CN102164899B - 用作抗异常脂肪血症及相关疾病的fxr调节剂的取代的吲唑或四氢吲唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型的吲唑或4，5，6，7-四氢-吲唑衍生物及其生理上可接受的盐，式(I)中R1至R8如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是FXR调节剂并且可以用作药物。所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂，优选激动剂。法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。受FXR调节剂影响的疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。受FXR调节剂影响的优选疾病(或症状)是预防或治疗高LDL胆固醇水平，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。受FXR调节剂影响的特别优选疾病是高LDL胆固醇水平，高甘油三酯水平和异常脂肪血症。

Description

用作抗异常脂肪血症及相关疾病的FXR调节剂的取代的吲唑或四氢吲唑类
本发明涉及吲唑或4，5，6，7-四氢-吲唑衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。 
具体而言，本发明涉及下式的化合物： 
其中 
R1是选自由苯基，萘基和杂芳基组成的组中的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基； 
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素或低级烷基； 
R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替， 
或R2’，R3’，R4’和R5’是氢； 
R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基； 
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基， 
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基， 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代， 
所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基， 
未取代的杂芳基或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，和杂环基；和 
R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9， 
-CR11R12-OR10，-O-(CR11R12)n-R10； 
-CR11R12-SR10，-CR11R12-SO2-R10， 
-CR11R12-NR13-R10；-CH＝CH-R10和-(CH2)p-R10， 
其中 
n是0或1，p是2， 
R9选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代； 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基 烷氧基， 
杂环基， 
未取代的吡啶基和被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代； 
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基， 
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环；并且 
R13选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基；或其药用盐。 
所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂，优选是法尼醇X受体的激动剂。 
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.and Shan，B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 284，1362-5]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种剪接异型。 
在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.and Mangelsdorf，D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.Mol Cell 6，507-15]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.(2002)Regulation ofmultidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutive androstane receptor.J Biol Chem 277，2908-15；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.(2001)Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid Xreceptor/bile acid receptor.J Biol Chem 276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.(2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis.J Clin Invest 112，1678-87；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 102，731-44]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。 
胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪 和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活化增加该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致降低血浆胆固醇水平。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝(ezetimibe)降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反抗此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.(2006)Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner：a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.J Biol Chem 281，807-12]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。 
患有冠状动脉病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要靶向进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平的另外的治疗法。 
在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多复合病变相关的心血管-代谢 综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素抗性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。 
对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可能是温和的，并且用例如脂质调节剂如他汀类和贝特类、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍，或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化(这在目前只能用现有药物的组合而实现)而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。 
本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。 
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。 
在此说明书中，术语“低级”用来是指由1至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。 
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。 
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C1-10-烷基″指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下面所述的低级烷基也是优选的烷基。 
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，是指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基和异构庚基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。 
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和碳环基 团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。 
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个优选的实例是环丙基甲基。 
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。 
术语“环烷基氧基”或“C3-7-环烷基氧基”是指基团R”-O-，其中R”是环烷基。环烷基氧基的实例是环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基和环庚基氧基。最优选的是环丙基氧基。 
术语“烷氧基环烷基”表示如上定义的饱和C3-7-环烷基，但是3至7个碳原子中的一个被O原子代替。“烷氧基环烷基”的实例是环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃和四氢吡喃。一个优选的实例是环氧乙烷。 
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。 
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。其中，优选卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。 
术语“羧基”是指基团-COOH。 
术语“低级烷氧羰基”或“C1-7-烷氧羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧羰基是甲氧羰基或乙氧羰基。 
术语“低级烷氧羰基烷基”或“C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的一个被C1-7-烷氧羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷基是-CH2-COOCH3。 
术语“低级烷氧羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的一个被C1-7-烷氧羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷氧基是叔丁氧羰基甲氧基(-O-CH2-COO-C(CH3)3)。 
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个羧基代替。其中，优选的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，其中特别优选羧基甲基。 
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。 
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异 唑基， 唑基， 二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并 唑基，苯并异 唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和喹喔啉基。优选的杂芳基是吡啶基，嘧啶基， 唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，噻吩基，吡咯基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，吲哚基，喹啉基，1，3-二氧代-异吲哚基，咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，喹喔啉基，吡唑基，异 唑基，苯并咪唑基和呋喃基，其中最优选吡啶基。 
术语″杂环基″是指5至6元单环或8至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，哌嗪基，四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的杂环基是四氢呋喃基和四氢吡喃基。 
术语″保护基团″是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团的实例是苄基，对-甲氧基苄基，叔-丁基-二甲基甲硅烷基，叔-丁基-二苯基甲硅烷基和(用于保护氨基的)Boc和苄氧基羰基。 
式I化合物可以形成药用盐。这些药用盐的实例是式I化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机酸如甲磺酸，对-甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式I化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这些盐。 
详细地，本发明涉及下式的化合物： 
其中 
R1是选自由苯基，萘基和杂芳基组成的组中的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基； 
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素或低级烷基； 
R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替， 
或R2’，R3’，R4’和R5’是氢； 
R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基； 
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基， 
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基， 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代， 
所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基， 
未取代的杂芳基或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，和杂环基；并且 
R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9， 
-CR11R12-OR10，-O-(CR11R12)n-R10； 
-CR11R12-SR10，-CR11R12-SO2-R10， 
-CR11R12-NR13-R10；-CH＝CH-R10和-(CH2)p-R10， 
其中 
n是0或1，p是2， 
R9选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代； 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基 烷氧基， 
杂环基， 
未取代的吡啶基和被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代； 
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基， 
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环；和 
R13选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基；或其药用盐。 
式I化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的，其中特别优选式I化合物。 
优选的是根据本发明的更多的式I化合物，其中R1是苯环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基。特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1是苯基或被卤素取代的苯基。 
根据本发明的进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R2，R3， R4和R5彼此独立地选自：氢或卤素。特别优选的是式I化合物，其中R2，R3，R4和R5是氢。 
优选的是本发明更多的式I化合物，其中R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替，即这些是具有下式的化合物： 
其中R1至R8如上面所定义。 
在此组内，优选式Ia的化合物，其中R2和R5是氢，并且R3和R4是卤素，优选氟。 
本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R2’，R3’，R4’和R5’是氢，特别优选那些化合物，其中同样R2，R3，R4和R5是氢，这是指具有下式的化合物： 
其中R1，R6，R7和R8如上面所定义。 
而且，优选根据本发明的式I化合物，其中R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基，更优选那些式I化合物，其中R6选自由以下各项组成的组：氢，羟基和氟，并且最优选那些式I化合物，其中R6是氢或羟基。特别优选的是式I化合物，其中R6是氢。 
还优选的是式I化合物，其中R7选自由以下各项组成的组：环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基。特别优选的是式I化合物，其中R7是环烷基， 最优选环己基。进一步特别优选的式I化合物是那些化合物，其中R7是被低级烷氧基取代的苯基。 
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9，-CR11R12-OR10，-O-(CR11R12)n-R10；-CR11R12-SR10，-CR11R12-SO2-R10和-CR11R12-NR13-R10。 
特别优选的是式I化合物，其中R8是-C(O)-NH-R9，并且R9选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成 
的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧 
羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基，杂环基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代。 
在此组内，更优选式I化合物，其中R9选自由以下各项组成的组：环烷基，被羟基取代的环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，更优选那些式I化合物，其中R9选自由以下各项组成的组：环烷基，被羟基取代的环烷基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和羧基，并且最优选那些式I化合物，其中R9是环烷基，最优选环戊基或环己基。 
此外，也很优选式I化合物，其中R9是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级卤代烷基，低级烷基，羧基，四唑基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基或低级烷氧羰基取代。 
根据本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R8是 
-CR11R12-OR10或-O-(CR11R12)n-R10，并且其中 
n是0或1， 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的吡啶基和被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代；并且 
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基， 
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环。 
优选地，R10选自由以下各项组成的组： 
未取代的吡啶基， 
被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基，和 
被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代。 
更优选地，R10是被羧基取代的吡啶基或被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基或低级烷氧羰基取代。 
优选地，R11和R12是氢。 
根据本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：-CR11R12-SR10，-CR11R12-SO2-R10和-CR11R12-NR13-R10并且其中 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的吡啶基和被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代； 
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基， 
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环；并且 
R13选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基。 
优选地，R13是氢。 
再一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R8是-CH＝CH-R10或-(CH2)p-R10，其中p是2，并且其中 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的吡啶基和被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代的吡啶基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取 代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基，低级烷氧羰基或四唑基取代。 
此外，优选的式I化合物是具有下式的那些化合物： 
其中 
R1是选自苯基，萘基和杂芳基中的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基； 
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素或低级烷基； 
R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替， 
或R2’，R3’，R4’和R5’是氢； 
R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基； 
R7选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基， 
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基， 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和 氰基， 
未取代的杂芳基或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，和杂环基；和 
R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9，-CR11R12-OR10和-O-CR11R12-R10；其中 
R9选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基或四唑基取代； 
R10选自由以下各项组成的组： 
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基， 
被1至3个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基，羧基，四唑基，低级羧基烷基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基， 
杂环基， 
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧 羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基或四唑基取代，和 
低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基或四唑基取代；并且 
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢，低级烷基和低级卤代烷基， 
或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷氧基环烷基环； 
或其药用盐。 
本发明特别优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组中的化合物： 
2，N-二环己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺， 
N-环己基-2-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺， 
N-环己基-2-苯基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-2-羟基-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯， 
1-(4-{(R)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯， 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3-氟-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-2H-吲唑， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑， 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺， 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸， 
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸， 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸， 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸， 
{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑 -5-基)-苯基]-胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸， 
4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸， 
4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-丙基]-苯甲酸，及其药用盐。 
特别优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组中的那些化合物： 
2，N-二环己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺， 
N-环己基-2-苯基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑， 
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3-氟-苄腈， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑， 
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺， 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺， 
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸， 
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸， 
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸， 
{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸， 
及其药用盐。 
再更优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组中的化合物： 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸， 
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑， 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸， 
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-2H-吲唑， 
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑， 
及其药用盐。 
本发明还涉及一种用于制备如上定义的式I化合物的方法，其中R8是-C(O)-NH-R9，所述方法包括： 
a)在偶联剂存在下，在碱性条件下，使式II的羧酸与式III的胺反应， 
其中R1至R7如上面所定义， 
R9-NH2    III， 
其中R9如上面所定义， 
得到式Ic的化合物， 
其中R1至R7和R9如上定义，并且如果需要， 
b)将得到的化合物转化成药用盐。 
适宜的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，其中优选EDCI，TBTU或BOP。在碱性条件下是指在碱如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下。反应 在合适的溶剂如例如二氯甲烷，DMF，DMA或二 烷中，在0℃至环境温度之间的温度进行。 
本发明还涉及一种用于制备如上定义的式I化合物的方法，其中R8是-O-(CR11R12)n-R10并且n是1，所述方法包括： 
a)使式IV的醇与式V化合物反应： 
其中R1至R7如上面所定义， 
X-CR11R12-R10    V， 
其中R10至R12如上面所定义，并且X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分， 
得到式Id化合物： 
其中R1至R12如上面所定义，并且如果需要， 
b)将得到的化合物转化成药用盐。 
本发明还涉及一种用于制备如上定义的式I化合物的方法，其中R8是-CR11R12-OR10，所述方法包括： 
a)使式VII的醇与式VIII化合物反应： 
其中R1至R7和R11和R12如上面所定义， 
X-R10    VIII， 
其中R10如上面所定义，并且X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，或在R10对应于苯基，即如上所定义的取代的苯基情况下，X表示羟基， 
得到式Ie化合物： 
其中R1至R12如上面所定义，并且如果需要， 
b)将得到的化合物转化成药用盐。 
其中X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分的式VIII化合物可以与式VII化合物在如下条件下反应：在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或甲基-乙基酮中，在室温至140℃范围内的温度，优选约50℃，而其中X表示羟基的式VIII化合物可以与式VII化合物在如下条件下反应：在三苯膦和二叔丁基-，二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯存在下或在三丁膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(azodicarboxamide)存在下，优选在溶剂如甲苯，二氯甲烷或四氢呋喃中，在环境温度。 
更详细地，作为本发明主题的式I化合物可以如方案A，B，C和D中所示，通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。除非另外指出，R1，R2，R2’，R3，R3’，R4，R4’，R5，R5’，R6，R7，R8，R9，R10，R11 和R12如上所述。原料可商购，描述于文献中或可以由本领域中周知的方法制备。 
方案A
其中X对应于H，Cl，Br或I的2H-吲唑和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑2，描述于文献中，可以由本领域技术人员周知的方法或由描述于方案E和F中或实验部分中的方法制备。2H-吲唑和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑2可以例如经由如下转化成醇4：在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至0℃之间的温度，用强碱如正丁基锂处理，随后加入式3的醛(步骤a)。醛3是可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。 
醇4可以通过如下氧化成酮5：采用标准文献程序，例如2-碘酰基苯甲酸，在四氢呋喃和二甲亚砜的混合物中，优选在0℃至环境温度之间的温度(步骤b)。 
可以使用例如下列反应序列将酮5转变成式II的酸：i)使用催化量的碘化锌(II)，使酮5与氰化三甲基硅烷反应成相应的三甲基硅氧基-乙腈，反应优选在环境温度至50℃之间的温度进行；ii)随后在由浓盐酸水溶液和乙酸组成的溶剂混合物中，优选在采用的溶剂混合物的回流温度，用氯化锡(II)进行一釜式还原并水解成式II的酸(步骤c)。 
式II的酸，在合适的活化之后，可以使用描述于文献中的标准肽偶联 程序与式III的胺偶联成式Ic的酰胺(式I化合物，其中R8对应于-C(O)-NH-R9)(步骤d)。式II的羧酸的活化可以使用本领域技术人员周知的方法进行。例如，可以通过如下将式II的羧酸转变成羧酸酰氯：通过将酸溶解于二氯甲烷中，并且使其与(ClCO)2在DMF中，在室温反应，或通过使其与纯亚硫酰二氯在回流温度反应。备选地，可以使用偶联剂将式II的羧酸原位活化并且转变成式Ic的最终产物，所述偶联剂如例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)。优选地，使用EDCI，TBTU或BOP。反应在碱如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二 烷中，在0℃至环境温度之间的温度进行。 
式III的胺可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。为了引入残基R6≠氢，可以将式II的羧酸：例如i)采用标准文献方法(例如在催化剂如硫酸存在下，优选在回流条件下，将式II的酸与伯或仲醇一起加热)转化成相应的羧酸酯；ii)使用本领域技术人员已知的方法(例如二异丙基氨基化锂作为碱和烷基卤化物为烷基化剂，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至采用的溶剂的回流温度之间的温度)，将得到的酯用碱和烷基化剂处理。任选地，这些烷基化可以以对映选择或非对映选择的方式，在酯化步骤中使用含有手性中心的醇和/或在烷基化步骤使用手性催化剂进行；iii)皂化所述酯，以形成式II的取代羧酸(例如使用LiOH，NaOH或KOH水溶液，在四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中)。其中R6＝F的式II的酸可以例如经由以下合成：按照在F.Zhang，J.Z.Song，Tetrahedron Lett.2006，47，7641-7644中所述的程序，使用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮 双环[2.2.2]辛烷双-(四氟硼酸酯)，直接氟化相应的甲硅烷基烯酮缩醛。 
式Ic的酰胺可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化 物如LiOH或NaOH处理，或在例如叔丁酯的情况下，通过在二 烷中用盐酸处理。任选地，式Ic的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，用叠氮化钠处理。 
如果原料式2，3或III化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果一种或多种式2至5，II或III化合物含有手性中心，式Ic的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案B
备选地，式Ic的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑可以由2-取代的丙二酸单酯6开始制备(R例如对应于C1-7-烷基，方案B)。丙二酸衍生物6可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。为了有利于丙二酸衍生物6向双酮酯9的转化，可以例如将化合物6的酸基转变成苯并三唑-1-基酰胺7(步骤a)。这种转变可以例如经由以下实现：i)将酸6用亚硫酰二氯处理，优选在回流条件下处理，以形成相应的酰氯(备选方法：羧酸6，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt)；和ii)随后与1，2，3-苯并三唑在下列条件下反应：在碱如三乙胺等存在下，优选在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至环境温度之间的温度。苯并三唑7可以经由如下反应转化成双酮酯9：与 去质化的酮(衍生自酮8)反应，优选在溶剂如四氢呋喃等中反应(步骤b)。去质子可以使用碱如二异丙基氨基化锂在溶剂如四氢呋喃等中，在-78℃至环境温度之间的温度实现。酮8是可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。双酮9与(杂)芳族肼10或(杂)芳族肼10的盐例如盐酸盐的缩合得到4，5，6，7-四氢-2H-吲唑酯11(步骤c)。优选地，这些缩合在溶剂如乙醇等中，在采用的溶剂的回流温度进行。(杂)芳族肼10或相应的(杂)芳族肼盐可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。可以使用例如LiOH，NaOH或KOH水溶液，在四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中，在0℃至采用的溶剂的回流温度之间的温度，皂化酯11以形成式II的酸(步骤d)。式II的酸，在合适的活化之后，可以使用描述于文献中的标准肽偶联程序与式III的胺偶联成式Ic的酰胺(步骤e)。式II的羧酸的活化可以使用本领域技术人员周知的方法进行。(例如羧酸酰氯：1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，rt；或2.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。备选地，可以使用偶联剂将式II的羧酸原位活化并且转变成式Ic的最终产物，所述偶联剂如例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 -3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)。优选地，使用EDCI，TBTU或BOP。反应在碱如二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷，DMF，DMA或二 烷中，在0℃至环境温度之间的温度进行。式III的胺可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。 
式Ic的酰胺可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序而水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或在叔丁酯的情况下，通过在二 烷中用盐酸处理。任选地，式Ic的4，5，6，7-四氢吲唑可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，用叠氮化钠处理。 
如果原料式6，8，10或III化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果一种或多种式6至11，II或III化合物含有手性中心，式Ic的4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案C
式Id的2H-吲唑和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑醚(式I化合物，其中R8是-O-CR11R12-R10)可以由酮5开始制备(方案C)。可以采用描述于文献中的标准方法将酮5转化成式IV的醇(对于R6＝H，等于方案A中的化合物4)(步骤a)。酮5用烷基锂试剂R6Li在溶剂如醚或四氢呋喃中处理得到式IV的叔醇(步骤a)；酮5用氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃或二乙基醚中处理或用硼氢化钠在溶剂如乙醇或甲醇中处理，优选在-15℃至40℃之间的温度处理，得到式IV的醇，其中R6＝H(步骤a)。含有手性中心的式IV的醇化合物可以任选地由本领域中周知的方法分离成旋光纯的对映体：如 手性HPLC柱色谱，或通过用旋光纯的酸衍生以形成酯，所述酯可以由常规HPLC色谱分离，并且可以然后转化回式IV的对映异构纯的醇。备选地，酮5至式IV的相应仲醇的还原也可以以对映选择的方式例如通过如下进行，得到式IV的(R)-或(S)-醇：用硼烷-二甲硫醚配合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS- 唑硼烷(oxazaborolidine)((S)-或(R)-1-甲基，3，3-二苯基-四氢-吡咯并(1，2-c)(1，3，2)氧氮杂硼戊烯(oxazaborole))作为手性催化剂，在四氢呋喃中，优选在-78℃至环境温度之间的温度，根据Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)处理，或用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基(diisopinocampheyl)-硼烷(DIP-Cl)，根据Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)处理。 
式IV的醇与式V的化合物根据周知的程序缩合。如果X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，式IV的醇可以与式V的化合物在如下条件下反应：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在室温至140℃范围内的温度，优选约50℃，得到式Id的醚化合物(步骤b)。 
式Id的醚可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序而水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或在叔丁酯的情况下，通过在二 烷中用盐酸处理。任选地，式Id的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑也可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，用叠氮化钠处理。 
如果原料：式5或V化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式5，IV或V化合物含有手性中心，式Id的吲唑或4，5，6，7-四氢 吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案D
式Ie的2H-吲唑和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑醚(式I化合物，其中R8是-CR11R12-OR10)可以由式VI的酸(R＝H，方案A和B中式II的化合物)或式VI的酯(R例如对应于C1-7-烷基，方案B中的化合物11)开始制备。可以采用标准文献程序将式VI的酸(R＝H)转化成酯(R例如等于C1-7-烷基)，例如将式VI的酸(R＝H)与伯或仲醇一起在催化剂如硫酸存在下，优选在回流条件下加热。可以进一步将式VI的酸(R＝H)转变成式VII的伯醇(R11＝H，R12＝H)，例如通过使用二硼烷在四氢呋喃中进行(步骤a)。可以将式VI的酯(R例如等于C1-7-烷基)例如用氢化铝锂在溶剂如醚或四氢呋喃中还原成式VII的醇，其中R11＝R12＝H(步骤a)。备选地，可以将不同于氢 的取代基R11和/或R12通过如下引入到式VI的酸(R＝H)中：i)用R11Li处理，任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四 氢呋喃中处理，得到烷基酮-COR11；ii)随后与R12Li或氢化铝锂在醚或四氢呋喃中反应(步骤a)。 
含有手性中心的式VII的醇化合物可以任选地由本领域中周知的方法分离成旋光纯的对映体：如手性HPLC柱色谱，或通过用旋光纯的酸衍生以形成酯，所述酯可以由常规HPLC色谱分离，并且可以然后转化回式VII的对映异构纯的醇。方案D的烷基酮-COR11至式VII的相应仲醇的还原也可以以对映选择的方式例如通过如下处理，得到式VII的(R)-或(S)-醇：用硼烷-二甲硫醚配合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼戊烷(oxazaborolidine)作为手性催化剂，在四氢呋喃中，优选在-78℃至环境温度之间的温度，根据Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)处理，或用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基(diisopinocampheyl)-硼烷(DIP-Cl)，根据Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)处理。 
式VII的醇与式VIII的化合物根据周知的程序缩合：如果X表示羟基并且R10是芳基体系，例如经由与作为试剂的三苯膦和二叔丁基-，二异丙基-或二乙基-偶氮二羧羧酯的Mitsunobu反应，或通过使用三丁膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；此转变优选在溶剂如甲苯，二氯甲烷或四氢呋喃中，在环境温度进行(步骤b)。备选地，如果X表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，式VII的醇可以与化合物VIII(R10不等于芳基体系)在下列条件下反应：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在室温至140℃范围内温度，优选约50℃，得到醚化合物Ie(步骤b)。 
式Ie的醚可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序而水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或在叔丁酯的情况下，通过在二 烷中用盐酸处理。任选地，式Ie的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑也可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，用叠氮化钠处 理。 
如果原料：式VI或VIII化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式VI，VII和VIII化合物含有手性中心，式Ie的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案E
2-取代的2H-吲唑16和17(对应于方案A中的化合物2)可以由2-氨基-苯甲酸12开始，如方案E中所述制备。2-氨基-苯甲酸12可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。氨基酸12向2-叠氮基-苯甲酸13的转变可以例如经由如下处理实现：将胺12用叠氮化钠水溶 液处理，优选在-10℃至环境温度之间的温度处理(步骤a)。 
酸13，在合适的活化之后，可以使用描述于文献中的标准方法与胺14缩合成酰胺15(步骤b)。胺14可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。如果将酸13活化为羧酸酰氯，酰溴或羧酸酐，则反应可以在溶剂如二氯甲烷中，任选在碱如三乙胺，乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃和环境温度之间的温度进行。羧酸酰氯可以由本领域技术人员周知的方法制备。(例如1.羧酸，CH2Cl2，(ClCO)2，DMF，环境温度；或2.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。 
备选地，可以使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐)在如下条件下将羧酸13原位活化并且转变成酰胺15：在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二 烷中，优选在0℃和环境温度之间的温度。可以将2-叠氮基-酰胺15通过如下处理环化成2-取代的3-氯-2H-吲唑16：将它们在亚硫酰二氯中煮沸(步骤c)。在酸如乙酸存在下，优选在采用的酸的回流温度，将3-氯-2H-吲唑16用锌粉处理，提供2-取代的2H-吲唑17(步骤d)。 
如果原料：式12或14化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果化合物12或14含有手性中心，2-取代的2H-吲唑16和17可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体而分离成它们的对映体。 
方案F
2-取代的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑20和21(对应于方案A中的化合物2)可以由环己酮-2-羧酸酯18(R是例如C1-7-烷基)开始，如方案F中所述制备。环己酮-2-羧酸酯18可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。酮酯18与(杂)芳族肼10或(杂)芳族肼10的盐如盐酸盐的缩合得到2-取代的1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮19(步骤a)。优选地，这些缩合在溶剂如甲苯等中，在采用的溶剂的回流温度进行。(杂)芳族肼10或相应的(杂)芳族肼盐是可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。可以将1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮19通过如下方法转化成2-取代的3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑20：例如，用磷酰氯在催化量的N，N-二甲基-苯胺存在下，优选在回流条件下处理(步骤b)。3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑20向2-取代的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑21的转变可以使用氢气，在过渡金属催化剂如披钯木炭存在下实现(步骤c)。 
如果原料：式18或10化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2 版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果化合物18，10或19含有手性中心，2-取代的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑20和21可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法而分离成它们的对映体。 
通用结构If至Ii的化合物可以根据方案G，由类型22的中间体制备。在LG表示-OSO2烷基，-OSO2氟烷基或-OSO2芳基的情况下，中间体22可以通过在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中并且使用适宜的碱如例如Hünig碱或吡啶，将醇VII(方案D)用例如烷基-，氟烷基-或芳基磺酰氯或-酸酐处理而制备(步骤a)。中间体22与例如任选取代的烷基-或芳基-硫醇23用适宜的碱如例如氢化钠在适宜的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中的反应得到化合物If(步骤b)。化合物If可以通过在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中，通过用氧化剂如例如3-氯过氧苯甲酸氧化硫原子而转化成化合物Ig(步骤c)。在化合物If和Ig带有羧酸酯基的情况下，这些可以通过本领域技术人员已知的并且如例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，由T.W.Greene和P.G.M.Wutts著，第2版，1991，Wiley N.Y.)中描述的方法断裂，得到相应的羧酸。例如，苄基酯可以通过在适宜的溶剂如例如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃或所述溶剂的混合物中，使用适宜的催化剂如披钯炭的催化氢化而断裂。 
烷基酯如例如甲基或乙基酯可以在碱性条件(例如用氢氧化锂或氢氧化钠，在极性溶剂如甲醇，水或四氢呋喃或所述溶剂的混合物中)下断裂。叔丁基酯可以例如在酸性条件(例如使用三氟乙酸，任选在适宜的溶剂如例如二氯甲烷中，并且任选使用亲核清除剂如例如1，3-二甲氧基苯或茴香硫醚，或采用在四氢呋喃中的浓盐酸或在适宜溶剂如醇如例如异丙醇中的甲酸)下断裂。烯丙基酯可以例如在作为溶剂的四氢呋喃中，在使用例如作为催化剂的四(三苯基苯基)合钯连同吡咯烷或吗啉的过渡金属催化的反应中断裂。 
方案G
任选地，化合物If和Ig还可以含有氰基，其可以在碱性条件(例如，用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液)或酸性条件(例如盐酸或硫酸)下水解为羧酸，或者可以使用标准程序如通过在路易斯酸或氯化铵存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂沸点之间的温度，用叠氮化钠处理而转化成相应的四唑，以得到化合物Ih和Ii(步骤d)。 
备选地，式Ii化合物可以采用上面所述的方法，通过化合物Ih的氧 化合成(步骤c)。 
如果原料：式VII或23化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式VII和23化合物含有手性中心，式If，Ig，Ih和Ii的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案H
其中R11＝R12＝H的通用结构Ij和Ik的化合物可以根据方案H制备。醛24可以通过中间体VII的氧化合成(步骤a)。此类型的反应对于本领域 技术人员是已知的并被广泛使用且描述于文献(例如“March′s Advanced Organic Chemistry”，由M.B.Smith和J.March著，第7版，2007，Wiley & Sons N.Y.)中。例如，中间体VII可以被例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮在适宜的溶剂如例如二氯甲烷或氯仿中氧化。中间体25可以由例如本领域技术人员周知的Wittig反应得到。例如，中间体24与任选取代的氯化或溴化苄基-三苯基- (或者是可商购的或由本领域中已知方法合成)在适宜的碱和溶剂如例如叔丁醇钾，丁基锂或氢化钠存在下在例如四氢呋喃中反应(步骤b)。取决于反应条件，中间体25可以以顺式，反式或顺式/反式异构体混合物形式存在。中间体25可以通过例如在适宜的溶剂如例如乙酸乙酯，甲醇或乙醇或所述溶剂的混合物中，使用过渡金属催化剂如例如披钯炭或披铂炭的催化氢化而转变成化合物Ij(步骤c)。 
任选地，化合物Ij可以带有酯或氰基，可以采用上面所述的条件将所述酯或氰基分别转化成相应的羧酸和四唑基，以得到化合物Ik(步骤d)。 
如果原料：式VII化合物或取代的氯化或溴化苄基-三苯基- 中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式VII化合物和取代的氯化或溴化苄基-三苯基- 含有手性中心，式Ij和Ik的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案I
其中R11＝R12＝H的通式Il-Io化合物可以如方案I中所述制备。在还原剂如例如氰基硼氢化物，三乙酰氧基硼氢化钠或二氯化二正丁基锡与三苯基硅烷存在下，在适宜的溶剂如例如四氢呋喃中，使中间体24(如方案H中所述制备)与烷基-或任选取代的芳基胺反应，得到化合物Il(步骤a)。在化合物Il含有酯或氰基的那些情况下，可以采用上面所述的条件，将这些分别转化成相应的羧酸和四唑基(步骤b)。化合物In可以通过在适 宜的溶剂如例如N，N’-二甲基甲酰胺中并且使用适宜的碱如例如碳酸铯或氢化钠，将化合物Il用例如R13LG(LG表示离去基团如例如氯，溴，OSO2烷基，OSO2氟烷基或OSO2芳基，R13如上定义)烷基化而制备。备选地，化合物In可以经由使用类型R13CHO的醛并且采用如上所述的条件的还原胺化从化合物Il合成。如果化合物Il和In带有酯或氰基，可以采用上面所述的条件，将它们分别转化成相应的羧酸和四唑基。 
如果原料：式24化合物，烷基-或任选取代的芳基胺或R13LG中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式24化合物，烷基-或任选取代的芳基胺和R13LG含有手性中心，式Il，Im，In和Io的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案J
备选地，化合物Ip-Is可以根据方案J制备。可以将羧酸VI(R＝H，参见方案D)通过如下处理转变成中间体25：例如将VI中的酸基用活化剂如例如一水合N-羟基苯并三唑处理，任选一起用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在如下条件下处理：在碱如例如乙基二异丙胺存在下，在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺和铵源如例如氯化铵中(步骤a)。中间体25中的酰胺基可以通过如下处理转化成相应的胺：例如在合适的溶剂如例如四氢呋喃中，用还原剂如例如氢化铝锂处理，得到中间体26，其中R11＝R12＝H(步骤b)。其中R11和R12如上定义的中间体26可以备选地由中间体22(如方案G中制备)通过如下反应得到：通过例如与叠氮化钠在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺中反应，将它们转化成叠氮化物(中间体27，步骤f)，并且通过例如采用如上所述相同方法的催化氢化，将所述叠氮化物还原成胺(步骤g)。可以将中间体26根据上面所述的方法通过烷基化或还原性胺化而转变成式Ip化合物(步骤c)。可以将化合物Ip进一步采用上面所述的方法通过烷基化或还原性胺化而转变成化合物Iq(步骤d)。在化合物Ip和Iq含有酯或氰基的那些情况下，可以采用上面所述的条件，将它们分别转化成相应的羧酸和四唑基，以得到化合物Ir和Is(步骤e)，其中R10表示羧酸或四唑基。 
如果原料：式VI，22化合物或烷基化剂中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式VI，22化合物或烷基化剂含有手性中心，式Ip，Iq，Ir和Is的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
方案K
如果取代基R1至R13在步骤b和f中采用的还原条件下是稳定的，则化合物Ip-Is也可以根据方案K制备。中间体VI(R＝H)与任选取代的胺 R10NH2或R10R13NH(可商购或可由参考文献中描述的方法或本领域已知的方法得到)的酰胺偶联得到化合物28(步骤a)或29(步骤e)。此类型的酰胺偶联广泛地描述于文献中(例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock，John Wiley & Sons，New York，NY.1999)并且可以通过采用偶联剂如例如N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)的使用，在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二 烷中，任选在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶)存在下完成。备选地，中间体28和29可以通过如下得到：将中间体VI(R＝H)通过用例如亚硫酰二氯，任选在溶剂如例如二氯甲烷中处理而转化成相应的酰氯，并且该酰氯与任选取代的环烷基/(杂)芳基胺在适宜的溶剂如例如二氯甲烷和碱如例如三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶中反应。中间体29也可以通过如下得到：由上述的方法烷基化中间体28(步骤g)。中间体28向其中R11＝R12＝H的化合物Ip的转化(步骤b)和中间体29向其中R11＝R12＝H的化合物Iq的转化(步骤f)可以通过如下完成：例如将中间体28或29用合适的还原剂如例如氢化铝锂，氢化二异丁基铝或硼烷二甲硫醚或四氢呋喃配合物在合适的溶剂如例如二乙醚，叔丁基甲基醚或四氢呋喃中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度处理。化合物Ip向Iq的转化(步骤c)和化合物Ip和Iq向化合物Ir和Is的转化，其中R10表示羧酸或四唑基(步骤d)，分别可以根据上面所述的方法完成。 
如果原料：式VI化合物，胺R10NH2或R10R13NH中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。 
如果式VI化合物，胺R10NH2或R10R13NH含有手性中心，式Ip，Iq，Ir和Is的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。 外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺(如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼定)结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。 
如果需要或要求，可以将在式I化合物中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基和其它基团)使用本领域技术人员已知的典型标准程序(例如用LiAlH4将-CO2烷基还原成-CH2OH，将-CO2烷基水解成-CO2H，随后任选转化成酰胺，将氨基酰化)而衍生成其它官能团。 
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因此，它们可以用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病和症状。优选地，FXR调节剂是FXR激动剂。 
“受FXR调节剂影响的疾病”包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。受FXR调节剂影响的优选疾病(或症状)是防止或治疗高LDL-胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。受FXR调节剂影响的特别优选疾病是高LDL-胆固醇水平症，高甘油三酯水平和异常脂肪血症。 
因此，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。 
本发明同样包括如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病的治疗活性物质，尤其是用于治疗或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)， 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。 
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病，特别是用于治疗或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。 
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病，特别是用于治疗或预防性治疗以下疾病的应用：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。 
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病，特别是用于治疗或预防性治疗以下疾病的应用：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。 
本文中还预期的是使用本文中提供的一种或多种式I化合物，或其药用衍生物与一种或多种选自由下列化合物组成的组中的化合物组合的组 合治疗：胆固醇生物合成抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和日伐他汀(rivastatin)；角鲨烯环氧酶抑制剂(例如特比奈芬)；血浆HDL-升高剂(例如CETP抑制剂例如anacetrapib，R1658)；人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如噻唑烷二酮例如罗格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；PPARα激动剂(例如氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibronzil))；PPAR双α/γ激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；胆汁酸(多价)螯合剂(例如阴离子交换树脂，或季胺(例如消胆胺或考来替泊))；胆汁酸输送抑制剂(BATi)；烟酸，烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布)；酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布)；选择性雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬或他莫昔芬)；LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，抗糖尿病剂如例如胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂；磺脲类和类似物(例如妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列美脲，格列本脲(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide))，双胍(例如二甲双胍或盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)α2-拮抗剂和咪唑啉(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，噻唑烷二酮(例如盐酸吡格列酮，马来酸罗格列酮，环格列酮，曲格列酮或巴格列酮)，α-葡(萄)糖苷酶抑制剂(例如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈或那格列奈)，DPP-4抑制剂(例如西格列汀磷酸盐，沙格列汀，维格列汀，阿洛列汀(alogliptin)或地格列汀)，肠降血糖素(例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)，NN2211(利拉鲁肽(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺和它的类似物，GLP-1(7-37)和它的类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁肽(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/人基因组科学(Human Genome Sciences))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(Exendin-4：PC-DACTM和葡萄糖依赖促胰岛素肽(GIP))；胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽，AC-137)；胰岛素促分泌素(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙或 美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如dapagliflozin(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis)；葡糖激酶活化剂如在例如WO00/58293 A1中公开的化合物；抗肥胖症剂如神经生长因子激动剂(例如axokine)，生长激素激动剂(例如AOD-9604)，肾上腺素摄取抑制剂(例如GW-320659)，5-HT(5-羟色胺)重摄取/转运蛋白抑制剂(例如百忧解(Prozac))，5-HT/NA(5-羟色胺/去甲肾上腺素)重摄取抑制剂(例如西布曲明)，DA(多巴胺)重摄取抑制剂(例如安非他酮(Buproprion))，5-HT，NA和DA重摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如P57)，NPY1或5(神经肽Y Y1或Y5)拮抗剂，NPY2(神经肽Y Y2)激动剂，MC4(黑皮质素4)激动剂，CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/反向激动剂，脑肠肽抗体，MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂(例如SNAP 7941)，MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)反向激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂(肪)酸合成酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，DGAT-2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片类拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质(激)素拮抗剂，Exendin-4激动剂，5-HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，CB-1(大麻素类-1受体)反向激动剂或拮抗剂(例如SR141716)，脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(例如罗非考昔和塞来考昔)；凝血酶抑制剂(例如肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)；血小板聚集抑制剂(例如糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)；维生素B6和其药用盐；维生素B12；叶酸或其药用盐或酯；抗氧化剂维生素如C和E和β胡萝卜素；β阻断药(例如血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦或缬沙坦；氯沙坦(antiotensin)转化酶抑制剂 如依那普利和卡托普利；钙通道阻断药如硝苯地平和地尔硫 (diltiazam)；内皮素(endothelian)拮抗剂；阿司匹林；增强ATP-结合盒式转运蛋白-Al(ATP-Binding Cassette Transporter-Al)基因表达的除LXR配体之外的试剂；和二膦酸盐化合物(例如阿仑膦酸钠)。 
进行以下的试验的目的是确定式I化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。 
构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆由DNA序列分析验证。 
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。 
放射性配体结合分析 
在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷光甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(如40nM的2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且在试验化合物存在下将反应于RT温育30分钟，接着进行闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且在使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)上测量结合的配体量。在6x 10-9M至2.5x 10-5M的浓度范围内，进行剂量响应曲线。 
荧光素酶转录报道基因分析 
在37℃，在95％O2∶5％CO2气氛中，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以105个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程进行转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶处理收获并且以104个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100μl含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度：0.1％)。将细胞与物质温育24小时后，弃掉50μl的上清液，然后加入50μl的荧光素酶恒定光试剂(Luciferase Constant-Light Reagent)(Roche Molecular Biochemicals)，以使细胞溶解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCount中检测作为荧光素酶活性量度的发光。在试验物质存在下的转录活性被表示为：与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。 
根据式I的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC50或IC50)优选在0.5nM至10μM的范围内，更优选为0.5nM至100nM。 
例如，本发明的式I化合物显示出了在上面所述的结合试验中的下列IC50值： 
  实施例   IC50[μM]
  1   1.92
  2   9.17
  3   7.44
  4   1.39
  5   2.05
  6   0.155
  7   0.80
  8   1.06
  9   4.86
  11   1.3
  12   7.3
  13   4.9
  实施例   IC50[μM]
  14   2.83
  16   0.223
  17   7.54
  18   0.36
  20   0.33
  22   2.06
  23   0.021
  24   0.68
  26   0.57
  27   0.245
  28   0.51
  29   0.026
  31   0.10
  32   1.7
  34   2.13
  35   0.87
  36   0.40
  37   3.48
  38   0.109
  40   0.36
  41   7.13
  42   0.014
  43   0.029
  44   5.62
  47   0.002
  49   0.004
  50   0.058
  52   0.004
  实施例   IC50[μM]
  53   0.73
  55   0.042
  56   0.17
  57   0.045
  58   0.053
  59   3.04
  61   0.13
  62   0.08
  63   0.2
  64   0.25
  65   0.004
式I化合物和它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。 
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。 
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如 天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。 
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。 
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。 
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。 
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。 
实施例
缩写： 
CH2Cl2＝二氯甲烷，d＝天，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，ee＝对映体过量，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐，HCl＝盐酸，HPLC＝高效液相色谱，iPrOAc＝乙酸异丙酯，LDA＝二异丙基氨基化锂，LiHMDS＝六甲基二硅氮化锂，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，quant.＝定量，rt＝室温，TBME＝叔丁基甲基醚，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱. 
实施例1 
2，N-二环己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺
1.1环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺 
于环境温度，在氩气气氛下向2-苯基-2H-吲唑-3-胺(800mg，4mmol；Shirtcliff，Laura D.；Rivers，Jazmin；Haley，Michael M，Journalof Organic Chemistry(2006)，71(17)，6619-6622)在CH2Cl2(43ml)中的溶液中，加入环己酮(1.97ml，19mmol；CAS登记号108-94-1)，乙酸(0.22ml，4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.43g，11mmol)。将反应混合物在回流条件下加热12h，倾倒到冰水/NaHCO3水溶液1/1上，并且用CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，将得到的褐色油状物溶解于MeOH(20ml)中，并且在回流条件下加热30min。在减压下除去溶剂留下褐色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(206mg，0.7mmol；18％)，为黄色油状物。MS：m/e＝292.4[M+H+]。 
1.2 2，N-二环己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺 
于环境温度，在氩气气氛下向环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(30mg，103μmol)在氯仿中的溶液中，加入Et3N(16μl，113μmol)和环己基乙酰氯(16μl，108μmol；CAS登记号23860-35-7)。将混合物加热至80℃，历时12h，倾倒到冰水/1N HCl 1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/1N NaOH 1/1和冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，并且将粗制产物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(27mg，65μmol；63％)，为无色泡沫。MS：m/e＝416.5[M+H+]。 
实施例2 
N-环己基-2-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺
类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与3-甲氧基苯基乙酰氯([6834-42-0])在Et3N存在下反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝440.4[M+H+]。 
实施例3 
N-环己基-2-苯基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺
类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与苯基-乙酰氯(CAS登记号103-80-0)在Et3N存在下反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝410.1[M+H+]。 
实施例4 
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
4.1 3-苯并三唑-1-基-2-环己基-3-氧代-丙酸乙酯 
将2-环己基-丙二酸单乙酯(2.9g，14mmol；CAS登记号147596-63-2)在亚硫酰二氯(29ml)中的溶液在回流条件下加热2h。在减压下除去溶剂，得到氯羰基-环己基-乙酸乙酯。于环境温度、在氩气气氛下，将1，2，3-苯并三唑(1.47g，12mmol)溶解于CH2Cl2(45ml)中。加入Et3N(1.86ml，13mmol)并且加入氯羰基-环己基-乙酸乙酯在CH2Cl2(4ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌14h，用冰冷2N HCl水溶液猝灭，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/1N HCl水溶液，冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(1.05g，3.3mmol；25％)，为黄色油状物。MS：m/e＝316.2[M+H+]。 
4.2 2-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环己基)-丙酸乙酯 
在氩气气氛下，向LDA(在庚烷/乙基苯/THF中的2M溶液，1.8ml，3.66mmol)在THF(16.8ml)中的-78℃冷溶液中，在10min内加入环己酮(380μl，3.66mmol；CAS登记号108-94-1)在THF(12.6ml)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌1h。加入3-苯并三唑-1-基-2-环己基-3-氧代-丙酸乙酯(1.05g，3.33mmol)在THF(11.1ml)中的溶液，并且将溶液于环境温度搅拌14h。加入冰水，将混合物倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用TBME萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(209mg，0,71mmol；21％)，为黄色油状物。MS：m/e＝295.2[M+H+]。 
4.3[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯 
将(4-氯-苯基)-肼(100mg，700μmol；CAS登记号1073-69-4)加入到2-环己基-3-氧代-3-(2-氧代-环己基)-丙酸乙酯(206mg，700μmol)在乙醇(4.7ml)中的溶液中。将反应混合物在回流条件下加热6h。在减压下除去溶剂。剩余物放入冰水/盐水1/1中，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(130mg，324umol；46％)，为橙色固体。MS：m/e＝401.2[M+H+]。 
4.4[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯 
在氩气气氛下，将2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(136mg，600umol)加入到[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(60mg，150μmol)在二 烷(3.3ml)中的溶液中。将反应混合物在回流条件下加热4d。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(11mg，28μmol；19％)，为无色固体。MS：m/e＝397.0[M+H+]。 
4.5[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸 
将[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(9mg，23μmol)在MeOH(0.5ml)和4N NaOH水溶液(90μl，345μmol)中的溶液在回流条件下加热14h。在减压下除去溶剂，加入冰水/1N NaOH水溶液/TBME 1/1/2，并且将层分离。将水层用TBME再萃取一次。将水层用1N HCl水溶液酸化，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(10mg；quant.)，为灰白色固体，其对于用于下一步骤足够纯。MS：m/e＝369.1[M+H+]。 
4.6 2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺 
在氩气气氛下，向[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(9mg，24μmol)和环己胺(2.3μl，24μmol；CAS登记号108-91-8)在CH2Cl2(1ml)中的冰冷溶液中，加入溴三吡咯烷子基 六氟磷酸盐(17mg，36umol)和N，N-二异丙基乙胺(10ul，72umol)。将反应混合物于环境温度搅拌5d， 倾倒到冰水/1N NaOH水溶液1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/1N HCl水溶液1/1和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，并且将剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(5mg，11μmol；46％)，为无色泡沫。MS：m/e＝450.3[M+H+]。 
实施例5 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸
5.1[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸 
类似于实施例4.5中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸乙酯(实施例4.3)用NaOH水溶液在MeOH中处理，得到标题化合物，为黄色泡沫，其对于用于下一步骤足够纯。MS：m/e＝373.2[M+H+]。 
5.2 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯 
在氩气气氛下，向[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(60mg，161μmol)在CH2Cl2(0.8ml)中的溶液中，加入吡啶(16μl，202μmol)和亚硫酰二氯(14μl，193μmol)。加入4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯(29mg，161μmol；CAS登记号73792-12-8)和吡啶(16μl，202μmol)，并且将反应混合物于环境温度搅拌48h。加入冰水/25％HCl水溶液1/1，并且将混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色固体，其由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物 (9mg，16μmol；10％)，为无色固体。MS：m/e＝554.4[M+H+]。 
5.3 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸 
于环境温度，在氩气气氛下，向4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯(6mg，11μmol)在THF/MeOH 1/1(0.2ml)中的溶液中，加入1N氢氧化锂水溶液(60μl，60μmol)。将反应混合物于环境温度搅拌12h，并且倾倒到冰水/1NNaOH水溶液1/1上。将层分离，将水层用冰冷1N HCl水溶液酸化，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(7mg；quant.)，为黄色固体。MS：m/e＝526.4[M+H+]。 
实施例6 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(20mg，54μmol；实施例5.1)在亚硫酰二氯(39μl，536μmol)中的溶液在回流条件下加热45min。在减压下除去溶剂，并且将得到的粗制[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酰氯溶解于CH2Cl2(0.2ml)中，并且加入到环己胺(7μl，59μmol；CAS登记号108-91-8)和DMAP(20mg，162μmol)在CH2Cl2(0.2ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌48h。加入冰水/盐水1/1，并且将混合物用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(15mg，33μmol；62％)，为无色泡沫。MS：m/e＝454.4[M+H+]。 
实施例7 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸
7.1 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-苯甲酸乙酯(CAS登记号94-09-7)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝520.4[M+H+]。 
7.2 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸 
于环境温度，在氩气气氛下，向4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯(23mg，44μmol)在THF(0.5ml)和MeOH(0.3ml)中的溶液中，加入1N氢氧化锂水溶液(270μl，264μmol)。将反应混合物于环境温度搅拌6h，并且倾倒到冰水/1N HCl水溶液1/1上。将混合物用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物洗用冰水/盐水1/1涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到黄色固体，其由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(5mg，10μmol；23％)，为黄色油状物。MS：m/e＝492.4[M+H+]。 
实施例8 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-乙酰胺
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与环戊胺(CAS登记号1003-03-8)在DMAP存在下反应，得到2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-乙酰胺和2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-2-羟基-乙酰胺的混合物。由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)的纯化得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝440.4[M+H+]。 
实施例9 
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-2-羟基-乙酰胺
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与环戊胺(CAS登记号1003-03-8])在DMAP存在下反应，得到2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-乙酰胺和2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-2-羟基-乙酰胺的混合物。由制备型厚层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)的纯化得到标题化合物， 为无色油状物。MS：m/e＝456.3[M+H+]。 
实施例10 
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺
10.1[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇 
将正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(5.7ml，9.1mmol)在10min内加入到N，N’-二异丙基乙胺(1.55ml，9.1mmol)在THF(25.5ml)中的-78℃冷溶液中。将溶液于5℃搅拌10min，并且再次冷却至-78℃。加入2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(1.7g，7.4mmol；Liu，Rui；Zhu，Yong-ming；Qin，Lie-na；Ji，Shun-jun；Katayama，Haji.Heterocycles(2007)，71(8)，1755-1763.)在THF(8.5ml)中的溶液，将悬浮液于0℃搅拌15min，冷却至-78℃，并且加入环己烷-甲醛(1.1ml，9.1mmol；CAS登记号2043-61-0)。将反应混合物于环境温度搅拌14h。在冰冷却下，加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(1.1g，3.2mmol；43％)，为黄色泡沫。MS：m/e＝341.2[M+H+]。 
10.2[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲酮 
将2-碘酰基苯甲酸(1.42g，2.3mmol；45％纯度)加入到[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(520mg，1.5mmol)在THF/DMSO 1/1(28ml)中的冰冷溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌1h，加入冰水/盐水1/1，并且将混合物用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/饱和氯化铵水溶液1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(404mg，1.2μmol；78％)，为无色固体。MS：m/e＝339.1[M+H+]。 
10.3[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-三甲基硅氧基-乙腈 
在氩气气氛下，将氰化三甲基硅烷(453ul，3.4mmol)加入到[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲酮(345mg，1mmol)和碘化锌(II)(6mg，19μmol)的混合物中。将悬浮液于环境温度搅拌14h，加入氰化三甲基硅烷(453μl，3.4mmol)和碘化锌(II)(6mg，19μmol)，并且将悬浮液于50℃搅拌10h。加入冰水/盐水1/1，并且将混合物用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(182mg，415umol；41％)，为无色油状物。MS：m/e＝438.4[M+H+]。 
10.4[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸 
将氯化锡(II)(312mg，1.6mmol)加入到[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-三甲基硅氧基-乙腈(180mg，411μmol)在乙酸(730μl)和25％HCl水溶液(730μl)中的悬浮液中。将混合物于140℃搅拌72h，冷却至环境温度，倾倒到冰水上，并且用CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取物用冰水/2N NaOH水溶液1/1洗涤。将水层用TBME萃取两次，用2N HCl水溶液酸化，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(69mg，187μmol；46％)，为无色固体。MS：m/e＝369.1[M+H+]。 
10.52-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺 
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与(反式)-4-氨基-环己醇(CAS登记号27489-62-9)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝466.4[M+H+]。 
实施例11 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸
11.1 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯(CAS登记号73792-12-8)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝538.4[M+H+]。 
11.2 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为灰白色油状物。MS：m/e＝510.3[M+H+]。 
实施例12 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸
12.1 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙 酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-苯甲酸乙酯(CAS登记号94-09-7])在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝516.4[M+H+]。 
12.2 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝488.4[M+H+]。 
实施例13 
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸
13.1 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯 
类似于实施例6中所述的程序，[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯(CAS登记号73792-12-8)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝534.3[M+H+]。 
13.2 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝506.2[M+H+]。 
实施例14 
[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与2，4-二氟苯胺(CAS登记号367-25-9)在DMAP存在下反应，得到[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺，为黄色油状物。MS：m/e＝484.3[M+H+]。 
实施例15 
[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯
15.1 4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸甲酯 
向5.5g(35.0mmol)3-氟-4-硝基苯酚(CAS登记号399-95-1)在55mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入11.8g(45.5mmol)2，4-二溴丁酸甲酯(CAS登记号29547-04-4)和6.3g(45.5mmol)碳酸钾。在搅拌3h后，将反应混合物倾倒在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液上，并且萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(1∶0至1∶1v/v)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物，为淡黄色油状物(64％)，其对于用于下上一步骤足够纯。 
15.2 1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯 
将7.5g(22.3mmol)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸甲酯在100mL四氢呋喃中的溶液冷却至-15℃，并且加入2.63g(23.4mmol)叔丁醇钾。移除冷却浴，并且将反应物于室温搅拌5h。将深色溶液倾倒入200mL乙酸乙酯和200mL盐酸水溶液，萃取并且将相分离。将有机层用盐水洗涤，并且水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由使用用庚烷∶乙酸乙酯(100∶30至70∶30v/v)的梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物，为淡黄色油状物(79％)。MS(TS)m/e(M)：255.0。 
15.3 1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯 
向4.49g(17.6mmol)1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯在50mL乙醇中的溶液中，加入0.5g披10％钯的木炭，并且于室温、在氢气氛(1.7巴)下将悬浮液搅拌8h。在加入100mL乙酸乙酯后，将催化剂过滤出，滤液蒸发，并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为褐色油状物(98％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(TS)m/e(M+H)+：226.1。 
15.4[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯在DMAP存在下反应，得到标 题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝580.4[M+H+]。 
实施例16 
[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝566.4[M+H+]。 
实施例17 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，将氢化钠(14mg，293umol)was加入到[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(50mg，147umol；实施例10.1)在DMF(4.5ml)中的冰冷溶液中。在30min.后，加入甲基-4-(氯甲基)苯甲酸酯(41mg，220umol；CAS登记号34040-64-7)。将混合物于环境温度搅拌5h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除 去溶剂，得到粗制产物，为褐色油状物，其由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，33μmol；22％)，为黄色固体。MS：m/e＝489.4[M+H+]。 
实施例18 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸
在氩气气氛下，将氢化钠(14mg，293umol)加入到[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(50mg，147umol；实施例10.1)在DMF(4.5ml)中的冰冷溶液中。在30min.后，加入甲基-4-(氯甲基)苯甲酸酯(41mg，220umol；CAS登记号34040-64-7)。将混合物于环境温度搅拌5h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到粗制产物，为褐色油状物，其由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，6μmol；4％)，为白色固体。MS：m/e＝475.3[M+H+]。 
实施例19 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例6中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(CAS登记号34040-64-7 167760-75-0)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝574.4[M+H+]。 
实施例20 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝558.2[M-H-]。 
实施例21 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯
21.1 4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸叔丁酯 
类似于实施例15.1中所述的程序，使3-氟-4-硝基苯酚(CAS登记号399-95-1)与2，4-二溴丁酸叔丁酯(CAS登记号77629-96-0)在碳酸钾存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色液体。MS：m/e＝395.0[M+NH4 +]。 
21.2 1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯 
类似于实施例15.2中所述的程序，将4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸叔丁酯用叔丁醇钾在THF中处理，提供标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝298.3[M+H+]。 
21.3 1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯 
类似于实施例15.2中所述的程序，将1-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯在披10％钯的木炭存在下，在乙醇中氢化，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝268.2[M+H+]。 
21.4 2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯基酯 
于环境温度，在氩气气氛下，向[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(4.5g，12.1mmol；实施例5.1)在DMF(45ml)中的溶液中，加入吡啶(1.07ml，13.3mmol)和三氟乙酸五氟苯酯(4.16ml，24.1mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌12h，倾倒到冰水/0.1N HCl 1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/饱和NaHCO3水溶液1/1，冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯基酯，为黄色油状物(9g，16.7mmol；quant.)，其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。 
21.5(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯 
于环境温度，在氩气气氛下，向2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯基酯(5.2g，9.7mmol)在DMF(118ml)中的悬浮液中，加入1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯(2.84g，11mmol)和DMAP(5.89g，48.2mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌14h。将溶液 倾倒在冰水/25％HCl 1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯(3g，5mmol；50％)，为灰白色固体。MS：m/e＝622.5[M+H+]。将[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)分离成立体异构体(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯和(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯。Ee＝95.7％。 
实施例22 
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸
将(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯(22mg，35umol；实施例21.5)在异丙醇(200ul)和甲酸(400ul)中的溶液于90℃搅拌2h。将混合物倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(20mg，35umol；quant；100％ee)，为黄色泡沫。MS：m/e＝566.3[M+H+]。 
实施例23 
(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸
类似于实施例22中所述的程序，将(-)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯(实施例21.5)用甲酸处理，得到标题化合物，为粉红色泡沫。MS：m/e＝566.3[M+H+]。 
实施例24 
[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺
24.1 2-叠氮基-N-(4-氯-苯基)-4，5-二氟-苯甲酰胺 
将2-叠氮基-4，5-二氟-苯甲酸(26.2g，132mmol；Grieder A.；Thomas，A.W.，Synthesis(2003)，(11)，1707-1711)在亚硫酰二氯(216ml)中的溶液在回流条件下搅拌1.5h。在减压下除去溶剂，得到相应的粗制酰氯，将其悬浮在二氯甲烷(200ml)中。加入4-氯苯胺(16.8g，132mmol)，并且将混合物于环境温度搅拌14h。在冰冷却下，加入饱和NaHCO3溶液，直到达到pH 8。将混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到褐色固体，其从二氯甲烷/正庚烷中结晶，得到标题化合物(18.5g，60mmol； 46％)，为黄色晶体。 
24.2 3-氯-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑 
将2-叠氮基-N-(4-氯-苯基)-4，5-二氟-苯甲酰胺(18.5g，60mmol)悬浮在亚硫酰二氯(193ml)中。将悬浮液在回流条件下加热14h。在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷。在冰冷却下，加入饱和NaHCO3溶液，直到达到pH 8。将混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到褐色固体，其从甲醇/二氯甲烷/正庚烷中结晶，得到标题化合物(16.8g，56mmol；94％)，为灰白色晶体。MS：m/e＝299.5[M+H+]。 
24.3 2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑 
将锌粉(14.7g，225mmol)加入到3-氯-2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑(16.8g，56mmol)在乙酸(118ml)中的悬浮液中。将悬浮液在回流条件下加热2h。将热溶液过滤，将滤液倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用TBME萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到褐色固体，其从二氯甲烷/正庚烷中结晶，得到标题化合物(12.1g，46mmol；81％)，为褐色晶体。MS：m/e＝265.1[M+H+]。 
24.4[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇 
类似于实施例10.1中所述的程序，使2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑与环己烷-甲醛(CAS登记号2043-61-0)在正丁基锂存在下反应，得到标题化合物，为褐色油状物。MS：m/e＝377.3[M+H+]。 
24.5[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲酮 
类似于实施例10.2中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇与2-碘酰基苯甲酸在THF/DMSO 1/1中反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝375.2[M+H+]。 
24.6[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-三甲基硅氧基-乙腈 
类似于实施例10.3中所述的程序，将[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲酮用氰化三甲基硅烷和碘化锌(II)在三乙胺中处理，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝474.2[M+H+]。 
24.7[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸 
类似于实施例10.4中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-三甲基硅氧基-乙腈用氯化锡(II)在乙酸和25％HCl水溶液中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝403.2[M-H-]。 
24.8[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺 
类似于实施例6中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与环己胺(CAS登记号108-91-8)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝486.4[M+H+]。 
实施例25 
[外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
25.1 2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 
将碳酸钾(3.96g，29mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.47g，23mmol；CAS登记号600-00-0)加入到3-氟-4-硝基苯酚(3g，19mmol；CAS登记号394-41-2)在DMSO(50ml)中的溶液中。将混合物于100℃搅拌18h。加入10％柠檬酸水溶液和EtOA，并且将层分离。将有机层用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。将固体过滤出，并且滤液在减压下浓缩。剩余物由柱色谱(硅胶，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(1.19g，4.4mmol；23％)，为黄色油状物。 
25.2 2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 
将披10％钯的炭(200mg)加入到2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 乙酯(1.15g，4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。于环境温度将悬浮液于1.7巴的氢气压力下氢化8h。加入乙酸乙酯(100ml)，将固体过滤出，并且将滤液在减压下干燥，得到标题化合物(1.23g，quant.)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
25.3[外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例24.7)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与2-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝628.3[M+H+]。 
实施例26 
[外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为红色固体。MS：m/e＝600.2[M+H+]。 
实施例27 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸
27.1[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇与乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(CAS登记号26496-94-6)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝539.4[M+H+]。 
27.2[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝511.3[M+H+]。 
实施例28 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸
28.1[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇 
类似于实施例10.1中所述的程序，使2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(Lyga，John W.；Patera，Russell M.；Plummer，Marjorie J.；Halling，Blaik P.；Yuhas，Debra A.Pesticide Science(1994)，42(1)，29-36)与环己烷-甲醛(CAS登记号2043-61-0)在正丁基锂和N，N’-二异丙基乙胺存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝345.2[M+H+]。 
28.2[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇与乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(CAS登记号26496-94-6)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝507.3[M+H+]。 
28.3[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝479.3[M+H+]。 
实施例29 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
29.1 2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇 
将硼烷-四氢呋喃配合物(680ul，680umol；在THF中的1M溶液)加入到[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(100mg，270umol；实施例4.5)在THF(1ml)中的冰冷溶液中。将溶液于环境温度搅拌14h。在减压下除去溶剂，并且剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(56mg，160umol；58％)，为无色泡沫。MS：m/e＝355.3[M+H+]。 
29.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯 
于环境温度，在氩气气氛下，向2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(20mg，56umol)在THF(1ml)中的溶液中，加入4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(11mg，62umol；CAS登记号34137-14-9)和三苯膦(18mg，68umol)。将混合物冷却至0℃，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(16mg，68umol)，并且将悬浮液于环境温度搅拌14h。在减压下除去溶剂，得到固体，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(8mg，15umol；27％)，为无色油状物。MS：m/e＝517.3[M+H+]。 
29.3[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H- 吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝503.2[M+H+]。 
实施例30 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈
类似于实施例29.2中所述的程序，使2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例29.1)与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS登记号405-04-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中，于环境温度反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝474.2[M+H+]。 
实施例31 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑
将叠氮化钠(14mg，215umol)和三乙胺盐酸盐(29mg，215umol)加入到[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈(20mg，43umol；实施例30)在DMF(0.4ml)中的溶液中。将溶液于 120℃搅拌14h，倾倒到冰水/1N HCl水溶液1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到固体，其从乙腈中结晶，得到标题化合物(8mg，16umol；37％)，为灰白色固体。MS：m/e＝518.0[M+H+]。 
实施例32 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸
32.1[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯 
类似于实施例6中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例24.7)用亚硫酰二氯转化成相应的酰氯，其随后与4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯(CAS登记号73792-12-8)在DMAP存在下反应，得到标题化合物，为黄色液体。MS：m/e＝570.2[M+H+]。 
32.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝542.3[M+H+]。 
实施例33 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例24.4)与4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(CAS登记号34137-14-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为黄色液体。MS：m/e＝539.3[M+H+]。 
实施例34 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(实施例33)用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝523.3[M-H-]。 
实施例35 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3-氟-苄腈
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例24.4)与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS登记号405-04-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝496.1[M+H+]。 
实施例36 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑
36.1[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇 
类似于实施例29.1中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例24.7)使用硼烷-四氢呋喃配合物在THF中还原，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS：m/e＝391.1[M+H+]。 
36.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙 氧基}-3-氟-苄腈 
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS登记号405-04-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝510.3[M+H+]。 
36.3[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑 
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝553.3[M+H+]。 
实施例37 
[外消旋]-4-{2-[2-4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈
37.1[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇 
类似于实施例29.1中所述的程序，将[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)使用硼烷-四氢呋喃配合物在THF中还原，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝359.2[M+H+]。 
37.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈 
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇与3-氟-4-羟基-苄腈(CAS登记号 405-04-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝478.2[M+H+]。 
实施例38 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈(实施例37.2)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝521.3[M+H+]。 
实施例39 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例37.1)与4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(CAS登记号34137-14-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝521.3 [M+H+]。 
实施例40 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(实施例39)用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝507.2[M+H+]。 
实施例41 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基基}-3-氟-苄腈
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例24.4)与4-氰基-2-氟苄基溴(CAS登记号105942-09-4)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝510.3[M+H+]。 
实施例42 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈(实施例41)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝553.2[M+H+]。 
实施例43 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸
43.1[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例36.1)与4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(CAS登记号34137-14-9)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝553.4[M+H+]。 
43.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙 氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝539.3[M+H+]。 
实施例44 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例28.1)与4-氰基苄基溴(CAS登记号17201-43-3)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝460.3[M+H+]。 
实施例45 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例10.1)与4-氰基-2-氟苄基溴(CAS登记号105942-09-4)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为褐色 油状物。MS：m/e＝474.2[M+H+]。 
实施例46 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例10.1)与4-氰基苄基溴(CAS登记号17201-43-3)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝456.2[M+H+]。 
实施例47 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈(实施例46)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝499.3[M+H+]。 
实施例48 
[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈
类似于实施例17中所述的程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈(实施例41)与4-氰基苄基溴(CAS登记号17201-43-3)在氢化钠存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝492.2[M+H+]。 
实施例49 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈(实施例48)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为褐色油状物。MS：m/e＝535.2[M+H+]。 
实施例50 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3-氟-苄腈(实施例35)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝539.2[M+H+]。 
实施例51 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苄腈
类似于实施例29.2中所述的程序，使2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例29.1)与3，5-二甲基-4-羟基苄腈(CAS登记号4198-90-7)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中，于环境温度反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝484.2[M+H+]。 
实施例52 
[外消旋]-2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑
类似于实施例31中所述的程序，使[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苄腈(实施例51)与叠氮化钠在三乙胺盐酸盐存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝527.4[M+H+]。 
实施例53 
[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
53.1[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例29.2中所述的程序，使2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例29.1)与6-羟基烟酸甲酯(CAS登记号10128-91-3)在三正丁膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，在THF中，于环境温度反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝490.3[M+H+]。 
53.2[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟 酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝476.1[M+H+]。 
实施例54 
[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯
类似于实施例29.2中所述的程序，使2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例29.1)与1-(4-羟基-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(Hazeldine，Stuart T.；Polin，Lisa；Kushner，Juiwanna；White，Kathryn；Corbett，Thomas H.；Horwitz，Jerome P.Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(12)，3910-3920)，在三正丁膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，在THF中，于环境温度反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝545.3[M+H+]。 
实施例55 
[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸
55.1[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯 
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例37.1)与1-(4-羟基-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(Hazeldine，Stuart T.；Polin，Lisa；Kushner，Juiwanna；White，Kathryn；Corbett，Thomas H.；Horwitz，Jerome P.Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(12)，3910-3920)在三正丁膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺存在下，在THF中，于环境温度反应，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝549.3[M+H+]。 
55.2[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝533.2[M-H-]。 
实施例56 
[外消旋]-1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸
56.1[外消旋]-1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯 
类似于实施例29.2中所述的程序，使[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲醇(实施例24.4)与1-(4-羟基-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯(Hazeldine，Stuart T.；Polin，Lisa；Kushner，Juiwanna； White，Kathryn；Corbett，Thomas H.；Horwitz，Jerome P.Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(12)，3910-3920)在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝567.4[M+H+]。 
56.1[外消旋]-1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸 
类似于实施例7.2中所述的程序，将[外消旋]-1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF和MeOH中处理，得到标题化合物，为无色液体。MS：m/e＝553.3[M+H+]。 
实施例57 
[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
57.1 4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺 
向4-氨基-苄腈(300mg，2.53mmol；CAS登记号873-74-5)在无水DMF(6ml)中的搅拌溶液中，于室温加入NH4Cl(547mg，10.2mmol)和NaN3(660mg，10.2mmol)。然后将反应混合物于120℃加热12h。在冷却后，TLC显示新的点形成，将该固体材料由烧结漏斗过滤，并且将固体剩余物用EtOAc(4x5ml)洗涤。将合并的有机层于60℃减压，并且将剩余物用EtOAc(25mL)稀释。将有机层用H2O(15ml)，盐水(12ml)洗涤，并且用Na2SO4干燥；然后将其在减压下浓缩，得到粗制材料(300mg)。然后将粗制产物由柱色谱[SiO2(230-400目)，MeOH∶DCM 5∶95]纯化，得到标题化合物(180mg，44.4％)，为淡黄色固体. 
57.2[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺 
于0℃，向[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(250mg，0.67mmol；实施例5.1)在无水DMF(12mL)中的搅拌溶液中，加入无水DIPEA(0.375ml，2.32mmol)，接着加入HATU(510mg，1.34mmol)。然后将反应混合物温热至rt并且于该温度搅拌45min。TLC显示酸全部消耗并且形成新点。于0℃将4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(162.5mg，1.02mmol)加入到此反应混合物中。然后移除冷却浴，并且将反应混合物于室温搅拌16h。TLC显示[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸全部消耗，并且将DMF在真空中，于50℃移除。然后将其用H2O(15ml)稀释。将水层用EtOAc(4×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并且真空中浓缩。将粗制产物(355.0mg)进行柱色谱[SiO2(230-400目)，MeOH∶DCM 5∶95]，得到标题化合物，为呈褐色粘性固体。收率(170mg，52％)。MS：m/e＝516.0[M+H+]。 
实施例58 
[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺
58.1[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸甲酯 
向[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(250mg，0.67mmol；实施例5.1)在无水DCM(7mL)中的搅拌溶液中，于0℃滴加入草酰氯(0.14ml，1.67mmol)，接着加入1滴DMF，并且将反应混合物于该温度搅拌30min。移除冰浴，并且将搅拌于室温继续3.5h。然后将 DCM和过量草酰氯在减压下移除，然后于0℃将MeOH(2ml)加入到其中。在将反应混合物于rt搅拌1h后，TLC显示形成新点。在真空下移除MeOH，并且使粗制材料通过硅胶床(SiO2，100-200目，EtOAc∶己烷30∶70)，得到标题化合物，为无色液体(250mg，95.5％)。 
58.2[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-环己基-乙酰胺 
向[外消旋]-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸甲酯(250mg，0.64mmol)在无水THF中的搅拌溶液中，于-30℃加入LiHMDS(在THF中的1.0M溶液；4.5ml，4.5mmol)，并且将搅拌于该温度继续另外30min。然后于该温度加入在THF(1ml)中的4-氨基-3-氟-苄腈(90.64mg，0.768mmol；CAS登记号115661-37-5)，并且慢慢地升到室温。然后将反应混合物于室温搅拌13h。TLC显示形成新点。粗制物质的LC-MS显示需要产物的形成。将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，并且将水层用EtOAc(3x5ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且在减压下浓缩，得到粗制材料(260mg)；其然后由柱色谱[SiO2(230-400目)，EtOAc∶己烷30∶70]纯化，得到标题化合物(130mg，42％)，为淡黄色固体. 
58.3[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺 
向[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-环己基-乙酰胺(110mg，0.22mmol)在无水DMF(3ml)中的搅拌溶液中，于室温加入NH4Cl(48.39mg，0.88mmol)和NaN3(57.2mg，0.88mmol)。然后将反应混合物于120℃加热12h。冷却后，TLC显示形成新点，将该固体材料由烧结漏斗过滤，并且固体剩余物由EtOAc(3x5ml)洗涤。将合并的有机层于50℃减压，并且用EtOAc(15mL)稀释剩余物。将有机层用H2O(10ml)，盐水(10ml)洗涤，并且用Na2SO4干燥；然后将其在减压下浓缩，得到粗制材料(90mg)。然后将粗制产物由柱色谱[SiO2(230-400目)，MeOH∶DCM 0∶95/5∶95]纯化，得到标题化合物(40mg，33.3％)，为褐色固体。MS：m/e＝534.0[M+H+]。 
实施例59 
[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺
于0℃，向[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(200mg，0.54mmol；实施例5.1)在无水DMF(4mL)中的搅拌溶液中，加入无水DIPEA(3.2mmol)，接着加入HATU(1.6mmol)。然后将反应混合物温热至rt，并且于该温度搅拌45min。TLC显示酸的全部消耗和新点的形成。将(反式)-4-氨基-环己醇(0.64mmol)于0℃加入到此反应混合物。然后移除冷却浴，并且将反应混合物于室温搅拌16h。TLC显示[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸的全部消耗，并且将DMF在真空下，于60℃移除。然后将其用H2O(5ml)稀释。将水层用EtOAc(5×5mL)萃取，针合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗制产物进行柱色谱[SiO2(230-400目)，EtOAc∶己烷10∶90]，得到标题化合物(40mg，24％)，为灰白色固体。MS：m/e＝470.0[M+H+]。 
实施例60 
[外消旋]-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸
60.1[外消旋]-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸乙酯 
类似于实施例59中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)与(反式)-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(Gobbi，Luca；Jaeschke，Georg；Luebbers，Thomas；Roche，Olivier；Rodriguez Sarmiento，Rosa Maria；Steward，Lucinda.PCT Int.Appl.(2007)，WO 2007093540 A1 20070823)在DIPEA和HATU存在下在DMF中反应，得到标题化合物黄色固体。 
60.2[外消旋]-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸 
向[外消旋]-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸乙酯(30mg，0.05mmol)在THF(4.0ml)中的溶液中，于0℃加入在H2O(1ml)中的LiOH(6.0mg，0.13mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌14小时。在反应完成(通过TLC监测)后，将溶剂在真空下浓缩。然后将其用H2O(5ml)稀释，并且将水层用Et2O(2x5ml)洗涤。将水层用2N HCl酸化(pH～2-3)，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸发，得到标题化合物(25mg；87％)，为无色粘性材料。MS：m/e＝512.0[M+H+]。 
实施例61 
[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸
61.1(E)-3-(3-氟-4-硝基-苯基)-丙烯酸叔丁酯 
叔丁醇钾(0.438g，3.9mmol)加入到叔丁氧羰基甲基三苯基溴化 (1.61g，3.9mmol；CAS登记号35000-37-4)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中。将悬浮液于环境温度搅拌15min。加入3-氟-4-硝基苯甲醛(600mg，3.5mmol；CAS登记号160538-51-2)，将混合物于环境温度搅拌1.5h，倾倒到水上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。将固体过滤出，并且将滤液在减压下浓缩，得到褐色油状物，其由使用用庚烷∶甲基叔丁基醚(100∶0至80∶20v/v)梯度洗脱的MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物，为褐色油状物(812mg，3.04mmol；86％)。 
61.2 3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯 
将(E)-3-(3-氟-4-硝基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(804mg，3.01mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液用披10％钯的木炭于1.5巴氢化30min。将悬浮液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液蒸发，并且在高真空下干燥，得到产物，为淡褐色固体(713mg，3mmol；99％)。此材料对于用于下一步骤足够纯。MS：m/e＝240.0[M+H+]。 
61.3[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯 
类似于实施例59中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-3-基]-环己基-乙酸(实施例5.1)与3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯在DIPEA和HATU存在下，在DMF中反应，得到标题化合物黄色固体。 
61.4[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸 
向[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)在无水DCM(3ml)中的搅拌溶液中，于0℃滴加入三氟乙酸(0.37mL，5.0mmol)。然后将反应混合物于rt搅拌4h，TLC显示原料完全消耗。然后蒸馏出DCM和过量三氟乙酸。将粗制混合物与己烷-乙醚一起研磨几次，得到标题化合物，为黄色固体；收率：75mg，52.8％。MS：m/e＝538.0[M+H+]。 
实施例62 
[外消旋]-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸
62.1[外消旋]-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例58.2中所述的程序，使2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙酸五氟苯基酯(实施例21.4)与4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(CAS登记号84228-44-4)在LiHMDS存在下，在THF中反应，得到标题化合物，为白色固体。 
62.2[外消旋]-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸 
类似于实施例60.2中所述的程序，将[外消旋]-3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯用氢氧化锂水溶液在THF中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝526.0[M+H+]。 
实施例63 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸
63.1[外消旋]-甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酯 
向[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇(实施例37.1)(400mg，1.1mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中，于室温加入Et3N(0.64ml，3.32mmol)。然后于0℃将甲磺酰氯(0.16ml，2.22mmol)滴加入到此反应混合物中；并且将反应混合物于室温搅拌2小时。TLC显示[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇完全消耗。将反应混合物用H2O(10ml)稀释，并且将水层用DCM(3x10ml)萃取。将合并的有机层用冰水(10ml)，10％NaHCO3(10ml)，盐水(10ml)洗涤并且最后用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸馏，得到淡黄色油状物(500mg)，其由柱色谱[SiO2(230-400目)，EtOAc∶己烷10/90]纯化，得到标题化合物(370mg，76％)，为淡黄色液体。 
63.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯 
向4-巯基苯甲酸甲酯(54.0mg，0.306mmol；CAS登记号6302-65-4)在无水DMF(3ml)中的溶液中，于0℃加入K2CO3(43.0mg，0.306mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15分钟。然后于0℃加入溶解于无水 DMF(1ml)中的[外消旋]-甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酯(135.0mg，0.306mmol)。然后将反应混合物于100℃，在密封管中加热12小时。LC-MS显示所需要化合物的形成，同时有一些原料。然后将10ml的10％柠檬酸溶液加入到反应混合物中，并且用EtOAc(3x8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，并且最后用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸馏，得到淡黄色油状物(234mg)，其由柱色谱[SiO2(230-400目)，EtOAc∶己烷8/92]纯化，得到标题化合物(57mg，36.2％)，为灰白色粘性固体。 
63.3[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸 
向[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯(22mg，0.043mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌溶液中，于0℃滴加入在水(2ml)中的NaOH(5.18mg，0.129mmol)。然后将反应混合物于rt搅拌14小时。在反应完成(通过TLC监测)后，将MeOH在真空下浓缩，用H2O(7ml)稀释，并且将水层用2N HCl酸化(pH～2-3)，然后用EtOAc(3x7ml)萃取。将合并的有机层用盐水(8ml)洗涤，并且最后用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸馏，得到灰白色固体(20mg)，其由柱色谱[SiO2(230-400目)，DCM∶MeOH 98.0/2.0]纯化，得到标题化合物(18mg，84.1％)，为灰白色固体。MS：m/e＝495.0[M+H+]。 
实施例64 
[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸
64.1[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己 基-乙氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例63.2中所述的程序，使[外消旋]-甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酯(实施例63.1)与6-羟基-烟酸甲酯(CAS登记号10128-91-3)在K2CO3存在下，在DMF中反应，得到标题化合物，为白色固体. 
64.2[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸 
类似于实施例63.3中所述的程序，将[外消旋]-6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸甲酯用NaOH在MeOH中处理，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝480.0[M+H+]。 
实施例65 
[外消旋]-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺
类似于实施例29.1中所述的程序，将[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(实施例58)使用硼烷-二甲硫醚配合物在THF中还原，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝502.0[M+H+]。 
实施例66 
[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸
66.1[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸甲酯 
向[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸甲酯(70mg，0.13mmol；实施例63.2)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中，于0℃加入新重结晶的3-氯过苯甲酸(45mg，0.26mmol)。然后将反应混合物于25℃搅拌12h。在反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用DCM(15ml)稀释。将合并的DCM层用NaHCO3饱和水溶液(2x10ml)，盐水(1x25ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩得到粗制固体(120mg)。将剩余物由硅胶柱色谱(230-400目；EtOAc∶己烷2∶3至1∶1)纯化，得到标题化合物(40mg，55.5％)，为灰白色固体。 
66.2[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸 
向[外消旋]-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙磺酰基}-苯甲酸甲酯(40mg，0.076mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌溶液中，于0℃滴加在水(2ml)中的NaOH(5.18mg，0.129mmol)。然后将反应混合物于25℃搅拌14h。在反应完成(通过TLC监测)后，将MeOH在真空下浓缩，用H2O(5ml)稀释，并且将水层用2N HCl酸化(pH～2-3)，然后用EtOAc(3x5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，并且最后用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸馏，得到粗制的标题化合物(32mg)。由硅胶柱色谱(230-400目；2％MeOH/DCM)进行纯化，得到标题 化合物(18mg，47.1％)，为灰白色固体。MS：m/e＝527.2[M+H+]。 
实施例67 
[外消旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸
67.1[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙醛 
将1.245g(3.58mmol)氯化磷腈三聚体在20ml二氯甲烷中的浑浊溶液冷却至-75℃。向此混合物中，加入1.02ml(14.32mmol)DMSO，并且继续搅拌1h。然后将1.28g(3.58mmol；1eq.；实施例37.1)[外消旋]-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙醇在50ml二氯甲烷中的悬浮液在10min内滴加到此浑浊反应混合物中，以保持温度低于-60℃。然后将反应混合物于-75℃搅拌1h。然后将混合物在冰浴中搅拌，并且于0℃，加入2.50ml(17.91mmol)三乙胺。将溶液于0℃搅拌1.5h，然后于环境温度搅拌过夜。将反应混合物倾倒到120ml水上，用二氯甲烷萃取3次。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到粗制产物，其由使用庚烷(A)和乙酸乙酯(B)的梯度的20g硅胶柱纯化，得到标题醛。 
67.2[外消旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸甲酯 
向379mg(0.772mmol)4-甲酯基苄基三苯基溴化 ([1253-46-9])在6ml THF中的溶液中，于0℃加入87mg(0.772mmol)叔丁醇钾。将反应混合物于0℃搅拌15分钟。于0℃加入[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-乙醛(0.772mmol；1eq.)。将反应混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物倾倒在30ml的10％柠檬酸在H2O中的溶液和30mlEtOAc上。将水层用30ml EtOAc萃取第二次。将合并的有机层用30ml盐 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和在真空下浓缩。剩余物由柱色谱(20g硅胶；梯度：正庚烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物。 
67.3[外消旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸 
类似于实施例63.3中所述的程序，将[外消旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸甲酯用NaOH在MeOH中处理，得到标题化合物。 
实施例68 
[外消旋]-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-丙基]-苯甲酸
向[外消旋]-4-{(E)-3-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-丙烯基}-苯甲酸(0.227mmol；实施例67.3)在3ml EtOAc中的溶液中，加入30mg披Pd(5％)的木炭。加入3ml MeOH。将反应混合物于室温，在1.5巴H2压力下强力搅拌1小时。将反应混合物用代卡利特(dicalite)过滤并且在真空下浓缩。剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物。 
实施例A 
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂： 
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。 
实施例B 
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂： 
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。 
实施例C 
注射液可以具有如下组成： 
式I化合物                3.0mg 
聚乙二醇400              150.0mg 
乙酸                     适量至pH5.0 
注射液用水               补足1.0ml 
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0mL。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。 
实施例D 
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊： 
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。 
实施例E 
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊： 
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。 

Claims (24)

1.下式的化合物：
其中
R1是苯环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素或C1-7-烷基；
R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替，
或R2’，R3’，R4’和R5’是氢；
R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；
R7选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，和
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
并且
R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9，
-CR11R12-OR10，-O-(CR11R12)n-R10；
-CR11R12-SR10和-CR11R12-NR13-R10：
其中
n是0或1，
R9选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，
被1个羟基取代的C3-7-环烷基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基；
R10选自由以下各项组成的组：
被羧基或C1-7-烷氧羰基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基；
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基；并且
R13选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是苯基或被卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2，R3，R4和R5是氢。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R2’，R3’，R4’和R5’是氢。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R6选自由以下各项组成的组：氢，羟基和氟。
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R6是氢。
8.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R7是C3-7-环烷基。
9.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R8是-C(O)-NH-R9并且R9选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，被1个羟基取代的C3-7-环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基。
10.根据权利要求9的式I化合物，其中R9选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，被1个羟基取代的C3-7-环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基。
11.根据权利要求9的式I化合物，其中R9选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，被1个羟基取代的C3-7-环烷基和被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和羧基。
12.根据权利要求9的式I化合物，其中R9是C3-7-环烷基。
13.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R8是-CR11R12-OR10或-O-CR11R12-R10，并且其中
R10选自由以下各项组成的组：
被羧基或C1-7-烷氧羰基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基；
并且
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基。
14.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：-CR11R12-SR10和-CR11R12-NR13-R10，并且其中
R10选自由以下各项组成的组：
被羧基或C1-7-烷氧羰基取代的吡啶基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，
C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基和
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基，并且
R13选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其具有下式：
其中
R1是苯环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；
R2，R3，R4和R5彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素或C1-7-烷基；
R2’和R3’一起以及R4’和R5’一起被双键代替，
或R2’，R3’，R4’和R5’是氢；
R6选自由以下各项组成的组：氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，氟，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基；
R7选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，和
未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基和氰基；和
R8选自由以下各项组成的组：-C(O)-NH-R9，-CR11R12-OR10和-O-CR11R12-R10；其中
R9选自由以下各项组成的组：C3-7-环烷基，被1个羟基取代的C3-7-环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基；
R10选自由以下各项组成的组：未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，羧基，四唑基，C1-7-烷氧羰基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和氰基；并且
R11和R12独立地选自由以下各项组成的组：氢和C1-7-烷基；
或其药用盐。
16.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2，N-二环己基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺，
N-环己基-2-苯基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-2-羟基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-环戊基-2-羟基-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸甲酯，
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸，
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸叔丁酯，
1-(4-{(R)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，
1-(4-{(S)-2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-环丙烷甲酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-3-氟-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-5，6-二氟-2H-吲唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3-氟-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苯甲酸，
4-{[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈，
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-3-氟-苄腈，
4-{[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-2H-吲唑，
4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基甲基}-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[4-(2H-四唑-5-基)-苄基氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑，
2-(4-氯-苯基)-3-{环己基-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-甲基}-5，6-二氟-2H-吲唑，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-3，5-二甲基-苄腈，
2-(4-氯-苯基)-3-{1-环己基-2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-乙基}-2H-吲唑，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸甲酯，
1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸，
1-(4-{[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-甲氧基}-苯氧基)-环丙烷甲酸，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-N-[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-(反式)-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，
3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)-丙酸，
3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，
4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙硫基}-苯甲酸，
6-{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙氧基}-烟酸，
{2-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基]-2-环己基-乙基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺，
或其药用盐。
17.一种用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中R8是-C(O)-NH-R9，所述方法包括：
a)在偶联剂存在下，在碱性条件下，使式II的羧酸与式III的胺反应，
其中R1至R7如权利要求1中定义，
R9-NH2        III，
其中R9如权利要求1中定义，
得到式Ic的化合物，
其中R1至R7和R9如上定义，并且如果需要，
b)将得到的化合物转化成药用盐。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物和药用载体和/或辅剂。
19.用作治疗活性物质的根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物。
20.用作治疗活性物质的根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，所述治疗活性物质用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病。
21.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病。
22.根据权利要求21的用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防升高的脂质和胆固醇水平症，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积症/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。
23.根据权利要求22的用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防高LDL胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，非胰岛素依赖型糖尿病和胃肠癌。
24.根据权利要求21的用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。
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