KR101237577B1 - Ｆｘｒ 작용제로서 사용되는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다. 이러한 화합물은 FXR에 결합되고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112010019432701-pct00016

상기 식에서,
R1 내지 R10 및 X는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

ＦＸＲ 작용제로서 사용되는 벤즈이미다졸 유도체{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USED AS FXR AGONISTS}
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010019432701-pct00001
상기 식에서,
X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)-C(O)O-이고;
R1은 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알킬-O-저급-알킬-O-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 다이옥소-저급-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬-옥시 또는 헤테로사이클릴-옥시이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
파르네소이드-X-수용체(Farnesoid-X-receptor; FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 종이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로 확인되었고, 후속 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙 산 수용체라는 것이 드러났다(문헌[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]). FXR은 간, 장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4가닥 동형체가 인간에서 클로닝되어 왔다.
주요 담즙 산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 유력한 FXR 작용제이다. FXR에 담즙 산 또는 합성 리간드가 결합되면 작은 헤테로다이머 파트너(SHP)의 전사성 발현, 즉 몇 개의 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하는 비정형 핵 수용체 과의 종(LRH-1 및 LXR알파를 포함)을 유도하고 이들의 전사 기능을 차단한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 6, 507-15]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙 산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통한 이들의 발현을 억제한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙 산-방출 전달체의 발현을 직접 유도한다(예컨대 담즙 염 방출 펌프(ABCB 11) 및 다중약물 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2))(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 276, 28857-65]). FXR 녹아웃 마우스(knockout mice)는 담즙 산-유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고, 합성 FXR 작용제는 담즙 정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44]). 이러한 데이터는, FXR이 세포 합성 및 담즙 산의 유입 모두를 억제하고 그 담즙 분비를 자극함으로써 간세포를 담즙 산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
담즙 산의 창자간 순환 방법은 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성된 후, 담즙 산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙 산의 비율은 콜레스테롤을 용해시키는 이의 능력을 결정한다. FXR 활성화는 크기를 감소시키고, 담즙 산 풀(pool)의 조성을 변화시키고, 콜레스테롤의 장 가용화를 감소시키고, 이의 흡수를 효과적으로 차단한다. 감소된 흡수는 보다 낮은 혈장 콜레스테롤 수준을 야기할 것으로 기대된다. 실제로 에제티마이브와 같은 콜레스테롤 흡수의 직접 억제자는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고, 이러한 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 콜레스테롤의 고갈을 보충하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향 조절에 기인하는 것으로 나타나는 제한된 효능을 갖는다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRHl과 관련된 경로에 의해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타냈다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 281, 807-12]). FXR은 또한 SHP 및 LXR알파와 관련된 선택적 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR을 활성화시키는 화합물은 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 현재 요법보다 저하시키는 우수한 치료 효능을 나타낸다.
관상 동맥 질병을 갖는 대부분의 환자는 높은 혈장 수준의 죽상형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 뇌졸중 및 심근경색과 같은 심혈관계 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽상형성 LDL, 및 고 혈장 트라이글리세라이드 수준 및 저 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 더욱 저하시키는 것을 목표로 하는 부가적인 치료가 요구된다.
미국에서 높은 비율의 II형 당뇨 환자는 비정상적인 농도의 혈장 지질단백질을 갖는다. 240mg/dl 초과의 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨 남성에서 37%이고, 당뇨 여성에서 44%이며 160mg/dl 초과의 유병률은 이러한 모집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 인슐린에 대한 반응에서의 부분적인 손상에 기인하여 감소되는 질병이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 선진국에서 모든 당뇨병 경우의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 췌장 섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 그 효과에 대한 심한 저항을 발병시킨다. 신체는 더 많은 인슐린을 생성함으로써 보충하여 궁극적으로 췌장의 인슐린-생성 능력의 파괴를 야기한다. 따라서, T2D는 이상지질혈증 및 인슐린 내성을 비롯한 복합 중복이환뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 1차적인 치료법은 저지방 및 저당 식이 용법, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중간이고, 발병하는 다양한 대사성 결핍의 치료는, 예를 들어 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조절제, 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 저혈당 약물, 또는 PPAR감마-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제의 사용을 필요로 하게 된다. 최근 연구는, FXR의 조절자가 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준 모두의 우수한 정상화를 제공함으로써 치료 가능성을 증가시킬 수 있고, 현존하는 약물의 조합으로만 현재 달성될 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다는 증거를 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은, FXR에 매우 효율적으로 결합하고, FXR을 선택적으로 조절하므로, 당해 분야에 공지된 화합물을 앞서간다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 저하되고, 염증성 죽상경화증이 감소한다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 국면이 FXR 조절자에 의해 처리되므로, 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 하기 정의가 설명된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하도록 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 저급-알킬 기는, 예를 들어 하이드록시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이와 같이 치환된 저급-알킬 기는 "하이드록시-저급-알킬"로서 지칭된다. 치환되지 않은 저급-알킬 기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 단일 또는 다중 치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는, 예를 들어 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기(이때, 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하고, 3차 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하거나, 또는 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성함), 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등을 나타내고, 바람직하게는 1차 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노를 나타낸다. 용어 "포르밀아미노"는 기 HC(O)-N(H)-를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 1가 탄소환형 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하고, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 지칭하고, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기 저급-알킬렌 기가 또한 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다. 용어 "다이옥소-저급-알킬렌"은 기 -O-저급-알킬렌-O-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기이고, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알킬카보닐-N(H), 저급-알킬-카보닐-N(저급-알킬), 저급-알콕시카보닐, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 페닐옥시, 메틸-옥사다이아졸릴, 모폴리닐 및 포르밀아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 CN이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 단환형 고리 또는 9 또는 10원 이환형 고리, 예컨대 푸릴, 피리디닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 1,3-다이옥소-이소인돌릴, 퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조이속사졸릴을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐 및 이속사졸릴이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 단환형 고리 또는 8 내지 10원 이환형 또는 3환형 고리, 예를 들어 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-다이옥소-티오모폴리닐, 피페리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페라진-2-온, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸 및 피페라지닐을 지칭한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 테트라하이드로피라닐이다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 또한, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "보호기"는 작용기, 특히 하이드록시 기를 일시적으로 보호하기 위해 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, t-부틸-다이메틸실릴, t-부틸-다이페닐실릴 및 (아미노 기의 보호를 위한) BOC 및 벤질옥시카보닐이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용되는 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 산의 부가에 의해 수득되는 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적절한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 또한 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하고, 이는 살아있는 유기체에 무독성이다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010019432701-pct00002
상기 식에서,
X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)-C(O)O-이고;
R1은 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이되, 상기 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알킬-O-저급-알킬-O-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 다이옥소-저급-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬-옥시 또는 헤테로사이클릴-옥시이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물은 X가 -O-, -S-, -S(O)-, -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)-C(O)O-이고, R11 및 R12가 상기 정의된 바와 같은 화합물이다. 더욱 바람직하게는, X는 -O-, -S- 또는 -C(R11R12)-이고, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게는, -C(R9R10)X는 -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-이다. X에 대한 각각의 가능성은 개별적으로 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 사이클로알킬인 화합물, 특히 R1이 사이클로헥실인 화합물이다. 또한, R2가 수소인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R3이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. R3이 헤테로사이클릴인 경우, 테트라하이드로피라닐이 바람직하다. 바람직하게는, R3은 사이클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3은 사이클로헥실이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R4가 저급-알킬, 저급-알킬-O-저급-알킬-O-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 또는 피리디닐 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카보닐, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 다이옥소-저급-알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. R4 기상의 상기 치환기가 다이옥소-저급-알킬렌인 경우, R4는 바람직하게는 아릴, 특히 페닐이다. 다이옥소-저급-알킬렌으로 치환되는 아릴의 예는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐 또는 벤조[1,3]다이옥솔릴이다.
바람직하게는, R4는 페닐 또는 피리디닐이되, 상기 페닐은 할로겐, 저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, R4는 4-클로로-2-메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 4-에틸-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 피리딘-2-일이다.
상기 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R5, R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물이다. 바람직하게는, R5는 수소이다. 또한, R6이 수소 또는 플루오로인 것이 바람직하다. 또한, R7이 수소, 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다. 또한, R8이 수소인 것이 바람직하다.
다른 바람직한 화합물은 R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬인 화합물, 특히 R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다. 또한, R11 및 R12가 수소인 것이 바람직하다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다:
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(4-하이드록시메틸-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(4-아세틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-3-일)-아세트아미드,
(S)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
(R)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-(2-벤질옥시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-(2-부톡시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2-{2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{2-[1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
(S)-2-{2-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(나프탈렌-1-일설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-(2-벤젠설피닐메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-(2-벤젠설피닐메틸-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2-[2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-p-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(피리딘-2-일옥시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
3-[1-(사이클로헥실-사이클로헥실카바모일-메틸)-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로피온산 벤질 에스터,
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-페녹시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-하이드록시메틸-3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-2-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2-(2-부톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2-[6-클로로-2-(4-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{6-클로로-2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{6-클로로-2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-2-(3,4-다이메톡시-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[6-클로로-2-(8-클로로-나프탈렌-1-일설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-(2-벤젠설피닐메틸-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드, 및
2-{6-클로로-5-플루오로-2-[2-(3-이소프로폭시-이속사졸-5-일)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터이다:
(S)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-{2-[1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(피리딘-2-일옥시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-페녹시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드, 및
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음이 인정된다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II의 화합물의 환화, 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물의 환화를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112010019432701-pct00003
[화학식 III]
Figure 112010019432701-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
PG는 보호기이다.
화학식 II 또는 III의 화합물의 환화는 당업자에게 널리 공지된 반응 조건하에, 예를 들어 하기 기술된 방법에 의해 하기 실시예와 유사하게 수행될 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 적합한 보호기는, 예를 들어 t-BOC 및 벤질옥시카보닐이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 II 및 III의 출발 물질은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 또는 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 제공된 방법 및 과정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 제조 방법은 반응식 1에 예시된다.
반응식 1
Figure 112010019432701-pct00005
MeOH와 같은 적절한 유기 용매중에서, 2-아지도아릴아민 1, 카복실산 2, 이소나이트릴 3 및 알데하이드 4를 다중-성분 반응(MCR), 소위 유기(Ugi)형 반응으로 화합물 5로 축합한다(반응식 1, 단계 a; 전형적인 과정은 문헌["The Peptides" by Gross & Meienhofer Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381]에서 찾을 수 있음). 이어지는 적절한 시약, 예컨대 PPh3을 사용하는 분자내 스타우딩거(Staudinger)형 반응에서, 아지도 비스아미드 5를 벤즈이미다졸 I로 전환시키고(반응식 1, 단계 b), 이를 강한 염기(예를 들어, NaH 또는 LiHMDA)를 사용하는 탈양성자화, 및 알킬화제 R2-X(이때, X는 전형적인 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴임)를 사용하는 후속 처리에 의해 선택적으로 N-알킬화할 수 있다(반응식 1, 단계 c). 많은 빌딩 블록 2 내지 4, 특히 카복실산 2는 시판중이다. 시판중이지 않은 경우, 이들은 공개문헌에 기술되고 당업자에게 전형적으로 공지된 과정(예를 들어, 클로로-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 상응하는 페놀/알콜의 알킬화, 및 이어서, 예를 들어 LiOH 또는 NaOH를 사용하는 수성 염기성 조건하에 물 및 THF의 혼합물중에서의 에스터 가수분해)을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 이소나이트릴 3은, 예를 들어 적절한 시약, 예컨대 포스겐, POCl3 또는 Me2N=CH+Cl Cl-를 사용하는 상응하는 포름아미드 R1-NH-CHO의 탈수, 또는 적절한 용매, 예컨대 메탄올중에서 상응하는 아민 R1-NH2와 CHCl3 및 NaOH의 반응에 의해 수득될 수 있다. 알데하이드 4는 시판중이거나, 또는 당업자에게 공지된 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 합성 방법은, 예를 들어 용매중에서 적절한 환원제(예를 들어, 저온에서 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드, 또는 승온 또는 상온에서 LiAlH4)에 의한 상응하는 카복실산 에스터의 환원, 및 이어지는 알데하이드 4를 수득하기 위한 1차 알콜(예를 들어, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(VII), 활성화된 MnO2 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요디난)의 산화를 포함한다. 2-아지도아릴아민 1은 적절한 용매(예를 들어, 메탄올)중에서 NaNO2를 사용하는 다이아조화, 및 이어지는 적절한 아자이드 염, 예컨대 NaN3 또는 TMSN3을 사용하는 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로 전환되는 상응하는 2-아미노아릴카복실산으로부터 3개의 단계로 통상적으로 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 2-아지도아릴카복실산을 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)을 사용하는 이의 활성화, 및 아자이드 음이온(예를 들어, NaN3)의 적절한 공급원을 사용하는 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로부터 수득된 2-아지도아릴카복실산 아자이드의 커티어스(Curtius) 재배열을 통해 화합물 1로 전환된다. 선택적으로, 2-아지도아릴 아민 1은 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)을 사용하는 2-아지도아릴카복실산의 활성화, 및 암모니아를 사용하는 후속 처리에 의해 수득된 2-아지도아릴카복스아미드를 통해 제조될 수 있다. 이러한 아미드는 NaOBr과 같은 적절한 시약을 사용하는 처리에 의해 소위 호프만(Hofmann)-재배열로 화합물 1로 전환된다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하는 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물 1, 2, 3 또는 4가 입체 중심을 갖는 경우, 화합물 I은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 대안적인 접근법은 하기 반응식 2에 예시된다.
반응식 2
Figure 112010019432701-pct00006
본 접근법에서, 모노 BOC-보호된 오르토 아릴렌 다이아민 6, 카복실산 2, 이소나이트릴 3 및 알데하이드 4를, 예를 들어 메탄올과 같은 유기 용매중에서 축합하여 다시 유기형 축합에 의해 비스아미드 7을 수득한다(반응식 2, 단계 a). 이어서, 비스아미드 7을 TFA 또는 HCl로 탈보호하고, 자발적으로 환화하여 목적 벤즈이미다졸 I을 수득하고(반응식 2, 단계 b), 이는 강한 염기(예를 들어, NaH 또는 LiHMDA)를 사용하는 탈양성자, 및 알킬화제 R2-X(이때, X는 전형적인 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴임)를 사용하는 후속 처리에 의해 선택적으로 N-알킬화될 수 있다(반응식 2, 단계 c). 본 접근법에 적용가능한 전형적인 과정은, 예를 들어 문헌[P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M. G. Kelly, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4959-4962 and P. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones, C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4963-4968, or by W. Zhang, P. Tempest Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6757-6760]에 기술되어 있다. 모노 BOC-보호된 오르토 아릴렌 다이아민 6은 시판중이거나, 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 THF와 같은 유기 용매중에서 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 사용하는 처리에 의해 상응하는 보호되지 않은 다이아민으로부터 제조될 수 있다.
필요에 따라, 화합물 I에 존재하는 작용기(예컨대, -CO2알킬, 아미노 기, 사이아노 기 등)는 당업자에게 공지된 전형적인 표준 과정(예를 들어, LiAlH4를 사용하는 -CH2OH로의 -CO2알킬의 환원, -CO2H로의 -CO2알킬의 가수분해, 및 이어지는 아미드로의 선택적인 전환, 아미노 기의 아실화)을 사용하여 다른 작용기로 유도체화될 수 있다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계로 이루어진 반응 조건하에 반응성이거나 안정하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물 2, 3, 4 또는 6이 입체 중심을 갖는 경우, 화합물 I은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
상기 제시된 반응식에서 단계 a 및 b, 또는 단계 a, b 및 c 후 화합물 I에 존재하는 R1은 하나 또는 일련의 반응 단계를 사용하여 다른 R1로 변형되거나 다른 R1에 의해 대체될 수 있다. 2개의 가능한 예는 다음과 같다:
(a) R1(CH2Ph)이, 예를 들어 탈벤질화 조건(예를 들어, 차콜 분말상 Pd(0)와 같은 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매중에서의 수소화분해)을 사용하여 제거될 수 있고, 새로운 R1이, 예를 들어 강한 염기(예를 들어, LiHMDA)를 사용하는 생성된 CONHR2의 탈양성자화, 및 알킬화제 R1-X(이때, X는, 예를 들어 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴과 같은 전형적인 이탈기이고, R1은 C1-10-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 다이-아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬임)를 사용하는 처리에 의하거나, 선택적으로 R1-X(이때, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 Cl, Br, I 또는 OSO2CF3임)를 사용하는 Pd(II)-촉진된 커플링에 의해 도입될 수 있다.
(b) -CR3COOH로의 화합물 I의 -CR3CONR1R2-잔기의 아미도리시스(amidolysis)는 적절한 조건, 예컨대 NaOH 또는 LiOH의 존재하의 이소프로판올중 가열과 같은 적절한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 이때, 새로운 아미드 결합이 아민 HNR1R2 및 전형적인 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI, DCC 또는 TPTU를 사용하여 형성될 수 있다.
하나 이상의 반응 단계로 이루어진 반응 조건하에 반응성이거나 안정하지 않은, 화합물 I에 존재하는 작용기는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로의 전환은, 이러한 화합물을 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 또는 다른 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 무기 또는 유기 산과의 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 화학식 I의 화합물을 용해시키고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 편리하게는 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 카복시 기가 존재하는 경우, 상응하는 카복실레이트 염을 생리학적으로 상용가능한 염기를 사용하는 처리에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들어 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적절한 용매(예를 들어, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)와 함께 카복실산, 예컨대 아세트산을 사용하여 분자중에 존재하는 하이드록시 기를 처리하여 카복실산 에스터를 생성함으로써 수행될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물에 존재하는 카복시 기를 상기한 바와 유사한 조건하에 적절한 알콜과 반응시킬 수 있다.
제조 방법이 실시예에서 기술되지 않는 한, 화학식 I의 화합물, 및 모든 중간체 생성물을 상기한 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이고 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 결합하고 선택적으로 이를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 특히 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사 증후군, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
하기 시험을 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다. 결합 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols J S et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
박테리아성 및 포유류 발현 벡터를 구성하여 인간 FXR(aa 193-473)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 도메인(GAL) 단백질을 생성하였다. 이를 달성하기 위하여, FXR LBD를 코딩하는 서열의 부분을 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의한 전장 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시키고 이어서 플라스미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 후속적인 정제는 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.])에 의해 대장균(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행되었다.
방사리간드 결합 분석
FXR 리간드 결합 도메인에 대한 시험 물질의 결합을 방사리간드 치환 분석에서 평가하였다. 분석을 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.01% CHAPS로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 96-웰 플레이트내의 각각의 반응 웰에 대해, 4OnM의 GST-FXR LBD 융합 단백질을 10㎍ 글루타티온 이트륨 실리케이트 SPA 비드(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))에 50㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 결합하였다. 방사리간드(예를 들어, 2OnM의 2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드) 및 시험 화합물을 첨가하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트스(OptiPlates)(팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 6 x 10-9M 내지 2.5 x 10-5M의 시험 화합물의 범위내에서 작성하고, IC50을 계산하였다.
루시퍼라제 전사성 리포터 유전자 분석
신생아 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 95% O2:5% CO2 대기하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지안에서 성장시켰다. 세포를 105세포/웰의 밀도에서 6-웰 플레이트에 시딩하고, 이어서 pFA-FXR-LBD 또는 발현 플라스미드와 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염을 제안된 프로토콜에 따라 푸젠 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰리쿨러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성하였다. 형질감염한 후 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 2 x 105세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 부착한 후 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100㎕로 대체하였다(최종 DMSO 농도: 0.4%). 시험 물질로 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 경사분리하고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 레전트(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰리쿨러 바이오케미칼스)를 첨가하여 세포를 분해하고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩카드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질의 존재하의 전사성 활성화가, 시험 물질의 부재하에 배양된 세포에 비해 발광에서 폴드-체인지(fold-change)로서 표현되었다. EC50 값을 XLfit 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50)중 하나 이상에서 바람직하게는 0.5nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100nM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 분석에서 하기 EC50 및 IC50 값을 나타냈다:
Figure 112010019432701-pct00007
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 설명된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 특정 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 하나 또는 수개의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나 이는 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
약어
Ar = 아르곤, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, NaHCO3 = 나트륨 수소 카보네이트, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, h = 시간, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, ISP = 이온 분무 양성 (방식), ISN = 이온 분무 음성 (방식), min = 분, NMR = 핵 자기 공명, MS = 질량 스펙트럼, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, SiO2 = 실리카 겔, THF = 테트라하이드로푸란, X = 할로겐.
일반적인 언급
반응을, 필요에 따라 질소 또는 아르곤 대기하에 수행하였다.
실시예 1
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
단계 1:
(2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터([CAS RN 579474-47-8])(중간체 A)를 국제특허공개공보 제WO 03/066623 A1호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 2:
사이클로헥산카브알데하이드(16.83mg, 18.05㎕, 0.15mmol, 1.5당량; [2043-61-0])를 MeOH(1.0㎖)중 (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(22.63mg, 0.10mmol, 1.0당량; 중간체 A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산(20.06mg, 0.10mmol, 1.0당량; [CAS RN 94-74-6]) 및 사이클로헥실 이소사이아나이드(10.92mg, 12.27㎕, 0.10mmol, 1.0당량; [931-53-3])를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이옥산(0.2㎖)중 4M HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 혼합물을 감압하에 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여 38.7mg(50%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 2
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(4-하이드록시메틸-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (4-하이드록시메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 68858-21-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 494.5 [M+H]+.
실시예 3
2-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (4-클로로-페녹시)-아세트산([CAS RN 122-88-3])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 498.3 [M+H]+.
실시예 4
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2-클로로-페녹시)-아세트산([CAS RN 614-61-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISN): 497.6 [M-H]-.
실시예 5
2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 m-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1643-15-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.2 [M+H]+.
실시예 6
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 1878-85-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 494.3 [M+H]+.
실시예 7
2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 o-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1878-49-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.2 [M+H]+.
실시예 8
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 13334-49-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 9
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,5-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 7356-41-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 10
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 94-74-6])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 11
2-[2-(4-아세틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (4-아세틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 1878-81-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 506.3 [M+H]+.
실시예 12
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (4-에틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 24431-27-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 13
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,3-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 2935-63-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 14
2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2-클로로-6-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 19094-75-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.2 [M+H]+.
실시예 15
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이클로로-페녹시)-아세트산([CAS RN 94-75-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 532.2 [M+H]+.
실시예 16
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, 사이클로헥산카브알데하이드를 사이클로헵탄카브알데하이드([CAS RN 4277-29-6])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.5 [M+H]+.
실시예 17
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드
표제 화합물을, 사이클로헥산카브알데하이드를 사이클로헵탄카브알데하이드([CAS RN 4277-29-6])로 대체하고, 사이클로헥실 이소사이아나이드를 사이클로펜틸 이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 18
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-3-일)-아세트아미드
표제 화합물을, 사이클로헥산카브알데하이드를 테트라하이드로피란-3-카브알데하이드([CAS RN 77342-93-9])로 대체하고, 사이클로헥실 이소사이아나이드를 사이클로펜틸 이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 500.5 [M+H]+.
실시예 19
(S)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, 이소프로판올/헵탄의 구배로 용리하는 키랄 제조용 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD)로 정제하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 20
(R)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, 이소프로판올/헵탄의 구배로 용리하는 키랄 제조용 HPLC(키랄팩 AD)로 정제하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 21
2-(2-벤질옥시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 벤질옥시-아세트산([CAS RN 30379-55-6])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.2 [M+H]+.
실시예 22
2-(2-부톡시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 부톡시-아세트산([CAS RN 2516-93-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 444.3 [M+H]+.
실시예 23
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산([CAS RN 175204-35-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 562.3 [M+H]+.
실시예 24
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(2-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 25140-86-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.2 [M+H]+.
실시예 25
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(2,4-다이클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 120-36-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 26
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-프로피온산(미국 소재 매트릭스 사이언티픽 인코포레이티드(Matrix Scientific, Inc.)에서 시판중)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 536.3 [M+H]+.
실시예 27
2-{2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(3-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 101-10-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 28
2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(4-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 3307-39-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 29
2-{2-[1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-프로피온산([CAS RN 93-65-2])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
실시예 30
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, 이소프로판올/헵탄의 구배로 용리하는 키랄 제조용 HPLC(키랄팩 AD)로 정제하여 실시예 29와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.5 [M+H]+.
실시예 31
(S)-2-{2-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, 이소프로판올/헵탄의 구배로 용리하는 키랄 제조용 HPLC(키랄팩 AD)로 정제하여 실시예 29와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.5 [M+H]+.
실시예 32
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-페녹시-부티르산([CAS RN 13794-14-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.4 [M+H]+.
실시예 33
2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-프로피온산([CAS RN 882-09-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
실시예 34
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이클로로-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 7720-41-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 548.5 [M+H]+.
실시예 35
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (2,6-다이클로로-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 21248-45-3])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 548.5 [M+H]+.
실시예 36
2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(나프탈렌-1-일설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 (나프탈렌-1-일설파닐)-아세트산([CAS RN 10404-24-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 530.3 [M+H]+.
실시예 37
2-(2-벤젠설피닐메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 벤젠설피닐-아세트산([CAS RN 3959-08-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 496.6 [M+H]+.
실시예 38
2-(2-벤젠설피닐메틸-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-아미노-4-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 A)를 (2-아미노-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터([CAS RN 146651-75-4])로 대체하고, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 벤젠설피닐-아세트산([CAS RN 3959-08-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.1 [M+H]+.
실시예 39
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 3-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로피온산([CAS RN 2107-70-2])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 522.3 [M+H]+.
실시예 40
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산([CAS RN 1929-29-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 41
2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산([CAS RN 2019-34-3])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 496.3 [M+H]+.
실시예 42
2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산([CAS RN 459-31-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 480.3 [M+H]+.
실시예 43
2-[2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산을 3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-프로피온산([CAS RN 2815-95-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 506.3 [M+H]+.
실시예 44
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
단계 1:
(2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터([CAS RN 362670-07-3])(중간체 B)를 문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 2:
사이클로헥산카브알데하이드(16.83mg, 18.05㎕, 0.15mmol, 1.5당량; [2043-61-0])를 MeOH(1.0㎖)중 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(22.63mg, 0.10mmol, 1.0당량; 중간체 B)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, (2-클로로-페녹시)-아세트산(18.66mg, 0.10mmol, 1.0당량; [CAS RN 614-61-9]) 및 사이클로헥실 이소사이아나이드(10.92mg, 12.27㎕, 0.10mmol, 1.0당량; [931-53-3])를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이옥산(0.2㎖)중 4M HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여 6.3mg(13%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): 498.1 [M+H]+.
실시예 45
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 o-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1878-49-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.3 [M+H]+.
실시예 46
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 m-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1643-15-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.3 [M+H]+.
실시예 47
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-p-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 p-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 940-64-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 478.3 [M+H]+.
실시예 48
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-플루오로-페녹시)-아세트산([CAS RN 405-79-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 482.3 [M+H]+.
실시예 49
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2,3-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 2935-63-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 50
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (3,4-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 13335-73-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 51
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 13334-49-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 52
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2,5-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 7356-41-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 492.3 [M+H]+.
실시예 53
2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2-클로로-6-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 19094-75-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 54
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 1878-85-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 494.3 [M+H]+.
실시예 55
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 1877-75-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 494.3 [M+H]+.
실시예 56
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(피리딘-2-일옥시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (피리딘-2-일옥시)-아세트산([CAS RN 58530-50-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 465.3 [M+H]+.
실시예 57
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 94-74-6])으로 대체하고, 사이클로헥산카브알데하이드를 사이클로헵탄카브알데하이드([CAS RN 4277-29-6])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.5 [M+H]+.
실시예 58
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 94-74-6])으로 대체하고, 사이클로헥산카브알데하이드를 사이클로헵탄카브알데하이드([CAS RN 4277-29-6])로 대체하고, 사이클로헥실 이소사이아나이드를 사이클로펜틸 이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.5 [M+H]+.
실시예 59
2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 에톡시-아세트산([CAS RN 627-03-2])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 416.3 [M+H]+.
실시예 60
2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 부톡시-아세트산([CAS RN 2516-93-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 444.3 [M+H]+.
실시예 61
2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아세트산([CAS RN 16024-58-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 490.3 [M+H]+.
실시예 62
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 25140-86-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 63
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2,4-다이클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 120-36-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 64
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-프로피온산(미국 소재 매트릭스 사이언티픽 인코포레이티드에서 시판중)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 536.4 [M+H]+.
실시예 65
2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 3-페닐-프로피온산([CAS RN 501-52-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 462.3 [M+H]+.
실시예 66
2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 4-페닐-부티르산([CAS RN 1821-12-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 476.4 [M+H]+.
실시예 67
3-[1-(사이클로헥실-사이클로헥실카바모일-메틸)-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로피온산 벤질 에스터
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 석신산 모노벤질 에스터([CAS RN 103-40-2])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 44와 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 519.6 [M+H]+.
실시예 68
2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
단계 1:
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(중간체 C)
4,5-다이플루오로-2-나이트로-페닐아민(5.9g, 33.9mmol, 1.0당량; [CAS RN 78056-39-0])을 THF(100㎖)중 다이-tert-부틸 다이카보네이트(14.8g, 67.8mmol, 2.0당량; [CAS RN 24424-99-5]) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.21g, 1.7mmol, 0.05당량; DMAP; [CAS RN 1122-58-3])의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 반응 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 NaHCO3의 포화 용액으로부터 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(7.73g, 67.8mmol, 2.0당량)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 2N NaOH의 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성물을 NaHCO3의 포화 용액으로부터 추출하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 중간체를 키셀겔(Kieselgel) 크로마토그래피를 통해 단리하였다. 정제된 생성물(4.28g, 15.6mmol, 1.0당량)을 DMF(50㎖)에 용해시키고, NH4Cl(13㎖)의 포화 용액을 첨가하였다. 아연 분말(5.10g, 78.0mmol, 5.0당량)을 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 30분, 및 실온에서 2시간의 추가의 시간 동안 교반하였다. 잔류하는 고체를 여과 제거하고, 유기 층을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 NaHCO3의 포화 용액으로부터 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 조질 반응 생성물을 키셀겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO): δ 1.46(s, 9H), 5.03(br s, 2H), 6.65(dd, J = 8.2Hz, J = 12.9Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.9Hz, J = 12.3Hz, 1H), 8.38(br s, 1H). MS (ISN): 243.4 [M-H]-.
단계 2:
사이클로헥산카브알데하이드(16.83mg, 18.05㎕, 0.15mmol, 1.5당량; [2043-61-0])를 MeOH(1.0㎖)중 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(24.42mg, 0.10mmol, 1.0당량; 중간체 C)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, (2-클로로-페녹시)-아세트산(18.66mg, 0.10mmol, 1.0당량; [CAS RN 614-61-9]) 및 사이클로헥실 이소사이아나이드(10.92mg, 12.27㎕, 0.10mmol, 1.0당량; [931-53-3])를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이옥산(0.2㎖)중 4M HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여 17.5mg(34%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): 516.2 [M+H]+.
실시예 69
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-플루오로-페녹시)-아세트산([CAS RN 405-79-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 500.2 [M+H]+.
실시예 70
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-페녹시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 페녹시-아세트산([CAS RN 122-59-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 482.3 [M+H]+.
실시예 71
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 m-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1643-15-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 496.2 [M+H]+.
실시예 72
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 o-톨릴옥시-아세트산([CAS RN 1878-49-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 496.2 [M+H]+.
실시예 73
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 13334-49-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 510.3 [M+H]+.
실시예 74
2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-에틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 24431-27-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 510.3 [M+H]+.
실시예 75
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 1877-75-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.3 [M+H]+.
실시예 76
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (3-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 2088-24-6])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 512.2 [M+H]+.
실시예 77
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-하이드록시메틸-3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-하이드록시메틸-3-메톡시-페녹시)-아세트산([CAS RN 83590-77-6])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 542.2 [M+H]+.
실시예 78
2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-2-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세트산([CAS RN 94-74-6])으로 대체하고, 사이클로헥산카브알데하이드를 테트라하이드로피란-2-카브알데하이드([CAS RN 19611-45-1])로 대체하고, 사이클로헥실 이소사이아나이드를 사이클로펜틸 이소사이아나이드([CAS RN 68498-54-4])로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 518.3 [M+H]+.
실시예 79
2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 에톡시-아세트산([CAS RN 627-03-2])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 434.4 [M+H]+.
실시예 80
2-(2-부톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 부톡시-아세트산([CAS RN 2516-93-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 462.3 [M+H]+.
실시예 81
2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 25140-86-7])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 530.1 [M+H]+.
실시예 82
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2,4-다이클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 120-36-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 564.3 [M+H]+.
실시예 83
2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-프로피온산(미국 소재 매트릭스 사이언티픽 인코포레이티드에서 시판중)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 554.3 [M+H]+.
실시예 84
2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 3-페닐-프로피온산([CAS RN 501-52-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 480.4 [M+H]+.
실시예 85
2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드
표제 화합물을, (2-클로로-페녹시)-아세트산을 4-페닐-부티르산([CAS RN 1821-12-1])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 68과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 494.4 [M+H]+.
실시예 86
2-[6-클로로-2-(4-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
단계 1:
(2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터([CAS RN 579474-50-3])(중간체 D)를 국제특허공개공보 제WO 03/066623 A1호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 2:
사이클로헥산카브알데하이드(16.83mg, 18.05㎕, 0.15mmol, 1.5당량; [2043-61-0])를 MeOH(1.0㎖)중 (2-아미노-4-클로로-5-플루오로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(26.07mg, 0.10mmol, 1.0당량; 중간체 D)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, (4-클로로-페녹시)-아세트산(18.66mg, 0.10mmol, 1.0당량; [CAS RN 122-88-3]) 및 사이클로헥실 이소사이아나이드(10.92mg, 12.27㎕, 0.10mmol, 1.0당량; [931-53-3])를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이옥산(0.2㎖)중 4M HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여 19.6mg(37%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ISP): 532.3 [M+H]+.
실시예 87
2-{6-클로로-2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(4-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 3307-39-9])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 88
2-{6-클로로-2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 2-(3-클로로-페녹시)-프로피온산([CAS RN 101-10-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
실시예 89
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 2-페녹시-부티르산([CAS RN 13794-14-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
실시예 90
2-[6-클로로-2-(3,4-다이메톡시-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 (3,4-다이메톡시-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 95735-63-0])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 574.3 [M+H]+.
실시예 91
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-플루오로-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 332-51-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 532.3 [M+H]+.
실시예 92
2-[6-클로로-2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 (2,4-다이클로로-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 7720-41-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 584.3 [M+H]+.
실시예 93
2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 (4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-아세트산([CAS RN 102582-93-4])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 582.3 [M+H]+.
실시예 94
2-[6-클로로-2-(8-클로로-나프탈렌-1-일설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 (8-클로로-나프탈렌-1-일설파닐)-아세트산([CAS RN 129-94-2])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 598.5 [M+H]+.
실시예 95
2-(2-벤젠설피닐메틸-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 벤젠설피닐-아세트산([CAS RN 3959-08-8])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 530.3 [M+H]+.
실시예 96
2-{6-클로로-5-플루오로-2-[2-(3-이소프로폭시-이속사졸-5-일)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
표제 화합물을, (4-클로로-페녹시)-아세트산을 3-(3-이소프로폭시-이속사졸-5-일)-프로피온산([CAS RN 882624-61-5])으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 86과 유사하게 제조하였다. MS (ISP): 545.3 [M+H]+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010019432701-pct00008
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010019432701-pct00009
성분을 체질하고, 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112010019432701-pct00010
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0까지 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균처리한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010019432701-pct00011
활성 성분을 가온 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010019432701-pct00012
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012051637289-pct00013

    상기 식에서,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)-C(O)O-이고;
    R1은 C3-10-사이클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3은 C3-10-사이클로알킬 또는 테트라하이드로피라닐이고;
    R4는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 페닐, 나프틸, 할로겐으로 치환된 나프틸, 벤질, 다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신일, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 피리디닐 또는 C1-7-알콕시-이속사졸릴이되, 상기 페닐은 C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 할로겐, C1-7-알콕시, C1-7-알킬-카보닐, 플루오로-C1-7-알킬 및 플루오로-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-, -S-, -S(O)-, -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)-C(O)O-이고, R11 및 R12가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-, -S- 또는 -C(R11R12)-이고, R11 및 R12가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    -C(R9R10)X가 -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-CH2-인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로헥실인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C3-10-사이클로알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이클로헥실인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 페닐, 나프틸, 할로겐으로 치환된 나프틸, 벤질, 피리디닐 또는 C1-7-알콕시-이속사졸릴이되, 상기 페닐이 C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 할로겐, C1-7-알콕시, C1-7-알킬-카보닐, 플루오로-C1-7-알킬 및 플루오로-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐 또는 피리디닐이되, 상기 페닐이 할로겐, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 4-클로로-2-메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 4-에틸-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 피리딘-2-일인 화합물.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  19. 삭제
  20. 제 1 항에 있어서,
    R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  21. 삭제
  22. 제 1 항에 있어서,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(4-하이드록시메틸-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(6-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(4-아세틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-3-일)-아세트아미드,
    (S)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    (R)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-(2-벤질옥시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-(2-부톡시메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2-{2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{2-[1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    (S)-2-{2-[(S)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    (S)-2-{2-[(R)-1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이클로로-페닐설파닐메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[6-플루오로-2-(나프탈렌-1-일설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-(2-벤젠설피닐메틸-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-(2-벤젠설피닐메틸-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2-{2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{6-플루오로-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2-[2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-p-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,3-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(3,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,5-다이메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(2-클로로-6-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(피리딘-2-일옥시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헵틸-N-사이클로펜틸-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{5-플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시메틸]-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    3-[1-(사이클로헥실-사이클로헥실카바모일-메틸)-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로피온산 벤질 에스터,
    2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-페녹시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-m-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-o-톨릴옥시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-하이드록시메틸-3-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-사이클로펜틸-2-(테트라하이드로피란-2-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(2-에톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2-(2-부톡시메틸-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{2-[1-(2-클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(3-페닐-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2-[6-클로로-2-(4-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{6-클로로-2-[1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{6-클로로-2-[1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(1-페녹시-프로필)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-2-(3,4-다이메톡시-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-2-(2,4-다이클로로-페닐설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[6-클로로-2-(8-클로로-나프탈렌-1-일설파닐메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-(2-벤젠설피닐메틸-6-클로로-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일)-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드, 및
    2-{6-클로로-5-플루오로-2-[2-(3-이소프로폭시-이속사졸-5-일)-에틸]-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    (S)-2-[2-(4-클로로-2-메틸-페녹시메틸)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-{2-[1-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-에틸]-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2-[2-(2-클로로-페녹시메틸)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(피리딘-2-일옥시메틸)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5-플루오로-2-펜에틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-페녹시메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(4-에틸-페녹시메틸)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드,
    2,N-다이사이클로헥실-2-{2-[1-(2,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세트아미드, 및
    2-[6-클로로-5-플루오로-2-(4-플루오로-페닐설파닐메틸)-벤조이미다졸-1-일]-2,N-다이사이클로헥실-아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. (a) 하기 화학식 II의 화합물의 환화 반응, 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물의 환화 반응
    을 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 18 항, 제 20 항, 제 22 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112012051637289-pct00014

    화학식 III
    Figure 112012051637289-pct00015

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 X는 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 18 항, 제 20 항, 제 22 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    PG는 보호기이다.
  25. 제 24 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  26. 하기 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는, 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112012051637289-pct00017

    상기 식에서,
    X는 -O-이고;
    R1은 C3-10-사이클로알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 C3-10-사이클로알킬이고;
    R4는 C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 피리디닐이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 18 항, 제 20 항, 제 22 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 18 항, 제 20 항, 제 22 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
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