KR101444988B1 - 3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체 - Google Patents

3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 인다졸 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011030030697-pct00073

상기 식에서, R1 내지 R7은 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 파르네소이드-X-수용체(FXR) 조절제이며, 약제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 파르네소이드-X-수용체의 선택적인 조절제이며, 바람직하게는 파르네소이드-X-수용체의 작용제이다. 파르네소이드-X-수용체(FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 일원이다. FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병은, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 포함한다. FXR 조절제에 의해 영향을 받는 바람직한 질병(증상)은, 고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 대사 증후군의 예방 또는 치료이다. FXR 조절제에 의해 영향을 받는 특히 바람직한 질병은, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증이다.

Description

3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체{3-AMINO-INDAZOLE OR 3-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-INDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은, 3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011030030697-pct00001
상기 식에서,
R1은, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고, 상기 고리는, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2'와 R3'는 함께 및 R4'와 R5'는 함께 이중 결합으로 대체되거나, R2', R3', R4' 및 R5'는 수소이고;
R6은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알콕시알킬; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐; 저급 페닐알킬(여기서, 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환됨); 헤테로사이클일; 및 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은, 수소, -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10, 및 -C(O)-OR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R10은, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R11은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화합물은 파르네소이드-X-수용체의 선택적인 조절제, 바람직하게는 파르네소이드-X-수용체의 작용제이다.
파르네소이드-X-수용체(Farnesoid-X-receptor; FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily)의 한 일원이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로서 확인되었고, 후속 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙 산 수용체라는 것이 드러났다(문헌[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. Identification of a nuclear receptor for bile acid. Science (1999) 284, 1362-1365]). FXR은 간, 장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4개의 스플라이스의 아이소형(isoform)이 인간에서 클로닝되었다.
주요 담즙 산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 강력한 FXR 작용제이다. FXR에 담즙 산 또는 합성 리간드가 결합되면, 작은 헤테로이량체 파트너(SHP)의 전사성 발현, 즉 몇몇 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하는 비정형 핵 수용체 과의 일원(LRH-1 및 LXR 알파 포함)을 유도하고, 이들의 전사 기능을 차단한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell (2000) 6, 507-515]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙 산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통해 이들의 발현을 억제한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙 산-방출 전달체[예컨대, 담즙 염 방출 펌프(ABCB 11) 및 다중약물 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2)]의 발현을 직접 유도한다(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. 및 Edwards, P. A. regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. (2002) 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. (2001), 276, 28857-28865]). FXR 녹아웃 마우스(knockout mice)는 담즙 산-유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고, 합성 FXR 작용제는 담즙 정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. (2003), 112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell (2000), 102, 731-744]). 이러한 데이터는, FXR이 세포 합성 및 담즙 산의 유입 모두를 억제하고 담즙 분비를 자극함으로써 간세포를 담즙 산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
담즙 산의 창자간 순환 방법은 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성된 후, 담즙 산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙 산의 비율은, 담즙 산 풀(pool)의 친수성 및 이의 콜레스테롤 용해능을 결정한다. FXR 활성화는, 상기 담즙 산 풀의 친수성을 증가시키고, 콜레스테롤의 장내 용해를 감소시키고, 콜레스테롤의 흡수를 효과적으로 차단한다. 감소된 흡수는 혈장 콜레스테롤 수준을 낮출 것으로 예상된다. 실제로, 콜레스테롤 흡수의 직접 억제자(예컨대, 에제티마이브)는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고, 이러한 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 콜레스테롤의 고갈을 보충하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향 조절에 기인하는 것으로 보이는 제한된 효능을 갖는다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRHl과 관련된 경로에 의해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타냈다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]). FXR은 또한, SHP 및 LXR알파와 관련된 대체 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR 활성을 조절하는 화합물은 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 현재 요법보다 저하시키는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
관상 동맥 질병을 갖는 대부분의 환자는 높은 혈장 수준의 죽상형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 뇌졸중 및 심근경색과 같은 심혈관계 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽상형성 LDL, 및 고 혈장 트라이글리세라이드 수준 및 저 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 더욱 저하시키는 것을 목표로 하는 다른 치료법이 요구된다.
미국에서, 높은 비율의 제 2 형 당뇨 환자는 비정상적인 농도의 혈장 지질단백질을 갖는다. 240 mg /dl 초과의 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨병이 있는 남성에서 37%이고, 당뇨병이 있는 여성에서 44%이며, 160 mg /dl 초과의 LDL-C의 경우 유병률은 이러한 집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨병은, 인슐린에 대한 반응의 부분적인 손상으로 인해 혈액 내의 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 감소되는 질병이다. 제 2 형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 선진국에서 모든 당뇨병 경우의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 췌장 섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 그의 효과에 대한 심한 저항성을 일으킨다. 신체는 더 많은 인슐린을 생성하여 보상하고자 하여 결국 췌장의 인슐린-생성 능력의 파괴를 야기한다. 따라서, T2D는 이상지질혈증 및 인슐린 저항성을 비롯한 복합적 동반 질환뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 1차적인 치료법은 저지방 및 저당 식이 요법, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중등(moderate)일 수 있으며, 진행되는 다양한 대사성 결핍을, 예를 들어 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조절제, 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 저혈당 약물, 또는 PPAR감마-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제를 사용하여 치료하는 것이 필요하게 되었다. 최근 연구는, FXR의 조절자가 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준 모두의 우수한 정상화(이는, 기존 약물들의 조합만으로 현재 달성될 수 있다)를 제공함으로써 치료 가능성을 증가시킬 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다는 증거를 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은, FXR에 매우 효율적으로 결합하고, FXR을 선택적으로 조절하므로, 당해 분야에 공지된 화합물을 능가한다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 저하되고, 염증성 죽상경화증이 감소한다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 국면이 FXR 조절자에 의해 처리되므로, 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 하기 정의가 개시된다.
본원에서, "저급"이라는 용어는, 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하도록 사용된다.
"할로겐"이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-10-알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸 등이다. 하기 기술되는 바와 같은 저급 알킬 기도 바람직한 알킬 기이다.
"저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸이고, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소환 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특히 바람직하게는 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬로 대체된 것이다. 이의 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"라는 용어는, R'-O- 기(여기서, R'은 저급 일킬이며, 이때 "저급 알킬"은 전술된 의미를 가짐)를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.
"사이클로알킬옥시" 또는 "C3 -7-사이클로알킬옥시"라는 용어는, R''-O- 기(여기서, R''은 사이클로알킬임)를 지칭한다. 사이클로알킬옥시 기의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 및 사이클로헵틸옥시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 것이다. 또한, 상기 알콕시 기가 추가의 알콕시 기로 치환된 기도 포함된다. 바람직한 저급 알콕시알킬 기 중에는 1-메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-(2-메톡시에톡시)-에틸이 있다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)로 치환된 것이다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기 중에는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있고, 트라이플루오로메틸 또는 2,2-다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)로 치환된 것이다. 바람직한 할로겐화된 저급 알콕시 기 중에는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"카복실"이라는 용어는, -COOH 기를 의미한다.
"저급 알콕시카보닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐"이라는 용어는, -CO-OR' 기(여기서, R'은 저급 알킬이고, 이때 "저급 알킬"은 전술된 의미를 가짐)를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
"저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 전술된 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐로 대체된 것이다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
"저급 알콕시카보닐알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기에서 하나의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐로 대체된 것이다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알콕시 기는 3급-부톡시카보닐메톡시(-O-CH2-COO-C(CH3)3)이다.
"저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 카복실 기로 대체된 것이다. 바람직한 저급 카복실 알킬 기 중에는 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이 있고, 카복실메틸이 특히 바람직하다.
"저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기에서 하나 이상의 수소 원자가 카복실 기로 대체된 것이다. 바람직한 저급 카복실알콕시 기는 카복실메톡시(-O-CH2-COOH)이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는, 방향족 5 또는 6원 단환형 고리 또는 9 또는 10원 이환형 고리, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 아이소인돌일, 1,3-다이옥소-아이소인돌일, 퀴놀린일, 인다졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조아이속사졸일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤조퓨란일 및 퀸옥살린일이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸일, 벤조다이옥솔일, 티오페닐, 피롤일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘일, 인돌일, 퀴놀린일, 1,3-다이옥소-아이소인돌일, 이미다졸일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤조퓨란일, 퀸옥살린일, 피라졸일, 아이속사졸일, 벤즈이미다졸일 및 퓨릴이고, 피리딜이 가장 바람직하다.
"헤테로사이클일"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는, 5 또는 6원 단환형 고리 또는 8 내지 10원 이환형 또는 3환형 고리, 예컨대 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 피페리딘일, 2-옥소-피페리딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘일, 피페라진-2-온, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일이다. 바람직한 헤테로사이클일 기는 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일이다.
"보호 기"라는 용어는, 작용기(특히, 하이드록시 기)를 일시적으로 보호하기 위해 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, 3급-부틸-다이메틸실릴, 3급-부틸-다이페닐실릴 및 (아미노 기의 보호를 위한) Boc 및 벤질옥시카본일이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용성인 무기 산[예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산] 또는 유기 산[예컨대, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산]의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 또한, COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물이 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리성 염, 알칼리 토금속 염 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염도 지칭한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011030030697-pct00002
상기 식에서,
R1은, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고, 상기 고리는, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2'와 R3'는 함께 및 R4'와 R5'는 함께 이중 결합으로 대체되거나, R2', R3', R4' 및 R5'는 수소이고;
R6은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알콕시알킬; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐; 저급 페닐알킬(여기서, 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환됨); 헤테로사이클일; 및 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은, 수소, -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10, 및 -C(O)-OR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R10은, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
R11은, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R1이, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되거나 비치환된 페닐 고리인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R1이 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물에서, R2, R3, R4 및 R5가 수소인 것이 특히 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, R3이 할로겐, 바람직하게는 플루오로이고, R2, R4 및 R5가 수소인 것이나; R4가 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R2, R3 및 R5가 수소인 것이 특히 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, R3 및 R4가 할로겐, 바람직하게는 플루오로이고, R2 및 R5가 수소인 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R2'와 R3'가 함께 및 R4'와 R5'가 함께 이중 결합으로 대체된 것이 바람직하며, 이는 하기 화학식 Ia의 화합물을 의미한다:
[화학식 Ia]
Figure 112011030030697-pct00003
상기 식에서, R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은, 화학식 I의 화합물에서, R2', R3', R4' 및 R5'가 수소인 화합물이며, 화학식 I의 화합물에서, R2', R3', R4' 및 R5'가 수소이면서 R2, R3, R4 및 R5가 수소인 화합물, 즉 하기 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다:
[화학식 Ib]
Figure 112011030030697-pct00004
상기 식에서, R1, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R6이, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 알콕시알킬; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐; 저급 페닐알킬; 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 헤테로사이클일; 및 피리딜로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, R6이 사이클로알킬인 것이 특히 바람직하고, 화학식 I의 화합물에서, R6이 C4-C6-사이클로알킬인 것이 더욱 바람직하고, 화학식 I의 화합물에서, R6이 사이클로헥실인 것이 가장 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, R6이 저급 알킬인 것이 특히 바람직하고, 화학식 I의 화합물에서, R6이C3-C7-알킬인 것이 더욱 바람직하고, 화학식 I의 화합물에서, R6이 C4-C6-알킬인 것이 가장 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물에서, R6이, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하며, 화학식 I의 화합물에서, R6이, 독립적으로, 할로겐 및 저급 알콕시로부터 선택되는 치환기 1 또는 2개로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R6이 저급 페닐알킬, 바람직하게는 벤질이거나, 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, R6이 헤테로사이클일, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로피란일인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R7이 수소인 것이 바람직하다.
또한, 특허청구범위 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에서, R7이 -C(O)-NH-R8이고, R8이, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 그룹 중에서, 화학식 I의 화합물에서, R8이 사이클로알킬; 하이드록시로 치환된 사이클로알킬; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시 및 저급 알콕시카보닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하며, 화학식 I의 화합물에서, R8이, 하이드록시로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬인 것이 가장 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물에서, R8이, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시 및 저급 알콕시카보닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은, 화학식 I의 화합물에서, R7이 -C(O)-R9이고, R9가, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 및 저급 페닐알킬[여기서, 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환됨]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 더욱 바람직하게는, R9가 저급 사이클로알킬알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R7이 -S(O)2-R10이고, R10이, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 및 저급 페닐알킬[여기서, 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환됨]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R10이 저급 사이클로알킬알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R7이 -C(O)-OR11이고; R11이, 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 하이드록시, 카복실, 테트라졸일 또는 저급 카복실알킬로 치환된 사이클로알킬; 헤테로사이클일; 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 카복실, 테트라졸일, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 카복실알킬, 저급 카복실알콕시, 저급 알콕시카보닐알콕시, 시아노 및 사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복실로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 더욱 바람직하게는, R11이 사이클로알킬, 또는 하이드록시로 치환된 사이클로알킬이다.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
1-부틸-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
1-사이클로헥실-3-(2,6-다이메틸-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
벤질-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민,
1-벤질-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
4-{3-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산,
4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-메틸-벤조산,
3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-페닐-우레아,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(2-메톡시-에틸)-우레아,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-페닐-우레이도}-벤조산 메틸 에스터,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
3-클로로-4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-벤조산,
(3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산,
4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-메틸-벤조산,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
{4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-아세트산,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아,
3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-2-메틸-벤조산,
1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
1-[5-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아,
(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로부틸-우레이도}-벤조산,
2-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산,
3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-4-메틸-벤조산,
N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-C-다이사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-카밤산 사이클로헥실 에스터,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로펜틸-우레아,
N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-N-사이클로헥실-2-페닐-아세트아마이드,
1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
트랜스-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-피리딘-3-일-우레아,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
사이클로헥실-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-아민,
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레아, 및
3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
1-부틸-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-페닐-우레아,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
(3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산,
3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-카밤산 사이클로헥실 에스터,
1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
트랜스-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-우레아,
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레아, 및
3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산.
더더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
트랜스-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-우레아, 및
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레아.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 환원제 및 산의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 케톤 또는 알데하이드로 환원성 아미노화시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 필요한 경우, 하기 화학식 Ic의 화합물을, R7이 -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10 및 -C(O)-OR11(이때, R8 내지 R11은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및
(c) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 II]
Figure 112011030030697-pct00005
[화학식 III]
O=CRxRy
[화학식 Ic]
Figure 112011030030697-pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R5'는 상기 정의된 바와 같고,
CRxRy는 R6에 대응하고,
R6은, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시알킬, 헤테로사이클일, 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고,
R7은 수소이다.
적절한 환원제는, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드이고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다. 적절한 산은, 예를 들어 아세트산, 붕산 또는 p-톨루엔설폰산 일수화물이고, 아세트산이 바람직하다. 상기 반응은, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, -20℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.
"하기 화학식 Ic의 화합물을, R7이 -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10 및 -C(O)-OR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물로 전환시킨다"란, 하기 반응식 A의 단계 c, d, e 또는 f에 기술된 바와 같은 반응 중 하나를 사용하여, 즉 적합한 조건 하에 화학식 Ic의 화합물을 화학식 VI의 아이소시아나이드, 화학식 VII의 산 클로라이드, 화학식 VIII의 설폰일 클로라이드, 또는 화학식 IX의 클로로포메이트와 반응시키는 것을 의미한다.
또한, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민으로 친핵성 방향족 치환시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 필요한 경우, 하기 화학식 Ic의 화합물을, R7이 -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10 및 -C(O)-OR11(이때, R8 내지 R11은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및
(c) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 IV]
Figure 112011030030697-pct00007
[화학식 V]
R6-NH2
[화학식 Ic]
Figure 112011030030697-pct00008
상기 식에서, R1 내지 R6은 상기 정의된 바와 같다.
상기 친핵성 방향족 치환은, 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈) 중에서, 주위 온도 내지 상기 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 A 및 B에 도시된 바와 같은 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조는, 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 하기 방법의 설명에 사용되는 치환기 및 지수는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 제시된 의미를 갖는다. 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당분야에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II의 2-치환된 2H-인다졸-3-일아민 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸일아민은 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법, 또는 하기 반응식 C 및 D에 도시된 방법, 또는 실시예 부분에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 아민은, 예를 들어 환원제(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드)를 사용하여, 산(예컨대, 아세트산) 및 용매(예컨대, 다이클로로메탄)의 존재 하에, -20℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 화학식 III의 케톤 또는 알데하이드(여기서, CRxRy 기는, 페닐 또는 헤테로아릴이 아닌 R6 기에 대응함)와의 환원성 아미노화에 의해 화학식 Ic의 최종 화합물로 전환될 수 있다(단계 a).
다르게는, 화학식 Ic의 아민은, 예를 들어 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N-메틸 2-피롤리돈) 중에서 주위 온도 내지 상기 용매의 비점의 온도에서, 화학식 V의 아민과의 친핵성 방향족 치환을 통해, 화학식 IV의 2-치환된 3-클로로-2H-인다졸 또는 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸로부터 합성될 수 있다(단계 b). 화학식 IV의 2-치환된 3-클로로-2H-인다졸 및 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸은 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법, 하기 반응식 E 및 F에 도시된 방법, 또는 실시예 부분에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 A]
Figure 112011030030697-pct00009
화학식 Ic의 2급 아민은 추가로, 예를 들어 용매(예컨대, 1,2-다이클로로에탄 또는 톨루엔) 중에서, 0℃ 내지 상기 용매의 비점 범위의 온도에서, 화학식 VI의 아이소시아나이드를 사용하는 처리에 의해 화학식 Id의 우레아로 전환될 수 있다(단계 c). 임의적으로, 이 반응 혼합물에 염기(예컨대, 트라이에틸아민)를 첨가할 수 있다. 화학식 VI의 아이소시아나이드는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 -20℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 트라이포스젠 및 트라이에틸아민으로 대응 아민 R8NH2(이는, 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음)을 처리하여 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 Ic의 아민은, (i) 예를 들어, 트라이포스젠을 사용하는 화학식 Ic의 아민의 활성화, 및 (ii) 아민 R8NH2과의 반응을 통해, 화학식 Id의 우레아로 전환될 수 있다.
화학식 Ic의 아민은 추가로, 활성화된 카복실산 유도체(예컨대, 화학식 VII의 산 클로라이드)를 사용하거나, 당업자에게 공지된 다른 방법을 적용하여, 화학식 Ie의 아마이드로 전환될 수 있다(단계 d). 아마이드 형성은, 예를 들어 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)를 사용하여 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 0℃ 내지 상기 용매의 비점의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 달성될 수 있다. 활성화된 카복실산 유도체, 예를 들어 산 클로라이드(VII)는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 용매(예컨대, 톨루엔 또는 다이클로로메탄) 중에서, 바람직하게는 환류 조건 하에, 티오닐클로라이드 또는 옥살일 클로라이드를 사용하여 대응 카복실산 R9COOH으로부터 제조될 수 있다. 카복실산 R9COOH은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 화학식 If의 설폰아마이드는, 예를 들어 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 화학식 Ic의 인다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 및 화학식 VIII의 설폰일 클로라이드를 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)로 처리함으로써, 화학식 Ic의 1급 아민으로부터 합성되거나, 당업자에게 공지된 다른 적절한 방법에 의해 합성될 수 있다(단계 e). 화학식 VIII의 설폰일 클로라이드는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Ig의 카바메이트는, 예를 들어 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)를 사용하여 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 바람직하게는 주위 온도에서, 화학식 Ic의 인다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 및 화학식 IX의 클로로포메이트로부터 합성되거나, 당업자에게 공지된 다른 적절한 방법에 의해 합성될 수 있다(단계 f). 화학식 IX의 클로로포메이트는 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면 용매(예컨대, 다이에틸에터) 중에서, 바람직하게는 -78℃에서, 대응 알코올 R11OH을 트라이포스젠으로 처리하여 제조될 수 있다. 알코올 R11OH은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Id, Ie, If 또는 Ig의 인다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸은 카복실산 에스터를 함유할 수 있으며, 이는 표준 절차를 이용하여, 예를 들면 극성 용매 혼합물(예컨대, 테트라하이드로퓨란/에탄올/물) 중에서 알칼리 하이드록사이드(예컨대, LiOH 또는 NaOH)로 처리하거나 3급-부틸 에스터의 경우 다이옥산 중에서 염산으로 처리하여 대응 산으로 가수분해될 수 있다. 임의적으로, 화학식 Id, Ie, If 또는 Ig의 인다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸은 시아노 기를 함유할 수 있으며, 이는 표준 절차를 이용하여, 예를 들어 물 또는 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 루이스 산의 존재 하에 0℃ 내지 상기 용매의 비점의 온도에서 나트륨 아자이드로 처리하여 대응 테트라졸로 전환될 수 있다.
출발 물질(화학식 II 내지 IX의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 II 내지 IX의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 Ic, Id, Ie, If 및 Ig의 인다졸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 아민을 사용하는 결정화에 의한 부분입체 이성질체 염을 형성하거나, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특수 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
[반응식 B]
Figure 112011030030697-pct00010
다르게는, 화학식 Ic의 2H-인다졸-3-일아민(여기서, R2'와 R3'가 함께 및 R4'와 R5'가 함께 이중 결합으로 대체됨)은, 화학식 X의 2-나이트로-벤즈알데하이드로부터 출발하여, 반응식 B에 도시된 바와 같이 또는 문헌[G. H. Ahn, J. J. Lee, Y. M. Jun, B. M. Lee, B., H. Kim, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2472-2485]에 기술된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 X의 2-나이트로-벤즈알데하이드는 먼저, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 나트륨 설페이트의 존재 하에, 바람직하게는 50℃에서, 화학식 XI의 1급 아민과 반응하여 대응 이민을 생성하고, 이는 후속적으로, 인듐과 요오드의 존재 하에 화학식 Ih의 인다졸로 고리화된다(단계 a). 화학식 X의 2-나이트로-벤즈알데하이드 및 화학식 XI의 아민은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
출발 물질(화학식 X 또는 XI의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 X 또는 XI의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 Ih의 2H-인다졸은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 C]
Figure 112011030030697-pct00011
2-치환된 2H-인다졸-3-일아민(6)(상기 반응식 A에서 화학식 II의 화합물에 대응함)은, 2-요오도-페닐아민(2)으로부터 출발하여, 상기 반응식 C에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 임의적으로, 출발 물질로서 2-요오도-페닐아민(2) 대신 대응 2-브로모-페닐아민이 사용될 수 있다. 2-브로모- 또는 2-요오도-페닐아민(2)은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 2-브로모- 또는 2-요오도-페닐아민(2)을 나이트로소 화합물(3)로 처리하면, 2-브로모- 또는 2-요오도-다이아젠(4)이 생성된다(단계 a). 바람직하게는, 이러한 반응이 용매(예컨대, 아세트산) 중에서 주위 온도 내지 상기 용매의 비점에서 수행된다. 나이트로소 화합물(3)은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로, 예를 들어 메탄올 및 수산화 칼륨 수용액 중에서 대응 아미노 화합물(이는 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있음)을 과산화수소 및 몰리브덴(VI) 옥사이드로 산화시켜 합성될 수 있다. 2-브로모- 또는 2-요오도-다이아젠(4)은, 예를 들어 용매(예컨대, 1-프로판올) 중에서 환류 조건 하에 구리(I) 시아나이드로 처리하여 2-시아노-다이아젠(5)으로 전환될 수 있다(단계 b). 전형적으로, 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 바람직하게는 환류 조건 하에 시약(예컨대, 제 1 주석 클로라이드)을 사용하는 2-시아노-다이아젠(5)의 고리화는 2-치환된 2H-인다졸-3-일아민(6)을 제공한다(단계 c).
출발 물질(화학식 2 또는 3의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 2 또는 3의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 2-치환된 2H-인다졸-3-일아민(6)은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 D]
Figure 112011030030697-pct00012
2-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸일아민(9)(상기 반응식 A에서 화학식 II의 화합물에 대응함)은, 적절히 치환된 시아노케톤(7) 및 아릴히드라진(8) 또는 염, 예를 들어 상기 반응식 D에 도시된 바와 같은 아릴히드라진(8)의 하이드로클로라이드 염으로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 용매(예컨대, 에탄올 등) 중에서, 사용되는 용매의 환류 온도에서 수행된다. 시아노케톤(7) 및 아릴히드라진(8) 또는 이의 대응 염은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
출발 물질(화학식 7 또는 8의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 7 또는 8의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 2-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸일아민(9)은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 E]
Figure 112011030030697-pct00013
2-치환된 3-클로로-2H-인다졸(14)(상기 반응식 A에서 화학식 IV의 화합물에 대응함)은, 2-아미노-벤조산(10)으로부터 출발하여 상기 반응식 E에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 2-아미노-벤조산(10)은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 아민(10)에서 2-아지도-벤조산(11)으로의 전환은, 예를 들어 바람직하게는 -10℃ 내지 주위 온도에서, 나트륨 아자이드의 수용액으로 처리하여 달성될 수 있다(단계 a). 산(11)은 적합한 활성화 후에, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 아민(12)과 축합되어 아마이드(13)를 생성할 수 있다(단계 b). 아민(12)은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 산(11)이 카복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 카복실산 무수물로서 활성화되는 경우, 이러한 반응은 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에 0℃ 내지 주위 온도에서 수행될 수 있다. 카복실산 클로라이드는, 당업자에게 널리 공지된 방법(예컨대, (i) 카복실산, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, 주위 온도; 또는 (ii) 카복실산, 티오닐 클로라이드, 환류)에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 카복실산(11)은, 동일 반응계에서 활성화되고, 염기(예컨대, 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에, 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에, 용매(예컨대, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드, TBTU(O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 아마이드(13)로 전환될 수 있다. 2-아지도-아마이드(13)는, 예를 들어 이를 티오닐클로라이드 중에서 비등시킴으로써, 2-치환된 3-클로로-2H-인다졸(14)로 고리화될 수 있다(단계 c).
출발 물질(화학식 10 또는 12의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 10 또는 12의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 2-치환된 3-클로로-2H-인다졸(14)은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 F]
Figure 112011030030697-pct00014
2-치환된 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸(17)(반응식 A에서 화학식 IV의 화합물에 대응함)은, 사이클로헥산온-2-카복실산 에스터(15)(R은, 예컨대 C1 -7-알킬)로부터 출발하여 상기 반응식 F에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 사이클로헥산온-2-카복실산 에스터(15)는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 케토 에스터(15)와 아릴히드라진(8) 또는 염[예컨대, 아릴히드라진(8)의 하이드로클로라이드 염]의 축합은, 2-치환된 1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-인다졸-3-온(16)을 제공한다(단계 a). 바람직하게, 이러한 축합은 용매(예컨대, 톨루엔 등) 중에서, 사용되는 용매의 환류 온도에서 수행된다. 아릴히드라진(8) 또는 대응 아릴히드라진 염은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-인다졸-3-온(16)은, 예를 들어 촉매량의 N,N-다이메틸-아닐린의 존재 하에, 바람직하게는 환류 조건 하에, 인산 옥시클로라이드로 처리하여, 2-치환된 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸(17)로 전환될 수 있다(단계 b).
출발 물질(화학식 15 또는 8의 화합물) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 작용 기를 하나 이상 함유하는 경우, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용함으로써, 중요 단계 이전에, 적절한 보호 기(PG)(문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술된 바와 같음)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는, 문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 가장 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 15 또는 8의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 2-치환된 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸(17)은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 아민을 사용하는 결정화에 의한 부분입체 이성질체 염을 통해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해, 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 결합하여 이를 선택적으로 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병 및 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직하게, FXR 조절제는 FXR 작용제이다.
"FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병"은, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병을 포함한다. FXR 조절제에 의해 영향을 받는 바람직한 질병(및 증상)은, 고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 대사 증후군의 예방 또는 치료이다. FXR 조절제에 의해 영향을 받는 특히 바람직한 질병은 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증이다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은, 치료 활성 성분, 특히 FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 성분, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한, 전술된 바와 같은 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방 방법, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한, FXR 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 특히 위장암, 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포괄한다. 이러한 약제는, 전술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 본원에서 제공되는 조성물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를, 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용하는 조합 치료법도 고려한다:
콜레스테롤 생합성 억제제(HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 니스바스타틴 및 리바스타틴); 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제(예컨대, 테르비나핀); 혈장 HDL-증가제(예컨대, CETP 억제제, 예컨대 아나세트라피브, R1658); 인간 퍼옥시좀 증식인자로 활성화된 수용체(PPAR) 감마 작용제(예를 들어, 티아졸리딘다이온, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존); PPAR 알파 작용제(예컨대, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브론질); PPAR 이중 알파/감마 작용제(예컨대, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 펠리글리타자르); 담즙 산 봉쇄제[예컨대, 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민(예컨대, 콜레스티르아민 또는 콜레스티폴)]; 담즙 산 수송 억제제(BATi); 니코틴산, 니아신아마이드; 콜레스테롤 흡수 억제제(예컨대, 에제티마이브); 아실-조효소 A:콜레스테롤 O-아실 전이효소(ACAT) 억제제(예컨대, 아바시마이브); 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예컨대, 랄록시펜 또는 타목시펜); LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분 작용제(예컨대, 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T0901317 또는 GW3965); 마이크로솜 트라이글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제, 항-당뇨병제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 유사체(예컨대, LysPro 인슐린, 인슐린을 포함하는 흡입 조성물); 설폰일우레아 및 유사체(예컨대, 톨라즈아마이드, 클로르프로프아마이드, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리부라이드, 글리벤클라미드, 톨부트아마이드, 아세토헥스아마이드, 글리피자이드), 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민 또는 메트포르민 하이드로클로라이드, 펜포르민, 부포르민) 알파-2-길항제 및 이미다졸린(예컨대, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산), 티아졸리딘다이온(예컨대, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 로시글리타존 말레이트, 시글리타존, 트로글리타존 또는 발라글리타존), 알파-글루코시다아제 억제제(예컨대, 미글리톨, 아카르보스, 에팔레스타트, 또는 보글리보스), 메글리티나이드(예컨대, 레파글리나이드 또는 나테글리나이드), DPP-4 억제제(예컨대, 시타글리프틴 포스페이트, 삭사글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴 또는 데나글리프틴), 인크레틴(예컨대, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예컨대, 엑세나타이드(비에타(Byetta, 상표명), NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아마이드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루타이드), GSK-716155(알비글루타이드, GSK/인간 게놈 사이언시스), BRX-0585(화이자/바이오렉시스) 및 CJC-1134-PC(엑센딘-4:PC-DAC(상표명) 및 글루코스-의존성 인슐린-분비 펩타이드(GIP)); 아밀린 작용제(예컨대, 프람린타이드, AC-137); 인슐린 분비촉진제(예컨대, 리노글리라이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물 또는 메글리티나이드); SGLT-2 억제제(예컨대, 다파글리플로진(BMS), 세르글리플로진(키세이), AVE 2268(사노피-아벤티스); 글루코키나아제 활성화제, 예를 들어 국제특허출원공개 제 WO 00/58293 A1 호에 개시된 화합물; 항-비만제, 예를 들어 신경 성장 인자 작용제(예컨대, 악소카인), 성장 호르몬 작용제(예컨대, AOD-9604), 아드레날린 흡수 억제제(예컨대, GW-320659), 5-HT(세로토닌) 재흡수/수송제 억제제(예컨대, 프로자크), 5-HT/NA(세로토닌/노르아드레날린) 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민), DA(도파민) 재흡수 억제제(예컨대, 부프로프리온), 5-HT, NA 및 DA 재흡수 차단제, 스테로이드성 식물 추출물(예컨대, P57), NPY1 또는 5(뉴로펩타이드 Y Y1 또는 Y5) 길항제, NPY2(뉴로펩타이드 Y Y2) 작용제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, GHSR1a(성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 길항제/반 작용제, 그렐린(ghrelin) 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예컨대, SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3(히스타민 수용체 3) 반 작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성효소) 억제제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실라제-1) 억제제, β3(베타 아드레날린성 수용체 3) 작용제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실전이효소 2) 억제제, DGAT-1(다이아실글리세롤 아실전이효소 1) 억제제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, 갈라닌 길항제, UCP-1(비결합 단백질-1), 2 또는 3 활성화제, 렙틴 또는 렙틴 유도체, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, BRS3 작용제, GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1) 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신 수용체 하위유형 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모상 신경영양 인자) 또는 CNTF 유도체, NN2211, 토피라메이트, 글루코코르티코이드 길항제, 엑센딘-4 작용제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제(예컨대, 로르카세린), PDE(포스포다이에스터라제) 억제제, 지방산 수송제 억제제, 다이카복실레이트 수송제 억제제, 글루코스 수송제 억제제, CB-1(카나비노이드-1 수용체) 반 작용제 또는 길항제(예컨대, SR141716), 리파제 억제제(예컨대, 오를리스타트); 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제(예컨대, 로페콕시브 및 셀레콕시브); 트롬빈 억제제(예컨대, 헤파린, 아르가트로반, 멜라가트란, 다비가트란); 혈소판 응집 억제제(예컨대, 글루코단백질 Ilb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 또는 아스피린); 비타민 B6 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비타민 B 12; 엽산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터; 항산화제 비타민, 예를 들어 비타민 C 및 E 및 베타 카로텐; 베타 차단제(예컨대, 앤지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면 로사르탄, 이르베사르탄 또는 발사르탄; 안티오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들어 에날라프릴 및 캡토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도텔리안 길항제; 아스피린; ATP-결합 카세트 수송제-Al 유전자 발현을 촉진하는, LXR 리간드 이외의 시약; 및 비스포스포네이트 화합물(예컨대, 알렌드로네이트 나트륨).
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해, 하기 시험을 수행하였다. 결합 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols J S et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor ga mMa ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 발견할 수 있다.
박테리아성 및 포유류 발현 벡터를 구성하여, 인간 FXR(aa 193-473)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된, 글루타티온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 도메인(GAL) 단백질을 생성하였다. 이를 달성하기 위하여, FXR LBD를 코딩하는 서열의 부분을 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의한 전장 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시키고 이어서 플라스미드 벡터 내로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 후속적인 정제는 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.] 참고)에 의해 대장균(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다.
방사리간드 결합 분석
FXR 리간드 결합 도메인에 대한 시험 물질의 결합을 방사리간드 치환 분석으로 평가하였다. 이 분석을, 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM NaCl, 및 5 mM MgCl2로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 96-웰 플레이트 내의 각각의 반응 웰에 대해, 4O nM의 GST-FXR LBD 융합 단백질을 10 μg 글루타티온 이트륨 실리케이트 SPA 비드(파마시아 아머샴(Pharmacia Amersham))에 50 μL의 최종 부피로 진탕에 의해 결합시켰다. 방사리간드(예를 들어, 4O nM의 2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드)를 가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 시험 화합물의 존재 하에 배양시킨 후, 섬광 근접치를 계수하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(OptiPlates)(팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 6 x 10-9 M 내지 2.5 x 10-5 M의 농도 범위 내에서 작성하였다.
루시퍼라제 전사성 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 95% O2:5% CO2 대기 하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 시딩하고, 이어서 pFA-FXR-LBD 또는 발현 플라스미드와 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 제안된 프로토콜에 따라 푸젠 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 형질감염을 달성하였다. 형질감염시키고 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 부착하고 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조군 리간드를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100 μL로 대체하였다(최종 DMSO 농도: 0.1%). 시험 물질로 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50 μL의 상청액을 버리고, 이어서 50 μL의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스)를 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩카드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질의 존재 하의 전사성 활성화는, 시험 물질의 부재 하에 배양된 세포와 비교하여 발광의 발현율 변화(fold-change)로서 표현되었다. EC50 값을 XLfit 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50) 중 적어도 하나에서 바람직하게는 0.5 nM 내지 10 μM, 더욱 바람직하게는 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 전술된 결합 분석에서 하기 IC50 값을 나타냈다.
Figure 112011030030697-pct00015
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로; 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로; 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로, 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한 무독성 비활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 아무런 담체도 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은, 제어하기 위한 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각 특정 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 상기 화합물을 한개 또는 수개의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
상기 약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 의도되지 않는다.
[실시예]
약어
CH2Cl2 = 다이클로로메탄, CH3CN = 아세토나이트릴, d = 일, DMF = N,N-다이메틸-폼아마이드, eq. = 당량, Et3N = 트라이에틸아민, EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, HCl = 염산, iPrOAc = 아이소프로필 아세테이트, MeOH = 메탄올, min = 분, NaH = 나트륨 하이드라이드, NaHCO3 = 중탄산 나트륨, NaOH = 수산화 나트륨, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, quant. = 정량적, TBME = 3급-부틸메틸 에터, THF = 테트라하이드로퓨란.
실시예 1
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레아
Figure 112011030030697-pct00016
1.1. 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민
CH2Cl2(43 mL) 중의 2-페닐-2H-인다졸-3-아민(800 mg, 4 mmol; 문헌[Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622] 참고)의 용액에, 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 사이클로헥산온(1.97 mL, 19 mmol; [108-94-1]), 아세트산(0.22 mL, 4 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.43 g, 11 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 조건 하에 12시간 동안 가열하고, 빙수/NaHCO3 수용액(1/1)에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 갈색 오일을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 환류 조건 하에 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일을 남기고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(206　mg, 0.7 mmol; 18 %). MS: m/e = 292.4 [M+H+].
1.2. 1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아
사이클로헥실아이소시아네이트(13 μL, 0.1 mmol; [3173-53-3])를, 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 톨루엔(0.4 mL) 중의 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 가했다. 이 용액을 환류 조건 하에 12시간 동안 가열하고, 사이클로헥실아이소시아네이트(7 μL, 60 μmol; [3173-53-3])를 가하고, 추가로 6시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11　mg, 26 μmol; 27 %). MS: m/e = 417.4 [M+H+].
실시예 2
4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레이도]-벤조산
Figure 112011030030697-pct00017
2.1. 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 에틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 톨루엔 중의 4-아이소시아네이토-벤조산 에틸 에스터([30806-83-8])와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 483.3 [M+H+].
2.2. 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산
THF/MeOH(2/1)(150 μL) 중의 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 에틸 에스터(10 mg, 21 μmol)의 용액에, 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(120 μL, 120 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 빙수/1 N HCl 수용액(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10　mg, 22 μmol; quant.). MS: m/e = 455.4 [M+H+].
실시예 3
1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레아
Figure 112011030030697-pct00018
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 48시간 동안 톨루엔 중의 1-플루오로-2-아이소시아네이토-벤젠([16744-98-2])과 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 429.5 [M+H+].
실시예 4
1-부틸-1-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-3-사이클로헥실-우레아
Figure 112011030030697-pct00019
4.1. 부틸-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민
밀봉된 튜브 내에서, N-메틸 2-피롤리돈(0.4 mL) 중의 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(30 mg, 137 μmol; Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9) 및 n-부틸아민(230 μL, 2.3 mmol)의 용액을 175℃로 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 빙수/염수(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11　mg, 37 μmol; 32 %). MS: m/e = 300.1 [M+H+].
4.2. 1-부틸-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 부틸-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민을 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 425.3 [M+H+].
실시예 5
1-사이클로헥실-3-(2,6- 다이메틸 -페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레아
Figure 112011030030697-pct00020
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 72시간 동안 톨루엔 중의 2-아이소시아네이토-1,3-다이메틸-벤젠([28556-81-2])과 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 439.3 [M+H+].
실시예 6
벤질-(2- 페닐 -2H- 인다졸 -3-일)-아민
Figure 112011030030697-pct00021
6.1. (2-페닐-2H-인다졸-3-일)-[1-페닐-메틸리덴]-아민
주위 온도에서 아르곤 분위기 하에, CH2Cl2(16 mL) 중의 2-페닐-2H-인다졸-3-아민(300 mg, 1.4 mmol; Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622)의 용액에, 벤즈알데하이드(730 μL, 7.2 mmol; [100-52-7]), 아세트산(220 μL, 4.3 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(912 mg, 4.3 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 64시간 동안 환류 조건 하에 가열하고, 빙수/NaHCO3 수용액(1/1)에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 황색 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(470　mg, 1.5 mmol; quant.). MS: m/e = 298.1 [M+H+].
6.2. 벤질-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민
주위 온도에서 아르곤 분위기 하에, 나트륨 보로하이드라이드(245 mg, 6.46 mmol)를 에탄올(13 mL) 중의 (2-페닐-2H-인다졸-3-일)-[1-페닐-메틸리덴]-아민(480 mg, 1.61 mmol)의 현탁액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 빙수/NaHCO3 수용액(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 황색 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(314　mg, 1.05 mmol; 65 %). MS: m/e = 300.4 [M+H+].
실시예 7
1-벤질-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레아
Figure 112011030030697-pct00022
7.1. 벤질-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 벤질아민과 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 334.4 [M+H+].
7.2. 1-벤질-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 벤질-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 48시간 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 459.4 [M+H+].
실시예 8
3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레이도]-벤조산
Figure 112011030030697-pct00023
8.1. 3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 72시간 동안 톨루엔 중의 3-아이소시아네이토-벤조산 에틸 에스터([41221-47-0])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 469.3 [M+H+].
8.2. 3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 5시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 455.1 [M+H+].
실시예 9
4-{3-벤질-3-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-우레이도}-3- 클로로 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00024
9.1. 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터
아르곤 분위기 하에, CH2Cl2(1.5 mL) 중의 트라이포스젠(59 mg, 200 μmol)의 빙냉 용액에, 4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 540 μmol; [84228-44-4]) 및 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 Et3N(150 μL, 1.1 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 마쇄하고, 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발 건조시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였으며(111 mg, 520 μmol; 97 %), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 228.9 [M+NH4 +].
9.2. 4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 벤질-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민(실시예 7.1)을 환류 조건 하에 72시간 동안 톨루엔 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 547.0 [M+H+].
9.3. 4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 3일 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 530.0 [M-H-].
실시예 10
1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 -1-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 우레아
Figure 112011030030697-pct00025
10.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 테트라하이드로-피란-4-일아민([38041-19-9])과 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 328.4 [M+H+].
10.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 환류 조건 하에 5일 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 453.3 [M+H+].
실시예 11
1-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-1,3-다이사이클로헥실-우레아
Figure 112011030030697-pct00026
11.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 사이클로헥실아민([108-91-8])과 반응시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 327.3 [M+H+].
11.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민을 환류 조건 하에 24시간 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 451.1 [M+H+].
실시예 12
4-{3-부틸-3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]- 우레이도 }-3- 클로로 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00027
12.1. 4-{3-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 부틸-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민(실시예 4.1)을 환류 조건 하에 5일 동안 톨루엔 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 무색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 510.9 [M+H+].
12.2. 4-{3-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 4-{3-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액과 반응시켜, 무색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 496.1 [M-H-].
실시예 13
4-[3- 사이클로헥실 -3-(2- 페닐 -2H- 인다졸 -3-일)- 우레이도 ]-3- 메틸 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00028
13.1. 3-메틸-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N의 존재 하에, 4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터([18595-14-7])를 환류 조건 하에 14시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 191.1 [M+].
13.2. 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 4일 동안 톨루엔 중의 3-메틸-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터와 반응시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 483.4 [M+H+].
13.3. 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-메틸-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 469.4 [M+H+].
실시예 14
3- 클로로 -4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3- 일 )-우레이도]-벤조산
Figure 112011030030697-pct00029
14.1. 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 4일 동안 톨루엔 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 503.0 [M+H+].
14.2. 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 16시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 489.3 [M+H+].
실시예 15
1-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-3-사이클로헥실-1-페닐-우레아
Figure 112011030030697-pct00030
15.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-페닐-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 페닐아민([62-53-3])과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 320.1 [M+H+].
15.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-페닐-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-페닐-아민을 환류 조건 하에 5일 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 445.1 [M+H+].
실시예 16
3- 클로로 -4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 -2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-벤조산
Figure 112011030030697-pct00031
16.1. (4-클로로-페닐)-(4,5-다이플루오로-2-요오도-페닐)-다이아젠
1-클로로-4-나이트로소-벤젠(9.1 g, 64 mmol; [932-98-9])을 아세트산(430 mL) 중의 4,5-다이플루오로-2-요오도-페닐아민(10.9 g, 43 mmol; [847685-01-2])의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 조건 하에 14시간 동안 가열하였다. 빙수(1 L) 및 EtOAc(1 L)를 가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, CH2Cl2/헵탄), 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.34 g, 11 mmol; 27 %). MS: m/e = 377.9 [M+].
16.2. 2-(4-클로로-페닐아조)-4,5-다이플루오로-벤조나이트릴
아르곤 분위기 하에, 구리(I) 시아나이드(9.76 g, 109 mmol)를 1-프로판올(95 mL) 중의 (4-클로로-페닐)-(4,5-다이플루오로-2-요오도-페닐)-다이아젠(5.89 g, 16 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 환류 조건 하에 14시간 동안 가열하고, CH2Cl2/헵탄(1/1)(70 mL)으로 희석하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 증발 건조하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하고(3.3 g, 12 mmol; 77 %), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 278.0 [M+H+].
16.3. 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일아민
아르곤 분위기 하에, 주석(II) 클로라이드(11.4 g, 60 mmol)를 에탄올(91 mL) 중의 2-(4-클로로-페닐아조)-4,5-다이플루오로-벤조나이트릴(3.3 g, 12 mmol)의 용액에 가했다. 이 현탁액을 환류 조건 하에 16시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 반-포화된 NaHCO3 수용액/EtOAc(1 /1) 중에서 취하고, 층들을 분리하고, 디칼라이트(dicalite) 상에서 개별적으로 여과하였다. 수성 층의 여액을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층들을 합치고, 빙수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하고(3.2 g, 11 mmol; 95 %), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 280.0 [M+H+].
16.4. [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민
실시예 1.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 아세트산의 존재 하에, 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일아민과 사이클로헥산온([108-94-1])의 혼합물을 환류 조건 하에 96시간 동안 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 362.5 [M+H+].
16.5. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민을 환류 조건 하에 4일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 연갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 573.0 [M+H+].
16.6. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산 메틸 에스터를 60℃로 24시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 559.3 [M+H+].
실시예 17
1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 -1-(2- 메톡시 -에틸)-우레아
Figure 112011030030697-pct00032
17.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시-에틸)-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 2-메톡시-에틸아민([109-85-3])과 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 302.3 [M+H+].
17.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(2-메톡시-에틸)-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시-에틸)-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 갈색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 427.4 [M+H+].
실시예 18
3- 클로로 -4-{3-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-3-페닐-우레이도}-벤조산 메틸 에스터
Figure 112011030030697-pct00033
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-페닐-아민(실시예 15.1)을 환류 조건 하에 7일 동안 톨루엔 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 530.7 [M+H+].
실시예 19
1-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 -우레아
Figure 112011030030697-pct00034
19.1. (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 48시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-클로로-페닐아민([108-42-9])과 반응시켜, 회백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 354.2 [M+H+].
19.2. 1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 479.3 [M+H+].
실시예 20
3- 클로로 -4-[3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3-(2- 메톡시 -에틸)- 우레이도 ]-벤조산
Figure 112011030030697-pct00035
20.1. 3-클로로-4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(2-메톡시-에틸)-아민(실시예 17.1)을 환류 조건 하에 7일 동안 톨루엔 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 513.0 [M+H+].
20.2. 3-클로로-4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 497.1 [M-H-].
실시예 21
(3- 클로로 -4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }- 페닐 )-아세트산
Figure 112011030030697-pct00036
21.1. (4-아미노-3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에, N-클로로석신이미드(391 mg, 2.93 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL) 중의 (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터(500 mg, 2.79 mmol; [5438-70-0])의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 iPrOAc/염수(1/1) 중에서 취했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 iPrOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(481 mg, 2.25 mmol; 81 %). MS: m/e = 214.1 [M+H+].
21.2. (3-클로로-4-아이소시아네이토-페닐)-아세트산 에틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N의 존재 하에, (4-아미노-3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 환류 조건 하에 48시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 257.0 [M+NH4 +].
21.3. (3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산 에틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 11.1)을 환류 조건 하에 2일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 (3-클로로-4-아이소시아네이토-페닐)-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜, 갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 565.3 [M+H+].
21.4. (3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 536.8 [M+H+].
실시예 22
4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-3- 메틸 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00037
22.1. 4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 11.1)을 환류 조건 하에 2일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-메틸-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 14.1)와 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 517.1 [M+H+].
22.2. 4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-메틸-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 503.0 [M+H+].
실시예 23
3- 클로로 -4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-벤조산
Figure 112011030030697-pct00038
23.1. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 11.1)을 환류 조건 하에 2일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 537.1 [M+H+].
23.2. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 521.0 [M-H-].
실시예 24
{4-[3- 사이클로헥실 -3-(2- 페닐 -2H- 인다졸 -3-일)- 우레이도 ]-3- 플루오로 - 페녹시 }-아세트산
Figure 112011030030697-pct00039
24.1. (3-플루오로-4-아이소시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N(3.5 eq.)의 존재 하에, (4-아미노-3-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(Kori, Masakuni; Miki, Takashi; Nishimoto, Tomoyuki; Tozawa, Ryuichi. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001098282 A1)를 환류 조건 하에 14시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 243.1 [M+NH4 +].
24.2. {4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, 사이클로헥실-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 1.1)을 환류 조건 하에 2일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 (3-플루오로-4-아이소시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스터와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 516.8 [M+H+].
24.3. {4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-아세트산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, {4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-아세트산 메틸 에스터를 60℃로 1시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 501.0 [M-H-].
실시예 25
1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 -1-(3- 에톡시 - 페닐 )-우레아
Figure 112011030030697-pct00040
25.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(3-에톡시-페닐)-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 4일 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-에톡시-페닐아민([621-33-0])과 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 364.3 [M+H+].
25.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)이 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(3-에톡시-페닐)-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS; m/e = 489.1 [M+H+].
실시예 26
3-(4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-3-플루오로- 페닐 )-프로피온산
Figure 112011030030697-pct00041
26.1. (E)-3-(3-플루오로-4-나이트로-페닐)-아크릴산 3급-부틸 에스터
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (3급-부톡시카보닐메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(1.6 g, 3.9 mmol; [35000-37-4])의 현탁액에, 칼륨 3급-부톡사이드(0.44 g, 3.9 mmol)를 가했다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로-4-나이트로벤즈알데하이드(0.60 g, 3.5 mmol; [160538-51-2])를 가했다. 1.5시간 후, 이 현탁액을 물에 붓고, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, n-헵탄 : 3급-부틸 메틸 에터(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배를 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(804 mg, 3.01 mmol; 86 %). MS: m/e = 194.0 [M-C4H9O+].
26.2. 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (E)-3-(3-플루오로-4-나이트로-페닐)-아크릴산 3급-부틸 에스터(804 mg, 3.01 mmol)의 용액을 10 % Pd/챠콜 상에서 1.5 bar로 30분 동안 수소화시켰다. 이 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증발시키고, 고진공 하에 건조하여, 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다(713 mg, 3 mmol; 99 %). 이 물질은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다. MS: m/e = 240.0 [M+H+].
26.3. 3-(3-플루오로-4-아이소시아네이토-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N의 존재 하에, 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터를 환류 조건 하에 20시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 265.1 [M+].
26.4. 3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 9.1)을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-(3-플루오로-4-아이소시아네이토-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터와 반응시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 591.3 [M+H+].
26.5. 3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산
아르곤 분위기 하에, 3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-부틸 에스터(20 mg, 34 μmol)를 다이옥산(190 μL) 중의 4 M HCl의 용액에 용해시켰다. 이 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 빙수/1 N NaOH 수용액(1/1)에 붓고, TBME로 2회 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, CH2Cl2 /MeOH), 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(2 mg, 3.7 μmol; 12 %). MS: m/e = 535.3 [M+H+].
실시예 27
3-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-2- 메틸 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00042
27.1. 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-2-메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(1.4 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 9.1)을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-아이소시아네이토-2-메틸-벤조산 메틸 에스터([480439-28-9])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 517.2 [M+H+].
27.2. 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-2-메틸-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-2-메틸-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 503.4 [M+H+].
실시예 28
1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레아
Figure 112011030030697-pct00043
28.1. (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 3일 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-클로로-4-플루오로-페닐아민([857091-30-6])과 반응시켜, 회색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 372.1 [M+H+].
28.2. 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 4일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 496.9 [M+H+].
실시예 29
1-[5- 클로로 -2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아
Figure 112011030030697-pct00044
29.1. 3,5-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸 및 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸
아르곤 분위기 하에, 티오닐 클로라이드(213 mL) 중의 2-아지도-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드(29.7 g, 109 mmol; Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H. Synthesis (1979), (4), 308-9)의 용액을 환류 조건 하에 8시간 동안 가열하였다. 티오닐클로라이드를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 빙수/포화된 NaHCO3 수용액(1/1) 중에서 취하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/포화된 NaHCO3 수용액(1/1), 및 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 결정화에 의해 정제하여(CH2Cl2/헵탄), 3,5-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(부산물)과 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(주요 생성물)의 혼합물(20.4 g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3,5-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸: MS: m/e = 296.0 [M+].
3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸: MS: m/e = 262.0 [M+].
29.2. [5-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(3-에톡시-페닐)-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3,5-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸과 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 4일 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-에톡시-페닐아민([621-33-0])과 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 398.1 [M+H+].
29.3. 1-[5-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재하에, [5-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-(3-에톡시-페닐)-아민을 환류 조건 하에 4일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 무색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 523.3 [M+H+].
실시예 30
(4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-3- 플루오로 - 페녹시 )-아세트산 메틸 에스터
Figure 112011030030697-pct00045
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(2.2 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 9.1)을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 (3-플루오로-4-아이소시아네이토-페녹시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 24.1)와 반응시켜, 갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 551.3 [M+H+].
실시예 31
3- 클로로 -4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로부틸 - 우레이도 }-벤조산
Figure 112011030030697-pct00046
31.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로부틸-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 3일 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 사이클로부틸아민([2516-34-9])과 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 298.4 [M+H+].
31.2. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로부틸-우레이도}-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로부틸-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 509.4 [M+H+].
31.3. 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로부틸-우레이도}-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로부틸-우레이도}-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 495.3 [M+H+].
실시예 32
2-(4-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-3-플루오로- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112011030030697-pct00047
32.1. 2-(3-플루오로-4-아이소시아네이토-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N의 존재 하에, 2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(Chung, Jae-Uk; Kim, Su Yeon; Lim, Ju-Ok; Choi, Hyun-Kyung; Kang, Sang-Uk; Yoon, Hae-Seok; Ryu, HyungChul; Kang, Dong Wook; Lee, Jeewoo; Kang, Bomi; Choi, Sun; Toth, Attila; Pearce, Larry V.; Pavlyukovets, Vladimir A.; Lundberg, Daniel J.; Blumberg, Peter M. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(18), 6043-6053)를 환류 조건 하에 16시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 255.4 [M+NH4 +].
32.2. 2-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 9.1)을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 2-(3-플루오로-4-아이소시아네이토-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 563.5 [M+H+].
32.3. 2-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 2-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 549.3 [M+H+].
실시예 33
3-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레이도 }-4- 메틸 -벤조산
Figure 112011030030697-pct00048
33.1. 3-아이소시아네이토-4-메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 9.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 Et3N의 존재 하에, 3-아미노-4-메틸-벤조산 메틸 에스터([18595-18-1])를 환류 조건 하에 16시간 동안 트라이포스젠과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 191 [M+].
33.2. 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(2.2 eq.)의 존재 하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(실시예 9.1)을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-아이소시아네이토-4-메틸-벤조산 메틸 에스터와 반응시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 517.2 [M+H+].
33.3. 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-4-메틸-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-4-메틸-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 14시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 503.3 [M+H+].
실시예 34
N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-C- 다이사이클로헥실 - 메탄설폰아마이드
Figure 112011030030697-pct00049
아르곤 분위기 하에, DMF(3 mL) 중의 NaH(6 mg, 161 μmol)의 빙냉 현탁액에, DMF(1 mL) 중의 [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(50 mg, 153 μmol; 실시예 11.1)의 용액을 10분 내에 가했다. 이 현탁액을 0℃로 1시간 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 사이클로헥실-메탄설폰일 클로라이드(33 mg, 168 μmol; [4352-30-1])의 용액을 5분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 빙수/염수(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 무색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(21 mg, 43 μmol; 28 %). MS: m/e = 486.1 [M+H+].
실시예 35
1-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-6- 플루오로 -2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레아
Figure 112011030030697-pct00050
35.1. (3-클로로-페닐)-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민
아르곤 분위기 하에, 3-클로로아닐린(12.4 mL, 118 mmol; [108-42-9]) 및 Na2SO4(3.36 g, 24 mmol)를 THF(12 mL) 중의 4-플루오로-2-나이트로-벤즈알데하이드(1 g, 6 mmol; [2923-96-8])의 용액에 가했다. 이 현탁액을 50℃로 16시간 동안 교반하였다. Na2SO4를 제거하고, 인듐(2.04 g, 18 mmol) 및 요오드(1.2 g, 5 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 1 M HCl 수용액/iPrOAc(1/1)에 부었다. 수성 층을 PrOAc로 1회 이상 추출하고, 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 결정화에 의해 정제하여(CH2Cl2), 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(672 mg, 1.8 mmol; 31 %). MS: m/e = 372.0 [M+H+].
35.2. 1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, (3-클로로-페닐)-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 497.3 [M+H+].
실시예 36
N-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드
Figure 112011030030697-pct00051
아르곤 분위기 하에, DMF(5 mL) 중의 NaH(13 mg, 340 μmol)의 빙냉 현탁액에, DMF(1 mL) 중의 [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(100 mg, 310 μmol; 실시예 11.1)의 용액을 10분 내에 가했다. 이 현탁액을 0℃로 1시간 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 사이클로헥실-아세틸 클로라이드(50 μL, 340 μmol; [23860-35-7])의 용액을 5분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 빙수/염수(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(8 mg, 20 μmol; 6 %). MS: m/e = 450.0 [M+H+].
실시예 37
[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]- 사이클로헥실 - 카밤산 사이클로헥실 에스터
Figure 112011030030697-pct00052
아르곤 분위기 하에, DMF(3 mL) 중의 NaH(6 mg, 160 μmol)의 빙냉 현탁액에, DMF(1 mL) 중의 [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(50 mg, 153 μmol; 실시예 11.1)의 용액을 10분 내에 가했다. 이 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 사이클로헥실 클로로포메이트(33 mg, 203 mmol; [13248-54-9])의 용액을 5분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 빙수/염수(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3 mg, 7 μmol; 3 %). MS: m/e = 452.4 [M+H+].
실시예 38
1-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-1,3-다이사이클로펜틸-우레아
Figure 112011030030697-pct00053
아르곤 분위기 하에, DMF(2.5 mL) 중의 NaH(6 mg, 160 μmol)의 빙냉 현탁액에, DMF(1 mL) 중의 [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(50 mg, 153 μmol; 실시예 11.1)의 용액을 10분 내에 가했다. 이 현탁액을 0℃로 1시간 동안 교반하였다. DMF(0.5 mL) 중의 아이소시아네이토-사이클로펜탄(34 mg, 306 μmol; [4747-71-1])의 용액을 5분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 빙수/1 N HCl 수용액/염수(1/1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(20 mg, 47 μmol; 21 %). MS: m/e = 423.1 [M+H+].
실시예 39
N-[2-(4- 클로로 -페닐)-2H-인다졸-3- 일 ]-N-사이클로헥실-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112011030030697-pct00054
아르곤 분위기 하에, DMF(3 mL) 중의 NaH(13 mg, 320 μmol)의 빙냉 현탁액에, DMF(1 mL) 중의 [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민(100 mg, 310 μmol; 실시예 11.1)의 용액을 10분 내에 가했다. 이 현탁액을 0℃로 1시간 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 페닐-아세틸 클로라이드(40 μL, 340 μmol; [103-80-0])의 용액을 5분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 빙수/염수(1/1)에 붓고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, iPrOAc/헵탄), 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 23 μmol; 7 %). MS: m/e = 444.1 [M+H+].
실시예 40
1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-6- 플루오로 -2H- 인다졸 -3-일]-1,3- 다이사이클로헥실 - 우레아
Figure 112011030030697-pct00055
40.1. 2-아지도-N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드
아르곤 분위기 하에 주위 온도에서, 2-아지도-4-플루오로-벤조산(3.01 g, 17 mmol; Barral, Karine; Moorhouse, Adam D.; Moses, John E. Organic Letters (2007), 9(9), 1809-1811)을 티오닐클로라이드(27.3 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하고, 감압 하에 건조하여, 오렌지색 오일로서 2-아지도-4-플루오로-벤조일 클로라이드를 수득하였다. 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서, 2-아지도-4-플루오로-벤조일 클로라이드를 CH2Cl2(23 mL)에 용해시켰다. 4-클로로-페닐아민(2.12 g, 17 mmol; [106-47-8])을 가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. pH가 8로 조절될 때까지, 포화된 NaHCO3 수용액을 가하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 이상 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고체를 수득하고, 이를 헵탄/CH2Cl2로부터 결정화시켜, 회백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다(3.08 g, 11 mmol; 64 %). MS: m/e = 291.0 [M+H+].
40.2. 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸
아르곤 분위기 하에 주위 온도에서, 2-아지도-N-(4-클로로-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드(2.7 g, 1 mmol)를 티오닐클로라이드(18.2 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 환류 조건 하에 14시간 동안 가열하고, 감압 하에 건조하였다. 잔사를 빙수/포화된 NaHCO3 수용액(1/1) 및 CH2Cl2 중에서 취했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 이상 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.47 g, 8.8 mmol; 95 %). MS: m/e = 280.9 [M+H+].
40.3. [2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸을 밀봉된 튜브 내에서 150℃로 72시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 사이클로헥실아민([108-91-8])과 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 344.5 [M+H+].
40.4. 1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-아민을 환류 조건 하에 5일 동안 톨루엔 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 469.4 [M+H+].
실시예 41
트랜스-1-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 우레아
Figure 112011030030697-pct00056
41.1. 트랜스-3-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-아민(실시예 19.1)을 환류 조건 하에 6일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 트랜스-3급-부틸-(4-아이소시아네이토-사이클로헥실옥시)-다이메틸-실란(Dermatakis, Apostolos; Kabat, Marek Michal; Luk, Kin-Chun; Rossman, Pamela Loreen; So, Sung-Sau. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004041822 A1)과 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 611.2 [M+H+].
41.2. 트랜스-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-우레아
불화수소산(48 %, 200 μL, 16 μmol)을 CH3CN/CH2Cl2(1/1)(400 mL) 중의 트랜스-3-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로헥실]-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레아(10 mg, 16 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2 mg, 4 μmol; 25 %). MS: m/e = 495.5 [M+H+].
실시예 42
1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 -1-피리딘-3-일- 우레아
Figure 112011030030697-pct00057
42.1. [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-피리딘-3-일-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 4일 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-아미노피리딘([462-08-8])과 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 321.1 [M+H+].
42.2. 1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-피리딘-3-일-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재하에, [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-피리딘-3-일-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 446.0 [M+H+].
실시예 43
1-(3- 클로로 -페닐)-1-[2-(3- 클로로 -페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3- 일 ]-3-사이클로헥실-우레아
Figure 112011030030697-pct00058
43.1. (3-클로로-페닐)-[2-(3-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민
실시예 35.1에 기술된 절차와 유사하게, Na2SO4, 인듐 및 요오드의 존재 하에, 3-클로로아닐린을 4,5-다이플루오로-2-나이트로-벤즈알데하이드(Daubie, Christophe; Legrand, Jean Jacques; Pemberton, Clive. Eur. Pat. Appl. (1993), EP 538 100 A1)와 반응시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 388.0 [M-H-].
43.2. 1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, (3-클로로-페닐)-[2-(3-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 3일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 515.4 [M+H+].
실시예 44
1-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-6- 플루오로 -2H- 인다졸 -3-일]-3- 사이클로헥실 - 우레아
Figure 112011030030697-pct00059
44.1. (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민
실시예 4.1에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸(실시예 40.2)을 밀봉된 튜브 내에서 175℃로 72시간 동안 N-메틸 2-피롤리돈 중의 3-클로로-페닐아민([108-42-9])과 반응시켜, 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 372.1 [M+H+].
44.2. 1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, Et3N(3 eq.)의 존재 하에, (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-아민을 환류 조건 하에 4일 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 황색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 497.1 [M+H+].
실시예 45
사이클로헥실 -(2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -2H- 인다졸 -3-일)-아민
Figure 112011030030697-pct00060
실시예 1.1에 기술된 절차와 유사하게, CH2Cl2 중의 아세트산의 존재 하에, 2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일아민(Andrew, Herbert F.; Buckley, Donald. (1963), GB 926327)과 사이클로헥산온([108-94-1])의 혼합물을 환류 조건 하에 5시간 동안 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드과 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 296.4 [M+H+].
실시예 46
1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-4,5,6,7-테트라 하이드로 -2H-인다졸-3- 일 )-우레아
Figure 112011030030697-pct00061
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 사이클로헥실-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 45)을 사이클로헥실아이소시아네이트([3173-53-3])와 반응시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 421.3 [M+H+].
실시예 47
3- 클로로 -4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라 하이드로 -2H-인다졸-3- 일 )-우레이도]-벤조산
Figure 112011030030697-pct00062
47.1. 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터
실시예 1.2에 기술된 절차와 유사하게, 트라이에틸아민의 존재 하에, 사이클로헥실-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-아민(실시예 45)을 환류 조건 하에 120시간 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 3-클로로-4-아이소시아네이토-벤조산 메틸 에스터(실시예 9.1)와 반응시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 507.2 [M+H+].
47.2. 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산
실시예 2.2에 기술된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산 메틸 에스터를 주위 온도에서 1시간 동안 THF/MeOH(1/1) 중의 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 493.3 [M+H+].
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름-코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011030030697-pct00063
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 이 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 타정하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득한다. 이 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011030030697-pct00064
성분을 체질하고, 혼합한 후 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112011030030697-pct00065
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0까지 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 mL로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균처리한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011030030697-pct00066
활성 성분을, 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 이 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112011030030697-pct00067
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112013073804167-pct00068

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R2'와 R3'는 함께, 그리고 R4'와 R5'는 함께 이중 결합으로 대체되거나, R2', R3', R4' 및 R5'는 수소이고;
    R6은, C1-7알킬; C3-7사이클로알킬; C1-7알콕시C1-7알킬; 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐; 페닐C1-7알킬; 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되는 헤테로사이클일; 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은, -C(O)-NH-R8, -C(O)-R9, -S(O)2-R10, 및 -C(O)-OR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은, C3-7사이클로알킬; 하이드록시로 치환된 C3-7사이클로알킬; 또는 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, 하이드록시, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시, 카복실, C1-7알콕시카보닐, C1-7알콕시카보닐C1-7알킬, 카복실C1-7알킬, 카복실C1-7알콕시 및 C1-7알콕시카보닐C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R9는, C1-7알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-7알킬, 및 페닐C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, 하이드록시, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시, 카복실, C1-7알콕시카보닐, C1-7알콕시카보닐C1-7알킬, 카복실C1-7알킬, 카복실C1-7알콕시 및 C1-7알콕시카보닐C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되고;
    R10은, C1-7알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-7알킬, 및 페닐C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, 하이드록시, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시, 카복실, C1-7알콕시카보닐, C1-7알콕시카보닐C1-7알킬, 카복실C1-7알킬, 카복실C1-7알콕시 및 C1-7알콕시카보닐C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환되며;
    R11은, C1-7알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-7알킬, 및 페닐C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, 하이드록시, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시, 카복실, C1-7알콕시카보닐, C1-7알콕시카보닐C1-7알킬, 카복실C1-7알킬, 카복실C1-7알콕시 및 C1-7알콕시카보닐C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2'와 R3'가 함께 그리고 R4'와 R5'가 함께 이중 결합으로 대체된, 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    R6이 C3-7사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R6이, 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -C(O)-NH-R8인, 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -C(O)-R9인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R9가 C3-7사이클로알킬C1-7알킬인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -S(O)2-R10인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R10이 C3-7사이클로알킬C1-7알킬인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -C(O)-OR11인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
    4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
    1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
    1-부틸-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    1-사이클로헥실-3-(2,6-다이메틸-페닐)-1-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레아,
    벤질-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-아민,
    1-벤질-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    3-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
    4-{3-벤질-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-우레아,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
    4-{3-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-우레이도}-3-클로로-벤조산,
    4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-메틸-벤조산,
    3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-페닐-우레아,
    3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(2-메톡시-에틸)-우레아,
    3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-페닐-우레이도}-벤조산 메틸 에스터,
    1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    3-클로로-4-[3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-벤조산,
    (3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-페닐)-아세트산,
    4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-메틸-벤조산,
    3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-벤조산,
    {4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페녹시}-아세트산,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아,
    3-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
    3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-2-메틸-벤조산,
    1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    1-[5-클로로-2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-(3-에톡시-페닐)-우레아,
    (4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터,
    3-클로로-4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로부틸-우레이도}-벤조산,
    2-(4-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레이도}-4-메틸-벤조산,
    N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-C-다이사이클로헥실-메탄설폰아마이드,
    1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아마이드,
    [2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-사이클로헥실-카밤산 사이클로헥실 에스터,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로펜틸-우레아,
    N-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-N-사이클로헥실-2-페닐-아세트아마이드,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-1,3-다이사이클로헥실-우레아,
    트랜스-1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-(4-하이드록시-사이클로헥실)-우레아,
    1-[2-(4-클로로-페닐)-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-1-피리딘-3-일-우레아,
    1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    1-(3-클로로-페닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-2H-인다졸-3-일]-3-사이클로헥실-우레아,
    사이클로헥실-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-아민,
    1,3-다이사이클로헥실-1-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레아, 및
    3-클로로-4-[3-사이클로헥실-3-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-일)-우레이도]-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 환원제 및 산의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 케톤 또는 알데하이드로 환원성 아미노화시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 Ic의 화합물에 R7기를 도입함에 의해 화학식 Ic의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(이 때, R7은 제 1 항에 정의된 바와 같음); 및
    (c) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112013073804167-pct00069

    [화학식 III]
    O=R6
    [화학식 Ic]
    Figure 112013073804167-pct00074

    상기 식에서,
    R1 내지 R5'는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R6은, C1-7알킬, C3-7사이클로알킬, C1-7알콕시C1-7알킬, 헤테로사이클일, 및 페닐C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 페닐은, 독립적으로, C1-7알킬, 할로겐, 할로겐C1-7알킬, 하이드록시, C1-7알콕시, 할로겐C1-7알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환 또는 비치환된다.
  18. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민으로 친핵성 방향족 치환시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 Ic의 화합물에 R7기를 도입함에 의해 화학식 Ic의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(이 때, R7은 제 1 항에 정의된 바와 같음); 및
    (c) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112013073804167-pct00071

    [화학식 V]
    R6-NH2
    [화학식 Ic]
    Figure 112013073804167-pct00072

    상기 식에서,
    R1 내지 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 파르네소이드-X-수용체(FXR) 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로서,
    상기 질병이 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 골다공증, 파킨슨병 또는 알츠하이머병인,
    약학적 조성물
  20. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한, 화합물.
  21. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 파르네소이드-X-수용체(FXR) 조절제에 의해 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 질병이 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 콜레스테롤 흡수 질병, 죽상경화증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 신질환, 비만, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 건선, 암, 골다공증, 파킨슨병 또는 알츠하이머병인,
    화합물.
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  25. 제 1 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 약학적 조성물.
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