ES2444791T3 - Nuevos derivados de benzimidazol - Google Patents

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Uwe Grether
Bernd Kuhn
Rainer E. Martin
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
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Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi,carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo estánademás opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entrehalógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano; y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.

Description

Nuevos derivados de benzimidazol
La presente invención está relacionada con nuevos derivados de benzimidazol, su fabricación y su utilización como medicamentos. En particular, la invención está relacionada con los compuestos de fórmula (I)
en la que
10 R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi o alcoxi;
15 R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en la que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en la que el ciclohexilo, fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano;
y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.
El receptor farnesoide-X (FXR) es un factor de transcripción miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El FXR se identificó originalmente como un receptor activado por el farnesol, y
25 subsiguientes estudios revelaron un papel principal del FXR como un receptor de ácidos biliares [Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. y Shan,
B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 1999, 284, 1362-1365]. FXR se expresa en el hígado, intestino, riñón y la glándula adrenal. Se han clonado en humanos cuatro isoformas de corte y empalme.
30 Entre los principales ácidos biliares, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente de FXR. La unión de ácidos biliares o ligandos sintéticos al FXR induce la expresión transcripcional del heterodímero pareja de unión pequeño (SHP, del inglés small heterodimer partner), un miembro atípico de la familia de receptores nucleares que se une a varios receptores hormonales nucleares distintos, incluyendo el LRH-1 y LXR alfa, y que bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. y
35 Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 2000, 6, 507-515]. CYP7A1 y CYP8B son enzimas involucrados en la síntesis de ácidos biliares hepáticos. FXR reprime su expresión mediante la activación de la vía de SHP. FXR induce directamente la expresión de transportadores exportadores de ácido biliar de la familia ABC en los hepatocitos, lo que incluye la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína asociada a resistencia a multifármaco 2 (ABCC2) [Kast, H.
40 R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. y Edwards, P. A. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. y Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol.
45 Chem. 2001, 276, 28857-28865]. Los ratones con FXR delecionado muestran un desajuste de la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por los ácidos biliares y se ha demostrado que los agonistas sintéticos de FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. y Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 2003,
112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. y Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile ácido and lipid homeostasis. Cell 2000, 102, 731-744]. Estos datos muestran que FXR protege los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares al suprimir tanto la síntesis celular como la importación de ácidos biliares y estimulando su excreción biliar.
El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un regulador esencial de la homeostasis del colesterol sérico. Tras la biosíntesis de colesterol en el hígado, los ácidos biliares se secretan con la bilis en el lumen del intestino delgado para colaborar en la digestión y absorción de las grasas y vitaminas solubles en grasa. La proporción de los diferentes ácidos biliares determina su capacidad de solubilizar el colesterol. La activación de FXR reduce el tamaño y cambia la composición del conjunto de ácidos biliares, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol, y bloqueando de forma efectiva su absorción. Sería esperable que la absorción reducida resultara en niveles inferiores de colesterol en plasma. Además, los inhibidores directos de la absorción de colesterol como el ezetimibe disminuyen el colesterol en plasma, proporcionando algunas evidencias para apoyar esta hipótesis. Sin embargo el ezetimibe posee una eficacia limitada que parece debida a una respuesta de regulación positiva de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar la depleción de colesterol. Datos recientes muestran que el FXR se opone a este efecto en parte reprimiendo directamente la expresión de la reductasa de HMGCoA mediante una via que involucra a SHP y LRH1 [Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. y Osborne, T. F. Regulation of 3-hidroxi-3-metylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of colesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 2006, 281, 807-812]. El FXR también disminuye la síntesis hepática de triglicéridos mediante la represión de la expresión de SREBP1-c mediante una vía alternativa que involucra a SHP y LXR alfa. Así, los compuestos que activan el FXR pueden mostrar una eficacia terapéutica superior sobre la reducción del colesterol y los triglicéridos en plasma que las terapias actuales.
La mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria poseen unos niveles elevados de LDL aterogénico en plasma. Los inhibidores de la reductasa de HMGCoA (estatinas) son efectivos en la normalización de los niveles de LDL-C pero reducen el riesgo de episodios cardiovasculares como la apoplejía y el infarto de miocardio sólo en alrededor del 30%. Son necesarias terapias adicionales que se centren en la reducción adicional del LDL aterogénico así como en otros factores de riesgo lipídicos como los niveles elevados de triglicéridos en plasma y los niveles reducidos de HDL-C.
Una elevada proporción de pacientes diabéticos de tipo 2 en Estados Unidos muestran concentraciones anormales de lipoproteínas plasmáticas. La prevalencia de una colesterol total > 240 mg/dl es del 37% en hombres diabéticos y del 44% en mujeres diabéticas, y la prevalencia de un LDL-C > 160 mg/dl es del 31% y del 44%, respectivamente en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre se reduce a causa del trastorno parcial de la respuesta a la insulina. La diabetes de tipo II (DT2), también denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), constituye un 80-90% de todos los casos de diabetes en los países desarrollados. En la DT2, los islotes de Langerhans pancreáticos producen insulina pero los tejidos diana primarios (músculo, hígado y tejido adiposo) desarrollan una profunda resistencia a sus efectos. El cuerpo lo compensa produciendo más insulina, que finalmente acaba resultando en el fallo de la capacidad de producir insulina del páncreas. Así, la DT2 es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con múltiples comorbilidades, lo que incluye la dislipidemia y la resistencia a la insulina, así como la hipertensión, disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
La primera línea de tratamiento para la dislipidemia y la diabetes es una dieta baja en glucosa y baja en grasa, el ejercicio y la pérdida de peso. El cumplimiento puede ser moderado y el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas que se desarrollan se hace necesario, por ejemplo, con agentes moduladores de los lípidos como las estatinas, fibratos, fármacos hipoglucemiantes como las sulfonilureas y la metformina, o sensibilizadores a la insulina de tipo tiazolidindiona (TZD) de los agonistas PPAR gamma. Estudios recientes proporcionan evidencias de que los moduladores de FXR pueden haber mejorado el potencial terapéutico al proporcionar una normalización superior tanto de los niveles de LDL-C como de triglicéridos, actualmente obtenidos sólo con combinaciones de los fármacos existentes y, además, puede evitar los efectos de retroalimentación sobre la homeostasis de colesterol celular.
Los nuevos compuestos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, en la medida en que se unen y modulan el FXR selectivamente y de manera muy eficiente. En consecuencia, la absorción de colesterol se reduce, el colesterol LDL y los triglicéridos se reducen, y la aterosclerosis inflamatoria se reduce. Dado que los moduladores de FXR abordan múltiples facetas de la dislipidemia combinada y la homeostasis del colesterol, se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado en comparación con los compuestos ya conocidos en la materia.
A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se incluyen para ilustrar y definer el significado y alcance de los distintos términos utilizados para describir la invención aquí.
En la presente descripción, el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena sencilla o cadena ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena sencilla o cadena ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono, y en particular preferiblemente un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada con de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de cadena sencilla y
5 de cadena ramificada C1-C8 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo, y más preferiblemente metilo. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-C4.
El término "alcoxi", sólo o en combinación, significa un grupo con la fórmula alquilo-O-en la que el término
10 "alquilo" posee el significado que se ha proporcionado previamente, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi, y más preferiblemente, metoxi.
El término "halógeno", sólo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
15 El término "cicloalcoxi", sólo o en combinación, significa un grupo con la fórmula cicloalquilo-O-en la que el término "cicloalquilo" significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente, un anillo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo preferible de cicloalcoxi es ciclopropiloxi.
20 El término "haloalquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en la que uno o más átomos de hidrógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de hidrógeno, se reemplazan con un átomo de halógeno. Un ejemplo preferible de haloalquilo es el trifluorometilo.
25 El término "haloalcoxi", sólo o en combinación, significa un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de hidrógeno, se reemplazan con un átomo de halógeno. Un ejemplo preferible de haloalcoxi es trifluorometoxi.
El término "carboxi", sólo o en combinación, significa el grupo -COOH.
El término "ciano", sólo o en combinación, significa el grupo -CN.
El término "oxi", sólo o en combinación, significa el grupo -O-.
35 Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición aceptables a nivel farmacéutico. Ejemplos de tales sales aceptables a nivel farmacéutico son las sales de los compuestos de fórmula (I) con bases minerales compatibles a nivel fisiológico, como las sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio o amonio sustituido como por ejemplo, las sales de Na, K, Ca y trimetilamonio. El término "sales aceptables a nivel farmacéutico" se refiere a tales sales.
40 El término "ésteres aceptables a nivel farmacéutico" incluye derivados de los compuestos de fórmula (I), en los que un grupo carboxi se ha convertido a un éster. Los ésteres de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminalquilo, mono o dialquilaminalquilo, morfolinalquilo, pirrolidinalquilo, piperidinalquilo, piperazinalquilo, alquilpiperazinalquilo y aralquilo son ejemplos de ésteres adecuados. Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y
45 bencilo son ésteres preferibles. Los ésteres de metilo y etilo son especialmente preferibles. El término "ésteres aceptables a nivel farmacéutico" incluye además los compuestos de fórmula (I) en los que los grupos hidroxi se han convertido en los correspondientes ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos como, el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no sean tóxicos para los organismos
50 vivos.
Los compuestos de fórmula (I) preferibles como se han descrito anteriormente son auellos, en los que
R6 es de fórmula (II)
o de fórmula(III)
en la que
5 A es nitrógeno o CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano;
y en la que
10 R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi carboxicicloalcoxi y tetrazolilo, y el otro es hidrógeno.
Más son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que
15 R6 es de fórmula (II)
o de fórmula (III)
A es CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano;
25 R10 es hidrógeno o halógeno; R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi y carboxicicloalcoxi, y el otro es hidrógeno.
Son particularmente preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que
30 R6 es de fórmula (II)
o de fórmula (III)
A es CR7; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, triflorometoxi o ciano; R10 es hidrógeno o flúor;
10 R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi y carboxiciclopropoxi, y el otro es hidrógeno.
Son preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que
15 R6 es de fórmula (II)
o de fórmula (III)
en las que A, R7 y R10 son como se han definido anteriormente y en la que R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi y carboxiciclopropoxi, y el otro es hidrógeno.
25 Son más preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que
R6 es de fórmula (II) de fórmula (III)
en las que A, y R7 -R10 son como se han definido anteriormente.
También son particularmente preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R7 es hidrógeno, flúor, cloro o 10 metilo.
Más son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R10 es hidrógeno o flúor.
Los compuestos de fórmula (I), en los que A es nitrógeno son también preferibles.
Más son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R10 es hidrógeno.
Particularmente son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi y carboxiciclopropoxi, y el otro es hidrógeno.
Más son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R9 es carboxi.
También son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R4 es hidroxi o metoxi, y particularmente son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R4 es metoxi.
25 Los compuestos de fórmula (I), en los que R3 es hidrógeno o flúor son preferibles y particularmente los compuestos de fórmula (I), en los que R3 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R1 es flúor son preferibles.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R2 es flúor también son preferibles.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R1 y R2 son ambos flúor al mismo tiempo son particularmente preferibles.
También son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R5 es hidrógeno.
También son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi,
40 carboxiciclopropoxi o tetrazolilo, y en los que fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, metilo, trifluorometoxi, ciano y trifluorometilo.
También son preferibles los compuestos de fórmula (I), en los que R6 es carboxiciclohexilo,
45 carboximetilciclohexilo, carboxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y flúor, fenilo sustituido con carboxi y metilo, fenilo sustituido con carboxi y cloro, carboxipiridilo, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometoxi, fenilo sustituido con carboxi, ciano y flúor, carboxietoxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y ciano, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometilo, carboxiciclopropoxifenilo o fenilo sustituido con carboxietil y flúor.
En particular, son preferibles los compuestos de fórmula (Ia)
Son preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que el carbono asimétrico *Ca está en configuración (S) y son particularmente preferibles en la configuración (R) de acuerdo con la convención Cahn-Ingold-Prelog.
Son preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que el carbono asimétrico *Cb está en configuración (R) y particularmente preferibles en la configuración (S) de acuerdo con la convención Cahn-Ingold-Prelog.
En una realización particular de la invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de entre
ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido (trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexilo)acético; ácido trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexanocarboxílico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico;
ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-metilbenzoico; ácido 3-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-metilbenzoico; ácido 3-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3trifluorometoxi-benzoico; ácido 3-ciano-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-5fluoro-benzoico; ácido 2-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-fenoxi]propiónico; ácido 6-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-nicotínico; ácido 3-ciano-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3trifluorometil-benzoico; ácido 1-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-fenoxi]ciclo-propanocarboxílico; ácido 3-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3fluorofenil]-propiónico; ácido trans-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)ciclohexilo]-acético; y ácido [4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-ciclohexilo]acético.
En una realización particularmente preferible de la invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de entre ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; y ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico.
Los compuestos de fórmula (I) poseen uno o más átomo de C asimétricos y por lo tanto pueden existir como una mezcla enantiomérica, mezcla diestereomérica o como compuestos ópticamente puros.
En la medida en que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de fórmula (I) así como todos los productos intermediarios pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos o de acuerdo con los métodos que se indican a continuación. Los materiales de partida están disponibles a nivel comercial, son conocidos en la materia o pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos aquí.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por ejemplo mediante los métodos y procedimientos proporcionados a continuación. Un procedimiento típico para la preparación de compuestos de fórmula I se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1
En esta aproximación se condensan una aril orto diamina protegida con mono terc-butiloxicarbonilo A, un ácido
5 carboxílico B, un isonitrilo C y un aldehído D en un solvente orgánico, como por ejemplo metanol, para proporcionar la bis-amida E en una condensación multi-componentes de tipo Ugi (Esquema 1, paso a; los procedimientos típicos pueden encontrarse por ejemplo en "The Peptides" de Gross y Meienhofer Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, págs. 365-381). La bis-amida E se desprotege con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico) y espontáneamente sufre la ciclación al benzimidazol I deseado
10 (Esquema 1, paso b). Los procedimiento típicos aplicables a esta aproximación han sido descritos por ejemplo por P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M. G. Kelly y C. Hulme, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4959-4962 y P. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones y C. Hulme, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4963-4968, o por W. Zhang y P. Tempest, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6757-6760. Los benzimidazoles I, opcionalmente, pueden N-alquilarse mediante desprotonación con una base fuerte (por ejemplo NaH o LiHMDA) en un solvente adecuado (por
15 ejemplo tetrahidrofurano) y el subsiguiente tratamiento con un agente alquilante R5-X, siendo X un grupo saliente típico, como por ejemplo Cl, Br, I, alquilo SO2, fluoroalquilo SO2, arilo SO2 (Esquema 1, paso c).
Muchos de los bloques de construcción A-D están disponibles a nivel comercial. Si no es el caso, éstos pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles a nivel comercial mediante procedimientos descritos en
20 la bibliografía y normalmente conocidos para los expertos en la materia.
Las aril ortodiaminas protegidas con terc-butiloxicarbonilo A están disponibles a nivel comercial, o pueden obtenerse a partir de la diamina desprotegida correspondiente mediante un tratamiento con dicarbonato de diterc-butilo en un solvente orgánico, como metanol, en presencia de yodo como catalizador, como se describe por
25 ejemplo en R. Varala, S. Nuvula y S.R. Adapa, J. Org. Chem., 2006, 71, 8283, o mediante un tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en un solvente orgánico adecuado, como tetrahidrofurano, en presencia de una base, como por ejemplo diisopropiletilamina.
Los ácidos a-alcoxiarilacéticos B pueden sintetizarse mediante una condensación, catalizada por una base, de
30 los aldehídos F con haloformas (por ejemplo, cloroformo) y alcoholes (por ejemplo, metanol) como se describe en W. Reeve, C. W. Woods, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4062-4066 y A. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285 (Esquema 2, paso a).
Esquema 2
5 Una forma alternativa de síntesis de los ácidos a-alcoxiarilacéticos B consiste en la litiación de los compuestos G adecuados con una base fuerte como el n-BuLi en un solvente inerte como el tetrahidrofurano anhidro o éter a baja temperatura (por ejemplo -100 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno o argón. La adición lenta de glioxilato de etilo a un nucleófilo de litio así generado da lugar a los ácidos a-hidroxiarilacéticos de estructura general H (Esquema 3, paso a). La alquilación de los hidroxiácidos H puede realizarse con haluros, mesilatos o tosilatos
10 adecuados (o alcoholes transformados en cualquier otro grupo saliente adecuado X) en un solvente como DMF, diclorometano, dicloroetano o acetona a temperatura ambiente o elevada utilizando calentamiento convencional
o calentamiento por radiación microondas con la adición de una base de amina terciaria adecuada (por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina) o una base inorgánica (por ejemplo Cs2CO3, K2CO3) u óxido de plata (I) (Ag2O) o mediante reacciones de alquilación análogas (Esquema 3, paso b). Alternativamente, las estructuras 15 diana de fórmula J pueden ser accesibles mediante una reacción de Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, en Organic Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; págs. 335-656) utilizando alcoholes activados mediante una mezcla de fosfina, como una trialquilfosfina, por ejemplo tributilfosfina ((nBu)3P), o triarilfosfina, por ejemplo trifenilfosfina (Ph3P) y similares, y un compuesto azo como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de di-terc-butilo y similares, en un 20 solvente comúnmente utilizados para tales transformaciones, como el tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y similares. No existe ninguna restricción concreta en la naturaleza del solvente a utilizar, siempre que no ocasione efectos adversos sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierto grado. La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio rango de temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a temperatura de reflujo del solvente empleado. La hidrólisis del éster de los compuestos J
25 para dar lugar a las estructuras diana B puede conseguirse utilizando las condiciones de reacción estándar usadas para estos tipos de conversiones y conocidas para el experto en la materia, como la agitación con hidróxidos alcalinos (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH) en una mezcla de solvente que consiste normalmente en tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente o elevada, y en la que puede aplicarse calentamiento convencional o calentamiento por radiación microondas.
Esquema 3
35 Los isonitrilos C están disponibles a nivel comercial o pueden obtenerse por ejemplo mediante deshidratación de la correspondiente formamida R6-NH-CHO con un reactivo adecuado, como por ejemplo trifosgeno, fosgeno, POCl3 o Me2N=CH+Cl Cl- o mediante reacción de la correspondiente amina R6-NH2 con CHCl3 y NaOH en un solvente adecuado, como el metanol.
Los aldehídos D están disponibles a nivel comercial o pueden obtenerse mediante numerosos métodos conocidos para el experto en la materia. Los métodos de síntesis apropiados incluyen por ejemplo la reducción de los correspondientes carboxilatos con un agente reductor adecuado (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura, o LiAlH4 a temperatura elevada o ambiente) en un solvente adecuado, seguido por la oxidación del alcohol primario (por ejemplo con perrutenato (VII) de tetrapropilamonio, MnO2 activado o peryodano de Dess-Martin) para dar lugar a los aldehídos D.
Si uno de los materiales de partida o compuestos de fórmula (I) contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos bajo las condiciones de reacción de uno o más pasos de la reacción, pueden introducirse los apropiado grupos protectores (como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene y P. G. M. Wutts, 3ª Ed., 1999, Wiley, New York) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos en la materia. Tales grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis utilizando métodos estándar descritos en la bibliografía.
Si los compuestos A, B, C o D contienen centros estereogénicos, los compuestos (I) pueden obtenerse como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse mediante métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse por ejemplo en sus antípodas a través de sales diastereoméricas mediante su cristalización con ácidos o bases ópticamente puros, mediante la separación de las antípodas por métodos cromatográficos específicos utilizando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Si se desea o es necesario, los grupos funcionales presentes en (I) (como alquilo CO2, grupos amino, grupos ciano y otros) pueden derivarse a otros grupos funcionales utilizando procedimientos estándar típicos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, reducción del alquilo CO2 a -CH2OH con LiAlH4, hidrólisis del alquilo CO2 a CO2H y la subsiguiente conversión opcional a amida, o acilación de los grupos amino).
R6, tal y como está presente en (I) tras los pasos a y b, o los pasos a, b y c en el esquema anterior, puede transformarse o reemplazarse por otro R6 utilizando uno o una secuencia de pasos de reacción. Dos posibles ejemplos se proporcionan a continuación:
a) R6 = CH2Ph puede eliminarse por ejemplo utilizando condiciones de desbencilación (por ejemplo hidrógenolisis en un solvente como el metanol en presencia de un catalizador como el Pd(0) sobre polvo de carbón) y puede introducirse un nuevo R6 por ejemplo mediante desprotonación del CONHR5 resultante con una base fuerte (por ejemplo hexametildisililamida de litio) y un tratamiento con un agente alquilante R6-X (siendo X un grupo saliente típico, como por ejemplo Cl, Br, I, alquilo SO2, fluoroalquilo SO2, arilo SO2 y siendo R6 un alquilo C1-10, alcoxi inferior – alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior - alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo -alquilo inferior, arilalquilo inferior, di-arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior o heterociclilalquilo inferior) o alternativamente mediante un acoplamiento promovido por Pd (II) con R6-X (siendo R6 arilo o heteroarilo y siendo X Cl, Br, I o -OSO2CF3).
b) La hidrólisis de la porción -CCyCONR5R6 de (I) a -CCyCOOH L (Cy = ciclohexilo) puede llevarse a cabo utilizando condiciones adecuadas como el calentamiento en isopropanol en presencia de NaOH o LiOH. Un nuevo enlace amida puede formarse utilizando una amina HNR5R6 y un a reactivo típico de acoplamiento de péptidos como por ejemplo, N,N’-carbonildiimidazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (TBTU) y similares, en presencia de una amina básica adecuada (por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina) en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida). Los agentes de acoplamiento preferibles son el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o N,N’-carbonildiimidazol (CDI). Alternativamente puede formarse un nuevo enlace amida convirtiendo el ácido -CCyCOOH en el correspondiente cloruro ácido -CCyCOCl mediante la reacción con un reactivo de clorado adecuado, por ejemplo cloruro de tionilo a reflujo, o cloruro de tionilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano de 0 °C a temperatura ambiente (véase por ejemplo F. Matsuda, S. Itoh, N. Hattori, M. Yanagiya y T. Matsumoto, Tetrahedron, 1985, 41, 3625) y mediante la subsiguiente reacción con una amina HNR5R6.
Los grupos funcionales presentes en (I) que no son estables o son reactivos bajo las condiciones de reacción de uno o más pasos de la reacción pueden estar protegidos con grupos protectores apropiados (como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. G. M. Wutts, 3ª Ed., 1999, Wiley, New York) antes del paso crítico, utilizando métodos bien conocidos en la materia. Tales grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis utilizando métodos estándar descritos en la bibliografía.
Un método alternativo para la escisión de los productos de la reacción de Ugi es el tratamiento de las amidas como K con nitrito sódico en una mezcla de ácido acético y ácido acético anhídrido para proporcionar un producto de reacción intermediario de diazotización que, tras su reordenamiento, puede escindirse mediante
reacción con una mezcla de hidróxidos alcalinos (por ejemplo LiOH, NaOH, KOH) y peróxido de hidrógeno, para dar los correspondientes ácidos carboxílicos libres L (Esquema 4, paso a; véase por ejemplo E. H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014; D. A: Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538). La reacción de escisión de la amida es flexible respecto a la naturaleza de la amida que puede utilizarse y de ningún modo se limita sólo a las bencilamidas.
Un método alternativo para la escisión de los productos de la reacción de Ugi es el tratamiento de las amidas como K con dicarbonato de diterc-butilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo 4-N,Ndimetilaminopiridina, en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, para proporcionar un intermediario amida protegida con terc-butilo que puede escindirse mediante reacción con una mezcla de hidróxidos alcalinos (por ejemplo LiOH, NaOH, KOH) y peróxido de hidrógeno, para dar los correspondientes ácidos carboxílicos libres L (Esquema 2, paso a; véase por ejemplo D. L. Flynn, R.E. Zelle y P. A. Grieco, J. Org. Chem. 1983, 48, 2424). La reacción de escisión de la amida es flexible respecto a la naturaleza de la amida que puede utilizarse y de ningún modo se limita sólo a las bencilamidas.
Esquema 4
R8 = grupo protector, como por ejemplo bencilo opcionalmente sustituido
La utilización de ácidos quirales en el paso de la reacción de Ugi da lugar a la formación de diastereoisómeros, que pueden separarse mediante cromatografía estándar sobre gel de sílice normal, tanto en el paso de la amida K o el ácido libre L. Alternativamente, los ácidos quirales L pueden resolverse mediante métodos estándar conocidos para el experto en la materia, como la cristalización con aminas quirales o mediante cromatografía quiral.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal aceptable a nivel farmacéutico puede llevarse a cabo mediante un tratamiento con bases compatibles a nivel fisiológico. Un posible método para formar tales sales es por ejemplo la adición de l/n equivalentes de una sal básica, como por ejemplo M(OH)n, en la que M = metal o catión amonio y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo etanol, mezcla etanol - agua, mezcla tetrahidrofurano - agua) y para eliminar el solvente por evaporación
o liofilización; adicionalmente, la sal aceptable a nivel farmacéutico puede aislarse mediante cristalización a partir de un solvente adecuado o mezcla de solventes. Otro posible método para formar tales sales es por ejemplo la adición de una base orgánica, como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc.
La conversión de los compuestos de fórmula (I) en ésteres aceptables a nivel farmacéutico puede llevarse a cabo por ejemplo mediante el tratamiento de los grupos carboxilo presentes en las moléculas, con un alcohol, como metanol o etanol, con un reactivo de condensación como el hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida (EDCI) o tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridilo)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU) para dar lugar al éster carboxílico. Alternativamente, los ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la reacción de una ortodiamina protegida con mono tercbutiloxicarbonilo A con un ácido carboxílico B, un isonitrilo adecuadamente sustituido C, y un aldehído D, como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (I). Adicionalmente, los ésteres aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula L con una amina adecuadamente sustituida como se ha descrito anteriormente para la conversión de L en (I) (Esquema 4, paso b).
En la medida en que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de fórmula (I) así como todos sus productos intermediarios pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos o de acuerdo con los métodos indicados anteriormente. Los materiales de partida están disponibles a nivel comercial, son conocidos en la materia, o pueden prepararse mediante métodos análogos a los aquí descritos.
Una aproximación alternativa a la preparación de los compuestos de fórmula (I) se ilustra en el Esquema 5.
Una 2-azidoarilamina M, un ácido carboxílico B, un isonitrilo C y un aldehído D se condensan en un solvente orgánico adecuado, como por ejemplo metanol, para proporcionar N en la denominada reacción de tipo Ugi 5 (Esquema 5, paso a; los procedimientos típicos pueden encontrarse por ejemplo en "The Peptides" de Gross & Meienhofer Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, págs. 365-381). En una subsiguiente reacción intramolecular de tipo Staudinger con un reactivo adecuado como por ejemplo PPh3, la azidobisamida N se convierte al bencimidazol (I) (Esquema 1, paso b), que opcionalmente puede N-alquilarse por desprotonación con una base fuerte (por ejemplo NaH o LiHMDA) en un solvente adecuado, y su subsiguiente tratamiento con un agente
10 alquilante R5-X, siendo X un grupo saliente típico como por ejemplo Cl, Br, I, alquilo SO2, fluoroalquilo SO2, arilo SO2 (Esquema 5, paso c). Esquema 5
La 2-azidoarilamina M normalmente se prepara en tres pasos a partir del correspondiente ácido 2aminoarilcarboxílico, que se convierte en un ácido 2-azidoarilcarboxílico mediante diazotización con NaNO2 en un solvente adecuado (por ejemplo metanol) y el subsiguiente tratamiento con una sal azida adecuada, como 20 NaN3 o trimetilsililazida, o mediante la reacción con nitrito de terc-butilo y trimetilsililazida. El ácido 2azidoarilcarboxílico resultante entonces se convierte en M a través de un reordenamiento de Curtius de la azida 2-azidoarilcarboxílica obtenida a partir del ácido 2-azidoarilcarboxílico mediante su activación con un reactivo adecuado (por ejemplo cloroetilformato en presencia de una base como trietilamina) y el subsiguiente tratamiento con una fuente adecuada de aniones azida (por ejemplo NaN3). La 2-azidoarilamina M puede prepararse
25 alternativamente a través de la 2-azidoarilcarboxamida obtenida mediante activación del ácido 2azidoarilcarboxílico con un reactivo adecuado (por ejemplo cloroetilformato en presencia de una base como trietilamina) y el subsiguiente tratamiento con amonio. Esta amida se convirtió en M en un denominado reordenamiento de Hofmann mediante el tratamiento con un reactivo adecuado, como el NaOBr.
30 La invención también está relacionada con un proceso para la obtención de compuestos de fórmula (I), cuyo proceso comprende uno de los siguientes pasos:
(a)
la reacción de un compuesto de fórmula (II)
en presencia de un ácido, opcionalmente seguida de la reacción del producto resultante con R5-X en presencia de una base;
(b)
la reacción de un compuesto de fórmula (III)
10 con HNR5R6 en presencia de una base y un agente de acoplamiento de péptidos;
(c) la reacción de un compuesto de fórmula (III)
con cloruro de tionilo y piridina para proporcionar un compuesto de fórmula (IV)
20 seguido por la reacción del compuesto de fórmula (IV) con HNR5R6 en presencia de una base;
(d) la reacción de un compuesto de fórmula (V)
en presencia de una fosfina, opcionalmente seguida de la reacción del producto resultante con R5-X en presencia de una base;
en las que de R1 a R6 son como se han definido anteriormente y en la que X es un grupo saliente.
El ácido en la reacción (a) es preferiblemente ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La base de las reacciones
(a) y (d) es preferiblemente NaH o hexametildisililamida de litio (LiHMDA).
En el paso (b), el agente de acoplamiento de péptidos es preferiblemente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (EDCI) o N,N’-carbonildiimidazol (CDI), y la base es preferiblemente una amina terciaria básica, preferiblemente etildiisopropilamina.
La base del paso (c) es preferiblemente piridina.
La fosfina del paso (d) es preferiblemente tributilfosfina o trifenilfosfina.
Preferiblemente, el grupo saliente X se selecciona de entre Cl, Br, I, alquilo SO2, fluoroalquilo SO2 y arilo SO2.
La invención también está relacionada con los compuestos de fórmula (I), cuando se obtienen mediante el proceso que se ha definido anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, se ha detectado que los nuevos compuestos de la presente invención se unen y activan de forma selectiva el FXR. Por lo tanto, estos pueden utilizarse en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades que están afectadas por los moduladores de FXR, preferiblemente los agonistas de FXR. Tales enfermedades incluyen los nivelels elevados de lípidos y colesterol, particularmente el colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, enfermedades de la absorción del colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de cálculo biliar por colesterol, colestasis / fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente el cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención son particularmente activos en el tratamiento y profilaxis de la dislipidemia y la diabetes tipo 2.
También se contempla aquí la terapia de combinación utilizando uno o más compuestos o composiciones de los que aquí se proporcionan, o un derivado aceptable a nivel farmacéutico de los mismos, en combinación con uno
o más de los siguientes: inhibidores de la biosíntesis de colesterol (inhibidores de la reductasa HMG CoA, por ejemplo lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, nisvastatina y rivastatina); inhibidores de la epoxidasa escualeno (por ejemplo terbinafin); agentes de aumento del HDL en plasma (por ejemplo inhibidores de la CETP, por ejemplo anacetrapib, R1658); receptor activado del proliferador de peroxisomas humano (PPAR) agonistas gamma (por ejemplo tiazolidinedionas, por ejemplo rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona); agonistas alfa de PPAR (por ejemplo clofibrato, fenofibrato y gemfibronzil); agonistas duales alfa/gamma de PPAR (por ejemplo muraglitazar, aleglitazar, peliglitazar); sequestradores de ácidos biliares (por ejemplo resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo colestiramina o colestipol)); inhibidores del transporte de ácidos biliares (BATi); ácido nicotínico, niacinamida; inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo ezetimib); inhibidores de la transferasa de acilo-coenzima A:colesterol Oacilo (ACAT) (por ejemplo avasimib); moduladores selectivos del receptor de estrógenos (por ejemplo raloxifeno o tamoxifen); agonistas, antagonistas o agonistas parciales del LXR alfa o beta (por ejemplo 22(R)hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol, T0901317 o GW3965); inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP), agentes antidiabetes como, por ejemplo, insulina y análogos de la insulina (por
ejemplo insulina LysPro, formulaciones para inhalación que comprenden insulina; sulfonilureas y análogos (por ejemplo tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida, glipizida), biguanidas (por ejemplo metformina o clorhidrato de metformina, fenformina, buformina) antagonistas de alfa2 e imidazolinas (por ejemplo midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan), tiazolidinodionas (por ejemplo clorhidrato de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona o balaglitazona), inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo miglitol, acarbosa, epalrestato o voglibosa), meglitinidas (por ejemplo repaglinida o nateglinida), inhibidores de DPP-4 (por ejemplo fosfato de sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina o denagliptina), incretinas (por ejemplo agonistas del receptor del péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) (por ejemplo Exenatid (Byetta™), NN2211 (Liraglutida), GLP-1(7-36) amida y sus análogos, GLP-1(7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP-10), R1583 (Taspoglutida), GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/ Biorexis) y CJC-1134-PC (Exendin-4:PC-DAC™ y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)); agonistas de la amilina (por ejemplo pramlintida, AC-137); secretagogos de insulina (por ejemplo linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida hidrato cálcico o meglitinida); inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo dapagliflozina (BMS), sergliflozina (Kissei), AVE 2268 (Sanofi-Aventis); Los activadores de la glucoquinasa como los compuestos descritos en por ejemplo la WO 00/58293 A1; agentes antiobesidad como el agonista del factor de crecimiento nervioso (por ejemplo axoquina), agonistas de la hormona de crecimiento (por ejemplo AOD-9604), inhibidores de la recaptación adrenérgica (por ejemplo GW320659), inhibidores de la recaptación/transporte de 5-HT (serotonina) (por ejemplo Prozac), inhibidores de la recaptación de 5-HT/NA (serotonina/noradrenalina) (por ejemplo sibutramina), inhibidores de la recaptación de DA (dopamina) (por ejemplo Buproprion), bloqueantes de la recaptación de 5-HT, NA y DA, extractos vegetales esteroidales (por ejemplo P57), antagonistas de NPY1 o 5 (neuropéptido Y Y1 o Y5), agonistas de NPY2 (neuropéptido Y Y2), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A), antagonistas/ agonistas inversos de GHSR1a (receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento), anticuerpo de la grelina, antagonistas de MCH1R (hormona concentradora de melanina 1R) (por ejemplo SNAP 7941), agonistas/ antagonistas de MCH2R (hormona concentradora de melanina 2R), agonistas inversos o antagonistas de H3 (receptor de la histamina 3), agonistas de la H1 (receptor de la histamina 1), inhibidores de FAS (sintasa de ácidos grasos), inhibidores de ACC-2 (acetil-CoA carboxilasa-1), agonistas de la �3 (receptor beta-adrenérgico 3), inhibidores de DGAT-2 (diacilglicerol aciltransferasa 2) inhibitors, inhibidores de DGAT-1 (diacilglicerol aciltransferasa 1), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de galanina, UCP-1 (proteína desacoplante-1), activadores 2 o 3, leptina o derivados de leptina, antagonistas opioides, antagonistas de orexina, agonistas BRS3, agonistas GLP-1 (péptido de tipo glucagon-1), agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas de BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3), agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o derivado de CNTF), NN2211, topiramato, antagonistas de glucocorticoides, agonistas de exendin-4, agonistas de 5-HT2C (receptor de serotonina 2C) (por ejemplo lorcaserina), inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), inhibidores del transportador de ácidos grasos, inhibidores del transportador de dicarboxilato, inhibidores del transportador de glucosa, agonistas inversos o antagonistas de CB-1 (receptor cannabinoide-1) (por ejemplo SR141716), inhibidores de lipasa (por ejemplo orlistat); inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) (por ejemplo rofecoxib y celecoxib); inhibidores de trombin (por ejemplo heparina, argatroban, melagatran, dabigatran); inhibidores de la agregación plaquetar (por ejemplo antagonistas del receptor de glicoproteína Ilb/IIIa fibrinógeno o aspirina); vitamina B6 y las sales aceptables a nivel farmacéutico de la misma; vitamina B 12; ácido fólico o una sal o éster aceptable a nivel farmacéutico de la misma; vitaminas antioxidantes como la C y E y beta-caroteno; beta-bloqueantes (por ejemplo, antagonistas del receptor de la angiotensina II como losartan, irbesartan o valsartan; inhibidores de la enzima convertidora de la antiotensina como enalapril y captopril; bloqueadores del canal de calcio como nifedipina y diltiazam; antagonistas endoteliares; aspirina; agentes distintos a los ligandos LXR que potencian la expresión génica del casete de unión a ATP del transportador-Al; y los compuestos bisfosfonato (por ejemplo alendronato sódico).
La invención por lo tanto también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un transportador y/o adyuvante aceptable a nivel farmacéutico.
La invención asimismo incluye compuestos como los descritos anteriormente para su utilización como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que están afectadas por los de moduladores de FXR, preferiblemente los agonistas de FXR. Tales enfermedades incluyen los niveles elevados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, enfermedades de la absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad periférica oclusiva, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de los cálculos biliares por colesterol, colestasis/ fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer.
En otra realización preferible, la invención está relacionada con los compuestos que se han definido anteriormente para su utilización en un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que están afectadas por los moduladores de FXR, preferiblemente los agonistas de FXR. Tales enfermedades incluyen los niveles elevados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol LDL elevado,
triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, enfermedades de la absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad periférica oclusiva, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de los cálculos biliares por colesterol, colestasis/ fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, y este método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
La invención también incluye la utilización de los compuestos que se han definido anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que están afectadas por los moduladores de FXR, preferiblemente los agonistas de FXR. Tales enfermedades incluyen los niveles elevados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, enfermedades de la absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad periférica oclusiva, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de los cálculos biliares por colesterol, colestasis/ fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
La invención también está relacionada con la utilización de compuestos como los descritos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que están afectadas por los moduladores de FXR, preferiblemente los agonistas de FXR. Tales enfermedades incluyen los niveles elevados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, enfermedades de la absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad periférica oclusiva, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de los cálculos biliares por colesterol, colestasis/ fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Tales medicamentos comprenden un compuesto como el que se ha descrito anteriormente.
La prevención y/o el tratamiento de los niveles elevados de colesterol LDL, triglicéridos elevados, dislipidemia, enfermedad de los cálculos biliares por colesterol, cáncer, diabetes mellitus no dependiente de insulina y síndrome metabólico son preferibles, particularmente los niveles elevados de colesterol LDL, los niveles elevados de triglicéridos y la dislipidemia.
Se realizaron las siguientes pruebas para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I). La información de los antecedentes referente a los ensayos de unión puede encontrarse en: Nichols J S et al. "Development of a scintillación proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Se construyeron vectores de expresión bacterianos y de mamíferos para producir las proteínas glutatión-stransferasa (GST) y dominio de unión a DNA de la Gal4 (GAL) fusionadas al dominio de unión a ligando (LBD) del FXR humano (aa 193-473). Para conseguirlo, las porciones de las secuencias que codifican el LBD de FXR se amplificaron mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de un clon con la longitud completa mediante PCR y luego se subclonó en los vectores plasmídicos. El clon final se verificó mediante el análisis de la secuencia de DNA.
La inducción, expresión y la subsiguiente purificación de la proteína de fusión GST-LBD se realizó en células de la cepa de E. coli BL21(pLysS) mediante métodos estándar (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ed. Ausubel et al.).
Ensayo de unión a radioligando
La unión de las sustancias en análisis al dominio de unión al ligando de FXR se evaluó en un ensayo de desplazamiento del radioligando. El ensayo se realizó en un tampón que consistió en Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 10 mM, MgCl2 5 mM, CHAPS 0,01%. Para cada pocillo de reacción en una placa de 96 pocillos, se unió la proteína de fusión GST-LBD FXR 40 nM a 10 mg de cuentas SPA de silicato de itrio glutatión (Pharmacia Amersham) en un volumen final de 50 ml mediante agitación. Se añadieron un radioligando (por ejemplo, 2,Ndiciclohexil-2-[2-(2,4 dimetoxi-fenil)-bencimidazol-1-il]-acetamida 20nM) y los compuestos en análisis, y se realizó un contaje de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocillos y la cantidad de ligando unida se midió en un TopCount Packard utilizando OptiPlates (Packard). Las curvas de dosis respuesta se realizaron dentro de un rango de concentraciones del compuesto en análisis de 6 x 10-9 M a 2,5 x 10-5 M y se calcularon los valores de CI50.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) poseen una actividad (CI50) en el ensayo anterior, preferiblemente de 0,1 nM a 25 !M, más preferiblemente de 0,1 nM a 10 !M, y aún más preferiblemente de 0,1 nM a 100 nM.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CI50 en los ensayos descritos anteriormente:
Ejemplo
CI50 de FXR (!M)
1A
1,9
1B
1,0
2A
1,6
2B
0,3
3A
0,5
3B
0,4
4A
0,5
4B
0,03
5A
0,3
5B
1,1
6A
5
6B
0,06
7A
0,3
7B
0,02
8A
0,4
8B
0,06
9A
1,7
9B
2,6
10A
0,2
10B
0,1
11
21
12
6,8
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales aceptables a nivel farmacéutico pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para su administración enteral, parenteral
o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
10 comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones para inyección o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es la preferible.
15 La producción de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse de manera que le será familiar a cualquier experto en la materia, uniendo los compuestos de fórmula I descritos y/o sus sales aceptables a nivel farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias valiosas a nivel terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales adecuados, no tóxicos, inertes, transportadores sólidos o líquidos compatibles a nivel terapéutico y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
20 Los materiales transportadores adecuados no sólo son los materiales transportadores inorgánicos, sino también los materiales transportadores orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores en comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Los materiales transportadores adecuados para
25 las cápsulas de gelatina duras son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo pueden no ser necesarios en el caso de las cápsulas de gelatina blandas). Los materiales transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales transportadores adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol
30 y aceites vegetales. Los materiales transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales transportadores adecuados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa.
35 Los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsificantes, agentes de mejora de la consistencia, agentes de mejora del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tamponantes, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes habituales se considerarán como adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. Para los pacientes adultos se considerará una dosis diaria de alrededor de 1 a 1000 mg, especialmente alrededor de 1 a 300 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético concreto, el compuesto puede administrarse con una o varias unidades de dosis diaria, por ejemplo, de 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente alrededor de 1-500 mg, preferiblemente de 1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I).
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, éstos no pretenden limitar su alcance en modo alguno.
Ejemplos
Abreviaturas
DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = dimetilsulfóxido, NaHCO3 = bicarbonato sódico, Na2SO4 = sulfato sódico, h = hora, HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido, HCl = ácido clorhídrico, HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento, ISP = pulverización de iones positivo (modo), ISN = pulverización de iones negativo (modo), min = minutos, LiOH = hidróxido de litio, EM = espectro de masas, NH4Cl = cloruro de amonio, RMN = resonancia magnética nuclear, P = grupo protector, R = cualquier grupo, rt = temperatura ambiente, SiO2 = gel de sílice, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno.
Consideraciones generales
Las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno o argón, cuando sea apropiado. Si no se menciona de otro modo, se utilizaron enantiómeros o mezclas de diastereoisómeros para los perfiles in vitro.
Ejemplo 1
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico
Paso 1:
(2-Amino-4,5-difluoro-fenil)-carbamato de terc-butilo
A una mezcla fría (baño de hielo) de 1,2-diamino-4,5-difluorobenceno (10,00 g, 69 mmol, 1,0 equiv., [CAS RN 76179-40-3]) y dicarbonato de di-terc-butilo (12,87 g, 59 mmol, 0,85 equiv.; [CAS RN 24424-99-5]) en etanol absoluto (150 ml) se le añadió yodo (0,18 g, 0,007 mmol, 0,01 equiv. [CAS RN 7553-56-2]). La mezcla se mantuvo durante toda la noche en el refrigerador. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó by cromatografía en columna de gel de sílice (500 g, de 1:0 a 19:1 eluyente CH2Cl2/ AcOEt) para dar lugar a, en orden de elución, el derivado bis-boc como un sólido anaranjado (1,58 g, 6%), y el compuesto deseado como un sólido blanco (12,58 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 1,46 (s, 9H), 5,03 (br s, 2H), 6,65 (dd, J = 8,2 Hz, J = 12,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9 Hz, J = 12,3 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H). EM (ISN): 243,4 [M-H]-.
Paso 2:
N-Bencil-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida
A una mezcla de (2-amino-4,5-difluoro-fenil)-carbamato de terc-butilo (1,00 g, 4 mmol, 1,0 equiv.) y ácido (S)alfa-metoxifenilacético (0,68 g, 1,0 equiv., [CAS RN 26164-26-1]) en metanol (25 mL) se añadieron ciclohexanocarbaldehido (0,459 g, 4 mmol, 1,0 equiv.; [2043-61-0]) e isonitrilo de bencilo (0,48 g, 1,0 equiv., 4 mmol, CAS RN 10340-91-7). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (3 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron bajo presión reducida para dar lugar al compuesto del título como una goma anaranjada (2,16 g, cuant., mezcla de diastereómeros) que se utilizó sin posterior purificación. EM (ISP): 504,1 [M+H]+.
Paso 3:
Ácido ciclohexil-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acético
A una solución de N-bencil-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida (2,16 g, 4 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (25 ml) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,123 g, 5 mmol, 1,2 equiv., [CAS RN 24424-99-5]) y N,N-dimetilaminopiridina (0,051 g, 0,1 equiv., [CAS RN 1122-58-3]). La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,54 g, 3,0 equiv., [CAS RN 1310-66-3]) en agua (4 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante toda la noche a temperatura ambiente, y 2 h a 70°C. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 1 M (25 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g, de 1:0 a 98:2 de eluyente EtOAc/AcOH) para dar lugar al producto como una mezcla blanquecina de diastereómeros. EM (ISN): 413,1 [M-H]-.
Paso 4:
4-{2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoato de etilo
A una solución de ácido ciclohexil-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acético (160 mg, 0,39 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (2 ml) se le añadió piridina (0,046 ml, 1,5 equiv.). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,034 ml, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó 1h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 4-amino-benzoato de etilo (64 mg, 0,95 equiv., [CAS RN 94-09-7]) y piridina (0,031 ml, 1,1 equiv.) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se aplicó en una columna de gel de sílice de 5 g (Biotage) y el producto se eluyó con EtOAc para dar lugar al compuesto del título como un sólido anaranjado que se utilizó sin posterior purificación. EM (ISP): 562,3 [M+H]+.
Paso 5:
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico
A una solución de 4-{2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoato de etilo en agua y tetrahidrofurano (1:1, 5 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2M, 2 equiv.). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y 3 h a 55°C. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido cítrico acuoso 1 M, el solvente se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante una HPLC preparativa para dar lugar al compuesto del título como enantiómeros individuales. Diastereómero A: EM (ISP): 533,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 533,9 [M+H]+.
Ejemplo 2
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el ácido (S)-alfa-metoxifenilacético con ácido (R)-alfa-metoxifenilacético [CAS RN 3966-32-3]. Diastereómero A: EM (ISP): 533,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 533,9 [M+H]+.
Ejemplo 3
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3fluorobenzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-fluoro-benzoato de etilo ([CAS RN 73792-12-8]). Diastereómero A: EM (ISP): 551,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 551,9 [M+H]+.
Ejemplo 4
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3fluorobenzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]acetilamino}-3-fluoro-benzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el ácido (S)-alfa-metoxifenilacético con ácido (R)-alfa-metoxifenilacético [CAS RN 3966-32-3] y reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-fluoro-benzoato de etilo ([CAS RN 73792-12-8]). Diastereómero A: EM (ISP): 551,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 551,9 [M+H]+.
Ejemplo 5
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico y ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-metil-benzoato de metilo ([CAS RN 18595-14-7]). Diastereómero A: EM (ISP): 547,5 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 547,5 [M+H]+.
Ejemplo 6
Ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico y ácido 4 -{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el ácido (S)-alfa-metoxifenilacético con ácido (R)-alfa-metoxifenilacético [CAS RN 3966-32-3] y reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-metil-benzoato de metilo ([CAS RN 18595-14-7]). Diastereómero A: EM (ISP): 547,5 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 547,5 [M+H]+.
Ejemplo 7
Ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico y ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]acetilamino}-benzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-cloro-benzoato de metilo ([CAS RN 84228-44-4]). Diastereómero A: EM (ISN): 567,8 [M-H]-. Diastereómero B: EM (ISN): 567,8 [M-H]-.
Ejemplo 8
Ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico y ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]acetilamino}-benzoico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el ácido (S)-alfa-metoxifenilacético con ácido (R)-alfa-metoxifenilacético [CAS RN 3966-32-3] y reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 4amino-3-cloro-benzoato de metilo ([CAS RN 84228-44-4]). Diastereómero A: EM (ISP): 567,8 [M-H]-. Diastereómero B: EM (ISP): 567,8 [M-H]-.
Ejemplo 9
Ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico y ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 6aminonicotinato de metilo ([CAS RN 36052-24-1]). Diastereómero A: EM (ISP): 534,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 534,9 [M+H]+.
Ejemplo 10
Ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico y ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 1, reemplazando el ácido (S)-alfa-metoxifenilacético con ácido (R)-alfa-metoxifenilacético [CAS RN 3966-32-3] y reemplazando el 4-amino-benzoato de etilo con 6aminonicotinato de metilo ([CAS RN 36052-24-1]). Diastereómero A: EM (ISP): 534,9 [M+H]+. Diastereómero B: EM (ISP): 534,9 [M+H]+.
Ejemplo 11
ácido (trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexilo)acético
Paso 1:
N-bencil-2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida
A una solución de (2-amino-5-fluoro-fenil)-carbamato de terc-butilo (4,0 g, 17,68 mmol, 1,0 equiv.; preparado como se describe en M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406) en metanol (50 mL) se le añadió ciclohexanocarbaldehido (1,98 g, 2,13 mL, 17,68 mmol, 1,0 equiv.; [2043-61-0]) y la mezcla se agitó a TA. Tras 30 min., se añadieron ácido (R)-metoxi-fenil-acético (2,94 g, 17,68 mmol, 1,0 equiv.; [CAS RN 3966-32-3]) y isocianometil-benceno (2,07 g, 2,15 mL, 17,68 mmol, 1,0 equiv.; [931-53-3]) y se agitó de forma continua a TA durante 2 h. Se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (18 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La solución se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de NaHCO3 1 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron mediante evaporación bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% trietilamina) / acetato de etilo para proporcionar 5,9 g (69%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,43-6,48 (m, 2H). EM (ISP): 486,4 [M+H]+.
Paso 2:
Ácido ciclohexil-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acético
A una solución de N-bencil-2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida (5,91 g, 12,17 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de ácido acético (40 mL) y ácido acético anhídrido (80 mL) se añadió, a 0 °C y en varias pequeñas porciones, nitrito sódico (18,47 g, 267,76 mmol, 22,0 equiv.) a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche dejándola calentar hasta TA. La solución se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de NaHCO3 1 M y la capa acuosa se extrajo con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron mediante evaporación bajo presión reducida. El material crudo se recogió en una mezcla de THF:agua (3:1, 40 mL) y se añadió una solución previamente preparada de LiOH (2,91 g, 121,71 mmol, 10,0 equiv.) en peróxido de hidrógeno (2,76 g, 24,84 mL, 243,42 mmol, 20,0 equiv.; solución al 30% en agua) y se agitó a TA durante 30 min. La solución se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, el pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido acético y la capa acuosa se extrajo con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron mediante evaporación bajo presión reducida. La purificación mediante una cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) y eluyendo con un gradiente de heptano (+ 1% ácido acético) / acetato de etilo dio lugar al compuesto del título como dos diastereoisómeros limpios en 1,52 g (32%, isómero A) y 1,50 g (31%, isómero B) junto con una fracción mixta de 0,90 g (19%). Isómero A: EM (ISP): 397,3 [M+H]+. Isómero B: EM (ISP): 397,1 [M+H]+. Fracción mixta: EM (ISP): 397,1 [M+H]+.
Paso 3:
(Trans-4-{2-ciclohxil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1il]-acetilamino}-ciclohexilo)-acetato de etilo
A una solución de ácido ciclohexil-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acético (350 mg, 0,88 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 mL) se le añadió trietilamina (179 mg, 240 !L, 1,77 mmol, 2,0 equiv.) y HATU (403 mg, 1,06 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó a 40 °C. Tras 15 min., se añadió clorhidrato de trans-(4-aminociclohexilo)-acetato de etilo (235 mg, 1,06 mmol, 1,2 equiv.; [CAS RN 76308-26-4]) y se continuó la agitación a 50 °C durante 2 h. La solución se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de NaHCO3 1 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron mediante evaporación bajo presión reducida. El material bruto se utilice en el paso consecutivo sin posterior purificación. EM (ISP): 564,7 [M+H]+.
Paso 4:
A una solución de (trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}ciclohexilo)-acetato de etilo (190 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (3 mL) se añadió una solución de LiOH 1 M (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó mediante radiación microondas hasta 110 °C durante 30 min. Se añadió una solución de HCl 1 M (25 mL), los solventes orgánicos se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida dando lugar a 138 mg (76%) del compuesto del título. EM (ISP): 536,4 [M+H]+.
Ejemplo 12
Ácido trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexano5 carboxílico
Paso 1:
trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexanocarboxilato 10 de etilo
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 11, Paso 3, reemplazando el clorhidrato de trans-(4amino-ciclohexilo)-acetato de etilo con trans-4-amino-ciclohexanecarboxilato de etilo ([CAS RN 2084-28-8]). EM (ISP): 550,7 [M+H]+.
Paso 2:
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 11, Paso 4. EM (ISP): 522,4 [M+H]+
20 Ejemplo A
Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de manera conocida per se como ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
25 Por comprimido Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg
30 Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg
Ejemplo B
35 Un compuesto de fórmula I puede utilizarse de manera conocida per se como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula Ingrediente activo 100,0 mg
40 Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg 220,0 mg

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Los compuestos de fórmula (I)
    en los que
    R1 es hidrógeno o halógeno;
    10 R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi,
    15 carboxialquilo, carboxialcoxi, carboxicicloalcoxi o tetrazolilo, y en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y ciano;
    y las sales y ésteres aceptables a nivel farmacéutico de los mismos.
  2. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
    R6 es de fórmula (II)
    o de fórmula (III)
    30 en los que A es nitrógeno o CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ciano;
    y en los que R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi carboxicicloalcoxi y tetrazolilo, y el otro es 5 hidrógeno.
  3. 3. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en los que R6 es de fórmula (II)
    o de fórmula (III)
    A es CR7; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; R10 es hidrógeno o halógeno;
    20 R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi y carboxicicloalcoxi, y el otro es hidrógeno.
  4. 4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R6 es de fórmula (II)
    o de fórmula (III)
    A es CR7; R7 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, triflorometoxi o ciano; R10 es hidrógeno o flúor; R8 o R9 se selecciona de entre carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi y carboxiciclopropoxi, y el otro es hidrógeno.
  5. 5.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R4 es hidroxi o metoxi.
  6. 6.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R3 es hidrógeno o flúor.
  7. 7.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R1 es flúor.
  8. 8.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R2 es flúor.
  9. 9.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R5 es hidrógeno.
  10. 10.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R6 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en los que ciclohexilo, fenilo y piridilo están sustituidos con carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxietoxi, carboxiciclopropoxi o tetrazolilo, y en los que fenilo y piridilo están además opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, metilo, trifluorometoxi, ciano y trifluorometilo.
  11. 11.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que R6 es carboxiciclohexilo, carboximetilciclohexilo, carboxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y flúor, fenilo sustituido con carboxi y metilo, fenilo sustituido con carboxi y cloro, carboxipiridilo, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometoxi, fenilo sustituido con carboxi, ciano y flúor, carboxietoxifenilo, fenilo sustituido con carboxi y ciano, fenilo sustituido con carboxi y trifluorometilo, carboxiciclopropoxifenilo o fenilo sustituido con carboxietilo y flúor.
  12. 12.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 se seleccionan de entre ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(R)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((S)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico; ácido (trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexilo)acético;
    ácido trans-4-{2-ciclohexil-2-[5-fluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-ciclohexanocarboxílico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-metilbenzoico; ácido 3-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-fluorobenzoico; ácido 3-cloro-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3-metilbenzoico; ácido 3-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3trifluorometoxi-benzoico; ácido 3-ciano-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-5fluoro-benzoico; ácido 2-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-fenoxi]propiónico; ácido 6-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-nicotínico; ácido 3-ciano-4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)benzoico; ácido 4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3trifluorometil-benzoico; ácido 1-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-fenoxi]ciclo-propanocarboxílico; ácido 3-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-3fluorofenil]-propiónico; ácido trans-[4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)ciclohexilo]-acético; y ácido [4-(2-ciclohexil-2-{5,6-difluoro-2-[(4-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-benzoimidazol-1-il}-acetilamino)-ciclohexilo]acético.
  13. 13.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 seleccionados de entre ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-benzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-fluorobenzoico; ácido 4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-3-metilbenzoico; ácido 3-cloro-4-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}benzoico; y ácido 6-{(S)-2-ciclohexil-2-[5,6-difluoro-2-((R)-metoxi-fenil-metil)-benzoimidazol-1-il]-acetilamino}-nicotínico.
  14. 14.
    Un proceso para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, cuyo proceso comprende uno de los siuientes pasos:
    (a)
    La reacción de un compuesto de fórmula (II)
    en presencia de un ácido, opcionalmente seguida de la reacción del producto resultante con R5-X en presencia de una base;
    (b)
    La reacción de un compuesto de fórmula (III)
    10 con HNR5R6 en presencia de una base y un agente de acoplamiento de péptidos;
    (c) La reacción de un compuesto de fórmula (III)
    con cloruro de tionilo y piridina para proporcionar un compuesto de fórmula (IV)
    Seguido de la reacción del compuesto de fórmula (IV) con HNR5R6 en presencia de una base;
    (d) La reacción de un compuesto de fórmula (V)
    en presencia de una fosfina, opcionalmente seguido de la reacción del producto resultante con R5-X en presencia
    10 de una base; en los que de R1 a R6 son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y en la que X es un grupo saliente.
  15. 15.
    Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un transportador y/o adyuvante aceptables a nivel farmacéutico.
  16. 16.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para su utilización como sustancias terapéuticas activas.
  17. 17.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para su utilización como
    20 sustancias terapéuticas activas para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los niveles aumentados de lípidos y colesterol, concretamente el colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, dislipidemia, trastornos de la absorción del colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, accidente cerebrovascular isquémico, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad con cálculos biliares de colesterol,
    25 colestasis/ fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer.
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