ES2387230T3 - Derivados de bencimidazol utilizados como agonistas del FXR - Google Patents

Derivados de bencimidazol utilizados como agonistas del FXR Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) **Fórmula**en la queX es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-;R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquiloinferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos conindependencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxiinferior;R2 es hidrógeno o alquilo inferior;R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo oheterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupoformado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquiloinferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilopueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formadopor halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior,fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquiloinferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi.

Description

Derivados de bencimidazol utilizados como agonistas del FXR La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol sustituido derivados de la fórmula (I) R1 R2
N
R3
R10
C(R9)X R4
(I) en la que
X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-;
10 R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
15 R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 20 formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado
25 por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;
R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi;
30 R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R9 y R10 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
35 R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R11 y R12 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; 40 en donde
el término “inferior” se refiere a un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono;
45 “cicloalquilo” es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
“arilo es el grupo de fenilo o naftilo;
“heteroarilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que 50 comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre; y
“heterociclilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de las preparaciones farmacéuticas.
El receptor X de farnesoide (FXR) es un miembro del supergrupo de receptores de hormonas nucleares dentro de los factores de transcripción. Se ha identificado originalmente al FXR como receptor activado por el farnesol, pero los estudios posteriores han puesto de manifiesto que el FXR tiene un rol principal como receptor de ácidos biliares [Makishima, M., Okamoto, A.Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V., Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. y Shan, B.: “Identification of a nuclear receptor for bile acids”, Science 284, 1362-5, 1999]. El FXR se expresa en el hígado, el intestino, los riñones y las glándulas suprarrenales. En humanos se han clonado cuatro isoformas de empalme.
Entre los ácidos biliares importantes, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente del FXR. La fijación de ácidos biliares o de ligandos sintéticos sobre el FXR induce la expresión transcripcional de pequeños reactivos heterodímeros (SHP), un miembro atípico del grupo de receptores nucleares que se fija sobre otros varios receptores de hormona nuclear, incluidos el LRH-1 y el LXR-alfa y bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T.T., Makishima, M., Repa, J.J., Schoonjans, K., Kerr, T.A., Auwerx, J. y Mangelsdorf, D.J. en: “Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors”, Mol. Cell 6, 507-15, 2000]. La CYP7A1 y la CYP8B son enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos biliares en el hígado. El FXR reprime su expresión mediante la activación del mecanismo SHP. El FXR induce directamente la expresión de los transportadores que exportan ácidos biliares al grupo ABC de los hepatocitos, incluida la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína 2 asociada a la resistencia a multifármacos (ABCC2) [Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T.M. y Edwards, P.A. en: Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor, J. Biol. Chem. 277, 2908-15, 2002; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D.J. y Suchy, F.J. en: Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor, J. Biol. Chem. 276, 28857-65, 2001]. Los ratones “knockout” de FXR tienen un desequilibrio en la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares y se ha constatado que los agonistas sintéticos del FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J., Numerick, M.J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B. y Jones, S.A. en: Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis, J. Clin. Invest. 112, 1678-87, 2003; Sinal, C.J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J.M., Lambert,
G. y Gonzalez, F.J. en: Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cell 102, 731-44, 2000]. Estos datos ponen de manifiesto que el FXR protege a los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares suprimiendo tanto la síntesis celular como la estimulación de su excreción biliar.
El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol en el suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segregan los ácidos biliares con la bilis en el lúmen del intestino delgado para ayudar en la digestión y en la absorción de las grasas y de las vitaminas solubles en grasas. La proporción entre los diferentes ácidos biliares determina el carácter hidrófilo del conjunto de ácidos biliares y su capacidad para solubilizar al colesterol. La activación del FXR aumenta el carácter hidrófilo del conjunto, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol y bloqueando eficazmente su absorción. Cabría esperar que la disminución de la absorción se tradujera en una disminución de los niveles de colesterol en el plasma. Es cierto que los inhibidores directos de la absorción del colesterol, como la ezetimiba, disminuyen el colesterol en el plasma, proporcionando una cierta evidencia que apoya esta hipótesis. Sin embargo, la ezetimiba tiene una eficacia limitada que se pone de manifiesto por la regulación realimentada al alza de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar el agotamiento o disminución del colesterol. Los datos recientes ponen de manifiesto que el FXR tiene un efecto que se opone en parte por represión directa de la expresión de la HMGCoA reductasa mediante un mecanismo que implica el SHP y el LRH1 [Datta, S., Wang, L., Moore, D.D. y Osborne, T.F. en: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake, J. Biol. Chem. 281, 807-12, 2006]. El FXR disminuye además la síntesis hepática de triglicéridos reprimiendo la expresión de SREBP1-c con un mecanismo alternativa que implica al SHP y LXR-alfa. Por lo tanto, los compuestos que modulan la actividad del FXR pueden desplegar una eficacia terapéutica superior sobre la disminución del colesterol y los triglicéridos en el plasma a la que tienen las terapias convencionales.
La mayoría de pacientes que sufren la enfermedad de la arteria coronaria tienen niveles altos de LDL aterogénico en el plasma. Los inhibidores de la HMGCoA-reductasa (estatinas) son eficaces para normalizar los niveles de LDL-C, pero solamente reducen el riesgo de episodios cardiovasculares, como son la apoplejía y el infarto de miocardio, en un 30 %. Se necesitan terapias adicionales que se centren en disminuir el LDL aterogénico así como otros factores de riesgo de lípidos, por ejemplo los niveles altos de triglicéridos en plasma y los niveles bajos de HDL-C.
Una proporción elevada de pacientes de diabetes de tipo 2 en Estados Unidos tienen concentraciones anormales de lipoproteínas en el plasma. El predominio de colesterol total > 240 mg/dl es del 37 % en los hombres diabéticos y del 44 % en las mujeres diabéticas y el predominio del LDL-C > 160 mg/ml son del 31 % y del 44 %, respectivamente, en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad, en la que disminuye la capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la sangre, debido a un desequilibrio parcial de su respuesta a la insulina. La diabetes de tipo II (T2D), también llamada diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM), constituye el 80-90% de todos los casos de diabetes en los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas producen insulina, pero los tejidos diana primarios (músculos, hígado y tejido adiposo) desarrollan una resistencia profunda a sus efectos. El cuerpo lo compensa produciendo más insulina, con el resultado final de fallo de la producción de insulina en el páncreas. Por lo tanto, la T2D es un síndrome metabólico cardiovascular asociado a comorbididades múltiples, incluidas la dislipidemia y la resistencia a la insulina, así como la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
El primer tratamiento de trabajo para la dislipidemia y la diabetes es una dieta baja en grasas y baja en glucosa, el ejercicio y la pérdida de peso. La aceptación de este régimen puede ser moderada y el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas que produce se hace necesario por ejemplo con agentes moduladores de lípidos, tales como las estatinas y los fibratos, los fármacos hipoglucémicos, tales como las sulfonilureas y la metformina, o los sensibilizadores a la insulina del grupo de las tiazolidinadionas (TZD) dentro de los agonista de PPAR-gama. Los estudios recientes aportan certezas sobre el hecho de que los moduladores del FXR pueden tener un mayor potencial terapéutico y proporcionar una normalización superior de los niveles tanto de LDL-C como de triglicéridos, que actualmente solo se lograban con combinaciones de fármacos existentes y, además, pueden evitar efectos de realimentación en la homeostasis de colesterol celular.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se fijan sobre y modulan selectivamente el FXR con gran eficacia. Por consiguiente, se reduce la absorción de colesterol, se disminuyen el colesterol LDL y los triglicéridos y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que los modulares del FXR inciden sobre múltiples facetas de la dislipidemia combinada con la homeostasis de colesterol, se espera que tengan un potencial terapéutico mayor que los compuestos ya conocidos de la técnica.
La WO 2008/000643 cita derivados de bencimidazol que son agonistas del FXR. Tempest et al. Tetrahedron Lett. (2001), 42, 4959-4962 cita la síntesis de ciertos bencimidazoles utilizando una estrategia de Ugi/de-Boc/ciclize. La WO 03/066629 cita ciertos inhibidores de GSK-3 interesantes.
A menos que se indique lo contrario se emplearán las definiciones siguientes para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diversos términos utilizados en la descripción de la invención.
En esta descripción, el término “inferior” se utiliza para indicar un grupo que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos.
El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. Este término se ilustra además con restos tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos, p.ej. por hidroxi. Tales grupos alquilo inferior sustituidos se denominan “hidroxi-alquilo inferior”. Son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término “fluor-alquilo inferior” indica grupos alquilo inferior que están mono- o multi-sustituidos por flúor. Cabe mencionar como grupos fluor-alquilo inferior p.ej. CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2.
El término “amino”, solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o bien dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino etc., con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en particular el dimetilamino. El término “formilamino” indica un grupo HC(O)-N(H)-.
El término “cicloalquilo” indica un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado en la descripción y las reivindicaciones.
El término “alcoxi” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo. El término “alcoxi inferior” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es a alquilo inferior.
El término “fluor-alcoxi inferior” indica un grupo R’’-O-, en el que R’’ es fluor-alquilo inferior. Cabe mencionar como grupos fluor-alcoxi inferior p.ej. CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O y CF2H-CF2-O.
El término “alquileno” indica un resto hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que
5 tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, con preferencia especial hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación son también grupos alquileno preferidos. El término “alquileno inferior” indica un resto hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7, con preferencia de 1 a 6 o bien de 3 a 6 átomos de carbono. Son preferidos los grupos alquileno
o alquileno inferior de cadena lineal. El término “dioxo-alquileno inferior” indica un resto -O-alquileno inferior-O-.
10 El término “arilo”, solo o en combinación, se refiere a al grupo fenilo o naftilo, con preferencia al grupo fenilo.
El término “heteroarilo” indica un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridi
15 nilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzodioxolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, 1,3-dioxo-isoindolilo, quinolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo y el isoxazolilo.
20 El término “heterociclilo” indica un anillo monocíclico de 5 ó 6 eslabones o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 eslabones, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo y piperazinilo. Un grupo heterociclilo preferido es el tetrahidropiranilo.
25 El término “grupo protector” indica un grupo que se utiliza para proteger a otro grupo funcional, en particular a un grupo hidroxi, de forma temporal. Los ejemplos de grupos protectores son el bencilo, p-metoxibencilo, t-butil-dimetilsililo, t-butil-difenilsililo y (para la protección de grupos amino) el Boc y el benciloxicarbonilo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son
30 ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente aceptables, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica este tipo de sales. Los
35 compuestos de la fórmula (I), en la que está presente un grupo COOH pueden formar también sales con bases. Son ejemplo de este tipo de sales las alcalinas, las alcalinotérreas y las amónicas, p.ej. la sal de Na, K, Ca y trimetilamonio. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica también sales de este tipo. Son preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido.
40 El término “ésteres farmacéuticamente aceptables” abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I), en los que un grupo carboxi se ha convertido en un éster. Son ejemplos de ésteres apropiados los ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di-(alquilo inferior)amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior)-piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Son ésteres preferidos los ésteres de metilo, etilo,
45 propilo, butilo y bencilo. Son especialmente preferidos los ésteres de metilo y de etilo. El término “ésteres farmacéuticamente aceptables” abarca además a los compuestos de la fórmula (I), en la que los grupos hidroxi se hayan convertido en los ésteres correspondientes por reacción ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son
50 tóxicos para los organismos vivos.
La presente invención se refiere en concreto a compuestos de la fórmula (I) R1 R2
N
O R8
R3
R7 N
R10
C(R9)X R4
R6
N R5 (I)
en la que X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-;
R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;
R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi;
R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R9 y R10 unidos entre sí forman un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R11 y R12 unidos entre sí forman un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde
el término “inferior” se refiere a un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono;
“cicloalquilo” es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
“arilo es el grupo de fenilo o naftilo;
“heteroarilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre; y
“heterociclilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a título individual y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son preferidas a título individual y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos son preferidos a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C asimétricos y, por ello, pueden existir en forma de mezcla de enantiómeros, mezcla de diastereoisómeros o compuestos ópticamente puros.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) descrita antes, son aquellos, en los que X es -O-, -S-, -S(O)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos antes. Con mayor preferencia, X es -O-, -S- o -C(R11R12)-, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos antes. Con mayor preferencia todavía, X es -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-S- o -CH2-CH2-. Cada una de las posibilidades individuales de X constituye una forma de ejecución preferida separada.
Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es cicloalquilo, en especial aquellos, en los que R1 es ciclohexilo. Es preferido además que R2 sea hidrógeno.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, en la que R3 es cicloalquilo o heterociclilo. Si R3 es heterociclilo, entonces es preferido el tetrahidropiranilo. R3 es con preferencia cicloalquilo. Con mayor preferencia, R3 es ciclohexilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya descrita antes, en la que R4 es alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo y isoxazolilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluoralcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior. Si tal sustituyente del grupo R4 es dioxo-alquileno inferior, entonces R4 es con preferencia un arilo, en especial un fenilo. Los ejemplos de arilo sustituido por dioxo-alquileno inferior son p.ej. 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo.
R4 es con preferencia fenilo o piridinilo, dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior. Con mayor preferencia, R4 es 4-cloro-2-metil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-etil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo
o piridin-2-ilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) ya descrita antes, son aquellos, en los que R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno. R5 es con preferencia hidrógeno. Es preferido además que R6 sea hidrógeno o flúor. Es preferido además que R7 sea hidrógeno, flúor o cloro. Es también preferido que R8 sea hidrógeno.
Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, en especial aquellos, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo. Es preferido además que R11 y R12 sean hidrógeno.
En particular los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos como compuestos individuales así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-3-il)-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (R)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-benciloximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-butoximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[1-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-{2-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-{2-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(naftalen-1-ilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-p-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(piridin-2-iloximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 3-[1-(ciclohexil-ciclohexilcarbamoil-metil)-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-il]-propionato de bencilo, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenoximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-hidroximetil-3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-(2-butoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{6-cloro-2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{6-cloro-2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclo-hexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclo-hexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-trifluormetil-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(8-cloro-naftalen-1-ilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-6-cloro-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-aceta-mida y 2-{6-cloro-5-fluor-2-[2-(3-isopropoxi-isoxazol-5-il)-etil]-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
(S)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida,
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(piridin-2-iloximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenoximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida,
5 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida y 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10 Como puede apreciarse, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales, obteniéndose derivados que son capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en el compuesto original.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definida ante15 riormente, dicho proceso consiste en: a) la ciclación de un compuesto de la fórmula (II) R1
R2N
O R8
R3 R7
R10
N C(R9)XR4
O R6
N+
NR5 N (II)
, o b) la ciclación de un compuesto de la fórmula (III) R1 R2
N
O R8
R3 R7
R10
N C(R9)XR4
O R6
NH
R5 PG (III)
, 20 en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y X tienen los significados definidos antes y PG es un grupo protector.
La ciclación de un compuesto de la fórmula (II) o de la fórmula (III) puede llevarse a cabo en condiciones de reacción bien conocidas de los expertos en química orgánica, p.ej. los métodos descritos a continuación o por métodos
25 similares a los descritos en los ejemplos que siguen. Los grupos protectores idóneos para los compuestos de la fórmula (III) son p.ej. el t-BOC y el benciloxicarbonilo.
La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) definida antes, cuando se obtienen por el proceso recién descrito.
30 Los compuestos de la fórmula (I) así como los compuestos de partida de las fórmulas (II) y (III) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o por métodos descritos a continuación. A menos que se diga lo contrario, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y X tienen los significados definidos anteriormente.
35 Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden obtenerse p.ej. por los métodos y procedimientos que se indican a continuación. Un procedimiento típico para la obtención de los compuestos de la fórmula I se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1
R8
R7 NH2 O O
a
R1 +
+ NC++
R10
R3 N + C(R9) XR4 HHO
R6 N
R5
N
1 234
R1 R7 R4 (I)R6 R5
R2 = H c
alquilo inferior
R2 = low y En un disolvente adecuado, p.ej. MeOH, se condensan una 2-azidoarilamina 1, un ácido carboxílico 2, un isonitrilo 3 y un aldehído 4 para obtener el compuesto 5 en una reacción multicomponente (MCR), también llamada reacción de tipo Ugi (esquema 1, paso a: los procedimientos típicos podrán encontrarse p.ej. en “The Peptides” de Gross & Meienhofer, vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp. 365-381). En una reacción posterior de reordenamiento intramolecular de tipo Staudinger con un reactivo idóneo p.ej. PPh3, se convierte la azido-bisamida 5 en el bencimidazol I (esquema 1, paso b), que opcionalmente puede alquilarse sobre N por desprotonación con una base fuerte (p.ej. NaH o LiHMDA) y tratarse posteriormente con un agente alquilante R2-X, en el que X es un grupo saliente típico, p.ej. Cl, Br, I, SO2-alquilo, SO2-fluoralquilo, SO2-arilo (esquema 1, paso c). Muchos de los bloques 24 empleados para la síntesis, en particular el ácido carboxílico 2, son productos comerciales. De no serlo, podrán obtenerse a partir de materiales de partida que sean productos comerciales empleando los procedimientos descritos en la bibliografía química y que los expertos en la materia ya conocen (p.ej. por alquilación de los fenoles/alcoholes correspondientes con cloroacetato de etilo y posterior hidrólisis del éster en condiciones acuosas básicas, p.ej. con LiOH o NaOH en una mezcla de agua y THF). El isonitrilo 3 puede obtenerse p.ej. por deshidratación de la formamida correspondiente R1-NH-CHO con un reactivo idóneo, p.ej. fosgeno, POCl3 o Me2N=CH+Cl Cl-, o por reacción de la correspondiente amina R1-NH2 con CHCl3 y NaOH en un disolvente apropiado, por ejemplo el metanol. El aldehído 4 es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse por numerosos métodos ya conocidos de los expertos en química orgánica. Los métodos sintéticos apropiados incluyen, p.ej. la reducción del correspondiente éster de ácido carboxílico con un reductor idóneo (p.ej. con el hidruro de isobutilaluminio a baja temperatura o con LiAlH4 a temperatura ambiente o elevada) en un disolvente y posterior oxidación del alcohol primario (p.ej. con perrutenato (VII) de tetrapropilamonio, con MnO2 activado o con el peryodinano de Dess-Martin) para obtener el aldehído 4. La 2-azidoarilamina 1 se obtiene habitualmente en tres pasos a partir del ácido 2aminoarilcarboxílico correspondiente, que se convierte en el ácido 2-azidoarilcarboxílico por diazotación con NaNO2 en un disolvente idóneo (p.ej. metanol) y posterior tratamiento con una sal azida apropiada, por ejemplo la NaN3 o TMSN3. El ácido 2-azidoarilcarboxílico resultante se convierte entonces en el compuesto 1 mediante un reordenamiento de Curtius de la azida del ácido 2-azidoarilcarboxílico obtenido a partir del ácido 2azidoarilcarboxílico por su activación con un reactivo idóneo (p.ej. formiato de cloroetilo en presencia de una base del tipo trietilamina) y posterior tratamiento con una fuente apropiada de aniones azida (p.ej. la NaN3). La 2-azidoarilamina 1 puede obtenerse como alternativa a través de la 2-azidoarilcarboxamida obtenida por activación del ácido 2azidoarilcarboxílico con un reactivo adecuado (p.ej. formiato de cloroetilo en presencia de una base del tipo trietilamina) y posterior tratamiento con amoníaco. Esta amida se convierte en el compuesto 1 en un reordenamiento llamado de Hofmann por tratamiento con un reactivo apropiado, por ejemplo el NaOBr.
Si uno de los materiales de partida o compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de la reacción, entonces se podrán introducir grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos 1, 2, 3 ó 4 contienen centros estereogénicos, entonces los compuestos (I) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. para obtener los antípodas a través de sales diastereoisómeras por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de los antípodas por métodos cromatográficos específicos, empleando ya sea un adsorbente quiral, ya sea un eluyente quiral.
Una estrategia alternativa para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el esquema siguiente.
Esquema 2
R8
R7 NH2O O
a
R1
+ N+C +
+
R10
R3 NH C(R9)XR4 HHOR6
R5 OO
6 2 34
R1
R7 R4 (I) R6
En esta estrategia se condensan una ortoarileno-amina monoprotegida con Boc 6, un ácido carboxílico 2, un isonitrilo 3 y un aldehído 4 en un disolvente orgánico, p.ej. metanol, para obtener la bis-amida 7, una vez más por una condensación de tipo Ugi (esquema 2, paso a). Se desprotege la bisamida 7 con TFA o HCl, que se cicla espontáneamente para formar el bencimidazol deseado I (esquema 2, paso b), que puede opcionalmente alquilarse sobre N por desprotonación con una base fuerte (p.ej. NaH o LiHMDA) y tratarse posteriormente con un agente alquilante R2-X, en el que X es un grupo saliente típico, p.ej. Cl, Br, I, SO2-alquilo, SO2-fluoralquilo, SO2-arilo (esquema 2, paso c). Los procedimientos típicos que pueden aplicarse a esta estrategia se describen p.ej. en P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M.G. Kelly, C. Hulme, Tetrahedron Lett. 42, 4959 – 4962, 2001 y P. Tempest,
V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M.G. Kelly, C. Hulme, Tetrahedron Lett. 42, 4963-4968, 2001; o en W. Zhang, P. Tempest, Tetrahedron Lett. 45, 6757-6760, 2004. Las orto-arilenodiaminas 6 monoprotegidas con Boc son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse a partir de las diaminas no protegidas correspondientes por tratamiento con el dicarbonato de di-tert-butilo en un disolvente orgánico, p.ej. THF, en presencia de una base, p.ej. diisopropiletilamina.
Si se desea o requiere, los grupos funcionales presentes en la fórmula I (por ejemplo grupos -CO2-alquilo, amino, ciano y otros) pueden derivatizarse en otros grupos funcionales aplicando procedimientos estándar ya conocidos de los expertos en química orgánica (p.ej. reducción del grupo -CO2-alquilo a -CH2OH con LiAlH4, hidrólisis del –CO2alquilo a CO2H y posterior conversión opcional en amida, acilación de grupos amino).
Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces se podrán introducir grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos 2, 3, 4 ó 6 contienen centros estereogénicos, entonces los compuestos (I) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereoisómeros o de enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. para obtener los antípodas a través de sales diastereoisómeras por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de los antípodas por métodos cromatográficos específicos, empleando ya sea un adsorbente quiral, ya sea un eluyente quiral.
El R1, que está presente en la fórmula (I) después de los pasos a, b y c de los esquemas anteriores, puede transformarse en o sustituirse por otro R1 aplicando un paso o una secuencia de pasos de reacción. Dos ejemplos posibles se indican a continuación:
a) R1 = CH2Ph puede eliminarse por ejemplo en condiciones de desbencilación (p.ej. hidrogenólisis en un disolvente del tipo metanol, en presencia de un catalizador del tipo Pd(0) sobre carbón en polvo) y puede introducirse un nuevo R1 p.ej. por desprotonación de de la CONHR2 resultante con una base fuerte (p.ej. LiHMDA) y tratamiento con un agente alquilante R1-X (X es un grupo saliente típico, p.ej. Cl, Br, I, SO2-alquilo, SO2-fluoralquilo, SO2-arilo y R1 es alquilo C1-10, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, di-aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior) o como alternativa con una condensación promovida con Pd(II) con el R1-X (R1 es arilo o heteroarilo y X es Cl, Br, I o OSO2CF3).
b) La amidólisis del resto -CR3CONR1R2 de la fórmula (I) para convertirse en el resto -CR3COOH puede realizarse aplicando condiciones apropiadas, por ejemplo el calentamiento en isopropanol en presencia de NaOH o LiOH. Entonces puede formarse un nuevo enlace amida utilizando una amina HNR1R2 y un reactivo típico de condensación de péptidos, p.ej. EDCI, DCC o TPTU.
Los grupos funcionales presentes en la fórmula (I) que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces se podrán introducir grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica.
La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo por tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, u otros ácidos inorgánicos, tales como el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Las sales de un ácido inorgánico u orgánico pueden obtenerse por métodos estándar, ya conocidos de los expertos en la materia, p.ej. disolviendo el compuesto de formula (I) en un disolvente idóneo, p.ej. dioxano o THF y añadiendo una cantidad adecuada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse de modo conveniente por filtración o por cromatografía. Si está presente un grupo carboxi, las correspondientes sales carboxilato pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (I) por tratamiento con bases fisiológicamente compatibles. Uno de los métodos posibles para la obtención de dichas sales consiste p.ej. en la adición de 1/n equivalentes de una sal básica, p.ej. M(OH)n, en la que M = catión metálico o amónico y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente idóneo (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y la eliminación del disolvente por evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en ésteres farmacéuticamente aceptables puede efectuarse p.ej. por tratamiento de los grupos hidroxi presentes en las moléculas con un ácido carboxílico del tipo ácido acético, con un reactivo de condensación del tipo hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI) o tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU) para obtener éster o amida del ácido carboxílico. Además se pueden hacer reaccionar los grupos carboxi presentes en los compuestos de la fórmula (I) con alcoholes adecuados en condiciones similares a las descritas antes.
En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los compuestos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos similares o con arreglo a los métodos descritos antes. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos ya conocidos de la técnica.
Tal como se ha descrito en párrafos anteriores, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención se fijan sobre y activan selectivamente al FXR. Pueden ser, pues, útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que pueden modularse con agonistas del FXR. Tales enfermedades incluyen los niveles incrementados de lípidos y de colesterol, en particular niveles altos de colesterol LDL, triglicéridos altos, colesterol HDL alto, dislipidemia, enfermedad aterosclerótica, diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, las enfermedades de absorción de colesterol, el cáncer, en particular el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad oclusiva periférica, la apoplejía isquémica, la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
La invención abarca igualmente a los compuestos descritos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas del FXR, en particular como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de niveles incrementados de lípidos y de colesterol, niveles altos de colesterol LDL, triglicéridos altos, colesterol HDL alto, dislipidemia, enfermedad aterosclerótica, diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol, la colestasis/ fibrosis del hígado, las enfermedades de absorción de colesterol, el cáncer, el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad oclusiva periférica, la apoplejía isquémica, la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere además al uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos destinados para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas del FXR, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles incrementados de lípidos y de colesterol, niveles altos de colesterol LDL, triglicéridos altos, colesterol HDL alto, dislipidemia, enfermedad aterosclerótica, diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol, la colestasis/ fibrosis del hígado, las enfermedades de absorción de colesterol, el cáncer, el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad oclusiva periférica, la apoplejía isquémica, la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Alzheimer. Tales medicamentos contienen un compuesto ya descrito en páginas anteriores.
Es preferida la prevención y/o el tratamiento de niveles altos de colesterol LDL, triglicéridos altos, la dislipidemia, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol, el cáncer, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y el síndrome metabólico, en particular el colesterol LDL alto, los niveles altos de triglicéridos y la dislipidemia.
Los siguientes ensayos se efectúan para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I). La información de base sobre el ensayo de fijación se puede encontrar en: Nichols, J.S. y col., “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, Anal. Biochem. 257, 112119, 1998.
Los vectores de expresión en bacterias y mamíferos se construyen para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y las proteínas (GAL) con dominio de fijación de DNA Gal4 fusionadas al dominio de fijación del ligando (LBD) del FXR humano (aminoácidos 193-473). Para conseguirlo se amplifican porciones de las secuencias que codifican al LBD del FXR por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir de un clon de longitud completa por PCR y después se subclona en los vectores plásmidos. Se verifica el clon fina por análisis de secuencia de DNA.
La inducción, expresión y posterior purificación de la proteína de fusión GST-LBD se efectúan en células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por métodos estándar (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, coordinado por Ausubel y col.).
Ensayo de fijación de radioligando
La fijación de las sustancia de ensayo al dominio de fijación del ligando de FXR se evalúa en un ensayo de desplazamiento de radioligando. Se lleva a cabo el ensayo en un tampón que consta de 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2. En cada hoyo de reacción de una placa de 96 hoyos se introducen 40nM de la proteína de fusión de LBD de GST-FXR y se fijan sobre 10 μg de esferillas de SPA con glutationa-silicato de itrio (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 μl, con agitación. Se añade un radioligando (p.ej. 40 nM) de 2,Ndiciclohexil-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-aceta-mida) y se incuba la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos en presencia de los compuestos de ensayo y después se realiza un recuento por centelleo de proximidad. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y la cantidad de ligando fijado se mide con un aparato Packard TopCount empleando OptiPlates (Packard). Las curvas de respuesta a la dosis se trazan para un intervalo de concentraciones comprendido entre 6 x 10-9 M y 2,5 x 10-5 M.
Ensayos de gen informante transcripcional de luciferasa
Se cultivan células de riñón de hámster bebé (BHK21, ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene un 10% de FBS a 37°C en una atmósfera de 95% de O2 y 5% de CO2. Se siembran las células en placas de 6 hoyos en una densidad de 105 células/ hoyo y después se transfectan con el pFA-FXR-LBD o con un plásmido de expresión más un plásmido informante. La transfección se realiza con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos en una densidad de 104 células/hoyo. Después de 24 horas de dejar que las células se fijen, se quita el medio y se reemplaza por 100 μl de medio exento de rojo fenol que contiene las sustancias a ensayar o los ligandos de control (concentración final de DMSO: 0,1%). Después se efectúa la incubación de las células durante 24 horas con las sustancias, se desechan 50 μl del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 μl del reactivo llamado Luciferase Constant–Light (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. La luminiscencia, como medida de la actividad de la luciferasa, se detecta con un aparato Packard TopCount. La activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expresa como el cambio en múltiplos de luminiscencia con respecto a la que tienen las células en ausencia de dicha sustancia. Los valores EC50 se calculan empleando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd., GB).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad por lo menos en uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50), comprendida con preferencia entre 0,5 nM y 10 μM, con mayor preferencia entre 0,5 nM y 100 nM.
Por ejemplo, los compuestos siguientes poseen los siguientes valores de EC50 e IC50 en el ensayo de fijación recién descrito:
ej.
Transactivación EC50 [μM] fijación de SPA IC50 [μM]
31
0,254 0,118
49
0,095 0,038
56
0,982 0,105
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral
o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal,
15 p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos descritos de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
25 Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles
35 semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites, en función de la
45 enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle.
55 Ejemplos
Abreviaturas Ar = argón, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, NaHCO3 = hidrogenocarbonato sódico, Na2SO4 = sulfato sódico, h = hora, HCl = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, ISP = (modo) positivo de espray iónico, ISN = (modo) negativo de espray iónico, min = minutos, NMR = resonancia magnética nuclear, EM = espectro de masas, PG = grupo protector, R = cualquier resto o grupo, t.amb. = temperatura ambiente, SiO2 = gel de sílice, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno.
Observaciones generales Las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno o de argón, cuando se considere oportuno.
Ejemplo 1
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida
Paso 1: (2-amino-4-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo [CAS RN 579474-47-8] (compuesto intermedio A), se obtiene del modo descrito en WO 03/066 623 A1.
Paso 2: A una solución de (2-amino-4-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo (22,63 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio A) en MeOH (1,0 ml) se le añade el ciclohexanocarbaldehído (16,83 mg, 18,05 μl, 0,15 mmoles, 1,5 equiv.; [2043-61-0]) y se agita la mezcla a t.amb. Pasados 30 min se añaden el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético (20,06 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN 94-74-6]) e isocianuro de ciclohexilo (10,92 mg, 12,27 μl, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [931-53-3]) y se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución de HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 38,7 mg (50%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 2
2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (4-hidroximetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 68858-21-9]). EM (ISP) = 494,5 [M+H]+.
Ejemplo 3
2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (4-cloro-fenoxi)-acético ([CAS RN 122-88-3]). EM (ISP) = 498,3 [M+H]+.
Ejemplo 4
2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético ([CAS RN 614-61-9]). MS (ISN): 497,6 [M-H]-.
Ejemplo 5
2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido m-toliloxi-acético ([CAS RN 1643-15-8]). EM (ISP) = 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 6
2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 1878-85-9]). EM (ISP) = 494,3 [M+H]+.
Ejemplo 7
2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido o-toliloxi-acético ([CAS RN 1878-49-5]). EM (ISP) = 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 8
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,4-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 13334-49-1]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 9
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,5-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 7356-41-4]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 10
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 94-74-6]). EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 11
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (4-acetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 1878-81-5]). EM (ISP) = 506,3 [M+H]+.
Ejemplo 12
2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (4-etil-fenoxi)-acético ([CAS RN 24431-27-4]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 13
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,3-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 2935-63-9]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 14
2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2-cloro-6-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 19094-75-8]). EM (ISP) = 512,2 [M+H]+.
Ejemplo 15
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,4-dicloro-fenoxi)-acético ([CAS RN 94-75-7]). EM (ISP) = 532,2 [M+H]+.
Ejemplo 16
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ciclohexanocarbaldehído por cicloheptanocarbaldehído ([CAS RN 4277-29-6]). EM (ISP) = 526,5 [M+H]+.
Ejemplo 17
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ciclohexanocarbaldehído por el cicloheptanocarbaldehído ([CAS RN 4277-29-6]) y el isocianuro de ciclohexilo por el isocianuro de ciclopentilo ([CAS RN 68498-54-4]). EM (ISP) = 512,5 [M+H]+.
Ejemplo 18
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-3-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ciclohexanocarbaldehído por el tetrahidro-pirano-3-carbaldehído ([CAS RN 77342-93-9]) y el isocianuro de ciclohexilo por el isocianuro de ciclopentilo ([CAS RN 68498-54-4]). EM (ISP) = 500,5 [M+H]+.
Ejemplo 19
(S)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, efectuando la purificación por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con un gradiente de isopropanol/heptano. EM (ISP) = 512,5 [M+H]+.
Ejemplo 20
(R)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, efectuando la purificación por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con un gradiente de isopropanol/heptano. EM (ISP) = 512,5 [M+H]+.
Ejemplo 21
2-(2-benciloximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido benciloxi-acético ([CAS RN 30379-55-6]). EM (ISP) = 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 22
2-(2-butoximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido butoxi-acético ([CAS RN 2516-93-0]). EM (ISP) = 444,3 [M+H]+.
Ejemplo 23
2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[1-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 175204-35-0]). EM (ISP) = 562,3 [M+H]+.
Ejemplo 24
2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(2-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 25140-86-7]). EM (ISP) = 512,2 [M+H]+.
Ejemplo 25
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 120-36-5]). EM (ISP) = 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 26
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-propiónico (producto comercial de Matrix Scientific, Inc., EE.UU.). EM (ISP) = 536,3 [M+H]+.
Ejemplo 27
2-{2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(3-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 101-10-0]). EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 28
2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 3307-39-9]). EM (ISP) = 512,5 [M+H]+.
Ejemplo 29
2-{2-[1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 93-65-2]). EM (ISP) = 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 30
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 29, efectuando la purificación por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con un gradiente de isopropanol/heptano. EM (ISP) = 526,5 [M+H]+.
Ejemplo 31
(S)-2-{2-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 29, efectuando la purificación por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD) eluyendo con un gradiente de isopropanol/heptano. EM (ISP) = 526,5 [M+H]+.
Ejemplo 32
2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-fenoxi-butírico ([CAS RN 13794-14-4]). EM (ISP) = 492,4 [M+H]+.
Ejemplo 33
2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico ([CAS RN 882-09-7]). EM (ISP) = 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 34
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,4-dicloro-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 7720-41-4]). EM (ISP) = 548,5 [M+H]+.
Ejemplo 35
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (2,6-dicloro-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 21248-45-3]). EM (ISP) = 548,5 [M+H]+.
Ejemplo 36
2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(naftalen-1-ilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido (naftalen-1-ilsulfanil)-acético ([CAS RN 10404-24-7]). EM (ISP) = 530,3 [M+H]+.
Ejemplo 37
2-(2-bencenosulfinilmetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido bencenosulfinil-acético ([CAS RN 3959-08-8]). EM (ISP) = 496,6 [M+H]+.
Ejemplo 38
2-(2-bencenosulfinilmetil-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el (2-amino-4-fluorfenil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio A) por el (2-amino-fenil)-carbamato de tert-butilo ([CAS RN 146651-75-4]) y el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético por el ácido bencenosulfinil-acético ([CAS RN 3959-08-8]). EM (ISP) = 478,1 [M+H]+.
Ejemplo 39
2,N-diciclohexil-2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico ([CAS RN 2107-70-2]). EM (ISP) = 522,3 [M+H]+.
Ejemplo 40
2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 3-(4-metoxi-fenil)-propiónico ([CAS RN 1929-29-9]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 41
2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 3-(4-cloro-fenil)-propiónico ([CAS RN 2019-34-3]). EM (ISP) = 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 42
2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 3-(4-fluor-fenil)-propiónico ([CAS RN 459-31-4]). EM (ISP) = 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 43
2-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, reemplazando el ácido (4-cloro-2metil-fenoxi)-acético por el ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propiónico ([CAS RN 2815-95-4]). EM (ISP) = 506,3 [M+H]+.
Ejemplo 44
2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida
Paso 1: (2-amino-5-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo [CAS RN 362670-07-3] (compuesto intermedio B), se obtiene del modo descrito en M.J. Bamford, M.J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D.K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J.D. Harling,
D.K. Jung, T.A. Panchal, C.A. Parr, J.G. Steadman, A.K. Takle, J.T. Townsend, D.M. Wilson, J. Witherington, en: Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 3402-3406, 2005.
Paso 2: A una solución del (2-amino-5-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo (22,63 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio B) en MeOH (1,0 ml) se le añade el ciclohexanocarbaldehído (16,83 mg, 18,05 μl, 0,15 mmoles, 1,5 equiv.; [2043-61-0]) y se agita la mezcla a t.amb. Pasados 30 min se añaden el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético (18,66 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN 614-61-9]) y el isocianuro de ciclohexilo (10,92 mg, 12,27 μl, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [931-53-3]) y se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución de HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 6,3 mg (13%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 498,1 [M+H]+.
Ejemplo 45
2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido o-toliloxi-acético ([CAS RN 1878-49-5]). EM (ISP) = 478,3 [M+H]+.
Ejemplo 46
2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido m-toliloxi-acético ([CAS RN 1643-15-8]). EM (ISP) = 478,3 [M+H]+.
Ejemplo 47
2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-p-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido p-toliloxi-acético ([CAS RN 940-64-7]). EM (ISP) = 478,3 [M+H]+.
Ejemplo 48
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-fluor-fenoxi)-acético ([CAS RN 405-79-8]). EM (ISP) = 482,3 [M+H]+.
Ejemplo 49
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (2,3-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 2935-63-9]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 50
2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (3,4-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 13335-73-4]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 51
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (2,4-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 13334-49-1]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 52
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (2,5-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 7356-41-4]). EM (ISP) = 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 53
2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (2-cloro-6-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 19094-75-8]). EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 54
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (2-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 1878-85-9]). EM (ISP) = 494,3 [M+H]+.
Ejemplo 55
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 1877-75-4]). EM (ISP) = 494,3 [M+H]+.
Ejemplo 56
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(piridin-2-iloximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (piridin-2-iloxi)-acético ([CAS RN 58530-50-0]). EM (ISP) = 465,3 [M+H]+.
Ejemplo 57
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 94-74-6]) y el ciclohexanocarbaldehído por el cicloheptanocarbaldehído ([CAS RN 4277-29-6]). EM (ISP) = 526,5 [M+H]+.
Ejemplo 58
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 94-74-6]), el ciclohexanocarbaldehído por el cicloheptanocarbaldehído ([CAS RN 4277-29-6]) y el isocianuro de ciclohexilo con isocianuro de ciclopentilo ([CAS RN 68498-54-4]). EM (ISP) = 512,5 [M+H]+.
Ejemplo 59
2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido etoxi-acético ([CAS RN 627-03-2]). EM (ISP) = 416,3 [M+H]+.
Ejemplo 60
2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido butoxi-acético ([CAS RN 2516-93-0]). EM (ISP) = 444,3 [M+H]+.
Ejemplo 61
2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-acético ([CAS RN 16024-58-1]). EM (ISP) = 490,3 [M+H]+.
Ejemplo 62
2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(2-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 25140-86-7]). EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 63
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 120-36-5]). EM (ISP) = 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 64
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-propiónico (producto comercial de Matrix Scientific, Inc., EE.UU.). EM (ISP) = 536,4 [M+H]+.
Ejemplo 65
2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 3-fenil-propiónico ([CAS RN 501-52-0]). EM (ISP) = 462,3 [M+H]+.
Ejemplo 66
2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 4-fenil-butírico ([CAS RN 1821-12-1]). EM (ISP) = 476,4 [M+H]+.
Ejemplo 67
3-[1-(ciclohexil-ciclohexilcarbamoil-metil)-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-il]-propionato de bencilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 44, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el succinato de monobencilo ([CAS RN 103-40-2]). EM (ISP) = 519,6 [M+H]+.
Ejemplo 68
2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida
Paso 1: (2-amino-4,5-difluor-fenil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio C)
A una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (14,8 g, 67,8 mmoles, 2,0 equiv.; [CAS RN 24424-99-5]) y 4-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,7 mmoles, 0,05 equiv.; DMAP; [CAS RN 1122-58-3]) en THF (100 ml) se le añade la 4,5difluor-2-nitro-fenilamina (5,9 g, 33,9 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN 78056-39-0]) y se agita la mezcla a t.amb. durante 72 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se extrae el producto de reacción en bruto de una solución saturada de NaHCO3 con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se recoge el residuo en diclorometano y se enfría a 0°C. Se añade lentamente el ácido trifluoracético (7,73 g, 67,8 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 48 h. Se le añade una solución de NaOH 2 N para ajustar el pH de la
solución a 7. Se separa la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se extrae el producto de una solución saturada de NaHCO3, se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se aísla el compuesto intermedio por cromatografía a través de gel de sílice. Se disuelve el producto purificado (4,28 g, 15,6 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (50 ml) y se le añade una solución saturada de NH4Cl (13 ml). Se añade cinc en polvo (5,10 g, 78,0 mmoles, 5,0 equiv.) y se agita la suspensión a 80ºC durante 30 min y a t.amb. durante un período adicional de 2 h. Se separa el sólido restante por filtración y se concentra la fase orgánica. Se extrae el producto de una solución saturada de NaHCO3 con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía a travésde gel de sílice. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) 5 = 1,46 ( s, 9H), 5,03 (ancha s, 2H), 6,65 (dd, J = 8,2 Hz, J = 12,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9 Hz, J = 12,3 Hz, 1H), 8,38 (ancha s, 1H). EM (ISN) = 243,4 [M-H]-.
Paso 2: A una solución de (2-amino-4,5-difluor-fenil)-carbamato de tert-butilo (24,42 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio C) en MeOH (1,0 ml) se le añade el ciclohexanocarbaldehído (16,83 mg, 18,05 μl, 0,15 mmoles, 1,5 equiv.; [2043-61-0]) y se agita la mezcla a t.amb. Pasados 30 min, se añaden el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético (18,66 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN 614-61-9]) y el isocianuro de ciclohexilo (10,92 mg, 12,27 μl, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [931-53-3]) y se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución de HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 17,5 mg (34%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 516,2 [M+H]+.
Ejemplo 69
2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-fluor-fenoxi)-acético ([CAS RN 405-79-8]). EM (ISP) = 500,2 [M+H]+.
Ejemplo 70
2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenoximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido fenoxi-acético ([CAS RN 122-59-8]). EM (ISP) = 482,3 [M+H]+.
Ejemplo 71
2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido m-toliloxi-acético ([CAS RN 1643-15-8]). EM (ISP) = 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 72
2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido o-toliloxi-acético ([CAS RN 1878-49-5]). EM (ISP) = 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 73
2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido (2,4-dimetil-fenoxi)-acético ([CAS RN 13334-49-1]). EM (ISP) = 510,3 [M+H]+.
Ejemplo 74
2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-etil-fenoxi)-acético ([CAS RN 24431-27-4]). EM (ISP) = 510,3 [M+H]+.
Ejemplo 75
2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido (4-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 1877-75-4]). EM (ISP) = 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 76
2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido (3-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 2088-24-6]). EM (ISP) = 512,2 [M+H]+.
Ejemplo 77
2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-hidroximetil-3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-hidroximetil-3-metoxi-fenoxi)-acético ([CAS RN 83590-77-6]). EM (ISP) = 542,2 [M+H]+.
Ejemplo 78
2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-cloro-2-metil-fenoxi)-acético ([CAS RN 94-74-6]), el ciclohexanocarbaldehído por el tetrahidro-pirano-2-carbaldehído ([CAS RN 19611-45-1]) y el isocianuro de ciclohexilo por el isocianuro de ciclopentilo ([CAS RN 68498-54-4]). EM (ISP) = 518,3 [M+H]+.
Ejemplo 79
2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido etoxi-acético ([CAS RN 627-03-2]). EM (ISP) = 434,4 [M+H]+.
Ejemplo 80
2-(2-butoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido butoxi-acético ([CAS RN 2516-93-0]). EM (ISP) = 462,3 [M+H]+.
Ejemplo 81
2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(2-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 25140-86-7]). EM (ISP) = 530,1 [M+H]+.
Ejemplo 82
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 120-36-5]). EM (ISP) = 564,3 [M+H]+.
Ejemplo 83
2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-propiónico (producto comercial de Matrix Scientific, Inc., EE.UU.). EM (ISP) = 554,3 [M+H]+.
Ejemplo 84
2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-clorofenoxi)-acético por el ácido 3-fenil-propiónico ([CAS RN 501-52-0]). EM (ISP) = 480,4 [M+H]+.
Ejemplo 85
2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 68, reemplazando el ácido (2-cloro-fenoxi)-acético por el ácido 4-fenil-butírico ([CAS RN 1821-12-1]). EM (ISP) = 494,4 [M+H]+.
Ejemplo 86
2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida
Paso 1: (2-amino-4-cloro-5-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo [CAS RN 579474-50-3] (compuesto intermedio D), se obtiene del modo descrito en WO 03/066 623 A1.
Paso 2: A una solución del (2-amino-4-cloro-5-fluor-fenil)-carbamato de tert-butilo (26,07 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; compuesto intermedio D) en MeOH (1,0 ml) se le añade el ciclohexanocarbaldehído (16,83 mg, 18,05 μl, 0,15 mmoles, 1,5 equiv.; [2043-61-0]) y se agita la mezcla a t.amb. Pasados 30 min se añaden el ácido (4-cloro-fenoxi)acético (18,66 mg, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [CAS RN 122-88-3]) y el isocianuro de ciclohexilo (10,92 mg, 12,27 μl, 0,10 mmoles, 1,0 equiv.; [931-53-3]) y se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución de HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Por eliminación de la mezcla de disolventes a presión reducida y purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua se obtienen 19,6 mg (37%) del compuesto epigrafiado. EM (ISP) = 532,3 [M+H]+.
Ejemplo 87
2-{6-cloro-2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-cloro-fenoxi)-acético por el ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 3307-39-9]). EM (ISP) = 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 88
2-{6-cloro-2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido 2-(3-cloro-fenoxi)-propiónico ([CAS RN 101-10-0]). EM (ISP) = 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 89
2-[6-cloro-5-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-cloro-fenoxi)-acético por el ácido 2-fenoxi-butírico ([CAS RN 13794-14-4]). EM (ISP) = 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 90
2-[6-cloro-2-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido (3,4-dimetoxi-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 95735-63-0]). EM (ISP) = 574,3 [M+H]+.
Ejemplo 91
2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-fluor-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 332-51-4]). EM (ISP) = 532,3 [M+H]+.
Ejemplo 92
2-[6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-cloro-fenoxi)-acético por el ácido (2,4-dicloro-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 7720-41-4]). EM (ISP) = 584,3 [M+H]+.
Ejemplo 93
2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-trifluormetil-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido (4-trifluormetil-fenilsulfanil)-acético ([CAS RN 102582-93-4]). EM (ISP) = 582,3 [M+H]+.
Ejemplo 94
2-[6-cloro-2-(8-cloro-naftalen-1-ilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido (8-cloro-naftalen-1-ilsulfanil)-acético ([CAS RN 129-94-2]). EM (ISP) = 598,5 [M+H]+.
Ejemplo 95
2-(2-bencenosulfinilmetil-6-cloro-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido bencenosulfinil-acético ([CAS RN 3959-08-8]). EM (ISP) = 530,3 [M+H]+.
40 Ejemplo 96 2-{6-cloro-5-fluor-2-[2-(3-isopropoxi-isoxazol-5-il)-etil]-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, reemplazando el ácido (4-clorofenoxi)-acético por el ácido 3-(3-isopropoxi-isoxazol-5-il)-propiónico ([CAS RN 882624-61-5]). EM (ISP) = 545,3 [M+H]+.
Ejemplo A
Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg capa de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
50 Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
Ejemplo B
Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25,0 mg lactosa 150,0 mg almidón de maíz 20,0 mg talco 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. 10
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula (I) 3,0 mg polietilenglicol 400 150,0 mg ácido acético, cantidad suficiente hasta pH = 5,0 agua para soluciones inyectables, hasta 1,0 ml
15 Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D
20 Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.
Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5,0 mg cera amarilla 8,0 mg aceite de soja hidrogenado 8,0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg aceite de soja 110,0 mg peso del contenido de la cápsula 165,0 mg cápsula de gelatina gelatina 75,0 mg glicerina 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg
(materia seca) dióxido de titanio 0,4 mg óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
25 de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E
De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
30 compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg lactosa, polvo fino 1015,0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg estearato magnésico 10,0 mg aditivos saborizantes 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    R1
    R2
    N
    R3
    R10
    C(R9)X R4
    (I) 5 en la que
    X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-;
    R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo
    10 inferior, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
    R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
    15 R3 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos cicloalquilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;
    20 R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, dichos alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior;
    25 R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquil-oxi o heterociclil-oxi;
    R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o 30 R9 y R10 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
    R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, o R11 y R12 se unen entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo junto con el átomo de carbono al que están 35 unidos; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos;
    en donde
    40 el término “inferior” se refiere a un grupo constituido por uno a siete átomos de carbono;
    “cicloalquilo” es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono;
    “arilo es el grupo de fenilo o naftilo;
    45 “heteroarilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre; y
    “heterociclilo” es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros que 50 comprende 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
  2. 2.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -O-, -S-, -S(O)-, -C(R11R12)- o -C(R11R12)-C(O)O-, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  3. 3.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que X es -O-, -S- o -C(R11R12)-, dichos R11 y R12 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  4. 4.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que X es -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-S- o -CH2-CH2-.
  5. 5.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que R1 es cicloalquilo.
  6. 6.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R1 es ciclohexilo.
  7. 7.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R2 es hidrógeno.
  8. 8.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R3 es cicloalquilo o heterociclilo.
  9. 9.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que R3 es cicloalquilo.
  10. 10.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que R3 es ciclohexilo.
  11. 11.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en los que R4 es alquilo inferior, (alquilo inferior)O-(alquilo inferior)-O-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo y isoxazolilo, dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, (alquilo inferior)-carbonilo, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior y dioxo-alquileno inferior.
  12. 12.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en los que R4 es fenilo o piridinilo, dicho fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.
  13. 13.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en los que R4 es 4-cloro-2-metil-fenilo, 2-clorofenilo, 4-etil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo o piridin-2-ilo.
  14. 14.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en los que R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno.
  15. 15.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en los que R5 es hidrógeno.
  16. 16.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en los que R6 es hidrógeno o flúor.
  17. 17.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en los que R7 es hidrógeno, flúor o cloro.
  18. 18.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en los que R8 es hidrógeno.
  19. 19.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior.
  20. 20.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en los que R9 y R10 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo.
  21. 21.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en los que R11 y R12 son hidrógeno.
  22. 22.
    Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, elegidos el grupo formado por:
    2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(6-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-3-il)-acetamida, (S)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, (R)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-benciloximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-butoximetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[1-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-{2-[(S)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, (S)-2-{2-[(R)-1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,6-dicloro-fenilsulfanilmetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[6-fluor-2-(naftalen-1-ilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-6-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{6-fluor-2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-p-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(2-cloro-6-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(2-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(piridin-2-iloximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclohexil-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2-cicloheptil-N-ciclopentil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{5-fluor-2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoximetil]-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 3-[1-(ciclohexil-ciclohexilcarbamoil-metil)-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-il]-propionato de bencilo, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-fluor-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenoximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-m-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-o-toliloximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(4-hidroximetil-3-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-N-ciclopentil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(2-etoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2-(2-butoximetil-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(2-cloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida,
    5 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5,6-difluor-2-(3-fenil-propil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2-[6-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{6-cloro-2-[1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{6-cloro-2-[1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-5-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida,
    10 2-[6-cloro-5-fluor-2-(1-fenoxi-propil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-trifluormetil-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida,
    15 2-[6-cloro-2-(8-cloro-naftalen-1-ilsulfanilmetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-(2-bencenosulfinilmetil-6-cloro-5-fluor-benzoimidazol-1-il)-2,N-diciclohexil-acetamida y 2-{6-cloro-5-fluor-2-[2-(3-isopropoxi-isoxazol-5-il)-etil]-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    20 23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, elegidos entre el grupo formado por:
    (S)-2-[2-(4-cloro-2-metil-fenoximetil)-6-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-{2-[1-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etil]-6-fluor-benzoimidazol-1-il}-2,N-diciclohexil-acetamida, 2-[2-(2-cloro-fenoximetil)-5-fluor-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida,
    25 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(4-metoxi-fenoximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[5-fluor-2-(piridin-2-iloximetil)-benzoimidazol-1-il]-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5-fluor-2-fenetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-(5,6-difluor-2-fenoximetil-benzoimidazol-1-il)-acetamida, 2,N-diciclohexil-2-[2-(4-etil-fenoximetil)-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il]-acetamida,
    30 2,N-diciclohexil-2-{2-[1-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-5,6-difluor-benzoimidazol-1-il}-acetamida y 2-[6-cloro-5-fluor-2-(4-fluor-fenilsulfanilmetil)-benzoimidazol-1-il]-2,N-diciclohexil-acetamida, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 24. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las reivindica35 ciones 1-23, dicho proceso consiste en:
    a) la ciclación de un compuesto de la fórmula (II) R1 R2
    N
    O R8
    R3 R7
    R10
    N C(R9) XR4
    O R6
    N+
    NR5 N (II)
    , o b) la ciclación de un compuesto de la fórmula (III) R1 R2
    N
    O R8 R3 R7
    R10
    N C(R9)XR4
    O
    R6
    NH 40 R5 PG (III) ,
    en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y X tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y PG es un grupo protector.
  24. 25. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y 5 un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  25. 26. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
    10 27. El uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos y de colesterol, niveles altos de colesterol LDL, triglicéridos altos, colesterol HDL alto, dislipidemia, enfermedad aterosclerótica, diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol, la colestasis/ fibrosis del hígado, las enfermedades de absorción de colesterol, el cáncer, en
    15 particular el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad oclusiva periférica, la apoplejía isquémica, la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Alzheimer.
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