ES2291464T3 - Derivados de n-(arilsulfonil)beta-aminoacidos que comprenden un grupo aminoetilo sustituido, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de n-(arilsulfonil)beta-aminoacidos que comprenden un grupo aminoetilo sustituido, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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ES2291464T3 ES02724383T ES02724383T ES2291464T3 ES 2291464 T3 ES2291464 T3 ES 2291464T3 ES 02724383 T ES02724383 T ES 02724383T ES 02724383 T ES02724383 T ES 02724383T ES 2291464 T3 ES2291464 T3 ES 2291464T3
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Bernard Ferrari
Jean Gougat
Yvette Muneaux
Pierre Perreaut
Lionel Sarran
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Abstract

Compuesto de la fórmula: en la que: - R1 representa un grupo fenilvinilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R6, idénticos o diferentes; naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R6, idénticos o diferentes; tetrahidronaftilo; nafto[2, 3-d][1, 3]dioxol-6-ilo; un radical heterocíclico elegido entre quinolilo, isoquinolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-4-ilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, 1, 3-benzotiazol-2-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo o tieno[3, 2-c]piridin-2-ilo; estando dichos radicales heterocíclicos no sustituidos o sustituidos una o varias veces con R6 idénticos o diferentes; - R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) y R3 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R7, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, benzotiofen-5-ilo, 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-ilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, furilo o tienilo, estando dicho radical heterocíclico no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo (C1-C4); - o bien R2 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R6, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, piridilo o indanilo, y R3 representa hidrógeno.

Description

Derivados de N-(arilsulfonil)beta-aminoácidos que comprenden un grupo aminoetilo sustituido, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene como objetivo nuevos derivados de N-(arilsulfonil)beta-aminoácidos que comprenden un grupo aminometilo substituido, su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Estos compuestos presentan una afinidad por los receptores de la bradiquinina (abreviado generalmente como BK por sus iniciales en inglés). La bradiquinina es un nonapéptido que pertenece, como el decapéptido calidina, a la clase de las quininas y que presenta una actividad fisiológica en el campo cardiovascular y como mediador de la inflamación y el dolor. Se distinguen varios receptores de la bradiquinina: los receptores B_{1} y B_{2} (D. Regoli et al., Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46). Más precisamente, los receptores B_{2} son los receptores de la bradiquinina y de la calidina: son predominantes y se les encuentra normalmente en la mayoría de los tejidos; los receptores B_{1} son los receptores específicos de la [des-Arg^{9}]bradiquinina y de la [des-Arg^{10}]calidina: se inducen durante el transcurso de los procesos inflamatorios.
Los receptores de la bradiquinina han sido clonados para diferentes especies, principalmente para la especie humana: receptor B_{1}: J. G. Menke et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586; receptor B_{2}: J. F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184, 260-268.
La solicitud de patente WO 97-25315 describe compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
- R_{I}, R_{II}, R_{III}, R_{IV}, R_{V}, R_{VI}, R_{VII}, R_{VIII}, R_{IX}, R_{X} y R_{XI} tienen diferentes valores. Estos compuestos presentan una afinidad por los receptores de la bradiquinina.
Ahora se han encontrado nuevos compuestos que presentan una afinidad por los receptores de la bradiquinina con una selectividad por los receptores B_{1} de la bradiquinina, que son antagonistas de los receptores B_{1} de la bradiquinina y que presentan ventajas en cuanto a su absorción.
Estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de cualquier patología en la que estén implicados la bradiquinina y los receptores B_{1}, principalmente las patologías de la inflamación y de las enfermedades inflamatorias persistentes o crónicas.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo los compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
en la que:
-
R_{1} representa un grupo fenilvinilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; tetrahidronaftilo; nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ilo; un radical heterocíclico elegido entre quinolilo, isoquinolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo o tieno[3,2-c]piridin-2-ilo; estando dichos radicales heterocíclicos no sustituidos o sustituidos una o varias veces con R_{6} idénticos o diferentes;
-
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) y R_{3} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{7}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, benzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, 1,3-tiazol-2-ilo, furilo o tienilo, estando dicho radical heterocíclico no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
-
o bien R_{2} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridilo o indanilo, y R_{3} representa hidrógeno;
-
R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo -CSNR_{8}R_{9}; un grupo -COR_{13}; un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos metilo o átomos de halógeno;
-
R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} o -CH_{2}N(O)R_{11}R_{12};
-
R_{6} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); 2-fluoroetoxi; trifluorometoxi, metilenodioxi o difluorometilenodioxi;
-
R_{7} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); benciloxi; o trifluorometoxi;
-
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepin-1-ilo, piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) o trifluorometilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo o piperazinilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi; o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo-CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
R_{11} y R_{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinio, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})-espiropiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, difluorometileno o fenilo;
-
R_{13} representa un grupo fenilo, tiazol-2-ilo o piridilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Por alquilo, alquileno o respectivamente alcoxi se entiende un radical alquilo, un radical alquileno o respectivamente un radical alcoxi, lineal o ramificado.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) comprenden al menos un átomo de carbono asimétrico y los enantiómeros o diastereoisómeros puros, así como su mezcla en cualquier proporción son objetivo de la invención.
Preferentemente, la presente invención tiene como objetivo compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
-
R_{1} representa un grupo fenilvinilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; tetrahidronaftilo; un radical heterocíclico elegido entre quinolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, S-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo o nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ilo; estando dichos radicales heterocíclicos no sustituidos o sustituidos una o varias veces con R_{6} idénticos o diferentes;
-
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) y R_{3} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{7}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo no sustituido o sustituido en -2 con dos átomos de flúor; 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo; 1,3-tiazol-2-ilo; 1-benzofuran-2-ilo; 1-benzofuran-5-ilo; furilo; tien-2-ilo; o tien-3-ilo;
-
o bien R_{2} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo; piridilo; o indanilo; y R_{3} representa hidrógeno;
-
R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con un metilo;
-
R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12};
-
R_{6} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); 2-fluoroetoxi; trifluorometoxi, metilenodioxi o difluorometilenodioxi;
-
R_{7} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); benciloxi; o trifluorometoxi;
-
R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-trifluorometilpipiridin-1-ilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, azepin-1-ilo o ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo;
-
R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo-CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
R_{11} y R_{12} representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})espiropiperidinilo (C_{4}-C_{6}), 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, difluorometileno o fenilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
Además, se prefieren algunos valores de los sustituyentes. Así, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la que al menos uno de los sustituyentes tiene un valor especificado a continuación:
a - R_{1} representa un grupo 2,4-dicloro-3-metilfenilo, naftilo, 6-metoxinaft-2-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-metoxibenzotiofen-2-ilo, 3-metil-6-metoxibenzotiofen-2-ilo o 3-metil-1-benzofuran-2-ilo; R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I);
b - R_{2} representa hidrógeno y R_{3} representa preferentemente un grupo benzo[1,3]dioxol-5-ilo o fenilo no substituido o sustituido con un halógeno; R_{1}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I);
c - R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9} y -NR_{8}R_{9} representa preferentemente un radical dialquil (C_{1}-C_{4})amino, muy particularmente un radical N-metilisopropilo; pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una o dos veces por un metilo o un átomo de halógeno; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I);
d - R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} en el que -NR_{11}R_{12} representa un radical etilisobutilamino, etilisopropilamino, etilter-butilamino, diisopropilamino, ciclopentilmetilamino, ciclopentiletilamino o un radical piperidinilo no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo o un átomo de halógeno; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I).
Así, de forma preferente, la presente invención tiene como objetivo los compuestos de la fórmula:
4
en la que:
-
R_{1} representa un grupo 2,4-dicloro-3-metilfenilo, naftilo, 6-metoxinaft-2-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-metoxibenzotiofen-2-ilo, 3-metil-6-metoxibenzotiofen-2-ilo o 3-metil-1-benzofuran-2-ilo;
-
R_{3} representa un grupo benzo[1,3]dioxol-5-ilo o fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno;
-
R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un metilo o un átomo de halógeno;
-
R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical etilisobutilamino, etilisopropilamino, etilter-butilamino, diisopropilamino, ciclopentilmetilamino, ciclopentiletilamino o un radical piperidinilo no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo o un átomo de halógeno;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (Ia) que tienen la configuración (R,R).
Muy particularmente, la presente invención tiene como objetivo un compuesto entre:
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((ciclopentil(etil)amino)
metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoxi-2-naftil) sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((ter-butil(etil)amino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((5-metoxi-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) N-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)bencil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenil-N-(1-piperidinilcarbonil)propanamida;
- (R,R) 2-((3-(4-clorofenil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenilpropa-
noil)amino)-N,N-dietilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(3-fluorofenil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((3-metil-1-benzofuran-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(3-((ter-butil(etil)amino)me-
til)fenil)-N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 3-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)fenil)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxinaftil)sulfonil)
amino)propanoil)amino)-N-isopropil-N-metil propanamida;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), de sus sales y/o sus solvatos o hidratos, caracterizado porque:
se hace reaccionar un ácido o por un derivado funcional de este ácido de la fórmula:
5
en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), X representa bien hidrógeno, bien un grupo R_{1}-SO_{2}- en el que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) o bien un grupo N-protector, con un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que Y representa bien R_{4} tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) o bien un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z representa bien R_{5} tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) o bien un grupo -CN, con la condición de que cuando Y representa R_{4} que representa un fenilo sustituido con un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, Z representa R_{5} que representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo R_{11} y R_{12} tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I); y
-
\vtcortauna cuando X = R_{1}SO_{2}-, Y = R_{4} y Z = R_{5}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I) esperado;
-
\vtcortauna o cuando X \neq R_{1}SO_{2} y/o Y \neq R_{4} y/o Z \neq R_{5}, es decir cuando al menos uno de los grupos X, Y, Z representa respectivamente X = H o un grupo N-protector, Y = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z = -CN, se somete el compuesto así obtenido de la fórmula:
7
a una o varias de las etapas siguientes:
-
\vtcortauna cuando X representa un grupo N-protector, se elimina este grupo y se hace reaccionar el compuesto así obtenido de la fórmula:
8
con un halogenuro de sulfonilo de la fórmula:
(VI)R_{1}SO_{2}-Hal
en la que Hal representa un átomo de halógeno;
-
\vtcortauna cuando Y representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, se hidroliza y se hace reaccionar el ácido así obtenido o un derivado funcional de este ácido de la fórmula:
9 
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula:
(VIII);HNR_{8}R_{9}
en la que R_{8} y R_{9} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I).
-
\vtcortauna cuando Z representa un grupo -CN, se transforma este grupo en R_{5}.
Opcionalmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Durante el transcurso de una cualquiera de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I), o de sus compuestos intermedios de fórmula (II), (III), (IV), (V) o (VII) puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxilo, presentes en una cualquiera de las moléculas implicadas. Esta protección se puede realizar utilizando grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 y en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991. La eliminación de los grupos protectores se puede efectuar en una etapa posterior oportuna utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica y que no afecten al resto de la molécula implicada.
Los grupos N-protectores opcionalmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica tales como por Ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, tritilo o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de la fórmula (I) o los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar en forma de mezcla de isómeros o en forma ópticamente pura. Para obtener compuestos ópticamente puros, se puede bien realizar la separación de los isómeros por métodos conocidos de la química orgánica o bien usar como producto de partida compuestos de fórmula (II) y (III) ópticamente puros y proceder a continuación, si es necesario, por métodos de síntesis no racemizantes conocidos por sí mismos.
En la etapa a) del procedimiento, se preparan los compuestos de la fórmula (I) o los compuestos de la fórmula (IV) usando los métodos clásicos de la química de péptidos, por Ejemplo los descritos en The Peptides, Ed. E. Gross y J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1, 65-104. Los métodos conocidos permiten realizar acoplamientos peptídicos sin racemización de los átomos de carbono de cada aminoácido constitutivo; además, se sabe que las \beta-alaninas \beta-sustituidas en las que el átomo de carbono quiral no es adyacente al grupo carbonilo no sufren racemización (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878). Además, la solicitud de patente EP 0236163 describe procedimientos que permiten conservar la quiralidad de cada aminoácido.
Así, en la etapa a) del procedimiento según la invención, se puede usar como derivado funcional del ácido (II) un derivado funcional que reaccione con las aminas, tal como un anhídrido, un anhídrido mixto, un cloruro de ácido o un éster activado, como el éster de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, el éster de p-nitrofenilo o el éster de benzotriazol-1-ilo.
Cuando se usa el éster de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo del ácido (II), la reacción con la amina (III) se realiza en un disolvente, tal como la N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, tal como a trietilamina o la N-N-diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Cuando se usa un cloruro de ácido, la reacción se realiza en un disolvente, tal como el diclorometano, en presencia de una base, tal como a N-metilmorfolina o la N-N-diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre -60ºC y la temperatura ambiente.
Cuando se usa un anhídrido mixto del ácido (II), este se genera in situ por reacción de un cloroformiato de alquilo (C_{1}-C_{4}) con el ácido de la fórmula (II) en un disolvente, tal como el diclorometano, en presencia de una base, tal como la trietilamina, a una temperatura comprendida entre -70ºC y 50ºC, y se le hace reaccionar con la amina de la fórmula (III) en un disolvente, tal como el diclorometano, en presencia de una base, tal como la trietilamina, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Cuando se usa el ácido de la fórmula (II) mismo, se opera en presencia de un agente de acoplamiento usado en química peptídica, tal como la 1,3-diciclohexilcarbodiimida o bien el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio o el tetrafluoroborato de benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio en presencia de una base, tal como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-etilmorfolina, en un disolvente, tal como el diclorometano, el acetonitrilo o la N,N-dimetilformamida, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Se obtiene así bien directamente un compuesto de la fórmula (I) o bien un compuesto de la fórmula (IV) en la que al menos uno de los grupos X, Y y Z representa respectivamente: X = grupo N-protector, Y = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, Z = -CN y que se transforma en una o varias reacciones por métodos clásicos bien conocidos por el experto en la técnica, en un compuesto de la fórmula (I). Se entiende que cuando son necesarias varias reacciones para transformar un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula (I), el orden de estas reacciones se realiza de forma que no afecte a los otros sustituyentes de la molécula implicada.
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Cuando en el compuesto de la fórmula (IV), X representa un grupo N-protector, se elimina este grupo según los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando X representa un grupo ter-butoxicarbonilo, se elimina por acción de un ácido, tal como el ácido clorhídrico o el ácido trifluoroacético, por Ejemplo en un disolvente, tal como el metanol, el éter etílico, el dioxano, el tetrahidrofurano o el diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente. Después, se hace reaccionar la amina de la fórmula (V) así obtenida con un halogenuro de sulfonilo de la fórmula (VI) (preferentemente un cloruro), en presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) o de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina), en un disolvente, tal como el dioxano, el diclorometano o el acetonitrilo, en presencia o no de un activador, tal como la dimetilaminopiridina (DMAP); la reacción se puede realizar igualmente en piridina en presencia o no de DMAP. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Se obtiene bien un compuesto de la fórmula (I) o bien un compuesto de la fórmula (IV) en la que X = R_{1}SO_{2}-.
Cuando en el compuesto de la fórmula (IV) Y representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, se le hidroliza en medio ácido o básico según los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Después, el ácido de la fórmula (VII) así obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII) según las condiciones descritas anteriormente para la utilización de un compuesto de la fórmula (II). Se obtiene bien un compuesto de la fórmula (I) o bien un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{4} = -CONR_{8}R_{9}.
Cuando en el compuesto de la fórmula (IV) Z representa un grupo ciano, la transformación de este grupo en un grupo R_{5} se realiza según los métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, por reducción del grupo -CN se obtiene bien un compuesto de la fórmula (I) o bien un compuesto de la fórmula (IV) en las que R_{5} = -CH_{2}NH_{2}. Esta reducción se puede realizar por medio de hidrógeno, en presencia de un catalizador, tal como el níquel de Raney®, en un disolvente, tal como el metanol, el tolueno, el dioxano, o una mezcla de estos disolventes, mezclados con amoniaco a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 50ºC.
Se puede transformar el grupo -CN en un grupo R_{5} = -CH_{2}NR_{11}R_{12} según el esquema 1 siguiente:
Esquema 1
10
En la etapa a1 del esquema 1, se realiza la reducción del derivado nitrilo de la fórmula (IV) en un aldehído de la fórmula (IX) según los métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como por Ejemplo el descrito en Synth. Commun., 1990, 20 (3), 459-467. Igualmente, se puede usar el método descrito en Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43 (7/8), 597-612, con la condición de que en el compuesto de la fórmula (IV) X sea diferente de un grupo N-protector lábil en medio ácido.
Después, en la etapa b1 se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (X) con el aldehído de la fórmula (IX) en presencia o no de un ácido, tal como el ácido acético, en un disolvente, tal como el metanol, el diclorometano o el 1,2-dicloroetano, para formar in situ una imina intermedia que se reduce químicamente usando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.
Igualmente, se puede transformar el grupo -CN en un grupo R_{5} según el esquema 2 siguiente:
Esquema 2
11
En la etapa a2 del esquema 2, se realiza la reducción del grupo ciano según los métodos descritos anteriormente.
Luego, en la etapa b2, se transforma la amina así obtenida en un alcohol de la fórmula (XI) según los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por Ejemplo por acción de nitrito de sodio en medio acuoso, en un disolvente, tal como el dioxano, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 110ºC.
En la etapa c2 se trata el alcohol de la fórmula (XI) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como la trietilamina, en un disolvente, tal como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Se obtiene así un compuesto de la fórmula (XII) en la que W = Cl o O-SO_{2}CH_{3} según las condiciones de operación utilizadas.
En la etapa d2, cuando se usa un compuesto de la fórmula (XII) en la que W = Cl, se realiza la reacción con el compuesto de la fórmula (X) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio, en un disolvente, tal como el tetrahidrofurano, la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, el tolueno o el 2-propanol, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC. Cuando se usa un compuesto de la fórmula (XII) en la que W = O-SO_{2}CH_{3}, se realiza la reacción con un compuesto de la fórmula (X) en presencia o no de una base, tal como la trietilamina, en un disolvente, tal como el etanol, la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo o el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC.
En la etapa e2 se realiza la reducción del éster por un agente reductor, tal como el NaBH_{4} o el LiAlH_{4} por ejemplo.
Un compuesto según la invención de la fórmula (I) en la que R_{5} representa un grupo -CH_{2}-N(O)-R_{11}R_{12} se obtiene a partir del compuesto de fórmula (I) análogo en la que R_{5} representa un grupo -CH_{2}-NR_{11}R_{12}, siendo los otros sustituyentes idénticos, la reacción se realiza por acción de un agente oxidante, tal como el ácido metacloroperbenzoico.
Finalmente se obtienen los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Cuando se obtienen los compuestos de la fórmula (I) en forma de base libre, la salificación se realiza por tratamiento con el ácido elegido en un disolvente orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta por Ejemplo en un éter, tal como el éter dietílico, o en un alcohol, tal como el 2-propanol o el metanol, o en acetona o en diclorometano, o en acetato de etilo, o en acetonitrilo, con una disolución del ácido elegido, en uno de los disolventes citados anteriormente, se obtiene la sal correspondiente que se aísla según las técnicas clásicas.
Así, se prepara por Ejemplo el hidrocloruro, el hidrobromuro, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenosulfato, el metanosulfonato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el naftaleno-2-sulfonato, el bencenosulfonato y el para-toluenosulfonato.
Al final de la reacción, los compuestos de la fórmula (I) pueden aislarse en forma de una de sus sales, por Ejemplo el hidrocloruro; en este caso, si es necesario, la base libre puede prepararse por neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, tal como el hidróxido de sodio o la trietilamina, o con un carbonato o bicarbonato alcalino, tal como el carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de la fórmula (VI) son conocidos o se preparan según métodos conocidos. Por ejemplo, el cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo se prepara según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512. El cloruro de quinoleína-2-sulfonilo y el cloruro de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonilo se preparan según el procedimiento descrito en el documento WO 97/25315. El cloruro de 6-metoxinaftaleno-2-sulfonilo se prepara según J. Org. Chem., 1992, 57, 2631-2641. El cloruro de 3-metilbenzotienilo-2-sulfonilo se prepara según J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641.
Los compuestos de la fórmula (VIII) son conocidos o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (X) son conocidos o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que R_{2} representa hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}) en forma racémica o en forma de enantiómeros puros son conocidos (tabla 1) o se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO 97/25315.
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TABLA I
12
13
14 
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Los compuestos de la fórmula (II) en la que R_{3} representa hidrógeno se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, se puede usar el procedimiento descrito en el esquema 3 siguiente en el que R' representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) y Pr representa un grupo N-protector, por Ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo o fluorenilmetoxicarbonilo.
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Esquema 3
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15 
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En la etapa a3 del esquema 3, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) con un éster del ácido acrílico de la fórmula (XIV) para obtener un compuesto de la fórmula (XV). La reacción se realiza en presencia de un ácido, tal como el ácido acético, y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
En la etapa b3, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (XVI) con un halogenuro de sulfonilo de la fórmula (VI), en presencia de una base, tal como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio o la 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente, tal como el dioxano o la piridina, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60ºC.
En la etapa c3 se hidroliza el éster de la fórmula (XVI) así obtenido según los métodos conocidos por los expertos en la técnica y se obtiene el compuesto de la fórmula (II) esperado en la que X = R_{1}SO_{2}-.
Alternativamente, en la etapa d3 se protege el amino-éster de la fórmula (XV) según los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por Ejemplo con un grupo ter-butoxicarbonilo o fluorenilmetoxicarbonilo.
En la etapa e3 se hidroliza el éster de la fórmula (XVII) así obtenido según los métodos conocidos y se obtiene el compuesto de la fórmula (II) en la que X representa un grupo protector.
Alternativamente, según la etapa f3, se hidroliza el éster de la fórmula (XV) en medio ácido o básico para obtener un compuesto de la fórmula (II).
Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o un grupo R_{4} = CONR_{8}R_{9} y Z = -CN son conocidos o se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en los documentos WO 97/25315, EP 0614911 o EP 0 236 164.
\newpage
Los otros compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa R_{4} y Z = -CN se preparan según el esquema 4 siguiente.
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Esquema 4
16 
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En la etapa a4 del esquema 4 se hace reaccionar la benzofenona imina con una amina de la fórmula (XVIII) para obtener un compuesto de la fórmula (XIX). La reacción se realiza en presencia de una base, tal como el cloroformo o el acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 50ºC y en presencia de una base, tal como la trietilamina.
En la etapa b4 el compuesto de la fórmula (XIX) se trata con una base fuerte, tal como el buti-litio, el ter-butilato de potasio o el diisopropilamiduro de litio, para proporcionar un carbanión que se hace reaccionar con 4-(bromometil)benzonitrilo.
La reacción se realiza en un disolvente tal como el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente. Por tratamiento en medio ácido, se elimina el grupo N-protector benzohidrilideno y se obtiene el compuesto de la fórmula (III) esperado.
También se pueden preparar compuestos de la fórmula (XIX) según los métodos descritos en Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (3), 730 o Tetrahedron Lett., 1996, 1137.
Los compuestos de la fórmula (XVIII) son conocidos o se preparan según métodos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la fórmula (XVIII) según el esquema 5 siguiente:
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Esquema 5
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En la etapa a5 del esquema 5 se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XX) con aziduro de sodio para obtener un compuesto de la fórmula (XXI). La reacción se realiza en un disolvente, tal como el dimetilsulfóxido, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En la etapa b5 se realiza la reducción del compuesto de la fórmula (XXI) a un compuesto de la fórmula (XVIII) según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (XVIII) se pueden preparar igualmente por reducción de un nitrilo de la fórmula R_{4}CN, por Ejemplo por acción de LiAlH_{4}.
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Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z representa R_{5} tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) se preparan según el esquema 6 siguiente en el que R' representa un alquilo (C_{1}-C_{4}).
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Esquema 6
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En la etapa a6 del esquema 6 se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII) con \alpha'-dibromo-p-xileno (XXIII) según el método descrito en Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3 (5), 637-650.
En la etapa b6 el compuesto de la fórmula (XXIV) así obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (X) para obtener un compuesto de la fórmula (XXV). La reacción se realiza en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio), en un disolvente, tal como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, el diclorometano o el tolueno, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
En la etapa c6 se elimina el grupo N-protector por acción de un ácido, tal como el ácido clorhídrico.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa R_{4} = CONR_{8}R_{9}, se preparan también según el esquema 7 siguiente en el que R' representa un alquilo (C_{1}-C_{4}).
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Esquema 7
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En la etapa a7 se protege la amina de un compuesto de la fórmula (III) con un grupo ter-butoxicarbonilo y luego se hidroliza el éster así obtenido según los métodos clásicos (etapa b7); a continuación se hace reaccionar el ácido de la fórmula (XXVII) así obtenido con un compuesto de la fórmula (VIII) según los métodos descritos anteriormente (etapa c7) y se desprotege el compuesto (XXVIII) obtenido en medio ácido (etapa d7).
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Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa R_{4} y Z representa R_{5} tal como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) se preparan según el esquema 8 siguiente:
Esquema 8
20
En la etapa a8 del esquema 8 se realiza la reacción del compuesto de la fórmula (XIX) con 4-(bromometil)benzoato de metilo en presencia de una base, tal como el ter-butilato de potasio o la litio-diisopropilamida, en un disolvente, tal como el tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente. Por tratamiento en medio ácido se elimina el grupo protector benzohidrilideno.
En la etapa b8 se protege la amina de la fórmula (XXIX) por reacción con dicarbonato de diter-butilo.
En la etapa c8 se reduce el éster de la fórmula (XXX) así obtenido a un alcohol de la fórmula (XXXI). La reducción se realiza en presencia de un agente reductor, tal como el hidruro de aluminio y litio, el borohidruro de sodio o el hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente, tal como el tetrahidrofurano o el tolueno, y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.
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El alcohol de la fórmula (XXXI) se hace reaccionar en la etapa d8 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como la trietilamina, en un disolvente, tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa e8 se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (XXXII) así obtenido con un compuesto de la fórmula (X) en presencia o no de una base, tal como la trietilamina, en un disolvente, tal como el etanol, la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, el tolueno o el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC.
En la etapa f8 se elimina el grupo N-protector del compuesto de la fórmula (XXXIII) así obtenido por tratamiento en medio ácido.
Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa bien un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o bien R_{4} que representa un grupo -CONR_{8}R_{9}, un radical heterocíclico o un fenilo no sustituido o sustituido con un grupo distinto de un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, y Z representa R_{5} = -CH_{2}NR_{11}R_{12}, se pueden preparar igualmente según el esquema 9 siguiente:
Esquema 9
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En la etapa a9 del esquema 9 se protege la amina de un compuesto de la fórmula (III) según los métodos convencionales.
En la etapa b9 se reduce el nitrilo de la fórmula (XXXIV) a un aldehído de la fórmula (XXXV) según el método descrito en Synth. Commun., 1990, 20 (3), 459-467.
Después, en la etapa c9, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con el aldehído de la fórmula (XXXV) en presencia o no de un ácido, tal como el ácido acético, en un disolvente, tal como el metanol, el diclorometano o el 1,2-dicloroetano, para formar in situ una imina intermedia que se reduce químicamente usando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.
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Por último, en la etapa d9, se elimina el grupo N-protector del compuesto de la fórmula (XXXVI) por tratamiento en medio ácido.
Las aminas de la fórmula (X) son conocidas o se preparan según los métodos conocidos indicados a continuación:
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TABLA II 
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Igualmente se puede transformar un compuesto de la fórmula (XXXV) en un compuesto de la fórmula (XXXVI) según el esquema de reacción siguiente:
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Esquema 9(bis)
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En la etapa a9bis se realiza una aminación reductora en presencia de un agente reductor, tal como el NaHB(OAc)_{3}.
A continuación, bien se procede a una alquilación con un halogenuro de alquilo, por Ejemplo yoduro (etapa b9bis) o bien se procede a una nueva aminación reductora haciendo reaccionar un derivado carbonilado de la fórmula R_{12}O (etapa c9bis), representando R_{12}O una dialquilcetona o un alquilaldehído. Así, por ejemplo, tratando con acetona un compuesto (XXXVbis) en el que R_{11} es ciclopropilo, se obtiene un compuesto (XXXVI) en el que R_{11} es ciclopropilo y R_{12} es isopropilo.
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En el caso en el que Y represente un grupo alcoxicarbonilo, se puede preparar un compuesto (III) en el que Y representa un grupo CONR_{8}R_{9} según el esquema 10 siguiente:
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Esquema 10
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Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y representa un fenilo substituido con un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} y Z representa R_{5} = -CH_{2}NR_{11}R_{12}, se preparan según el esquema 11 siguiente:
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Esquema 11
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Las etapas a11 y b11 se realizan según los métodos descritos en el esquema 5.
La etapa c11 se realiza según el procedimiento descrito en la etapa a4 del esquema 4.
Las etapas d11 a i11 se realizan según los procedimientos descritos en las etapas a8 a f8 del esquema 8.
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Los compuestos de la fórmula (III) en la que R_{4} representa un grupo COR_{13} se pueden preparar según el esquema siguiente:
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Esquema 12
27
En la etapa a12 se hace reaccionar el hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento y en la etapa b12 se añade el derivado litiado del compuesto R_{13}H preparado por acción del butil-litio sobre el compuesto R_{13}H. A continuación se procede según las etapas b9, c9 y d9 del esquema 9 para obtener un compuesto de la fórmula (III) a partir del compuesto de la fórmula (XXXXI).
Los compuestos de la fórmula (III) en la que R_{4} representa un grupo CSNR_{8}R_{9} se preparan por acción del reactivo de Lawesson sobre un compuesto análogo de la fórmula (III) en la que R_{4} representa un grupo CONR_{8}R_{9} y los otros sustituyentes son idénticos (Tetrahedron, 1985, 41 (22), 5061-5087).
Los compuestos de la fórmula (III) ópticamente puros se pueden preparar desdoblando los racémicos por métodos clásicos, tales como los que utilizan agentes ópticamente activos o enzimas. Por ejemplo, cuando en un compuesto de la fórmula (III), Y representa un grupo -CONR_{8}R_{9} o un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z = CN, se pueden usar los métodos descritos en el documento WO 97/25315; cuando en un compuesto de la fórmula (II), Y representa un piridilo y Z = CN, se pueden usar los métodos descritos en Tetrahedron, 1995, 51/46, 12731-12744 o en Synthesis, 1996, Nº 8, 991-996.
Entre los compuestos de la fórmula (III) algunos son nuevos y constituyen un aspecto posterior de la invención.
Los compuestos de la fórmula:
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28 
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en la que:
-
\vtcortauna R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo -CSNR_{8}R_{9}; un grupo -COR_{13}; un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con un metilo;
-
\vtcortauna R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} o -CH_{2}N(O)R_{11}R_{12};
-
\vtcortauna R_{8} y R_{9} representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-trifluorometilpipiridin-1-ilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, azepin-1-ilo o ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo;
-
\vtcortauna R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo-CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
\vtcortauna R_{11} y R_{12} representan cada uno independientemente hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinio, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})-espiropiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o difluorometileno;
-
\vtcortauna R_{13} representa un grupo fenilo, tiazol-2-ilo o piridilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, en forma de racémicos o de enantiómeros puros, son nuevos y forman parte de la invención.
La afinidad de los compuestos según la invención por los receptores B_{1} de la bradiquinina se ha medido en suspensiones de membranas de células MRC5 usando una técnica similar a la descrita por K. H. Schneck et al., en Eur. J. Pharmacol., 1994, 266, 277-282. En este ensayo la afinidad de la [des-Arg^{9}] bradiquinina está comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-7}M, la de la [des-Arg^{10}]calidina es 2.10^{-9}M; y los compuestos de la invención presentan una afinidad que va hasta 10^{-9}M.
La afinidad se expresa en función de la CI_{50}, siendo la CI_{50} la concentración que inhibe al 50% la unión específica del ligando tritiado [des-Arg^{10}]calidina a los receptores de las células MRC5.
La afinidad de los compuestos según la invención por los receptores B_{2} de la bradiquinina se ha medido en suspensiones de membranas de células MRC5 según una técnica similar a la descrita por D. G. Sawutz et al. en Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315. En este ensayo, la afinidad de la bradiquinina expresada en función de la CI_{50} es próxima a 10^{-9}M mientras que los compuestos de la invención no presentan afinidad por los receptores B_{2} de la bradiquinina a la concentración de 10^{-6}M.
El efecto antagonista de los compuestos según la invención ha sido medido in vitro por la inhibición de la contracción de la aorta torácica de conejo provocada por la administración de la [des-Arg^{9}]bradiquinina, después de una pre-incubación del tejido durante 20 horas en una disolución tampón de Krebs saturada en una mezcla de CO_{2}/O_{2}, siguiendo una adaptación de la técnica descrita por L. Levesque et al., Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262.
El efecto antagonista de los compuestos según la invención se ha medido igualmente por la liberación de fosfato de [^{3}H]inositol por fibroblastos de MRC5 en cultivo: después de la incorporación de [^{3}H]mioinositol durante 48 horas, siguiendo la técnica descrita por F. Oury Donat et al., J. Neurochem., 1994, 62, (4), 1399-1407. El efecto antagonista se expresa por el porcentaje de inhibición de la liberación de fosfato de [^{3}H]inositol provocado por la [des-Arg^{10}]calidina a una concentración de 10^{-8}M, sobre los fibroblastos de MRC5 preincubados durante 4 horas en presencia de IL_{1}\beta de concentración 0,5 \mug/mL.
La absorción intestinal de los compuestos según la invención ha sido estudiada in vitro sobre el modelo de monocapa de células CACO-2, siguiendo una adaptación de la técnica descrita por T. Lindmark et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1995, 275 (2), 958-964.
Además, varios compuestos según la invención han sido estudiados in vivo en modelos animales.
El efecto antinociceptivo ha sido verificado sobre un modelo de dolor neuropático en ratas después de la administración de un compuesto según la invención con una dosis de 30 mg/kg oralmente (según el protocolo descrito en Pain, 2000, 86, 265-271).
Se ha observado que un compuesto según la invención, a una dosis de 1 a 30 mg/kg oralmente, inhibe la fase tardía de la nocicepción inducida por la formalina en ratones (Pain, 1987, 203-114); este es el signo de una acción sobre el dolor inflamatorio.
Un modelo de hiperalgia térmica inducida por radiación UV en ratas (Brit. Med. J., 1993, 110, 1441-1444) ha permitido poner en evidencia los efectos anti-hiperálgicos de un compuesto según la invención a una dosis de 1 a 3 mg/kg oralmente.
Los compuestos según la invención podrán ser útiles para el tratamiento o la prevención de numerosas patologías, en particular las patologías de la inflamación, las enfermedades inflamatorias persistentes o crónicas (Drug News and Perspectives, 1994, 10 (7), 603-611), la inflamación neurogénica, el dolor (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198), los dolores crónicos, las neuropatías, el choque séptico, las quemaduras (Pain, 1993, 53, 191-197), las llagas, las enfermedades de las vías respiratorias, el asma, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, el edema (Brit. J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013), el edema cerebral, la angiogénesis (Brit. J. Pharmacol., 1993, 109, 14-17), la diabetes infecciosa del tipo I (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver Colorado, 10-15 Sept. 1995), la vasculopatía diabética, la hipertrofia ventricular, la fibrosis pulmonar y la esclerosis progresiva sistémica.
Como ejemplo, se pueden citar:
- la inflamación, los dolores óseos, los dolores musculares, los dolores articulares, los dolores faciales, las fibromialgias, las hiperalgias, los dolores debidos al cáncer, los dolores perioperatorios, los dolores menstruales, los dolores de cabeza, los dolores dentales, los dolores ginecológicos, las migrañas;
- la hiperactividad de las vías respiratorias en el asma, el asma atópico, el asma alérgico o no alérgico, la bronquitis, la neumoconosis, las enfermedades crónicas obstructivas de las vías respiratorias, la pleuresía, las enfermedades crónicas pulmonares, las rinitis de origen viral o alérgico;
- la resistencia post-capilar, la diabetes, la vasculopatía diabética, los síntomas diabéticos asociados a la insulina (por ejemplo: hiperglicemia, diuresis, proteinuria);
- el choque séptico;
- la enfermedad de Alzheimer, los traumatismos craneales;
- la artritis, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la aterosclerosis, la esclerosis en placas o esclerosis múltiple;
- las enfermedades de las vías digestivas, las enfermedades de las vías urinarias, la cistitis, la pancreatitis, la nefritis, la enterocolitis, la colitis ulcerosa, el síndrome del colon irritable, la enfermedad de Crohn, las enfermedades del hígado;
- las patologías del sistema ocular, la uveitis, la retinitis, el glaucoma;
- las enfermedades de la piel, tales como las enfermedades atópicas, el eccema, la psoriasis, las dermatitis, los pruritos;
- la pérdida de cabello.
Además, los compuestos según la invención son útiles por su efecto antiproliferativo de las células cancerosas; su acción sobre las enfermedades neurodegenerativas, la degeneración de la mielina, las enfermedades degenerativas de origen viral; y su efecto cardioprotector.
Además, los compuestos según la invención son útiles como relajantes musculares, relajantes de los músculos lisos, de los espasmos del tracto gastrointestinal y del útero.
Más generalmente, los compuestos según la invención pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de cualquier patología en la que la bradiquinina tenga un papel determinante, denominadas en la parte siguiente de este texto patologías bradiquinina-dependientes.
Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,5 a 4.000 mg por día, más particularmente de 2,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los compuestos de la fórmula (I) se administran generalmente en dosis unitarias. Dichas dosis unitarias se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales y/o solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar en formas unitarias de administración, mezclados con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa o intranasal y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se añaden al principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico que puede estar compuesto por diluyentes como, por ejemplo, la lactosa, la celulosa microcristalina o el almidón, y por adyuvantes de formulación, como aglutinantes [poli(vinilpirrolidona], hidroxipropilmetil celulosa, etc), agentes fluidificantes, como la sílice, lubricantes, como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol y el estearilfumarato de sodio.
Se pueden añadir a la formulación agentes humectantes o tensioactivos, tal como laurilsulfato de sodio.
Los comprimidos se pueden preparar por diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente.
Los comprimidos pueden ser sin recubrimiento, estar recubiertos como grageas (por Ejemplo con sacarosa) o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación rápida, retardada o prolongada efectuando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel de la formación de película.
Una preparación en cápsulas se obtiene por mezcla simple del principio activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple o granulación seca, húmeda o fusión en caliente), líquidos o semisólidos.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, estar recubiertas o no, con el fin de tener una actividad rápida, prolongada o retardada (por Ejemplo para una forma entérica).
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, acalórico preferentemente, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente para dar gusto y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o correctores de gusto.
Para la administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por Ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para la administración parenteral, intranasal o intraocular se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por Ejemplo propilenglicol o butilenglicol.
Así, para preparar una disolución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un codisolvente, como por Ejemplo un alcohol, tal como el etanol, o un glicol, tal como el polietilenglicol o el propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como el Tween® 80. Para preparar una disolución oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede disolver el principio activo en un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles o colirios.
Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con un depósito en el que el principio activo puede estar en disolución alcohólica.
Para la administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por Ejemplo trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; se puede utilizar igualmente un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo puede presentarse igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por Ejemplo \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo puede formularse igualmente en forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar los implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada dosis unitaria, el principio activo de la fórmula (I) está presente en cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. En general, cada dosis unitaria se ajusta convenientemente según la dosis y el tipo de administración previsto, por Ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares o gotas, de forma que una de dichas dosis unitarias contenga de 0,5 a 1.000 mg del principio activo, preferentemente de 2,5 a 250 mg, debiendo ser administradas de una a cuatro veces por día.
Las composiciones de la presente invención pueden contener, además de los compuestos de la fórmula (I) anteriores o de una de sus sales y/o solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos o las enfermedades indicadas anteriormente. Por ejemplo, una composición farmacéutica según la presente invención puede contener un antagonista de los receptores B_{2} de la bradiquinina asociado a un compuesto según la presente invención.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula (I), o de una de sus sales y/o solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que estén implicados la bradiquinina y los receptores B_{1}.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula (I), o de una de sus sales y/o solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología de la inflamación y las enfermedades inflamatorias persistentes o crónicas.
En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetilo
AcOEt: acetato de etilo
THF: tetrahidrofurano
AcOH: ácido acético
TFA: ácido trifluoroacético;
TEA: trietilamina
DIPEA: diisopropiletilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DCE: dicloroetano
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCU: diciclohexilurea
TBTU: tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Boc: ter-butoxicarbonilo
(Boc)_{2}O: dicarbonato de diter-butilo
Penicilina amidasa comercializada por SIGMA
Alcalasa comercializada por NOVO
Séphadex® LH 20: comercializado por PHARMACIA
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
TBTU: tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
disolución tampón de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}: disolución de 16,66 g de KHSO_{4} y 32,32 g de K_{2}SO_{4} en 1 litro de agua
éter clorhídrico: disolución saturada de HCl gaseoso en éter dietílico
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Salvo indicación contraria los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6} que contiene opcionalmente TFA, la referencia se pone en el DMSO que se sitúa a 2,50 ppm del tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos \delta se indican en ppm.
s: singlete; se: singlete ancho; sd: singlete desdoblado; d: doblete; de: doblete alargado; dd: doblete desdoblado: t: triplete; qd: cuadruplete; qt: quintuplete; mt: multiplete; m: macizo; sp: septuplete.
Cuando aparece únicamente la indicación RMN en la presente memoria descriptiva, esto significa que el espectro RMN registrado en las condiciones indicadas anteriormente es conforme a la estructura esperada.
Los espectros de masa indican el valor de MH^{+}.
Preparaciones Preparación 1.1 Ácido 3-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-fenilpropiónico
29
Se disuelven 4,13 g de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico en una mezcla de 100 mL de dioxano y 25 mL de NaOH 1N, se añaden en porciones 5,6 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo manteniendo el pH = 10,5-10,8 por adición de NaOH 1N y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 400 mL de agua, se acidifica a pH = 2 por adición de HCl 2N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución tampón de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 7,33 g del producto esperado después de trituración en heptano y secado a vacío, F = 126-129ºC.
RMN: \delta (ppm): 2,552,70: mt: 2H; 4,70: t: 1H; 6,85-8,15: m: 12H.
Preparación 1.2 Ácido 3-[metil-(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-fenilpropiónico
30
A) Ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico
A una mezcla de 8,3 g de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico en 35 mL de agua y 5 mL de dioxano, se añaden 8,3 mL de trietilamina y luego, en 30 minutos, una disolución de 12,8 g de dicarbonato de diter-butilo en 25 mL de dioxano y se deja con agitación a TA durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 2,5 por adición de HCl 2N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 12,4 g del producto esperado.
B) Ácido-3-(N-ter-butoxicarbonil-metilamino)-3-fenilpropiónico
A una mezcla de 0,795 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 0,62 mL de yoduro de metilo en 10 mL de THF, se le añaden en porciones 0,27 g de hidruro de sodio al 80% en aceite y se deja con agitación durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con AcOEt, se añade agua y se acidifica a pH = 2 por adición de HCl 1N. Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,82 g del producto esperado.
C) Ácido 3-(metilamino)-3-fenilpropiónico, trifluoroacetato
Se deja 55 minutos con agitación a TA una mezcla de 0,81 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en DCM y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en éter, se añade heptano hasta precipitación, se decanta el disolvente y se seca la goma obtenida. Se obtienen 0,86 g del producto esperado en forma de espumas.
D) Ácido 3-[metil-(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-fenilpropiónico
A una mezcla de 0,85 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 mL de dioxano se le añaden 5 mL de NaOH 1N y luego en porciones 0,698 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo manteniendo el pH = 10-11 por adición de NaOH 1N y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa al pH = 2 por adición de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,65 g del producto esperado en forma de cera.
Preparación 1.3 Ácido 3-(3-metilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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31 
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A) Ácido 3-amino-3-(3-metilfenil)propiónico
A una mezcla de 10,4 g de ácido malónico y 15,4 g de acetato de amonio en 150 mL de 2-metoxietanol, se añaden 11,8 mL de 3-metilbenzaldehído y se calienta a 80ºC durante una noche. Después de enfriamiento a TA, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con éter y se seca. Se obtienen 6,8 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 2,25: s: 3H; 2,80 a 3,05: mt :2H ; 4,55: t: 1H; 7,10 a 7,30: m: 4H.
B) Ácido 3-(3-metilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
A una suspensión de 1,79 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 25 mL de dioxano se le añaden 10 mL de NaOH 1N y luego, en pequeñas fracciones, 2,26 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo manteniendo el pH = 10,5-12 por adición de NaOH 1N y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava la fase acuosa con AcOEt, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl 6N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,37 g del producto esperado después de cristalización en heptano.
Preparación 1.4 Ácido 3-(3,4-dimetilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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32 
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A) Ácido 3-amino-3-(3,4-dimetilfenil)propiónico, hidrocloruro
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5 g de 3,4-dimetilbenzaldehído, 3,88 g de ácido malónico y 5,74 g de acetato de amonio en 50 mL de EtOH. Después de enfriamiento a TA, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con EtOH. Se recoge el precipitado en una mezcla de DCM/HCl 1N, se filtra un insoluble, se decanta el filtrado y se concentra a vacío la fase acuosa ácida hasta el principio de la precipitación, se enfría a 0ºC y se filtra con succión el precipitado formado. Se recoge el precipitado en una mezcla de DCM/MeOH (6/4;v/v), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan a vacío los disolventes. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado después de trituración. Se obtienen 3,01 g del producto esperado, F = 192ºC (dec.).
B) Ácido 3-(3,4-dimetilfenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
A una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 17,4 mL de NaOH 1N en 20 mL de dioxano se le añaden gota a gota una disolución de 1,98 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo en 15 mL de dioxano y se deja con agitación durante una noche a TA. Se neutraliza la mezcla de reacción a pH = 7 por adición de HCl 1N y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de AcOEt/NaHCO_{3} saturada, se filtra el precipitado formado, se recoge en una mezcla de DCM/HCl 1N, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} después de decantación y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,66 g del producto esperado, F = 122ºC (dec.).
Preparación 1.5 Ácido 3-(3,5-metoxifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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33 
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A) Ácido 3-amino-3-(3,5-metoxifenil)propiónico
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5 g de 3,5-dimetoxibenzaldehído, 3,13 g de ácido malónico y 4,64 g de acetato de amonio en 50 mL de EtOH. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se filtra un insoluble, se lava el filtrado con DCM y se concentra a vacío la fase acuosa. Se recoge el residuo en agua y se concentra de nuevo a vacío. Se recoge el residuo en EtOH y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 2,96 g del producto esperado.
B) Ácido 3-(3,5-metoxifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
A una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 4,5 mL de NaOH en 15 mL de dioxano, se le añaden en porciones 1,01 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo y se deja con agitación durante una noche a TA. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se lava la fase acuosa con AcOEt, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con HCl 1N, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,41 g del producto esperado, F = 190ºC.
Preparación 1.6 Ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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34 
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A) Ácido 3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, hidrocloruro
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 3,131 g de ácido malónico y 4,64 g de acetato de amonio en 50 mL de EtOH. Después de enfriar a TA, se filtra con succión el precipitado formado. Se recoge el precipitado en agua, se acidifica a pH = 2 por adición de HCl 1N, se lava la fase acuosa con DCM y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en agua y se concentra de nuevo a vacío. Se recoge el residuo en EtOH y se evapora a vacío. Se obtienen 2,99 g del producto esperado.
B) Ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 1.5 a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 7,65 mL de NaOH 1N en 15 mL de dioxano. Se obtienen 1,33 g del producto esperado.
Preparación 1.7 Ácido 3-(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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35 
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A) Ácido 3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en Biorg. Med. Chem., 1994, 2 (9), 881.
B) Ácido 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
A una suspensión de 2,16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 mL de dioxano se le añade NaOH 1N hasta pH = 11,8 y luego, en pequeñas fracciones, 2,33 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo y se deja con agitación durante 2 horas a TA manteniendo el pH = 10,5-11,5 por adición de NaOH 1N. Se diluye la mezcla de reacción con un volumen igual de agua, se lava con AcOEt, se acidifica la fase acuosa a pH = 1,5 por adición de HCl 6N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución tampón de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,9 g del producto esperado después de cristalización en heptano, F = 173-175ºC.
RMN: \delta ppm): 2,45-2,60: mt: 2H; 4,65: qd: 1H; 5,40-5,70: mt: 2H; 6,45-6,65: mt: 3H; 7,55-7,75: mt: 3H; 7,90-8,10: mt: 4H; 8,35: de : 1H.
Preparación 1.8 Ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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36
A) Ácido 3-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-propiónico
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5 g de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldehído, 3,17 g de ácido malónico y 4,69 g de acetato de amonio en 50 mL de EtOH. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a TA, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con EtOH y luego con agua. Se obtienen 1,965 g del producto esperado después de secado a vacío.
B) Ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(naftalen-2-sulfonilamino)propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 1.5 a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 4,5 mL de NaOH 1N, 15 mL de dioxano y 1,02 g de cloruro de naftalen-2-sulfonilo. Se obtienen 0,876 g del producto esperado después de cristalización en hexano.
Preparación 1.9 Ácido 3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonilamino)propiónico 
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37
A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 1.8 y 4,5 mL de NaOH 1N en 20 mL de dioxano se le añade gota a gota una disolución de 0,570 g de cloruro de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonilo en 15 mL de dioxano y se deja durante 4 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en NaOH 1N, se lava con DCM, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
Preparación 1.10 Ácido 3-[(2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonil)-fenilamino]propiónico 
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38 
\newpage
A) Cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512.
B) Éster metílico del ácido 3-(fenilamino)propiónico
Se calienta a reflujo durante 8 horas una mezcla de 20 mL de anilina, 22 mL del éster metílico del ácido acrílico y 2 mL de ácido acético. Después de concentración a vacío de la mezcla de reacción, se destila a presión reducida el aceite resultante (Eb = 132ºC a 333,3 Pa y luego Eb = 110ºC a 6,66 Pa). Se recoge el producto obtenido en hexano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 25 g del producto esperado.
C) Éster metílico del ácido 3-[(2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonil)fenilamino]propiónico
Se deja con agitación a TA durante una hora una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa A, 1,03 g del compuesto obtenido en la etapa B y 0,08 g de DMAP en 20 mL de piridina. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución tampón de pH = 2 y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,32 g del producto esperado.
D) Ácido 3-[(2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonil)-fenilamino]propiónico
A una disolución de 2,32 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de EtOH y 10 mL de dioxano, se añaden 8,7 mL 1N y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en una disolución saturada de NaHCO_{3}, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,912 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 2,35: t: 2H; 2,5: s: 3H; 4,0: t: 2H; 7,15 a 7,4: m: 5H; 7,45 a 7,65: qd: 2H; 12,2 a 12,5: se: 1H.
Preparación 1.11 2,5-Dioxopirrolidin-1-il éster del ácido 3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropiónico
A una mezcla de 1,78 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 0,578 g de N-hidroxisuccinimida en 15 mL de DCM se le añaden 1,13 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y se deja durante una noche con agitación a TA. Después de filtrado con succión de la 1,3-diciclohexilurea formada, se diluye el filtrado con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,81 g del producto esperado.
Preparación 1.12 Ácido 3-fenil-3-(quinoleína-2-sulfonilamino)propiónico
39
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la preparación 3.13 de la solicitud internacional WO 97/25315.
Preparación 1.13 Ácido (R) 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1.3]dioxol-5-il)-propiónico
40
A) Ácido (R) 3-(fenilacetil)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-propiónico
Se ponen 20 g de hidrocloruro del ácido 3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)propiónico en 10 mL de acetona, 30 mL de agua y 38 mL de TEA a -5ºC y se añaden gota a gota 14 mL de cloruro de fenilacetilo en 20 mL de acetona y luego se agita durante 2 horas a -5ºC. Se concentra la acetona. Se lava la fase acuosa con Et_{2}O y el insoluble se elimina por filtración. Se decanta de nuevo, se lava la fase acuosa con Et_{2}O y luego se acidifica con HCl 1N hasta pH = 2. Se arroja en DCM y se forma un precipitado. Se filtra con succión el precipitado y se lava con DCM. Se obtienen 24 g del compuesto esperado.
B) Ácido (R) 3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-propiónico, HCl
Se ponen 4 g del compuesto de la etapa precedente en 150 mL de agua, se añaden 12,23 mL de KOH 1N y se deja con agitación a TA durante 15 minutos. El pH de la disolución es de aproximadamente 11; se añade AcOH y se ajusta el pH = 7,5 \pm 0,1. Se añaden 250 \muL de penicilina amidasa y se deja durante una noche con agitación a TA y manteniendo el pH = 7,5 \pm 0,1. Se acidifica a pH = 2 por adición de HCl 1N y luego se lava con AcOEt. Se calienta la fase acuosa a 65ºC con carbón vegetal activo durante 5 minutos. Se filtra sobre Celita®, se lava la fase acuosa con Et_{2}O y luego se concentra a sequedad y se evapora. Se recoge en una mezcla de MeOH/DCM (6/4; v/v) y luego se elimina el insoluble (mineral), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 1,75 g del compuesto esperado.
RMN: \delta (ppm): 2,7-3,1: mt: 2H; 4,4: m: 1H; 6,0: s: 2H; 6,9: qd: 2H; 7,1: s: 1H.
C) Ácido (R) 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1.3]dioxol-5-il)-propiónico
Se ponen 1,30 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de dioxano y 20 mL de agua; se añaden 1,8 mL de TEA y luego 1,54 g de (Boc)_{2}O y se deja durante una noche con agitación a TA. Se diluye con agua, se lava con Et_{2}O y luego se acidifica a pH = 2 por adición de KHS_{4}/K_{2}SO_{4}. se extrae con AcOEt y luego se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 0,850 g del compuesto esperado.
\alpha^{25}_{D} = +54^{o} \ (c = 0.5; \ MeOh)
Operando según los métodos descritos anteriormente, se preparan los compuestos de la fórmula (II) descritos en la tabla I siguiente:
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TABLA III
41
42
43
44
45
Preparación 1.14:
RMN: 2,2 ppm: mt: 2H; 2,8 ppm: s: 6H; 4,5 ppm: t: 1H; 6,9 ppm: mt: 6H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: t: 1H; 7,55 ppm: t: 1H; 7,9 ppm: d: 1H; 8,3 ppm: t: 1H.
Preparación 1.15:
RMN;2,55 ppm: mt: 2H; 4,65 ppm: mt: 1H; 6,4-8,0 ppm: mt: 15H; 8,1 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: d: 1H.
Preparación 1.16:
RMN; 2,5-2,7 ppm: mt: 2H; 4,7 ppm: qd: 1H; 7,0-8,1 ppm: mt: 11H; 8,5 ppm: d: 1H.
Preparación 1.17:
RMN (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,55 ppm: s: 3H; 4,0 ppm: t: 2H; 6,05 ppm: s: 2H; 6,6 ppm: dd: 1H; 6,8 ppm: mt: 2H; 7,55 ppm: d: 1H; 7,65 ppm: d: 1H.
Preparación 1.18:
RMN (DMSO + TFA): 2,40-2,65 ppm: mt: 2H; 4,60-4,75 ppm: t: 1H; 6,20 ppm: s: 1H; 7,10-8,40 ppm: m: 9H.
Preparación 1.25:
RMN (250 MHz) : 2,35-2,45 ppm: t: 2H; 3,80-3,90 ppm: t: 2H; 7,30-8,60 ppm: mt: 11H.
Preparación 1.26:
RMN (250 MHz) : 2,35-2,45 ppm: t: 2H; 2,50 ppm: s: 3H; 3,95-4,05 ppm: t: 2H; 7,35-8,50 ppm: mt: 6H.
Preparación 1.27:
RMN (250 MHz) : 2,40 ppm: s: 3H; 2,50-2,60 ppm: t: 2H; 4,15-4,25 ppm: t: 2H; 7,55-8,65 ppm: mt: 6H.
Preparación 1.28:
RMN: 2,55-2,75 ppm: t: 2H; 4,15-4,45 ppm: t: 2H; 7,55-8,75 ppm: mt: 11H.
Preparación 1.29:
RMN (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: t: 2H; 7,25 ppm: dd: 1H; 7,7 ppm: mt: 4H.
Preparación 1.30:
RMN: 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: m: 2H; 7,3-7,6 ppm: mt: 6H.
Preparación 1.31:
RMN (DMSO + TFA): 1,9 ppm: qt: 2H; 2,25 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: mt: 4H; 2,85 ppm: t: 4H; 3,85 ppm: t: 2H; 6,8: dd: 1H; 7,0 ppm: m: 2H; 7,5 ppm: qd: 2H.
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Preparación 1.32 
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46
A) S-(4-metoxi)feniletanotioato
Se disuelven 15 g de 4-metoxibencenotiol en 20 mL de agua que contiene 4,3 g de NaOH y se deja con agitación durante 20 minutos a TA. Se añaden gota a gota 8,5 mL de 1-cloroacetona y se deja durante 1 hora con agitación a TA. Se extrae con éter (2 veces), se seca y se evapora para obtener 20 g del compuesto esperado.
B) 5-metoxi-3-metilbenzotiofeno
Se mezclan 10 g del compuesto de la etapa precedente y 20 mL de ácido polifosfórico en 400 mL de clorobenceno y se deja con agitación durante 1 hora a TA y luego se calienta durante 18 horas a 120ºC. Se deja enfriar y después se decanta. Se recoge el aceite residual en DCM (2 veces) y luego se decanta de nuevo.
Las fases sobrenadantes se reúnen y después se evaporan. Se recoge en DCM y luego se lava con agua y después con una disolución de NaHCO_{3}. Después de evaporación del disolvente, se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano/AcOEt (98/2; v/v) para obtener 5,2 g del compuesto esperado.
C) (5-metoxi-3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfinato de litio
Se disuelven 1,69 g del compuesto de la etapa precedente en 10 mL de THF y se enfría a -20ºC. Se añaden 6,6 mL de butil-litio (1,8M en hexano) en 15 minutos y después, lentamente, SO_{2} en cantidad suficiente para saturar el medio. Después de 20 minutos con agitación a -20ºC se deja volver a TA. Se añaden 50 mL de Et_{2}O y luego se filtra con succión y se seca para obtener 2,4 g del compuesto esperado.
D) Cloruro de 5-metoxi-3-metil-1-benzotiofen-2-sulfonilo
Se ponen en suspensión 2,4 g del compuesto de la etapa precedente en 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se enfría a 5ºC y luego se añaden poco a poco 1,26 g de N-clorosuccinimida y se deja durante una hora con agitación a 5ºC. Se lava con agua y se vuelve a extraer el agua con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases orgánicas, se lava con una disolución de NaCl, se seca y se evapora para obtener 1,8 g del compuesto esperado.
RMN: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0-7,80 ppm: mt: 3H.
E) A continuación se procede según los métodos habituales para obtener el compuesto esperado.
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Preparación 1.33 
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47 
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A) Cloruro de 6-metoxi-3-metil-1-benzotiofen-2-sulfonilo
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en la preparación anterior.
RMN: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0-7,70 ppm: mt: 3H. B)
A continuación se procede según los métodos habituales para obtener el compuesto esperado.
Otros compuestos de la fórmula (II) preparados según los métodos conocidos en la bibliografía o descritos anteriormente se han preparado en forma racémica o en forma de isómeros puros.
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TABLA IV
48 
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49
50
51
(a)
este compuesto se prepara a partir del 1-benzofurancarbonitrilo descrito en la solicitud de patente europea 540041.
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Preparación 2.1 Trifluoroacetato de 2-amino-3-(4-cianofenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
52
A una mezcla de 4,06 g de ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)propiónico y 1,15 mL de pirrolidina en 20 mL de DMF, se le añaden 7,5 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA, manteniendo el pH = 7 por adición de N-etilmorfolina. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (95/5; v/v). Se recoge el producto obtenido en 20 mL de TFA en 20 mL de DCM, se deja durante 30 minutos con agitación a TA y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3,95 g del producto esperado después de secado.
Preparación 2.2 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(ter-butilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
53
A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-(4-bromometil fenil)propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3 (5), 637-650.
B) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(ter-butilamino metil) fenil]propiónico
A una disolución de 0,58 mL de ter-butilamina en 8 mL de DMF, se le añaden 0,76 g de K_{2}CO_{3} y se deja durante 20 minutos con agitación a TA. Después se añade en 3 minutos una disolución de 2,15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 3 mL de DMF y se deja durante 3 horas y 30 minutos con agitación a TA. Se recoge la mezcla de reacción en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,67 g del producto esperado en forma de un aceite.
C) Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(ter-butilaminometil)fenil]propiónico
Se deja durante una noche con agitación a TA una mezcla de 2,66 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 30 mL de una disolución acuosa de HCl 1N en 30 mL de éter. Después de decantación, se añade AcOEt a la fase acuosa ácida y se alcaliniza a pH = 11 por adición de NaOH 10N. Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,88 g del producto esperado en forma de un aceite.
D) Éster etílico del ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-(ter-butilaminometil)fenil]propiónico
A una disolución de 0,88 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 12 mL de dioxano, se le añaden en porciones 0,7 g de dicarbonato de diter-butilo y se deja durante 1 hora 30 minutos con agitación a TA. Se recoge la mezcla de reacción en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,34 g del producto esperado en forma de un aceite.
E) Ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-(ter-butilaminometil)fenil]propiónico
Se deja durante 2 horas con agitación a TA una mezcla de 1,33 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,75 mL de KOH 8,3N en 8 mL de MeOH. Se añade a la mezcla de reacción una mezcla de cloroformo/agua y se acidifica a pH = 4 por adición de HCl 10N. Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente para obtener una primera fracción de 0,54 g del producto esperado. Se concentran a vacío las fases acuosas y las aguas de lavado, se recoge el residuo en 2-propanol, se filtra el insoluble y se concentra a vacío el filtrado para obtener una segunda fracción de 0,51 g del producto esperado.
F) 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-(ter-butilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla de 1,03 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 mL de DMF, se le añaden 0,6 mL de DIPEA y luego 0,28N mL de pirrolidina y 1,46 g de BOP y se deja con agitación a TA durante 4 horas manteniendo el pH = 6por adición de DIPEA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con NaOH 0,2N, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,3 g del producto esperado en forma de un aceite.
G) Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(ter-butilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Se deja durante 50 minutos con agitación a TA una mezcla de 1,29 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 17 mL de TFA en 15 mL de DCM. Después de concentración a vacío de la mezcla de reacción, se recoge el residuo en DCM y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter y luego se decanta el disolvente. Después de secado, se obtienen 1,5 g del producto esperado que se usan tal cual en el Ejemplo 2.
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Preparación 2.3 Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(N-propil-N-metilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona 
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54 
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Este compuesto se prepara según el esquema 9.
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla de 4,06 g de ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)propiónico y 1,15 mL de pirrolidina en 20 mL de DMF, se le añaden 7,5 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA, manteniendo el pH = 7 por adición de N-etilmorfolina. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 3,8 g del producto esperado.
B) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-formilfenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Se enfría a 0ºC una disolución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 mL de una mezcla de piridina/AcOH/H_{2}O (2/1/1; v/v/v), se añaden en atmósfera de argón 10,57 g de hipofosfito de sodio hidratado y luego 1,8 g de níquel de Raney® en agua y se deja durante 10 minutos con agitación a TA. Se calienta la mezcla de reacción a 50ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento a TA, se filtra sobre Celita®, se lava con EtOH y luego con DCM y se concentra a vacío el filtrado. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución al 5% de KHSO_{4}, con una disolución saturada de NaCl, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con AcOEt. Se obtienen 1,7 g del producto esperado, F = 134ºC.
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C) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(N-propil-N-metilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla de 0,77 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,34 mL de N-metilpropilamina en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se le añaden 0,42 mL de AcOH y luego 0,707 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja con agitación a TA durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
D) Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(N-propil-N-metilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla de 0,88 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de MeOH y 5 mL de dioxano, se le añaden 5 mL de HCl 10N y se deja durante 4 horas con agitación a TA. Se añade EtOH y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado después de trituración. Se obtienen 0,83 g del producto esperado, F = 140ºC (dec.).
Preparación 2.4 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
55
A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 2.2 a partir de 0,925 g de dietanolamina en 15 mL de DMF, 1,21 g de K_{2}CO_{3} y 3,6 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.2 en 20 mL de DMF. Se obtienen 4,23 g del producto esperado en forma de un aceite.
B) Éster etílico del ácido 2-amino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa C de la preparación 2.2 a partir de 4,22 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 70 mL de HCL 1N en 70 mL de éter. Se obtienen 1,87 g del producto esperado en forma de cera.
C) Éster etílico del ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa D de la preparación 2.2 a partir de 1,87 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de dioxano y 1,4 g de di-ter-butilcarbonato. Se obtienen 2,15 g del producto esperado.
D) Ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]propiónico
Se deja durante 3 horas con agitación a TA una mezcla de 2,13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,3 mL de KOH 8,3N en 15 mL de MeOH. Después, se vuelven a añadir 0,3 mL de KOH 8,3N y se deja durante 1 hora con agitación a TA. Se añade a la mezcla de reacción una mezcla de AcOEt/H_{2}O y se acidifica a pH = 3,7 por adición de HCl 1N. Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente para obtener una primera fracción del producto esperado. Se concentra a vacío la fase acuosa, se recoge el residuo en una mezcla de MeOH/2-propanol (1/1; v/v), se filtra el insoluble y se concentra a vacío el filtrado para obtener una segunda fracción. Se obtienen 1,66 g del producto esperado en forma de un sólido blanco.
E) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa F de la preparación 2.2 a partir de 0,95 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 12 mL de DMF, 0,6 mL de DIPEA, 0,24 mL de pirrolidina y 1,44 g de BOP. Se obtiene el producto esperado en forma de cera que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
F) Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa G de la preparación 2.2 a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente y 18 mL de TFA en 15 mL de DCM. Se obtiene el producto esperado, que se utiliza tal cual en el Ejemplo 4.
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Preparación 2.5 Tritrifluoroacetato de 1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etilamina
56
A) 4-(Azidometil)benzoato de metilo
A una disolución de 5,73 g de 4-(bromometil)benzoato de metilo en 30 mL de DMSO, se le añaden en 5 minutos 8,13 g de aziduro de sodio y se deja durante 3 horas y 30 minutos con agitación a TA. Se extrae la mezcla de reacción con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4,72 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
B) Hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo
Se enfría a 4ºC una disolución de 4,71 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de THF, se le añaden en 30 minutos y en porciones 6,57 g de trifenilfosfina y se deja durante 6 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Después se añaden 0,68 mL de agua y se deja durante 16 hora con agitación a TA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes a vacío. Se recoge el residuo en éter, se filtra un insoluble, se concentra a vacío el filtrado y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH/NH_{4}OH (90/10/0,2; v/v/v). Se recoge el producto obtenido en MeOH, se añade HCl 10N hasta pH = 1 y se concentra a vacío. Se obtienen 4,25 g del producto esperado.
C) 4-(Benzohidrilidenaminometil)benzoato de metilo
Se deja durante una noche con agitación a TA una mezcla de 3,03 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 2,07 mL de trietilamina y 2,51 mL de benzofenona imina en 50 mL de DCM. Se recoge la mezcla de reacción en DCM, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 5,33 g del producto esperado en forma de un aceite.
D) 4-[1-amino-2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]benzoato de metilo
Se enfría a -50ºC una disolución de 5,32 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 mL de THF, se añaden en 35 minutos 10,3 mL de una disolución 1,6M de n-butil-litio en hexano y se deja durante 30 minutos con agitación entre -50ºC y -30ºC. Se enfría de nuevo a -50ºC la mezcla de reacción, se añade en 30 minutos una disolución de 3,78 g de 4-(bromometil)benzoato de metilo en 25 mL de THF y se deja durante 4 horas con agitación después de que la temperatura haya vuelto a TA. Después se añaden a la mezcla de reacción 50 mL de HCl 1N y se deja durante 16 horas con agitación a TA. Se decanta la mezcla de reacción, se lava la fase ácida con éter, se alcaliniza la fase acuosa ácida a pH = 10 por adición de NaOH 10N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,88 g del producto esperado en forma de un sólido blanco pastoso.
E) 4-[1-(ter-Butoxicarbonilamino)-2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]benzoato de metilo
A una disolución de 3,88 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de dioxano, se le añaden en porciones 2,04 g de dicarbonato de diter-butilo y se deja durante 3 horas con agitación a TA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución tampón de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,3 g del producto esperado después de cristalización en éter.
F) N-ter-butoxicarbonil-1,2-bis[4-(hidroximetil)fenil]etilamina
A una suspensión de 0,456 g de hidruro de aluminio y de litio en 25 mL de THF, se le añade en 40 minutos una disolución de 1,24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 mL de THF y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se añade a continuación a la mezcla de reacción una mezcla de AcOEt/hielo, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,95 g del producto esperado en forma de un sólido blanco.
G) Metanosulfonato de 4-[2-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-metanosulfoniloximetilfenil)etil]bencilo
Se enfría a 4ºC una disolución del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de DCM y 3 mL de THF, se añaden 0,82 mL de trietilamina y luego en 10 minutos una disolución de 0,45 mL de cloruro de metanosulfonilo en 1 mL de DCM y se deja durante 3 horas y 30 minutos con agitación a TA. Se recoge la mezcla de reacción en DCM, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,21 g del producto esperado.
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H) N-(ter-butoxicarbonil)-1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etilamina
Se calienta a 60ºC durante 4 horas una mezcla de 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,05 mL de dietilamina en 20 mL de EtOH. Después de enfriamiento a TA, se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH/NH_{4}OH (85/15/0,2; v/v/v). Se obtienen 0,51 g del producto esperado.
I) Tritrifluoroacetato de 1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etilamina
Se deja durante 45 minutos con agitación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en DCM y se concentra de nuevo a vacío. Se obtienen 0,82 g del producto esperado en forma de un aceite.
Preparación 2.6 Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
57
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa C de la preparación 2.3 a partir de 0,84 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2.3, 0,263 mL de piperidina, 10 mL de 1,2-dicloroetano, 0,452 mL de AcOH y 0,771 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se recoge el producto obtenido en éter, se filtra un insoluble y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 0,975 g del producto esperado en forma de un aceite.
B) Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa D de la preparación 2.3 a partir de 0,97 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 10 mL de MeOH, 5 mL de dioxano y 10 mL de HCl 10N. Se obtienen 0,91 g del producto esperado, F = 170ºC (dec.).
RMN: 1,2-2,0 ppm: m: 10H; 2,4-3,4 ppm: m: 10H; 4,2 ppm: s.e: 3H; 7,2 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: s: 3H; 11,2 ppm: s: 1H.
Preparación 2.7 Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
58
Este compuesto se obtiene según el esquema 10, mediante las etapas de preparación D, E y F.
A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propiónico
Se deja durante 2 horas con agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.2, 0,235 mL de dietilamina y 0,307 g de K_{2}CO_{3} en 10 mL de DMF. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,927 g del producto esperado en forma de un aceite.
B) Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propiónico
Se deja durante 2 horas con agitación a TA una mezcla de 0,927 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 mL de HCl 1N en 30 mL de éter. Después de decantación, se lava la fase ácida con éter, se alcaliniza la fase acuosa a pH = 11 por adición de NaHCO_{3} sólido, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,395 g del producto esperado.
C) Éster etílico del ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propiónico
A una disolución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de DCM, se le añaden 1,72 g de dicarbonato de diter-butilo y luego 1,1 mL de trietilamina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,6 g del producto esperado, F = 56ºC.
D) Ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]propiónico
A una disolución de 2,55 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 mL de EtOH y 20 mL de dioxano, se le añaden 10,1 mL de KOH 1N y se calienta durante 1 hora a 60ºC. Después de enfriamiento a TA, se añaden 10 mL de HCl 1N y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se obtiene el azeótropo del residuo por adición de una mezcla de EtOH/tolueno y luego concentración a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de DCM/MeOH (9/1; v/v), se filtra un insoluble y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 2,4 g del producto esperado.
E) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-il)propan-1-ona
A una mezcla de 1,53 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,365 mL de pirrolidina en 10 mL de DMF, se le añaden 0,61 mL de trietilamina y luego 2,12 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado.
F) Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
A una disolución de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de dioxano y 10 mL de MeOH, se le añaden 6 mL de HCl concentrado y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en EtOH y se concentra de nuevo a vacío. Se recoge el residuo en éter y se decanta el disolvente después de trituración. Se obtienen 1,37 g del producto esperado en forma de goma.
Preparación 2.8 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida
59
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
A una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa D de la preparación 2.7 y 0,208 mL de N-metilisopropilamina en 10 mL de DMF, se le añaden 0,279 mL de trietilamina y luego 0,973 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,65 g del producto esperado.
B) Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
A una disolución de 0,63 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 mL de DCM, se le añaden 5 mL de TFA y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en éter iso y se decanta el disolvente después de trituración. Se obtiene el producto esperado después de secado a vacío.
Preparación 2.9 Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N,N-diisopropil propionamida
(III), 
\;
2HCl: Y = -CO-N(iPr)_{2}; Z = -CH_{2}-N(Et)_{2} A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)-N,N-diisopropil propionamida
Se enfría a 0ºC una mezcla de 1 g de ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)propiónico y 0,540 g de diisopropilamina en 10 mL de DCM, se añaden 0,960 mL de trietilamina y luego 1,76 g de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio y se deja durante 2 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución al 5% de KHSO_{4}, con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 0,4 g del producto esperado, F = 172ºC.
B) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-formilfenil)-N,N-diisopropil propionamida
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 2.3 a partir de 0,380 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 25 mL de una mezcla de piridina/AcOH/H_{2}O (2/1/1;v/v/v), 1,8 g de hipofosfito de sodio hidrato y 0,31 g de níquel de Raney®. Se obtienen 0,35 g del producto esperado sin realizar la cromatografía, F = 152ºC.
C) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(dietilaminometil)fenil)-N,N-diisopropilpropionamida
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa C de la preparación 2.3 a partir de 0,333 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,135 mL de dietilamina, 10 mL de 1,2-dicloroetano, 0,08 mL de AcOH y 0,281 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se obtienen 0,4 g del producto esperado.
D) Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(dietilaminometil)fenil]-N,N-diisopropilpropionamida
A una mezcla de 0,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de MeOH y 5 mL de dioxano, se le añaden 5 mL de HCl concentrado y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en EtOH y se evapora a vacío. Se obtienen 0,37 g del producto esperado.
Preparación 2.10 Tritrifluoroacetato de 2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirid-3-il)etilamina
60
A) Benzohidrilideno-pirid-3-ilmetilamina
A una disolución de 2,8 mL de benzofenona imina en 50 mL de DCM, se le añaden 1,7 mL de 3-(aminometil)piridina y se deja durante una noche con agitación a TA. Se vuelven a añadir 0,28 mL de benzofenona imina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4,56 g del producto esperado.
B) 4-[2-amino-2-(pirid-3-il)etil]benzoato de metilo
Se enfría a -78ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de THF, se añaden 8,2 mL de una disolución 1,5M de litio diisopropilamida en ciclohexano y se deja durante 30 minutos con agitación dejando que la temperatura suba a -20ºC. Se enfría de nuevo a -78ºC, se añade gota a gota una disolución de 2,82 g de 4-(bromometil)benzoato de metilo en 10 mL de THF y se deja durante 2 horas con agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a TA. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC, se añaden lentamente 25 mL de HCl 1N y luego una disolución de HCl concentrado hasta pH = 2-3 y se deja durante una noche con agitación a TA. Se añade a la mezcla de reacción una mezcla de éter/agua (1/1; v/v), después de decantación se extrae la fase orgánica con una disolución de HCl 1N, se alcalinizan las fases acuosas reunidas hasta pH = 8 por adición de NaOH concentrado, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 2 g del producto esperado.
C) 4-[2-(ter-Butoxicarbonilamino)-2-(pirid-3-il)etil]benzoato de metilo
A una disolución de 1,95 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de DCM, se le añaden 1,83 g de dicarbonato de diter-butilo y luego 1,16 mL de trietilamina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt de (60/40; v/v) hasta (40/60; v/v). Se obtienen 1,3 g del producto esperado.
D) N-ter-butoxicarbonil-2-(4-hidroximetilfenil)-1-(pirid-3-il)etilamina
Se enfría a -78ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 1,13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de THF, se añaden gota a gota 7,2 mL de una disolución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno y se deja durante 2 horas con agitación dejando que la suba a 0ºC. Se enfría a -40ºC la mezcla de reacción, se vuelven a añadir 7,2 mL de una disolución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno y se deja durante 2 horas con agitación dejando que la temperatura vuelva a subir a 0ºC. Se añaden 40 mL de una disolución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (40/60; v/v). Se obtienen 0,62 g del producto esperado después de cristalización en éter, F = 130ºC.
E) N-ter-butoxicarbonil-2-(4-(dietilaminometilfenil)-1-(pirid-3-il)etilamina
Se enfría a 0ºC una disolución de 0,61 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de DCM, se añaden 0,311 mL de trietilamina y luego 0,16 mL de cloruro de metanosulfonilo y se deja durante 30 minutos con agitación a 0ºC. Después, 0ºC, se añaden 0,58 mL de dietilamina y se deja durante 3 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DMC, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,45 g del producto esperado.
F) Tritrifluoroacetato de 2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirid-3-il)etilamina
Se deja durante 15 minutos con agitación a TA una mezcla de 0,45 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en éter, se decanta el disolvente y se utiliza tal cual el producto bruto obtenido.
Preparación 2.11 Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propiónico
61
A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propiónico
Se enfría a 0ºC una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.2 y 0,29 mL de N-metiletilamina en 10 mL de DMF, se añaden 0,307 de K_{2}CO_{3} y se deja durante 4 horas con agitación a 0ºC. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución saturada de NaCl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
B) Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]propiónico
Se deja durante una noche con agitación a TA una mezcla del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15 mL de HCl 1N en 15 mL de éter. Después de decantación, se alcaliniza la fase acuosa a pH = 11 por adición de Na_{2}CO_{3}, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,43 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en el Ejemplo 13.
Preparación 2.12 Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propiónico
(III): 
\;
Y = -CO_{2}Et; Z = -CH_{2}N(nPr)_{2} A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa A de la preparación 2.11 a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.2, 0,335 mL de de dipropilamina y 0,307 g de K_{2}CO_{3} en 10 mL de DMF. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
B) Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(dipropilaminometil)fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 2.11 a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15 mL de HCL 1N en 15 mL de éter. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2.13 Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(diisopropilaminometil)fenil]propiónico
(III): 
\;
Y = -CO_{2}Et; Z = -CH_{2}N(iPr)_{2} A) Éster etílico del ácido 2-(benzohidrilidenamino)-3-[4-(diisopropilaminometil)fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa A de la preparación 2.11 a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.2, 0,320 mL de de diisopropilamina y 0,307 g de K_{2}CO_{3} en 10 mL de DMF. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
B) Éster etílico del ácido 2-amino-3-[4-(diisopropilaminometil)fenil]propiónico
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa B de la preparación 2.11 a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente y 30 mL de HCL 1N en 30 mL de éter. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
Preparación 2.14 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(ter-butilmetilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida, isómero (R)
62
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la preparación 2.3, utilizando como producto de partida el ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-[4-(ter-butilmetilaminometil)fenil]propiónico, isómero (R), como producto de partida.
RMN: 0,8-1,2 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H;2,5 ppm: d: 6H; 3,0 ppm: m: 2H; 3,9 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,3-7,5 ppm: mt: 4H.
Preparación 2.15 Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida
63
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-cianofenil)-N-isopropil-N-metil propionamida
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la preparación 1.6 de la solicitud internacional WO 97/25315.
B) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-(4-formilfenil)-N-isopropil-N-metil propionamida
Se enfría a 0ºC una disolución de 9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 600 mL de una mezcla de piridina/AcOH/H_{2}O (2/1/1; v/v/v), se añaden en atmósfera de argón 47 g de hipofosfito de sodio hidratado y luego 8 g de níquel de Raney® en agua y se deja durante 10 minutos con agitación a TA. Se calienta a 55ºC durante 3 horas la mezcla de reacción. Después de enfriamiento a TA, se filtra sobre Celita®, se lava con EtOH y luego con DCM y se concentra a vacío el filtrado. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución al 5% de KHSO_{4}, con una disolución saturada de NaCl, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 7,6 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de éter iso/pentano, F = 122ºC.
C) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
A una mezcla de 0,55 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,172 mL de piperidina en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se le añaden 0,18 mL de AcOH y luego 0,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja durante una noche con agitación a TA. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,65 g del producto esperado.
D) Dihidrocloruro de 2-amino-3-[4-(piperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
A una mezcla de 0,65 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de MeOH y 5 mL de dioxano, se le añaden 3,5 mL de HCl 10N y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en EtOH y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado después de trituración. Se obtienen 0,64 g del producto esperado, F = 165ºC (dec.).
Preparación 2.16 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(N-ciclopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida
64
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(N-ciclopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida
A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2.15 y 2,15 g de N-metilciclopentilamina en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se le añaden 0,164 mL de AcOH y luego 0,456 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja con agitación a TA durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica una disolución saturada de NaHCO_{3} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en AcOEt, se extrae con una disolución tampón de pH = 4, se lava la fase acuosa ácida con AcOEt, se alcaliniza la fase ácida por adición de una disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,31 g del producto esperado.
B) Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(N-ciclopentil-N-metilaminometil)fenil]-N-isopropil-N-metilpropionamida
Se deja durante 2 horas con agitación a TA una mezcla de 0,309 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se obtiene el producto esperado, que se utiliza tal cual en el Ejemplo 36.
Preparación 2.17 Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(4-hidroxipiperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
65
A) 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxipiperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2.15 y 0,146 g de 4-hidroxipiperidina en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se le añaden 0,164 mL de AcOH y luego 0,456 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja durante 24 horas con agitación a TA. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,622 g del producto esperado.
B) Ditrifluoroacetato de 2-amino-3-[4-(4-hidroxipiperid-1-ilmetil)fenil]-N-isopropil-N-metil propionamida
Se deja durante 1 hora con agitación a TA una mezcla de 0,622 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual posteriormente.
Preparación 2.18 Trifluoroacetato de (R) 1-[2-amino-3-(4-cianofenil)propionil)pirrolidina
66
A) Éster etílico del ácido 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)propiónico
Se añaden progresivamente 26 g de Boc_{2}O en disolución en 100 mL de DCM a una disolución de 25,5 g del hidrocloruro del éster etílico del ácido 2-amino-3-(4-cianofenil)propiónico y 13,9 mL de NEt_{3} en 400 mL de DCM. Después de 6 horas de agitación a TA, se lava el medio de reacción con una disolución de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del DCM, se tritura el residuo en heptano para dar 29 g de polvo blanco.
B) Éster etílico del ácido (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)propiónico
Una mezcla de 24 g del producto obtenido en la etapa precedente y 8,4 g de NaHCO_{3} en 900 mL de AcOEt y 500 mL de H_{2}O se trata con 2 mL de Alcalasa® durante 24 horas a TA. Se decantan las 2 fases; la fase AcOEt se vuelve a lavar con 100 mL de una disolución al 10% de NaHCO_{3} que se une a la primera fase acuosa y la fase acuosa se vuelve a lavar con 100 mL de AcOEt que se unen a la primera fase de AcOEt. La fase AcOEt así obtenida se seca sobre Na_{2}SO_{4} y luego se evapora a sequedad; se obtienen 12,45 g de compuesto B.
\alpha ^{25}_{D} = +8.8^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
C) Ácido (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)-propiónico
A 12,18 g del compuesto B en disolución en 180 mL de MeOH, se le añaden 43 mL de disolución de NaOH 1N y se agita durante 1 hora a TA. Luego se añaden 43 mL de disolución de HCl 1N y se evaporan 150 mL de metanol, después se recoge en AcOEt y se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 11 g del compuesto esperado, después de cristalización en una mezcla de Et_{2}O/heptano.
\alpha ^{25}_{D} = -9.5^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
D) Éster con N-hidroxisuccinimida del ácido (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)propiónico
A 10 g del ácido obtenido anteriormente disueltos en 10 mL de dioxano, se le añaden 4,2 g de NSuOH y luego en 20 minutos se le añaden 8,62 g de DCC disueltos en 30 mL de dioxano. Después de una noche de agitación a TA, se filtra la DCU formada y se lava con dioxano. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se tritura en éter para dar un sólido que se filtra y se seca. Se obtienen 12,09 g del compuesto esperado.
\alpha ^{25}_{D} = +27.1^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
E) (R) 1-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)propionil)pirrolidina
A 11,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente disueltos en 150 mL de acetonitrilo más 20 mL de DMF se le añaden en 10 minutos 2,6 mL de pirrolidina disuelta en 20 mL de acetonitrilo. Después de 1 noche con agitación a TA, se elimina un poco del insoluble y se concentra el filtrado a vacío. El residuo se recoge en AcOEt y se lava con una disolución de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl; después de secado sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora el AcOEt a vacío y el residuo se tritura en éter, se obtienen 9,3 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco.
\alpha ^{25}_{D} = -29.2^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
F) Trifluoroacetato de (R) 1-[2-amino-3-(4-cianofenil)propionil)pirrolidina, trifluoroacetato
Se agitan durante 35 minutos 8,7 g del producto obtenido en la etapa precedente en una mezcla de 50 mL de DCM y 50 mL de TFA. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo en isopropanol y se vuelve a evaporar a sequedad, se obtienen 8,67 g del compuesto esperado en forma sólida.
\alpha ^{25}_{D} = -46^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
Preparación 2.19 Trifluoroacetato de (R) 2-amino-3-(4-diisopropilaminometilfenil-N-isopropil-N-metil propionamida
670
A) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)-N-isopropil-N-metilpropionamida
Se ponen 2 g del ácido obtenido en la preparación 2.18, etapa C, en 20 mL de DCM en presencia de 750 \muL de isopropilmetilamina, 1,26 mL de DIPEA y 3,2 g de BOP y luego se deja durante 4 horas con agitación a TA. Se concentra a sequedad y luego se extrae con AcOEt, después se lava sucesivamente con agua, con una disolución tampón de pH = 2, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2,40 g del compuesto esperado.
B) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-formilfenil)-N-isopropil-N-metilpropionamida
Se ponen 2,4 g del compuesto de la etapa precedente en 130 mL de disolvente constituido por una mezcla de piridina/AcOH/agua (2/1/1; v/v/v); se añaden 2,45 g de níquel de Raney y 12,12 g de NaH_{2}PO_{2} y luego se calienta a 55ºC durante 3 horas. Se filtra sobre Celita y se concentra el filtrado. Se extrae con AcOEt, después se lava sucesivamente con agua, con una disolución tampón de pH = 2, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl. Después de concentración y secado, el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 1,60 g del compuesto esperado.
C) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-diisopropilaminometil)-N-isopropil-N-metil propionamida
Se deja con agitación a TA durante 24 horas una mezcla que contiene 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 402 \muL de diisopropilamina y 608 mg de NaBH(OAc)_{3} en 20 mL de DCE. Se concentra a sequedad, se recoge en una mezcla de agua/AcOEt y luego se extrae con DCM y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 0,296 g del compuesto esperado.
D) Trifluoroacetato de (R) 2-amino-3-(4-diisopropilaminometilfenil-N-isopropil-N-metil propionamida
Se ponen 296 mg del compuesto de la etapa precedente en 5 mL de TFA y 10 mL de DCM y se deja con agitación durante 3 horas a TA. Se concentra a sequedad, se tritura en pentano, se decanta y luego se recupera el aceite formado. El compuesto obtenido se utiliza en bruto en el Ejemplo 39.
Operando según los métodos descritos anteriormente, se preparan los compuestos de la fórmula (III) descritos en la tabla V siguiente:
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TABLA V
67 
\vskip1.000000\baselineskip
68
69
70
Preparación 2.20:
RMN (DMSO + TFA): 2,8 ppm: s: 3H; 3,1 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: m: 8H; 4,2 ppm: t: 1H; 4,4 ppm: s: 2H; 7,35 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H.
Preparación 2.21:
RMN: 1,25 ppm: s: 9H; 1,40-1,65 ppm: m: 4H; 2,40-4,60 ppm: mt: 10H; 7,10-7,60 ppm: mt: 4H.
Preparación 2.22:
RMN: 0,85-1,00 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,30-4,30 ppm: m: 8H; 4,70 ppm: qd: 1H; 7,10-7,75 ppm: m: 10H.
Preparación 2.24:
RMN (DMSO + TFA): 1,0 ppm: mt: 6H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,8 ppm: m: 14H; 2,6 ppm: d: 3H; 3,0 ppm: m: 6H; 4,1-4,7 ppm: m: 4H; 7,3 ppm: q : 4H.
Preparación 2.25:
RMN: 1,0 ppm: s: 9H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0-7,3 ppm: mt: 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
Preparación 2.29:
RMN: 2,9 ppm: mt: 2H; 4,0 ppm: t: 1H; 6,1 ppm: d: 1H; 6,3 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 2H; 7,5 ppm: s: 1H; 7,6 ppm: d: 2H.
Preparación 2.31:
RMN: 0,85 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40-4,30 ppm: m: 11H; 6,90-8,05 ppm: m: 9H.
Preparación 2.32:
RMN: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40 ppm: qd: 4H; 3,20-3,70 ppm: mt: 7H; 5,10 ppm: qd: 1H; 7,10-7,70 ppm: mt: 9H.
Preparación 2.33:
RMN (DMSO + TFA): 1,15 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 1,60-1,80 ppm: mt: 2H; 2,70-4,40 ppm: m: 19H; 7,25-7,45 ppm: mt: 4H.
Preparación 2.34:
RMN (DMSO + TFA): 1,10 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,60-4,60 ppm: m: 20H; 7,20-7,45 ppm: mt: 4H.
Preparación 2.36:
RMN: 1,00 ppm: s: 9H; 1,15 ppm: s: 9H; 2,70-4,60 ppm: m: 8H; 7,00-8,40 ppm: m: 9H.
Preparación 2.37:
RMN: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,35 ppm: qd: 4H; 2,80-3,40 ppm: m: 4H; 4,80-5,00 ppm: mt: 1H; 7,00-7,50 ppm: m: 9H; 12,1 ppm: se: 1H.
Preparación 2.38:
RMN: 1,2 ppm: s: 9H; 1,2-1,8 ppm: m: 8H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,6 ppm: mt: 1H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,3 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0-7,2 ppm: mt: 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
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Preparación 2.41 (R) 2-Amino-3-(4-((2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil-N-isopropil-N-metilpropanamida, 2TFA
71
A)
Se deja con agitación a TA durante 48 horas una mezcla que contiene 500 mg del compuesto descrito en la preparación 2.19, etapa B, 390 \muL de (cis) 2,6-dimetilpiperidina y 608 mg de NaBH(OAc)_{3}. Se concentra a sequedad el medio y luego se diluye con 30 mL de AcOEt y se extrae con una disolución tampón de pH = 4. Se extrae la fase acuosa con DCM, después se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 411 g del compuesto esperado.
B)
Se dejan durante 4 horas con agitación a TA 411 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 mL de TFA en 10 mL de DCM. Se concentra a sequedad y luego se tritura en una mezcla de pentano/éter. Después de decantación y secado, se obtienen 0,480 g del compuesto esperado en forma de un aceite.
Preparación 2.42 (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((3,3-dimetil-1-piperidinil)metilfenil)-N-isopropil)-N-metil propanamida
72
Se ponen 497 mg del compuesto descrito en la preparación 2.19, etapa B, en 10 mL de DCE y se añaden 165 \muL de AcOH y 455 mg de NaBH(OAc)_{3}. Después de una noche con agitación a TA, se concentra el medio de reacción y luego se recoge en Et_{2}O/H_{2}O y se extrae con una disolución tampón de pH = 4. Se basifican las bases acuosas a pH = 8 con lejía de sosa y luego se extrae con DCM y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 0,168 g del compuesto esperado.
Preparación 2.43 (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((4,4-difluoro-1-piperidinil)metil)fenil-N-isopropil-N-metil propanamida 
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73 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara como se ha descrito en la preparación 2.41 a partir del compuesto de la preparación 2,19, etapa B, y 4,4-difluoropiperidina.
Preparación 2.44 Ácido 2-(R), 2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)propanoico 
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74 
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Este compuesto se prepara siguiendo los esquemas 9 y 10.
A) 2-(R), 2-(N-Boc)amino-3-(4-formilfenil)propanoato de etilo
Se ponen 4 g del compuesto de la preparación 2.18, etapa B, en atmósfera de argón, en 300 mL de una mezcla de piridina/AcOH/H_{2}O (2/1/1; v/v/v). Se trata con 5 g de níquel de Raney y 30 g de NaH_{2}PO_{2}, H_{2}O durante 6 horas a 55ºC. Se filtra sobre Celite® y luego se concentra. Se recoge en AcOEt y se lava con H_{2}O, con KHSO_{4} al 5%, con H_{2}O, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl y luego se seca y se concentra. Se obtienen 3,91 g del producto esperado en forma de un aceite.
RMN: 1,2: t: 3H; 1,4: s: 9H; 2,9-3,2: mt: 2H; 4,0-4,4: mt: 3H; 7,4: d: 1H; 7,55: d: 2H; 7,9: d: 2H; 10,0: s: 1H.
B) 2-(R), 2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)propanoato de etilo
Se ponen 3,9 g del compuesto obtenido en la etapa B en 30 mL de dicloroetano y se trata con 6,7 g de NaHB(OAc)_{3}
y 4 mL de (cis)-2,6-dimetilpiperidina durante 24 horas a TA. Se concentra, se recoge en éter y luego se extrae con KHSO_{4} al 5% y luego con agua. Se basifican las fases acuosas a pH = 8 por adición de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se seca y se concentra y se obtienen 3 g del producto esperado en forma de un aceite.
RMN: 0,9: d: 6H; 1,0: t: 3H; 1,05-1,8: mt: 15H; 2,3: m: 2H; 2,6-2,9: mt: 2H; 3,6: s: 2H; 2,9-4,1: mt: 3H; 7,0-7,2: mt: 5H.
C) (R) Ácido 2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)propanoico
Se ponen 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de MeOH y 20 mL de dioxano, luego se añaden gota a gota 7,5 mL de NaOH 1N y se deja durante 1 hora con agitación a TA. Se añaden 7,5 mL de HCl 1N y luego se concentra a sequedad. Se realiza una destilación azeotrópica con EtOH absoluto y tolueno. Se recoge en DCM, se seca y se filtra para obtener 2,7 g del compuesto esperado en forma de una espuma seca.
RMN: 0,9: d: 6H; 1,0-1,4: mt: 15H; 2,4: m: 2H; 2,6-3,0: mt: 2H; 3,65: s: 2H; 4,0: m: 1H; 7,0: d: 1H; 7,2: d: 2H.
Preparación 2.45 2-(R), 2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-fluoroetil)-(etil)amino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metil propanamida 
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75 
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Este compuesto se prepara siguiendo el esquema 9 bis (etapa b) de la descripción anterior.
A) 2-(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((etilamino)metil)fenil-N-isopropil-N-metil)propanamida
Se ponen 520 mg de 2-(R), 2-(N-Boc)-3-(4-formilfenil)-N-isopropil-N-metil propanamida en 20 mL de DCE y se trata con 3 mL de etanamina y 633 mg de NaHB(OAc)_{3} más 1 mL de AcOH durante una noche a TA. Se concentra y luego se recoge en una mezcla agua/éter. La fase acuosa se basifica a pH = 8 con NaHCO_{3} y luego se extrae con DCM. Se obtienen 350 mg del compuesto esperado en forma de un aceite. El especto de RMN es conforme con la estructura del compuesto.
B)
Se disuelven 310 mg del compuesto de la etapa precedente en DMF (10 mL) y se tratan con 2-fluoro-1-yodoetano (143 mg) en presencia de K_{2}CO_{3} (114 mg) durante 48 horas a TA. Se concentra la mezcla de reacción, se recoge en AcOEt, se extrae con H_{2}O y luego con KHSO_{4} al 5%. Se basifica la fase acuosa a pH = 8 con NaHCO_{3} y luego se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se obtienen 115 mg del producto esperado en forma de un aceite.
RMN
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Preparación 2.46 2-(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ciclopropil)(isopropil)amino)metil)fenil-N-isopropil-N-metil)propanamida 
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76 
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Este compuesto se prepara siguiendo el esquema 9 bis (etapa c).
A) 2-(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((ciclopropilamino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metil)propanamida
Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar ciclopropilamina con 2-(R), 2-(N-Boc)-3-(4-formilfenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida según el modo de operación descrito en la etapa A de la preparación anterior.
B) 2-(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ciclopropil)(isopropil)amino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metil)propanamida
Se ponen 220 mg del compuesto de la etapa precedente y 125 \muL de acetona en 10 mL de DCE y se trata con 180 mg de NaHB(OAc)_{3} durante 24 horas a TA. Se concentra, se recoge en éter y luego se extrae con una disolución de KHSO_{4} al 5% y luego con H_{2}O. Las fases acuosas se basifican a pH = 8 con NaHCO_{3} y luego se extraen con DCM y se seca. Se obtienen 105 mg del compuesto esperado en forma de un aceite.
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Operando según las preparaciones descritas anteriormente, se preparan los compuestos intermedios descritos en la tabla siguiente. (En la columna de la derecha se indica el procedimiento de reacción usado para la preparación).
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TABLA VI
77 
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78
79
80
81
82
83
84
a)
Este compuesto se prepara a partir de un compuesto (III) en el que Z = CN e Y = CONR_{8}R_{9}, utilizando el procedimiento descrito en el esquema 9 para obtener Z = CH_{2}NR_{11}R_{12}.
b)
Este compuesto se prepara a partir de un compuesto (III) en el que Z = CN e Y = CONR_{8}R_{9}, utilizando el procedimiento descrito en el esquema 9bis (etapa b) para obtener Z = CH_{2}NR_{11}R_{12}.
c)
Este compuesto se prepara a partir de un compuesto (III) en el que Z = CN e Y = CONR_{8}R_{9}, utilizando el procedimiento descrito en el esquema 9bis (etapa c) para obtener Z = CH_{2}NR_{11}R_{12}.
d)
Este compuesto se prepara a partir de un compuesto (XXXVI) en el que Y = CO_{2}R', utilizando el procedimiento descrito en el esquema 10 para obtener el compuesto (III) con Y = CONR_{8}R_{9}.
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Preparación 2.113
(R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihidro)-1(2H)-piridinilmetil)fenil)-1-(1,3-tiazol-2-il)-1-propanona
85
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cianofenil)-N-metoxi-N-metilpropanamida
Se mezclan 2 g de (N-Boc)-4-cianofenilalanina, 2,32 g de TBTU, 2,40 mL de DIPEA y 806 mg de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 30 mL de DCM. Después de 24 horas con agitación a TA, se concentra a sequedad y luego se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con una disolución tampón de pH = 2, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con una disolución saturada de NaCl. El compuesto esperado cristaliza en una mezcla de éter isopropílico y pentano (1,89 g).
B) 4-(2-(N-Boc)amino-3-oxo-3-(1,3-tiazol-2-il)propil)benzonitrilo
Se prepara una disolución de 1,3-tiazol en 50 mL de THF a -78ºC a la que se le añaden gota a gota 9,57 mL de butil-litio 2,5M en hexano y luego el compuesto de la etapa precedente disuelto en 25 mL de THF. Después de 1 hora con agitación a -78ºC, se añaden 50 mL de una disolución tampón de pH = 2 y se agita de nuevo durante 1 hora a TA. Se extrae el medio de reacción con AcOEt y luego se lava la fase orgánica con una disolución tampón de pH = 2 y después con una disolución saturada de NaCl. Se evapora a sequedad y luego se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetona (8/2; v/v) para obtener 1,65 g del compuesto esperado.
C) 4-(2-(N-Boc)amino)-3-oxo-3-(1,3-tiazol-2-il)propil)benzaldehído
Se ponen 1,65 g del compuesto de la etapa precedente, 3 g de níquel de Raney y 14 g de NaH_{2}PO_{2}, H_{2}O en 100 mL de una mezcla de piridina/ácido acético/agua (2/1/1; v/v/v) y se calienta a 55ºC durante 3 horas. Se elimina el níquel por decantación y luego se concentra. El medio de reacción se extrae con AcOEt y luego la fase orgánica se lava con una disolución tampón de pH = 2, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl. Se evapora a sequedad y luego se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de heptano/AcOEt (6/4; v/v) para obtener 400 mg del compuesto esperado.
D) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihidro)-1(2H)-piridinilmetil)fenil)-1-(1,3-tiazol-2-il)-1-propanona
Se ponen 400 mg del compuesto de la etapa precedente, 105 \muL de 1,2,3,6-tetrahidropiridina y 3,65 mg de NaBH(OAc)_{3} en 20 mL de DCE y se deja durante una noche con agitación a TA. Se concentra a sequedad y luego se recoge el residuo con una disolución tampón de pH = 2 y se lava con éter. La fase ácida se extrae con DCM y luego se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se obtienen 0,283 g del compuesto esperado.
Preparación 2.114
2-(N-Boc)amino-N-isopropil-N-metil-3-(4-(1-piperidinilmetil)fenil)propanotioamida
86
Se ponen 1,33 g del compuesto de la preparación 2.15, etapa C en 40 mL de tolueno anhidro y se trata con 1,29 g de reactivo de Lawesson a 80ºC, en atmósfera de argón, durante 4 horas. El medio de reacción se concentra y luego se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (100/4/0,3; v/v) para obtener 0,185 g del compuesto esperado.
Preparación 3.1 
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87 
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A) Ácido 3-fenilaminopropiónico, TFA
Se ponen 2 g del éster ter-butílico del ácido 3-fenilaminopropiónico en 30 mL de TFA y 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se deja durante 4 horas con agitación a TA y luego se concentra a sequedad.
B)
Se mezcla, a 0ºC en 30 mL de DCM, el compuesto obtenido en la etapa precedente con 3,80 g de 2-amino-3-(4-((dietilamino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida y 5,02 mL de TEA, se añaden 4 g de BOP y luego se deja con agitación durante 4 horas a TA y se concentra a sequedad. Se extrae con éter, se lava con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca sobre sulfato de sodio y luego se cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH (95/5; v/v) + 3 mL de NH_{4}OH por litro de eluyente. Se obtienen 1,924 g del compuesto esperado.
RMN (DMSO + TFA): 0,8-1,2 ppm: mt: 12H; 2,3-3,0 ppm: mt: 11H; 3,3 ppm: m: 2H; 4,0 ppm: mt: 1H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,4 ppm: mt: 1H; 7,0-7,4 ppm: mt: 9H.
Preparación 3.2
88
Se ponen 1,11 g de ácido 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilpropiónico, 1,508 g de 2-amino-3-(4-(dietila-
minoetil)fenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona (preparación 2.8), 1,60 g de BOP y 1,50 mL de TEA en 20 mL de DCM y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Después de concentración a sequedad, se recoge con AcOEt, se lava con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se tritura en pentano y se filtra con succión el precipitado formado. Se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v) + 4 mL de NH_{4}OH por litro de eluyente. Se obtienen 1,402 g del compuesto esperado.
B)
Se ponen 1,4 mg del compuesto de la etapa precedente en 15 mL de TFA y 20 mL de DCM y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Se concentra a sequedad y luego se recoge con DCM y se lava con una disolución de NaOH 1N. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El aceite obtenido cristaliza en el refrigerador.
RMN: 0,8-1,1 ppm: mt: 12H; 2,2-2,6 ppm: mt: 9H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: s: 2H; 4,1 ppm: t: 1H; 4,5-5,0 ppm: mt: 2H; 6,0 ppm: s: 2H; 6,8-7,3 ppm: mt: 7H; 8,5 ppm: mt: 1H.
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Operando como se ha descrito en las preparaciones 1, 2 y 3 anteriores se preparan los compuestos de la fórmula (IV), (V) o (VII) reunidos a continuación:
TABLA VII
90 
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91
Preparación 3.3:
RMN (DMSO + TFA): 1,2 ppm: mt: 6H; 1,6 ppm: m: 4H; 2,4-3,2 ppm: mt: 12H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,0-7,5 ppm: mt: 9H.
Preparación 3.4:
RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1: mt: 2H; 3,7 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: m: 1H; 5,9 ppm: s: 2H; 6,4: dd: 1H; 6,6 ppm: d: 1H; 6,7 ppm: d: 1H; 7,1-7,5 ppm: mt: 6H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: mt: 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
Preparación 3.5:
RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 6,1: d: 1H; 6,3 ppm: mt: 1H; 7,0-7,6 ppm: mt: 10H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,3 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: s: 1H.
Preparación 3.7:
RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,7-3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 7,0-7,8 ppm: mt: 13H; 8,3-8,5 ppm: mt: 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
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Preparación 3.8 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja con agitación a TA durante 3 horas una mezcla que contiene 480 mg del compuesto de la preparación 2.41, 259 mg del compuesto de la preparación 1.13, 370 mg de BOP y 440 \muL de DIPEA en 10 mL de DCM. Se concentra a sequedad el medio y luego se recoge en AcOEt, se lava con agua, se extrae con una disolución tampón de pH = 2 y luego se basifica la fase acuosa hasta pH = 8 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae con DCM y luego se lava con una disolución saturada de NaCl para obtener 0,437 g del compuesto esperado.
RMN: 0,5 a 1,6 ppm: m: 27H; 2,2 a 3,6 ppm: m: 10H; 3,8 a 5 ppm: m: 4H; 5,9 ppm: d: 2H; 6,6 a 7,3 ppm: m: 8H; 8,1 ppm: t: 1H.
B)
Se dejan durante 4 horas con agitación a TA 437 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 mL de TFA en 20 mL de DCM. Se concentra a sequedad y luego se cristaliza en una mezcla de éter etílico/pentano. El residuo se recoge en una mezcla de DCM/disolución saturada de NaHCO_{3}; la fase orgánica se seca y se concentra a vacío para obtener 343 mg del compuesto esperado.
Preparación 3.9
94
Se ponen 163 mg del compuesto obtenido en la preparación 2.42 en 5 mL de DCM con 3 mL de TFA y se deja durante 1 hora con agitación a TA. Se concentra el medio y luego se tritura en iPr_{2}O y se decanta para recoger el aceite formado. El aceite formado se recoge en 10 mL de DCM y luego se añaden 115 mg del compuesto de la preparación 1.13 y 170 mg de BOP y se mantiene a pH = 7 por adición de DIPEA. Después del tratamiento habitual, se obtienen 0,225 g del compuesto esperado, utilizado en bruto en la etapa siguiente.
Preparación 3.10
95
Este compuesto se prepara según los métodos descritos anteriormente a partir del compuesto de la preparación 2.43 y del compuesto de la preparación 1.13.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-[1-(4-aminometilbencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
96
A) N-[1-(4-cianobencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenil propionamida
A una mezcla de 0,715 g del compuesto de la preparación 2.1 en 15 mL de acetonitrilo se le añaden 0,25 mL de trietilamina y luego 0,71 g del compuesto de la preparación 1.1 y 0,45 g de DCC y se deja durante 5 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetona, se filtra la DCU y se concentra el filtrado a vacío. Se tritura el residuo en éter y luego se decanta el disolvente (varias veces). Se obtienen 0,61 g del producto esperado después de secado a vacío sobre P_{2}O_{5}, F = 195-200ºC.
RMN: \delta (ppm): 1,40-1,70: m: 4H; 2,30-3,40: m: 8H; 4,40-4,60: m: y 4,60-4,70: m: 2H; 6,75-8,15: m: 16H.
B) Hidrocloruro de N-[1-(4-aminometilbencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
Se disuelve 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 4,5 mL de amoniaco concentrado, 20 mL de MeOH, 5 mL de dioxano y 20 mL de tolueno, se añaden 0,9 g de níquel de Raney® e hidrógeno a 50ºC y a una presión de 50 bares durante 7 horas. Se filtra el catalizador sobre Celita®, se lava con una disolución de MeOH/cloroformo y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se recoge el producto obtenido en éter clorhídrico, se filtra con succión el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,85 g del producto esperado.
MH^{+} = 585
Ejemplo 2 Hidrocloruro de N-[1-[4-(ter-butilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
97
A una mezcla de 1,06 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 15 mL de DMF se le añaden 1,46 mL de DIPEA y después 1,49 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 y 1,38 g de BOP y se deja con agitación a TA durante 2 horas 30 minutos manteniendo el pH = 6 por adición de DIPEA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con NaOH 0,2N, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla de cloroformo/MeOH/NH_{4}OH (85/15/0,2; v/v/v). Se disuelve el producto obtenido en 10 mL de MeOH, se añaden 0,2 mL de HCl 10N y se concentra a vacío. Se cromatografía el residuo sobre Séphadex® LH 20 eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (60/40; v/v). Se obtienen 0,66 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 1,3: s: 9H; 1,5-1,9: m: 4H; 2,3-3,4: m: 8H; 3,95: d: 2H; 4,4-4,9: m: 2H; 6,8-8,6: m: 18H.
Ejemplo 3 N-[1-[4-(N-propil-N-metilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
98
A una mezcla de 0,39 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 0,41 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3 en 10 mL de DCM se le añaden 0,458 mL de trietilamina y luego 0,533 g de BOP y se deja durante 4 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaCl, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,3 g del producto esperado después de cristalización en éter.
RMN: \delta (ppm): 0,75t: 3H; 1,2-1,7: m: 6H; 2,0: s: 3H; 2,15: t: 2H; 2,25-3,5: m: 10H; 4,1 a 4,8: m: 2H; 6,7 a 8,5: m: 18H.
Ejemplo 4 N-[1-[4-[N,N-bis(2-hidroxietil)aminometil]bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3- fenilpropionamida
99
A una mezcla del compuesto obtenido en la preparación 2.4 en 15 mL de DMF se le añaden 1,3 mL de DIPEA y después 0,96 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 1,33 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA manteniendo el pH = 6 por adición de DIPEA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con NaOH 0,5N, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (90/10/0,2; v/v/v). Se cromatografía el producto obtenido sobre Séphadex® LH 20 eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (60/40; v/v). Se obtienen 0,44 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 1,3 a 1,7: m: 4H; 2,2 a 3,6: m: 18H; 4,2 a 4,8: m: 4H; 6,8 a 8,4: m: 18H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-[1,2-bis[4-(dietilaminometil)fenil]etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
100
A una mezcla de 0,82 g del compuesto obtenido en la preparación 2.5 en 10 mL de DMF se le añaden 0,8 mL de DIPEA y después 0,39 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 0,53 g de BOP y se deja con agitación a TA durante 1 hora 30 minutos manteniendo el pH = 6 por adición de DIPEA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con NaOH 0,1N, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre Séphadex® LH 20 eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (60/40; v/v). Se obtienen 0,32 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,85: t: 12H; 2,1 a 3,6: m: 16H; 4,4 a 4,9: m: 2H; 6,6 a 8,4: m: 22H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-[metil-(naftaleno-2-sulfonil)amino]-3-fenilpropio- namida
101
A una mezcla de 0,72 g del compuesto obtenido en la preparación 2.7 en 6 mL de DMF se le añaden 1 mL de DIPEA y después 0,51 g del compuesto obtenido en la preparación 1.2 y 0,67 g de BOP y se deja con agitación a TA durante 3 horas manteniendo el pH = 6 por adición de DIPEA. Se extrae la mezcla de reacción con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con NaOH 0,5N, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (90/10/0,2; v/v/v). Se obtienen 0,27 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,95: t: 6H; 1,35 a 1,8: m: 4H; 2,1 a 3,6: m: 12H; 4,0 a 4,6: m: 3H; 5,55: mt: 1H; 6,8 a 8,6: m: 17H.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil)-1-(N-isopropil-N-metilcarbamoil)etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(nafta- leno-2-sulfonilamino)propionamida
102
A una mezcla de 0,288 g del compuesto obtenido en la preparación 1.4 y 0,4 g del compuesto obtenido en la preparación 2.8 en 15 mL de DCM y 3 mL de DMF, se le añaden 0,312 mL de trietilamina y luego 0,332 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con NaOH 1N y con agua y se concentra a vacío. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,263 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,6-1,3: m: 12H; 1,6-1,8: m: 6H; 2,3-3,2: m: 11H; 3,7-4,9: m: 5H; 6,4-8,4: m: 16H.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(N-isopropil-N-metilcarbamoil)etil]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)propionamida
103
A una mezcla de 0,95 g del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y 1,27 g del compuesto obtenido en la preparación 2.8 en 10 mL de DCM se le añaden 0,996 mL de trietilamina y 1,16 g de BOP y se deja durante 3 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (93/7; v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentra a vacío. Se obtienen 0,78 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de AcOEt/éter iso.
RMN: \delta (ppm): 0,6 a 1,4: m: 12H; 2,2 a 3,2: m: 11H; 3,7 a 5,0: m: 5H; 5,2 a 5,8: m: 2H; 6,2 a 8,5: m: 16H; 10,4: s: 1H.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,494 g del compuesto obtenido en la preparación 1.8 y 0,450 g del compuesto obtenido en la preparación 2.7 en 10 mL de DCM se le añaden 0,497 mL de trietilamina y 0,529 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con DCM, se extrae con agua, con NaOH 1N y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en una mezcla de 2-propanol/acetonitrilo, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,280 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 1,2: mt: 6H; 1,4 a 1,8: m: 12H; 3,6 a 5,0: m: 8H; 6,1 a 8,4: m: 16H; 10,5: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro de N-[2-[4-(dietiaminometil)fenil]-1-(N-isopropil-N-metilcarbamoil)etil]-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil amino)propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,312 g del compuesto obtenido en la preparación 1.9 y 0,4 g del compuesto obtenido en la preparación 2.8 en 15 mL de DCM y 3 mL de DMF, se le añaden 0,312 mL de trietilamina y luego 0,332 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución tampón de pH = 4, con agua y con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,24 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,6-1,0: m: 6H; 1,05-1,35: m: 6H; 1,4 a 1,8: m: 4H; 2,2 a 3,1: m: 15H; 3,9-5,0: m: 9H; 6,2 a 8,4: m: 12H.
Ejemplo 11 Hexafluorofosfato de N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-[(2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonil)fenilamino]propionamida
106
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 3 a partir de 0,46 g del compuesto obtenido en la preparación 2.7 y de 0,475 g del compuesto obtenido en la preparación 1.10 en 10 mL de DCM y 0,511 mL de trietilamina y después 0,595 g de BOP. Se obtienen 0,35 g del producto esperado después de cristalización en éter, F = 204-208ºC.
RMN: \delta (ppm): 1,05: t: 6H; 1,4 a 1,8: m: 4H; 2,2: t: 2H; 2,4: s: 3H; 2,5 a 3,5: m: 10H; 3,6 a 4,6: m: 5H; 6,8 a 7,7: m: 11H; 8,3: d: 1H; 10,4: se: 1H.
Ejemplo 12 Dihidrocloruro de N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(pirid-3-il)etil]-3-[(2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonil)fenilamino]propionamida
107
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto bruto obtenido en la preparación 2.10, 0,454 g del compuesto obtenido en la preparación 1.10 en 20 mL de DCM, 0,326 mL de trietilamina y 0,518 g de BOP. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH al 2% (95/5/0,5; v/v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentra a vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de AcOEt/éter iso, F = 155ºC (descomposición).
RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 6H; 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,7 a 3,2: m: 6H; 3,8: t: 2H; 4,1: de : 2H; 5,1: qd: 1H; 6,8 a 9,0: m: 16H; 10,8: s: 1H.
Ejemplo 13 N-[1-[4-(N-etil-N-metilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
108
A) 3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionil amino]propionato de etilo 
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una mezcla de 0,578 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 0,430 g del compuesto obtenido en la preparación 2.11 en 10 mL de DCM se le añaden 0,791 g de BOP y 0,226 mL de trietilamina y se deja durante 3 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/4; v/v). Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
B) Ácido 3-[4-(N-etil-N-metilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenil propionilamino]propiónico
A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de EtOH y 10 mL de dioxano, se le añaden 1,7 mL de KOH 1N y se calienta a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar a TA, se añaden 1,7 mL de HCl 1N y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en EtOH y se vuelve a concentrar a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
C) N-[1-[4-(N-etil-N-metilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una mezcla del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,07 mL de pirrolidina en 10 mL de DMF, se le añaden 0,403 g de BOP y 0,115 mL de trietilamina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,4 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 3H; 1,3 a 1,85: m: 4H; 2,1: s: 3H; 2,2 a 3,5: m: 12H; 4,2 a 5,0: m: 2H; 6,8 a 8,6: m: 18H.
Ejemplo 14 N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonil amino)-3-fenilpropionamida
109
A) 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionilamino]propionato de etilo
Se deja durante 4 horas con agitación a TA una mezcla de 0,599 g del compuesto obtenido en la preparación 1.11, 0,368 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2,7 y 0,184 mL de trietilamina en 10 mL de DMF. Después de concentración a vacío de la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,715 g del producto esperado.
B) Ácido 3-[4-(dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionil amino]propiónico
A una mezcla de 0,715 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de EtOH y 10 mL de dioxano, se le añaden 1,75 mL de KOH 1N y se calienta durante una noche a 60ºC. Se añaden 1,75 mL de HCl 1N y se concentra a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
C) N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonil amino)-3-fenilpropionamida
A una mezcla del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,098 mL de pirrolidina en 10 mL de DMF, se le añaden 0,161 mL de trietilamina y 0,515 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,618 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,8 a 1,0: t: 6H; 1,3 a 1,7: m: 4H; 2,2 a 3,5: m: 14H; 4,1 a 4,8: m: 2H; 6,7 a 8,4: m: 18H.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(N-etil-N-isopropilcarbamoil)etil]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3- (naftaleno-2-sulfonilamino)propionamida
110
A) 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-(benzo[1.3]dioxol-5-il)propionilamino]propionato de etilo
A una mezcla de 0,589 g del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y 0,410 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2.7 en 10 mL de DMF, se le añaden 0,652 g de BOP y 0,205 mL de trietilamina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de AcOEt/NaHCO_{3} saturado, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,839 g del producto esperado.
B) Ácido 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-(benzo[1.3]dioxol-5-il)propionilami- no]propiónico
A una mezcla de 0,83 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 7 mL de MeOH, 7 mL de EtOH y 7 mL de dioxano, se le añaden 1,9 mL de KOH 1N y se deja durante 4 horas con agitación a TA. Se añaden 1,9 mL de HCl 1N y se concentra a vacío. Se recoge el residuo con una mezcla de EtOH/MeOH (50/50; v/v), se concentra a vacío, se recoge en tolueno y se concentra a vacío de nuevo. Se obtienen 1,204 g del producto esperado.
C) Hidrocloruro de N-[2-[4-(dietilaminometil)fenil]-1-(N-etil-N-isopropilcarbamoil)etil]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)propionamida
A una mezcla de 0,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,126 mL de N-etilisopropilamina en 15 mL de DCM, se le añaden 0,46 g de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio y 0,33 mL de DIPEA y se deja durante 24 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se extrae la fase orgánica con una disolución tampón de pH = 4, se alcaliniza la fase acuosa por adición de una disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,058 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 0,6-1,4: m: 15H; 2,2-3,3: m: 10H; 3,7-4,9: m: 5H; 5,3-5,8: m: 2H; 6,3-8,5: m: 16H; 10,5: s: 1H.
Ejemplo 16 Dihidrocloruro de N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-fenil-3-(quinoleína-2-sulfonilamino)propionamida
111
A) 3-[4-(Dietilaminometil)fenil]-2-[3-fenil-fenil-3-(quinoleína-2-sulfonilamino)propionil amino]propionato de etilo
A una mezcla de 0,376 g del compuesto obtenido en la preparación 1.12 y 0,421 g del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 2.7 en 10 mL de DMF, se le añaden 0,467 g de BOP y después 0,147 mL de trietilamina y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución de NaHCO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con HCl 1N, se alcaliniza la fase acuosa ácida por adición de NaHCO_{3} sólido, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,455 g del producto esperado.
B) Ácido 3-[4-(dietilaminometil)fenil]-2-[3-fenil-fenil-3-(quinoleína-2-sulfonilamino)propionilamino]propiónico
A una mezcla de 0,455 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de EtOH y 5 mL de dioxano, se le añaden 1,63 mL de NaOH 1N y se deja durante una noche con agitación a TA. Se añaden 1,63 mL de HCl 1N y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en tolueno y se concentra de nuevo a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Dihidrocloruro de N-[1-[4-(dietilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-fenil-3-(quinoleína-2-sulfonilamino)propionamida
A una mezcla del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,063 mL de pirrolidina en 10 mL de DMF, se le añaden 0,103 mL de trietilamina y después 0,327 g de BOP y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de AcOEt/NaHCO_{3} saturado, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v) y después con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (90/10/0,4; v/v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,086 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 1,0 a 1,9: m: 10H; 2,45 a 3,55: m: 12H; 4,0 a 5,0: m: 4H; 6,8 a 8,9: m: 17H; 10,1: s: 1H.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N-[1-[4-(etilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
112
A) N-[1-[4-formilbencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenil propionamida
A una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 1 y 40 mL de ácido fórmico al 75%, se le añaden 3 g de aleación aluminio/níquel y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se filtra con succión en caliente un insoluble, se le lava con MeOH y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en cloroformo, se filtra con succión un insoluble, se le lava con una mezcla de MeOH/cloroformo y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en cloroformo, se filtra, se lava el filtrado con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,4 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de N-[1-[4-(etilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,057 g de cianoborohidruro de sodio, 0,077 g de hidrocloruro de etilamina y 0,119 mL de trietilamina en 15 mL de MeOH, se le añade AcOH hasta pH = 5 y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3}, con una disolución tampón de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} y con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (90/10; v/v) y luego con DCM/MeOH/NH_{4}OH (90/10/0,4; v/v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,112 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de MeOH/éter iso.
RMN: \delta (ppm): 1,0 a 1,9: m: 7H; 2,3 a 3,4: m: 10H; 4,0: s: 2H; 4,25 a 4,8: m: 2H; 6,6 a 8,2: m: 14H.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 N-[1-[4-(dimetilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
113
A una disolución de 0,830 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 17 en 10 mL de DCM, se le añaden 0,129 g de hidrocloruro de dimetilamina y luego, en porciones, 0,456 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja durante 18 horas con agitación a TA. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 0,52 g del producto esperado.
MH^{+} = 613
Ejemplo 19 Hidrocloruro de N-[1-[4-(azetidin-1-ilmetil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
114
Se deja durante 1 hora con agitación a TA una mezcla de 0,489 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 17 y 0,086 g de hidrocloruro de azetidina y 116 \muL de TEA en 15 mL de MeOH. Después se añaden 0,072 mL de AcOH, se deja durante 15 minutos con agitación a TA, se añaden 0,079 g de cianoborohidruro de sodio y se deja durante 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v) y luego con DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/0,5; v/v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,115 g del producto esperado.
RMN: \delta (ppm): 1,4-1,8: m: 4H; 2,1 a 3,25: m: 10H; 3,6-4,8: m: 8H; 6,8-8,5: m: 18H; 10,85: s: 1H.
Ejemplo 20 N-[1-[4-(dibutilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
115
A) N-[1-[4-(hidroximetil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una mezcla de 3,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en 100 mL de agua y 20 mL de dioxano, se le añaden 0,57 g de nitrito de sodio y se calienta a 110ºC durante 2 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 2,78 g del producto esperado.
B) N-[1-[4-(clorometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida y N-[1-[4-(metilsulfoniloximetil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una disolución de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de DCM, se le añaden 0,3 mL de trietilamina y luego 0,167 mL de cloruro de metanosulfonilo y se deja durante 30 minutos con agitación a TA. Se vuelven a añadir 0,3 mL de trietilamina y después 0,167 mL de cloruro de metanosulfonilo, se deja durante 30 minutos con agitación y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,68 g de una mezcla de los productos esperados.
C) N-[1-[4-(dibutilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-naftaleno-2-sulfonil amino)-3-fenilpropionamida
A una disolución de 0,245 g de dibutilamina en 5 mL de DMF, se le añaden 0,045 g de hidruro de sodio al 80% en aceite y se deja durante 30 minutos con agitación a TA. Se añaden a continuación 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y se deja durante 18 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 0,2 g del producto esperado.
MH^{+}= 698
Ejemplo 21 Hidrocloruro de N-[1-[4-(butilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
116
A) Hidrocloruro de N-[1-[4-(N-bencil-N-butilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una disolución de 0,397 g de N-butilbencilamina en 5 mL de DMF, se añaden 0,073 g de hidruro de sodio al 80% en aceite y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se añaden a continuación 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 20 y se deja durante 18 horas con agitación a TA. Se filtra con succión el insoluble, se lava con THF y el filtrado se concentra a vacío. Se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con HCl 0,1N y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (96/4; v/v). Se obtienen 0,265 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de N-[1-[4-(butilaminometil)bencil]-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-fenilpropionamida
A una disolución de 0,47 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 mL de MeOH, se le añaden 0,6 mL de HCl 1N y después 0,5 g de paladio sobre carbono al 10% y se hidrogena a TA y a una presión de 13.332 Pa durante 18 horas. Se filtra el catalizador sobre Celita®, se lava con una mezcla de MeOH/cloroformo y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 0,12 g del producto esperado.
MH^{+} = 641
Procediendo según los modos de operación descritos en los ejemplos precedentes, se preparan los compuestos según la invención reunidos en la tabla VIII siguiente:
TABLA VIII
117 
\vskip1.000000\baselineskip
118
119
120
Masa o espectros de RMN de protón à 200 MHz en DMSO-d_{6} de los compuestos de los ejemplos de la tabla I.
Ejemplo 22:
\delta (ppm): 1,2-1,9: m: 10H; 2,5-3,4: m: 12H; 4,2: s: 2H; 4,45: t: 1H; 4,7: t: 1H; 6,8-8,3: m: 16H.
Ejemplo 23:
\delta (ppm): 1,2: t: 6H; 1,4-1,75: m: 4H; 1,8: s: 3H; 2,2-3,2: m: 12H; 4,0-4,8: m: 4H; 6,5-8,4: m: 17H; 10,4: s: 1H.
Ejemplo 24:
\delta (ppm): 0,9: t: 6H; 1,3-1,6: m: 4H; 2,2-3,5: m: 20H; 4,2-4,7: m: 2H; 5,85: t: 1H; 6,15: d: 2H; 6,8-8,3: m: 13H.
Ejemplo 25:
\delta (ppm): 1,0: t: 6H; 1,4-1,8: m: 4H; 2,3-3,7: m: 20H; 4,3-4,8: m: 2H; 6,4-8,4: m: 16H.
Ejemplo 26:
\delta (ppm): 0,5-1,0: m: 12H; 2,2-2,9: m: 11H; 3,35-5,0: m: 9H; 6,2-8,4: m: 16H.
Ejemplo 27:
\delta (ppm): 0,5-1,4: m: 18H; 2,2-3,1: m: 8H; 3,15-4,8: m: 10H; 6,2-8,3: m: 16H; 10,35: s: 1H.
Ejemplo 28:
\delta (ppm): 0,6-0-9:mt: 6H; 1,3-1,9: mt: 8H; 2,2-3,65: mt: 12H; 4,0-4,9: m: 4H; 6,7-8,5: m: 18H; 10,5: se: 1H.
Ejemplo 29:
\delta (ppm): 1,0-1,8: m: 16H; 2,2-3,7: m: 10H; 4,0-4,8: m: 4H; 6,7-8,5: m: 18H; 9,2: se: 1H.
Ejemplo 30:
\delta (ppm): 1,3-1,8: m: 4H; 2,2-3,8: m: 8H; 3,9-5,0: m: 6H; 6,6-8,8: m: 22H; 11,35: mt: 1H.
Ejemplo 31:
\delta (ppm): 1,0-1,3: mt: 6H; 1,4-1,8: m: 4H; 2,2-3,2: m: 12H; 4,0-4,7: m: 4H; 5,2-5,7: m: 2H; 6,2-8,4: m: 16H; 10,2: se: 1H.
Ejemplo 32:
MH^{+} = 629
Ejemplo 33:
MH^{+} = 639
Ejemplo 34:
\delta (ppm): 0,5-1,0: m: 6H; 1,25-1,65: m: 6H; 2,1-3,0: m: 11H; 3,2-4,9: m: 5H; 5,2-5,8: m: 2H; 6,2-8,4: m: 16H.
Ejemplo 35:
\delta (ppm): 0,4-0,9: m: 6H; 1,15-2,1: m: 11H; 2,15-2,9: m: 8H; 3,2-4,8: m: 5H; 5,2-5,7: mt: 2H; 6,2-8,3: m 16H.
Ejemplo 36:
\delta (ppm): 0,4-0,8: m: 6H; 1,05-2,65: m: 4H; 2,7-2,9: m: 11H; 3,2-4,8: m: 7H; 5,2-5,65: m: 2H; 6,2-8,3: m: 16H.
(a)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y del compuesto obtenido en la preparación 2.6.
(b)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la preparación 2.7. Se disuelve el producto bruto obtenido en AcOEt, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se diluye con éter y se filtra con succión el precipitado formado.
(c)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.5 y del compuesto obtenido en la preparación 2.7.
(d)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.6 y del compuesto obtenido en la preparación 2.7.
(e)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.8 y del compuesto obtenido en la preparación 2.8, sin obtener el hidrocloruro.
(f)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.8 y del compuesto obtenido en la preparación 2.9.
(g)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 13, etapa A, a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y del compuesto obtenido en la preparación 2.12, y después saponificación con KOH 1N según la etapa B y acoplamiento con pirrolidina según la etapa C. Al final de la etapa C, formación del hidrocloruro en AcOEt por adición de éter clorhídrico.
(h)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 13, etapa A, a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y del compuesto obtenido en la preparación 2.13, y después saponificación con KOH 1N según la etapa B y acoplamiento con pirrolidina según la etapa C. Formación del hidrocloruro según se ha descrito anteriormente para (g).
(i)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa C del Ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 15 y de N-metilciclopentilamina. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/0,4; v/v/v) y luego se forma el hidrocloruro en AcOEt/éter clorhídrico.
(j)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en la etapa C del Ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 15 y de pirrolidina. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (95/5/0,4; v/v/v) y luego se forma el hidrocloruro en AcOEt/éter clorhídrico y se cristaliza en MeOH/éter.
(k)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 17, a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 18 y de 2-aminoetanol.
(l)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 18, a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 17 y de pirrolidina.
(m)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y del compuesto obtenido en la preparación 2.15, sin realizar la cromatografía ni la salificación.
(n)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y del compuesto obtenido en la preparación 2.16, sin realizar la cromatografía ni la salificación.
(o)
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y del compuesto obtenido en la preparación 2.17, sin realizar la cromatografía ni la salificación.
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Ejemplo 37 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\newpage
A) (R) N-[1-(4-cianobencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]propionamida
Este compuesto se obtiene por acción del compuesto de la preparación 1.17 sobre el compuesto de la preparación 2.18.
B) (R) N-[1-(4-formilbencil)-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-il)amino]propionamida
A 0ºC, se ponen 550 mg del compuesto de la etapa precedente en 16 mL de una mezcla de piridina/ácido acético/agua (2/1/1) y se añaden 1,3 g de NaH_{2}PO_{2}, H_{2}O y 260 mg de níquel de Raney. Se calienta el medio de reacción durante 2 horas a 55ºC y luego se filtra sobre Celita®, se lava con una mezcla de EtOH/DCM (1/1) y se concentra el filtrado. Se extrae con AcOEt, después se lava sucesivamente con agua (2 veces), con una disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua, con una disolución de KHSO_{4} al 5% y con una disolución saturada de NaCl. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
C)
Se pone el producto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de diclorometano y se trata con 160 \muL de metil-ter-butilamina y 264 mg de NaHB(OAc)_{3}. Después de 24 horas con agitación a TA, el medio se diluye con DCM y luego se lava sucesivamente con agua (2 veces), con una disolución saturada de NaHCO_{3}, y con una disolución saturada de NaCl. Se prepara el hidrocloruro por adición de Et_{2}O saturado en HCl gaseoso a una disolución del compuesto en AcOEt/Et_{2}O (1/1; v/v). Se obtienen 0,36 g del compuesto esperado que cristaliza en una mezcla de AcOEt/Et_{2}O, F = 166ºC.
\alpha ^{25}_{D} = -7.8 (c = 1; \ MeOH).
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RMN: 1,4-2,05 ppm: m: 13H; 2,2-4,8 ppm: m: 16H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,65-7,8 ppm: m: 9H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,95 ppm: se: 1H.
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Ejemplo 38 
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122 
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A) (R,R) 2-((3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(diisopropilaminometil)fenil)-N- isopropil-N-metilpropionamida
Se mezclan 237 mg del compuesto obtenido en la preparación 1.13 y el compuesto obtenido en la preparación 2.19 con 303 mg de BOP y 360 \muL de DIPEA en 10 mL de DCM. Después de 3 horas con agitación a TA, se concentra a sequedad. Se extrae con AcOEt y después se lava sucesivamente con agua, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 420 g del compuesto esperado.
B) (R,R) 2-((3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(diisopropilaminometil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropionamida, 2TFA
Se ponen 420 mg del compuesto de la etapa precedente en 15 mL de TFA y 20 mL de DCM. Después de 2 horas con agitación a TA, se concentra a sequedad. Se obtienen 0,504 g del compuesto esperado que cristaliza en Et_{2}O.
\newpage
C) (R,R) 2-((3-naftaleno-2-sulfonilamino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(diisopropilaminometil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropionamida
Se mezclan 500 mg del compuesto de la etapa precedente con 153 mg de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 354 \muL de DIPEA en 5 mL de DCM y se deja con agitación durante 2 horas a TA. Se concentra a sequedad y luego se lava con agua y después con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se prepara el hidrocloruro por adición de Et_{2}O saturado en HCl a una disolución del compuesto en AcOEt. Se obtienen 0,280 g del compuesto esperado.
RMN: 0,6-1,6 ppm: m: 18H; 2,2-3,1 ppm: m: 7H; 3,4-5,8 ppm: m: 9H; 6,3-8,6 ppm: m: 16H; 9,1 ppm: se: 1H.
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\alpha ^{25}_{D} = +55.2^{o} \ (c = 1; \ MeOH).
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Operando como en los ejemplos anteriores, se preparan los compuestos de la fórmula (I) según la invención descritos en la tabla IX:
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TABLA IX 
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123 
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124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
Ejemplo 39:
RMN: 1,3-1,8 ppm: m: 4H; 2,2-3,6 ppm: m: 21H; 4,2-4,8 ppm: m: 2H; 6,8-8,4 ppm: m: 18H; 10,2 ppm: se: 1H.
Ejemplo 41:
RMN: 1,1-1,8 ppm: m: 10H; 2,4-3,4 ppm: m: 12H; 4,2 ppm: se: 2H; 4,4-4,8 ppm: m: 2H; 6,5-8,5 ppm: m: 18H; 10,3 ppm: se: 1H
Ejemplo 42:
RMN: 1,2-2 ppm: m: 10H; 2,4-3,3 ppm: m: 12H; 4,2-4,9 ppm: m: 4H; 6,9-9,1 ppm: m: 14H; 10,2 ppm: se: 1H.
Ejemplo 43:
RMN: 1-1,8 ppm: m: 10H; 2,2-3,5 ppm: m: 18H; 4-5 ppm: m: 4H; 6,6-8,7 ppm: m: 17H; 10,7 ppm: se: 1H.
\newpage
Ejemplo 44:
RMN; 1,2 ppm: mt: 6H; 1,4-1,8 ppm: m: 4H; 2,2-3,3 ppm: m: 15H; 4,1-4,9 ppm: m: 4H; 6,8-8,1 ppm: m: 12H; 8,35 ppm: d: 1H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,25 ppm: se: 1H.
Ejemplo 47:
RMN: 0,5-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,6-5 ppm: m: 5H; 6,2-8,5 ppm: m: 22H; 10,1 ppm: se: 1H.
Ejemplo 48:
RMN: 1 ppm: s: 9H; 1,2-1,7 ppm: m: 4H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,2-3,5 ppm: m: 10H; 4,1-4,75 ppm: m: 2H; 6,7-8,4 ppm: m: 18H.
Ejemplo 49:
RMN: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1-3,6 ppm: m: 10H; 4,4-5,1 ppm: m: 2H; 6,6-8,6 ppm: m: 23H.
Ejemplo 50:
RMN: 0,5-1 ppm: m: 6H; 1,7-3,5 ppm: m: 16H; 4-5 ppm: m: 5H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 21H; 10,7 ppm: se: 1H.
Ejemplo 51:
RMN: 0,4-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,6-4,8 ppm: m: 5H; 6,6-8,5 ppm: m: 17H; 10 ppm: se: 1H.
Ejemplo 52:
RMN: 1,15 ppm: t: 6H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7-3,1 ppm: m: 6H; 3,8 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: qd: 1H; 6,9-7,7 ppm: m: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,5 ppm: se: 1H
Ejemplo 53:
RMN: 0,4-1,5 ppm: m: 20H; 2-2,85 ppm: m: 11H; 3,3-4,8 ppm: m: 5H; 5,2-5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2-8,3 ppm: m: 16H.
Ejemplo 54:
RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2-2,6 ppm: m: 8H; 2,9 ppm: d: 2H; 3,6-4,6 ppm: m: 4H; 4,9 ppm: qd: 1H; 6,9-7,7 ppm: m: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
Ejemplo 55:
RMN: 1,15 ppm: t: 6H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1 ppm: m: 6H; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: qd: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,4-7,7 ppm: m: 14H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,1 ppm: se: 1H.
Ejemplo 56:
RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,3-3,1 ppm: m: 12H; 3,6-5 ppm: m: 6H; 6 ppm: s: 2H; 6,4-7,7 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: dd: 1H; 10,2 ppm: se: 1H.
Ejemplo 57:
RMN: 1,05 ppm: sd: 9H; 1,85 ppm: sd: 3H; 2,1-3,4 ppm: m: 6H; 4,3-4,9 ppm: m: 2H; 5,2-5,8 ppm: 2sd: 2H; 6,1-8,4 ppm: m: 21H.
Ejemplo 60:
RMN: 1,25 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 3 ppm: mt: 6H; 3,85 ppm: t: 2H; 4,25 ppm: d: 2H; 5,25 ppm: qd: 1H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,4-9,2 ppm: m: 14H; 10,7 ppm: se: 1H.
Ejemplo 61:
RMN: 1,2 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7-3,3 ppm: m: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: d: 2H; 5,1 ppm: qd: 1H; 6,1-7,8 ppm: m: 14H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: se: 1H.
Ejemplo 62:
RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 12H; 2-5 ppm: m: 16H; 5,95-8,5 ppm: m: 16H.
Ejemplo 64:
RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 12H; 2-3,1 ppm: m: 17H; 3,6-5 ppm: m: 6H; 6,7-7,7 ppm: m: 10H; 8,3 ppm: dd: 19H; 9,9 ppm: se: 1H.
Ejemplo 65:
RMN: 0,85 ppm: td: 6H; 2,1-2,9 ppm: m: 8H; 3,2-4,7 ppm: m: 6H; 5,2-5,8 ppm: m: 3H; 6,1-8,3 ppm: m: 19H.
Ejemplo 68:
RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 12H; 2-3,1 ppm: m: 17H; 3,6-5 ppm: m: 6H; 6,7-7,7 ppm: m: 10H; 8,3 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
Ejemplo 69:
RMN: 0,65-1,3 ppm: m: 12H; 2,15 ppm: t: 2H; 2,25 ppm: s: 3H; 2,3-3,1 ppm: m: 9H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7-7,7 ppm: m: 11H; 8,4 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
Ejemplo 71:
RMN: 1,2 ppm: t: 6H; 2,1-2,6 ppm: m: 5H; 2,8-3,5 ppm: m: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: de : 2H; 5,2 ppm: qd: 1H; 7-7,8 ppm: m: 13H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: se: 1H; 14,4 ppm: se: 2H.
Ejemplo 72:
RMN: 1-1,9 ppm: m: 10H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,6-3,5 ppm: m: 10H; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,5 ppm: qd: 1H; 6 ppm: s: 2H; 6,3-7,7 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: d: 1H; 10,2 ppm: s: 1H.
Ejemplo 73:
RMN: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3 ppm: mt: 2H; 1,9-2,2 ppm: m: 5H; 2,25-3,6 ppm: m: 12H; 4,2 ppm: mt: 1H; 4,55 ppm: mt: 1H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 17H.
Ejemplo 74:
RMN: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3-3,5 ppm: m: 19H; 4,3-4,8 ppm: m: 2H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H.
Ejemplo 77:
RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 18H; 2,1-3 ppm: m: 8H; 3,3-4,8 ppm: m: 7H; 5,2-5,65 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H; 9,15 ppm: s: 1H.
Ejemplo 78:
RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2,2-2,75 ppm: m: 5H; 2,9 ppm: t: 2H; 3,8 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 5 ppm: mt: 1H; 5,1-5,7 ppm: 2sd: 2H; 6,2-9,1 ppm: m: 20H; 9,6 ppm: s: 1H.
Ejemplo 79:
RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7,1-8,2 ppm: m: 16H; 10,85 ppm: s: 1H.
Ejemplo 80:
RMN: 0,7-1,4 ppm: m: 12H; 2,2-3,2 ppm: m: 14H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7-8,8 ppm: m: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
Ejemplo 82:
RMN: 0,7-1,5 ppm: m: 12H; 2,4-3,3 ppm: m: 14H; 4-5,1 ppm: m: 6H; 7,2-9 ppm: m: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
Ejemplo 83:
RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2-3 ppm: m: 10H; 3,6-4,6 ppm: m: 4H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,3-7,7 ppm: m: 14H; 8,4 ppm: d: 1H; 9,65 ppm: se: 1H.
Ejemplo 84:
RMN: 0,6-1,4 ppm: m: 12H; 2,4-3,2 ppm: m: 11H; 3,8-5,1 ppm: m: 6H; 7-8,9 ppm: m: 15H; 10,9 ppm: se: 2H.
Ejemplo 85:
RMN: 1 ppm: t: 6H; 2,3-3,7 ppm: m: 10H; 4,7 ppm: mt: 1H; 5 ppm: mt: 1H; 5,1-5,8 ppm: 2sd: 2H; 6,2-8,8 ppm: m: 20H; 12,15 ppm: sd: 1H.
Ejemplo 86:
RMN: 1,2-2,55 ppm: m: 16H; 2,85 ppm: mt: 2H; 3,1-4,4 ppm: m: 5H; 4,9 ppm: mt: 1H; 6,8-7,6 ppm: m: 16H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: se: 1H.
Ejemplo 87:
RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,35-3,1 ppm: m: 12H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 6,9-7,8 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: dd: 1H; 10,1 ppm: se: 1H.
Ejemplo 88:
RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4-3,1 ppm: m: 12H; 3,5-5 ppm: m: 6H; 7-7,7 ppm: m: 10H; 8,4 ppm: dd: 1H; 10 ppm: se: 1H.
Ejemplo 89:
RMN: 1,05 ppm: s: 9H; 1,85 ppm: s: 3H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,6 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 3,7 ppm: s: 2H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,3-8,6 ppm: m: 14H.
Ejemplo 90:
RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 2,2-2,6 ppm: m: 8H; 3 ppm: m: 2H; 3,8-4,6 ppm: 2m: 4H; 5,2 ppm: m: 1H; 7-9,2 ppm: m: 17H; 10 ppm: se: 1H.
Ejemplo 91:
RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4-2,6 ppm: m: 6H; 3 ppm: de : 2H; 3,8-4,1 ppm: m: 3H; 4,4-5 ppm: m: 2H; 6 ppm: s: 2H; 6,6-7,8 ppm: m: 14H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: se: 1H.
Ejemplo 94:
RMN: 0,9 ppm: t: 6H; 2,1-3,7 ppm: m: 14H; 4,50 ppm: mt: 1H; 5-5,7 ppm: m: 3H; 6-8,6 ppm: m: 20H.
Ejemplo 95:
RMN: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1-2,7 ppm: m: 9H; 3-4 ppm: m: 9H; 5,4 ppm: qd: 1H; 6,05 ppm: s: 2H; 6,4-7,8 ppm: m: 13H; 8,7 ppm: d: 1H.
Ejemplo 99:
RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 1,9-2,55 ppm: m: 10H; 2,6-3,1 ppm: m: 6H: 3,75-4,8 ppm: m: 4H; 5,05 ppm: mt: 1H; 6,7-7,8 ppm: m: 14H; 8,55 ppm: d: 1H; 9,4 ppm: se: 1H.
Ejemplo 101:
RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 18H; 2,1-3 ppm: m: 7H; 3,3-4,9 ppm: m: 11H; 6,1-8,4 ppm: m: 16H; 9,1 ppm: se: 1H.
Ejemplo 102:
RMN: 0,8-1,2 ppm: m: 6H; 1,5 ppm: s: 9H; 2,2-3,1 ppm: m: 13H; 3,7-5,1 ppm: m: 6H: 6,1 ppm: s: 1H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,3-8,6 ppm: m: 1H; 9,5 ppm: se: 1H.
Ejemplo 103:
RMN: 0,8-1,5 ppm: m: 12H; 2,35 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 6H; 2,6-3,1 ppm: m: 5H; 3,45 ppm: mt: 1H; 3,8-5,1 ppm: m: 6H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,3-8,6 ppm: m: 1H; 10,5 ppm: se: 1H.
Ejemplo 104:
RMN: 0,7 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H; 2,2-3 ppm: m: 10H; 3,8 ppm: mt: 1H; 4,3-4,9 ppm: m: 4H; 5,2-5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H; 9,5 ppm: s: 1H.
Ejemplo 105:
RMN: 1,4-2,4 ppm: m: 14H; 2,5 ppm: s: 6H; 2,65 a 5 ppm: m: 12H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,8 ppm: se: 1H.
Ejemplo 106:
MH^{+}: 765
Ejemplo 107:
MH^{+}: 765
Ejemplo 108:
RMN: 0,6 a 1,4 ppm: m: 15H; 2,1 a 3,5 ppm: m: 11H; 3,6 a 4,9 ppm: m: 5H; 5,2 a 5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2 a 6,5 ppm: m: 3H; 7 a 8,4 ppm: m: 13H; 9,8 ppm: se: 1H.
Ejemplo 109:
RMN: 0,5 a 1,5 ppm: m: 18H; 2,1 a 3 ppm: m: 10H; 3,4 a 4,9 ppm: m: 7H; 5,75 a 5,80 ppm: 2s: 2H; 6,2 a 6,65 ppm: m: 3H; 7 a 7,6 ppm: m: 7H; 8,1 a 8,4 ppm: m: 2H; 8,8 ppm: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
135
Se deja durante una noche con agitación una mezcla que contiene 250 mg del compuesto de la preparación 3.8, 74 mg de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo y 171 \muL de DIPEA en 10 mL de DCM. Se concentra a sequedad el medio y después se recoge en AcOEt, se lava con agua y con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae con una disolución tampón de pH = 2 y después se basifica a pH = 8 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae con DCM y después se lava con una disolución saturada de NaCl. Se recoge en una mezcla de AcOEt/Et_{2}O y se prepara el hidrocloruro por adición de éter clorhídrico. Se obtienen 140 g del compuesto esperado.
RMN: 0,7 a 2,1 ppm: m: 18H; 2,3 a 3,2 ppm: m: 9H; 3,3 ppm: mt: 1H; 3,8 a 5 ppm: m: 4H; 5,4 a 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,4 a 6,8 ppm: m: 3H; 7,1 a 8,2 ppm: m: 11H; 8,2 a 8,5 ppm: mt: 2H; 9,4 a 10,3 ppm: 2se: 1H.
\alpha ^{25}_{D} = +50^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
MH^{+}: 727
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
136
Este compuesto se prepara procediendo según el Ejemplo descrito anteriormente a partir del compuesto de la preparación 3.8 y de cloruro de 6-metoxinaftaleno-2-sulfonilo obtenido según J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571.
RMN: 0,6 a 2 ppm: m: 18H; 2,2 a 3,6 ppm: m: 10H; 3,8 a 5 ppm: m: 7H; 5,4 a 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,3 a 6,6 ppm: m: 3H; 7,1 a 8,1 ppm: m: 10H; 8,1 a 8,5 ppm: m: 2H; 9,4 a 10,2 ppm: 2se: 1H.
\alpha ^{25}_{D} = +32^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
MH^{+}: 757
Ejemplo 111 bis
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen 152 mg del compuesto del Ejemplo 111 en una mezcla de 50 mL de DCM y 20 mL de disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica obtenida se seca y luego se concentra para obtener el compuesto en forma de base. El medio se recoge en 5 mL de DCM y se trata con 75 mg de ácido metacloroperbenzoico al 60% durante 1 hora a TA. Se extrae con DCM y después la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 0,14 g del compuesto esperado que cristaliza en metil-ter-butiléter.
MH+: 773
RMN: 0,6 a 1,8 ppm: m: 18H; 2,2 a 3,4 ppm: m: 10H; 3,8 ppm: s: 3H; 4,3 a 4,9 ppm: m: 4H; 5,4 a 5,6 ppm: d: 2H; 6,3 ppm: mt: 3H; 7,1 a 7,8 ppm: m: 10H.
Ejemplo 112 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen 225 mg del producto obtenido en la preparación 3.9 en 3 mL de TFA y 10 mL de DCM y se deja durante 30 minutos con agitación a TA. Se concentra el medio y después se tritura en iPr_{2}O. Se decanta el aceite formado. El aceite formado se recoge en 5 mL de DCM y se trata con 100 \muL de TEA y después con 82 mg de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo manteniendo el pH = 7 por adición de TEA. Se deja el medio con agitación a TA durante una noche y después se concentra. Se extrae con AcOEt, se lava con agua (3 veces) y con una disolución saturada de NaCl. Se prepara el hidrocloruro que cristaliza en una mezcla de AcOEt/Et_{2}O.
RMN: 0,5 a 2 ppm: m: 16H; 2,2 a 3 ppm: m: 11H; 3,2 a 4,8 ppm: m: 5H; 5,3 a 5,6 ppm: 2s: 2H; 6,3 a 6,6 ppm: m: 3H; 7 a 7,3 ppm: m: 2H; 7,4 a 7,8 ppm: m: 6H; 7,9 a 8,1 ppm: m: 5H; 8,3 ppm: mt: 1H.
\alpha ^{25}_{D} = +42.1^{o} \ (c = 1; \ MeOH)
MH^{+}: 727
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 113
139
Este compuesto se prepara según los ejemplos descritos anteriormente a partir del compuesto de la preparación 3.8 y del compuesto de la preparación 1.33, etapa A.
MH^{+}: 777
Ejemplo 114
140
Este compuesto se prepara según los ejemplos descritos anteriormente a partir del compuesto de la preparación 3.10 y del sulfonilo descrito en la preparación 1.33, etapa A.
MH^{+}: 785
Otros compuestos de la fórmula (I) según la invención han sido preparados utilizando los métodos descritos anteriormente e identificados por su espectro de masas y su espectro de RMN. Se describen en las 2 tablas siguientes:
TABLA X
141 
\vskip1.000000\baselineskip
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
a)
Para estos compuestos, el cloruro de sulfonilo intermedio (VI) se obtiene según la preparación 1.32.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA XI
168 
\vskip1.000000\baselineskip
169
Además, varios compuestos según la invención se han preparado por un método denominado "síntesis paralela" haciendo reaccionar diferentes halogenuros de sulfonilo de fórmula R_{1}SO_{2}Hal con un compuesto de la fórmula (V) en la que Y representa CONR_{8}R_{9} y Z representa CH_{2}NR_{11}R_{12}.
Ejemplos 319 a 335
A) Se prepara una disolución de 0,98 g del compuesto de la preparación 3.2, en una mezcla de 40 mL de CH_{3}CN y 10 mL de DCM.
B) Se preparan tubos que contienen, cada uno:
-
1,014 mL de la disolución preparada en A, es decir 40 \mumoles;
-
1,2 equivalentes del cloruro de sulfonilo de la fórmula R_{1}SO_{2}Cl, es decir 48 \mumoles;
-
1,5 equivalentes de resina de morfolinometilpoliestireno de concentración 3,64 mmoles/g, es decir 16,5 mg de resina.
C) Los tubos se ponen con agitación durante 24 horas a TA y después se trata cada uno de ellos con 0,6 equivalentes de resina tris-(2-aminometil)amina, es decir 6 mg.
Cada tubo se filtra, se concentra y después se recoge el medio en DMSO para obtener una disolución que contiene 1 \mumol por litro del compuesto esperado. La naturaleza del compuesto formado y su pureza se controlan por la medida del tiempo de retención (tR en minutos) por HPLC y del espectro de masas.
Las disoluciones de los compuestos según la invención se utilizan tal cual para medir la afinidad de dichos compuestos por los receptores B_{1} de la bradiquinina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En los ejemplos siguientes, los cloruros de sulfonilo R_{1}SO_{2}Cl utilizados son comerciales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA XII 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
171
172
173
Ejemplos 336 a 338
A) Se prepara una disolución de 1,924 g del compuesto de la preparación 3.1 en 100 mL de CH_{3}CN.
B) Se preparan tubos que contienen, cada uno:
-
941 \muL de la disolución preparada en A, es decir 40 \mumoles;
-
1,2 equivalentes del cloruro de sulfonilo de la fórmula R_{1}SO_{2}Cl, es decir 48 \mumoles;
-
1,5 equivalentes de resina morfolinometilpoliestireno de concentración 3,64 mmoles/g, es decir 16,5 mg de resina.
-
0,2 equivalentes de resina DMAP/poliestireno, útil como activador.
C) Los tubos se ponen con agitación durante 24 horas a TA y después se trata cada uno de ellos con 0,6 equivalentes de resina tris-(2-aminoetil)amina, es decir 6 mg. Cada tubo se filtra, se concentra y después se recoge el medio en DMSO para obtener una disolución que contiene 1 \mumol por litro del compuesto esperado. La naturaleza del compuesto formado y su pureza se controlan por la medida del tiempo de retención (tR en minutos) por HPLC y del espectro de masas.
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Las disoluciones de los compuestos según la invención se utilizan tal cual para medir la afinidad de dichos compuestos por los receptores B_{1} de la bradiquinina.
TABLA XIII
174
175
Ejemplos 339 a 353
Preparación
(R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(diisopropil aminometil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropionamida
176
A) Se disuelven 8,6 g del trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo 38, etapa B, en DCM y se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3} y después con NaCl saturado. Después de secado y concentración, se obtienen 5,43 g del compuesto esperado en forma de una espuma seca.
B) Se prepara una disolución de 524,7 mg del compuesto de la preparación A en 25 mL de CH_{3}CN.
C) Se preparan tubos que contienen, cada uno:
-
1 mL de la disolución preparada en B, es decir 40 \mumoles;
-
1,2 equivalentes del cloruro de sulfonilo de la fórmula R_{1}SO_{2}Cl, es decir 48 \mumoles;
-
1,5 equivalentes de resina de morfolinometilpoliestireno de concentración 3,64 \mumoles/g, es decir 16,5 mg de resina.
D) Los tubos se ponen con agitación durante una noche a TA y después se trata cada uno de ellos con 0,6 equivalentes de resina de tris-(2-aminometil)amina, es decir 6 mg. Cada tubo se filtra, se concentra y después se recoge el medio en DMSO para obtener una disolución que contiene 1 \mumol por litro del compuesto esperado. La naturaleza del compuesto y su pureza se controlan por la medida del tiempo de retención (tR en minutos) por HPLC y del espectro de masas.
Las disoluciones de los compuestos según la invención se utilizan tal cual para medir la afinidad de dichos compuestos por los receptores B_{1} de la bradiquinina.
TABLA XIV
177
178
179
180 
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Ejemplos 354 a 363
Preparación
(R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-il)propanoil)amino)-3-(4-(N-metil-N-ciclopentilaminometil)fenil)-N- isopropil-N,N-disopropilpropionamida 
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181 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de los compuestos obtenidos en las preparaciones 2.47 y 1.13: estos 2 compuestos se hacen reaccionar después de la necesaria desprotección y se obtiene, después de desprotección, el compuesto esperado en forma de trifluoroacetato.
A) Se disuelven 210 mg de este ditrifluoroacetato en DCM y se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3} y después con NaCl saturado. Después de secado y concentración, se obtienen 141 mg del compuesto esperado en forma de un aceite.
B) Se prepara una disolución de 141 mg del compuesto de la etapa A en 20 mL de CH_{3}CN.
C) Se preparan tubos que contienen, cada uno:
-
1,48 mL de la disolución preparada, es decir 20 \mumoles;
-
1,2 equivalentes del cloruro de sulfonilo de la fórmula R_{1}SO_{2}Cl, es decir 24 \mumoles;
-
1,5 equivalentes de resina de morfolinometilpoliestireno de concentración 3,64 \mumoles/g, es decir 8,24 mg de resina.
D) Los tubos se ponen con agitación durante una noche a TA y después se trata cada uno de ellos con 0,6 equivalentes de resina tris-(2-aminometil)amina, es decir 3 mg. Cada tubo se filtra, se concentra y después se recoge el medio en DMSO para obtener una disolución que contiene 1 \mumol por litro del compuesto esperado. La naturaleza del compuesto y su pureza se controlan por la medida del tiempo de retención (tR en minutos) por HPLC y del espectro de masas.
TABLA XV 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
183
184

Claims (16)

1. Compuesto de la fórmula:
185
en la que:
-
\vtcortauna R_{1} representa un grupo fenilvinilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; tetrahidronaftilo; nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ilo; un radical heterocíclico elegido entre quinolilo, isoquinolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo o tieno[3,2-c]piridin-2-ilo; estando dichos radicales heterocíclicos no sustituidos o sustituidos una o varias veces con R_{6} idénticos o diferentes;
-
\vtcortauna R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) y R_{3} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{7}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, benzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, 1,3-tiazol-2-ilo, furilo o tienilo, estando dicho radical heterocíclico no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{2} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo, piridilo o indanilo, y R_{3} representa hidrógeno;
-
\vtcortauna R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo -CSNR_{8}R_{9}; un grupo -COR_{13}; un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con uno o varios grupos metilo o átomos de halógeno;
-
\vtcortauna R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} o -CH_{2}N(O)R_{11}R_{12};
-
\vtcortauna R_{6} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); 2-fluoroetoxi; trifluorometoxi, metilenodioxi o difluorometilenodioxi;
-
\vtcortauna R_{7} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); benciloxi; o trifluorometoxi;
-
\vtcortauna R_{8} y R_{9} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepin-1-ilo, piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) o trifluorometilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo o piperazinilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
-
\vtcortauna R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi; o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo-CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
\vtcortauna R_{11} y R_{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinio, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})espiropiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, difluorometileno o fenilo;
-
\vtcortauna R_{13} representa un grupo fenilo, tiazol-2-ilo o piridilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o solvatos y/o hidratos.
2. Sal de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, elegida entre el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, metanosulfonato, oxalato, maleato, succinato, fumarato, naftaleno-2-sulfonato, bencenosulfonato y paratoluenosulfonato.
3. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:
186
en la que:
-
\vtcortauna R_{1} representa un grupo fenilvinilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; tetrahidronaftilo; un radical heterocíclico elegido entre quinolilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tien-2-ilo, 5-isoxazoltien-2-ilo, benzotien-2-ilo, tieno[3,2-c]piridin-2-ilo; o nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ilo; estando dichos radicales heterocíclicos no sustituidos o sustituidos una o varias veces con R_{6} idénticos o diferentes;
-
\vtcortauna R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) y R_{3} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{7}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo no sustituido o sustituido en -2 con dos átomos de flúor; 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo; 1,3-tiazol-2-ilo; 1-benzofuran-2-ilo; 1-benzofuran-5-ilo; furilo; tien-2-ilo; o tien-3-ilo;
-
\vtcortauna o bien R_{2} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{6}, idénticos o diferentes; un radical heterocíclico elegido entre benzo[1,3]dioxol-5-ilo; piridilo; o indanilo; y R_{3} representa hidrógeno;
-
\vtcortauna R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con un metilo;
-
\vtcortauna R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12};
-
\vtcortauna R_{6} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); 2-fluoroetoxi; trifluorometoxi, metilenodioxi o difluorometilenodioxi;
-
\vtcortauna R_{7} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); trifluorometilo; alcoxi (C_{1}-C_{4}); benciloxi; o trifluorometoxi;
-
\vtcortauna R_{8} y R_{9} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-trifluorometilpipiridin-1-ilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, azepin-1-ilo o ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo;
-
\vtcortauna R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi; o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
\vtcortauna R_{11} y R_{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})-espiropiperidinilo (C_{4}-C_{6}) o 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, difluorometileno o fenilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos y/o sus hidratos.
4. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R_{1} representa un grupo 2,4-dicloro-3-metilfenilo, naftilo, 6-metoxinaft-2-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-clorobenzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-metoxibenzotiofen-2-ilo, 3-metil-6-metoxibenzotiofen-2-ilo o 3-metil-1-benzofuran-2-ilo.
5. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R_{2} representa hidrógeno y R_{3} representa un grupo benzo[1,3]dioxol-5-ilo o fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
6. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9} y -NR_{8}R_{9} representa un radical dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un metilo o un átomo de halógeno.
7. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} en el que -NR_{11}R_{12} representa un radical etilisobutilamino, etilisopropilamino, etilter-butilamino, diisopropilamino, ciclopentilmetilamino, ciclopentiletilamino o un radical piperidinilo no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo o un átomo de halógeno.
8. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, de fórmula:
187
en la que:
-
\vtcortauna R_{1} representa un grupo 2,4-dicloro-3-metilfenilo, naftilo, 6-metoxinaft-2-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 3-metil-5-metoxibenzotiofen-2-ilo, 3-metil-6-metoxibenzotiofen-2-ilo o 3-metil-1-benzofuran-2-ilo;
-
\vtcortauna R_{3} representa un grupo benzo[1,3]dioxol-5-ilo o fenilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno;
-
\vtcortauna R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un metilo o un átomo de halógeno;
-
\vtcortauna R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un radical etilisobutilamino, etilisopropilamino, etilter-butilamino, diisopropilamino, ciclopentilmetilamino, ciclopentiletilamino o un radical piperidinilo no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo o un átomo de halógeno;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
9. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((ciclopentil(etil)amino)
metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenilpropa-
noil)amino)-N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)3-(4-((ter-butil(etil)
amino)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((3-metil-1-benzotiofen-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((5-metoxi-3-metil-1-benzo tiofen-2-il)sulfonil)
amino)-3-fenilpropanoil)amino)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) N-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)bencil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenil-N-(1-piperidinilcarbonil)propanamida;
- (R,R) 2-((3-(4-clorofenil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-2-((3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)-3-fenilpropa-
noil)amino)-N,N-dietilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(3-fluorofenil)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((3-metil-1-benzofuran-2-il)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-naftilsulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(3-((ter-butil(etil)amino)
metil)fenil)-N-isopropil-N-metil propanamida;
- (R,R) 3-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)fenil)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxinaftil)sulfonil)
amino)propanoil)amino)-N-isopropil-N-metil propanamida;
así como sus sales y/o solvatos y/o hidratos.
10. La (R,R) 2-((3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((6-metoxi-2-naftil)sulfonil)amino)propanoil)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimetil-1-piperidinil)metil)fenil)-N-isopropil-N-metilpropanamida;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos y/o sus solvatos o sus hidratos.
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), de sus sales y/o solvatos o hidratos, caracterizado porque:
se hace reaccionar un ácido o un derivado funcional de este ácido de fórmula:
188
en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, X representa bien hidrógeno, bien un grupo R_{1}-SO_{2}- en el que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 o bien un grupo N-protector, con un compuesto de la fórmula:
189 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa bien R_{4} tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 o bien un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z representa bien R_{5} tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 o bien un grupo -CN, con la condición de que cuando Y representa R_{4} que representa un fenilo sustituido con un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, Z representa R_{5} que representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo R_{11} y R_{12} tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1; y
-
\vtcortauna cuando X = R_{1}SO_{2}-, Y = R_{4} y Z = R_{5}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I) esperado;
-
\vtcortauna o cuando X \neq R_{1}SO_{2} y/o Y \neq R_{4} y/o Z \neq R_{5}, es decir cuando al menos uno de los grupos X, Y, Z representa respectivamente X = H o un grupo N-protector, Y = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y Z = -CN, se somete el compuesto así obtenido de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
a una o varias de las etapas siguientes:
-
\vtcortauna cuando X representa un grupo N-protector, se elimina este grupo y se hace reaccionar el compuesto así obtenido de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
-
\vtcortauna con un halogenuro de sulfonilo de la fórmula:
(VI)R_{1}SO_{2}-Hal
en la que Hal representa un átomo de halógeno;
\newpage
-
\vtcortauna cuando Y representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, se hidroliza y se hace reaccionar el ácido así obtenido o un derivado funcional de este ácido de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
192
con un compuesto de la fórmula:
(VIII);HNR_{8}R_{9}
en la que R_{8} y R_{9} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1;
-
\vtcortauna cuando Z representa un grupo -CN, se transforma este grupo en R_{5}.
12. Compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
193
en la que:
-
\vtcortauna R_{4} representa un grupo -CONR_{8}R_{9}; un grupo -CSNR_{8}R_{9}; un grupo -COR_{13}; un fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con R_{10}; un radical heterocíclico elegido entre piridilo, imidazolilo, furilo, bencimidazolilo, benzotiazol-2-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo, estando dichos radicales no sustituidos o sustituidos con un metilo;
-
\vtcortauna R_{5} representa un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} o -CH_{2}N(O)R_{11}R_{12};
-
\vtcortauna R_{8} y R_{9} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); o \omega-dialquilamino (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{8} y R_{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-trifluorometilpipiridin-1-ilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 3,4-dihidropiperidin-1-ilo, azepin-1-ilo o ciclohexilespiro-4-piperidin-1-ilo;
-
\vtcortauna R_{10} representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi; o alcoxi (C_{1}-C_{6}); R_{10} puede además representar un grupo -CH_{2}NR_{11}R_{12} cuando R_{5} representa un grupo-CH_{2}NR_{11}R_{12}, siendo entonces dichos grupos idénticos;
-
\vtcortauna R_{11} y R_{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); \omega-hidroxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-metoxialquileno (C_{2}-C_{4}); \omega-trifluorometilalquileno (C_{2}-C_{4}); o \omega-halógenoalquileno (C_{2}-C_{4});
-
\vtcortauna o bien R_{11} y R_{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico, mono o bicíclico, elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-1-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinio, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, octahidro-1H-isoindolilo, cicloalquil (C_{4}-C_{6})espiropiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo o difluorometileno;
-
\vtcortauna R_{13} representa un grupo fenilo, tiazol-2-ilo o piridilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, en forma de racémicos o de enantiómeros puros.
13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales y/o solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
14. Medicamento, caracterizado porque está constituido por un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales y/o hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología dependiente de la bradiquinina.
16. Utilización según la reivindicación 15 para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías de la inflamación y las enfermedades inflamatorias persistentes o crónicas.
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