CN102164900B

CN102164900B - 3-氨基-吲唑或3-氨基-4,5,6,7-四氢-吲唑衍生物

Info

Publication number: CN102164900B
Application number: CN200980137912.0A
Authority: CN
Inventors: 格雷戈里·马丁·本森; 康拉德·辈莱切; 冯松; 尤伟·格雷瑟; 贝恩德·库恩; 勒内·E·马丁; 让-马克·普朗谢; 汉斯·理查德; 鲁道夫·马库斯; 斯文·泰勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-09-25
Filing date: 2009-09-15
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2029-09-15
Also published as: US20100076026A1; MX2011002793A; EP2346834A1; KR20110059890A; EP2346834B1; IL211674A0; US8153663B2; CA2736434A1; CN102164900A; AR073396A1; ES2443947T3; JP2012503618A; AU2009295967A1; WO2010034657A1; KR101444988B1; BRPI0919248A2; JP5450632B2; TW201020234A

Abstract

本发明涉及式(I)的吲唑衍生物及其生理上可接受的盐，其中R¹至R⁷如说明书中和权利要求书中所定义。这些化合物是FXR调节剂并且可以用作药物。所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂，优选是激动剂。法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。受FXR调节剂影响的疾病包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。受FXR调节剂影响的优选疾病(和症状)是预防或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。受FXR调节剂影响的特别优选的疾病是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。

Description

3-氨基-吲唑或3-氨基-4,5,6,7-四氢-吲唑衍生物

本发明涉及3-氨基-吲唑或3-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。

具体而言，本发明涉及下式的化合物：

其中

R¹是选自由苯基，萘基和杂芳基组成的组中的环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基；

R²，R³，R⁴和R⁵彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素和低级烷基；

R^2’和R^3’一起以及R^4’和R^5’一起被双键代替，

或R^2’，R^3’，R^4’和R^5’是氢；

R⁶选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，

未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基和氰基，低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，杂环基，和

未取代的杂芳基或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基；

R⁷选自由以下各项组成的组：

氢，

-C(O)-NH-R⁸，

-C(O)-R⁹，

-S(O)₂-R¹⁰，和

-C(O)-OR¹¹；

R⁸选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，

被羟基，羧基，四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，

杂环基，

未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代；

R⁹选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和

低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代；

R¹⁰选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和

低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代；并且

R¹¹选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，

被羟基，羧基，四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，

杂环基，

或其药用盐。

所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂，优选是法尼醇X受体的激动剂。

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M.，Okamoto，A.Y.，Repa，J.J.，Tu，H.，Learned，R.M.，Luk，A.，Hull，M.V.，Lustig，K.D.，Mangelsdorf，D.J.和Shan，B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science 284，1362-5]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种剪接异型。

在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型核受体家族成员，其结合到包括LRH-1和LXRα在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断它们的转录功能[Lu，T.T.，Makishima，M.，Repa，J.J.，Schoonjans，K.，Kerr，T.A.，Auwerx，J.和 Mangelsdorf，D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors.Mol Cell 6，507-15]。CYP7A1和CYP8B是参与肝胆汁酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCB11)和多药耐性相关蛋白2(ABCC2)[Kast，H.R.，Goodwin，B.，Tarr，P.T.，Jones，S.A.，Anisfeld，A.M.，Stoltz，C.M.，Tontonoz，P.，Kliewer，S.，Willson，T.M.和Edwards，P.A.(2002)Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)by the nuclear receptors pregnane X receptor，farnesoid X-activated receptor，and constitutive androstane receptor.J Biol Chem 277，2908-15；Ananthanarayanan，M.，Balasubramanian，N.，Makishima，M.，Mangelsdorf，D.J.和Suchy，F.J.(2001)Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor.J Biol Chem 276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz，J.，Numerick，M.J.，Dennis，S.，Luo，G.，Desai，B.，MacKenzie，K.I.，Mansfield，T.A.，Kliewer，S.A.，Goodwin，B.和Jones，S.A.(2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra-and extrahepatic cholestasis.J Clin Invest 112，1678-87；Sinal，C.J.，Tohkin，M.，Miyata，M.，Ward，J.M.，Lambert，G.和Gonzalez，F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell 102，731-44]。这些数据表明：FXR通过同时抑制胆汁酸的细胞合成和输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒性的影响。

胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同胆汁酸的比率决定胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活化增加该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸收将导致降低血浆胆固醇水平。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝(ezetimibe)降低血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似乎是由于试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数据已经表明：FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRH1的途径的表达而部分地反抗此效果[Datta，S.，Wang，L.，Moore，D.D.和Osborne，T.F.(2006)Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner：a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.J Biol Chem 281，807-12]。FXR通过由包括SHP和LXRα的备选途径抑制SREBP1-c表达，也降低甘油三酯的肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油三酯降低的治疗功效。

患有冠状动脉病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风险降低仅约30％。需要靶向进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平的另外的治疗法。

在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇＞240mg/dl的发病率对于男性糖尿病患者为37％，而对于女性糖尿病患者为44％，并且LDL-C＞160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31％和44％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病(T2D)，也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90％。在T2D中，朗格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D是与许多复合病变相关的心血管-代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素抗性，以及高血压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。

对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量减轻。顺应性可能是温和的，并且用例如脂质调节剂如他汀类和贝特类、降糖药如磺酰脲类和二甲双胍，或噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ 激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据：FXR调节剂通过提供LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化(这在目前只能用现有药物的组合而实现)而可以具有增强的治疗潜力，此外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。

本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了LDL胆固醇和甘油三酯，并且减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。

除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。

在此说明书中，术语“低级”用来指由1至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。

术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C_1-10-烷基″指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下面所述的低级烷基也是优选的烷基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或组合地，是指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C_1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构体戊基，异构体己基和异构体庚基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。

术语“低级环烷基烷基”或“C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个优选的实例是环丙基甲基。

术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。

术语“环烷基氧基”或“C_3-7-环烷基氧基”是指基团R”-O-，其中R”是环烷基。环烷基氧基的实例是环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基和环庚基氧基。

术语“低级烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被烷氧基代替。也包括其中所述烷氧基被另外的烷氧基取代的基团。优选的低级烷氧基烷基中有1-甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基。

术语“低级卤代烷基”或“卤素-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。优选的卤代低级烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。

术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。优选卤代低级烷氧基中有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。

术语“羧基”是指基团-COOH。

术语“低级烷氧羰基”或“C_1-7-烷氧羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧羰基是甲氧羰基或乙氧羰基。

术语“低级烷氧羰基烷基”或“C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的一个被C_1-7-烷氧羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷基是-CH₂-COOCH₃。

术语“低级烷氧羰基烷氧基”或“C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的一个被C_1-7-烷氧羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷氧基是叔丁氧羰基甲氧基(-O-CH₂-COO-C(CH₃)₃)。

术语“低级羧基烷基”或“羧基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷基中有羧基甲基(-CH₂-COOH)和羧基乙基(-CH₂-CH₂-COOH)，其中特别优选羧基甲基。

术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C_1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH₂-COOH)。

术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异

唑基，

唑基，

二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并

唑基，苯并异

唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和喹喔啉基。优选的杂芳基是吡啶基，嘧啶基，

唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，噻吩基，吡咯基，2-氧代-1，2-二氢-吡啶基，吲哚基，喹啉基，1，3-二氧代-异吲哚基，咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，喹喔啉基，吡唑基，异

唑基，苯并咪唑基和呋喃基，其中最优选吡啶基。

术语″杂环基″是指5至6元单环或8至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子，如吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，哌嗪基，四氢吡喃基和四氢吡喃基。优选的杂环基是四氢呋喃基和四氢吡喃基。

术语″保护基团″是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团的实例是苄基，对甲氧基苄基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基和(用于保护氨基)Boc和苄氧羰基。

式I化合物可以形成药用盐。这些药用盐的实例是式I化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在COOH基团的式I化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语“药用盐”也指这些盐。

详细地，本发明涉及下式的化合物：

其中

R^2’和R^3’一起以及R^4’和R^5’一起被双键代替，

或R^2’，R^3’，R^4’和R^5’是氢；

R⁶选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，

未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基和氰基，

低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，

杂环基，和

R⁷选自由以下各项组成的组：

氢，

-C(O)-NH-R⁸，

-C(O)-R⁹，

-S(O)₂-R¹⁰，和

-C(O)-OR¹¹；

R⁸选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，

被羟基，羧基，四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，

杂环基，

R⁹选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和

R¹⁰选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和

R¹¹选自由以下各项组成的组：

低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，

被羟基，羧基，四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，

杂环基，

和/或其药用盐。

式I化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的，其中特别优选式I化合物。

优选的是根据本发明的更多的式I化合物，其中R¹是苯环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基。特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R¹是苯基或被卤素取代的苯基。

根据本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R²，R³，R⁴和R⁵彼此独立地选自：氢或卤素。特别优选的是式I化合物，其中R²，R³，R⁴和R⁵是氢。此外，特别优选式I化合物，其中R³是卤素，优选氟，并且R²，R⁴和R⁵是氢或其中R⁴是卤素，优选氯，并且R²，R³和R⁵是氢。而且，特别优选式I化合物，其中R³和R⁴是卤素，优选氟，并且R²和R⁵是氢。

优选的是本发明更多的式I化合物，其中R^2’和R^3’一起以及R^4’和R^5’一起被双键代替，是指这些是具有下式的化合物：

其中R¹至R⁷如上面所定义。

本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，R^2’，R^3’，R^4’和R^5’是氢，其中特别优选那些化合物，其中R²，R³，R⁴和R⁵也是氢，是指具有下式的化合物，

其中R¹，R⁶和R⁷如上面所定义。

而且，优选根据本发明的式I化合物，其中R⁶选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，

未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，低级苯基烷基，选自四氢呋喃基和四氢吡喃基中的杂环基，和吡啶基。

特别优选的是式I化合物，其中R⁶是环烷基，其中更优选那些式I化合物，其中R⁶是C₄-C₆-环烷基，并且最优选那些式I化合物，其中R⁶是环己基。而且，特别优选的是式I化合物，其中R⁶是低级烷基，其中更优选那些化合物，其中R⁶是C₃-C₇-烷基，并且最优选那些化合物，其中R⁶是C₄-C₆-烷基。

还特别优选的是式I化合物，其中R⁶是未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，其中更优选那些化合物，其中R⁶是未取代的苯基或被1或2个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素和低级烷氧基。

本发明进一步优选的式I化合物包括化合物，其中R⁶选自低级苯基烷基，优选苄基，或杂芳基，优选吡啶基。而且，优选式I化合物，其中R⁶是杂环基，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基。

此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R⁷是氢。

还优选的是根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R⁷是-C(O)-NH-R⁸并且R⁸选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，被羟基、羧基、四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，杂环基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代。在此组内，更优选式I化合物，其中R⁸是环烷基，被羟基取代的环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基，其中最优选那些式I化合物，其中R⁸是环烷基或被羟基取代的环烷基。还优选的是那些化合物，其中R⁸是未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基和低级烷氧羰基烷氧基。

根据本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R⁷是-C(O)-R⁹并且R⁹选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代。更优选地，R⁹是低级环烷基烷基。

进一步优选的是根据本发明的式I化合物，其中R⁷是-S(O)₂-R¹⁰并且R¹⁰选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，和低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代。更优选地，R¹⁰是低级环烷基烷基。

还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R⁷是-C(O)-OR¹¹并且R¹¹选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，被羟基、羧基、四唑基或低级羧基烷基取代的环烷基，杂环基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羧基，四唑基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基烷基，低级羧基烷基，低级羧基烷氧基，低级烷氧羰基烷氧基，氰基和环烷基氧基，其中所述环烷基被羧基取代。更优选地，R¹¹是环烷基或被羟基取代的环烷基。

本发明特别优选的式I化合物选自由以下化合物组成的组：

1，3-二环己基-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

1-环己基-3-(2-氟-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

1-丁基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-环己基-3-(2，6-二甲基-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

苄基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺，

1-苄基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸，

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸，

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-苯基-脲，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-苯基-脲基}-苯甲酸甲酯，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

3-氯-4-[3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸，

(3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯基)-乙酸，

4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-甲基-苯甲酸，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸，

{4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲，

3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-丙酸，

3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-2-甲基-苯甲酸，

1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-[5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲，

(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸，

2-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸，

3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-4-甲基-苯甲酸，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-C-二环己基-甲磺酰胺，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，

[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-氨基甲酸环己酯，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环戊基-脲，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-N-环己基-2-苯基-乙酰胺，

1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

反式-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(4-羟基-环己基)-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-吡啶-3-基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

环己基-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-胺，

1，3-二环己基-1-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲，

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，及其药用盐。

特别优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组中的那些化合物：

1-环己基-3-(2-氟-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

1-丁基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-苯基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，

[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-氨基甲酸环己酯，

1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

1，3-二环己基-1-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲，

再更优选的式I化合物是选自由以下化合物组成的组中的那些化合物：

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

1，3-二环己基-1-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲，

及其药用盐。

本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式I化合物的方法，该方法包括：

a)在还原剂和酸存在下，将式II化合物用式III的酮或醛还原胺化：

其中R¹至R^5’如上定义，

O＝CR^xR^y III，

其中CR^xR^y对应于R⁶选自由以下各项组成的组：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，杂环基，和低级苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，羟基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和氰基，

得到式Ic化合物，

其中R¹至R⁶如上定义，并且R⁷是氢，并且如果需要，

b)将式Ic化合物转变成式I化合物，其中R⁷选自由如上文定义的-C(O)-NH-R⁸，-C(O)-R⁹，-S(O)₂-R¹⁰和-C(O)-OR¹¹组成的组，并且如果需要，

c)将得到的化合物转化成药用盐。

适宜的还原剂是例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠，其中优选三乙酰氧基硼氢化钠。适宜的酸是例如乙酸，硼酸或一水合对甲苯磺酸，其中优选乙酸。反应在合适的溶剂如例如二氯甲烷中，在-20℃至溶剂的回流温度的范围内的温度进行。

“将式Ic化合物转变成式I化合物，其中R⁷选自由-C(O)-NH-R⁸，-C(O)-R⁹，-S(O)₂-R¹⁰和-C(O)-OR¹¹组成的组”是指采用如在下面的方案A中，在步骤c，d，e或f下所述的反应之一，即使式Ic化合物与式VI的胩或式VII的酰氯或式VIII的磺酰氯或式IX的氯甲酸酯在适宜的条件下反应。

a)将式IV化合物用式V的胺亲核芳族取代，

其中R¹至R^5’如上面所定义，

R⁶-NH₂ V，

其中R⁶如上面所定义，

得到式Ic化合物，

其中R¹至R⁶如上面所定义，并且如果需要，

b)将式Ic化合物转变成式I化合物，其中R⁷选自由如上面定义的-C(O)-NH-R⁸，-C(O)-R⁹，-S(O)₂-R¹⁰和-C(O)-OR¹¹组成的组，并且如果需要，

c)将得到的化合物转化成药用盐。

亲核芳族取代在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在环境温度至溶剂的回流温度的范围内的温度进行。

更详细地，式I化合物可以由如下面的方案A和B中所示的方法、由实施例中给出的方法或由类似的方法制备。本发明式I化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。在所述方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。原料或可商购，描述于文献中，或可以由本领域中周知的方法制备。

式II的2-取代的2H-吲唑-3-基胺和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基胺描述于文献中，可以由本领域技术人员周知的方法或由方案C和D中或实验部分中所述的方法制备。可以将式II的胺通过如下转化成最终的式Ic化合物：使用例如还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，在酸如乙酸存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用式III的酮或醛还原胺化，其中基团CR^xR^y对应于除苯基或杂芳基之外的R⁶基团(步骤a)。

备选地，式Ic的胺可以由式IV的2-取代的3-氯-2H-吲唑或3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑经由如下合成：例如在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基2-吡咯烷酮中，在环境温度至溶剂的沸腾温度之间的温度，用式V的胺的亲核芳族取代(步骤b)。式IV的2-取代的3-氯-2H-吲唑和3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑描述于文献中，可以由本领域技术人员周知的方法或由在方案E和F中或在实验部分中所述的方法制备。

方案A

式Ic的仲胺可以进一步通过如下转化成式Id的脲：例如在溶剂如1，2- 二氯乙烷或甲苯中，在0℃至溶剂的沸点范围内的温度，用式VI的胩处理(步骤c)。任选地，可以将碱如三乙胺加入到反应混合物中。式VI的胩可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备，例如通过如下制备：在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用三光气和三乙胺处理相应的胺R⁸NH₂，所述R⁸NH₂可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。备选地，式Ic的胺可以经由i)式Ic的胺用例如三光气活化，和ii)与胺R⁸NH₂的反应而转变成式Id的脲。

式Ic的胺还可以使用活化羧酸衍生物如式VII的酰氯或通过采用本领域技术人员已知的其它方法而转化成式Ie的酰胺(步骤d)。酰胺形成可以例如如下实现：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，优选在环境温度，使用碱如氢化钠。活化羧酸衍生物如酰氯(VII)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备，例如由相应的羧酸R⁹COOH与亚硫酰二氯或草酰氯，在溶剂如甲苯或二氯甲烷中，优选在回流条件下制备。羧酸R⁹COOH可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。

此外，式If的磺酰胺可以由式Ic的伯胺例如经由如下合成：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，优选在环境温度，用碱如氢化钠处理式Ic的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑和式VIII的磺酰氯，或者由本领域技术人员已知的其它适宜方法合成(步骤e)。式VIII的磺酰氯可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。

式Ig的氨基甲酸酯可以例如由式Ic的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑和式IX的氯甲酸酯，使用碱如氢化钠和溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，优选在环境温度合成(步骤f)。式IX的氯甲酸酯描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备，例如通过在溶剂如二乙醚中，优选于-78℃，将相应的醇R¹¹OH用三光气处理来制备。醇R¹¹OH可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。

式Id，Ie，If或Ig的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以含有羧酸酯，它们可以使用标准程序而水解成相应的酸，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中，用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH处理，或在叔丁酯的情况下，通过用盐酸在二

烷中处理。任选地，式Id，Ie，If或Ig的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以含有氰基，其可以使用标准程序而转化成相应的四唑，例如通过在路易斯酸存在下，在水或有机溶剂如二氯甲烷中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，用叠氮化钠处理。

如果原料即式II至IX化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果式II至IX化合物含有手性中心，式Ic，Id，Ie，If和Ig的吲唑或4，5，6，7-四氢吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体：通过用旋光纯胺结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。

方案B

备选地，式Ic的2H-吲唑-3-基胺(其中R^2’和R^3’一起以及R^4’和R^5’一起被双键代替)可以由式X的2-硝基-苯甲醛开始，如在方案B中所述或类似于在G.H.Ahn，J.J.Lee，Y.M.Jun，B.M.Lee，B.，H.Kim，Org.Biomol.Chem.2007，5，2472-2485中所述的程序制备。式X的2-硝基-苯甲醛首先在硫酸钠存在下，在溶剂如四氢呋喃中，优选在50℃，与式XI的伯胺反应成相应的亚胺，所述的亚胺随后在铟和碘存在下环化成式Ih的吲唑 (步骤a)。式X的2-硝基-苯甲醛和式XI的胺可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。

如果原料即式X或XI化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果式X或XI化合物含有手性中心，式Ih的2H-吲唑可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而分离成它们的对映体。

方案C

2-取代的2H-吲唑-3-基胺(6)(对应于方案A中的式II化合物)可以由 2-碘-苯胺(2)开始，如方案C中所述制备。任选地，相应的2-溴-苯胺可以代替2-碘-苯胺(2)作为原料使用。2-溴或2-碘-苯胺(2)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。2-溴或2-碘-苯胺(2)用亚硝基化合物(3)处理得到2-溴或2-碘-二氮烯(4)(步骤a)。优选地，这些反应在溶剂如乙酸中，在环境温度至溶剂的沸点之间进行。亚硝基化合物(3)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成，例如经由在甲醇和氢氧化钾水溶液中，用过氧化氢和氧化钼(VI)氧化相应的氨基化合物(其可商购或可以由本领域技术人员周知的方法合成)。2-溴或2-碘-二氮烯(4)可以转化成2-氰基-二氮烯(5)，例如经由在溶剂如1-丙醇中，优选在回流条件下，用氰化铜(I)处理(步骤b)。2-氰基-二氮烯(5)的环化，典型地在溶剂如乙醇中，优选在回流条件下使用试剂如氯化亚锡的环化得到2-取代的2H-吲唑-3-基胺(6)(步骤c)。

如果原料即式(2)或(3)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果化合物(2)或(3)含有手性中心，2-取代的2H-吲唑-3-基胺(6)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而分离成它们的对映体。

方案D

2-取代的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基胺(9)(对应于方案A中的式II化合物)可以由适宜取代的氰基酮(7)和芳基肼(8)或盐如芳基肼(8)的盐酸盐如方案D中所述制备(步骤a)。优选地，这些反应在溶剂如乙醇等中，在采用的溶剂的回流温度进行。氰基酮(7)和芳基肼(8)或其相应的盐可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。

如果原料即式(7)或(8)化合物中的一种含有一个或多个在缩合反应的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果化合物(7)或(8)含有手性中心，2-取代的4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基胺(9)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而分离成它们的对映体。

方案E

2-取代的3-氯-2H-吲唑(14)(对应于方案A中的式IV化合物)可以由2- 氨基-苯甲酸(10)开始，如方案E中所述制备。2-氨基-苯甲酸(10)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。胺(10)至2-叠氮基-苯甲酸(11)的转变可以例如经由用叠氮化钠水溶液的处理实现，优选在-10℃至环境温度的温度处理(步骤a)。酸(11)可以在合适的活化之后，使用描述于文献中的标准方法与胺(12)缩合成酰胺(13)(步骤b)。胺(12)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法制备。如果将酸(11)活化为羧酸酰氯，酰溴或羧酸酐，则反应可以在溶剂如二氯甲烷中，任选地在碱如三乙胺，乙基-二异丙基-胺或N-乙基吗啉存在下，在0℃至环境温度之间的温度进行。羧酸酰氯可以由本领域技术人员周知的方法制备。(例如，i.羧酸，CH₂Cl₂，(ClCO)₂，DMF，环境温度；或ii.羧酸，亚硫酰二氯，回流)。备选地，羧酸(11)可以如下原位活化并且转变成酰胺(13)：在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选地在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二

烷中，优选在0℃至环境温度之间的温度，使用例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐，TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

四氟硼酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)

六氟磷酸盐)。2-叠氮基-酰胺(13)可以例如通过将它们在亚硫酰二氯中沸腾而环化成2-取代的3-氯-2H-吲唑(14)(步骤c)。

如果原料即式(10)或(12)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(如在例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果化合物(10)或(12)含有手性中心，2-取代的3-氯-2H-吲唑(14)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而分离成它们的对映体。

方案F

2-取代的3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(17)(对应于方案A中的式IV化合物)可以由环己酮-2-羧酸酯(15)(R是例如C_1-7-烷基)开始，如方案F中所述制备。环己酮-2-羧酸酯(15)可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。酮酯(15)与芳基肼(8)或盐如芳基肼(8)的盐酸盐缩合得到2-取代的1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮(16)(步骤a)。优选地，这样的缩合在溶剂如甲苯等中，在采用的溶剂的回流温度进行。芳基肼(8)或相应的芳基肼盐可商购，描述于文献中或可以由本领域技术人员周知的方法合成。1，2，4，5，6，7-六氢-吲唑-3-酮(16)可以转化成2-取代的3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(17)，例如通过在催化量的N，N-二甲基-苯胺存在下，优选在回流条件下，用磷酰氯处理(步骤b)。

如果原料即式(15)或(8)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前引入适宜的保护基团(PG)(例如，如在“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第2版，1991，Wiley N.Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。

如果化合物(15)或(8)含有手性中心，2-取代的3-氯-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑(17)可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离对映体而分离成它们的对映体。

如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因此，它们可以用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病和症状。优选地，FXR调节剂是FXR激动剂。

“受FXR调节剂影响的疾病”包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。受FXR调节剂影响的优选疾病(和症状)是预防或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。受FXR调节剂影响的特别优选疾病是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。

因此，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。

本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病的治疗活性物质，尤其是用作用于治疗或预防以下疾病的治疗活性物质：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病的方法，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。

本发明还包括如上定义的化合物用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病的应用，特别是用于治疗性或预防性治疗以下疾病的应用：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。

本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性或预防性治疗受FXR调节剂影响的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗以下疾病：升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。

本文中还预期的是使用本文中提供的一种或多种式I化合物或组合物，或其药用衍生物与一种或多种选自由下列化合物组成的组中的化合物组合的组合治疗：胆固醇生物合成抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，尼伐他汀(nisvastatin)和日伐他汀(rivastatin)；角鲨烯环氧酶抑制剂(例如特比奈芬)；血浆HDL-升高剂(例如CETP抑制剂例如anacetrapib，R1658)；人过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)γ激动剂(例如噻唑烷二酮例如罗格列酮，曲格列酮，和吡格列酮)；PPARα激动剂(例如氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibronzil))；PPAR双α/γ激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；胆汁酸(多价)螯合剂(例如阴离子交换树脂，或季胺(例如消胆胺或考来替泊))；胆汁酸输送抑制剂(BATi)；烟酸，烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽麦布)；酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布)；选择性雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬或他莫昔芬)；LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂(例如22(R)-羟基胆固醇，24(S)-羟基胆固醇，T0901317或GW3965)；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，抗糖尿病剂如例如胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂；磺脲类和类似物(例如妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列美脲，格列本脲(glyburide)，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide))，双胍(例如二甲双胍或盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)α2-拮抗剂和咪唑啉(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)，噻唑烷二酮(例如盐酸吡格列酮，马来酸罗格列酮，环格列酮，曲格列酮或巴格列酮)，α-葡(萄)糖苷酶抑制剂(例如米格列醇，阿卡波糖，依帕司他，或伏格列波糖)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈或那格列奈)，DPP-4抑制剂(例如西格列汀磷酸盐，沙格列汀，维格列汀，阿洛列汀(alogliptin)或地格列汀)，肠降血糖素(例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(Exenatide)(Byetta^TM)，NN2211(利拉(Liraglutide))，GLP-1(7-36)酰胺和它的类似物，GLP-1(7-37)和它的类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁肽(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/人基因组科学(Human Genome Sciences))，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(Exendin-4：PC-DAC^TM和葡萄糖依赖促胰岛素肽(GIP))；胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽，AC-137)；胰岛素促分泌素(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙或美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如dapagliflozin(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis)；葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物；抗肥胖症剂如神经生长因子激动剂(例如axokine)，生长激素激动剂(例如AOD-9604)，肾上腺素摄取抑制剂(例如GW-320659)，5-HT(5-羟色胺)重摄取/转运蛋白抑制剂(例如百忧解(Prozac))，5-HT/NA(5-羟色胺/去甲肾上腺素)重摄取抑制剂(例如西布曲明)，DA(多巴胺)重摄取抑制剂(例如安非他酮(Buproprion))，5-HT，NA和DA重摄取阻断剂，甾族植物提取物(例如P57)，NPY1或5(神经肽Y Y1 或Y5)拮抗剂，NPY2(神经肽Y Y2)激动剂，MC4(黑皮质素4)激动剂，CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂，GHSR1a(生长激素促分泌素受体)拮抗剂/反向激动剂，脑肠肽抗体，MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂(例如SNAP7941)，MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂，H3(组胺受体3)反向激动剂或拮抗剂，H1(组胺1受体)激动剂，FAS(脂(肪)酸合成酶)抑制剂，ACC-2(乙酰-CoA羧化酶-1)抑制剂，β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，DGAT-2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂，DGAT-1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂，CRF(促皮质激素释放因子)激动剂，甘丙肽拮抗剂，UCP-1(解偶联蛋白-1)，2或3激活剂，瘦蛋白或瘦蛋白衍生物，阿片类拮抗剂，食欲肽拮抗剂，BRS3激动剂，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂，IL-6激动剂，a-MSH激动剂，AgRP拮抗剂，BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂，5-HT1B激动剂，POMC拮抗剂，CNTF(睫状神经营养因子或CNTF衍生物)，NN2211，托吡酯(Topiramate)，糖皮质(激)素拮抗剂，毒蜥唾液类GLP-1物质激动剂，5-HT_2C(5-羟色胺受体2C)激动剂(例如洛卡色林)，PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，脂肪酸转运蛋白抑制剂，二羧酸转运蛋白抑制剂，葡萄糖转运蛋白抑制剂，CB-1(大麻素类-1受体)反向激动剂或拮抗剂(例如SR141716)，脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂(例如罗非考昔和塞来考昔)；凝血酶抑制剂(例如肝素，阿加曲班，美拉加群，达比加群)；血小板聚集抑制剂(例如糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂或阿司匹林)；维生素B6和其药用盐；维生素B12；叶酸或其药用盐或酯；抗氧化剂维生素如C和E和β胡萝卜素；β阻断药(例如血管紧张素II受体拮抗剂如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦或缬沙坦；氯沙坦(antiotensin)转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；钙通道阻断药如硝苯地平和地尔硫

(diltiazam)；内皮素(endothelian)拮抗剂；阿司匹林；增强ATP-结合盒式转运蛋白-Al(ATP-Binding Cassette Transporter-Al)基因表达的除LXR配体之外的试剂；和二膦酸盐化合物(例如阿仑膦酸钠)。

进行以下的试验的目的是确定式I化合物的活性。结合分析的背景信息可发现于：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。

构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆由DNA序列分析验证。

GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(pLysS)细胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)进行的。

放射性配体结合分析

在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由50mM Hepes，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl₂组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个反应孔，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10μg谷光甘肽硅酸镱SPA珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50μl。加入放射性配体(如40nM)2，N-二环己基-2-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且在试验化合物存在下将反应于RT温育30分钟，接着进行闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并且在使用OptiPlates的Packard TopCount(Packard)上测量结合的配体量。在6x10^-9M至2.5x10^-5M的浓度范围内，进行剂量响应曲线。

荧光素酶转录报道基因分析

在37℃，在95％O2∶5％CO₂气氛中，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以10⁵个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程进行转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶处理收获并且以10⁴个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100μl含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度：0.1％)。将细胞与物质温育24小时后，弃掉50μl的上清液，然后加入50μl的荧光素酶恒定的光试剂(Luciferase Constant-Light Reagen)(Roche Molecular Biochemicals)，以使细胞溶解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCount中检测作为荧光素酶活性量度的发光。在试验物质存在下的转录活性被表示为：与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC₅₀值。

根据式I的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC₅₀或IC₅₀)优选在0.5nM至10μM的范围内，更优选在0.5nM至100nM的范围内。

例如，本发明的式I化合物示出了在上面所述的结合试验中的下列IC₅₀值：

实施例	IC₅₀[μM]
		1	0.04
3	0.83
		4	0.18
9	1.08
		10	0.66
11	0.02
		12	0.79
15	0.46
		16	0.40
17	2.33
		19	0.02
21	0.72
		25	0.79
26	0.34
		28	0.07
31	4.31
		32	3.35
35	0.02
		37	0.06
38	0.24

实施例	IC₅₀[μM]
		40	0.02
41	0.30
		43	0.08
44	0.10

式I化合物和它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。

药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。

适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。

常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。

式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～1000mg，特别是约1～300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。

药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。

下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。

实施例

缩写：

CH₂Cl₂＝二氯甲烷，CH₃CN＝乙腈，d＝天，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，eq.＝当量，Et₃N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，HCl＝盐酸，iPrOAc＝乙酸异丙酯，MeOH＝甲醇，min＝分钟，NaH＝氢化钠，NaHCO₃＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na₂SO₄＝硫酸钠，quant.＝定量，TBME＝叔丁基甲基醚，THF＝四氢呋喃。

实施例1

1，3-二环己基-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲

1.1 环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺

于环境温度，在氩气气氛下，向2-苯基-2H-吲唑-3-胺(800mg，4mmol；Shirtcliff，Laura D.；Rivers，Jazmin；Haley，Michael M，Journal of Organic Chemistry(2006)，71(17)，6619-6622)在CH₂Cl₂(43ml)中的溶液中，加入环己酮(1.97ml，19mmol；[108-94-1])，乙酸(0.22ml，4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.43g，11mmol)。将反应混合物在回流条件下加热12h，倾倒到冰水/NaHCO₃水溶液1/1上，并且用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，将得到的褐色油状物溶解于MeOH(20ml)中，并且在回流条件下加热30min。在减压下除去溶剂留下褐色油状物，其由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(206mg，0.7mmol；18％)，为黄色油状物。MS：m/e＝292.4[M+H⁺]。

1.2 1，3-二环己基-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲

在氩气气氛下，将异氰酸环己酯(13ul，0.1mmol；[3173-53-3])于环境温度加入到环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(30mg，0.1mmol)在甲苯(0.4ml)中的溶液中。将溶液在回流条件下加热12h，加入异氰酸环己酯(7μl，60μmol；[3173-53-3])，并且将加热继续另外6h。在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(11mg，26μmol；27％)，为灰白色固体。MS：m/e＝417.4[M+H⁺]。

实施例2

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

2.1 4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸乙酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯([30806-83-8])在甲苯中反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝483.3[M+H⁺]。

2.2 4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

于环境温度，在氩气气氛下向4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸乙酯(10mg，21μmol)在THF/MeOH 2/1(150μl)中的溶液中，加入1N氢氧化锂水溶液(120μl，120μmol)。将反应混合物于环境温度搅拌12h，倾倒到冰水/1N HCl水溶液1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(10mg，22umol；quant.)，为黄色固体。MS：m/e＝455.4[M+H⁺]。

实施例3

1-环己基-3-(2-氟-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与1-氟-2-异氰酸根合-苯([16744-98-2])在甲苯中，在回流条件下反应48h，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝429.5[M+H⁺]。

实施例4

1-丁基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

4.1 丁基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺

将在密封管中的3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(30mg，137umol；Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)和正丁胺(230μl，2.3mmol)在N-甲基2-吡咯烷酮(0.4ml)中的溶液加热48h至175℃。将反应混合物倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用 Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到褐色油状物，其由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(11mg，37umol；32％)，为黄色固体。MS：m/e＝300.1[M+H⁺]。

4.2 1-丁基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使丁基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝425.3[M+H⁺]。

实施例5

1-环己基-3-(2，6-二甲基-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与2-异氰酸根合-1，3-二甲基-苯([28556-81-2])在甲苯中，在回流条件下反应72h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝439.3[M+H⁺]。

实施例6

苄基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺

6.1 (2-苯基-2H-吲唑-3-基)-[1-苯基-亚甲基]-胺

于环境温度，在氩气气氛下向2-苯基-2H-吲唑-3-胺(300mg，1.4mmol； Shirtcliff，Laura D.；Rivers，Jazmin；Haley，Michael M，Journal of Organic Chemistry(2006)，71(17)，6619-6622)在CH₂Cl₂(16ml)中的溶液中，加入苯甲醛(730μl，7.2mmol；[100-52-7])，乙酸(220ul，4.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(912mg，4.3mmol)。将反应混合物在回流条件下加热64h，倾倒到冰水/NaHCO₃水溶液1/1上，并且用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到的黄色油状物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(470mg，1.5mmol；quant.)，为黄色固体。MS：m/e＝298.1[M+H⁺]。

6.2 苄基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺

于环境温度，在氩气气氛下将硼氢化钠(245mg，6.46mmol)加入到(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-[1-苯基-亚甲基]-胺(480mg，1.61mmol)在乙醇(13ml)中的悬浮液中。将反应混合物于环境温度搅拌12h，倾倒到冰水/NaHCO₃水溶液1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂，得到的黄色油状物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(314mg，1.05mmol；65％)，为黄色油状物。MS：m/e＝300.4[M+H⁺]。

实施例7

1-苄基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

7.1 苄基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与苄胺在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝334.4[M+H⁺]。

7.2 1-苄基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使苄基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应48h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝459.4[M+H⁺]。

实施例8

3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

8.1 3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与3-异氰酸根合-苯甲酸乙酯([41221-47-0])在甲苯中，在回流条件下反应72h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝469.3[M+H⁺]。

8.2 3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理5h，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝455.1[M+H⁺]。

实施例9

4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸

9.1 3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯

在氩气气氛下，向三光气(59mg，200μmol)在CH₂Cl₂(1.5ml)中的冰冷溶液中，加入4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(100mg，540μmol；[84228-44-4])并且加入Et₃N(150μl，1.1mmol)在CH₂Cl₂(0.5ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌30min。在减压下除去溶剂。剩余物与EtOAc一起研磨，将固体过滤出，并且将滤液在减压下蒸发至干燥，得到标题化合物(111mg，520μmol；97％)，为褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝228.9[M+NH₄ ⁺]。

9.2 4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使苄基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(实施例7.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯在甲苯中，在回流条件下反应72h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝547.0[M+H⁺]。

9.3 4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理3天，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝530.0[M-H^-]。

实施例10

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

10.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与四氢-吡喃-4-基胺([38041-19-9])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝328.4[M+H⁺]。

10.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应5天，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝453.3[M+H⁺]。

实施例11

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲

11.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与环己胺([108-91-8])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为褐色油状物。MS：m/e＝327.3[M+H⁺]。

11.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应24h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝451.1[M+H⁺]。

实施例12

4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸

12.1 4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使丁基-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(实施例4.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在甲苯中，在回流条件下反应5d，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝510.9[M+H⁺]。

12.2 4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液，在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝496.1[M-H^-]。

实施例13

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸

13.1 3-甲基-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯([18595-14-7])与三光气，在Et₃N存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应14h，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝191.1[M⁺]。

13.2 4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与3-甲基-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯在甲苯中，在回流条件下反应4d，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝483.4[M+H⁺]。

13.3 4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝469.4[M+H⁺]。

实施例14

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

14.1 3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在甲苯中，在回流条件下反应4天，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝503.0[M+H⁺]。

14.2 3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理16h，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝489.3[M+H⁺]。

实施例15

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-苯基-脲

15.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-苯基-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与苯胺([62-53-3])，在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝320.1[M+H⁺]。

15.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-苯基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-苯基-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应5天，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝445.1[M+H⁺]。

实施例16

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸

16.1 (4-氯-苯基)-(4，5-二氟-2-碘-苯基)-二氮烯

将1-氯-4-亚硝基-苯(9.1g，64mmol；[932-98-9])加入到4，5-二氟-2-碘-苯胺(10.9g，43mmol；[847685-01-2])在乙酸(430ml)中的溶液中。将反应混合物在回流条件下加热14h。加入冰水(1l)和EtOAc(1l)，将层分离，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，CH₂Cl₂/庚烷)纯化，得到标题化合物(4.34g，11mmol；27％)，为橙色固体。MS：m/e＝377.9[M⁺]。

16.2 2-(4-氯-苯偶氮基)-4，5-二氟-苄腈

在氩气气氛下，将氰化铜(I)(9.76g，109mmol)加入到(4-氯-苯基)-(4，5-二氟-2-碘-苯基)-二氮烯(5.89g，16mmol)在1-丙醇(95ml)中的溶液中。将反应混合物在回流条件下加热14h，并且用CH₂Cl₂/庚烷1/1(70ml)稀释。将悬浮液过滤，并且将滤液蒸发至干燥，得到标题化合物(3.3g，12mmol；77％)，为褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝278.0[M+H⁺]。

16.3 2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基胺

在氩气气氛下，将氯化锡(II)(11.4g，60mmol)加入到2-(4-氯-苯偶氮基)-4，5-二氟-苄腈(3.3g，12mmol)在乙醇(91ml)中的溶液中。将悬浮液在回流条件下加热16h，并且在减压下除去溶剂。剩余物放入半饱和NaHCO₃水溶液/EtOAc 1/1中，将层分离，并且分开地用硅藻土填料(dicalite)过滤。将水层的滤液用EtOAc萃取两次，将有机层合并，用冰水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.2g，11mmol；95％)，为淡褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝280.0[M+H⁺]。

16.4 [2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺

类似于实施例1.1中所述的程序，使2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基胺和环己酮([108-94-1])的混合物与三乙酰氧基硼氢化钠在乙酸存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应96h，得到标题化合物，为淡褐色固体。MS：m/e＝362.5[M+H⁺]。

16.5 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应4d，得到标题化合物，为淡褐色胶。MS：m/e＝573.0[M+H⁺]。

16.6 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于60℃处理24h，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝559.3[M+H⁺]。

实施例17

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲

17.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑 (Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与2-甲氧基-乙胺([109-85-3])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝302.3[M+H⁺]。

17.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为褐色泡沫。MS：m/e＝427.4[M+H⁺]。

实施例18

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-苯基-脲基}-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-苯基-胺(实施例15.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在甲苯中，在回流条件下反应7天，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝530.7[M+H⁺]。

实施例19

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

19.1 (3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与3-氯-苯胺([108-42-9])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应48h，得到标题化合物，为灰白色晶体。MS：m/e＝354.2[M+H⁺]。

19.2 1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应3d，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝479.3[M+H⁺]。

实施例20

3-氯-4-[3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸

20.1 3-氯-4-[3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(实施例17.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在甲苯中，在回流条件下反应7d，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝513.0[M+H⁺]。

20.2 3-氯-4-[3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-[3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色泡沫。 MS：m/e＝497.1[M-H^-]。

实施例21

(3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯基)-乙酸

21.1 (4-氨基-3-氯-苯基)-乙酸乙酯

在氩气气氛下，将N-氯琥珀酰亚胺(391mg，2.93mmol)加入到(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯(500mg，2.79mmol；[5438-70-0])在乙腈(10ml)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃，历时1h。在减压下除去溶剂并且将剩余物放入iPrOAc/盐水1/1中。将层分离，并且将水层用iPrOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(481mg，2.25mmol；81％)，为褐色油状物。MS：m/e＝214.1[M+H⁺]。

21.2 (3-氯-4-异氰酸根合-苯基)-乙酸乙酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使(4-氨基-3-氯-苯基)-乙酸乙酯与三光气在Et₃N存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应48h，得到标题化合物，为褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝257.0[M+NH₄ ⁺]。

21.3 (3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯基)-乙酸乙酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例11.1)与(3-氯-4-异氰酸根合-苯基)-乙酸乙酯，在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应2d，得到标题化合物，为褐色胶。MS：m/e＝565.3[M+H⁺]。

21.4 (3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯基)-乙酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将(3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯基)-乙酸乙酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝536.8[M+H⁺]。

实施例22

4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-甲基-苯甲酸

22.1 4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-甲基-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例11.1)与3-甲基-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例14.1)，在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应2天，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝517.1[M+H⁺]。

22.2 4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-甲基-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝503.0[M+H⁺]。

实施例23

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸

23.1 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例11.1)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)，在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应2天，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝537.1[M+H⁺]。

23.2 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝521.0[M-H^-]。

实施例24

{4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸

24.1 (3-氟-4-异氰酸根合-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使(4-氨基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯盐酸盐(Kori，Masakuni；Miki，Takashi；Nishimoto，Tomoyuki；Tozawa，Ryuichi.PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001098282A1)与三光气，在Et₃N(3.5eq.)存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应14h，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝243.1[M+NH₄ ⁺]。

24.2 {4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例1.1)与(3-氟-4-异氰酸根合-苯氧基)-乙酸甲酯在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应2天，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝516.8[M+H⁺]。

24.3 {4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将{4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH1/1中，于60℃处理1h，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝501.0[M-H^-]。

实施例25

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲

25.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(3-乙氧基-苯基)-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，将3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与3-乙氧基-苯胺([621-33-0])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应4d，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝364.3[M+H⁺]。

25.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(3-乙氧基-苯基)-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应3d，得到标题化合物，为黄色固体。MS；m/e＝489.1[M+H⁺]。

实施例26

3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-丙酸

26.1 (E)-3-(3-氟-4-硝基-苯基)-丙烯酸叔丁酯

向氯化(叔丁氧羰基甲基)三苯基

(1.6g，3.9mmol；[35000-37-4])在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中，加入叔丁醇钾(0.44g，3.9mmol)。在搅拌15min之后，加入3-氟-4-硝基苯甲醛(0.60g，3.5mmol；[160538-51-2])。在1.5h之后，将悬浮液倾倒在水上，将相分离，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由使用正庚烷∶叔丁基甲基醚(100∶0至80∶20)梯度的急骤色谱纯化，得到标题化合物(804mg，3.01mmol；86％)，为淡褐色固体。MS：m/e＝194.0[M-C₄H₉O⁺]。

26.2 3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

将(E)-3-(3-氟-4-硝基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(804mg，3.01mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液在披10％钯的炭上，于1.5巴氢化30min。将悬浮液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤并且将滤液蒸发，并且在高真空下干燥，得到产物，为淡褐色固体(713mg，3mmol；99％)。此物质对于下一步骤足够纯。MS：m/e＝240.0[M+H⁺]。

26.3 3-(3-氟-4-异氰酸根合-苯基)-丙酸叔丁酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯与三光气在Et₃N存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应20h，得到标题化合物，为黄色油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝265.1[M⁺]。

26.4 3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例9.1)与3-(3-氟-4-异氰酸根合-苯基)-丙酸叔丁酯在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为褐色油状物。MS：m/e＝591.3[M+H⁺]。

26.5 3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-丙酸

在氩气气氛下，将3-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯(20mg，34μmol)溶解于HCl在二烷中的4M溶液(190μl)。将溶液于环境温度搅拌14h，倾倒到冰水/1N NaOH水溶液1/1上，并且用TBME萃取两次。将水层用1N HCl酸化并且用iPrOAc萃取两次。将萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到标题化合物(2mg，3.7μmol；12％)，为黄色泡沫。MS：m/e＝535.3[M+H⁺]。

实施例27

3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-2-甲基-苯甲酸

27.1 3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例9.1)与3-异氰酸根合-2-甲基-苯甲酸甲酯([480439-28-9])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(1.4eq.)存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝517.2[M+H⁺]。

27.2 3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-2-甲基-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为无色固体。MS：m/e＝503.4[M+H⁺]。

实施例28

1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

28.1 (3-氯-4-氟-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与3-氯-4-氟-苯胺([857091-30-6])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应3d，得到标题化合物，为灰色晶体。MS：m/e＝372.1[M+H⁺]。

28.2 1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-4-氟-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应4d，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝496.9[M+H⁺]。

实施例29

1-[5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲

29.1 3，5-二氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑和3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑

在氩气气氛下，将2-叠氮基-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(29.7g，109mmol；Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H. Synthesis(1979)，(4)，308-9)在亚硫酰二氯(213ml)中的溶液在回流条件下加热8h。在减压下除去亚硫酰二氯。剩余物放入冰水/饱和NaHCO₃水溶液1/1中，并且用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的萃取物用冰水/饱和NaHCO₃水溶液1/1，冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由结晶(CH₂Cl₂/庚烷)纯化，得到3，5-二氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(副产物)和3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(主产物)的混合物(20.4g)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

3，5-二氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑：MS：m/e＝296.0[M⁺]。

3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑：MS：m/e＝262.0[M⁺]。

29.2 [5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(3-乙氧基-苯基)-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3，5-二氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑和3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑的混合物与3-乙氧基-苯胺([621-33-0])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应4d，在由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化后得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝398.1[M+H⁺]。

29.3 1-[5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-(3-乙氧基-苯基)-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应4天，得到标题化合物，为无色泡沫。MS：m/e＝523.3[M+H⁺]。

实施例30

(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例9.1)与(3-氟-4-异氰酸根合-苯氧基)-乙酸甲酯(实施例24.1)在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(2.2eq.)存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为褐色胶。MS：m/e＝551.3[M+H⁺]。

实施例31

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸

31.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环丁基-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与环丁胺([2516-34-9])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应3天，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝298.4[M+H⁺]。

31.2 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环丁基-胺与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝509.4[M+H⁺]。

31.3 3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝495.3[M+H⁺]。

实施例32

2-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸

32.1 2-(3-氟-4-异氰酸根合-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(Chung，Jae-Uk；Kim，Su Yeon；Lim，Ju-Ok；Choi，Hyun-Kyung；Kang，Sang-Uk；Yoon，Hae-Seok；Ryu，HyungChul；Kang，Dong Wook；Lee，Jeewoo；Kang，Bomi；Choi，Sun；Toth，Attila；Pearce，Larry V.；Pavlyukovets，Vladimir A.；Lundberg，Daniel J.；Blumberg，Peter M.Bioorganic & Medicinal Chemistry(2007)，15(18)，6043-6053)与三光气，在Et₃N存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应16h，得到标题化合物，为褐色油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝255.4[M+NH₄ ⁺]。

32.2 2-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例9.1)与2-(3-氟-4-异氰酸根合-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝563.5[M+H⁺]。

32.3 2-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将2-(4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝549.3[M+H⁺]。

实施例33

3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-4-甲基-苯甲酸

33.1 3-异氰酸根合-4-甲基-苯甲酸甲酯

类似于实施例9.1中所述的程序，使3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯([18595-18-1])与三光气，在Et₃N存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应16h，得到标题化合物，为褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS：m/e＝191[M⁺]。

33.2 3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-4-甲基-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(实施例9.1)与3-异氰酸根合-4-甲基-苯甲酸甲酯在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(2.2eq.)存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝517.2[M+H⁺]。

33.3 3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-4-甲基-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-4-甲基-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理14h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝503.3[M+H⁺]。

实施例34

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-C-二环己基-甲磺酰胺

向NaH(6mg，161μmol)在DMF(3ml)中的冰冷悬浮液中，在氩气气氛下，在10min内加入[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(50mg，153μmol；实施例11.1)在DMF(1ml)中的溶液。将悬浮液于0℃搅拌1h。在5min内加入环己基-甲磺酰氯(33mg，168μmol；[4352-30-1])在DMF(1ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌14h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(21mg，43μmol；28％)，为无色泡沫。MS：m/e＝486.1[M+H⁺]。

实施例35

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

35.1 (3-氯-苯基)-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-胺

在氩气气氛下，将3-氯苯胺(12.4ml，118mmol；[108-42-9])和Na₂SO₄(3.36g，24mmol)加入到4-氟-2-硝基-苯甲醛(1g，6mmol；[2923-96-8])在THF(12ml)中的溶液中。将悬浮液于50℃搅拌16h。除去Na₂SO₄，加入铟(2.04g，18mmol)和碘(1.2g，5mmol)，并且将反应混合物于50℃搅拌24h。将混合物用硅藻土过滤，并且将滤液倾倒到1M HCl水溶液/iPrOAc 1/1上。将水层再用iPrOAc萃取一次，并且将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由结晶(CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物(672mg，1.8mmol；31％)，为白色粉末。MS：m/e＝372.0[M+H⁺]。

35.2 1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-苯基)-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应3d，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝497.3[M+H⁺]。

实施例36

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺

向NaH(13mg，340μmol)在DMF(5ml)中的冰冷悬浮液中，在氩气气氛下，在10min内加入[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(100mg，310μmol；实施例11.1)在DMF(1ml)中的溶液。将悬浮液于0℃搅拌1h。在5min内加入环己基-乙酰氯(50μl，340μmol；[23860-35-7])在DMF(1ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌14h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(8mg，20μmol；6％)，为黄色油状物。MS：m/e＝450.0[M+H⁺]。

实施例37

[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-氨基甲酸环己酯

向NaH(6mg，160umol)在DMF(3ml)中的冰冷悬浮液中，在氩气气氛下，在10min内加入[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(50mg，153μmol；实施例11.1)在DMF(1ml)中的溶液。将悬浮液于环境温度搅拌1h。在5min内加入氯甲酸环己酯(33mg，203μmol；[13248-54-9])在DMF(1ml) 中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌14h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(3mg，7μmol；3％)，为褐色固体。MS：m/e＝452.4[M+H⁺]。

实施例38

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环戊基-脲

向NaH(6mg，160umol)在DMF(2.5ml)中的冰冷悬浮液中，在氩气气氛下，在10min内加入[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(50mg，153umol；实施例11.1)在DMF(1ml)中的溶液。将悬浮液于0℃搅拌1h。在5min内加入异氰酸根合-环戊烷(34mg，306umol；[4747-71-1])在DMF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌1h，倾倒到冰水/1N HCl水溶液/盐水1/1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(20mg，47umol；21％)，为黄色泡沫。MS：m/e＝423.1[M+H⁺]。

实施例39

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-N-环己基-2-苯基-乙酰胺

向NaH(13mg，320umol)在DMF(3ml)中的冰冷悬浮液中，在氩气气氛下，在10min内加入[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺(100mg，310μmol；实施例11.1)在DMF(1ml)中的溶液。将悬浮液于0℃搅拌1h。在5min内加入苯基-乙酰氯(40μl，340μmol；[103-80-0])在DMF(1ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌14h，倾倒到冰水/盐水1/1上，并且用iPrOAc萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物由制备型薄层色谱(硅胶，iPrOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(10mg，23μmol；7％)，为灰白色固体。MS：m/e＝444.1[M+H⁺]。

实施例40

1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲

40.1 2-叠氮基-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲酰胺

在氩气气氛下，将2-叠氮基-4-氟-苯甲酸(3.01g，17mmol；Barral，Karine；Moorhouse，Adam D.；Moses，John E.Organic Letters(2007)，9(9)，1809-1811)于环境温度溶解于亚硫酰二氯(27.3ml)中。将反应混合物加热至80℃，历时1.5h，并且在减压下达到干燥，得到2-叠氮基-4-氟-苯甲酰氯，为橙色油状物。在氩气气氛下，将2-叠氮基-4-氟-苯甲酰氯于环境温度溶解于CH₂Cl₂(23ml)中。加入4-氯-苯胺(2.12g，17mmol；[106-47-8])，并且将反应混合物于环境温度搅拌14h。加入饱和NaHCO₃水溶液，直到调节pH为8，将层分离，并且将水层用CH₂Cl₂再萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到褐色固体，将其从庚烷/CH₂Cl₂中结晶，得到标题化合物(3.08g，11mmol；64％)，为灰白色晶体。MS：m/e＝291.0[M+H⁺]。

40.2 3-氯-2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑

在氩气气氛下，将2-叠氮基-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲酰胺(2.7g，1mmol)于环境温度溶解于亚硫酰二氯(18.2ml)中。将反应混合物在回流条件下加热14h并且在减压下达到干燥。剩余物放入冰水/饱和NaHCO₃水溶液1/1和CH₂Cl₂中。将层分离，并且将水层用CH₂Cl₂再萃取一次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(2.47g，8.8mmol；95％)，为黄色固体。MS：m/e＝280.9[M+H⁺]。

40.3 [2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑与环己胺([108-91-8])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于150℃，在密封管中反应72h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝344.5[M+H⁺]。

40.4 1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-环己基-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在甲苯中，在回流条件下反应5天，得到标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝469.4[M+H⁺]。

实施例41

反式-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(4-羟基-环己基)-脲

41.1 反式-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺(实施例19.1)与反式-叔丁基-(4-异氰酸根合-环己基氧基)-二甲基-硅烷(Dermatakis，Apostolos；Kabat，Marek Michal；Luk，Kin-Chun；Rossman，Pamela Loreen；So，Sung-Sau.PCT Int.Appl.(2004)，WO 2004041822A1)在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应6天，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝611.2[M+H⁺]。

41.2 反式-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(4-羟基-环己基)-脲

将氢氟酸(48％，200μl，16μmol)加入到反式-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲(10mg，16μmol)在CH₃CN/CH₂Cl₂1/1(400μl)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌4h，用CH₂Cl₂(5ml)稀释，并且用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(2mg，4μmol；25％)，为褐色固体。MS：m/e＝495.5[M+H⁺]。

实施例42

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-吡啶-3-基-脲

42.1 [2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑(Ardakani，Manouchehr；Smalley，Robert K.；Smith，Richard H.，Synthesis(1979)，(4)，308-9)与3-氨基吡啶([462-08-8])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应4天，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝321.1[M+H⁺]。

42.2 1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-吡啶-3-基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应3天，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e ＝446.0[M+H⁺]。

实施例43

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

43.1 (3-氯-苯基)-[2-(3-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-胺

类似于实施例35.1中所述的程序，使3-氯苯胺与4，5-二氟-2-硝基-苯甲醛(Daubie，Christophe；Legrand，Jean Jacques；Pemberton，Clive.欧洲专利申请(1993)，EP 538100A1)在Na₂SO₄，铟和碘存在下反应，得到标题化合物，为褐色固体。MS：m/e＝388.0[M-H^-]。

43.2 1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-苯基)-[2-(3-氯-苯基)-5，6-二氟-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应3d，得到标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝515.4[M+H⁺]。

实施例44

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

44.1 (3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-胺

类似于实施例4.1中所述的程序，使3-氯-2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑(实施例40.2)与3-氯-苯胺([108-42-9])在N-甲基2-吡咯烷酮中，于175℃，在密封管中反应72h，得到标题化合物，为无色晶体。MS：m/e＝372.1[M+H⁺]。

44.2 1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使(3-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-胺与异氰酸环己酯([3173-53-3])在1，2-二氯乙烷中，在Et₃N(3eq.)存在下，在回流条件下反应4天，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS：m/e＝497.1[M+H⁺]。

实施例45

环己基-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-胺

类似于实施例1.1中所述的程序，使2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基胺(Andrew，Herbert F.；Buckley，Donald.(1963)，GB 926327)和环己酮([108-94-1])的混合物与三乙酰氧基硼氢化钠在乙酸存在下，在CH₂Cl₂中，在回流条件下反应5h，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝296.4 [M+H⁺]。

实施例46

1，3-二环己基-1-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例45)与异氰酸环己酯([3173-53-3])反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：m/e＝421.3[M+H⁺]。

实施例47

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

47.1 3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯

类似于实施例1.2中所述的程序，使环己基-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-胺(实施例45)与3-氯-4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(实施例9.1)在1，2-二氯乙烷中，在三乙胺存在下，在回流条件下反应120h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝507.2[M+H⁺]。

47.2 3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸

类似于实施例2.2中所述的程序，将3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸甲酯用1N氢氧化锂水溶液在THF/MeOH 1/1中，于环境温度处理1h，得到标题化合物，为黄色固体。MS：m/e＝493.3[M+H⁺]。

实施例A

可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：

将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例B

可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：

将所述组分过筛并混合，然后装入2号尺寸胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式I化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸适量至pH 5.0

注射液用水补足1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims

1.下式的化合物：

其中

R¹是苯环，所述环是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基和氰基；

R²，R³，R⁴和R⁵彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素和C_1-7-烷基；

R^2’和R^3’一起以及R^4’和R^5’一起被双键代替；

R⁶选自由以下各项组成的组：

C_1-7-烷基，C_3-7-环烷基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，

未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基，羧基，C_1-7-烷氧羰基，C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷基，羧基-C_1-7-烷氧基，C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷氧基和氰基，

苯基-C_1-7-烷基，选自四氢呋喃基和四氢吡喃基中的杂环基，和吡啶基；

R⁷选自由以下各项组成的组：

-C(O)-NH-R⁸，

-C(O)-R⁹，

-S(O)₂-R¹⁰，和

-C(O)-OR¹¹；

R⁸选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基，

被羟基取代的C_3-7-环烷基，

未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基，羧基，C_1-7-烷氧羰基，C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷基，羧基-C_1-7-烷基，羧基-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷氧基；

R⁹选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，和苯基-C_1-7-烷基；

R¹⁰为C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基；并且

R¹¹为C_3-7-环烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中R¹是苯基或被1至3个卤素取代的苯基。

3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R²，R³，R⁴和R⁵彼此独立地选自氢或卤素。

4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁶选自由以下各项组成的组：

C_1-7-烷基，C_3-7-环烷基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，

未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基和氰基，苯基-C_1-7-烷基，

选自四氢呋喃基和四氢吡喃基中的杂环基，和

吡啶基。

5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁶是C_3-7-环烷基。

6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁶是未取代的苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基和氰基。

7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁷是-C(O)-NH-R⁸并且R⁸选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基，被羟基取代的C_3-7-环烷基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，卤素，卤素-C_1-7-烷基，羟基，C_1-7-烷氧基，卤素-C_1-7-烷氧基，羧基，C_1-7-烷氧羰基，C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷基，羧基-C_1-7-烷基，羧基-C_1-7-烷氧基和C_1-7-烷氧羰基-C_1-7-烷氧基。

8.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁷是-C(O)-R⁹并且R⁹选自由以下各项组成的组：C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基，和苯基-C_1-7-烷基。

9.根据权利要求8的式I化合物，其中R⁹是C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基。

10.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁷是-S(O)₂-R¹⁰并且R¹⁰为C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基。

11.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R⁷是-C(O)-OR¹¹并且R¹¹为C_3-7-环烷基。

12.化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：

1，3-二环己基-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

1-环己基-3-(2-氟-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

1-丁基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

1-环己基-3-(2，6-二甲基-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，

苄基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺，

1-苄基-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

3-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

4-{3-苄基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

4-{3-丁基-3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯甲酸，

4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸，

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-苯基-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲基}-苯甲酸，

{4-[3-环己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-(3-乙氧基-苯基)-脲，

1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

3-氯-4-{3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环丁基-脲基}-苯甲酸，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-C-二环己基-甲磺酰胺，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N-二环己基-乙酰胺，

[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-环己基-氨基甲酸环己酯，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环戊基-脲，

N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-N-环己基-2-苯基-乙酰胺，

1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3-二环己基-脲，

1-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-1-吡啶-3-基-脲，

1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-3-环己基-脲，

环己基-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-胺，

1，3-二环己基-1-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲，

3-氯-4-[3-环己基-3-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，或其药用盐。

13.一种用于制备如权利要求1至12中任何一项中所定义的化合物的方法，该方法包括：

其中R¹至R^5’如权利要求1中定义，

O=CR^xR^y III，

其中CR^xR^y对应于R⁶，其选自由以下各项组成的组：C_1-7-烷基，C_3-7-环烷基，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，选自四氢呋喃基和四氢吡喃基中的杂环基，和苯基-C_1-7-烷基，得到式Ic化合物，

其中R¹至R⁶如上定义，并且R⁷是氢，b)将式Ic化合物转变成式I化合物，其中R⁷选自由如权利要求1中定义的-C(O)-NH-R⁸，-C(O)-R⁹，-S(O)₂-R¹⁰和-C(O)-OR¹¹组成的组，并且如果需要，

c)将得到的化合物转化成药用盐。

14.一种用于制备如权利要求1至12中任何一项中所定义的化合物的方法，该方法包括：

a)将式IV化合物用式V的胺亲核芳族取代，

其中R¹至R^5’如权利要求1中定义，

R⁶-NH₂ V，

其中R⁶如权利要求1中定义，得到式Ic化合物，

其中R¹至R⁶如权利要求1中定义，b)将式Ic化合物转变成式I化合物，其中R⁷选自由如权利要求1中定义的-C(O)-NH-R⁸，-C(O)-R⁹，-S(O)₂-R¹⁰和-C(O)-OR¹¹组成的组，并且如果需要，

c)将得到的化合物转化成药用盐。

15.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任何一项的化合物和药用载体和／或辅剂。

16.根据权利要求1至12中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防受FXR调节剂影响的疾病。

17.根据权利要求1至12中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防升高的脂质和胆固醇水平症，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积／肝纤维化，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，骨质疏松症，帕金森病和阿尔茨海默病。

18.根据权利要求17的用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，胆固醇吸收疾病，非胰岛素依赖型糖尿病和胃肠癌。

19.根据权利要求17的用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，非胰岛素依赖型糖尿病和代谢综合征。

20.根据权利要求17的用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗异常脂肪血症。

21.根据权利要求17的用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。