50g(40.94mmol)2，6-二甲氧基烟酸(可商购)处理，接着加入5.0ml(40.94mmol)苄基胩(可商购)。由此清澈的淡褐色和微温的溶液，在数分钟内形成悬浮液。在3h后，加入另外40ml甲醇。在搅拌20h后，在5min.内滴加51.18ml(205mmol)在二 烷中的1M盐酸溶液。将得到的溶液于室温搅拌29h，然后倾倒到500ml饱和碳酸氢钠水溶液上，并且分离层。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发至干燥。将得到的固体由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(1∶1)作为洗脱剂洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。灰白色泡沫(72％)。MS(Turbo Spray)m/z＝521.5[M+H]。 
g)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向二碳酸二叔丁酯(14.8g，67.8mmol，2.0equiv；[CAS RN 24424-99-5])和4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol，0.05equiv；DMAP；[CAS RN1122-58-3])在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入4，5-二氟-2-硝基-苯基胺(5.9g，33.9mmol，1.0equiv；[CAS RN 78056-39-0])，并且将混合物于室温搅拌72h。在减压下蒸发溶剂，并且将粗制反应产物从饱和碳酸氢钠水溶液中用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，将剩余物放入二氯甲烷中，并且冷却至0℃。慢慢地加入三氟乙酸(7.73g，67.8mmol，2.0equiv)，并且将反应混合物于0℃搅拌48h。加入2M氢氧化钠水溶液的溶液以调节溶液的pH至7。将有机层分离并且在减压下蒸发。将剩余物放入乙酸乙酯中，并且将产物从饱和碳酸氢钠水溶液中萃取，将有机相用硫酸钠干燥，并且将中间体经由硅胶色谱分离。将纯化的产物(4.28g，15.6mmol，1.0equiv)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，并且加入氯化铵饱和水溶液(13mL)。加入锌粉(5.10g，78.0mmol，5.0equiv)，并且将悬浮液于80℃搅拌30min，并且于室温搅拌另外2h。将余下的固体过滤出，并且蒸发有机层。将产物从饱和碳酸氢钠水溶液中用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥，并且将粗制反应产物经由硅胶色谱纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)：1.46(s，9H)，5.03(br s，2H)，6.65(dd，J＝8.2Hz，J＝12.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9Hz，J＝12.3Hz，1H)，8.38(br s，1H)。MS(ISN)：m/z＝243.4[M-H]。 
实施例74和75 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸的立体异构体(实施例73)得到。 
(+)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸
灰白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
(-)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸
灰白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.4[M+H]。 
实施例76 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
标题化合物根据实施例4，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体(90％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M-H]。 
中间体 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)和3-氯-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(CAS RN 369-15-3)，并且将偶氮二羧酸二乙酯由偶氮二羧酸二叔丁酯代替而制备。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色泡沫(74％)。MS(Turbo Spray)：577.1[M+H]。 
实施例77和78 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸的立体异构体得到。 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.1[M+H]。 
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.1[M+H]。 
实施例79 
4-(1-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-乙基)-苯甲酸
标题化合物类似于实施例1，由4-(1-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-乙基)-苯甲酸甲酯制备。无色固体(88％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.3[M+H]。 
中间体 
4-(1-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-乙基)-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例34，由1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例34，中间体)和4-(1-溴-乙基)-苯甲酸甲酯(CAS RN：16281-97-3)制备。将剩余物由用水∶乙腈(100∶0至5∶95)的梯度洗脱的制备型HPLC色谱(phenomenex gemini柱)纯化。淡黄色泡沫(22％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝553.3[M+H]。 
实施例80和81 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(具有0.01M乙酸铵)70∶30洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例66)得到。 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝550.9[M-H]。 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝551.0[M-H]。 
实施例82 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
标题化合物根据实施例4，由4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯制备。白色固体(77％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝566.3[M-H]。 
中间体 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物根据实施例4，中间体，由2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇(实施例73，中间体b)，4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(可商购)，三-N-丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二甲酰胺制备。得到的粉末由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为灰白色固体(27％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝580.3[M+H]。 
实施例83和84 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸的立体异构体得到。 
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝566.3[M+H]。 
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝566.3[M+H]。 
实施例85 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
标题化合物根据实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1- 基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯制备。所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色固体(68％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为淡黄色泡沫(59％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.2[M+H]。 
实施例86和87 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.2[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
白色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.2[M+H]。 
实施例88 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲腈制备。将所述化合物由使 用乙腈和水(含有0.5％甲酸)的梯度作为洗脱剂的制备型HPLC(Zorbas柱)纯化。灰白色固体(60％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝563.3[M+H]。 
中间体 
a)(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲腈
将1.0g(2.39mmol)(-)-1-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-1-环己基-2-甲基-丙-2-醇和0.289g(2.39mmol)4-氟苯甲腈(可商购)在10ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。然后，将4.77ml(2.39mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液)滴加到反应混合物中。移走冷却浴，并且将反应于室温搅拌5天。将黄色悬浮液倾倒在10％氯化铵水溶液上并且分离相。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将所述化合物由使用首先用正庚烷洗脱5min，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化两次。无色泡沫(40％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝520.2[M+H]。 
b) (-)-1-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-1-环己基-2-甲基-丙-2-醇
向3.0g(7.16mmol)(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯在50ml四氢呋喃中的溶液中，在5min.期间于室温滴加8.36ml(25.1mmol)甲基镁化溴(3M在二乙醚中，可商购)。在18h后，将反应混合物倾倒到300ml饱和酒石酸钾钠水溶液上，并且分离相。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至干燥。将红色油状物放入叔丁基甲基醚中，并且在冰箱中贮存1h。将沉淀的固体过滤出，并且用叔丁基甲基醚洗涤，得到第一批需要的化合物，为淡红色固体(49％)。将母液由使用用庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到第二批化合物。无色固体(40％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝419.3[M+H[]。 
c)(+)和(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯
标题化合物通过由用正庚烷/5％乙醇洗脱的手性制备型HPLC (Reprosil Chiral NR)分离[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯的立体异构体得到。 
(+)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝419.1[M+H]。 
(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝419.1[M+H]。 
d)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸甲酯
向1g(2.47mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入129mg(2.964mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)和368mg(2.594mmol)甲基碘。将反应物于室温搅拌2h，然后倾倒在100ml乙酸乙酯和100ml 1M盐酸水溶液上。分离相，并且将有机层用100ml水和100ml盐水洗涤两次。将合并的水层用100ml乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色固体(92％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝419.1[M+H]。 
e)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
向0.1g(0.23mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯(实施例1，中间体b)在1ml二 烷和1ml水中的悬浮液中，加入17mg(0.71mmol)一水合氢氧化锂，并且将反应物在回流下搅拌3h。在冷却至室温后，将溶液部分蒸发，加入2ml水，并且将pH用3M盐酸水溶液调节至2。将得到的悬浮液搅拌1h，然后过滤，并且将滤饼用水彻底洗涤且在高真空下干燥。无色固体(88％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝403.2[M-H]。 
实施例89 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲酸
将0.10g(0.19mmol)(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲腈(实施例88，中间体a)在1ml乙 醇中的溶液用0.36ml(3.85mmol)32％氢氧化钠水溶液处理。将得到的悬浮液加热至回流并且于此温搅拌1h，在此期间形成溶液。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒在1M盐酸水溶液上，并且分离相。将水层用乙酸乙酯萃取三次并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将余下的固体用叔丁基甲基醚处理，均化，过滤且用叔丁基甲基醚洗涤。白色固体(63％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝539.3[M+H]。 
实施例90 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
标题化合物类似于实施例4，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备。白色固体(88％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝567.2[M-H]。 
中间体 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
向200mg(0.512mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在5ml四氢呋喃中的溶液中，加入126mg(0.563mmol)2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(CAS RN 42806-90-6)和124mg(0.614mmol)三正丁基膦。将反应混合物冷却至0℃。加入106mg(0.614mmol)N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺，并且将反应混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体(74％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝597.2[M+H]。 
实施例91 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸
标题化合物类似于实施例4，由(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯制备。白色固体(97％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝541.2[M+H]。 
中间体 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，(4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯(可商购)，三正丁基膦和N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化。无色油状物。MS(Turbo Spray)：m/z＝555.2[M+H]。 
实施例92 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
标题化合物类似于实施例4，由(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯制备。无色固体(87％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝555.2[M+H]。 
中间体 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(CAS RN 317319-10-1)，三正丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(16％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝583.3[M+H]。 
实施例93 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
标题化合物类似于实施例4，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备。无色固体(49％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝597.3[M+H]。 
中间体 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(CAS RN：851508-28-6)，三正丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色油状物(11％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝625.5[M+H]。 
实施例94 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
标题化合物类似于实施例4，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备。无色固体(68％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝587.2[M+H]。 
中间体 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(CAS RN 851508-67-3)，三正丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色油状物(64％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝615.3[M+H]。 
实施例95 
2-(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
标题化合物类似于实施例4，由2-(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯制备。白色固体(82％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝569.4[M+H]。 
中间体 
2-(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，2-(3-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(CAS RN：328919-24-0)，三正丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(19％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝597.2[M+H]。 
实施例96 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯制备。白色固体(84％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝574.3[M+H]。 
中间体 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇(实施例73，中间体b)，3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)，三-N-丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二羧酸酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯 化。灰白色泡沫(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝588.3[M+H]。 
实施例97和98 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(含有0.5％甲酸)80∶20洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体(实施例97)得到。 
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝574.3[M+H]。 
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝574.3[M+H]。 
实施例99 
1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.18g(0.33mmol)4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈在3ml邻二甲苯中的溶液中，加入0.227g(1.65mmol)三乙胺盐酸盐和0.107g(2.65mMol)叠氮化钠，并且将溶液于145℃(油浴温度)加热7h。将反应物冷却至室温过夜，然后倾倒到1M盐酸水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将余下的油状物溶解于乙腈中，将溶液完全蒸发，并且将剩余物在温热至45℃下溶解于20ml叔丁基甲基醚中。将溶液部分蒸发，然后于4℃贮存过夜。将得到的悬浮液过滤，用叔丁基甲基醚洗涤且在高真空下干燥。淡褐色固体(75％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝590.44[M+H]。 
中间体 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈
标题化合物由2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇(实施例73，中间体b)，4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈(可商购)，三-N-丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二羧酸酯得到。将所述化合物由使用首先用正庚烷洗脱5min.，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0至95∶5)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡褐色泡沫(28％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝547.3[M+H]。 
实施例100和101 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(具有0.01M乙酸铵)60∶40洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例100)得到。 
(+)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
淡褐色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝590.4[M+H]。 
(-)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
淡褐色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝590.4[M+H]。 
实施例102 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化。无色固体(53％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝511.4[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1- 基]-2-环己基-乙醇(实施例32，中间体b)，3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯合成。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝525.1[M+H]。 
实施例103和104 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(含有0.5％甲酸)85∶15洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体(实施例103)得到。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸名称 
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝511.3[M+H]。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸名称 
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝511.3[M+H]。 
实施例105 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化，得到需要的化合物，为无色固体(41％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝502.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例32，中间体b)，4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯 (可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。白色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝517.3[M+H]。 
实施例106和107 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(含有0.5％甲酸)85∶15洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸的立体异构体(实施例106)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝503.3[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝503.3[M+H]。 
实施例108 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸甲酯制备。无色固体(37％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.1[M+H]。 
中间体 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例32，中间体b)，3-氯-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度作为洗脱剂洗脱的MPLC系统 (CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝541.2(M+H)。 
实施例109和110 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(含有0.5％甲酸)93∶7洗脱的手性制备型HPLC(Chiracel OD)分离3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸的立体异构体(实施例109)得到。 
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.1[M+H]。 
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.1[M+H]。 
实施例111 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈制备。粗制产物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色固体(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例32，中间体b)，3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将剩余物由使用乙腈∶水(50∶50至 95∶5)的梯度的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)第二次纯化。无色泡沫(57％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝484.4[M+H]。 
实施例112和113 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(具有0.01M乙酸铵)65∶35洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑的立体异构体(实施例112)得到。 
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.2[M+H]。 
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.2[M+H]。 
实施例114 
5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯制备。无色固体(67％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝587.9[M+H]。 
中间体 
5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，5-溴-6-羟基烟酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将在后处理后得到的剩余物从乙腈中结晶。无色固体(86％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝604.3[M+H]。 
实施例115 
(+)或(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲基-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈制备。淡褐色固体(73％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝599.3[M+H]。 
中间体 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈
将0.10g(0.24mmol)(-)-1-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-1-环己基-2-甲基-丙-2-醇(实施例88，中间体b)和38mg(0.24mmol)3，4，5-三氟苯甲腈在2ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。然后，将0.53ml(0.26mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液)滴加到反应混合物中。移走冷却浴，并且将搅拌继续18h。将反应混合物倾倒到饱和氯化铵水溶液上，并且分离相。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷洗脱5min.，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0至95∶5)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡褐色泡沫(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝556.2[M+H]。 
实施例116 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
向0.24g(0.43mmol)(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈(实施例115，中间体)在1ml乙醇中的溶液中，加入0.8ml(8.63mmol)32％氢氧化钠水溶液。将悬浮液于回流下加热5h，得到清澈的淡黄色溶液。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒到1M盐酸水溶液上，并且分离相。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于叔丁基甲基醚中，并且在冰箱中贮存48h。将混合物蒸发并且放入乙腈中，由此形成白色悬浮液。将此悬浮液过滤，用乙腈洗涤并且在高真 空下干燥。白色固体(79％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝575.4[M+H]。 
实施例117 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸
标题化合物类似于实施例4，由1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸乙酯制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化。无色固体(81％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝581.2[M+H]。 
中间体 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，1-(4-羟基-苯氧基)-环丁烷甲酸乙酯(CAS RN：879094-83-4)，三正丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色泡沫(45％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝609.3[M+H]。 
实施例118和119 
标题化合物通过由用正庚烷∶乙醇(含有0.5％甲酸)85∶15洗脱的手性制备型HPLC(Reprosil Chiral NR)分离1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸的立体异构体得到。 
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝581.2[M+H]。 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝581.2[M+H]。 
实施例120 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸
标题化合物类似于实施例4，由1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度的制备型HPLC(phenomenex gemini 柱)纯化。无色固体(74％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝567.2[M+H]。 
中间体 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，1-(4-羟基-苯氧基)-环丙烷甲酸(CAS RN：857903-44-7)和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色泡沫(31％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝581.2[M+H]。 
实施例121和122 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸的立体异构体(实施例121)得到。 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝567.3[M+H]。 
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸名称 
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝567.3[M+H]。 
实施例123 
6-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯制备。将所述化合物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化。无色固体(81％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝526.1[M+H]。 
中间体 
a)6-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯
向200mg(0.494mmol)2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇在5ml四氢呋喃中的溶液中，加入83mg(0.543mmol)6-羟基烟酸甲酯(可商购)和120mg(0.593mmol)三正丁基膦。将反应混合物冷却至0℃。加入102mg(0.593mmol)N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(29％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝540.2[M+H]。 
b)2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇
向0.94g(2.244mmol)[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸在15ml无水四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入98mg(2.356mmol)氢化铝锂。将反应混合物温热至室温并且搅拌2小时。将反应混合物倾倒在50ml 10％酒石酸钾钠水溶液和50ml乙酸乙酯上。分离层，并且将水层再次用50ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(57％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝405.4[M+H]。 
c)[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
将N-苄基-2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺(3.8g，6.508mmol)溶解于49.3ml(521.9mmol)乙酸酐和24.7ml (431.5mmol)乙酸中。将深褐色溶液冷却至0-5℃，并且将2.245g(32.54mmol)亚硝酸钠分四份在10min内加入。在30min.后，将反应混合物温热至室温。然后将反应混合物蒸发，用甲苯取出，并且再次蒸发。将剩余物乙酸乙酯萃取两次，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。然后将粗制中间体溶解于四氢呋喃和水的混合物中。向深褐色溶液中，在20min内慢慢地滴加一水合氢氧化锂在30％过氧化氢水溶液中的溶液(气体逸出，放热)。搅拌混合物，直到全部原料消失。然后将反应混合物蒸发，并且将剩余物的pH用乙酸调节至4。加入乙酸乙酯，分离相，并且将水层用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物放入甲苯中，于0-5℃搅拌15’，将固体过滤出，用冷甲苯洗涤并且真空中干燥，得到需要的化合物，为米色固体(54％)。MS(ESI)：418.87(M+)。 
c)N-苄基-2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺
将1.5g(6.145mmol)2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例73，中间体g)，1.080g(6.145mmol)4-氯-2-甲基-苯甲酸(可商购)，985.5ul(7.375mmol)环己烷甲醛(可商购)和763.5ul(6.145mmol)苄基胩(可商购)的溶液溶解于15ml甲醇中，并且将淡褐色溶液于室温搅拌过夜。然后加入15.00ml(60.0mmol)4M盐酸的二 烷溶液(可商购)，并且将反应混合物于室温搅拌4.5h，然后蒸发。将剩余物放入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中，分离相，有机相第二次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，在蒸发后得到所述化合物，为黄色泡沫，其在没有进一步纯化的情况下对于下一步骤足够纯。MS(ESI)：m/z＝508.02(M+)。 
实施例124 
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
所述化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯制备。无色固体(69％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯
所述化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例123，中间体b)，3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色泡沫(37％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝575.4[M+H]。 
实施例125和126 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体(实施例125)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M+H]。 
实施例127 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈制备。灰白色固体(52％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝571.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，3，5-二氟苯甲腈(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将含产物的级分汇集并且在使用乙腈和水的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上色谱分离。无色泡沫(49％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝528.1[M+H]。 
实施例128 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈制备。产物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化。淡黄色固体(22％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝535.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例32，中间体b)，3，5-二氟-4-羟基苯甲腈(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝492.4[M+H]。 
实施例129 
1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈制备。无色固体 (68％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝598.3[M+H]。 
中间体 
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇(实施例73，中间体b)，3，5-二氟苯甲腈(可商购)，三正丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物在第一步骤中由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。得到的化合物进一步由用乙腈∶水)的梯度的制备型HPLC(phenomenex gemini 柱)纯化。无色泡沫(18％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝555.2[M+H]。 
实施例130 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-烟酸
标题化合物类似于实施例4，由6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-烟酸甲酯制备。无色固体(95％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝526.1[M+H]。 
中间体 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-烟酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)，6-羟基烟酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色固体(78％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝540.3[M+H]。 
实施例131 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯制备。无色固体(78％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.2[M+H]。 
中间体 
a)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙醇(实施例1，中间体c)，3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(可商购)，三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色固体。MS(Turbo Spray)：575.4(M+H)。 
b)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙醇
向1.4g(3.13mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环庚基-乙酸乙酯在20ml无水四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入0.125g(3.29mmol)氢化铝锂。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后倾倒在100ml 10％酒石酸钾钠水溶液和100ml乙酸乙酯上。将水层再次用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。无色固体(74％)。MS(TurboSpray)：405.3[M+H]。 
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环庚基-乙酸乙酯
向2.2g(8.31mmol)2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例1，中间体a)在22ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入3.2g(9.89mmol)碳酸铯和2.6g(9.89mmol)溴-环庚基-乙酸乙酯。将反应混合物于100℃搅拌1小时。然后，加入3.2g(9.89mmol)碳酸铯和2.6g(9.89mmol)溴-环庚基-乙酸乙酯。将搅拌于100℃继续另外6小时。加入另外3.2g(9.89mmol)碳酸铯和2.6g(9.89mmol)溴-环庚基-乙酸乙酯，并且将反应混合物于100℃搅拌18小时。将反应混合物倾倒在200ml水和200ml乙酸乙酯上，并且分离层。将水层第二次用200ml乙酸乙酯萃取。将有机层用200ml 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(63％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝447.2[M+H]。 
d)溴-环庚基-乙酸乙酯
将4.0g(25.604mmol)环庚基乙酸(可商购)在3.81ml(52.49mmol)亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌1小时。向此溶液中，于室温加入2.70ml(52.49mmol)溴。将反应混合物于回流温度搅拌5小时。移除加热，并且将反应混合物于室温搅拌18小时。将溶液冷却至0℃，并且滴加20ml乙醇。于室温搅拌2小时后，将反应混合物倾倒在300ml 1M氢氧化钠水溶液和300ml乙酸乙酯上，并且分离层。将有机层第二次用300ml 1M氢氧化钠水溶液和300ml盐水洗涤。将水层第二次用300ml乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。由此得到的化合物在没有进一步纯化的情况下对于下一步骤足够纯。MS(GC Split)：m/z＝183[M-Br]。 
实施例132和133 
标题化合物通过由用正庚烷/15％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸的立体异构体(实施例132)得到。 
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M+H]。 
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝561.1[M+H]。 
实施例134 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-(4，4-二氟-环己基)-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.16g(0.29mmol)4-[2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲腈在4ml邻二甲苯中的溶液中，加入0.198g(1.44mmol)三乙胺盐酸盐和0.094g(1.45mmol)叠氮化钠，并且于150℃(油浴温度)加热21h。加入另外0.198g(1.44mmol)三乙胺盐酸盐和0.094g(1.45mmol)叠氮化钠，并且将反应混合物加热另外4h，且在冷却至室温后搅拌3天。然后将反应物倾倒到1M盐酸水溶液上，分离相，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将固体悬浮于乙腈中，过滤，用乙腈洗涤且在高真空下干燥。白色固体(77％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝599.194[M+H]。 
中间体 
a)4-[2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙醇，3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(可商购)，三正丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(27％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝556.178[M+H]。 
b)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙醇
向1.18g(2.68mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(4，4-二氟-环己基)-乙酸在20ml四氢呋喃中的冰冷溶液中，加入0.15g(4.01mmol)氢化铝锂。在移除冷却浴后，将反应混合物于室温搅拌1.25h。将反应混合物倾倒到100ml饱和酒石酸钾钠水溶液上，分离相并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将余下的油状物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(39％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝427.1[M+H]。 
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(4，4-二氟-环己基)-乙酸
向3.05g(5.46mmol)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯 并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙酰胺在15ml四氢呋喃和10ml水中的悬浮液中，在5min.内滴加2.29g(54.57mmol)一水合氢氧化锂在11.14ml(109mmol)30％过氧化氢溶液和10ml水中的溶液。反应混合物变为浑浊溶液并且变为微温(使用冰浴暂时冷却)。在搅拌2h后，使用12.48ml(218mmol)乙酸将pH调节至pH 4。将得到的淡黄色溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将余下的黄色泡沫用100ml叔丁基甲基醚处理，并且将得到的淡黄色悬浮液过滤，用叔丁基甲基醚洗涤且在高真空下干燥，得到第一批化合物(黄色固体)。将母液在用乙腈和水的梯度洗脱的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱)上纯化，得到另一批化合物(无色固体)。总收率49％。MS(Turbo Spray)：m/z＝441.3[M+H]。 
d)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙酰胺
向3.10g(5.85mMol)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙酰胺在19.1ml(333mmol)乙酸和40.14ml(708mmol)乙酸酐中的冰冷溶液中，在20min.内分份地加入2.02g(29.25mmol)亚硝酸钠。将反应混合物于室温搅拌过夜，并且蒸发。将剩余物放入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，并且通过加入固体碳酸氢钠，将pH调节至7。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至干燥。黄色泡沫(85％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝559.2[M+H]。 
e)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-(4，4-二氟-环己基)-乙酰胺
向3.8g(15.56mmol)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例73，中间体g)在38ml甲醇中的溶液中，加入2.54g(17.12mmol)4，4-二氟环己酮(可商购)。于室温搅拌5min.后，将溶液用2.44g(15.58mmol)对氯苯甲酸处理，接着加入1.9ml(15.56mmol)苄基胩(可商购)。向粘性浆液中，加入12ml甲醇，并且反应22.5h。然后，在5min内滴加19.45ml(77.80mmol)4M盐酸的二 烷溶液。在4.5h后，加入另外19.45ml(77.80mmol)4M盐酸的二 烷溶液。在24h后，将悬浮液顷倒到300ml饱和碳酸氢 钠水溶液上，并且分离相。将水层用乙酸乙酯萃取三次且将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色固体(76％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝530.2[M+H]。 
实施例135 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环戊基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
向0.17g(0.34mmol)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈在4ml邻二甲苯中的溶液中，加入0.231g(1.68mmol)三乙胺盐酸盐和0.109g(1.68mmol)叠氮化钠，并且将溶液于150℃(油浴温度)加热19.5h。加入另外0.231g(1.68mmol)三乙胺盐酸盐和0.109g(1.68mmol)叠氮化钠，并且将反应混合物加热另外4h，然后于室温搅拌3天。将反应混合物倾倒到1M盐酸水溶液上，分离相，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物悬浮在乙腈中，过滤且用乙腈洗涤。将得到的粗制物质在用乙腈和含0.5％甲酸的水的梯度洗脱的制备型HPLC(Zorbax柱)上纯化。白色固体(18％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝549.199[M+H]。 
中间体 
a)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈
标题化合物类似于实施例4，中间体，由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙醇，3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(可商购)，三正丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将含产物的级分汇集并且蒸发。将得到的淡黄色泡沫溶解于乙腈中，由此发生结晶。将悬浮液过滤，用少量乙腈洗涤且在高真空下干燥。白色固体(34％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝ 506.182[M+H]。 
b)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙醇
向2.0g(5.12mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环戊基-乙酸在55ml四氢呋喃中的冰冷溶液中，分份地加入0.29g(7.64mmol)氢化铝锂。在移除冷却浴后，将反应混合物于室温搅拌2.5h，然后倾倒到200ml饱和酒石酸盐水溶液上。分离相，并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。黄色固体(68％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝377.2[M+H]。 
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环戊基-乙酸
向8.10g(15.91mmol)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙酰胺在45ml四氢呋喃和10ml水中的冰冷悬浮液中，在30min.内滴加6.68g(159mmol)一水合氢氧化锂在32.50ml(318mmol)30％过氧化氢溶液和15ml水中的溶液。于室温搅拌4.5h后，加入150ml水和100ml乙酸乙酯，并且使用25％盐酸水溶液将pH调节至1。分离相，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶85∶15)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。灰白色固体(55％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝391.1[M+H]。 
d)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙酰胺
向9.50g(19.79mmol)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙酰胺在64.53ml(1128mmol)乙酸和135.84ml(2395mmol)乙酸酐中的冰冷溶液中，在60min.内分份地加入6.83g(99mmol)亚硝酸钠。将反应混合物在冰浴中搅拌1h，然后于室温搅拌过夜。将混合物蒸发，并且将剩余物放入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，并且加入固体碳酸氢钠以调节pH至7。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将余下的褐色泡沫由使用用 庚烷和乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。黄色固体(72％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝509.2[M+H]。 
e)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环戊基-乙酰胺
向5.0g(20.47mmol)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例73，中间体g)在50ml甲醇中的溶液中，加入2.21g(22.57mmol)环戊烷甲醛(可商购)。于室温搅拌5min.后，加入3.2g(20.5mmol)对氯苯甲酸和2.5ml(20.47mmol)苄基胩(可商购)。在搅拌19h后，在5min内滴加38.38ml(153.52mmol)4M盐酸的二 烷溶液。在5h后，将溶液倾倒在500ml饱和碳酸氢钠水溶液上，并且分离相。将有机层用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且蒸发。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。淡黄色泡沫(97％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝480.1[M+H]。 
实施例136 
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环丙基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
标题化合物类似于实施例56，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈制备。无色固体(83％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝521.168[M+H]。 
中间体 
a)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲腈
标题化合物由2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙醇，3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(可商购)，三正丁基膦和N′N′N′N-四甲基偶氮二甲酰胺制备。将所述化合物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将由此得到的固体再次在使用用乙腈和水(含有5％甲酸)的梯度洗脱的Phenomenex Gemini柱的制备型HPLC系统上色谱分离。白色泡沫(20％)。 MS(Turbo Spray)：m/z＝478.149[M+H]。 
b)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙醇
向3.0g(8.27mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环丙基-乙酸在105ml四氢呋喃中的冰冷悬浮液中，分份地加入0.47g(12.4mmol)氢化铝锂。在移除冷却浴后，将反应混合物于室温搅拌1h。将反应混合物倾倒到200ml酒石酸钾钠溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到黄色固体，将其由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将含产物的级分汇集并且蒸发，直到开始沉淀。将悬浮液过滤且用正庚烷洗涤，得到需要的化合物，为灰白色固体(56％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝349.2[M+H]。 
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环丙基-乙酸
向10.15g(21.11mmol)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙酰胺在60ml四氢呋喃和15ml水中的冰冷悬浮液中，在30min.内滴加8.86g(211mmol)一水合氢氧化锂在43.1ml(422mmol)过氧化氢30％溶液和30ml水中的溶液。于室温搅拌2.25h后，使用70ml乙酸和25％盐酸水溶液将pH调节至3。将得到的淡黄色溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在用硫酸镁干燥并且过滤后，将溶液蒸发，直到形成悬浮液。将此悬浮液过滤且用乙酸乙酯洗涤，得到所述化合物，为白色固体(56％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝363.2[M+H]。 
d)N-苄基-N-亚硝基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙酰胺
向13.15g(29.1mmol)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙酰胺在95ml(1.659mol)乙酸和199.7ml(3.52Mol)乙酸酐中的冰冷溶液中，在60min.内分份地加入10.04g(145mmol)亚硝酸钠。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后于室温搅拌过夜。将混合物蒸发且将剩余物放入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，并且用固体碳酸氢钠将pH调节至7。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至干燥。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯 (100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，得到需要的化合物，为淡黄色固体(53％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝481.1[M+H]。 
e)N-苄基-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环丙基-乙酰胺
向7.2g(29.48mmol)(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例73，中间体g)在75ml甲醇中的溶液中，加入2.48g(35.37mmol)环丙烷甲醛(可商购)。于室温搅拌5min.后，将溶液用4.62g(29.5mmol)4-氯苯甲酸(可商购)处理，接着加入3.6ml(29.47mmol)苄基胩(可商购)。将形成的溶液于室温搅拌23h，然后在5min内滴加36.85ml(147mmol)4M盐酸的二 烷溶液。将得到的悬浮液搅拌23h，然后倾倒到500ml饱和碳酸氢钠水溶液上。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且蒸发。将剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化。淡黄色固体(99％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝452.1[M+H]。 
实施例137和138 
标题化合物类似于实施例4，分别由(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯和(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯制备。将水层的pH调节至1并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物在使用用乙腈和水(含有0.5％甲酸)的梯度洗脱的Phenomenex Gemini柱的制备型HPLC系统上纯化。 
(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸
无色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝516.3[M+H]。 
(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸
无色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝516.3[M+H]。 
中间体 
a)(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯
和 
(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯
向0.008g(0.026mmol)二氯化二丁基锡在1ml四氢呋喃中的溶液中，加入0.10g(0.26mmol)(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙胺，0.044g(0.26mmol)4-氧代环己烷甲酸乙酯(可商购)和0.06ml(0.52mmol)苯基硅烷。将浅黄色溶液在微波辐照下加热至100℃，历时7min。将反应混合物用硅胶处理，并且将浆液蒸发至干燥且于4℃贮存过夜。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化并且分离异构体。 
(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯，和
无色泡沫。MS(Turbo Spray)：m/z＝544.3[M+H]。 
(+)或(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-反式-环己基-乙基氨基}-环己烷甲酸乙酯
淡褐色蜡状固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝544.3[M+H]。 
b)(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙胺
向0.93g(2.3mmol)(+)或(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺在四氢呋喃中的溶液中，加入0.29ml(2.3mmol)三氟化硼乙醚配合物。将混合物搅拌5min.，然后滴加4.61ml(4.61mmol)硼烷THF配合物(1M四氢呋喃溶液)。将混合物于50℃搅拌55h。将溶液倾倒到12ml四氢呋喃和5ml甲醇上(气体逸出)，并且搅拌1h。然后加入50ml 1M盐酸水溶液并且分离层。水相用乙酸乙酯萃取两次且将合并的有机层用10ml 1M盐酸水溶液洗涤。使用32％氢氧化钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液，将合并的水层调节至pH 10。将浑浊的混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发至干燥。白色泡沫 (22％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝390.3[M+H]。 
c)(+)或(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺
向1g(2.47mMol)(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的浑浊溶液中，加入0.264g(4.94mmol)氯化铵，0.42ml(2.47mmol)乙基二异丙胺，0.378g(2.47mmol)一水合N-羟基苯并三唑和0.947g(4.94mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。将反应混合物于室温搅拌14h，然后倾倒到水上。分离相，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用用乙酸乙酯洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化。无色固体(93％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝404.3[M+H]。 
d)(+)和(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
标题化合物通过由用正庚烷/5％乙醇(含有0.5％三氟乙酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸的立体异构体得到。 
(-)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝403.3[M-H]。 
(+)-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
无色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝403.3[M-H]。 
e)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸
向0.17g(0.469mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯(实施例1，中间体b)在4ml二 烷和2ml水中的溶液中，加入34mg(1.42mmol)一水合氢氧化锂，并且将反应物于回流温度搅拌2h。在冷却至室温后，将溶液部分蒸发，用2ml水稀释，并且用1M盐酸水溶液将pH调节至1-2。将得到的悬浮液搅拌30min，然后过滤。将滤饼用水彻底洗涤，并且在高真空下干燥。 
无色固体(83％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝333.3[M-H]。 
实施例139 
{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺
向0.08g(0.16mmol)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基氨基}-苯甲腈在2ml邻二甲苯中的悬浮液中，加入0.112g(0.81mMol)三乙胺盐酸盐和0.053g(0.82mmol)叠氮化钠。将得到的混合物加热至145℃。在72h后，加入另外0.112g(0.81mMol)三乙胺盐酸盐和0.053g(0.82mMol)叠氮化钠，并且将油浴的温度升高至160℃。24h后，移走油浴，并且将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液上。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将得到的淡褐色固体溶解于乙酸乙酯中。通过蒸发，形成悬浮液，将其过滤且用乙酸乙酯洗涤。将得到的固体放入2ml乙腈中，加热至回流，然后冷却至4℃。将悬浮液过滤，用乙腈洗涤固体且在高真空下干燥。淡褐色固体(25％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝534.2[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基氨基}-苯甲腈
向7mg(0.023mmol)二氯化二丁基锡在1ml四氢呋喃中的溶液中，加入0.10g(0.23mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙醛(实施例143，中间体c)，0.038g(0.23mMol)4-氨基苯甲腈(可商购)和0.06ml(0.46mmol)苯基硅烷(可商购)。将浅黄色溶液在微波辐照下加热至100℃，历时21min。将淡黄色溶液用硅胶处理，并且将悬浮液蒸发至干燥。将余下的固体由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化。将含产物的级分汇集且在相同条件下第二次色谱分离，得到标题化合物，为白色固体(67％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝491.2[M+H]。 
实施例140 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸
标题化合物类似于实施例4，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯制备，得到标题化合物，为无色固 体(96％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝527.1[M+H]。 
中间体 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯
向74mg(0.44mmol)4-巯基苯甲酸甲酯在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，于0℃加入61mg(0.44mmol)碳酸钾。将反应混合物搅拌15min.，然后于相同温度加入200mg(0.44mmol)1-(2-溴-1-环己基-乙基)-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(实施例34，中间体)。移走冷却浴，并且将反应混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒在10％的30ml柠檬酸水溶液和30ml乙酸乙酯上，并且分离层。将水层第二次用30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到需要的化合物，为无色固体(65％)。MS(Turbo Spray)m/z＝541.2[M+H]。 
实施例141 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸
向50mg(0.095mmol)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸(实施例141)在2ml二氯甲烷中的溶液中，于0℃加入47mg(0.19mmol)3-氯过苯甲酸(可商购)。移走冷却浴，并且将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物倾倒在30ml二氯甲烷和30ml 10％碳酸氢钠水溶液上，并且分离层。将水层第二次用30ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体(72％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝559.2[M+H]。 
实施例142 
4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸
向115mg(0.227mmol)4-{(E和Z)-3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸在3ml乙酸乙酯中的溶液中，加入30mg披5％钯的碳和3ml甲醇。将反应混合物在1.5巴的氢气气氛下强力搅拌2h。将反应混合物用硅藻土填料(dicalite)过滤且在真空下浓缩。将剩余物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(53％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝475.2[M+H]。 
中间体 
a)4-{(E和Z)-3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸
向165mg(0.317mmol)4-{(E和Z)-3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸甲酯在3ml二 烷中的溶液中，加入3ml水和40mg(0.950mmol)一水合氢氧化锂。将反应混合物于90℃搅拌4h。真空下除去二 烷。然后，在搅拌下加入1.11ml(1.108mmol)1N盐酸。将混合物倾倒在40ml 1N盐酸水溶液和40ml乙酸乙酯上。将水层第二次用40ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用40ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶50∶50)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化，得到需要的化合物，为无色固体(77％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝507.2[M+H]。 
b)4-{(E和Z)-3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸甲酯
向278mg(0.566mmol)4-甲酯基苄基三苯基溴化 在4ml四氢呋喃中的冰冷却的溶液中，加入63mg(0.566mmol)叔丁醇钾。将反应混合物搅拌15min.，然后于0℃加入220mg(0.566mmol)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙醛。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物倾倒在30ml 10％柠檬酸水溶液和30ml乙酸乙酯上。将水层分离并且第二次用30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化。MS(Turbo Spray)：m/z＝521.3[M+H]。 
c)[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙醛
向200mg(0.512mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙醇(实施例1，中间体c)在2ml二氯甲烷中的溶液中，加入1.59ml(2.17g，0.768mmol)1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)；15重量％二氯甲烷溶液)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后倾倒到30ml二氯甲烷和30ml水上。将水层再次用30ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为无色固体(74％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝389.2[M+H]。 
实施例143和144 
标题化合物通过由用正庚烷/20％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸的立体异构体(实施例143)得到。 
(-)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸
淡黄色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝475.1[M+H]。 
(+)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸
淡黄色固体。MS(Turbo Spray)：m/z＝475.1[M+H]。 
实施例145 
4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸
向180mg(0.327mmol)4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸甲酯在3ml二 烷中的溶液中，加入3ml水和41mg(0.98mmol)一水合氢氧化锂。将反应混合物于100℃ 搅拌4h，然后倾倒在30ml 1M盐酸水溶液和30ml乙酸乙酯上。将水层第二次用30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由用乙腈∶水(50∶50至95∶5)的梯度洗脱的制备型HPLC(phenomenex gemini柱)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(78％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝536.236[M+H]。 
中间体 
a)4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸甲酯
向210mg(0.383mmol)4-{(E)-3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙烯基}-苯甲酸甲酯在4ml甲醇中的溶液中，加入30mg披Pd碳5％。将反应混合物于1.5巴，在强力搅拌下氢化1小时，然后用硅藻土填料(dicalite)过滤且在真空下浓缩。无色油状物(90％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝550.4[M+H]。 
b)4-{(E)-3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙烯基}-苯甲酸甲酯
向296mg(0.60mmol)4-甲酯基苄基三苯基溴化 在5ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入68mg(0.602mmol)叔丁醇钾，并且将反应混合物搅拌15min。然后，于0℃加入250mg(0.60mmol)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醛。移走冷却浴，并且将反应混合物于室温搅拌4小时。将反应物倾倒在30ml 10％柠檬酸水溶液和30ml乙酸乙酯上，并且分离层。将水层第二次用30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化。无色固体(67％)。MS(TurboSpray)：m/z＝547.2[M+H]。 
c)环己基-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醛
向3.0g(7.19mmol)2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙醇(实施例73，中间体b)在30ml二氯甲烷中的溶液中，加入30.48g(10.78mmol)1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)；15重量％二氯甲烷溶液)。 将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒到300ml二氯甲烷和300ml水上，并且分离相。将水层用300ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用300ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩。将剩余物由使用用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至60∶40)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为无色泡沫(74％)。MS(Turbo Spray)：m/z＝416.4[M+H]。 
实施例146和147 
标题化合物通过由用正庚烷/10％乙醇(含有0.5％甲酸)洗脱的手性制备型HPLC(Chiralpak AD)分离4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸的立体异构体(实施例146)得到。 
(-)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸
MS(Turbo Spray)：m/z＝536.2[M+H]。 
(+)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸
MS(Turbo Spray)：m/z＝536.2[M+H]。 
实施例A 
式(I)化合物可以以已知方式本身作为用于生产下列组成的片剂的活性成分使用。 
实施例B 
式(I)化合物可以以已知方式本身作为用于生产下列组成的胶囊的活性成分使用。 

Claims (11)

1.式(I)化合物
其中
A是氧；
R1和R2同时都是氢或都是氟；
R3是苯基，氯苯基或二甲氧基吡啶基；
R4是环己基或二氟环己基；
R5和R6同时都是氢或都是甲基；
R7是环己基，取代的环己基，苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，噻吩并[2，3-c]吡啶基或取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基，其中取代的环己基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：甲基，三氟甲基，甲氧基，羧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基，羧基异丙基氧基，羧基环丙基氧基，1H-四唑-5-基，氯和氟；
n是0或1；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6同时都是氢。
3.化合物，所述化合物选自
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-环己基甲氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-甲基-苯甲酸；
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-苯甲酸；
3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯甲酸；
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸；
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(+)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(-)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(+)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(-)-5-氯-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
5-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-4-甲基-嘧啶-2-甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-2-甲酸；
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-6-甲氧基-异烟酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-(4-氯-苯基)-1-[1-环己基-2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-异烟酸；
2-(4-氯-苯基)-1-(1-环己基-2-苯氧基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸；
(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-乙酸；
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸；
(+)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸；
(-)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸；
1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸；
(-)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸；
(+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基甲基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；和
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸。
4.化合物，所述化合物选自
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二甲基-苯甲酸；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-烟酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸；
(+)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-烟酸；
(-)-6-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基1-乙氧基}-烟酸；
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(+)-3-氯-4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
4-(1-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-乙基)-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{(S)-1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-苯甲酸；
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(+)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑；
5-溴-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲基-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲基-丙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-1，1-二甲基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸；
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸；
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丁烷甲酸；
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸；
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸；
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸；
6-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑；
1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；和
2-(4-氯-苯基)-1-{1-(4，4-二氟-环己基)-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑。
5.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苯甲酸；
(+)-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-2，6-二氟-苯甲酸；
(-)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸；
(+)-1-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-环丙烷甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基甲基}-3-氟-苯甲酸；和
(-)-2-(6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-吡啶-3-基氧基)-2-甲基-丙酸。
6.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(-)-2-(4-氯-苯基)-1-{(S)-1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(-)-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙氧基}-5-氟-苯甲酸；
(+)-2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-1H-苯并咪唑；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环己基-2-[2，6-二氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；和
2-(4-氯-苯基)-1-{1-(4，4-二氟-环己基)-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑。
7.化合物，所述化合物选自
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-烟酸；4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环庚基-乙氧基}-3，5-二氟-苯甲酸；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环戊基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-(4-氯-苯基)-1-{1-环丙基-2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-1H-苯并咪唑；
(+)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸；
(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-(2-顺式-环己基-乙基氨基)}-环己烷甲酸；
{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸；
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸；
4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸；
(-)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸；
(+)-4-[3-环己基-3-(5，6-二氟-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-丙基]-苯甲酸；
4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸；
(-)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸；和
(+)-4-{3-环己基-3-[2-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-丙基}-苯甲酸。
8.一种用于制备如权利要求1至7中任何一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤之一：
(a)式(II)化合物：
与式R7(CH2)nX的化合物的反应，任选之后是得到的产物在碱或酸存在下的反应，其中A，R1至R7和n如权利要求1至2中任何一项中定义，并且其中X是离去基团；
(b)式(III)化合物
与式R7(CH2)nAH的化合物的反应，任选之后是得到的产物在碱或酸存在下的反应，其中A，R1至R7和n如权利要求1至2中任何一项中定义。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
10.根据权利要求1至7中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述的药物用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，骨质疏松症，帕金森病和/或阿尔茨海默病。
11.根据权利要求1至7中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述的药物用于治疗性和/或预防性治疗高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，非胰岛素依赖型糖尿病，胃肠癌。
CN200980135308.4A 2008-09-11 2009-09-01 新型苯并咪唑衍生物 Expired - Fee Related CN102149688B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08164184 2008-09-11
EP08164184.7 2008-09-11
PCT/EP2009/061252 WO2010028981A1 (en) 2008-09-11 2009-09-01 New benzimidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102149688A CN102149688A (zh) 2011-08-10
CN102149688B true CN102149688B (zh) 2014-11-19

Family

ID=41165403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980135308.4A Expired - Fee Related CN102149688B (zh) 2008-09-11 2009-09-01 新型苯并咪唑衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8088930B2 (zh)
EP (1) EP2321282B1 (zh)
JP (1) JP5530445B2 (zh)
KR (1) KR20110052741A (zh)
CN (1) CN102149688B (zh)
AR (1) AR073565A1 (zh)
AU (1) AU2009291001A1 (zh)
BR (1) BRPI0918809A2 (zh)
CA (1) CA2734034A1 (zh)
ES (1) ES2407180T3 (zh)
IL (1) IL209733A0 (zh)
MX (1) MX2011002516A (zh)
TW (1) TW201014831A (zh)
WO (1) WO2010028981A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309581B2 (en) * 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
BR112016005507B1 (pt) 2013-09-11 2023-02-07 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr)
CN110944635A (zh) 2017-03-30 2020-03-31 国家医疗保健研究所 用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物
CN108440417B (zh) * 2018-04-16 2019-09-24 湘潭大学 1-甲基硫苯基苯并咪唑及其衍生物合成方法
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
WO2022229302A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN114699406B (zh) * 2022-04-06 2023-07-28 孙良丹 化合物或其药用衍生物在抑制aim2蛋白活性中的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3080282A (en) * 1960-04-14 1963-03-05 Merck & Co Inc Anthelmintic benzimidazole compositions and methods of using same
CN1154693A (zh) * 1994-08-05 1997-07-16 美国辉瑞有限公司 具有多巴胺能活性的苯并咪唑衍生物
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
JP4355917B2 (ja) * 2003-10-29 2009-11-04 信越化学工業株式会社 含窒素有機化合物、レジスト材料及びパターン形成方法
KR101237623B1 (ko) * 2006-06-29 2013-02-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, ｆｘｒ 작용물질로서이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 제제
JP5204232B2 (ja) * 2007-08-27 2013-06-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｆｘｒアゴニストとして使用されるベンゾイミダゾール誘導体
ES2403592T3 (es) * 2007-11-15 2013-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de bencimidazol y su empleo como agonsitas del FXR
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
US7947723B2 (en) * 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012502076A (ja) 2012-01-26
TW201014831A (en) 2010-04-16
IL209733A0 (en) 2011-02-28
AR073565A1 (es) 2010-11-17
MX2011002516A (es) 2011-04-07
EP2321282B1 (en) 2013-03-27
WO2010028981A1 (en) 2010-03-18
CN102149688A (zh) 2011-08-10
AU2009291001A1 (en) 2010-03-18
US20100063101A1 (en) 2010-03-11
ES2407180T3 (es) 2013-06-12
CA2734034A1 (en) 2010-03-18
JP5530445B2 (ja) 2014-06-25
EP2321282A1 (en) 2011-05-18
US8088930B2 (en) 2012-01-03
KR20110052741A (ko) 2011-05-18
BRPI0918809A2 (pt) 2015-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102149688B (zh) 新型苯并咪唑衍生物
CN102164899B (zh) 用作抗异常脂肪血症及相关疾病的fxr调节剂的取代的吲唑或四氢吲唑类
CN102164900B (zh) 3-氨基-吲唑或3-氨基-4,5,6,7-四氢-吲唑衍生物
CN102388038B (zh) 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
CN102203065B (zh) 新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为gpbar1激动剂的应用
CN101903375B (zh) 羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物
CN104918934B (zh) 3‑取代的吡唑及其作为dlk抑制剂的用途
CN104768554B (zh) 三唑并化合物
CN101903374B (zh) 作为met激酶抑制剂的2-苄基哒嗪酮衍生物
CN101678214B (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
CN109153648A (zh) 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
CN102083799B (zh) 用作fxr激动剂的苯并咪唑衍生物
CN103764635A (zh) 新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
CN103827114B (zh) 作为pde10a抑制剂的三唑并吡啶化合物
CN102459222A (zh) 用作gpr119 调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物
CN103781768B (zh) Pde10调节剂
CA2735773A1 (en) Triazole derivatives and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2017095366A (ja) 新規ビアリールアミド誘導体
WO2012020780A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
CN101918395A (zh) 三唑联噁二唑衍生物
US20180228776A1 (en) Isothiazole derivative
CN101855214A (zh) 苯并咪唑衍生物及其作为fxr激动剂的用途
CN101405284A (zh) 嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物
CN102186830A (zh) 新型苯并咪唑衍生物
CN105793256B (zh) 咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141119

Termination date: 20160901