MX2011002793A - Derivados de 3-amino-indazol o de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indaz ol. - Google Patents

Derivados de 3-amino-indazol o de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indaz ol.

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MX2011002793A MX2011002793A MX2011002793A MX2011002793A MX 2011002793 A MX2011002793 A MX 2011002793A MX 2011002793 A MX2011002793 A MX 2011002793A MX 2011002793 A MX2011002793 A MX 2011002793A MX 2011002793 A MX2011002793 A MX 2011002793A
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Hans Richter
Jean-Marc Plancher
Uwe Grether
Konrad Bleicher
Markus Rudolph
Rainer E Martin
Gregory Martin Benson
Song Feng
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indazol de la fórmula (I), en donde R1 a R7 son como se definieron en la descripción y en las reivindicaciones, así como a las sales de los mismos aceptables fisiológicamente. Estos compuestos son moduladores de FXR y pueden ser utilizados como medicamentos. Los compuestos son moduladores selectivos del receptor del farnesoide X, preferentemente agonistas del receptor del farnesoide X. El receptor del farnesoide X (FXR) es un elemento de la superfamilia de receptores de la hormona nuclear de los factores de transcripción. Las enfermedades que son afectadas por los moduladores de FXR incluyen niveles incrementados de los lípidos y el colesterol, particularmente de colesterol-LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol-HDL bajos, dislipidemia, enfermedades de la absorción del colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, enfermedades isquémica, ataques apopléjicos, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de cálculos del colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis no alcohólica (NAFLD), psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades (y condiciones) preferidas que son afectadas por los moduladores de FXR son la prevención y el tratamiento de niveles elevados de colesterol LDL, triglicéridos elevados, dislipidemia, enfermedad de cálculos de colesterol, cáncer, diabetes mellitus no dependiente de la insulina y síndrome metabólico. Las enfermedades preferidas particularmente que son afectadas por los moduladores de FXR son colesterol LDL elevado, niveles de triglicéridos elevados y dislipidemia.

Description

DERIVADOS DE 3 -AMINO- INDAZOL O DE 3 -AMINO-4 , 5,6,7 -TETRAHIDRO- INDAZOL Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 3-amino- indazol o de 3-araino- , 5, 6, 7-tetrahidro-indazol, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula R1 es un anillo elegido entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heteroarilo, dicho anillo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R2, R3, R4 y R5 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R2' y R3' juntos así como R4' y R5' juntos se reemplazan Ref. : 218381 por un enlace doble, o R2' , R3', R4' y R5' son hidrógeno; R6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo , alcoxialquilo inferior, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior y ciano, fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, heterociclilo y heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano ; R7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(0) -NH-R8, -CÍO) -R , -S(0)2-R10 y -C(O) -OR11; R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R9 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo f grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R10 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son moduladores selectivos del receptor X de farnesoide, con preferencia agonistas del receptor X de farnesoide .
El receptor X de farnesoide (FXR) es un miembro del supergrupo de receptores de hormonas nucleares dentro de los factores de transcripción. Se ha identificado originalmente al FXR como receptor activado por el farnesol, pero los estudios posteriores han puesto de manifiesto que el FXR tiene un rol principal como receptor de ácidos biliares [Makishima, M. , Okamoto, A. Y., Repa, J.J., Tu, H., Learned, R.M., Luk, A., Hull, M.V. , Lustig, K.D., Mangelsdorf, D.J. y Shan, B. : "Identification of a nuclear receptor for bile acids" , Science 284 , 1362-1365, 1999]. El FXR se expresa en el hígado, el intestino, los ríñones y las glándulas suprarrenales. En humanos se han clonado cuatro isoformas de empalme.
Entre los ácidos biliares importantes, el ácido quenodesoxicólico es el agonista más potente del FXR. La fijación de ácidos biliares o de ligandos sintéticos sobre el FXR induce la expresión transcripcional de pequeños reactivos heterodímeros (SHP) , un miembro atípico del grupo de receptores nucleares que se fija sobre otros varios receptores de hormona nuclear, incluidos el LRH-1 y el LXR-alfa y bloquea sus funciones transcripcionales [Lu, T.T., Makishima, M. , Repa, J.J., Schoonjans, K. , Kerr, T.A., Auwerx, J. y Mangelsdorf, D.J. en: "Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors", Mol. Cell 6, 507-515, 2000]. La CYP7A1 y la CYP8B son enzimas que intervienen en la síntesis de ácidos biliares en el hígado. El FXR reprime su expresión mediante la activación del mecanismo SHP. El FXR induce directamente la expresión de los transportadores que exportan ácidos biliares al grupo ABC de los hepatocitos, incluida la bomba de exportación de sales biliares (ABCB11) y la proteína 2 asociada a la resistencia a multifármacos (ABCC2) [Kast, H.R., Goodwin, B., Tarr, P.T., Jones, S.A., Anisfeld, A.M., Stoltz, C.M., Tontonoz, P., Kliewer, S., illson, T.M. y Ed ards, P.A. en: Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor, J. Biol . Chem. 277 , 2908-2915, 2002; Ananthanarayanan, M. , Balasubramanian, N. , Makishima, M . , Mangelsdorf, D.J. y Suchy, F.J. en: Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor, J. Biol. Chem. 276 , 28857-65, 2001] . Los ratones "knockout" de FXR tienen un desequilibrio en la resistencia a la hepatotoxicidad inducida por ácidos biliares y se ha constatado que los agonistas sintéticos del FXR son hepatoprotectores en modelos animales de colestasis [Liu, Y., Binz, J. , Numerick, .J., Dennis, S., Luo, G. , Desai, B.; MacKenzie, K.I., Mansfield, T.A., Kliewer, S.A., Goodwin, B. y Jones, S.A. en: Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis, J. Clin. Invest. 112 , 1678-1687, 2003; Sinal, C.J., Tohkin, M . , Miyata, M., Ward, J. ., Lambert, G. y González, F.J. en: Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis, Cell 102, 731-744, 2000] . Estos datos ponen de manifiesto que el FXR protege a los hepatocitos de la toxicidad de los ácidos biliares suprimiendo tanto la síntesis celular como la estimulación de su excreción biliar.
El proceso de la circulación enterohepática de los ácidos biliares es también un importante regulador de la homeostasis del colesterol en el suero. Después de la biosíntesis del colesterol en el hígado, se segregan los ácidos biliares con la bilis en el lúmen del intestino delgado para ayudar en la digestión y en la absorción de las grasas y de las vitaminas solubles en grasas. La proporción entre los diferentes ácidos biliares determina el carácter hidrófilo del conjunto de ácidos biliares y su capacidad para solubilizar al colesterol. La activación del FXR aumenta el carácter hidrófilo del conjunto, disminuyendo la solubilización intestinal del colesterol y bloqueando eficazmente su absorción. Cabría esperar que la disminución de la absorción se tradujera en una disminución de los niveles de colesterol en el plasma. Es cierto que los inhibidores directos de la absorción del colesterol, como la ezetimiba, disminuyen el colesterol en el plasma, proporcionando una cierta evidencia que apoya esta hipótesis. Sin embargo, la ezetimiba tiene una eficacia limitada que se pone de manifiesto por la regulación realimentada al alza de la síntesis de colesterol en las células que intentan compensar el agotamiento o disminución del colesterol. Los datos recientes ponen de manifiesto que el FXR tiene un efecto que se opone en parte por represión directa de la expresión de la HMGCoA reductasa mediante un mecanismo que implica el SHP y el LRH1 [Datta, S., Wang, L. , Moore, D.D. y Osborne, T.F. en: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake, J. Biol. Chem. 281, 807-812, 2006] . El FXR disminuye además la síntesis hepática de triglicéridos reprimiendo la expresión de SREBPl-c con un mecanismo alternativa que implica al SHP y LXR-alfa. Por lo tanto, los compuestos que modulan la actividad del FXR pueden desplegar una eficacia terapéutica superior sobre la disminución del colesterol y los triglicéridos en el plasma a la que tienen las terapias convencionales .
La mayoría de pacientes que sufren la enfermedad de la arteria coronaria tienen niveles altos de LDL aterogénico en el plasma. Los inhibidores de la HMGCoA-reductasa (estatinas) son eficaces para normalizar los niveles de LDL-C, pero solamente reducen el riesgo de episodios cardiovasculares, como son la apoplejía y el infarto de miocardio, en un 30 %. Se necesitan terapias adicionales que se centren en disminuir el LDL aterogénico así como otros factores de riesgo de lípidos, por ejemplo los niveles altos de triglicéridos en plasma y los niveles bajos de HDL-C.
Una proporción elevada de pacientes de diabetes de tipo 2 en Estados Unidos tienen concentraciones anormales de lipoproteínas en el plasma. El predominio de colesterol total >240 mg/dl es del 37 % en los hombres diabéticos y del 44 % en las mujeres diabéticas y el predominio del LDL-C > 160 mg/ml son del 31 % y del 44 %, respectivamente, en estas poblaciones. La diabetes es una enfermedad, en la que disminuye la capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la sangre, debido a un desequilibrio parcial de su respuesta a la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) , también llamada diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , constituye el 80-90% de todos los casos de diabetes en los países desarrollados. En la T2D, los islotes de Langerhans del páncreas producen insulina, pero los tejidos diana primarios (músculos, hígado y tejido adiposo) desarrollan una resistencia profunda a sus efectos. El cuerpo lo compensa produciendo más insulina, con el resultado final de fallo de la producción de insulina en el páncreas . Por lo tanto, la T2D es un síndrome metabólico cardiovascular asociado a co-morbididades múltiples, incluidas la dislipidemia y la resistencia a la insulina, así como la hipertensión, la disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria .
El primer tratamiento de oficio para la dislipidemia y la diabetes es una dieta baja en grasas y baja en glucosa, el ejercicio y la pérdida de peso. La aceptación de este régimen puede ser moderada y el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas que produce se hace necesario por ejemplo con agentes moduladores de lípidos, tales como las estatinas y los fibratos, los fármacos hipoglucémicos , tales como las sulfonilureas y la metformina, o los sensibilizadores a la insulina del grupo de las tiazolidinadionas (TZD) dentro de los agonista de PPAR-gama. Los estudios recientes aportan certezas sobre el hecho de que los moduladores del FXR pueden tener un mayor potencial terapéutico y proporcionar una normalización superior de los niveles tanto de LDL-C como de triglicéridos , que actualmente solo se lograban con combinaciones de fármacos existentes y, además, pueden evitar efectos de realimentación en la homeostasis de colesterol celular.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por cuando se fijan sobre y modulan selectivamente el FXR con gran eficacia. Por consiguiente, se reduce la absorción de colesterol, se disminuyen el colesterol LDL y los triglicéridos y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que los modulares del FXR inciden sobre múltiples facetas de la dislipidemia combinada con la homeostasis de colesterol, se espera que tengan un potencial terapéutico mayor que los compuestos ya conocidos de la técnica.
A menos que se indique lo contrario se emplearán las definiciones siguientes para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diversos términos utilizados en la descripción de la invención.
En la descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo formado por entre uno y siete átomos de carbono, con preferencia entre uno y cuatro átomos de carbono .
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro o el bromo.
En la presente descripción, el término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo hidrocarburo alif tico saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo Ci-io" indica un grupo hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a diez átomos de carbono, p.ej. el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos .
El término "alquilo inferior" o "alquilo Ci-7" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-7 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" indica un grupo carbocíclico saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo o cicloheptilo . Son especialmente preferidos el ciclobutilo y el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o " (cicloalquil C3-7) -alquilo Ci-7" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un cicloalquilo . Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo .
El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Ci-7" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y el etoxi.
El término "cicloalquiloxi" o "cicloalquiloxi C3-7" indica un grupo R"-0-, en el que R" es cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquiloxi son el ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y cicloheptiloxi .
El término "alcoxialquilo inferior" o " (alcoxi C1-7) -alquilo Ci-7" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes , en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Se incluyen también aquellos grupos en los que el grupo alcoxi está sustituido a su vez por un grupo alcoxi. Entre los grupos alcoxialquilo inferior cabe mencionar el 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 3 -metoxipropilo y 2- (2-metoxietoxi) -etilo.
El término "halogenoalquilo inferior" o "halogeno-alquilo Ci-7" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes , en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenádos preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2 , 2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo o el 2,2-difluoretilo .
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi C1-7-" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenádos preferidos están el trifluormetoxi , difluormetoxi , fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi .
El término "carboxilo" indica un grupo -COOH.
El término "(alcoxi inferior) -carbonilo" o "(alcoxi Cx- 7) -carbonilo" indica un grupo -CO-OR' .en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los grupos (alcoxi inferior) -carbonilo preferidos son el metoxicarbonilo y el etoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo inferior" o "(alcoxi C1- 7 ) -carbonil-alquilo Ci- 7" indica grupos alquilo inferior ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un (alcoxi Ci- 7 ) -carbonilo. Un grupo alcoxicarbonilalquilo inferior preferido es el -CH2-COOCH3.
El término "alcoxicarbonilalcoxi inferior" o " (alcoxi Ci-7) -carbonil-alcoxi Ci- 7" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un (alcoxi Ci- 7 ) -carbonilo. Un grupo alcoxicarbonilalcoxi inferior preferido es el t-butoxicarbonilmetoxi ( -0-CH2-COO-C(CH3)3) .
El término "carboxialquilo inferior" o "carboxil -alquilo Ci- 7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos carboxil -alquilo inferior preferidos están el carboxilmetilo (-CH2-COOH) y carboxiletilo { -CH2-CH2-COOH) , siendo especialmente preferido el carboxilmetilo.
El término "carboxilalcoxi inferior" o "carboxil -alcoxi Ci-7" indica un grupo alcoxi inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo carboxilo. Un grupo carboxilalcoxi inferior preferido es el carboxilmetoxi (-O-CH2-COOH) .
El término "heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que puede tener 1, 2 6 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furílo, piridilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benzodioxolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, 1,3-dioxo-isoindolilo, quinolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzofuranilo y quinoxalinilo . Los grupos heteroarilo preferidos son el piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, benzodioxolilo, tiofenilo, pirrolilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, indolilo, quinolinilo, 1, 3 -dioxo-isoindolilo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo y furilo, siendo especialmente preferido el piridilo.
El término "heterociclilo" indica un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo bi- o tricíclico de 8 a 10 miembros, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo [3 , 2 , 1] octilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos heterociclilo preferidos son el tetrahidrofuranilo y el tetrahidropiranilo.
El término "grupo protector" indica grupos cuya finalidad es proteger provisionalmente a otros grupos funcionales, en especial grupos hidroxi . Los ejemplos de grupos protectores son el bencilo, p-metoxibencilo, t-butil-dimetilsililo, t-butil-difenilsililo y (para proteger a los grupos amino) el Boc y el benciloxicarbonilo .
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica este tipo de sales. Los compuestos de la fórmula I provistos de un grupo COOH pueden formar además sales por reacción con bases. Los ejemplos de este tipo de sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. las sales Na, K, Ca y de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica también este tipo de sales .
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que R1 es un anillo elegido entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heteroarilo, dicho anillo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R2, R3, R4 y R5 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R2' y R3' juntos así como R4' y R5 juntos se reemplazan por un enlace doble, o R2', R3', R4' y R5' son hidrógeno; R6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior y ciano, fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, heterociclilo y heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R7 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(0)-NH-R8, -C(O) -R9 , -S(0)2-R10 y -C(O) -OR11; R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, he erociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R9 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R10 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I son preferidos a título individual y sus sales fisiológicamente aceptables son preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R1 es un anillo fenilo, dicho anillo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1 es fenilo o fenilo sustituido por halógeno.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de la invención son aquellos, en los que R2, R3, R4 y R5 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno y halógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno. Además son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es halógeno, con preferencia flúor, y R2, R4 y R5 son hidrógeno o en la que R4 es halógeno, con preferencia cloro, y R2, R3 y R5 son hidrógeno. Son especialmente preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R3 y R4 son halógeno, con preferencia flúor, y R2 y R5 son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R2' y R3' juntos así como R4' y R5' juntos se reemplazan por un enlace doble, es decir, los compuestos que tienen la fórmula en la que de R1 a R7 tienen los significados definidos anteriormente.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que R2' , R3' , R4' y R5' son hidrógeno, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que también R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, es decir, los compuestos que tienen la fórmula Ib en la que R1, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente .
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, fenilalquilo inferior, heterociclilo elegido entre tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y piridilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es cicloalquilo, siendo más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es cicloalquilo C4-C6 y siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es ciclohexilo. Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R5 es alquilo inferior, siendo más preferidos los compuestos, en los que R6 es alquilo C3-C7, y siendo muy especialmente preferidos los compuestos, en los que R5 es alquilo C -C6.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que R6 fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno y alcoxi inferior.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención incluyen además a los compuestos, en los que R6 se elige entre fenilalquilo inferior, con preferencia bencilo, o heteroarilo, con preferencia piridilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es heterociclilo, con preferencia tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo .
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R7 es hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R7 es -C(0)-NH-R8 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo. Dentro de este grupo, son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R8 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por hidroxi, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior y alcoxicarbonilalcoxi inferior, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R8 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi. Son también preferidos los compuestos, en los que R8 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior y alcoxicarbonilalcoxi inferior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que R7 es -C(0)-R9 y R9 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo. Con mayor preferencia, R9 es cicloalquilo inferior.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R7 es -S(0)2-R10 y R10 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo. Con mayor preferencia, R10 es cicloalquilo inferior.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R7 es -C(0)-0R1:L y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo. Con mayor preferencia, R11 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la invención se eligen entre el grupo formado por: 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, l-ciclohexil-3- (2-fluor-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, 1-butil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, l-ciclohexil-3- (2, 6 -dimetil- fenil ) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, bencil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina, 1-bencil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, ácido 3- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3 -il) ureido] -benzoico, ácido 4- {3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H- indazol-3 - il] ureido} -3-cloro-benzoico, 1- [2- ( -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-(tetrahidro-piran-4-il) -urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -1, 3 -diciclohexil-urea, ácido 4- {3-butil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H- indazol-3 - il] ureido} -3-cloro-benzoico, ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) ureido] -3-metil-benzoico, ácido 3-cloro-4- [3-ciclo exil-3- (2-fenil-2H-indazol-3 il) -ureido] -benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-fenil-urea, ácido 3 -cloro-4- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l- (2-metoxi-etil) -urea, 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-fenil-ureido} -benzoato de metilo, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-urea, ácido 3-cloro-4- [3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (2-metoxi-etil) -ureido] -benzoico, ácido (3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - 3-ciclohexil-ureido} -fenil) -acético, ácido 4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil -ureido} -3 -meti1-benzoico, ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -benzoico, ácido {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-fluor-fenoxi} -acético, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l- (3-etoxi-fenil) -urea, ácido 3- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propiónico, ácido 3- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil -ureido} -2 -metil -benzoico, 1- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, 1- [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-1- (3-etoxi-fenil) -urea, (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenoxi) -acetato de metilo, ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - 3 -ciclobutil-ureido} -benzoico, ácido 2-(4-{3-[2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -2-metil-propiónico, ácido 3- {3- [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -4-metil-benzoíco, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -C-diciclohexil-metanosulfonamida, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -2, N-diciclohexil-acetamida, [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-carbamato de ciclohexilo, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol 3-il] -1, 3 -diciclopentil-urea, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -N-ciclohexil-2-fenil-acetamida, 1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -1, 3-diciclohexil-urea, trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol 3-il] -3- (4 -hidroxi-ciclohexil) -urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l-piridin-3 -il-urea, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4 -cloro- fenil ) -6-fluor-2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea, ciclohexil- (2-fenil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -amina, 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -urea, ácido 3 -cloro-4 - [3 -ciclohexil-3 - (2 - fenil-4 ,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los elegidos entre el grupo formado por: l-ciclohexil-3- (2-fluor-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, 1-butil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, ácido 4-{3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3 -cloro-benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-(tetrahidro-piran-4-il) -urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -1, 3-diciclohexil-urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l-fenil-urea, ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoico, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, ácido (3-cloro-4- {3- [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -fenil) -acético, ácido 3-(4-{3-[2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propiónico, 1- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1- [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-urea, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3 -cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -2 , N-diciclohexil-acetamida, [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-carbamato de ciclohexilo, 1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -1,3-diciclohexil-urea, trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (4 -hidroxi-ciclohexil) -urea, 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3 -il) -urea, ácido 3 -cloro-4- [3-ciclohexil-3- (2 -fenil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son todavía más preferidos los compuestos de la fórmula I elegidos entre el grupo formado por: 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -1, 3-diciclohexil-urea, ácido 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -benzoico, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) - 6 -fluor-2H-indazol-3 -il] -1,3-diciclohexil-urea, trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (4 -hidroxi-ciclohexil) -urea, 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -urea, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definida antes, dicho proceso consiste en: a) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula en la que de R1 a R5' tienen los significados definí anteriormente, con una cetona o un aldehido de la fórmula I 0=CRxRy III, en la que CRxRy equivale a R6 elegido entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, heterociclilo y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, en presencia de un agente reductor y un ácido para obtener un compuesto de la fórmula Ic en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos antes y R7 es hidrógeno, y, si se desea, b) la transformación del compuesto de la fórmula Ic en un compuesto de la fórmula I, en la que R7 se elige entre el grupo formado por -C(0)-NH-R8, -C(0)-R9, -S(0)2-R10 y -C(0)-OR11 tal como se ha definido antes, y, si se desea, c) la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
Son agentes . reductores apropiados por ejemplo el borhidruro sódico, cianoborhidruro sódico y triacetoxiborhidruro sódico, siendo preferido el triacetoxiborhidruro sódico. Son ácidos apropiados por ejemplo el ácido acético, ácido bórico o ácido p-toluenosulfónico monohidratado, siendo preferido el ácido acético. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano, a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente .
"La transformación del compuesto de la fórmula Ic en un compuesto de la fórmula I, en la que R7 se elige entre el grupo formado por -C(0)-NH-R8, -C(0)-R9, -S(0)2-R10 y -C(0)-OR11" significa efectuar una de las reacciones descritas en el siguiente esquema de reacción A, pasos c, d, e o f, es decir efectuar la reacción del compuesto de la fórmula Ic con un isocianuro de la fórmula VI o un cloruro de ácido de la fórmula VII o un cloruro de sulfonilo de la fórmula VIII o un cloroformiato de la fórmula IX en condiciones apropiadas.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definida antes, dicho proceso consiste en: a) la sustitución nucleófila aromática de un compuesto de la fórmula IV IV en la que de R1 a Rs' tienen los significados definidos anteriormente, con una amina de la fórmula V R6-NH2 V, en la que R6 tiene el significado definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula Ic en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, b) la transformación del compuesto de la fórmula Ic en un compuesto de la fórmula I, en la que R7 se elige entre el grupo formado por -C(0)-NH-R8, -C(0)-R9, -S(0)2-R10 y -C(0)-OR11 ya definida antes, y, si se desea, c) la conversión del compuesto obtenido en una sal f rmacéuticamente aceptable.
La sustitución nucleófila aromática se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo la N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Con más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos descritos en los siguientes esquemas de reacción A y B, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos sintéticos sucesivos o convergentes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica o compuestos que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica.
Las 2H-indazol-3 -ilaminas y 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 2H-indazolilaminas sustituidas en la posición 2 de la fórmula II se han descrito en la bibliografía técnica, pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien o por los métodos descritos en los esquema de reaccións C y D o en la parte experimental. Las aminas de la fórmula II pueden convertirse en los compuestos finales de la fórmula Ic por aminación reductora con cetonas o aldehidos de la fórmula III, en las que el grupo CRxRy equivale al grupo R6 cuando es distinto de fenilo o heteroarilo, empleando por ejemplo agentes reductores del tipo triacetoxiborhidruro sódico, en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido acético, en un disolvente del tipo diclorometano , a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente (paso a) .
Como alternativa, las aminas de la fórmula Ic pueden sintetizarse a partir de los 3 -cloro-2H- indazoles o 3-cloro-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 2H- indazoles sustituidos en posición 2 de la fórmula IV mediante una sustitución nucleófila aromática con aminas de la fórmula V, p.ej. en un disolvente del tipo N, -dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida o N-metil - 2 -pirrolidona , a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente (paso b) . Los 3-cloro-2H-indazoles y 3 -cloro-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 de la fórmula IV se han descrito en la bibliografía técnica, pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien o por métodos descritos en los esquema de reaccións E y F o en la parte experimental .
Las aminas secundarias fórmula Ic pueden convertirse además en las ureas de la fórmula Id por tratamiento con isocianuros de la fórmula VI, por ejemplo en un disolvente del tipo 1, 2-dicloroetano o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente (paso c) . Opcionalmente, puede añadirse a la mezcla reaccionante una base de tipo trietilamina . Los isocianuros de la fórmula VI son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien, p.ej. por tratamiento de la amina correspondi.ente R8NH2 , que es un producto comercial o un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que puede obtenerse por métodos que los expertos conocen bien, con trifosgeno y trietilamina, en un disolvente del tipo diclorometano, a una temperatura comprendida entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, las aminas de la fórmula Ic pueden transformarse en las ureas de la fórmula Id i) por activación de la amina de la fórmula Ic con p.ej. trifosgeno y ii) por reacción con una amina R8NH2.
Las aminas de la fórmula Ic pueden convertirse además en las amidas de la fórmula le empleando un derivado de ácido carboxílico activado, por ejemplo un cloruro de ácido de la fórmula VII o aplicando otros métodos que los expertos ya conocen (paso d) . La formación de la amida puede realizarse p.ej. empleando una base de tipo hidruro sódico, en un disolvente del tipo N, -dimetilformamida, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, con preferencia a temperatura ambiente. Los derivados de ácido carboxílico activado, como son los cloruros de ácido (VII) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien, p.ej. a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos R9COOH con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en disolventes del tipo tolueno o diclorometano, con preferencia a reflujo. Los ácidos carboxílicos R9COOH son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien.
Además, las sulfonamidas de la fórmula If pueden sintetizarse a partir de las aminas primarias de la fórmula Ic, por ejemplo por tratamiento del indazol o 4,5,6,7-tetrahidroindazol de la fórmula Ic y un cloruro de sulfonilo de la fórmula VIII con una base del tipo hidruro sódico, en un disolvente del tipo N, -dimetilformamida, con preferencia a temperatura ambiente, o por cualquier otro método apropiado, ya conocido por los expertos en química orgánica (paso e) . Los cloruros de sulfonilo de la fórmula VIII son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien.
Los carbamatos de la fórmula Ig pueden sintetizarse p.ej. a partir de los indazoles o 4 , 5 , 6, 7-tetrahidroindazoles de la fórmula Ic y cloroformiatos de la fórmula IX empleando una base de tipo hidruro sódico y un disolvente de tipo N,N-5 dimetilformamida, con preferencia a temperatura ambiente (paso f) . Los cloroformiatos de la fórmula IX son compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien, por ejemplo por tratamiento del correspondiente alcohol R1:LOH con trifosgeno <-) en un disolvente del tipo éter de dietilo, con preferencia a -78 °C. Los alcoholes R^OH son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien.
Los indazoles o 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidroindazoles de las 5 fórmulas Id, le, If o Ig pueden contener ésteres de ácidos carboxílicos que pueden hidrolizarse para formar los ácidos correspondientes aplicando procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con un hidróxido alcalino del tipo LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes polares, por ejemplo 0 tetrahidrofurano/etanol/agua o por tratamiento con ácido clorhídrico en dioxano en el caso de los ésteres de tert- butilo. Opcionalmente, los indazoles o 4,5,6,7- tetrahidroindazoles de las fórmulas Id, le, If o Ig pueden contener grupos ciano que pueden convertirse en los 5 correspondientes tetrazoles aplicando procedimientos estándar, p.ej. por tratamiento con azida sódica en presencia de un ácido de Lewis en agua o en disolventes orgánicos de tipo diclorometano, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas de II a IX, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de reacción de uno o más pasos, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (PG) (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T. . Greene y P.G.M. Wutts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos de las fórmulas de II a IX contienen centros quirales, los indazoles o 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidroindazoles de las fórmulas Ic, Id, le, If y Ig pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización, P-ej. con aminas ópticamente puras o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Esquema de reacción B X Ih Como alternativa, las 2H-indazol-3-ilaminas de la fórmula Ic (en la que R2' y R3' juntos así como R4' y R5' juntos se reemplazan por un enlace doble) pueden obtenerse a partir de los 2 -nitro-benzaldehídos de la fórmula X del modo descrito en el esquema de reacción B o de modo similar al método descrito por G.H. Ahn, J.J. Lee, Y.M. Jun, B.M. Lee, B.H. Kim, Org . Biomol . Chem . 5_, 2472-2485, 2007. Los 2 -nitro-benzaldehídos de la fórmula X se hacen reaccionar en primer lugar con aminas primarias de la fórmula XI en presencia de sulfato sódico en un disolvente del tipo tetrahidrofurano , con preferencia a 50°C, para formar las correspondientes iminas que después se ciclan para obtener los indazoles de la fórmula Ih en presencia de indio e yodo (paso a) . Los 2 -nitro-benzaldehídos de la fórmula X y las aminas de la fórmula XI son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas X o XI, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (PG) (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene y P.G.M. utts, 2a ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos de las fórmulas X o XI contienen centros quirales, los 2H-indazoles de la fórmula Ih pueden obtenerse en forma de mezclas de dias tereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por separación de las antípodas mediante métodos cromatográf icos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral. 6 Las 2H-indazol-3-ilaminas sustituidas en posición 2 (6) (correspondientes a los compuestos de la fórmula II del esquema de reacción A) pueden obtenerse a partir de las 2-yodo-fenilaminas (2) del modo descrito en el esquema de reacción C. Opcionalmente , las 2 -bromo-fenilaminas correspondiente pueden emplearse como materiales de partida en lugar de las 2-yodo-fenilaminas (2) . Las 2 -bromo- y las 2-yodo-fenilaminas (2) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien. Por tratamiento de las 2-bromo- o 2-yodo-fenilaminas (2) con compuestos nitroso (3) se obtienen los 2-bromo- o 2-yodo-diazenos (4) (paso a) . Estas reacciones se llevan a cabo con preferencia en un disolvente del tipo ácido acético, entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los compuestos nitroso (3) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien, por ejemplo por oxidación de los correspondientes compuestos amino (que son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien) con peróxido de hidrógeno y óxido de molibdeno (VI) en metanol y una solución acuosa de hidróxido potásico. Los 2-bromo- o 2-yodo-diazenos (4) pueden convertirse en 2-ciano-diazenos (5) , p.ej. por tratamiento con cianuro de cobre (I) en un disolvente del tipo 1 -propanol, con preferencia a reflujo (paso b) . La ciclación de los 2-ciano-diazenos (5) se realiza por ejemplo empleando un reactivo del tipo cloruro estannoso, en un disolvente del tipo etanol, con preferencia a reflujo, formándose las 2H-indazol-3-ilaminas sustituidas en posición 2 (6) (paso c) .
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas (2) ó (3) contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (PG) apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. utts, 2a ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (2) ó (3) contienen centros quirales, las 2H-indazol-3-ilaminas sustituidas en posición 2 (6) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral .
Esquema de reacción D Las 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2H-indazolilamihas sustituidas en posición 2 (9) (equivalentes a compuestos de la fórmula II del esquema de reacción A) pueden obtenerse a partir de cianocetonas oportunamente sustituidas (7) y arilhidrazinas (8) o una sal, p.ej. la sal clorhidrato de arilhidrazinas (8) del modo descrito en el esquema de reacción D (paso a) . Estas reacciones se llevan a cabo con preferencia en un disolvente de tipo etanol o similares, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Las cianocetonas (7) y arilhidrazinas (8) o sus sales correspondientes son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas (7) ú (8) , contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de la reacción de condensación, entonces podrán introducirse grupos protectores (PG) apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T. . Greene y P.G.M. Wutts, 2a ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (7) ú (8) contienen centros quirales, las 4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazolilaminas sustituidas en posición 2 (9) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral .
Esquema de reacción E Los 3-cloro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 (14) (correspondientes a compuestos de la fórmula IV del esquema de reacción A) pueden obtenerse a partir de ácidos 2-amino-benzoicos (10) del modo descrito en el esquema de reacción E. Los ácidos 2-amino-benzoicos (10) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien. La transformación de aminas (10) en los ácidos 2-azido-benzoicos (11) puede realizarse p. ej . por tratamiento con una solución acuosa de azida sódica, con preferencia a una temperatura entre -10°C y temperatura ambiente (paso a) . Los ácidos (11) pueden condensarse, después de haberse activado oportunamente, con aminas (12) para formar las amidas (13) aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica (paso b) . Las aminas (12) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien. Si el ácido (11) se activa en forma de cloruro o bromuro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico, la reacción puede realizarse en un disolvente del tipo diclorometano, opcionalmente en presencia de una base del tipo trietilamina, etil-diisopropil-amina o N-etilmorfolina, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Los cloruros de ácidos carboxílicos pueden obtenerse por métodos que los expertos conocen bien (p.ej. i. ácido carboxílico, CH2C12, (C1C0)2, DMF, temperatura ambiente; o ii. ácido carboxílico, cloruro de tionilo, reflujo) . Como alternativa, Los ácidos carboxílicos (11) pueden activarse win situ" y transformarse en amidas (13) empleando p.ej. el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida, TBTU (tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) o BOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio) en presencia de una base, por ejemplo la etil-diisopropil-amina, trietilamina o N-metilmorfolina, opcionalmente en presencia de 4 -dimetilamino-piridina o HOBt (1-hidroxibenzo-triazol) , en disolventes de tipo diclorometano, N, -dimetilformamida, N,N- dimetilacetaraida o dioxano, con preferencia a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente. Las 2 -azido-amidas (13) pueden ciclarse para formar por ejemplo los 3-cloro-2H-indazoles sustituidos en la posición 2 (14) por ebullición de las mismas en cloruro de tionilo (paso c) .
Si uno de los materiales de partida, compuestos de la fórmula (10) ó (12) , contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces pueden introducirse grupos protectores (PG) apropiados (descritos ?-ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico, aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (10) ó (12) contienen centros quirales, los 3-cloro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 (14) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral .
Esquema de reacción F 15 16 17 Los 3 -cloro-4 , 5 ( 6 , 7-tetrahidro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 (17) (correspondientes a compuestos de la fórmula IV del esquema de reacción A) pueden obtenerse a partir de ásteres de ácido ciclohexanona-2-carboxílico (15) (R es p.ej. alquilo Ci-7) del modo descrito en el esquema de reacción F. Los ásteres de ácido ciclohexanona-2-carboxílico (15) son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien. La condensación de los cetoésteres (15) con arilhidrazinas (8) o una sal, p.ej. la sal clorhidrato de arilhidrazinas (8) , permite obtener las 1 , 2 , 4 , 5 , 6 , 7 -hexahidro- indazol-3 -onas sustituidas en posición 2 (16) (paso a) . Estas condensaciones se llevan a cabo con preferencia en un disolvente del tipo tolueno y similares, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Las arilhidrazinas (8) o las correspondientes sales de arilhidrazina son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse por métodos que los expertos conocen bien. Las 1 , 2 , 4 , 5 , 6 , 7 -hexahidro- indazol-3 -onas (16) pueden convertirse en los 3-cloro-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 (17) p.ej. por tratamiento con oxicloruro de fósforo en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de N, -dimetil-anilina, con preferencia a reflujo (paso b) .
Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas (15) ú (8), contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces pueden introducirse los grupos protectores (PG) apropiados (descritos P-ej. en "Protecti e Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2a ed. , 1991, Wiley, N.Y.) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarsé en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica.
Si los compuestos (15) ú (8) contienen centros quirales, los 3-cloro-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-2H-indazoles sustituidos en posición 2 (17) pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos muy conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p. ej . en sus antípodas por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Tal como se ha mencionado antes, se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se fijan y activan selectivamente el FXR. Por ello pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de enfermedades, que pueden afectarse con moduladores del FXR, con preferencia con agonistas del FXR.
Las "enfermedades que pueden influirse con moduladores de FXR" incluyen: niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el síndrome metabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los estados patológicos (y condiciones) preferidos, que pueden afectarse con moduladores de FXR, son la prevención y el tratamiento de niveles altos de colesterol LDL, niveles altos de triglicéridos, la dislipidemia, la enfermedad de los cálculos biliares de colesterol, el cáncer, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y el síndrome metabólico. Las enfermedades especialmente preferidas que pueden afectarse con moduladores de FXR son los niveles altos de colesterol LDL, los niveles altos de triglicéridos y la dislipidemia .
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptables.
La invención abarca igualmente a los compuestos antes descritos para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que puedan afectarse con moduladores de FXR, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o profilaxis de niveles altos de lípidos y de colesterol, en especial niveles altos de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos, nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el síndrome metabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que puedan afectarse con moduladores de FXR, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o profilaxis de niveles altos de lípidos y de colesterol, en especial niveles altos de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el síndrome metabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, dicho método consiste en administrar un compuesto definido antes a un ser humano o un animal.
La invención se refiere también al uso de compuestos definidos antes para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que puedan afectarse con moduladores de FXR, en especial para el tratamiento terapéutico o profiláctico de niveles altos de lípidos y de colesterol, en especial niveles altos de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el sindrome metabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere además al uso de los compuestos antes descritos para la fabricación de medicamentos destinados al" tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que pueden influirse con moduladores de FXR, en especial al tratamiento terapéutico o profiláctico de niveles altos de lípidos y de colesterol, en especial niveles altos de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos, nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el síndrome raetabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito en las páginas anteriores .
Se contempla también aquí una terapia de combinación en la que se emplean uno o más compuestos de la fórmula I o composiciones aquí descritas, o un derivado farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con uno o más compuestos elegidos entre el grupo formado los siguientes: inhibidores de la biosíntesis del colesterol (inhibidores de la reductasa HMGCoA, ?-ej. lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, nisvastatina y rivastatina) ; inhibidores de la epoxidasa de esqualeno (p.ej. terbinafina) ; agentes que aumentan el HDL en plasma (p.ej. inhibidores de CETP, p.ej. anacetrapib, R1658) ; gamma-agonistas de receptor activado de proliferador de peroxisoma humano (PPAR) (p.ej. tiazolidinadionas , p.ej. rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) ; alfa-agonistas del PPAR (p.ej. clofibrato, fenofibrato y gemfibronzilo) ; alfa/gamma-agonistas duales del PPAR (p.ej. muraglitazar, aleglitazar, peliglitazar) ; secuestrantes de ácidos biliares (p.ej. resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (p.ej. colestiramina o colestipol) ) ,- inhibidores de transporte de ácidos biliares (BATi) ; ácido nicotínico, niacinamida; inhibidores de absorción del colesterol (p.ej. ezetimiba) ; inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol O-acil-transferasa (ACAT) (p.ej. avasimiba) ; moduladores selectivos de receptores de estrógenos (p.ej. raloxifeno o tamoxifeno) ; alfa- o beta-agonistas, antagonistas o agonistas parciales del LXR (p.ej. 22 (R) -hidroxicolesterol, 24 (S) -hidroxicolesterol, T0901317 o GW3965) ; inhibidores de la proteína de transferencia de microsomal-triglicéridos (MTP) , agentes antidiabéticos, p.ej. insulina y análogos de insulina (p.ej. LysPro-insulina, formulaciones inhalables que contengan insulina; sulfonilureas y análogos (p.ej. tolazamida, clorpropamida, glipizida, glimepirida, gliburida, glibenclamida, tolbutamida, acetohexamida, glipizida) , biguanidas (p.ej. metformina o clorhidrato de metformina, fenformina, buformina) , antagonistas alfa-2 e imidazolinas (p.ej. midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano) , tiazolidinadionas (p.ej. clorhidrato de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona o balaglitazona) , inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej. miglitol, acarbosa, epalrestato o voglibosa) , meglitinidas (p.ej. repaglinida o- nateglinida) , inhibidores de DPP-4 (p.ej. sitagliptina fosfato, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina o denagliptina) , incretinas (p.ej. agonistas de receptor de péptidos-1 de tipo glucagón (GLP-1) (p.ej. exenatida (Byetta™) , NN2211 (liraglutida) , GLP-1 (7-36) -amida y sus análogos, GLP-1 (7-37) y sus análogos, AVE-0010 (ZP-10) , R1583 (taspoglutida) , GSK-716155 (albiglutida, GSK/Human Genome Sciences) , BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) y CJC-1134-PC (exendina-4.· PC-DAC™ y péptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP) ) ; agonistas de amilina (p.ej. pramlintida, AC-137) ; secretagogos de insulina (p.ej. linoglirida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida calcica hidratada o meglitinida) ; inhibidores de SGLT-2 (p.ej. dapagliflozina (BMS) , sergliflozina (Kissei) , AVE 2268 (Sanofi-Aventis) ; activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 Al; los agentes anti-obesidad, por ejemplo el agonista del factor de crecimiento nervioso (p.ej. axokina) , los agonistas de hormonas del crecimiento (p.ej. AOD-9604) , los inhibidores de absorción adrenérgica (p.ej. GW-320659) , 5-HT (serotonina) los inhibidores de reabsorción/transporte (p.ej. Prozac) , los inhibidores de reabsorción de 5-HT/NA (serotonina/noradrenalina) (p.ej. sibutramina) , los inhibidores de reabsorción de la DA (dopamina) (p.ej. bupropriona) , los bloqueadores de la reabsorción de 5-HT, NA y DA, los extractos vegetales esteroideos (p.ej. P57) , los antagonistas de NPY1 ó 5 (neuropéptidos Y Yl o Y5) , los agonistas de NPY2 (neuropéptidos Y Y2) , los agonistas de la MC4 (melanocortina 4) , los agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A) , los antagonistas/agonistas inversos de GHSRla (receptor de secretagogo de hormonas de crecimiento) , anticuerpo de ghrelin, antagonistas de la MCH1R (hormona IR de concentración de melanina) (p.ej. SNAP 7941), agonistas/antagonistas de la MCH2R (hormona 2R de concentración de melanina) , antagonistas o agonistas inversos del H3 (receptor de histamina 3) , agonistas del Hl (receptor de histamina 1) , inhibidores de la FAS (sintasa de ácidos grasos) , inhibidores de la ACC-2 (acetil-CoA-carboxilasa-1) , agonistas del S3 (receptor beta-adrenérgico 3) , inhibidores de la DGAT-2 (diacilglicerina-aciltransferasa 2) , inhibidores de la DGAT-1 (diacilglicerina-aciltransferasa 1) , agonistas del CRF (factor de liberación de la corticotropina) , antagonistas de galanina, activadores 2 ó 3 de la UCP-1 (proteína de descondensación-1) , leptina o derivados de leptina, antagonistas de opioides, antagonistas de orexina, agonistas de BRS3, agonistas de GLP-1 (péptidos de tipo glucagón-1) , agonistas de IL-6, agonistas de a-MSH, antagonistas de AgRP, agonistas del BRS3 (receptor de bombesina del subtipo 3) , agonistas de 5-HT1B, antagonistas de POMC, CNTF (factor neurotrófico ciliar o derivados de CNTF) , NN2211, topiramata, antagonistas de glucocorticoides, agonistas de exendina-4, agonistas de 5-HT2c (receptor de serotonina 2C) (p.ej. lorcaserina) , inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa) , inhibidores de transportadores de ácidos grasos, inhibidores de transportadores de dicarboxilato, inhibidores de transportadores de glucosa, agonistas inversos o antagonistas del CB-1 (receptor de canabinoides-1) (p.ej. SR141716), inhibidores de lipasa (p.ej. orlistato) ; inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) (p.ej. rofecoxib y celecoxib) ; inhibidores de trombina (p.ej. heparina, argatroban, melagatran, dabigatran) ; inhibidores de agregación de plaquetas (p.ej. antagonistas de receptores de fibrinógeno glicoproteína Ilb/IIIa o aspirina) ; vitamina B6 y sales farmacéuticamente aceptables de la misma; vitamina B 12; ácido fólico o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo; vitaminas antioxidantes por ejemplo la C y E y beta-caroteno; bloqueadores beta (p.ej. antagonistas del receptor de angiotensina II, por ejemplo el losartan, irbesartan o valsartan; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, por ejemplo el enalaprilo y captoprilo; bloqueadores de canales de calcio, por ejemplo la nifedipina y diltiazam; antagonistas endoteliales; aspirina; agentes diferentes de los ligandos de LXR que mejoran la expresión del gen del transportador Al de cassette de fijación del ATP; y compuestos bisfosfonato (p.ej. alendronato sódico).
Los siguientes ensayos se efectúan para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La información de base sobre el ensayo de fijación se puede encontrar en: Nichols, J.S. y col., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain" , Anal. Biochem. 257 , 112-119, 1998.
Los vectores de expresión en bacterias y mamíferos se construyen para producir la glutationa-s-transferasa (GST) y las proteínas (GAL) con dominio de fijación de DNA Gal4 fusionadas al dominio de fijación del ligando (LBD) del FXR humano (aminoácidos 193-473) . Para conseguirlo se amplifican porciones de las secuencias que codifican al LBD del FXR por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir de un clon de longitud completa por PCR y después se subclona en los vectores plásmidos. Se verifica el clon final por análisis de secuencia de DNA.
La inducción, expresión y posterior purificación de la proteína de fusión GST-LBD se efectúan en células de la cepa BL21(pLysS) de E. coli por métodos estándar (Current Protocole in Molecular Biology, iley Press, coordinado por Ausubel y col . ) .
Ensayo de fijación de radioligando La fijación de las sustancia de ensayo al dominio de fijación del ligando de FXR se evalúa en un ensayo de desplazamiento de radioligando. Se lleva a cabo el ensayo en un tampón que consta de 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2. En cada hoyo de reacción de una placa de 96 hoyos se introducen 40 nM de la proteína de fusión de LBD de GST-FXR y se fijan sobre 10 pg de esterillas de SPA con glutationa-silicato de itrio (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ?, con agitación. Se añade un radioligando (p.ej. 40 nM) de 2 , N-diciclohexil-2 - [2 - (2, -dimetoxi-fenil) -benzoimidazol -1-il] -acetamida) y se incuba la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos en presencia de los compuestos de ensayo y después se realiza un recuento por centelleo de proximidad. Todos los ensayos de fijación se realizan en placas de 96 hoyos y la cantidad de ligando fijado se mide con un aparato Packard TopCount empleando OptiPlates (Packard) . Las curvas de respuesta a la dosis se trazan para un intervalo de concentraciones comprendido entre 6 x 10"9 M y 2,5 x 10"5 M y se calculan los valores IC50.
Ensayos de gen informante transcripcional de luciferasa Se cultivan células de riñon de hámster bebé (BHK21, ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene un 10% de FBS a 37°C en una atmósfera de 95% de 02 y 5% de C02. Se siembran las células en placas de 6 hoyos en una densidad de 105 células/ hoyo y después se transfectan con el pFA-FXR-LBD o con un plásmido de expresión más un plásmido informante. La transfección se realiza con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan las células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos en una densidad de 104 células/hoyo. Después de 24 horas de dejar que las células se fijen, se quita el medio y se reemplaza por 100 µ? de medio exento de rojo fenol que contiene las sustancias a ensayar o los ligandos de control (concentración final de D SO: 0,1%) . Después se efectúa la incubación de las células durante 24 horas con las sustancias, se desechan 50 µ? del líquido sobrenadante y entonces se añaden 50 µ? del reactivo llamado Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals ) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. La luminiscencia, como medida de la actividad de la luciferasa, se detecta con un aparato Packard TopCount. La activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expresa como el cambio en múltiplos de luminiscencia con respecto a la que tienen las células en ausencia de dicha sustancia. Los valores EC50 se calculan empleando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. , GB) .
Los compuestos de la fórmula I tienen actividad por lo menos en uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50) , comprendida con preferencia entre 0,5 nM y 10 µ?, con mayor preferencia entre 0,5 nM y 100 nM.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I de la presente invención poseen los siguientes valores IC50 en el ensayo de fijación recién descritos: Ej emplo IC50 [µ?] 1 0, 04 3 0, 83 4 0, 18 9 1,08 10 0, 66 11 0, 02 12 0, 79 15 0,46 16 0,40 17 2, 33 19 0, 02 21 0, 72 25 0, 79 26 0, 34 28 0, 07 31 4,31 32 3 , 35 35 0, 02 37 0, 06 38 0, 24 40 0, 02 41 0,30 Ej emplo IC50 [µ?] 43 0, 08 44 0, 10 Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral .
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos descritos de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios .
Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes , los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis .
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma .
Ejemplos Abreviaturas CH2C12 = diclorometano, CH3CN = acetonitrilo, d = día, DMF = N, N-dimetilformamida, eq. = equivalente (s) , Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etilo, h = hora, HCl = ácido clorhídrico, iPrOAc = acetato de isopropilo, MeOH = metanol, min = minutos, NaH = hidruro sódico, NaHC03 = bicarbonato sódico, NaOH = hidróxido sódico, Na2S0 = sulfato sódico, quant. = rendimiento cuantitativo, TBME = éter de metilo y tert-butilo, THF = tetrahidrofurano .
Ejemplo 1 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea 1.1 ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina A una, solución de 2-fenil-2H-indazol-3-amina (800 mg, 4 les; Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmín; Haley, Michael Journal of Organic Chemistry 71(17) , 6619-6622, 2006) en CH2C12 (43 mi) se le añaden a temperatura ambiente en atmósfera de argón la ciclohexanona (1,97 mi, 19 inmoles ; [108-94-1]), ácido acético (0,22 mi, 4 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (2,43 g, 11 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 12 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa de NaHC03 = 1/1 y se extrae dos veces con CH2C12. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida, se disuelve el aceite marrón resultante en MeOH (20 mi) y se calienta a reflujo durante 30 min. Se elimina el disolvente a presión reducida, formándose un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (206 mg, 0,7 mmoles; 18 %) en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 292,4 [M+H+] . 1.2 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea En atmósfera de argón se añade a temperatura ambiente el isocianato de ciclohexilo (13 µ? , 0,1 mmoles; [3173-53-3]) a una solución de ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (30 mg, 0,1 mmoles) en tolueno (0,4 mi). Se calienta la solución a reflujo durante 12 h, se le añade isocianato de ciclohexilo (7 µ?, 60 moles; [3173-53-3] ) y se continúa el calentamiento durante 6 h más. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (11 mg, 26 moles; 27 %) en forma de sólido blanco mate. EM : m/e = 417,4 [M+H+] .
Ejemplo 2 ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) - ureido] -benzoico 2.1 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] - benzoato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar la ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3- il) -amina (ejemplo 1.1) con 4 - isocianato-benzoato de etilo ( [30806-83-8] ) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 483,3 [M+H+] . 2.2 ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) - ureido] -benzoico A una solución del 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H- indazol-3-il) -ureido] -benzoato de etilo (10 mg, 21 pmoles) en THF/MeOH = 2/1 (150 µ?) se le añade a temperatura ambiente en atmósfera de argón una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio (120 µ?, 120 pmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa 1 N de HC1 = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se. secan con Na2S04. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 mg, 22 moles; rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 455,4 [M+H+] .
Ej emplo 3 l-ciclohexil-3- (2-fluor-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo la ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 1.1) con l-fluor-2-isocianato-benceno ( [16744-98-2] ) en tolueno durante 48 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: m/e = 429, 5 [M+H+] .
Ejemplo 4 1-butil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea 4.1 butil- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina En un tubo sellado se calienta a 175°C durante 48 h una solución de 3 - c loro - 2 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - 2H -indazol (30 mg, 137 pmoles; Ardakani , Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308- 9, 1979) y n-butilamina (230 µ?, 2,3 mmoles) en N-metil- 2 -pirrolidona (0,4 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo/salmuera = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, formándose un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (11 mg, 37 pinoles; 32 %) en forma de sólido amarillo. E .· m/e = 300,1 [M+H+] . 4.2 l-butil-l-[2- ( -cloro- fenil) -2H- indazol -3 -il] -3 -ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar la butil- [2- (4-cloro-fenil )- 2H- indazol - 3 - il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 425,3 [M+H+] .
Ejemplo 5 l-ciclohexil-3- (2, 6-dimetil-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 72 h la ciclohexil- ( 2 - f enil - 2H- indazol - 3 - il ) -amina (ejemplo 1.1) con 2 - isocianato- 1 , 3 - dimetil -benceno ([28556-81-2]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM : m/e -439,3 [M+H+] .
Ejemplo 6 bencil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina 6.1 (2-fenil-2H-indazol-3-il) - [1- fenil-metilideno] -amina A una solución de la 2-fenil-2H-indazol-3-amina (300 mg, 1,4 mmoles; Shirtcliff, Laura D . ; Rivers, Jazmín; Haley, Michael M. , Journal of Organic Chemistry 71(17), 6619-6622, 2006) en CH2C12 (16 mi) se le añaden a temperatura ambiente en atmósfera de argón el benzaldehído (730 µ?, 7,2 mmoles ; [100-52-7]), ácido acético (220 µ?, 4,3 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (912 mg, 4,3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 64 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa de NaHC03 = l/l y se extrae dos veces con CH2C12. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida, se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (470 mg, 1,5 mmoles; rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 298,1 [M+H+] . 6.2 bencil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina A temperatura ambiente y en atmósfera de argón se añade el borhidruro sódico (245 mg, 6,46 mmoles) a una suspensión de la (2-fenil-2H-indazol-3-il) - [1-fenil-metilideno] -amina (480 mg, 1,61 mmoles) en etanol (13 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa de NaHC03 = l/l y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (314 mg, 1,05 mmoles; 65 %) en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 300,4 [M+H+] .
Ejemplo 7 1-bencil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil -urea 7.1 bencil- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H . , Synthesis (4) , 308-9, 1979) con bencilamina en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 334,4 [M+H+] . 7.2 1-bencil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 48 h la bencil- [2-(4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 459,4 [M+H+] .
Ejemplo 8 ácido 3- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico 8.1 3- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 72 h la ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 1.1) con 3- isocianato-benzoato de etilo ( [41221-47-0] ) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 469,3 [M+H+] . 8.2 ácido 3- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) - ureido] -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata el 3- [3 -ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3-il) - ureido] -benzoato de metilo a temperatura ambiente durante 5 h con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 455,1 [M+H+] .
Ejemplo 9 ácido 4- {3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - ureido} -3 -cloro-benzoico 9.1 3 -cloro-4 -isocianato-benzoato de metilo A una solución enfriada con hielo de trifosgeno (59 mg, 200 pmoles) en CH2C12 (1,5 mi) se le añaden en atmósfera de argón el 4 -amino- 3 -cloro-benzoato de metilo (100 mg, 540 moles; [84228-44-4]) y una solución de Et3N (150 µ?, 1,1 mmoles) en CH2C12 (0,5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el residuo con EtOAc, se filtra el sólido y se concentra el líquido filtrado a sequedad a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 mg, 520 pmoles; 97 %) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: m/e = 228,9 [M+NH4+] . 9.2 4- {3-bencil-3- [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3-cloro-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 72 h la bencil- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (ejemplo 7.1) con 3-, cloro-4 -isocianato-benzoato de metilo en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 547,0 [M+H+] . 9.3 ácido 4- {3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -ureido} -3-cloro-benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 3 días el 4-{3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -ureido} -3-cloro-benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: m/e = 530,0 [M- Ejemplo 10 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-(tetrahidro-piran-4-il) -urea 10.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (tetrahidro-piran-4-il) -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H. , Synthesis (4), 308-9, 1979) con tetrahidro-piran-4 - ilamina ([38041-19-9] ) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. E : m/e = 328,4 [M+H+] . 10.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 5 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (tetrahidro-piran-4-il) -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 453,3 [M+H+] .
Ejemplo 11 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -1, 3 -diciclohexil-urea 11.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani , Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con ciclohexilamina ([108-91-8]) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM: m/e = 327,3 [M+H+] . 11.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -1,3-diciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 24 h la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. E : m/e = 451, 1 [M+H+] .
Ejemplo 12 ácido 4- {3-butil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3 -cloro-benzoico 12.1 4- {3-butil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3-cloro-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 5 d la butil-[2-(4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (ejemplo 4.1) con 3-cloro-4 -isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: m/e = 510,9 [M+H+] . 12.2 ácido 4-{3-butil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -ureido} -3-cloro-benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 4-{3-butil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -ureido} -3 -cloro-benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: m/e = 496,1 [M-?? · Ejemplo 13 ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3 -metil-benzoico 13.1 3-metil-4-isocianato-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 14 h el 4-amino-3-metil-benzoato de metilo ( [18595-14-7] ) con trifosgeno en presencia de Et3N en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: m/e = 191,1 [M+] . 13.2 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3 -metil-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 d la ciclohexil-(2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 1.1) con 3-metil-4-isocianato-benzoato de metilo en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: m/e = 483,4 [M+H+] . 13.3 ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3 -metil-benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 4- [3-ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-metil-benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 469,4 [M+H+] .
Ejemplo 14 ácido 3-cloro-4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico 14.1 3 -cloro-4- [3 -ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3- 1) -ureido] -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo .2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 días la iclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 1.1) con 3-cloro-4-isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: m/e = 503,0 [M+H+] . 14.2 ácido 3-cloro-4- [3 -ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3 -il) -ureido] -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 16 h el 3-cloro- 4- [3-ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 489,3 [M+H+] .
Ejemplo 15 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-fenil-urea 15.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-inda'zol-3-il] -fenil-amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr,- Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con fenilamina ([62-53-3]) en N-metil-2- pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: m/e = 320,1 [M+H+] . 15.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-1- fenil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 5 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -fenil-amina con isocianato de ciclohexilo ( [3173-53-3] ) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 445, 1 [M+H+] .
Ejemplo 16 ácido 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-ureido} -benzoico 16.1 (4-cloro-fenil) - (4 , 5-difluor-2-yodo-fenil) -diazeno Se añade el l-cloro-4 -nitroso-benceno (9,1 g, 64 mmoles; [932-98-9]) a una solución de 4 , 5-difluor-2-yodo-fenilamina (10,9 g, 43 mmoles; [847685-01-2]) en ácido acético (430 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 14 h. Se añaden agua-hielo (1 1) y EtOAc (1 1) , se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, CH2Cl2/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,34 g, 11 mmoles; 27 %) en forma de sólido anaranjado. EM: m/e = 377, 9 [M+] . 16.2 2- ( -cloro-fenilazo) -4 , 5 -difluor-benzonitrilo En atmósfera de argón se añade cianuro de cobre (I) (9,76 g, 109 mmoles) a una solución de (4-cloro-fenil) - (4 , 5-difluor-2-yodo-fenil) -diazeno (5,89 g, 16 mmoles) en 1-propanol (95 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 14 h y se diluye con CH2Cl2/heptano = l/l (70 mi) . Se filtra la suspensión y se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,3 g, 12 mmoles; 77 %) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: m/e = 278, 0 [M+H+] . 16.3 2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-ilamina En atmósfera de argón se añade el cloruro de estaño (II) (11,4 g, 60 mmoles) a una solución de 2- (4-cloro-fenilazo) -4 , 5-difluor-benzonitrilo (3,3 g, 12 mmoles) en etanol (91 mi) . Se calienta la suspensión a reflujo durante 16 h y se elimina el disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo en una solución acuosa semisaturada de NaHC03/EtOAc = 1/1, se separan las fases y se filtran por separado a través de Dicalite. Se extrae el líquido filtrado de la fase acuosa dos veces con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,2 g, 11 mmoles; 95 %) en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM : m/e = 280,0 [M+H+] . 16.4 [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.1 se hace reaccionar a reflujo durante 96 h una mezcla de 2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-ilamina y ciclohexanona ( [108-94-1] ) con triacetoxiborhidruro sódico en presencia de ácido acético en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 362, 5 [M+H+] . 16.5 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 d la [2-(4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina con 3-cloro-4 -isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en 1,2-dicloroetano en presencia de Et3N (1,4 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente marrón. EM: m/e = 573,0 [M+H+] . 16.6 ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a 60°C durante 24 h el 3 -cloro-4 - { 3 - [2- (4 -cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 559,3 [M+H+] .
Ejemplo 17 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l- (2-metoxi-etil) -urea 17.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (2-metoxi-etil) -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con 2-metoxi-etilamina ([109-85-3]) en N- metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 302,3 [M+H+] . 17.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-1- (2-metoxi-etil) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] - (2-metoxi-etil) -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón. EM: m/e = 427,4 [M+H+] .
Ejemplo 18 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-fenil-ureido} -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 7 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -fenil-amina (ejemplo 15.1) con 3 - c loro - 4 - i socianato -benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM : m/e = 530,7 [M+H+] .
Ejemplo 19 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4 -cloro-fenil) -2H- indazol-3 - il] -3 -ciclohexil-urea 19.1 (3-cloro-fenil) - [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 48 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con 3 -cloro- fenilamina ([108-42-9]) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos mates. EM: m/e = 354,2 [M+H+] . 19.2 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 d la (3-cloro-fenil) - [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 479,3 [M+H+] .
Ejemplo 20 ácido 3-cloro-4- [3- [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (2-metoxi-etil) -ureido] -benzoico 20.1 3-cloro-4- [3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-(2-metoxi-etil) -ureido] -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 7 d la [2-(4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (2-metoxi-etil) -amina (ejemplo 17.1) con 3 -cloro-4-isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 513,0 [M+H+] . 20.2 ácido 3-cloro-4- [3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (2-metoxi-etil) -ureido] -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 3-cloro-4- [3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (2-metoxi-etil) -ureido] -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 497, 1 [?-?'] .
Ejemplo 21 ácido (3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -fenil) -acético 21.1 ( -amino-3 -cloro-fenil) -acetato de etilo En atmósfera de argón se añade la N-clorosuccinimida (391 mg, 2,93 mmoles) a una solución de (4-amino-fenil) -acetato de etilo (500 mg, 2,79 mmoles; [5438-70-0]) en acetonitrilo (10 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 50 °C durante 1 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se recoge el residuo en iPrOAc/salmuera = 1/1. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con iPrOAc . Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (481 mg, 2,25 mmoles; 81 %) en forma de aceite marrón. EM : m/e = 214,1 [M+H+] . 21.2 (3-cloro-4-isocianato-fenil) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 48 h el (4 -amino-3- Et3N en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: m/e = 257,0 [M+NH4 + ] . 21.3 (3-cloro-4- {3- [2- (4 -cloro- fenil ) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -fenil) -acetato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 2 d la [2-(4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 11.1) con (3-cloro-4-isocianato-fenil) -acetato de etilo en 1,2-dicloroetano en presencia de Et3N (1,4 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma marrón. EM: m/e = 565,3 [M+H+] . 21.4 ácido (3-cloro-4- {3- [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol- 3-il] -3-ciclohexil-ureido} -fenil) -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el (3-cloro- 4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -fenil) -acetato de etilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 536, 8 [M+H+] .
Ejemplo 22 ácido 4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- ciclohexil-ureido} -3 -metil-benzo 22.1 4-{3-[2 - (4 -cloro- fenil) - 2H - indazol - 3 - i 1 ] -3-ciclohexil -ureido } -3-metil-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 2 días la [ 2 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - 2H - indazol - 3 - i 1 ] -ciclohexil - amina (ejemplo 11.1) con 3-metil-4-i soc ianato - enzoato de metilo (ejemplo 14.1) en 1,2-dicloroetano en presencia de Et N (1,4 eq. ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM : m/e = 517,1 [M+H+] . 22.2 ácido 4- {3- [2- (4-cloro-fenil) - 2H- indazol - 3 -il] -3 -ciclohexil-ureido} -3 -metil -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 4- {3- [2- ( 4 - c loro - feni 1 ) - 2 H - indazol - 3 - i 1 ] -3-c iclohexil -ure ido } - 3 -met i 1 - benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 503,0 [M+H+] .
Ejemplo 23 ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -benzoico 23.1 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 2 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 11.1) con 3-cloro-4-isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en 1 , 2-dicloroetano en presencia de Et3N (1,4 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: m/e = 537, 1 [M+H+l . 23.2 ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-ii] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 521, 0 [?-?'] .
Ejemplo 24 ácido {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-fluor-fenoxi} -acético 24.1 (3-fluor-4-isocianato-fenoxi) -acetato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 14 h el clorhidrato del (4-amino-3-fluor-fenoxi) -acetato de metilo (Kori, Masakuni; Miki, Takashi; Nishimoto, Tomoyuki; Tozawa, Ryuichi: Solicitud intern. PCT (2001), WO 2001098282 Al) con trifosgeno en presencia de Et3N (3,5 eq.) en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: m/e = 243,1 [M+NH4+] . 24.2 {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-fluor-fenoxi} -acetato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 2 días la ciclohexil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 1.1) con (3-fluor-4-isocianato-fenoxi) -acetato de metilo en 1,2-dicloroetano en presencia de Et3N (1,4 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 516, 8 [M+H+] . 24.3 ácido {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-fluor-fenoxi} -acético De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a 60°C durante 1 h el {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -3-fluor-fenoxi} -acetato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 501,0 [M-H~] .
Ejemplo 25 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l- (3-etoxi-fenil) -urea 25.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] - (3-etoxi-fenil) -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 4 d el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con 3-etoxi-fenilamina ([621-33-0]) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 364,3 [M+H+] . 25.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-1- (3-etoxi-fenil) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 d la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (3-etoxi-fenil) -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 489,1 [M+H+] .
Ejemplo 26 ácido 3- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propiónico 26.1 (E) -3- (3-fluor-4-nitro-fenil) -acrilato de tert-butilo A una suspensión del cloruro de (tert-butoxicarbonilmetil) trifenilfosfonio (1,6 g, 3,9 mmoles; [35000-37-4] ) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añade el tert-butóxido potásico (0,44 g, 3,9 mmoles) . Se agita durante 15 min y se añade el 3 - fluor-4 -nitrobenzaldehído (0,60 g, 3,5 mmoles; [160538-51-2]). Pasadas 1,5 h se vierte la suspensión sobre agua, se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash empleando un gradiente de n-heptano:éter de metilo y tert-butilo (de 100:0 a 80:20), obteniéndose el compuesto epigrafiado (804 mg, 3,01 mmoles; 86 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 194,0 [M-C4H90+] . 26.2 3- (4 -amino-3- flúor- fenil) -propionato de tert-butilo Se hidrogena una solución de (E) -3- (3-fluor-4-nitro-fenil) -acrilato de tert-butilo (804 mg, 3,01 mmoles) en acetato de etilo (10 mi) con paladio al 10 % sobre carbón con una presión de hidrógeno de 1,5 bares durante 30 min. Se filtra la suspensión, se lava la torta del filtro con acetato de etilo, se concentra el líquido filtrado y se seca con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente marrón (713 mg, 3 mmoles; 99 %) . Este material tiene una pureza suficiente para el paso siguiente. EM: m/e = 240,0 [M+H*] . 26.3 3- (3-fluor-4-isocianato-fenil) -propionato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 20 h el 3-(4-amino- 3-fluor-fenil) -propionato de tert-butilo con trifosgeno en presencia de Et3N en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: m/e = 265,1 [M+] . 26.4 3- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propionato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 9.1) con 3- (3-fluor-4-isocianato-fenil) -propionato de tert-butilo en 1 , 2 -dicloroetano en presencia de Et3N, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM: m/e = 591, 3 [M+H+] . 26.5 ácido 3- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propiónico En atmósfera de argón se disuelve el 3- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propionato de tert-butilo (20 mg, 34 pmoles) en una solución 4 M de HC1 en dioxano (190 µ?) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 14 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa 1 N de NaOH = 1/1 y se extrae dos veces con TBME . Se acidifica la fase acuosa con HCl 1 N y se extrae dos veces con iPrOAc. Se lavan los extractos con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, CH2C12/ MeOH) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (2 mg, 3,7 pmoles; 12 %) en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 535,3 [M+H+] .
Ejemplo 27 ácido 3- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -2 -metil-benzoico 27.1 3-{3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -2-metil-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 9.1) con 3-isocianato-2-metil-benzoato de metilo ( [480439-28-9] ) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (1,4 eq. ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e - 517,2 [M+H+] . 27.2 ácido 3-{3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -2 -metil-benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 3-{3-[2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -2-metil-benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/ eOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: m/e = 503, 4 [M+H+] .
Ejemplo 28 1- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1- [2-'(4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea 28.1 ·(3 -cloro-4-fluor-fenil) - [2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 3 d el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con 3 -cloro-4 - fluor-fenilamina ([857091-30-6] ) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales grises. EM: m/e = 372,1 [M+H+] . 28.2 1- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H- indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 d la (3-cloro-4- fluor-fenil) - [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 496,9 [M+H+] .
Ejemplo 29 1- [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- ciclohexil-l- (3-etoxi-fenil) -urea 29.1 3 , 5-dicloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol y 3-cloro- 2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol En atmósfera de argón se calienta a reflujo durante 8 h una solución de 2-azido-N- (4-cloro-fenil) -benzamida (29,7 g, 109 mmoles; Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H. Synthesis (4) , 308-9, 1979) en cloruro de tionilo (213 mi) . Se elimina el cloruro de tionilo a presión reducida. Se recoge el residuo en agua-hielo/ una solución acuosa saturada de NaHC03 = 1/1 y se extrae dos veces con CH2C12. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/ una solución acuosa saturada de NaHC03 = 1/1, agua-hielo/salmuera = l/l y se secan con Na2S0 . Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cristalización (CH2C12/ heptano) , obteniéndose una mezcla (20,4 g) de 3,5-dicloro-2- ( -cloro-fenil) -2H-indazol (producto secundario) y 3-cloro-2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol (producto principal), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. 3 , 5-dicloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol : EM: m/e 296, 0 [M+] . 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol: EM: m/e = 262,0 [M+] . 29.2 [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (3-etoxi-fenil) -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 4 d una mezcla de 3 , 5-dicloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol y 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol con 3 -etoxi-fenilamina ( [621-33-0] ) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado, después de purificar por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 398,1 [M+H+] . 29.3 1- [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- ciclohexil-1- (3-etoxi-fenil) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 días la [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] - (3-etoxi-fenil) -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: m/e = 523,3 [M+H+] .
Ejemplo 30 (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenoxi) -acetato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [ 2 - ( 4 - cloro - fenil ) - 2H- indazol - 3 - i 1 ] -ciclohexil -amina (ejemplo 9.1) con (3-fluor-4-isoc ianato - fenoxi )- acetato de metilo (ejemplo 24.1) en 1 , 2 - dic loroetano en presencia de Et3N (2,2 eq.) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma marrón. EM : m/e = 551,3 [M+H+] .
Ejemplo 31 ácido 3-cloro- - {3- [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclobutil-ureido} -benzoico 31.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclobutilamina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 3 días el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con ciclobutilamina ([2516-34-9]) en N-metil-2 -pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 298,4 [M+H+] . 31.2 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclobutil-ureido} -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclobutil-amina con 3-cloro-4-isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en 1,2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq. ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 509,4 [M+H+] . 31.3 ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3 -ciclobutil-ureido} -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclobutil-ureido} -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/ eOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 495, 3 [M+H+] .
Ejemplo 32 ácido 2 - (4- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3 -flúor- fenil) -2-metil-propiónico 32.1 2- (3-fluor-4-isocianato-fenil) -2 -metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 16 h el 2-(4-amino-3-fluor-fenil) -2 -metil-propionato de metilo (Chung, Jae-Uk; Kim, Su Yeon; Lim, Ju-Ok; Choi, Hyun-Kyung; Kang, Sang-Uk; Yoon, Hae-Seok; Ryu, HyungChul; Kang, Dong Wook; Lee, Jeewoo; Kang, Bomi; Choi, Sun; Toth, Attila; Pearce, Larry V. ; Pavlyukovets, Vladimir A. ; Lundberg, Daniel J. ; Blumberg, Peter M . : Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(18) , .6043-6053 , 2007) con trifosgeno en presencia de Et3N en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. E : m/e = 255,4 [M+NH4+] . 32.2 2-(4-{3-[2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -2-metil-propionato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 9.1) con 2- (3-fluor-4-isocianato-fenil) -2-metil-propionato de metilo en 1 , 2-dicloroetano en presencia de Et3N, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 563, 5 [M+H+] . 32.3 ácido 2- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -2-metil-propiónico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 2-(4-{3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -3 -fluor-fenil) -2-metil-propionato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 549,3 [M+H+] .
Ejemplo 33 ácido 3- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} - -metil-benzoico 33.1 3-isocianato-4-metil-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9.1 se hace reaccionar a reflujo durante 16 h el 3-amino-4-metil-benzoato de metilo ( [18595-18-1] ) con trifosgeno en presencia de Et3N en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM: m/e = 191 [M+] . 33.2 3- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -4 -metil-benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (ejemplo 9.1) con 3 -isocianato-4 -metil-benzoato de metilo en 1,2-dicloroetano en presencia de Et3N (2,2 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: m/e = 517,2 [M+H+] . 33.3 ácido 3- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- ciclohexil-ureido} -4 -metil-benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 14 h el 3-{3-[2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -4- metil -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 503,3 [M+H+] .
Ejemplo 34 N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -C-diciclohexil- metanosulfonamida A una suspensión enfriada con hielo de NaH (6 mg, 161 pmoles) en DMF (3 mi) se le añade en atmósfera de argón una solución de [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil- amina (50 mg, 153 moles; ejemplo 11.1) en DMF (1 mi) durante 10 min. Se agita la suspensión a 0°C durante 1 h. Durante 5 min se añade una solución de cloruro de ciclohexil- metanosulfonilo (33 mg, 168 pmoles; [4352-30-1]) en DMF (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h, se vierte sobre agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/ heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (21 mg, 43 pmoles,- 28 %) en forma de espuma incolora. EM : m/e = 486,1 [M+H+] .
Ejemplo 35 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea 35.1 (3-cloro-fenil) - [2- (3-cloro-fenil) -6-f luor-2H- indazol - 3 - i 1 ] -amina En atmósfera de argón se añade la 3 - c loroani 1 ina (12,4 mi, 118 mmoles; [108-42-9]) y Na2S04 (3,36 g, 24 mmoles) a una solución de 4 - f luor- 2 - ni tro -benzaldehído (1 g, 6 mmoles; [2923-96-8]) en THF (12 mi) . Se agita la suspensión a 50°C durante 16 h. Se separa el Na2S04, se añaden el indio (2,04 g, 18 mmoles) y el yodo (1,2 g, 5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 24 h. Se filtra la mezcla a través de Celite y se vierte el líquido filtrado sobre una solución acuosa 1 M de HCl/iPrOAc = 1/1. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con Na2S0 . Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cristalización (CH2C12), obteniéndose el compuesto epigrafiado (672 mg , 1,8 mmoles; 31 %) en forma de polvo blanco. E : m/e = 372,0 [M+H+ ] . 35.2 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -6-f luor- 2H- indazol - 3 - il ] - 3 -ciclohexil -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 d la (3-cloro-fenil) -[2 - (3-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol - 3 - i 1 ] - amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1 , 2 -dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq . ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM : m/e = 497,3 [M+H+] .
Ejemplo 36 N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -2 , -diciclohexil- acetamida A una suspensión enfriada con hielo de NaH (13 mg, 340 moles) en D F (5 mi) se le añade en atmósfera de argón una solución de [2- (4-cloro-feni 1 ) - 2H- indazol - 3 - il ] - cic lohexil - amina (100 mg , 310 pmoles; ejemplo 11.1) en DMF (1 mi) en 10 min. Se agita la suspensión a 0°C durante 1 h. Durante 5 min se añade una solución de cloruro de ciclohexil-acetilo (50 µ? , 340 pmoles; [23860-35-7] ) en DMF (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h, se vierte sobre agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, i PrOAc/ heptano ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (8 mg, 20 pmoles; 6 %) en forma de aceite amarillo. E : m/e = 450,0 [M+H+] .
Ejemplo 37 [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -ciclohexil-carbamato de ciclohexilo A una suspensión enfriada con hielo de NaH (6 mg, 160 pmoles) en DMF (3 mi) se le añade en atmósfera de argón una solución de [ 2 -( 4 - cloro- fenil )- 2H- indazol - 3 -il] -ciclohexil-amina (50 mg, 153 µ?t???ee; ejemplo 11.1) en DMF (1 mi) durante 10 min. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 h. Durante 5 min se añade una solución de cloroformiato de ciclohexilo (33 mg, 203 moles; [13248-54-9] ) en DMF (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h, se vierte sobre agua-hielo/salmuera = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con Na2S0 . Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/ heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (3 mg, 7 pmoles; 3 %) en forma de sólido marrón. EM : m/e = 452,4 [M+H+] .
Ejemplo 38 1- [2- (4 -cloro- fenil) -2H- indazol-3 -il] -1, 3 -diciclopentil- urea A una suspensión enfriada con hielo de NaH (6 mg, 160 moles) en DMF (2,5 mi) se le añade en atmósfera de argón una solución de [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina (50 mg, 153 moles; ejemplo 11.1) en DMF (1 mi) durante 10 min. Se agita la suspensión a 0°C durante 1 h. Durante 5 min se añade una solución de isocianato-ciclopentano (34 mg, 306 moles; [4747-71-1]) en DMF (0,5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, se vierte sobre agua-hielo/una solución acuosa 1 N de HCl/salmuera = l/l/l y se extrae dos veces con iPrOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 47 moles; 21 %) en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 423, 1 [M+H+] .
Ejemplo 39 N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -N-ciclohexil-2- fenil-acetamida A una suspensión enfriada con hielo de NaH (13 mg , 320 raoles) en DMF (3 mi) se le añade en atmósfera de argón una solución de la [ 2 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - 2H-indazol - 3 - i 1 ] - c i c lohexil - amina (100 mg , 310 pmoles; ejemplo 11.1) en DMF (1 mi) durante 10 min. Se agita la suspensión a 0°C durante 1 h. Se añade en 5 min una solución de cloruro de fenil-acetilo (40 µ?, 340 moles; [103-80-0]) en DMF (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h, se vierte sobre agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se extrae dos veces con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/ salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/ heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (10 mg, 23 pmoles; 7 %) en forma de sólido blanco mate. EM : m/e = 444,1 [M+H+] .
Ejemplo 40 1- [2- (4-cloro-fenil) -6 -fluor-2H- indazol-3 - il] -1,3- diciclohexil-urea 40.1 2-azido-N- (4 -cloro-fenil) - - fluor-benzamida En atmósfera de argón se disuelve a temperatura ambiente el ácido 2-azido-4-fluor-benzoico (3,01 g, 17 mmoles; Barral, Karine; Moorhouse, Adam D. ; Moses, John E., Organic Letters 9(9), 1809-1811, 2007) en cloruro de tionilo (27,3 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1,5 h y se concentra a sequedad a presión reducida, obteniéndose el cloruro de 2-azido-4-fluor-benzoílo en forma de aceite anaranjado. Se disuelve el cloruro de 2 -azido-4 - fluor-benzoílo en CH2C12 (23 mi) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Se añade la 4-cloro-fenilamina (2,12 g, 17 mmoles; [106-47-8] ) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 14 h. Se añade una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta que el pH se ajusta a 8, se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces más con CH2C12. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = l/l y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón, que se cristaliza en heptano/CH2Cl2 , obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,08 g, 11 mmoles; 64 %) en forma de cristales blancos mates. EM: m/e = 291,0 [M+H+] . 40.2 3-cloro-2- (4 -cloro-fenil) -6-fluor-2H- indazol Se disuelve la 2-azido-N- ( -cloro-fenil) -4-fluor-benzamida (2,7 g, 1 mmoles) en cloruro de tionilo (18,2 mi) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 14 h y se concentra a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo en agua-hielo/una solución acuosa saturada de NaHC03 = l/l y CH2C12. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa otra vez con CH2C12. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,47 g, 8,8 mmoles; 95 %) en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 280,9 [M+H+] . 40.3 [2- (4 -cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -ciclohexi1-amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 150°C durante 72 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H- indazol con ciclohexilamina ( [108-91-8] ) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 344,5 [M+H+] . 40.4 1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -1, 3- diciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 5 días la [2- (4-cloro-fenil) -6-f luor-2H-indazol-3-il] -ciclohexil-amina con isocianato de ciclohexilo ( [3173-53-3] ) en tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 469,4 [M+H+] .
Ejemplo 41 trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (4-hidroxi-ciclohexil) -urea OH 41.1 trans-3- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 6 días la (3-cloro-fenil) - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -amina (ejemplo 19.1) con trans-tert-butil- (4-isocianato-ciclohexiloxi) -dimetil-silano (Dermatakis, Apostólos; Kabat, Marek Michal; Luk, Kin-Chun; Rossman, Pamela Loreen; so, Sung-Sau: Solicitud intem. P T (2004), WO 2004041822 Al) en 1,2- dicloroetano en presencia de Et;jN (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM: m/e = 611,2 [M+-Í-] . 41.2 trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (4-hidroxi-ciclohexil) -urea Se añade ácido fluorhídrico (48 %, 200 µ?, 16 umoles) a una solución de trans-3- [4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -1-(3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -urea (10 mg, 16 umoles) en CH3CN/CH2CI2 = 1/1 (400 µ?) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h, se diluye con CH2CI2 (5 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de NaHG¾ y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2 mg, 4 pmoles; 25 %) en forma de sólido marrón. EM: m/e = 495,5 [M+H*] .
Ejemplo 42 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-piridin-3-il-urea 42.1 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -piridin-3-il-amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 4 días el 3-cloro-2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol (Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K. ; Smith, Richard H., Synthesis (4), 308-9, 1979) con 3 -aminopiridina ([462-08-8]) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 321,1 [M+H+] . 42.2 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-l-piridin-3-il-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 días la [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -piridin-3-il-amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: m/e = 446,0 [M+H+] .
Ejemplo 43 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea 43.1 (3-cloro-fenil) - [2- (3-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H- indazol-3-il] -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 35.1 se hace reaccionar la 3-cloroanilina con 4,5-difluor-2-nitro-benzaldehído (Daübie, Christophe; Legrand, Jean Jacques; Pemberton, Clive: solicitud de patente europea (1993) , EP 538 100 Al) en presencia de Na2S0, indio e yodo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. E : m/e = 388,0 [M-H~] . 43.2 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 3 d la (3-cloro-fenil) - [2- (3-cloro-fenil) -5, 6-difluor-2H-indazol-3-il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: m/e = 515,4 [M+H+] .
Ejemplo 44 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea 44.1 (3-cloro-fenil) - [2- (4 -cloro-fenil) -6-fluor-2H- indazol-3-il] -amina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 4.1 en un tubo sellado se hace reaccionar a 175°C durante 72 h el 3-cloro-2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol (ejemplo 40.2) con 3-cloro-fenilamina ([108-42-9]) en N-metil-2-pirrolidona, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: m/e = 372,1 [M+H+] . 44.2 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 4 días la (3-cloro-fenil) - [2- (4 -cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -amina con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]) en 1, 2-dicloroetano en presencia de Et3N (3 eq.) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM: m/e = 497,1 [M+H+] .
Ejemplo 45 ciclohexil- (2-fenil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -amina modo similar al procedimiento descrito en el ejempl 1.1 se hace reaccionar a reflujo durante 5 h una mezcla de 2 - fenil- 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 2H- indazol - 3 -ilamina (Andrew, Herbert F.; Buckley, Donald, (1963), GB 926327) y ciclohexanona ([108-94-1]) con t iacetoxiborhidruro sódico en presencia de ácido acético en CH2C12, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM : m/ e = 296,4 [M+H+ ] .
Ejemplo 46 1 , 3-diciclohexil-l- (2-fenil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -urea De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar la c ic lohexi 1 -( 2 -fenil-4,5,6,7- tetrahidro - 2H- indazol - 3 - il ) - amina (ejemplo 45) con isocianato de ciclohexilo ([3173-53-3]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM : m/e = 421,3 [M+H+] .
Ejemplo 47 ácido 3 -cloro-4- [3-ciclohexi1-3- (2-fenil-4, 5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benz 47.1 3 -cloro-4- [3 -ciclohexil-3 - (2-fenil-4 , 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1.2 se hace reaccionar a reflujo durante 120 h la ciclohexil-(2-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -amina (ejemplo 45) con 3-cloro-4-isocianato-benzoato de metilo (ejemplo 9.1) en 1, 2-dicloroetano en presencia de trietilamina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 507,2 [M+H+] . 47.2 ácido 3-cloro-4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2.2 se trata a temperatura ambiente durante 1 h el 3-cloro-4-[3 -ciclohexil-3- (2-fenil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoato de metilo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio en THF/MeOH = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 493,3 [M+H+] .
Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula I 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4 , 5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg capa de película: hidroxipropil-metil- 3 , 5 mg 7,0 mg celulosa polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg óxido de hierro 0 , 8 mg 1,6 mg (amarillo) dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.
Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula I 25,0 mg lactosa 150,0 mg almidón de maíz 20,0 mg talco 5,0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula I 3 , 0 mg polietilenglicol 400 150,0 mg ácido acético, cantidad suficiente pH = 5,0 hasta agua para soluciones inyectables, 1,0 mi hasta Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 mi por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes .
Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula I 5,0 mg cera amarilla 8 , 0 mg aceite de soja hidrogenado 8,0 mg aceites vegetales parcialmente 34,0 mg hidrogenados aceite de soja 110, 0 mg peso del contenido de la cápsula 165, 0 mg cápsula de gelatina gelatina 75,0 mg glicerina 85 % 32,0 mg Karion 83 8, 0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0,4 mg óxido de hierro amarillo 1, 1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales .
Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes : compuesto de la fórmula I 50,0 mg lactosa, polvo fino 1015,0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg estearato magnésico 10,0 mg aditivos saborizantes 1,0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es un anillo elegido entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heteroarilo, dicho anillo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano R2, R3, R4 y R5 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R2' y R3' juntos así como R4' y R5' juntos se reemplazan por un enlace doble, o R2' , R3' , R4' y R5' son hidrógeno; R6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior y ciano, fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, heterociclilo y heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R7 se elige entre el grupo formado por -C(0) -NH-R8, -C(0) -R9, -S(0)2-R10 y -C(0) -0R11; R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R9 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; R10 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un anillo fenilo, dicho anillo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es fenilo o fenilo sustituido por halógeno.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2, R3, R4 y R5 se eligen con independencia entre sí entre hidrógeno y halógeno.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2' y R3' juntos así como R4 y R5' juntos se reemplazan por un enlace doble .
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, fenilalquilo inferior, heterociclilo elegido entre tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y piridilo.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R6 es cicloalquilo.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R6 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R7 es -C(0)-NH-R8 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R8 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por hidroxi, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con 5 independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi inferior) - carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior y alcoxicarbonilalcoxi O infer or.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R7 es -C(0)-R9 y R9 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, y fenilalquilo inferior, 5 cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, 0 alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo .
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la 5 reivindicación 11, caracterizados porque R9 es cicloalquilo inferior.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R7 es -S(0)2-R10 y R10 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi , cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R10 es cicloalquilo inferior .
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R7 es -C(0)-OR11 y R11 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxilo, tetrazolilo o carboxilalquilo inferior, heterociclilo, fenilo sin sustituir y fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, carboxilo, tetrazolilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, alcoxicarbonilalquilo inferior, carboxilalquilo inferior, carboxilalcoxi inferior, alcoxicarbonilalcoxi inferior, ciano y cicloalquiloxi, cuyo grupo cicloalquilo está sustituido por carboxilo.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, ácido 4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, l-ciclohexil-3- (2-fluor-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -urea, l-butil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-urea, l-ciclohexil-3- (2, 6-dimetil-fenil) -1- (2-fenil-2H-indazol-3 -il) -urea, bencil- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -amina, 1-bencil-l- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexi1-urea, ácido 3- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, ácido 4- {3-bencil-3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3 -cloro-benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l-(tetrahidro-piran-4-il) -urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -1, 3 -diciclohexil-urea, ácido 4- {3-butil-3- [2- (4 -cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ureido} -3-cloro-benzoico, ácido 4- [3-ciclohexil-3 - (2 -fenil-2H-indazol-3 -il ) -ureido] -3-metil-benzoico, ácido 3-cloro-4- [3 -ciclohexil-3 - (2-fenil-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l-fenil-urea, ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4 -cloro- fenil) -5 , 6-difluor-2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-ureido} -benzoico, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-l- (2-metoxi-etil) -urea, 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-fenil-ureido} -benzoato de metilo, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea, ácido 3-cloro-4- [3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- (2-metoxi-etil) -ureido] -benzoico, ácido (3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H- indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-ureido} -fenil) -acético, ácido 4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3- ciclohexil-ureido} -3 -metil-benzoico, ácido 3-cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] 3-ciclohexil-ureido} -benzoico, ácido {4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil-2H-indazol-3-il) ureido] -3-fluor-fenoxi} -acético, 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3-ciclohexil-l- (3-etoxi-fenil) -urea, ácido 3-(4-{3-[2- (4 -cloro- fenil) -2H-indazol-3-il] -3 ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -propiónico, ácido 3- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 ciclohexil-ureido} -2 -metil-benzoico, 1- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea, 1- [5-cloro-2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-1- (3-etoxi-fenil) -urea, (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3-ciclohexil-ureido} -3 -fluor-fenoxi) -acetato de metilo, ácido 3 -cloro-4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] 3 -ciclobutil-ureido} -benzoico, ácido 2- (4- {3- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 ciclohexil-ureido} -3-fluor-fenil) -2 -metil-propiónico , ácido 3- {3 - [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -3 ciclohexil-ureido} -4 -metil-benzoico, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -C-diciclohexil-metanosulfonamida, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3-cloro-fenil) -6-fluor-2H- indazol-3 -il] -3 -ciclohexil-urea, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3 -il] -2 , -diciclohexil- acetamida, 5 [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -ciclohexil-carbamato de ciclohexilo, 1- [2- (4-cloro-fenil) - 2H-indazol-3 -il] -1, 3 -diciclopentil- urea, N- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-3-il] -N-ciclohexil-2-^ fenil-acetamida, 1- [2- (4-cloro-fenil) -6-fluor-2H-indazol-3-il] -1,3- diciclohexil-urea, trans-1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol- 3-il] -3- (4 -hidroxi-ciclohexil) -urea, 15 1- [2- (4-cloro-fenil) -2H-indazol-.3-il] -3-ciclohexil-l- piridin-3-il-urea, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (3 -cloro-fenil) -5 , 6-difluor-2H- indazol-3 - il] -3 -ciclohexil-urea, 1- (3-cloro-fenil) -1- [2- (4 -cloro-fenil) -6-fluor-2H-20 indazol-3-il] -3 -ciclohexil-urea, ciclohexil- (2-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) - amina, 1, 3-diciclohexil-l- (2-fenil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-2H- indazol-3-il) -urea, 25 ácido 3-cloro-4- [3-ciclohexil-3- (2-fenil- , 5, 6 , 7- tetrahidro-2H-indazol-3-il) -ureido] -benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
17. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque consiste en: a) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula en la que de R1 a R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una cetona o un aldehido de la fórmula III 0=CRxRy III, en la que CRxRy equivale a R6 elegido entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxialquilo inferior, heterociclilo y fenilalquilo inferior, cuyo fenilo está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano, en presencia de un agente reductor y un ácido para obtener un compuesto de la fórmula Ic en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos antes y R7 es hidrógeno, y, si se desea, b) la transformación del compuesto de la fórmula Ic en un compuesto de la fórmula I, en la que R7 se elige entre el grupo formado por -C(0)-NH-R8, -C(0)-R9, -S(0)2-R10 y -C(0)-OR11 tal como se ha definido antes, y, si se desea, c) la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque consiste en: a) la sustitución nucleofila aromática de un compuesto de la fórmula IV en la que de R1 a R5' tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula V R6-NH2 V, en la que R6 tiene el significado definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y, si se desea, b) la transformación del compuesto de la fórmula Ic en un compuesto de la fórmula I, en la que R7 se elige entre el grupo formado por -C (0) -NH-R8, -C(0)-R9, -S(0)2-R10 y -C(0)-OR11, ya definida en la reivindicación 1, y, si se desea, c) la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
19. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas .
21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento o la profilaxis de enfermedad afectadas por moduladores de FXR.
22. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades afectadas por moduladores de FXR.
23. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de niveles altos de lípidos y colesterol, en particular un nivel alto de colesterol LDL, nivel alto de triglicéridos , nivel bajo de colesterol HDL, dislipidemia, enfermedades de absorción de colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, apoplejía isquémica, la diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, el síndrome metabólico, la nefropatía diabética, la obesidad, la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la colestasis/fibrosis del hígado, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) , la psoriasis, el cáncer, en especial el cáncer gastrointestinal, la osteoporosis , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
24. Uso de conformidad con la reivindicación 23, para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de niveles altos de colesterol LDL, niveles altos de triglicéridos , la dislipidemia, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y el síndrome metabólico. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de indazol de la fórmula (I) , en donde R1 a R7 son como se definieron en la descripción y en las reivindicaciones, así como a las sales de los mismos aceptables fisiológicamente. Estos compuestos son moduladores de FXR y pueden ser utilizados como medicamentos. Los compuestos son moduladores selectivos del receptor del farnesoide X, preferentemente agonistas del receptor del farnesoide X. El receptor del farnesoide X (FXR) es un elemento de la superfamilia de receptores de la hormona nuclear de los factores de transcripción. Las enfermedades que son afectadas por los moduladores de FXR incluyen niveles incrementados de los lípidos y el colesterol, particularmente de colesterol-LDL elevado, triglicéridos elevados, colesterol-HDL bajos, dislipidemia, enfermedades de la absorción del colesterol, enfermedad aterosclerótica, enfermedad oclusiva periférica, enfermedades isquémicas, ataques apopléjicos, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de la insulina, síndrome metabólico, nefropatía diabética, obesidad, enfermedad de cálculos del colesterol, colestasis/fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , esteatosis no alcohólica (NAFLD) , psoriasis, cáncer, particularmente cáncer gastrointestinal, osteoporosis , enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades (y condiciones) preferidas que son afectadas por los moduladores de FXR son la prevención y el tratamiento de niveles elevados de colesterol LDL, triglicéridos elevados, dislipidemia, enfermedad de cálculos de colesterol, cáncer, diabetes mellitus no dependiente de la insulina y síndrome metabólico. Las enfermedades preferidas particularmente que son afectadas por los moduladores de FXR son colesterol LDL elevado, niveles de triglicéridos elevados y dislipidemia.
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