JP5450632B2 - 3−アミノ−インダゾール又は3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され;
R2’及びR3’は一緒になってならびにR4’及びR5’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はR2’、R3’、R4’及びR5’は水素であり;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R7は、
水素、
−C(O)−NH−R8、
−C(O)−R9、
−S(O)2−R10、及び
−C(O)−OR11
からなる群より選択され;
R8は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され;
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R11は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される}
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され;
R2’及びR3’は一緒になってならびにR4’及びR5’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はR2’、R3’、R4’及びR5’は水素であり;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R7は、
水素、
−C(O)−NH−R8、
−C(O)−R9、
−S(O)2−R10、及び
−C(O)−OR11
からなる群より選択され;
R8は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され;
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R11は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される}
の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩に関する。
を有する化合物であることを意味する。
を有する化合物を意味する。
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
1−ブチル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
ベンジル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン、
1−ベンジル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
3−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
4−{3−ベンジル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
4−{3−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−メチル−安息香酸、
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−フェニル−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル−ウレイド}−安息香酸メチルエステル、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
3−クロロ−4−[3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレイド]−安息香酸、
(3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−フェニル)−酢酸、
4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−メチル−安息香酸、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
{4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェノキシ}−酢酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア、
3−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−2−メチル−安息香酸、
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア、
(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロブチル−ウレイド}−安息香酸、
2−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸、
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−4−メチル−安息香酸、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−C−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロペンチル−ウレア、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−2−フェニル−アセトアミド、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−ピリジン−3−イル−ウレア、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
シクロヘキシル−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−アミン、
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
1−ブチル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
4−{3−ベンジル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−フェニル−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
(3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−フェニル)−酢酸、
3−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ウレア、
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ウレア、
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである
a)還元剤及び酸の存在下で、式II:
の化合物を、式III:
のケトン又はアルデヒドで還元的アミノ化して、式Ic:
の化合物を得、また所望ならば、
b)式Icの化合物を式Iの化合物(式中、R7は、前記と同義の、−C(O)−NH−R8、−C(O)−R9、−S(O)2−R10及び−C(O)−OR11からなる群より選択される)に変換し、さらに所望ならば、
c)得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法に関する。
a)式IV:
の化合物を、式V:
のアミンで求核的芳香族置換して、式Ic:
の化合物を得、また所望ならば、
b)式Icの化合物を式Iの化合物(式中、R7は、本明細書中前記と同義の、−C(O)−NH−R8、−C(O)−R9、−S(O)2−R10及び−C(O)−OR11からなる群より選択される)に変換し、さらに所望ならば、
c)得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法に関する。
コレステロール生合成阻害剤(HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン及びリバスタチン);スクアレンエポキシダーゼ阻害剤(例えば、テルビナフィン);血漿HDL上昇剤(例えば、CETP阻害剤、例えばアナセトラピブ、R1658);ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト(例えば、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン);PPARアルファアゴニスト(例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲンフィブロジル);PPAR二重アルファ/ガンマアゴニスト(例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ペリグリタザール);胆汁酸封鎖剤(例えば、アニオン交換樹脂、又は四級アミン類(例えば、コレスチラミン又はコレスチポール));胆汁酸輸送阻害剤(BATi);ニコチン酸、ナイアシンアミド;コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ);アシル−補酵素A:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(例えば、アバシミブ);選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン);LXRアルファ又はベータアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト(例えば、22(R)−ヒドロキシコレステロール、24(S)−ヒドロキシコレステロール、T0901317又はGW3965);ミクロソームトリグリセリド移動タンパク質(MTP)阻害剤、抗糖尿病剤、例えばインスリン及びインスリン類縁体(例えば、LysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤;スルホニルウレア及び類縁体(例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド)、ビグアニド類(例えば、メトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェノホルミン、ブホルミン)アルファ2−アンタゴニスト及びイミダゾリン類(例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン)、チアゾリジンジオン類(例えば、ピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット、又はボグリボース)、メグリチニド類(例えば、レパグリニド又はナテグリニド)、DPP−4阻害剤(例えば、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン)、インクレチン類(例えば、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニスト(例えば、エクセナチド(Byetta(商標))、NN2211(リラグルチド)、GLP−1(7−36)アミド及びその類縁体、GLP−1(7−37)及びその類縁体、AVE−0010(ZP−10)、R1583(タスポグルチド),GSK−716155(アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences)、BRX−0585(Pfizer/Biorexis)及びCJC−1134−PC(エクセンジン−4:PC−DAC(商標)及びグルコース依存性インスリノトロピックペプチド(GIP));アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチド、AC−137);インスリン分泌促進薬(例えば、リノグリリド、ネタグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド);SGLT−2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン(BMS)、セルグリフロジン(Kissei)、AVE2268(Sanofi-Aventis);例えばWO00/58293A1に開示されている化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤;抗肥満剤、例えば神経成長因子アゴニスト(例えば、アクソカイン)、成長ホルモンアゴニスト(例えば、AOD−9604),アドレナリン作動性取り込み阻害剤(例えば、GW−320659)、5−HT(セロトニン)再取り込み/輸送体阻害剤(例えば、プロザック)、5−HT/NA(セロトニン/ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)、DA(ドパミン)再取り込み阻害剤(例えば、ブプロプリオン)、5−HT、NA及びDA再取り込みブロッカー、ステロイド性植物抽出物(例えば、p57)、NPY1又は5(神経ペプチドY Y1又はY5)アンタゴニスト、NPY2(神経ペプチドY Y2)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、GHSR1a(成長ホルモン分泌促進薬受容体)アンタゴニスト/逆アゴニスト、グレリン抗体、MCH1R(メラミン濃縮ホルモン1R)アンタゴニスト(例えば、SNAP7941)、MCH2R(メラミン濃縮ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、H3(ヒスタミン受容体3)逆アゴニスト又はアンタゴニスト、H1(ヒスタミン1受容体)アゴニスト、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、ACC−2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−1)阻害剤、β3(ベータアドレナリン作動性受容体3)アゴニスト、DGAT−2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤、DGAT−1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、UCP−1(脱共役タンパク質−1)、2又は3活性化剤、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、GLP−1(グルカゴン様ペプチドー1)アゴニスト、IL−6アゴニスト、a−MSHアゴニスト、AgRPアンタゴニスト、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、5−HT1Bアゴニスト、POMCアンタゴニスト、CNTF(毛様体神経向性因子又はCNTF誘導体)、NN2211、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エクセンジン−4アゴニスト、5−HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシレート輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、CB−1(カンナビノイド−1受容体)逆アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、SR141716)、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット);シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤(例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ);トロンビン阻害剤(例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン);血小板凝集阻害剤(例えば、グリコプロテインIIb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン);ビタミンB6及びその薬学的に許容される塩;ビタミンB12;葉酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル;抗酸化性ビタミン、例えばC及びEならびにベータカロテン;ベータブロッカー(例えば、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタン;アンチオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル;カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム;エンドセリアン(endothelian)アンタゴニスト;アスピリン;ATP−結合カセット輸送体−A1遺伝子発現を増進する、LXRリガンド以外の薬剤;ならびにビスホスホナート化合物(例えば、アレンドロナートナトリウム)
からなる群より選択される1個若しくは複数個の化合物を組み合わせる、本明細書で提供される1個若しくは複数個の式Iの化合物若しくは組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体を使用する併用療法である。
FXRリガンド結合ドメインへの試験物質の結合は、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイは、50mM Hepes、pH7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2よりなる緩衝液中で実行した。96ウェルプレートの各反応ウェルについて、40nMのGST−FXR LBD融合タンパク質を、振盪することにより50μlの最終容量で、10μgグルタチオン・ケイ酸イットリウムSPAビーズ(Pharmacia Amersham)に結合させた。放射性リガンド(例えば、40nM)の2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド)を加え、反応物を試験化合物の存在下に室温で30分間インキュベーションしてから、シンチレーション近接計数を行った。全ての結合アッセイは、96ウェルプレート中で実行し、結合リガンドの量は、オプチプレート(OptiPlates)(Packard)を用いるパッカード・トップカウント(Packard TopCount)で測定した。用量応答曲線は、6×10−9M〜2.5×10−5Mの濃度の範囲内で遂行した。
95%O2/5%CO2雰囲気で37℃の10%FBSを含むDMEM培地中で、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK21 ATCC CCL10)を増殖させた。細胞を105個/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種し、その後、pFA−FXR−LBD又は発現プラスミド+レポータプラスミドをトランスフェクトした。Fugene6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用い、提示されたプロトコルに従って、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの6時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、104個/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。24時間細胞を付着させた後に培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含むフェノールレッド不含培地(最終的なDMSO濃度:0.1%)100μlと交換した。細胞を物質と共に24時間インキュベーションした後、上清50μlを廃棄し、その後、Lusiferase Constant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)50μlを添加して細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の指標であるルミネセンスを、パッカード・トップカウントで検出した。試験物質の存在下での転写活性を、その物質の非存在下でインキュベーションした細胞のそれと比較して、ルミネセンスの倍率変化として表した。XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd. 英国)を用いて、EC50値を算出した。
略語:
CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、d=日、DMF= N,N−ジメチル−ホルムアミド、eq.=当量、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、HCl=塩酸、iPrOAc=イソプロイルアセタート、MeOH=メタノール、min=分、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=重炭酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、quant.=定量、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン。
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア
CH2Cl2(43ml)中の2−フェニル−2H−インダゾール−3−アミン(800mg、4mmol;Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622)の溶液に、シクロヘキサノン(1.97ml、19mmol;[108−94−1])、酢酸(0.22ml、4mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.43g、11mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を還流条件下で12時間加熱し、氷水/NaHCO3水溶液 1/1に注ぎ、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色の油状物をMeOH(20ml)に溶解し、還流条件下で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(206mg、0.7mmol;18%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=292.4[M+H+]。
イソシアン酸シクロヘキシル(13μl、0.1mmol;[3173−53−3])を、トルエン(0.4ml)中のシクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(30mg、0.1mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。溶液を還流条件下で12時間加熱し、イソシアン酸シクロヘキシル(7μl、60μmol;[3173−53−3])を加え、更に6時間加熱し続けた。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製し、標記化合物(11mg、26μmol;27%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=417.4[M+H+]。
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例1.1)をトルエン中の4−イソシアナト−安息香酸エチルエステル([30806−83−8])と反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=483.3[M+H+]。
THF/MeOH 2/1(150μl)中の4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸エチルエステル(10mg、21μmol)の溶液に、1N 水酸化リチウム水溶液(120μl、120μmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、氷水/1N HCl水溶液 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(10mg、22umol;定量)を黄色の固体として得た。MS:m/e=455.4[M+H+]。
1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア
1−ブチル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(30mg、137umol;Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)及び密閉管中のN−メチル2−ピロリドン(0.4ml)中のn−ブチルアミン(230μl、2.3mmol)の溶液を、175℃に48時間加熱した。反応混合物を氷水/ブライン 1/1に注ぎ、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(11mg、37umol;32%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=300.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、ブチル−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミンをイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=425.3[M+H+]。
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア
ベンジル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン
CH2Cl2(16ml)中の2−フェニル−2H−インダゾール−3−アミン(300mg、1.4mmol;Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622)の溶液に、ベンズアルデヒド(730μl、7.2mmol;[100−52−7])、酢酸(220ul、4.3mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(912mg、4.3mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を還流条件下で64時間加熱し、氷水/NaHCO3水溶液 1/1に注いで、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(470mg、1.5mmol;定量)を黄色の固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H+]。
水素化ホウ素ナトリウム(245mg、6.46mmol)を、エタノール(13ml)中の(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−[1−フェニル−メチリデン]−アミン(480mg、1.61mmol)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、氷水/NaHCO3水溶液 1/1に注いで、iPrOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(314mg、1.05mmol;65%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=300.4[M+H+]。
1−ベンジル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、密閉管中のN−メチル2−ピロリドン中のベンジルアミンと175℃で48時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=334.4[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、ベンジル−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で48時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=459.4[M+H+]。
3−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸
実施例1.2で記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例1.1)を、トルエン中の3−イソシアナト−安息香酸エチルエステル([41221−47−0])と還流条件下で72時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=469.3[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて5時間処理し、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=455.1[M+H+]。
4−{3−ベンジル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸
CH2Cl2(1.5ml)中のトリホスゲン(59mg、200μmol)の氷冷溶液に、4−アミノ−3−クロロ−安息香酸メチルエステル(100mg、540μmol;[84228−44−4])及びCH2Cl2(0.5ml)中のEt3N(150μl、1.1mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで粉砕し、固体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固し、標記化合物(111mg、520μmol;97%)を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=228.9[M+NH4 +]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、ベンジル−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(実施例7.1)を、トルエン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステルと還流条件下で72時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=547.0[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、4−{3−ベンジル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて3日間処理し、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:m/e=530.0[M−H−]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中のテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミン([38041−19−9])と密閉管中で175℃にて48時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=328.4[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で5日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=453.3[M+H+]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中のシクロヘキシルアミン([108−91−8])と175℃にて密閉管中で48時間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。MS:m/e=327.3[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で24時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=451.1[M+H+]。
4−{3−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、ブチル−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(実施例4.1)を、トルエン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と還流条件下で5日間反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS:m/e=510.9[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、4−{3−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS:m/e=496.1[M−H−]。
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−メチル−安息香酸
実施例9.1に記載した手順と同様にして、4−アミノ−3−メチル−安息香酸メチルエステル([18595−14−7])を、CH2Cl2中のEt3Nの存在下、トリホスゲンと還流条件下で14時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=191.1[M+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例1.1)を、トルエン中の3−メチル−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステルと還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=483.4[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−メチル−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=469.4[M+H+]。
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例1.1)を、トルエン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=503.0[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて6時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=489.3[M+H+]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−フェニル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中のフェニルアミン([62−53−3])と密閉管中で175℃にて48時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=320.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−フェニル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で5日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=445.1[M+H+]。
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸
1−クロロ−4−ニトロソ−ベンゼン(9.1g、64mmol;[932−98−9])を、酢酸(430ml)中の4,5−ジフルオロ−2−ヨード−フェニルアミン(10.9g、43mmol;[847685−01−2])の溶液に加えた。反応混合物を還流状態下で14時間加熱した。氷水(1L)及びEtOAc(1L)を加え、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ヘプタン)により精製して、標記化合物(4.34g、11mmol;27%)を橙色の固体として得た。MS:m/e=377.9[M+]。
銅(I)シアン化物(9.76g、109mmol)を、アルゴン雰囲気下、1−プロパノール(95ml)中の(4−クロロ−フェニル)−(4,5−ジフルオロ−2−ヨード−フェニル)−ジアゼン(5.89g、16mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で14時間加熱し、CH2Cl2/ヘプタン 1/1(70ml)で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、標記化合物(3.3g、12mmol;77%)を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=278.0[M+H+]。
スズ(II)クロリド(11.4g、60mmol)を、アルゴン雰囲気下、エタノール(91ml)中の2−(4−クロロ−フェニルアゾ)−4,5−ジフルオロ−ベンゾニトリル(3.3g、12mmol)の溶液に加えた。懸濁液を還流条件下で16時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を半飽和NaHCO3水溶液/EtOAc 1/1に取り、層を分離し、別々にdicaliteで濾過した。水層の濾液をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせ、氷水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(3.2g、11mmol;95%)を明褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=280.0[M+H+]。
実施例1.1に記載した手順と同様にして、2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イルアミンとシクロヘキサノン([108−94−1])の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとCH2Cl2中の酢酸の存在下で、還流条件下で96時間反応させ、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS:m/e=362.5[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミンを、1,2−ジクロロエタン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と、Et3N(1.4当量)の存在下、還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を明褐色のガム状物として得た。MS:m/e=573.0[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で60℃にて24時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=559.3[M+H+]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中の2−メトキシ−エチルアミン([109−85−3])と密閉管中で175℃にて48時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=302.3[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を褐色の泡状物として得た。MS:m/e=427.4[M+H+]。
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル−ウレイド}−安息香酸メチルエステル
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中の3−クロロ−フェニルアミン([108−42−9])と密閉管中で175℃にて48時間反応させ、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=354.2[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、(3−クロロ−フェニル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=479.3[M+H+]。
3−クロロ−4−[3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレイド]−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(実施例17.1)を、トルエン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と還流条件下で7日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=513.0[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−[3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレイド]−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物黄色の泡状物として得た。MS:m/e=497.1[M−H−]。
(3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−フェニル)−酢酸
N−クロロスクシンイミド(391mg、2.93mmol)を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル(10ml)中の(4−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(500mg、2.79mmol;[5438−70−0])の溶液を加えた。反応混合物を50℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をiPrOAc/ブライン 1/1に取った。層を分離し、水層をiPrOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標記化合物(481mg、2.25mmol;81%)を褐色の油状物として得た。MS:m/e=214.1[M+H+]。
実施例9.1に記載した手順と同様にして、(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−酢酸エチルエステルを、CH2Cl2中のEt3Nの存在下、トリホスゲンと還流条件下で48時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=257.0[M+NH4 +]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例11.1)を、Et3N(1.4当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中の(3−クロロ−4−イソシアナト−フェニル)−酢酸エチルエステルと還流条件下で2日間反応させ、標記化合物を褐色のガム状物として得た。MS:m/e=565.3[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、(3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−フェニル)−酢酸エチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=536.8[M+H+]。
4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−メチル−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例11.1)を、Et3N(1.4当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中の3−メチル−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例14.1)と還流条件下で2日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=517.1[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−メチル−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=503.0[M+H+]。
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例11.1)を、1,2−ジクロロエタン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と、Et3N(1.4当量)の存在下、還流条件下で2日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=537.1[M+H+]。
実施例 2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=521.0[M−H−]。
{4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェノキシ}−酢酸
実施例9.1に記載した手順と同様にして、(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル塩酸塩(Kori, Masakuni; Miki, Takashi; Nishimoto, Tomoyuki; Tozawa, Ryuichi. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001098282 A1)を、CH2Cl2中のEt3N(3.5当量)の存在下、トリホスゲンと還流条件下で14時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=243.1[M+NH4 +]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例1.1)を、1,2−ジクロロエタン中の(3−フルオロ−4−イソシアナト−フェノキシ)−酢酸メチルエステルと、Et3N(1.4当量)の存在下、還流条件下で2日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=516.8[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、{4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェノキシ}−酢酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で60℃にて1時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=501.0[M−H−]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中の3−エトキシ−フェニルアミン([621−33−0])と密閉管中で175℃にて4日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=364.3[M+H+]。
実施例1.2に記載の手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−(3−エトキシ−フェニル)−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS;m/e=489.1[M+H+]。
3−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
テトラヒドロフラン(10ml)中の(tert−ブトキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.6g、3.9mmol;[35000−37−4])の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(0.44g、3.9mmol)を加えた。15分間撹拌した後、3−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.60g、3.5mmol;[160538−51−2])を加えた。1.5時間後、懸濁液を水に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、n−ヘプタン:tert−ブチルメチルエーテル(100:0〜80:20)の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(804mg、3.01mmol;86%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=194.0[M−C4H9O+]。
酢酸エチル(10ml)中の(E)−3−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アクリル酸 tert−ブチルエステル(804mg、3.01mmol)の溶液を、10% パラジウム担持炭により1.5barで30分間水素化した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、生成物を明褐色の固体(713mg、3mmol;99%)として得た。この物質は次の工程のために十分純粋だった。MS:m/e=240.0[M+H+]。
実施例9.1に記載した手順と同様にして、3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、CH2Cl2中のEt3Nの存在下、トリホスゲンと還流条件下で20時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=265.1[M+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例9.1)を、Et3Nの存在下、1,2−ジクロロエタン中の3−(3−フルオロ−4−イソシアナト−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルと還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。MS:m/e=591.3[M+H+]。
3−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(20mg、34μmol)を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン(190μl)中の4M HClの溶液に溶解した。溶液を周囲温度で14時間撹拌し、氷水/1N 水溶液 1/1に注ぎ、TBMEで2回抽出した。水層を1N HClで酸性化し、iPrOAcで2回抽出した。抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)により精製して、標記化合物(2mg、3.7μmol;12%)を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=535.3[M+H+]。
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−2−メチル−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例9.1)を、Et3N(1.4当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中の3−イソシアナト−2−メチル−安息香酸メチルエステル([480439−28−9])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=517.2[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−2−メチル−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を無色の固体として得た。MS:m/e=503.4[M+H+]。
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中の3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミン([857091−30−6])と密閉管中で175℃にて3日間反応させ、標記化合物を灰色の結晶として得た。MS:m/e=372.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=496.9[M+H+]。
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア
塩化チオニル(213ml)中の2−アジド−N−(4−クロロ−フェニル)−ベンズアミド(29.7g、109mmol; Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H. Synthesis (1979), (4), 308-9)の溶液を、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で8時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去した。残留物を、氷水/飽和NaHCO3水溶液 1/1に取り、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/飽和NaHCO3水溶液 1/1、氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を結晶化(CH2Cl2/ヘプタン)により精製し、3,5−ジクロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(副産物)と3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(主要生成物)の混合物(20.4g)、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
3,5−ジクロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール:MS:m/e=296.0[M+]。
3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール:MS:m/e=262.0[M+]。
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3,5−ジクロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール及び3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾールの混合物を、N−メチル2−ピロリドン中の3−エトキシ−フェニルアミン([621−33−0])と密閉管中で175℃にて4日間反応させ、標記化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、iPrOAc/ヘプタン)により精製して、黄色の泡状物として得た。MS:m/e=398.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−(3−エトキシ−フェニル)−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と、還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS:m/e=523.3[M+H+]。
(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロブチル−ウレイド}−安息香酸
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中のシクロブチルアミン([2516−34−9])と、密閉管中で175℃にて3日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=298.4[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロブチル−アミンを、1,2−ジクロロエタン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と、Et3N(3当量)の存在下、還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=509.4[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロブチル−ウレイド}−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=495.3[M+H+]。
2−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸
実施例9.1に記載した手順と同様にして、2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(Chung, Jae-Uk; Kim, Su Yeon; Lim, Ju-Ok; Choi, Hyun-Kyung; Kang, Sang-Uk; Yoon, Hae-Seok; Ryu, HyungChul; Kang, Dong Wook; Lee, Jeewoo; Kang, Bomi; Choi, Sun; Toth, Attila; Pearce, Larry V.; Pavlyukovets, Vladimir A.; Lundberg, Daniel J.; Blumberg, Peter M. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(18), 6043-6053)を、CH2Cl2中のEt3Nの存在下、トリホスゲンと還流条件下で16時間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=255.4[M+NH4 +]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例9.1)を、Et3Nの存在下、1,2−ジクロロエタン中の2−(3−フルオロ−4−イソシアナト−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルと還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=563.5[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、2−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=549.3[M+H+]。
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−4−メチル−安息香酸
実施例9.1に記載した手順と同様にして、3−アミノ−4−メチル−安息香酸メチルエステル([18595−18−1])を、CH2Cl2中のEt3Nの存在下、トリホスゲンと還流条件下で16時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:m/e=191[M+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミン(実施例9.1)を、Et3N(2.2当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中の3−イソシアナト−4−メチル−安息香酸メチルエステルと還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS:m/e=517.2[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−4−メチル−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて14時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=503.3[M+H+]。
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−C−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
3−クロロアニリン(12.4ml、118mmol;[108−42−9])及びNa2SO4(3.36g、24mmol)を、アルゴン雰囲気下、THF(12ml)中の4−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(1g、6mmol;[2923−96−8])の溶液を加えた。懸濁液を50℃で16時間撹拌した。Na2SO4を除去し、インジウム(2.04g、18mmol)及びヨウ素(1.2g、5mmol)を加え、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を1M HCl水溶液/iPrOAc 1/1に注いだ。水層をiPrOAcで更に1回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を結晶化(CH2Cl2)により精製し、標記化合物(672mg、1.8mmol;31%)を白色の粉末として得た。MS:m/e=372.0[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、(3−クロロ−フェニル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=497.3[M+H+]。
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロペンチル−ウレア
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−2−フェニル−アセトアミド
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア
塩化チオニル(27.3ml)中の2−アジド−4−フルオロ−安息香酸(3.01g、17mmol; Barral, Karine; Moorhouse, Adam D.; Moses, John E. Organic Letters (2007), 9(9), 1809-1811)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で溶解した。反応混合物を80℃に1.5時間加熱し、減圧下で乾燥させ、2−アジド−4−フルオロ−ベンゾイルクロリドを橙色の油状物として得た。2−アジド−4−フルオロ−ベンゾイルクロリドを、アルゴン雰囲気下、CH2Cl2(23ml)に周囲温度で溶解した。4−クロロ−フェニルアミン(2.12g、17mmol;[106−47−8])を加え、反応混合物を周囲温度で14時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液をpH8に調整するまで加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で更に2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、褐色の固体を得て、これをヘプタン/CH2Cl2から結晶化し、標記化合物(3.08g、11mmol;64%)をオフホワイトの結晶として得た。MS:m/e=291.0[M+H+]。
2−アジド−N−(4−クロロ−フェニル)−4−フルオロ−ベンズアミド(2.7g、1mmol)を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル(18.2ml)に周囲温度で溶解した。反応混合物を還流条件下で14時間加熱し、減圧下で乾燥させた。残留物を氷水/飽和NaHCO3水溶液 1/1及びCH2Cl2に取った。層を分離し、水層をCH2Cl2で更にもう1回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(2.47g、8.8mmol;95%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=280.9[M+H+]。
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾールを、N−メチル2−ピロリドン中のシクロヘキシルアミン([108−91−8])と、密閉管中で150℃にて72時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=344.5[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で5日間反応させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=469.4[M+H+]。
trans−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ウレア
実施例1.2に記載した手順と同様にして、(3−クロロ−フェニル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−アミン(実施例19.1)を、1,2−ジクロロエタン中のtrans−tert−ブチル−(4−イソシアナト−シクロへキシルオキシ)−ジメチル−シラン(Dermatakis, Apostolos; Kabat, Marek Michal; Luk, Kin-Chun; Rossman, Pamela Loreen; So, Sung-Sau. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004041822 A1)と、Et3N(3当量)の存在下、還流条件下で6日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=611.2[M+H+]。
フッ化水素酸(48%、200μl、16μmol)を、CH3CN/CH2Cl2 1/1(400μl)中のtrans−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレア(10mg、16μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、CH2Cl2(5ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(2mg、4μmol;25%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=495.5[M+H+]。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−ピリジン−3−イル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール(Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9)を、N−メチル2−ピロリドン中の3−アミノピリジン([462−08−8])と密閉管中で175℃にて4日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=321.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:m/e=446.0[M+H+]。
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
実施例35.1に記載した手順と同様にして、3−クロロアニリンを、Na2SO4、インジウム及びヨウ素の存在下、4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(Daubie, Christophe; Legrand, Jean Jacques; Pemberton, Clive. Eur. Pat. Appl. (1993), EP 538 100 A1)と反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。MS:m/e=388.0[M−H−]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、1,2−ジクロロエタン中の(3−クロロ−フェニル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを、Et3N(3当量)の存在下、イソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で3日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS:m/e=515.4[M+H+]。
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア
実施例4.1に記載した手順と同様にして、3−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール(実施例40.2)を、N−メチル2−ピロリドン中の3−クロロ−フェニルアミン([108−42−9])と密閉管中で175℃にて72時間反応させ、標記化合物を無色の結晶として得た。MS:m/e=372.1[M+H+]。
実施例1.2に記載した手順と同様にして、Et3N(3当量)の存在下、(3−クロロ−フェニル)−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−アミンを1,2−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル([3173−53−3])と還流条件下で4日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。MS:m/e=497.1[M+H+]。
シクロヘキシル−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−アミン
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸
実施例1.2に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−アミン(実施例45)を、トリエチルアミンの存在下、1,2−ジクロロエタン中の3−クロロ−4−イソシアナト−安息香酸メチルエステル(実施例9.1)と還流条件下で120時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=507.2[M+H+]。
実施例2.2に記載した手順と同様にして、3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸メチルエステルを、THF/MeOH 1/1中の1N 水酸化リチウム水溶液で、周囲温度にて1時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。MS:m/e=493.3[M+H+]。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0を得るのに適切な量
注射用水 全量を1.0mlにするのに適切な量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
好味添加剤 1.0mg
Claims (26)
- 式I:
{式中、
R1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され;
R2’及びR3’は一緒になってならびにR4’及びR5’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はR2’、R3’、R4’及びR5’は水素であり;
R6は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R7は、
−C(O)−NH−R8、
−C(O)−R9、
−S(O)2−R10、及び
−C(O)−OR11
からなる群より選択され;
R8は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され;
R9は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R10は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]
からなる群より選択され;
R11は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される}
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1がフェニル環であり、この環は置換されていないか又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又はハロゲンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2’及びR3’が一緒になってならびにR4’及びR5’が一緒になって、二重結合で置き換えられている、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R6が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル、
テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリル、及び
ピリジル
からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - R6がシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R6が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R7が−C(O)−NH−R8であり、R8が低級アルキル;シクロアルキル;低級シクロアルキルアルキル;ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル;ヘテロシクリル;非置換フェニル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R8が、シクロアルキル;ヒドロキシで置換されているシクロアルキル;非置換フェニル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項9記載の式Iの化合物。
- R7が−C(O)−R9であり、R9が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R9が低級シクロアルキルアルキルである、請求項11記載の式Iの化合物。
- R7が−S(O)2−R10であり、R10が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル[ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている]からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R10が低級シクロアルキルアルキルである、請求項13記載の式Iの化合物。
- R7が−C(O)−OR11であり、R11が低級アルキル;シクロアルキル;低級シクロアルキルアルキル;ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル;ヘテロシクリル;非置換フェニル;ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ(ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
1−ブチル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジメチル−フェニル)−1−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
1−ベンジル−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
3−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
4−{3−ベンジル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
4−{3−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−ウレイド}−3−クロロ−安息香酸、
4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−メチル−安息香酸、
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−フェニル−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−フェニル−ウレイド}−安息香酸メチルエステル、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
3−クロロ−4−[3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレイド]−安息香酸、
(3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−フェニル)−酢酸、
4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−メチル−安息香酸、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−安息香酸、
{4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェノキシ}−酢酸、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア、
3−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−2−メチル−安息香酸、
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−(3−エトキシ−フェニル)−ウレア、
(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、
3−クロロ−4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロブチル−ウレイド}−安息香酸、
2−(4−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸、
3−{3−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレイド}−4−メチル−安息香酸、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−C−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−2,N−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロペンチル−ウレア、
N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−N−シクロヘキシル−2−フェニル−アセトアミド、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ウレア、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−1−ピリジン−3−イル−ウレア、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(3−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1−(3−クロロ−フェニル)−1−[2−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−2H−インダゾール−3−イル]−3−シクロヘキシル−ウレア、
1,3−ジシクロヘキシル−1−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレア、
3−クロロ−4−[3−シクロヘキシル−3−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−ウレイド]−安息香酸、
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ベンジル−(2−フェニル−2H−インダゾール−3−イル)−アミン又はシクロヘキシル−(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)−アミンから選択される、化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物の製造方法であって、
a)還元剤及び酸の存在下で、式II:
(式中、R1〜R5’は、請求項1と同義である)
の化合物を、式III:
[式中、CRxRy 部分は、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、及び低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群より選択される基を意味する]
のケトン又はアルデヒドで還元的アミノ化して、式Ic:
(式中、R1〜R5’は、上記と同義であり、R6は、−CHRxRy基(ここで、CR x R y 部分は、前記定義のとおりである)であり、R7は、水素である)
の化合物を得、
b)式Icの化合物を式Iの化合物(式中、R7は、請求項1と同義の、−C(O)−NH−R8、−C(O)−R9、−S(O)2−R10及び−C(O)−OR11からなる群より選択される)に変換し、さらに所望ならば、
c)得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法。 - 請求項1〜16のいずれか記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用されるための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物。
- FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用されるための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物。
- 高LDL−コレステロール、高トリグリセリド、低HDL−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、インスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞/線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、乾癬、胃腸癌を含む癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物を含む医薬組成物。
- FXRモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物の使用。
- 高LDL−コレステロール、高トリグリセリド、低HDL−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、インスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞/線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、乾癬、胃腸癌を含む癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物又は請求項17記載の化合物の使用。
- 高レベルのLDL−コレステロール、高トリグリセリド、脂質異常症、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリック症候群の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項25記載の使用。
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