CN103796992A - 胍基苯甲酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为肾疾病的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人对具有胰蛋白酶抑制作用的化合物进行了研究，确认胍基苯甲酸化合物具有胰蛋白酶抑制作用，从而完成了本发明。本发明的胍基苯甲酸化合物能够用作作为低蛋白饮食疗法的替代药剂的肾疾病的预防和/或治疗剂、以及胰蛋白酶相关的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎、肝性脑病、流感等的预防和/或治疗剂。

Description

胍基苯甲酸化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物、例如作为肾衰竭治疗用药物组合物的有效成分有用的胍基苯甲酸化合物。
背景技术
对于慢性肾病(Chronic Kidney Disease(以下称为CKD))，自古以来实行低蛋白饮食疗法。其奏效机制并不是尚未明确，认为通过抑制来自饮食的蛋白质摄取，主要(1)减少由蛋白生成的氮化合物的总量从而减小对肾小球的负荷；(2)抑制引起肾损伤的尿毒素物质的产生；(3)抑制磷、钾的蓄积；(4)抑制酸的产生；等。近年来，在临床试验中也证明了低蛋白饮食疗法的延缓CKD进展的效果((a)“The New EnglandJournal of Medicine”、1989年、第321卷、第26期、1773-1777页;(b)“The Lancet”、1991年、第337卷、第8753期、1299-1304页;(c)“AmericanJournal of Kidney Diseases”、2003年、第41卷、第3期、S31-S34页)，并且在学会指南中也做了规定(日本肾脏学会、“基于证据的CKD指南2009”、2009年、40-49页)。此外，目前明确，低蛋白饮食疗法不仅对于CKD的治疗有效，对于糖尿病肾病、慢性肾炎、肾病综合征、痛风肾、肝性脑病等的治疗也有效，并且实际已在临床上实践。但是，另一方面，本治疗法需要专业的知识，因此，需要医生、营养师与患者的密切合作，另外低蛋白饮食本身为特殊的饮食，因此可知，其实践并不容易。
另一方面，已知抑制作为分类为丝氨酸蛋白酶的酶之一的胰蛋白酶的化合物对该酶相关的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎有用，作为胰蛋白酶抑制剂的甲磺酸卡莫司他(以下记载为Camostat)(A)(专利文献1)实际在临床上用于慢性胰腺炎或反流性食管炎。另外，还报道了该制剂在糖尿病动物模型中具有抑制白蛋白尿的效果(“Nephron”、1996年、第74卷、第4期、709-712页)。
Figure BDA0000477169360000021
另外，胰蛋白酶还参与流感病毒的增殖，为了使病毒获得感染性，需要在呼吸道、肠管上皮粘膜中利用胰蛋白酶将存在于病毒表面的血凝素(HA)断裂为HA1和HA2这两个亚单位，据报道，通过抑制胰蛋白酶，该HA的断裂被抑制，病毒丧失感染能力而使增殖得到抑制。即，胰蛋白酶抑制化合物也可以作为抗流感药使用(“Antiviral Research”、2011年、第92卷、第1期、27-36页;(b)“决定流感病毒的感染敏感性的个体的蛋白酶组与流感脑病的发病机制”、“日本药理学杂志”、2003年、第122卷、45-53页)。
除Camostat以外，作为显示胰蛋白酶抑制作用的化合物，报道了化合物(B)(专利文献2)、化合物(C)(专利文献3)、化合物(D)(专利文献4)、化合物(E)(专利文献5)、化合物(F)(专利文献6)、化合物(G)(专利文献7)和化合物(H)(专利文献8)。但是，均未公开后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐。
Figure BDA0000477169360000031
(式(C)中，A为-N(R1、R2)等，R1、R2为H、碳原子数1～8的低级烷基、可以具有取代基的芳烷基等。式(D)中，X为氧原子或硫原子，R为-C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-氮杂双环[3.3.0]辛烷-5-基)等。式(E)中，R1为氢原子或卤素原子，R2为-OCOR3等。式(F)中，A为(CH2)n或苯乙烯基，R2为-NH(CH2)nCOOR4、-NHCH-(-R5)-COOR4、-NH-C6H4-(CH2)p-COOR4等，n为0～5，p为0或1的整数，R4为氢原子、低级烷基、取代或未取代苄基，R5为取代或未取代苄基、甲氧羰基甲基，该取代苄基的取代基表示卤素原子、硝基、低级烷基、羟基、碳原子数2～6的低级烷氧基等。式(G)中，X表示低级亚烷基等，Y表示羰基等，A表示-NR6R7，R6和R7可以相同或相互不同，各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基等，另外，R6与R7可以键合而形成可以具有取代基的环状氨基。式(H)中，R2为取代苯基等，R3为各种取代基。其他符号参考该公报)
另外，作为具有抑制炎症性细胞因子产生和游离的作用的胍基化合物，报道了化合物(J)(专利文献9)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐的具体化合物。
Figure BDA0000477169360000041
(式中，R为胍基、脒基等，A1、A2和A3为键等，L为亚芳基等，X为-COO-等，M为亚芳基、具有选自由氮原子、硫原子或氧原子中的一个以上的杂原子且可以形成稠环的二价的杂环基等，R5为氢原子等，R6为-CR12R13-(CH2)m-R11等，R12和R13为氢原子等，R11为-COOR16，R16为氢原子等。其他符号参考该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭52-089640号公报
专利文献2：日本特开昭57-053454号公报
专利文献3：国际公开第WO1994/013631号小册子
专利文献4：日本特开平7-053500号公报
专利文献5：国际公开第WO1991/018869号小册子
专利文献6：日本特开平8-048664号公报
专利文献7：国际公开第WO2011/071048号小册子
专利文献8：国际公开第WO1997/037969号小册子
专利文献9：日本特开平9-0124571号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供作为药物组合物、例如肾疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的胍基苯甲酸化合物。
用于解决问题的手段
通过饮食摄取的蛋白在胃肠内被各种蛋白酶分解，最终以氨基酸或肽的形态吸收到体内。该蛋白分解过程中，在胰腺生成且在小肠内分泌的胰蛋白酶为特别主要的蛋白分解酶，通过抑制该酶，可以期待抑制来自饮食的蛋白分解，进而抑制吸收从而模仿低蛋白饮食状态。即，考虑到在肠内起作用的胰蛋白酶抑制剂可能成为代替低蛋白饮食疗法的药剂，本发明人对具有胰蛋白酶抑制作用的化合物进行了深入研究。结果发现，本发明的胍基苯甲酸化合物具有胰蛋白酶抑制作用，作为代替低蛋白饮食疗法的药剂，对肾疾病的预防和治疗有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
(式中，
环A为下述式(a)、(b)或(c)，
Figure BDA0000477169360000052
R1相同或相互不同，为低级烷基、卤素或-OH，
R2为H、(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基)、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环、可以被取代的非芳香族杂环或-C(O)-低级亚烷基-可以被取代的芳基，
L1为-Y1-低级亚烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-，环A为式(b)或式(c)时，L1还可以为-C(O)-，
L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-Y3-环己烷二基-Y4-或-Y3-亚苯基-Y4-，L2可以进一步与所键合的氮原子和该氮原子上的R2基成为一体而形成可以被取代的环状氨基，
R3为H、可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环或非芳香族杂环，其中，-L2-N(R2)-L1-为-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)r-亚苯基-NH-C(O)-(CH2)n-时(在此，n相同或相互不同，表示0～5的整数，r表示0或1，Rz表示苄基或-CH2-C(O)-OCH3，该苄基可以具有选自由卤素、硝基、低级烷基、-OH和-O-低级烷基组成的组中的取代基)，R3为H以外的基团，
R4相同或相互不同，为可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环或非芳香族杂环，
R5为H或低级烷基，
R6为H或低级烷基，
X1、X2和X3相同或相互不同，为CH或N，其中X1、X2和X3中的至少一个为N，
Y1为键或-C(O)-，
Y2为键、-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，
Y3相同或相互不同，为键或低级亚烷基，
Y4相同或相互不同，为键、低级亚烷基或-C(O)-，
m为0～4的整数，
p为0～3的整数，
q为0～4的整数)。
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某一化学式中的符号也用于另一化学式中的情况下，相同的符号表示相同的含义。
式(I)中，例如在环A为式(a)的情况下，表示为下述式(II)的化合物或其盐。
Figure BDA0000477169360000071
式(I)中，例如在L1为-Y1-低级亚烷基-Y2-的情况下，表示为下述式(III)的化合物或其盐。
(式中，LZ表示低级亚烷基)
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的肾疾病(肾衰竭、糖尿病肾病、慢性肾病、肾病综合征、痛风肾等)的预防和/或治疗用药物组合物、以及胰蛋白酶相关的疾病(胰腺炎、反流性食管炎、肝性脑病、流感等)的预防和/或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的肾疾病(肾衰竭、糖尿病肾病、慢性肾病、肾病综合征、痛风肾等)以及胰蛋白酶相关的疾病(胰腺炎、反流性食管炎、肝性脑病、流感等)的预防和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造肾疾病或胰蛋白酶相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物中的应用、用于肾疾病或胰蛋白酶相关的疾病的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括给对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的肾疾病或胰蛋白酶相关的疾病的预防和/或治疗方法。另外，“对象”为需要该预防或治疗的人或其他哺乳动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有胰蛋白酶抑制作用，可以用作作为低蛋白饮食疗法的替代药剂的肾疾病的预防和/或治疗剂、以及胰蛋白酶相关的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎、肝性脑病、流感等的预防和/或治疗剂。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为另一方式，为C1-3烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、丙基、异丙基，作为再一方式，为甲基或乙基，作为再一方式，为甲基，作为再一方式，为乙基。
“低级亚烷基”是指将上述“低级烷基”的任意1个氢原子除去而形成的二价基团。可以列举例如：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丁基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基、甲基四亚甲基、甲基三亚甲基、二甲基四亚甲基等。作为另一方式，为亚甲基、亚乙基，作为再一方式，为亚甲基，作为再一方式，为亚乙基。
“低级亚烯基”是指直链或支链状的C2-6的亚烯基，例如为亚乙烯基、乙叉基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚1,3-丁二烯基、亚1,3-戊二烯基等。作为另一方式，为C2-4亚烯基，作为再一方式，为亚乙烯基、乙叉基。
“环烷基”是指环元数3～10的饱和烃环基，该环烷基可以具有桥接，可以与苯环稠合，一部分键可以为不饱和键。具体而言，可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、环己烯基、茚满基、茚基等。作为另一方式，为环元数3～6的饱和烃环基，作为再一方式，为环丙基、环戊基、环己基，作为再一方式，为环己基。
“芳基”是指碳原子数6～14的单环至三环式芳香族烃环基。具体而言，可以列举：苯基、萘基、蒽基等。作为另一方式，为苯基，作为再一方式，为萘基。
“芳香族杂环”是指含有选自O、N和S中的1个以上的杂原子作为成环原子且环元数为5～6的芳香族单环杂环基、以及该芳香族单环杂环与苯环或噻吩环稠合而得到的芳香族双环式杂环。具体而言，可以列举：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000477169360000091
唑基、噻唑基、
Figure BDA0000477169360000092
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基等。作为某一方式，为芳香族单环杂环。作为另一方式，为芳香族双环式杂环。作为另一方式，为噻吩基、咪唑基、噻唑基、
Figure BDA0000477169360000101
二唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基。作为再一方式，为噻吩基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吲哚基。作为再一方式，为噻吩基、四唑基、
Figure BDA0000477169360000102
二唑基、喹啉基。作为再一方式，为喹啉基。
“非芳香族杂环”是指含有选自O、N和S中的1个以上的杂原子作为成环原子且环元数为3～7的非芳香族杂环基，该非芳香族杂环可以与苯环、噻吩环或环己烷环形成稠环，一部分键可以为不饱和键。另外，作为成环原子的硫原子可以被氧化。另外，可以被氧代基取代。具体而言，可以列举：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、1,1-二氧化四氢噻喃基、
Figure BDA0000477169360000103
唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧化噻唑烷基、异
Figure BDA0000477169360000104
唑烷基、异噻唑烷基、4,5-二氢-1,2,4-
Figure BDA0000477169360000105
二唑啉基、5-氧代-1,2,4-
Figure BDA0000477169360000106
二唑啉基、1,1-二氧化异噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、二氧杂环戊烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢噻吩并吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯、四氢苯并二氮杂环庚三烯、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基等。作为另一方式，为吡咯烷基、四氢异喹啉基、5-氧代-1,2,4-
Figure BDA0000477169360000107
二唑啉基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基。作为再一方式，为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基。
“环状氨基”是指上述“非芳香族杂环”中作为具有氮原子的基团且该氮原子上具有结合键(結合手)的非芳香族杂环基，具体而言，可以列举：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、
Figure BDA0000477169360000108
唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、1,1-二氧化噻唑烷-3-基、异
Figure BDA0000477169360000109
唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1,1-二氧化异噻唑烷-2-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢喹啉-2-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基等。作为另一方式，为吡咯烷-1-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基，作为再一方式，为吡咯烷-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。作为另一方式，为F、Cl。
作为“亚苯基”的某一方式，为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，作为“环己烷二基”的某一方式，为环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基和环己烷-1,4-二基。
“-CO2H的生物学等价物”是指能够释放酸性质子且具有与-CO2H同等的生物学性质的其他原子或原子团。可以列举例如：-C(O)-NH-OH、-C(O)-NH-O-低级烷基、-C(O)-NH-CN、-C(O)-NH-SO2-低级烷基、-C(O)-NH-SO2-N(低级烷基)2、或四唑基、
Figure BDA0000477169360000111
二唑酮基、
Figure BDA0000477169360000112
二唑亚硫酰基、
Figure BDA0000477169360000113
噻二唑基、噻二唑酮基、三唑亚硫酰基、羟基异
Figure BDA0000477169360000114
唑基等。作为另一方式，为-C(O)-NH-SO2-低级烷基、-C(O)-NH-SO2-N(低级烷基)2或四唑基，作为再一方式，为四唑基。
本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。另外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为式(I)的R2的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”、“可以被取代的芳香族杂环”、“可以被取代的非芳香族杂环”、以及L2的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”、“可以被取代的芳香族杂环”、“可以被取代的非芳香族杂环”和“可以被取代的环状氨基”中的取代基，可以列举例如选自由D1组组成的组中的取代基。
D1组为
(1)卤素、
(2)-OH和-O-低级烷基、
(3)-SH和-S-低级烷基、
(4)-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基、
(5)-CN、
(6)-NO2、
(7)-NH2、-NH-(低级烷基)和-N(低级烷基)2、
(8)-C(O)-低级烷基、
(9)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低级烷基)和-C(O)-N(低级烷基)2、
(10)-O-C(O)-低级烷基、
(11)可以被选自由低级烷基、-O-低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一种以上的取代基取代的环烷基、
(12)可以被选自由低级烷基、-O-低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一种以上的取代基取代的芳基、
(13)可以被选自由低级烷基、-O-低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一种以上的取代基取代的芳香族杂环、
(14)可以被选自由低级烷基、-O-低级烷基、卤素和-OH组成的组中的一种以上的取代基取代的非芳香族杂环、
(15)-C(O)-低级亚烷基-NH2、-C(O)-低级亚烷基-NH(低级烷基)和-C(O)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、
(16)-C(O)-O-低级烷基和-CO2H或其生物学等价物、
(17)-NH-S(O)2-NH2、和
(18)-O-(可以被-CO2H取代的芳基)、
(19)氧代基、以及
(20)可以各自被选自由上述(1)～(18)所述的取代基组成的组中的一种以上的取代基取代的、低级烷基、-O-低级烷基和低级烯基。
作为D1组的另一方式，为
(1)卤素、
(2)-OH、
(3)-O-低级烷基、
(4)可以被-OH取代的芳香族杂环、
(5)-CO2H、和
(6)可以各自被选自由上述(1)～(5)所述的取代基组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基和-O-低级烷基。
作为D1组的再一方式，为
(1)卤素、
(2)-OH、
(3)-O-低级烷基、
(4)可以被-OH取代的芳香族杂环、
(5)-CO2H、
(6)可以被卤素取代的低级烷基、和
(7)-O-低级亚烷基-CO2H。
式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。
(1)环A为式(a)或式(b)的化合物或其盐。作为另一方式，环A为式(a)的化合物或其盐。作为再一方式，环A为式(b)的化合物或其盐。作为再一方式，环A为式(a)且该式(a)的R3为卤素的化合物或其盐。
(2)R1为低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R1为卤素的化合物或其盐。
(3)R2为可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基、可以被-CO2H取代的环烷基、非芳香族杂环或H的化合物或其盐。作为另一方式，R2为可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为另一方式，R2为可以被选自由-CO2H、-OH、(可以被选自由-O-低级烷基、卤素、-CO2H、-O-低级亚烷基-CO2H、-NHSO2NH2、-低级亚烷基-CO2H和(可以被-OH取代的芳香族杂环)组成的组中的基团取代的芳基)、(可以被-CO2H取代的芳香族杂环)和(可以被-CO2H取代的非芳香族杂环)组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基、可以被-CO2H取代的环烷基、非芳香族杂环或H的化合物或其盐。作为再一方式，R2为被选自由-CO2H、被一个以上的-CO2H取代的芳基和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R2为被-CO2H取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R2为被-CO2H取代的低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R2为H的化合物或其盐。
(4)L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-N(R6)-、-C(O)-低级亚烷基-N(R6)-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-、-低级亚烷基-或-C(O)-的化合物或其盐。作为另一方式，L1为-低级亚烷基-、-C(O)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-N(低级烷基)-或-C(O)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-N(R6)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-N(低级烷基)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-N(低级烷基)-的化合物或其盐。作为再一方式，L1为-C(O)-的化合物或其盐。
(5)L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为另一方式，L2为-(可以被选自由可被选自-OH和-CO2H中的一种以上的基团取代的芳香族杂环、以及可被选自可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H中的取代基取代的芳基组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为被可以被选自由可被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H组成的组中的取代基取代的芳基取代的低级亚烷基、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-可以被可被取代的芳基取代的低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-(可以被可被选自由-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H组成的组中的一种以上的取代基取代的芳基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-(可以被可被-O-低级亚烷基-CO2H取代的芳基取代的低级亚烷基)-或-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-低级亚烷基-或-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为被可以被选自由可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H组成的组中的取代基取代的芳基取代的低级亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-亚苯基-C1-3亚烷基-的化合物或其盐。作为再一方式，L2为-C1-3亚烷基-亚苯基-的化合物或其盐。
(6)R3为可以被卤素取代的低级烷基、卤素、环烷基或芳基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为被卤素取代的低级烷基、卤素、环烷基或芳基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为可以被卤素取代的低级烷基或卤素的化合物或其盐。作为再一方式，R3为被F取代的低级烷基或卤素的化合物或其盐。作为再一方式，R3为被F取代的低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为卤素的化合物或其盐。
(7)R4为卤素的化合物或其盐。
(8)R5为H或C1-3烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R5为H的化合物或其盐。作为再一方式，R5为C1-3烷基的化合物或其盐。
(9)R6为低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R6为C1-3烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R6为甲基的化合物或其盐。
(10)X1、X2和X3的N的合计数为1的化合物或其盐。作为另一方式，X1为N、X2和X3为CH的化合物或其盐。作为再一方式，X3为N、X1和X2为CH的化合物或其盐。
(11)m为0～2的整数的化合物或其盐。作为另一方式，m为0的化合物或其盐。
(12)p为0或1的整数的化合物或其盐。作为另一方式，p为0的化合物或其盐。作为再一方式，p为1的化合物或其盐。
(13)q为0或1的整数的化合物或其盐。作为另一方式，q为0的化合物或其盐。
(14)上述(1)～(13)所述的方式中任意两种以上的组合的化合物或其盐。
本发明中包含如上述(14)所述的、上述(1)～(13)所述的方式中任意两种以上的组合的化合物或其盐，作为其具体例，还可以列举以下的方式。
(15)环A为式(a)或式(b)、m为0、p为0或1的整数的化合物或其盐。
(16)环A为式(a)、R3为可以被卤素取代的低级烷基、卤素、环烷基或芳基的(15)所述的化合物或其盐。
(17)R2为可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H、L1为-低级亚烷基-、-C(O)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-、L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的(16)所述的化合物或其盐。
(18)R3为卤素、R2为被选自由-CO2H、被一个以上的-CO2H取代的芳基和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H、p为0、L1为-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-N(R6)-、L2为-(可以被可被选自由-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H组成的组中的一种以上的取代基取代的芳基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的(17)所述的化合物或其盐。
(19)L2为-(可以被可被-O-低级亚烷基-CO2H取代的芳基取代的低级亚烷基)-或-亚苯基-低级亚烷基-的(18)所述的化合物或其盐。
(20)环A为式(b)、X1为N、X2和X3为CH、L1为-C(O)-、L2为-可以被可被取代的芳基取代的低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-、R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H、m为0、p为0的化合物或其盐。
(21)L2为-低级亚烷基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-、R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基的(20)所述的化合物或其盐。
(22)L2为-低级亚烷基-或-亚苯基-低级亚烷基-的(21)所述的化合物或其盐。
(23)环A为式(a)或式(b)、R2为可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H、m为0、p为0～1的整数、L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-、L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-的化合物或其盐。
(24)环A为式(a)、R2为被-CO2H取代的低级烷基或H、R3为卤素、p为0的(23)所述的化合物或其盐。
(25)环A为式(b)、X1为N、X2和X3为CH、R2为被-CO2H取代的低级烷基或H、p为0的(23)所述的化合物或其盐。
作为式(I)的化合物或其盐中包含的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-4-羧基-L-苯丙氨酸、
3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-N-[3-(羧甲基)苯基]甘氨酸、
3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(2-羧乙基)氨基]甲基}苯甲酸、
2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)氨基]甲基}苯甲酸、
2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-O-(羧甲基)-L-酪氨酸、
3-{2-[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]乙基}苯甲酸、
3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-({[{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲酰基](羧甲基)氨基}甲基)苯甲酸、
4-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
5-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}间苯二甲酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-N-[3-(羧甲基)苄基]甘氨酸、
4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、
4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)[(1R)-1-羧乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、
3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
4-({[{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲酰基](羧甲基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、
N-({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)-N-[4-(羧甲基)苄基]甘氨酸、或、
N-({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸、
或它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式记载，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时存在不对称碳原子或轴不对称，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，本发明也包含由式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过加溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(《药品的开发》)(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(《有机合成中的保护基》)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。这种方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要将保护基除去，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参考该说明所附的参考文献进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
Figure BDA0000477169360000221
(式中，Boc表示叔丁氧羰基，R7表示H或叔丁基)
本制法为将化合物1去保护而制造作为本发明化合物的化合物(I)的方法。
本反应通过使用当量或一方过量的化合物1和去保护试剂，在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂条件下，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类等。作为去保护试剂的例子，没有特别限定，可以列举：氯化氢的二氧杂环己烷溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等。
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法或者这些方法的变形方法来制造。
(原料合成1)
Figure BDA0000477169360000231
(式中，LX表示键、-N(R6)-、-低级亚烷基-N(R6)-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-、-低级亚烷基-或-低级亚烯基-，LY表示键、-N(R6)-、-低级亚烷基-N(R6)-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-或-低级亚烷基-，Rc表示苄基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、三苯基甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、胡椒基或三甲基甲硅烷基，R8表示苄基、苄氧基甲基或叔丁基)
本制法为制造第一制法的原料化合物1中L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-低级亚烷基-N(R6)-、-C(O)-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-的化合物2g的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物2a与利用Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21期、3389-3392页中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物2b的缩合反应得到化合物2c的步骤。
本步骤通过使用当量或一方过量的化合物2a和化合物2b，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下、优选在-20℃～60℃下，通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、水或它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等，但不限于这些例子。使用1-羟基苯并三唑等添加剂有时对反应进行有利。另外，使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱有时对反应进行有利。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物2c的酯基部分(RcO-C(O)-)中的Rc基的去保护得到化合物2d的步骤。
本步骤通过将化合物2c在金属催化剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在氢气气氛下、在室温至加热回流下、优选在室温下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和它们的混合物。作为金属催化剂，优选使用钯炭、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍等镍催化剂、铑炭、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、还原铁等铁催化剂等。优选在常压至3个大气压的氢气气氛下进行反应。使用盐酸等无机酸有时对反应进行有利。
另外，通过本步骤，可以同时合成将在Lx部分具有-低级亚烯基-的化合物的双键还原而得到的化合物。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物2d与预定的胺化合物2e的酰胺化得到化合物2f的步骤。
酰胺化除了可以使用原料合成1的第一步骤的方法以外，也可以使用Journal of the Chemical Society.Chemical communications、1979年、第24卷、1180-1181页中记载的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺代替缩合剂。
(第四步骤)
本步骤为在R8为苄基、苄氧基甲基的情况下，在上述步骤的基础上，将苄基、苄氧基甲基去保护而由化合物2f得到化合物2g的步骤。
去保护可以使用原料合成1的第二步骤的方法。
(原料合成2)
Figure BDA0000477169360000261
本制法为制造第一制法的原料化合物1中L1为-C(O)-低级亚烷基-、-C(O)-低级亚烷基-N(R6)-、-C(O)-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-的化合物2g的另一方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物3a与预定的胺化合物2e的酰胺化得到化合物3b的步骤。
酰胺化可以使用原料合成1的第一步骤的方法。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物3b与利用Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21期、3389-3392页中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物2b的缩合反应得到化合物2f的步骤。
缩合反应可以使用原料合成1的第一步骤的方法。
(第三步骤)
本步骤为在R8为苄基、苄氧基甲基的情况下，在上述步骤的基础上，将苄基、苄氧基甲基去保护而由化合物2f得到化合物2g的步骤。
去保护可以使用原料合成1的第二步骤的方法。
(原料合成3)
Figure BDA0000477169360000271
本制法为制造第一制法的原料化合物1中L1为-C(O)-N(R6)-的化合物4d的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物4a与利用Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21期、3389-3392页中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物2b的缩合反应得到化合物4b的步骤。
缩合反应可以使用原料合成1的第一步骤的方法。
(第二步骤)
本步骤为通过预定的胺化合物2e与三光气的缩合反应形成异氰酸酯化合物、接着通过该化合物与化合物4b的缩合反应制造化合物4c的方法。
使用当量或一方过量的预定的胺化合物2e和三光气，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选在-20℃～室温下、通常搅拌0.1小时～5天，由此进行反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类。另外，使用三乙胺、吡啶等有机碱作为碱有时对反应进行有利。
接着，相对于异氰酸酯化合物添加当量或过量的化合物4b，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下、优选在室温下、通常搅拌0.1小时～5天，由此进行反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类。另外，使用三乙胺、吡啶等有机碱作为碱有时对反应进行有利。
(第三步骤)
本步骤为在R8为苄基、苄氧基甲基的情况下，在上述步骤的基础上，将苄基、苄氧基甲基去保护而由化合物4c得到化合物4d的步骤。
去保护可以使用原料合成1的第二步骤的方法。
(原料合成4)
Figure BDA0000477169360000291
(式中，Rd表示卤素)
本制法为制造第一制法的原料化合物1中L1为-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-的化合物5e的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物4a与预定的酰基化合物5a的酰胺化得到化合物5b的步骤。
使用当量或一方过量的化合物4a和预定的酰基化合物5a，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选在-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天，由此进行反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类。另外，使用三乙胺、吡啶等有机碱作为碱有时对反应进行有利。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物5b与预定的胺化合物2e的烷基化得到化合物5c的步骤。
使用当量或一方过量的化合物5b和预定的胺化合物2e，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选在室温～100℃下、通常搅拌0.1小时～5天，由此进行反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。另外，使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱有时对反应进行有利。此外，使用碘化钾等作为添加剂有时对反应进行有利。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物5c与利用Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21期、3389-3392页中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物2b的缩合反应得到化合物5d的步骤。
缩合反应可以使用原料合成1的第一步骤的方法。
(第四步骤)
本步骤为在R8为苄基、苄氧基甲基的情况下，在上述步骤的基础上，将苄基、苄氧基甲基去保护而由化合物5d得到化合物5e的步骤。
去保护可以使用原料合成1的第二步骤的方法。
(原料合成5)
Figure BDA0000477169360000311
(式中，R9表示H或低级烷基，LP表示键、-低级亚烷基-或-低级亚烷基-NR6-，LQ表示-低级亚烷基-或-低级亚烷基-NR6-)
本制法为制造第一制法的原料化合物1中L1为-低级亚烷基-或-低级亚烷基-NR6-的化合物6d的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物6a与预定的胺化合物2e的还原氨基化得到化合物6b的步骤。
使用当量或一方过量的化合物6a和预定的胺化合物2e，将它们的混合物在还原剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在-45℃至加热回流下、优选在0℃～室温下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类和它们的混合物。作为还原剂，可以列举：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。通过反应，由化合物6a与化合物2e的缩合生成亚胺，有时能够作为稳定的中间体进行分离。这种情况下，可以通过该亚胺中间体的还原反应得到化合物6b。另外，代替使用上述还原剂的处理，也可以在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，在乙酸、盐酸等酸的存在下或不存在下，使用还原催化剂(例如，钯炭、雷尼镍等)进行反应。这种情况下，优选在常压至50个大气压的氢气气氛下、在冷却下至加热下进行反应。
[文献]
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著、“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II”、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤为通过化合物6b与利用TetrahedronLetters,34(21),3389-92,1993中记载的方法或基于该方法的方法制造的化合物2b的缩合反应得到化合物6c的步骤。
缩合反应可以使用原料合成1的第一步骤的方法。
(第三步骤)
本步骤为在R8为苄基、苄氧基甲基的情况下，在上述步骤的基础上，将苄基、苄氧基甲基去保护而由化合物6c得到化合物6d的步骤。
去保护可以使用原料合成1的第二步骤的方法。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体的光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶法、使用手性柱等的层析法等)得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性可以通过以下的试验确认。
1.人和小鼠中的胰蛋白酶抑制活性
实验使用人重组胰蛋白酶(r-h胰蛋白酶；WAKO公司、目录号206-17171)和小鼠胰蛋白酶(m-胰蛋白酶；由小鼠小肠内容物经本公司纯化)。
由小鼠小肠内容物提取小鼠胰蛋白酶的方法如下所示。
将10只小鼠的小肠内容物和消化管在PBS中使用Polytron匀浆机混悬，进行数次15000g的离心处理。将其上清与苯甲脒琼脂糖凝胶4Fast Flow树脂(GE Healthcare、#17-5123-10)在4℃下混合16小时。使用PBS将树脂清洗后，使用甘氨酸洗脱缓冲液(pH3.0)将m-胰蛋白酶洗脱。通过蛋白免疫印迹分析确认纯化级分能够被抗小鼠胰蛋白酶抗体(Santa Cruz公司、sc-67388)识别。
测定方法的概略如下所示。
将化合物用二甲亚砜(DMSO)溶解，稀释至任意的浓度(A)。将A用缓冲液(0.1M Tris(pH8.0)、0.15M NaCl、10mM CaCl2、0.05%Brij38)稀释100倍(B)。以r-h胰蛋白酶为0.088μg/mL、m-胰蛋白酶为上述提取液的1/50的方式用缓冲液进行稀释(C)。m-胰蛋白酶的稀释倍率(1/50)以通过动力学分析显示出与0.088μg/mL r-h胰蛋白酶相同的活性的方式设定。酶反应的底物BZiPAR底物溶液(罗丹明标记底物)以5μmol/L的方式用缓冲液稀释(D)。将B：5μL、C：5μL、D：10μL添加到384孔板中，在室温下温育30分钟。使用Tecan Safire荧光仪在Ex/Em=497/520的条件下检测荧光信号。化合物在以3倍比从2500nM至0.0075nM的总计12个浓度下进行研究，将存在酶且未添加化合物时(仅DMSO)设为0%抑制，将不存在酶且未添加化合物时设为100%抑制，计算出各化合物的抑制率。基于所得到的的抑制率，由非线性回归计算出IC50值(nM)。使用Camostat作为对照化合物，同样地进行试验。
将一些代表性化合物的IC50值(nM)的结果示于表1。表中，Ex表示受试化合物的后述实施例编号。
[表1]
Figure BDA0000477169360000351
一些代表性化合物显示出比作为对照化合物的Camostat更良好的胰蛋白酶抑制活性。
2.使用小鼠的粪便中蛋白浓度上升试验
实验使用6周龄的ICR小鼠(雄性)，以5例作为1组来实施。将小鼠断食15小时后，对于对照组，强制经口给用0.5%甲基纤维素(MC)溶液(5mg/kg)，对于受试药组，将化合物溶解或悬浊在0.5%MC溶液中并强制经口给用(5mg/kg)。然后立即解除断食，使其开始自由摄饵(CE-2)，然后，回收3小时后至9小时后的粪便。将所得到的全部粪便用6mL的蒸馏水溶解、悬浊，以3000rpm离心分离10分钟。通过考马斯亮蓝法(Bradford法)测定所得到的上清中的蛋白浓度，用粪便中蛋白浓度除以粪便总重量，由此计算出1g粪便中所含的粪便中蛋白浓度，由相对于对照的比值研究药效。对进行多次评价的化合物计算平均值。
关于一些代表性化合物，将设对照为1时的粪便中蛋白上升活性的结果示于表2。表中，Ex表示受试化合物的后述实施例编号。
[表2]
Figure BDA0000477169360000361
对于一些代表性化合物，通过胰蛋白酶活性抑制作用，使食饵中的蛋白在未消化的状态下排出，显示出生物体内的蛋白摄取得到良好抑制。
3.多柔比星(DXR)肾病小鼠(肾功能下降模型)试验
实验使用BALB/c小鼠(雌性)。在6周龄的时候尾静脉注射DXR，诱发肾病。受试化合物在给用DXR后立即开始每天给用一次。给药量设定为3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg这3种用量，对照组给用相同用量的载体。从给用药剂开始在1、2、3、4周后分别进行采尿，测定尿中蛋白质排泄量，再在第4周的采尿结束后进行采血，测定血浆中的肌酐量和尿素氮(BUN)量。
上述试验的结果，确认本发明的某些化合物与对照组相比使尿中蛋白质排泄量显著降低。而且，未观察到血浆肌酐量的上升，另外，确认BUN量也比对照组显著降低。
由本试验的结果确认，该化合物良好地抑制了尿中蛋白质排泄量增大等肾功能下降症状，抑制了病态的恶化。
4.大鼠单肾摘除多柔比星(DXR)诱发肾病模型(肾功能下降模型)试验
对10周龄的Wistar大鼠(雄性)进行左肾摘除术，在其1周后，尾静脉内给用DXR(5mg/kg)，由此制作模型。在刚制作好模型后，将受试化合物悬浊在0.5%甲基纤维素(MC)中，以3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg的用量每天2次强制经口给用。对假手术组、对照组强制经口给用0.5%MC。从给用受试药开始在1、2、3、4周后分别进行24小时采尿，测定尿中蛋白质排泄量。在第4周的采尿结束后进行采血，测定血浆中肌酐浓度，一并确认对肾功能的效果。
上述试验的结果，本发明的某些化合物与对照组相比呈用量依赖性显著地抑制尿中蛋白质排泄量，最多抑制约45%。另外，本化合物呈用量依赖性显著地抑制血浆中肌酐的上升，最多抑制约70%。
由本试验的结果确认，该化合物显示出抑制尿中蛋白质排泄增加、抑制血浆中肌酐上升的作用，抑制了病态发展。
如上述试验所示，确认了本发明的一些代表性化合物具有良好的抑制胰蛋白酶的作用并且具有抑制由蛋白向粪便中排出亢进导致的蛋白摄取的作用、降低肾功能下降模型中的尿中蛋白质排泄的作用、降低BUN量的作用、抑制血浆中肌酐上升的作用。因此，式(I)的化合物能够作为胰蛋白酶相关的疾病的预防和/或治疗剂使用，并且能够作为低蛋白饮食的替代药剂用作肾疾病、具体而言为慢性肾病、糖尿病肾病、慢性肾炎、肾病综合征、痛风肾等的预防和/或治疗剂。
含有式(I)的化合物或其盐的一种或两种以上作为有效成分的药物组合物可以通过使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，利用通常使用的方法来制备。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形式。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于经口给药的液体组合物包括药剂学上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些组合物可以通过例如从除菌过滤器中通过进行过滤、配合杀菌剂或者照射而无菌化。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊到无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有一般常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的制剂，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独给药或者以配制好的混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以为用于单次给药或多次给药的吸入器，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、更优选0.1～10mg/kg为适当，将该给药量一次给药或分2次～4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、作为某一方式为0.01～50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中，可以同时给药，或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例，对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例。此外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的缩写。
PEx：制造例编号(表中带“*”的化合物表示该化合物为光学活性体)、Ex：实施例编号(另外，表中带“*”的化合物表示该化合物为光学活性体)、PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号、Syn：通过同样的方法制造的实施例编号、Str：化学结构式(Me：甲基、iPr：异丙基、iBu：异丁基、tBu：叔丁基、Ph：苯基、Boc：叔丁氧羰基、Bn：苄基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、ESI-：m/z值(电离法ESI，没有特别说明的情况下为(M-H)-)、APCI+：m/z值(大气压化学电离法APCI，没有特别说明的情况下为(M+H)+)、APCI-：m/z值(大气压化学电离法APCI，没有特别说明的情况下为(M-H)-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI表示同时测定APCI和ESI)、APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI表示同时测定APCI和ESI)、EI：EI[M]+、CI：CI[M]+、NMR1：二甲亚砜-d6中的1H NMR的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR的δ(ppm)、mp：表示熔点(℃)，该熔点通过下述热分析测定中记载的方法测定。制造例和实施例中的“M”：mol/L、RT：表示超临界色谱或液相色谱中的保留时间，单位为分钟(min)。
另外，结构式中的HCl表示为盐酸盐，TFA表示为三氟乙酸盐，MsOH表示为甲磺酸盐，HCl前的数字表示摩尔比。例如2HCl表示为二盐酸盐。
结构式中双键交叉的化合物(例如，PEx.107)表示为E构型和Z构型的混合物。
试验例热分析测定
(差示扫描量热仪分析(DSC分析))DSC分析使用TA Instrument制造的Q2000和Q1000进行。将约2mg试样填充到专用的铝制样品盘中，在氮气气氛下(50mL/分钟)，将测定范围设定为室温～300℃，以10℃/分钟的升温速度连续地测定在试样与参考(空的铝制样品盘)之间产生的热量变化并进行记录。另外，包含数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。
另外，DSC中的吸热开始温度的值所用的“附近”一词表示大约为该吸热开始(外推开始)的温度的值，优选表示只要在该值上下2℃的范围内即可，更优选表示在该值上下1℃的范围内即可。
制造例1
在4-(4-羟基苯基)丁酸(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(28.0mL)溶液中添加碳酸钾(1.61g)和溴化苄(1.46mL)，在室温下搅拌过夜。将反应悬浊液减压浓缩后，在残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-羟基苯基)丁酸苄酯(2.64g)。
制造例2
在4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸(2.96g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.80g)、4-(4-羟基苯基)丁酸苄酯(2.00g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(286mg)，在室温下搅拌过夜。在反应溶液中添加1M盐酸后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸4-[4-(苄氧基)-4-氧代丁基]苯酯(3.98g)。
制造例3
在4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸4-[4-(苄氧基)-4-氧代丁基]苯酯(3.98g)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中添加10%钯-炭(398mg)，在3个大气压的氢气气氛下，在室温下搅拌3小时。将反应悬浊液进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，得到4-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)苯基]丁酸(3.30g)。
制造例4
在4-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)苯基]丁酸(250mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中添加O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁酯盐酸盐(152mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88.5mg)、1H-苯并三唑-1-醇(62.4mg)和三乙胺(0.0643mL)，在室温下搅拌过夜。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-{4-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)苯基]邻苯二甲酰基}-O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁酯(327mg)。
制造例5
在(2-溴-4-羟基苯基)乙酸苄酯(400mg)的二甲氧基乙烷(4.00mL)和水(1.20mL)的溶液中添加苯基硼酸(182mg)、碳酸钠(396mg)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(50.9mg)，在80℃下搅拌过夜。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(5-羟基联苯-2-基)乙酸苄酯(344mg)。
制造例6
在4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸(500mg)的乙酸(5.00mL)溶液中添加48%氢溴酸水溶液(5.00mL)，在145℃下搅拌过夜。将反应悬浊液减压浓缩后，在残渣中添加水，滤取生成的固体，得到4-羟基-2-(三氟甲基)苯基乙酸(300mg)。
制造例7
在冰冷却下在(2-溴-4-羟基苯基)乙酸苄酯(2.00g)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.13g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(913mg)，在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2-溴-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙酸苄酯(2.63g)。
制造例8
在(2-溴-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙酸苄酯(250mg)的甲苯(5.00mL)溶液中添加水(0.250mL)、磷酸钾(366mg)、三环己基膦(64.4mg)、乙酸钯(II)(25.8mg)和环丙基硼酸(98.6mg)，在110℃下搅拌过夜。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基苯基)乙酸苄酯(210mg)。
制造例9
在冰冷却下在(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-环丙基苯基)乙酸苄酯(586mg)的四氢呋喃(6.89mL)溶液中添加1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.23mL)后，在室温下搅拌过夜。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2-环丙基-4-羟基苯基)乙酸苄酯(398mg)。
制造例10
在4-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-2-氯苯基4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸酯(1.98g)的四氢呋喃(27.1mL)溶液中添加10%钯-炭(196mg)，在常压、氢气气氛下，在室温下搅拌1小时。将反应悬浊液进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，得到[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-3-氯苯基]乙酸(1.78g)。
制造例11
在室温下在1,3-二氯-5-甲氧基苯(10.0g)、多聚甲醛(2.21g)和浓盐酸(100mL)的混合物中添加浓硫酸(1.00mL)。在100℃下加热回流8小时，自然冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在残渣中添加二氧杂环己烷(56.0mL)、1M氢氧化钠水溶液(113mL)，在100℃下加热回流3小时。将反应溶液自然冷却后，添加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)甲醇(4.67g)。
制造例12
在冰冷却下在(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)甲醇(4.66g)的四氢呋喃(50.0mL)溶液中添加三溴化磷(0.846mL)后，在冰冷却下搅拌1小时。在反应悬浊液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，得到2-(溴甲基)-1,3-二氯-5-甲氧基苯(5.45g)。
制造例13
在1,2-二氯-3-甲氧基苯(5.00g)的乙酸(14.0mL)溶液中添加多聚甲醛(1.00g)和25%氢溴酸的乙酸溶液(8.00mL)后，在90℃下搅拌5小时。将反应混合物自然冷却至室温后，添加冰水，滤取生成的固体。将所得到的固体在己烷中重结晶，得到1-(溴甲基)-2,3-二氯-4-甲氧基苯(3.90g)。
制造例14
在室温下在1-(溴甲基)-2,3-二氯-4-甲氧基苯(1.00g)、水(3.00mL)、甲醇(6.00mL)和二甲亚砜(2.00mL)的混合物中添加氰化钠(246mg)后，在40℃下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩后，添加水。滤取生成的固体，得到(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙腈(776mg)。
制造例15
将(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙腈(770mg)溶解在50%乙酸水溶液(8.00mL)中后，添加浓硫酸(4.00mL)，在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，添加到冰水中，滤取生成的固体。用水清洗，得到(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酸(737mg)。
制造例16
在N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸(500mg)的四氢呋喃(4.00mL)和叔丁醇(4.00mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(656mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(30.6mg)后，在室温下搅拌过夜。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(641mg)。
制造例17
在氩气气氛下在N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(570mg)的乙醇(3.00mL)和四氢呋喃(3.00mL)溶液中添加10%钯-炭(138mg)后，在氢气气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应悬浊液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到4-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(431mg)。
制造例18
在80℃下、在氩气气氛下在4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸(469mg)的甲苯(10.0mL)悬浊液中添加1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(1.50mL)后，在80℃下搅拌30分钟。冷却至室温，将反应溶液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(439mg)。
制造例19
在冰冷却下在4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(515mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中添加55%氢化钠(65.0mg)，在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下添加溴乙酸叔丁酯(0.300mL)，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗后、用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(2-{[(苄氧基)羰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}乙基)苯甲酸叔丁酯(473mg)。
制造例20
在(2-溴-4-羟基苯基)乙酸苄酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(12.5mL)溶液中添加氯化亚铜(1.62g)，在140℃下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却后，添加冰水和1M盐酸，进行搅拌。用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2-氯-4-羟基苯基)乙酸苄酯(381mg)。
制造例21
在N-(叔丁氧羰基)-3-氟-L-苯丙氨酸苄酯(659mg)中添加4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液(8.82mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到3-氟-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐(505mg)。
制造例22
在N-{[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]乙酰基}-3-氟-L-苯丙氨酸苄酯(260mg)的四氢呋喃(4.00mL)溶液中添加一滴1M盐酸，在氩气气氛下添加10%钯-炭(20.5mg)，在常压、氢气气氛下，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，得到N-{[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]乙酰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(187mg)。
制造例23
在L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(800mg)的二甲亚砜(3.20mL)溶液中添加碳酸钾(429mg)和丙烯酸叔丁酯(0.901mL)后，利用微波在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(266mg)。
制造例24
在L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(456mg)的乙腈(8.00mL)溶液中添加碳酸钾(510mg)和3-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(400mg)，在室温下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-[3-(叔丁氧羰基)苄基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(340mg)。
制造例25
在冰冷却下在3-(2-氨基乙基)苯甲酸叔丁酯(900mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中添加碳酸钾(600mg)和溴乙酸叔丁酯(0.600mL)，在室温下搅拌5小时。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{2-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}苯甲酸叔丁酯(738mg)。
制造例26
在冰冷却下在[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]乙酸(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(207mg)、二异丙基乙胺(0.0950mL)和N-(2-苯基乙基)甘氨酸叔丁酯(128mg)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-{2-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-3-氯苯基4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸酯(267mg)。
制造例27
使用氩气对N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)进行鼓泡后，添加4-溴-3-氯苯酚(1.00g)、丙烯酸苄酯(1.00mL)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(85.0mg)、三(2-甲基苯基)膦(150mg)和三乙胺(0.700mL)，在氩气气氛下，在100℃下搅拌过夜。将反应悬浊液空气冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2E)-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙烯酸苄酯(1.25g)。
制造例28
在3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯(25.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中添加甘氨酸叔丁酯盐酸盐(37.4g)、碳酸钾(61.7g)，在60℃下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(23.0g)。
制造例29
在N-(3-硝基苄基)甘氨酸叔丁酯(3.39g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中添加三乙胺(7.99mL)。在冰冷却下添加三氟乙酸酐(2.70mL)的二氯甲烷(13.0mL)溶液，在室温下搅拌4小时。在冰冷却下用水稀释，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-(3-硝基苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(4.30g)。
制造例30
在室温下在N-(3-硝基苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(4.30g)、铁(13.2g)、水(41.8mL)和乙醇(83.5mL)的混合物中添加氯化铵(2.54g)，在100℃下加热回流1小时。自然冷却后，将反应悬浊液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到N-(3-氨基苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(3.76g)。
制造例31
在冰冷却下在N-(3-氨基苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(1.95g)和三乙胺(0.981mL)的二氯甲烷(19.5mL)溶液中添加(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1.52g)的二氯甲烷(10.0mL)溶液，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在残渣中添加乙酸乙酯，添加正己烷。滤取析出的固体，得到N-(3-{[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(2.19g)。
制造例32
在N-(3-{[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(2.19g)中添加50%甲醇水溶液(43.9mL)、碳酸钾(1.19g)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩后，将残渣溶解在水中，用1M盐酸中和。用正丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(甲醇-氯仿)纯化，得到N-(3-{[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}苄基)甘氨酸叔丁酯(1.38g)。
制造例33
将N-(3-氰基苄基)-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(1.15g)和羟胺盐酸盐(703mg)悬浊在乙醇(23.1mL)中，在室温下添加三乙胺(1.41mL)，在65℃下搅拌6小时。将反应悬浊液减压浓缩后，在残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-[3-(N’-羟基脒基)苄基]-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(853mg)。
制造例34
在N-[3-(N’-羟基脒基)苄基]-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(853mg)的1,4-二氧杂环己烷(17.1mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(479mg)，在100℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却后，减压浓缩，在残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到N-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-
Figure BDA0000477169360000501
二唑-3-基)苄基]-N-(三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(1.01g)。
制造例35
在6-甲酰基吡啶-2-甲酸乙酯(1.74g)的二氯乙烷(30.0mL)溶液中添加甘氨酸叔丁酯盐酸盐(4.89g)、三乙胺(4.06mL)和乙酸(2.78mL)，在冰冷却下添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.18g)。将反应悬浊液在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，添加碳酸氢钠至成为碱性。将反应混合物用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用碱性硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酸乙酯(2.83g)。
制造例36
在6-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酸乙酯(2.81g)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中添加水(30.0mL)和碳酸氢钠(962mg)后，在冰冷却下添加氯甲酸苄酯(1.47mL)。将反应悬浊液在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6-({[(苄氧基)羰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.27g)。
制造例37
在6-({[(苄氧基)羰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.26g)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(8.00mL)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加1M盐酸(8.00mL)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6-({[(苄氧基)羰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}甲基)吡啶-2-甲酸(2.08g)。
制造例38
在2-甲基喹啉-4-甲酸叔丁酯(4.61g)和四氯化碳(50.0mL)的混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(3.71g)和偶氮二异丁腈(156mg)，在90℃下搅拌5小时。将反应悬浊液过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(溴甲基)喹啉-4-甲酸叔丁酯(2.62g)。
制造例39
在冰冷却下在3-氰基-5-氟苯甲酸叔丁酯(3.00g)的四氢呋喃(60.0mL)-甲醇(30.0mL)的混合溶液中添加氯化钴(II)(4.40g)与水(60.0mL)的混合物后，在氩气气流下添加硼氢化钠(1.54g)，在室温下搅拌30分钟。将不溶物进行硅藻土过滤后，用四氢呋喃-甲醇-水(2:1:2)的混合溶剂清洗后，将滤液减压浓缩。在残渣中添加饱和氯化钠水溶液后，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用碱性硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到3-(氨基甲基)-5-氟苯甲酸叔丁酯(1.46g)。
制造例40
在3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中添加4-氨基苯甲酸叔丁酯(426mg)、碳酸钾(610mg)和碘化钾(36.6mg)，在60℃下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-({[4-(叔丁氧羰基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯(671mg)。
制造例41
在冰冷却下在3-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]丙酸(200mg)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.0700mL)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下添加N-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基]甘氨酸叔丁酯(170mg)和吡啶(0.0500mL)的二氯甲烷(3.00mL)溶液，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(3-{(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)-3-氯苯基4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸酯(210mg)。
制造例42
在2-({[3-(2-氯-4-羟基苯基)丙酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(380mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)溶液中添加氯叔丁基二甲基硅烷(215mg)和咪唑(114mg)，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中添加水、1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-({[3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)丙酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(500mg)。
制造例43
将2-({[3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)丙酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(460mg)的浓盐酸(10.0mL)溶液在50℃下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中添加氯仿-甲醇，滤除不溶物。将滤液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到2-({[3-(2-氯-4-羟基苯基)丙酰基]氨基}甲基)苯甲酸(140mg)。
制造例44
在3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]丙酸叔丁酯(22.5g)的二氯甲烷(67.6mL)溶液中添加三氟乙酸(24.8mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]丙酸(13.5g)。
制造例45
在氩气气氛下、在冰冷却下在[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙酸苄酯(4.39g)的四氢呋喃(80.0mL)溶液中添加1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(37.0mL)，在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下在反应混合物中添加饱和罗氏盐水溶液。在室温下搅拌2小时后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙醇(3.01g)。
制造例46
在冰冷却下在2-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙醇(1.50g)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮(2.70g)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加1M硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙醛(1.01g)。
制造例47
在(2-氯-4-甲氧基苯基)乙醛(1.22g)的甲苯(30.0mL)溶液中添加(三苯基膦烯)乙酸叔丁酯(2.75g)，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物空气冷却至室温后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2E)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酸叔丁酯(1.67g)。
制造例48
在冰冷却下在4-(2-氯-4-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯(1.73g)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中添加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(12.2mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，将液性调节至碱性后，添加1M盐酸直到液性为酸性。滤取析出的不溶物，减压干燥，得到4-(2-氯-4-羟基苯基)丁酸(647mg)。
制造例49
在5-(2-氯-4-羟基苯基)戊酸甲酯(2.28g)的甲醇(20.0mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(28.2mL)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中添加1M盐酸(28.2mL)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，以混合物的形式得到5-(2-氯-4-羟基苯基)戊酸(2.22g)。
制造例50
在3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]丙酸(1.00g)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(1.11g)，在室温下搅拌2小时。接着添加硼氢化钠(520mg)和水(4.00mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]丙烷-1-醇(861mg)。
制造例51
在冰冷却下在4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(3.00g)的吡啶(20.0mL)溶液中添加氯甲酸苄酯(2.62mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苄酯(1.59g)。
制造例52
在4-氨基-3-氯苯酚4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸酯(600mg)的乙醇(6.00mL)-四氢呋喃(6.00mL)溶液中添加1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲醇(195mg)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中添加N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)和四氢呋喃(6.00mL)，在冰冷却下添加硼氢化钠(89.9mg)，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸3-氯-4-(甲基氨基)苯酯(362mg)。
制造例53
在冰冷却下在4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸3-氯-4-(甲基氨基)苯酯(200mg)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中添加吡啶(0.0341mL)和三光气(40.0mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液，在该温度下搅拌30分钟。进一步添加吡啶(0.0155mL)和三光气(22.9mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液，在该温度下搅拌30分钟。在反应溶液中添加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在残渣中添加二氯甲烷(4.00mL)，在冰冷却下添加吡啶(33.5mg)和3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(124mg)的二氯甲烷(4.00mL)溶液，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{[{[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基](甲基)氨甲酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(315mg)。
制造例54
在氮气气流下、在冰冷却下在[4-(苄氧基)-2-氯苯基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(45.0mL)溶液中添加55%氢化钠(471mg)，在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下添加碘甲烷(0.673mL)，搅拌30分钟。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[4-(苄氧基)-2-氯苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.42g)。
制造例55
在冰冷却下在(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苄酯(9.26g)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加四正丁基碘化铵(12.3g)、二异丙基乙胺(11.4mL)和[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(11.8mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)氨基甲酸苄酯(10.3g)。
制造例56
在冰冷却下在2-氯-N-甲基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯胺(1.00g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中添加氯乙酰氯(0.415mL)和三乙胺(0.872mL)，在冰冷却下搅拌1小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-N-(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺(1.08g)。
制造例57
在2-氯-N-(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺(500mg)的乙腈(8.95mL)溶液中添加3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(441mg)、碳酸钾(285mg)和碘化钾(22.8mg)，在60℃下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基){2-[(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(809mg)。
制造例58
在3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基){2-[(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(805mg)的四氢呋喃(16.1mL)溶液中添加1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3.72mL)，在50℃下搅拌4天。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基){2-[(2-氯-4-羟基苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(583mg)。
制造例59
在N-[(苄氧基)羰基]-L-酪氨酸叔丁酯(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中添加碳酸钾(2.71g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(2.01mL)，在90℃下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-[(苄氧基)羰基]-O-(1-叔丁氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-L-酪氨酸叔丁酯(1.21g)。
制造例60
在6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(2.66g)的N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)溶液中添加碳酸锂(1.22g)，在室温下搅拌10分钟。添加溴化苄(2.14mL)，在100℃下搅拌2小时。将反应混合物降温至60℃，添加1M盐酸(40.0mL)后，自然冷却，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，将粗纯化物用冷乙醇(5.00mL)清洗，由此得到6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸苄酯(1.95g)。
制造例61
在6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸(1.05g)的N,N-二甲基甲酰胺(11.0mL)溶液中添加碳酸钠(722mg)、溴化苄(0.775mL)，在室温下搅拌过夜。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(1.04g)。
制造例62
在4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(19.8mL)溶液中添加L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(2.62g)和三乙胺(4.02mL)后，在60℃下加热12小时。在反应悬浊液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-({[(2S)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.31g)。
制造例63
将3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(11.7g)悬浊到48%溴化氢水溶液(200mL)中，在120℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩后，在残渣中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2,6-二氟-4-羟基苯基)丙酸(3.17g)。
制造例64
在冰冷却下在4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基){2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(375mg)的四氢呋喃(7.50mL)溶液中添加55%氢化钠(25.2mg)，在室温下搅拌30分钟。在室温下添加碘甲烷(0.187mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯，在冰冷却下添加水和饱和氯化铵水溶液。对有机层进行萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基){2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(209mg)。
制造例65
在4-氨基-3-氟苯甲酸(500mg)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加N,N’-双叔丁氧羰基-1-胍基吡唑(1.20g)，在室温下搅拌3天。将反应悬浊液减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]-3-氟苯甲酸(669mg)。
制造例66
在(3-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(1.50g)的二氯乙烷(20.0mL)溶液中添加甘氨酸叔丁酯(874mg)和乙酸(1.09mL)后，在冰冷却下添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.69g)。将反应悬浊液在室温下搅拌16小时。在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到N-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苄基]甘氨酸叔丁酯(1.18g)。
制造例67
在[2-(氯甲基)苯基]乙酸叔丁酯(2.31g)的乙腈(23.1mL)溶液中添加甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.41g)和三乙胺(4.01mL)后，在60℃下加热3小时。将反应悬浊液减压浓缩后，在残渣中添加水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-[2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苄基]甘氨酸叔丁酯(2.54g)。
制造例68
在5-甲基-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(10.5mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(1.27g)后，在室温下搅拌2.5小时。接着添加叔丁醇(1.44mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.17mL)后，在50℃下加热24小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯，将有机层依次用1M盐酸、饱和氯化钠水溶液清洗后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到5-甲基-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.78g)。
制造例69
将3-{[{2-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]丙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(300mg)通过利用UV触发器的超临界色谱法(CO2-甲醇)分离纯化后，减压浓缩，得到作为3-{[{2-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]丙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯的两种对映异构体的PEx.69-1(135mg、RT：5.90分钟)和PEx.69-2(134mg、RT：7.35分钟)。另外，为了求出RT而进行的超临界色谱法的条件如下所示。
色谱柱：大赛璐制造的CHIRALPAK IC10×250mm(粒径：5μm)
流动相：CO270%、甲醇30%
流速：10mL/分钟
检测波长：220-300nm
柱温：40℃
背压：100bar
进样量：200μL
化合物浓度：20mg/mL
溶解溶剂：甲醇
制造例70
在[4-(氨基甲基)苯基]乙酸叔丁酯(1.00g)的乙腈(15.0mL)溶液中添加溴乙酸叔丁酯(0.668mL)和三乙胺(0.693mL)后，在室温下搅拌4小时。将反应悬浊液减压浓缩后，在残渣中添加乙酸乙酯。将有机层依次用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苄基]甘氨酸叔丁酯(747mg)。
制造例71
在1-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙酮(500mg)和甲苯(15.0mL)的混合物中添加对甲苯磺酸(110mg)和甘氨酸叔丁酯(0.800mL)后，在120℃下加热18小时。结束后，将反应混合物自然冷却后，减压浓缩。在残渣中添加甲醇(10.0mL)后，在冰冷却下添加硼氢化钠(90.0mg)，在冰冷却下搅拌2小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-{1-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]乙基}甘氨酸叔丁酯(560mg)。
制造例72
在1-叔丁基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯(565mg)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加4-羟基苯甲酸苄酯(405mg)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(555mg)后，在冰冷却下添加三正丁基膦(0.540mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-叔丁基(2S,4S)-4-{4-[(苄氧基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯(273mg)。
制造例73
在2-氯-4-羟基苯甲醛(400mg)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中添加无水硫酸镁(615mg)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(679mg)后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣溶解在甲醇(12.0mL)中后，添加硼氢化钠(193mg)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N-(2-氯-4-羟基苄基)甘氨酸叔丁酯(613mg)。
制造例74
在冰冷却下在二甲基(苄氧基羰基)甲基磷酸酯(2.20g)的四氢呋喃(32.0mL)溶液中添加55%氢化钠(406mg)，在室温下搅拌30分钟。接着添加3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(1.60g)，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中添加水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酸叔丁酯(1.60g)。
制造例75
在5-(溴甲基)间苯二甲酸二叔丁酯(1.00g)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加70%乙胺水溶液(2.21mL)后，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯、接着为氯仿-甲醇)纯化，得到5-[乙基氨基(甲基)]间苯二甲酸二叔丁酯(558mg)。
制造例76
在3-(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)丁-2-烯酸乙酯(525mg)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加5%的铑炭(200mg)后，在氢气气氛下，在室温下搅拌18小时。将反应悬浊液进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(2-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)丁酸乙酯(282mg)。
制造例77
在冰冷却下在55%氢化钠(128mg)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中添加2-(二甲氧基磷酰基)丙酸苄酯(796mg)后，在冰冷却下搅拌30分钟。接着添加4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲醛(720mg)的四氢呋喃(3.00mL)溶液后，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在冰冷却下在残渣的四氢呋喃(10.0mL)溶液中添加1M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.70mL)，在冰冷却下搅拌30分钟。结束后，在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、水、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2E)-3-(2-氯-4-羟基苯基)-2-甲基丙烯酸苄酯(587mg)。
制造例78
在6-羟基喹啉-2-甲酸(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中添加碳酸钾(3.07g)、溴化苄(3.02mL)，在50℃下搅拌6小时。将反应混合物自然冷却后，添加1M盐酸、乙酸乙酯、四氢呋喃，对有机层进行萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用己烷-乙酸乙酯清洗，得到6-(苄氧基)喹啉-2-甲酸苄酯(1.80g)。
制造例79
在-78℃下在6-(苄氧基)喹啉-2-甲酸苄酯(650mg)的四氢呋喃(13.0mL)溶液中添加1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(2.64mL)后，在-78℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加硫酸钠十水合物(680mg)后，在室温下搅拌过夜。滤取不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6-(苄氧基)喹啉-2-甲醛(170mg)。
制造例80
在-78℃下在2-溴-1,3,5-三甲基苯(1.22g)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中添加1.59M正丁基锂的正己烷溶液(3.86mL)后，在-78℃下搅拌30分钟。接着添加(4-溴-2-噻吩基)乙酸叔丁酯(1.55g)的四氢呋喃(15.0mL)溶液后，在-78℃下搅拌30分钟。接着在-78℃下添加1.59M正丁基锂的正己烷溶液(3.51mL)后，在-78℃下搅拌30分钟。进而添加N,N-二甲基甲酰胺(0.451mL)后，在-78℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，对有机层进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(4-甲酰基-2-噻吩基)乙酸叔丁酯(355mg)。
实施例1
在N-{[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]乙酰基}-O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁酯(210mg)中添加4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液(6.38mL)，搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到N-(4-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-L-酪氨酸盐酸盐(120mg)。
实施例2
在冰冷却下在N-{[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]乙酰基}-1-三苯甲基-L-组氨酸叔丁酯(265mg)的二氯甲烷(2.70mL)溶液中添加三氟乙酸(0.619mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，用水清洗，将滤液减压浓缩。将残渣用ODS硅胶柱层析(0.01M盐酸-乙腈)纯化，将纯化物减压干燥，得到N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-L-组氨酸二盐酸盐(54.1mg)。
实施例3
将3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸盐酸盐(727mg)溶解在50%乙腈水溶液(24.0mL)中，在室温下添加1M氢氧化钠水溶液(1.20mL)。在室温下搅拌5小时后，滤取生成的固体，用50%乙腈水溶液清洗。在所得到的的固体中添加50%乙腈水溶液(50.0mL)，在100℃下搅拌30分钟后，缓慢冷却至室温，在室温下搅拌过夜。滤取生成的固体，用50%乙腈水溶液清洗，在40℃下减压干燥。将所得到的固体(601mg)悬浊在50%丙酮水溶液(16.0mL)中，在室温下添加甲磺酸(0.160mL)。在室温下搅拌过夜，将溶剂减压馏去。接着，添加丙酮(25.0mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温，滤取析出的结晶后，在40℃下减压干燥，由此得到3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲磺酸盐(679mg)。
实施例4
在3-{[{[6-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)喹啉-2-基]羰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(659mg)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中添加三氟乙酸(2.40mL)后，在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩后，在残渣中添加乙腈(20.0mL)，再次减压浓缩。将该操作重复2次后，添加乙腈(20.0mL)，在室温下搅拌1小时，再在100℃下加热回流2小时。将反应溶液冰冷却后，添加1M氢氧化钠(1.54mL)。接着添加饱和碳酸氢钠水溶液直到pH为5附近。在冰冷却下搅拌1小时后，滤取不溶物，将滤取物用50%乙腈水溶液清洗后，在50℃下减压干燥。将干燥物(354mg)悬浊在33%乙腈水溶液(9.00mL)中后，添加甲磺酸(0.100mL)。在60℃下搅拌30分钟后，添加水(6.00mL)，在室温下搅拌过夜。滤取析出的结晶，用10%乙腈水溶液清洗后，减压干燥，得到3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸(236mg)。
实施例5
在3-{[{2-[4-({4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-氯苯基]丙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(180mg)的二氯甲烷(1.92mL)溶液中添加三氟乙酸(0.646mL)后，在室温下搅拌过夜。结束后，将反应溶液减压浓缩后，在残渣中添加乙腈(20.0mL)，再次减压浓缩。将该操作重复2次后，在残渣中添加50%乙腈水溶液(5.00mL)，在冰冷却下添加1M氢氧化钠水溶液(0.208mL)。在冰冷却下搅拌1小时后，滤取析出的结晶，将滤取物用10%乙腈水溶液清洗后，减压干燥，得到3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸(92mg)。
实施例A1
在L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐(40μmoL)中添加3-(4-羟基苯基)丙酸(299mg)和4-二甲基氨基吡啶(220mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液0.5mL、以及N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(518mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液0.5mL，在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，添加4-[N’,N’’-双(叔丁氧羰基)胍基]苯甲酸(911mg)的二氯甲烷(60mL)溶液1.0mL和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(518mg)的二氯甲烷(30mL)溶液0.5mL，在室温下搅拌过夜。添加三氟乙酸(0.5mL)，进一步在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，通过利用MS触发器的LC(甲酸水溶液/甲醇)分离纯化后，减压浓缩，得到N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]苯基}丙酰基)-L-天冬氨酸(4.7mg)。
在此，为了求出保留时间(RT)而进行的HPLC的条件如下所示。
液相柱色谱系统：ACQUITY UPLC系统
色谱柱：ACQUITY UPLC HSS T3(Waters)(粒径：1.8μm、内径：2.1mm、长度：50mm)
流动相：A液0.1%甲酸水溶液、B液0.1%甲酸甲醇溶液
流速：0.7mL/分钟；检测波长：254nm；柱温：40.0℃；进样量：1μL
[表3]
Figure BDA0000477169360000661
与上述的制造例和实施例同样地操作，制造后述表中所示的化合物。
以下的表4～表60中示出了制造例化合物的化学结构式，表61～表66中示出了制造例化合物的制造方法和物理化学数据，表67～表89中示出了实施例化合物的化学结构式，表90～表95中示出了实施例化合物的制造方法和物理学数据。另外，与实施例A1的方法同样地操作，制造后述表中所示的实施例A2～A45的化合物。将各实施例化合物的化学结构式、物理化学数据、RT示于表96～表103。
[表4]
Figure BDA0000477169360000671
[表5]
Figure BDA0000477169360000681
[表6]
Figure BDA0000477169360000691
[表7]
Figure BDA0000477169360000701
[表8]
Figure BDA0000477169360000711
[表9]
Figure BDA0000477169360000721
[表10]
Figure BDA0000477169360000731
[表11]
Figure BDA0000477169360000741
[表12]
Figure BDA0000477169360000751
[表13]
Figure BDA0000477169360000761
[表14]
Figure BDA0000477169360000771
[表15]
Figure BDA0000477169360000781
[表16]
[表17]
Figure BDA0000477169360000801
[表18]
[表19]
[表20]
Figure BDA0000477169360000831
[表21]
Figure BDA0000477169360000841
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
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[表26]
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[表27]
[表28]
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[表29]
[表30]
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[表31]
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[表32]
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[表33]
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[表34]
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[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
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[表39]
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[表46]
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[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
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[表51]
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[表54]
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[表59]
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[表67]
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[表70]
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[表71]
[表72]
[表73]
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[表74]
[表75]
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[表76]
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[表80]
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[表83]
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[表90]
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[表91]
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[表103]
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有胰蛋白酶抑制作用，可以用作作为低蛋白饮食疗法的替代药剂的肾疾病的预防和/或治疗剂、以及胰蛋白酶相关的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎、肝性脑病、流感等的预防和/或治疗剂、肾衰竭的预防和/或治疗剂。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0000477169350000011
式(I)中，
环A为下述式(a)、(b)或(c)，
Figure FDA0000477169350000012
R1相同或相互不同，为低级烷基、卤素或-OH，
R2为H、(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基)、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环、可以被取代的非芳香族杂环或-C(O)-低级亚烷基-可以被取代的芳基，
L1为-Y1-低级亚烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-，环A为式(b)或式(c)时，L1还可以为-C(O)-，
L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-Y3-环己烷二基-Y4-或-Y3-亚苯基-Y4-，L2可以进一步与所键合的氮原子和该氮原子上的R2基成为一体而形成可以被取代的环状氨基，
R3为H、可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环或非芳香族杂环，其中，-L2-N(R2)-L1-为-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)r-亚苯基-NH-C(O)-(CH2)n-时(在此，n相同或相互不同，表示0～5的整数，r表示0或1，Rz表示苄基或-CH2-C(O)-OCH3，该苄基可以具有选自由卤素、硝基、低级烷基、-OH和-O-低级烷基组成的组中的取代基)，R3为H以外的基团，
R4相同或相互不同，为可以被卤素取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基、芳香族杂环或非芳香族杂环，
R5为H或低级烷基，
R6为H或低级烷基，
X1、X2和X3相同或相互不同，为CH或N，其中X1、X2和X3中的至少一个为N，
Y1为键或-C(O)-，
Y2为键、-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，
Y3相同或相互不同，为键或低级亚烷基，
Y4相同或相互不同，为键、低级亚烷基或-C(O)-，
m为0～4的整数，
p为0～3的整数，
q为0～4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A为式(a)或式(b)，m为0，p为0或1的整数。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，环A为式(a)，R3为可以被卤素取代的低级烷基、卤素、环烷基或芳基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R2为可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H，L1为-低级亚烷基-、-C(O)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，L2为-(可以被选自由卤素、-CO2H、-OH、-O-低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环和可以被取代的非芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R3为卤素，R2为被选自由-CO2H、被一个以上的-CO2H取代的芳基和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H，p为0，L1为-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-N(R6)-，L2为-(可以被可被选自由-CO2H和-O-低级亚烷基-CO2H组成的组中的一种以上的取代基取代的芳基取代的低级亚烷基)-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，L2为-(可以被可被-O-低级亚烷基-CO2H取代的芳基取代的低级亚烷基)-或-亚苯基-低级亚烷基-。
7.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，环A为式(b)，X1为N，X2和X3为CH，L1为-C(O)-，L2为-可以被可被取代的芳基取代的低级亚烷基-、-低级亚烷基-亚苯基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-，R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基或H，m为0，p为0。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，L2为-低级亚烷基-、-亚苯基-低级亚烷基-或-低级亚烷基-亚苯基-低级亚烷基-，R2为被选自由-CO2H和被一个以上的-CO2H取代的芳香族杂环组成的组中的一种以上的取代基取代的低级烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，L2为-低级亚烷基-或-亚苯基-低级亚烷基-。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为下述化合物或其盐：
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-4-羧基-L-苯丙氨酸、
3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-N-[3-(羧甲基)苯基]甘氨酸、
3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(2-羧乙基)氨基]甲基}苯甲酸、
2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)氨基]甲基}苯甲酸、
2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-O-(羧甲基)-L-酪氨酸、
3-{2-[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]乙基}苯甲酸、
3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-({[{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲酰基](羧甲基)氨基}甲基)苯甲酸、
4-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
5-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}间苯二甲酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-N-[3-(羧甲基)苄基]甘氨酸、
4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙酰基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、
N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、
4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)[(1R)-1-羧乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、
3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
4-({[{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲酰基](羧甲基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、
N-({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]喹啉-2-基}羰基)-N-[4-(羧甲基)苄基]甘氨酸、或
N-({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸。
11.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其为肾疾病的预防用或治疗用药物组合物。
13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造肾疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在肾疾病的预防或治疗中的应用。
15.用于肾疾病的预防或治疗的权利要求1所述的化合物或其盐。
16.一种肾疾病的预防或治疗方法，其包括给对象给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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