SK286753B6 - Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286753B6
SK286753B6 SK1204-2003A SK12042003A SK286753B6 SK 286753 B6 SK286753 B6 SK 286753B6 SK 12042003 A SK12042003 A SK 12042003A SK 286753 B6 SK286753 B6 SK 286753B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
carbon atoms
amino
formula
Prior art date
Application number
SK1204-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12042003A3 (sk
Inventor
Bernard Ferrari
Jean Gougat
Yvette Muneaux
Pierre Perreaut
Lionel Sarran
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK12042003A3 publication Critical patent/SK12042003A3/sk
Publication of SK286753B6 publication Critical patent/SK286753B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú afinitu k bradykinínovým receptorom so selektivitou k B1 receptorom a môžu sa použiť na prípravu liečiv, ktoré sú určené na liečbu a prevenciu perzistentných alebo chronických zápalových chorôb a zápalových patológií.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov N-(arylsulfonyl)-3-aminokyscliny, obsahujúcich aminometylovú skupinu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú. Tieto kompozície majú afinitu k bradykinínovým (BK) receptorom.
Doterajší stav techniky
Bradykinín je nonapeptid patriaci, podobne ako kalidín, do kinínovej triedy a vyznačuje sa fyziologickou aktivitou v kardiovaskulárnej oblasti a ako mediátor pri zápale a bolesti. Niektoré bradykinínové receptory sú rozlíšené: B] a B2 receptory (D. Regoli a kol., Pharmacol. Rev., 32, 1-46 (1980)). Konkrétnejšie, B2 receptory sú receptory pre bradykinín a kalidín; tieto receptory prevládajú a nachádzajú sa najmä vo väčšine tkanív; B, receptory sú receptory špecifické pre [des-Arg9]bradykinín a [des-Arg'°]kalidín; tieto receptory sú indukované v priebehu zápalových procesov.
Bradykinínové receptory sa klonovali pre rôzne živočíšne druhy, najmä pre ľudské druhy; B| receptor: J. G. Menke a kol., J. Biol. Chem., 269 (34), 21583-21586 (1994); B2 receptor: J. F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 184, 260-268 (1992).
Patentová prihláška WO 97/25315 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
NRVIIRVIII (A), v ktorom
R1, R11, R1, RIV, R\ Rvi, RVI1, RVI, R1X, Rx a Rxlmajú rôzne významy. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú afinitou k bradykinínovým receptorom.
Podstata vynálezu
Teraz sa našli nové zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú afinitou voči bradykinínovým receptorom so selektivitou voči bradykinínovým B] receptorom, ktoré sú antagonistmi bradykininového B] receptora a ktoré sa vyznačujú výhodami, pokiaľ ide o ich absorpciu.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu liečiv, ktoré sú užitočné pri liečbe alebo prevencii akejkoľvek patológie, na ktorej sa podieľa bradykinín a B, receptory, najmä zápalových patológií a perzistentných alebo chronických zápalových chorôb.
Tak podľa jedného aspektu, predmetom predkladaného vynálezu sú N-(arylsulfonyl)-0-aminokyseliny všeobecného vzorca (I)
R2
R1---SO2--N--CH--CH2------NH--CH--R4
Ŕ3 o ch2
A (I)’
A/
R5 kde
R1 znamená fenylvinylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; naftylovú skupinu, ktorá je nesubsti2 tuovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; tetrahydronaftylovú skupinu; nafto-[2,3-rf]-l,3-dioxol-6-ylovú skupinu; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí chinolylová skupina, izochinolylová skupina, 1-benzofuran-2-ylová skupina, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-4-ylová skupina, l,3-benzotiazol-2-ylová skupina, 1-benzotien-2-ylová skupina, l//-pyrazol-4-ylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-izoxazoltien-2-ylová skupina, benzotien-2-ylová skupina, tieno[3,2-c]pyrid-2-ylová skupina; kde uvedené heterocyklické skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R7, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-5-ylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-5-ylová skupina, benzotien-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-ylová skupina, benzofuranylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina, l,3-tiazol-2-ylová skupina, furylová skupina a tienylová skupina, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R* znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pyridylová skupina a indanylová skupina, a R3 znamená atóm vodíka;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9; skupinu -COR13; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými metylovými skupinami alebo atómami halogénu;
R5 znamená skupinu -CIl2NRllR12 alebo skupinu -CH2N(O)NRI1R12;
R6 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; 2-fluóretoxyskupinu; trifluórmetoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo difluórmetyléndioxyskupinu;
R7 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; fenylovú skupinu; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; benzyloxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu;
R8 a R9 nezávisle znamenajú atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne, R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyrolidinylovú skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, azepin-l-ylová skupina, piperidylová skupina, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovými skupinami, 3,4-dihydropiperid-l-ylová skupina, cyklohexylspiro-4-piperid-l-ylová skupina a piperazinylová skupina, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
Rl0znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R10 môže znamenať aj skupinu -CH2NRhR12, keď R5 predstavuje skupinu -CH^R1 'R12, pričom uvedené skupiny sú tak identické;
každá skupina R11 a R12 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú, bicyklickú alebo heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, 2,3,4,5-tetrahydropyridiniová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, oktahydro-l/7-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, 3-azabicyklo[3.1.0]-hexylová skupina a 7-azabicyklo[2.2.1Jhept-7-ylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylénovou skupinou alebo fenylovou skupinou;
Rl3znamená fenylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo ich hydráty.
Výraz „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Výraz „alkylová skupina“, „alkylénová skupina“ a „alkoxyskupina“ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka a čisté enantioméry 10 alebo diastereoméry, ako aj ich zmesi vo všetkých pomeroch sú predmetom predkladaného vynálezu.
Výhodne sú predmetom predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R2
R1---SO2--N--CH--CH2--C--NH—CH--R4
R5 v ktorom
R1 znamená fenylvinylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; naftylovú skupinu, ktorá je nesubsti15 tuovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; tetrahydronaftylovú skupinu; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí chinolylová skupina, 1-benzofuran-2-ylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-4-ylová skupina, l,3-benzotiazol-2-ylová skupina, l-benzotien-2-ylová skupina, 1 //-pyrazol-4-ylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-izoxazoltien-2-ylová skupina, benzotien-2-ylová skupina, tieno-[3,2-c]pyrid-2-ylová skupina; na20 fto[2,3-ď]-l,3-dioxol-6-ylová skupina; kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna;
R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R7, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová 25 skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná v polohe 2 dvoma atómami fluóru; 2,1,3-benzotiadiazol-5-ylová skupina; 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-ylová skupina; l,3-tiazol-2-ylová skupina; 1-benzofuran-5-ylová skupina; furylová skupina; tien-2-ylová skupina; tien-3-ylová skupina;
alebo alternatívne, R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, 30 ktorý tvorí benzo-1,3-dioxol-5-ylová skupina, pyridylová skupina a indanylová skupina, a R3 znamená atóm vodíka;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-1,335 -dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované metylovou skupinou;
R’ znamená skupinu-CH2NRR12;
R6 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; 2-fluóretoxyskupinu; trifluórmetoxyskupinu, metyléndioxys40 kupinu alebo difluórmetyléndioxyskupinu;
R7 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; benzyloxyskupinu; a trifluórmetoxyskupinu;
každá skupina R8 a R9 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 45 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne. R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin
-4-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperid-l-ylová skupina, 2-metylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-dimetylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-difluórpiperid-l-ylová skupina, 4-trifluórmetylpiperid-l-ylová skupina, 3,4-dichlórpiperid-l-ylová skupina, azepin-1-ylová skupina a cyklohexylspiro-4-piperid-1 -ylová skupina;
R10 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R10 môže znamenať aj skupinu -CH2NRI1R12, keď R’ predstavuje skupinu -CH2NRI1R12, pričom uvedené skupiny sú potom identické;
každá skupina R11 a R12 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú, bicyklickú alebo heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, oktahydro-l/7-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylénovou skupinou alebo fenylovou skupinou;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo ich hydráty.
Ďalej sú niektoré významy substituentov výhodné. Tak zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú výhodné, sú tie, v ktorých má aspoň jeden zo substituentov nasledovné špecifické významy:
a) R1 znamená 2,4-dichlór-3-metylfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 6-metoxynaft-2-ylovú skupinu, 3-metylbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-chlórbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-metoxybenzotien2-ylovú skupinu, 3-metyl-6-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu alebo 3-metyl-l-benzofuran-2-ylovú skupinu; R2, R3, R4 a R5 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
b) R2 znamená atóm vodíka a R3 výhodne znamená benzo-l,3-dioxol-5-ylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu; R1, R4 a R5 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
c) R4 znamená skupinu -CONR8R9, kde -NR8R9 výhodne predstavuje dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, najmä N-metylizopropylovú skupinu; pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo dvakrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu; R1, R2, R3 a R5 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
d) R5 znamená skupinu -CH2NR1IR12, kde -NR1'R12 znamená etylizobutylaminoskupinu, etylizopropylaminoskupínu, ctyl-íerc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmetylaminoskupinu alebo cyklopentyletylaminoskupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu; R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Tak sa výhodne predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (la)
(la), v ktorom
R1 znamená 2,4-dichlór-3-metylfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 6-metoxynaft-2-ylovú skupinu, 3-metylbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-chlórbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-mctoxybenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-6-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu alebo 3-metyl-l-benzofuran-2-ylovú skupinu;
R3 znamená benzo-l,3-dioxol-5-ylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu;
R8 a R9 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlí ka v každej alkylovej časti, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované jedenkrát alebo dvakrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu;
R11 a R12 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria etylizobutylamínoskupinu, etylizopropylaminoskupinu, etyl-ŕerc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmetylaminoskupinu alebo cyklopentyletylaminoskupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu;
a ich solí s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solvátov alebo hydrátov.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ktoré majú (//.//(-konfiguráciu.
Najvýhodnejšie sú predmetom predkladaného vynálezu zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria: (7?,/?)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)-sulfonyl]amino}propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-cís-dimetyl-l-piperidyl)metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid; (7?,Ä)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(2-naftylsulfonyl)-amino]propanoyl]amino}-3-(4-{[cyklopentyl(etyljamino] metyl} -fény 1)-N-izopropyl-N-metylpropánamid; (7?,R)-3-{[4-(2,6-cú,-dimetyl-l-piperidyl)metyl]fenyl}-2-[(3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropanoyl)-ammo]-N-izopropyl-N-metylpropánamid; (7?,R)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)-sulfonyl]amino}propanoyl]amino}-3-(4-{[terc-butyl(etyl)amino]-metyl}fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid; (7?,R)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(3-metyl-l-benzotien-2-yl)sulfonyl]amino}propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-cis-dimetyl-l-piperidyl)metyl]fenyl}-N-metylpropánamid;
(7?,R)-3- {4-[(2,6-czs-dimetyl-1 -pipcridyl)metyl]fenyl} -2-[(3- {[(5-metoxy-3-metyl-1 -benzotien-2-yl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropanoyl)amino]-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(/?,R)-N-{4-[(2,6-cw-dimetyl-l-piperidyl)metyl]benzyl}-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}-3-fenyl-N-(1 -piperidylkarbonyljpropánamid;
(/?,/?)-2-{[3-(4-chlórfenyl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]-amino}propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-<ľ/j'-dimetyl-1 -piperidyl)-metyl]fenyl} -N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-3-{4-[(2,6-cís-dimetyl-1 -piperidyl)metyl]fenyl} -2-[(3- {[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino} -3-fenylpropanoyl)-amino]-N,N-dietylpropánamid;
(/?,Ä)-2-{[3-(3-fluórfenyl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]-amino}propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-crí-dimetyl-l-piperidyl)-metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(/?,R)-2-([3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(3-metyl-l-benzofuran-2-yl)sulfonyl]amino}propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-czs-dimetyl-l-piperidyl)metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-2-{[3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(2-naftylsulfonyl)-amino]propanoyl]amino} -3-(3- {[íerc-butyl(etyl)ammo]metyl}-fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(/?,R)-3-[4-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylmetyl)fenyl]-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([(6-metoxynaftyl)sulfonyl]-amino}propanoyl]amino}-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
ako aj ich soli s minerálnymi a/alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo ich hydráty.
Podľa ďalšieho z aspektov sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich soli a/alebo solvátov alebo hydrátov, ktorý sa vyznačuje tým, že:
a) kyselina alebo funkčný derivát tejto kyseliny všeobecného vzorca (II)
R2
X—N—CH—CH2—CO2H (II),
R3 kde R2 a R3 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), X predstavuje buď vodík alebo skupinu R'-SO2-, kde R1 má rovnaký význam, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo N-ochrannú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H2N—CH--Y
CH.
(III),
z kde Y predstavuje buď R4, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo alkoxykarbonylo6 vú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a Z predstavuje buď skupinu R5, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo kyanoskupinu, za podmienky, že keď Y predstavuje skupinu R4, ktorá predstavuje fenylovú skupinu substituovanú skupinou -CH2NRHR12, Z predstavuje skupinu R5, ktorá predstavuje skupinu -CH2NRr'2, kde R11 a R12 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca 5 (I); a
- keď X = R'-SO2-, Y = R4 a Z = R5, získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (I);
- alebo keď X * R'SO2 a/alebo Y * R4 a/alebo Z * R5, t. j. keď aspoň jedna zo skupín X, Y a Z predstavuje X = H alebo N-ochranná skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, Z = -CN, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) r
X—N—CH—CH2—CO--NH—CH—Y
Z sa podrobí jednému alebo viacerým z nasledovných stupňov:
- keď X predstavuje N-ochrannú skupinu, táto skupina sa odstráni a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V)
R2
HN-CH—CH2—CO--NH—CH-Y
(V) (VI),
Z sa nechá reagovať so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (VI)
R'-SO2-Hal kde Hal predstavuje atóm halogénu;
- keď Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, uskutoční sa hydrolýza a takto získaná kyselina alebo jej funkčný derivát všeobecného vzorca (VII)
R2
X—N—CH—CH.—CO--NH—CH—CO H 2 12
(VII) z
sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) HNR8R9 kde R8 a R9 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I);
(Vili),
- keď Z predstavuje kyanoskupinu, táto skupina sa prevedie na skupinu R5.
Prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu zo svojich solí s minerálnou alebo organickou kyselinou.
V priebehu ktoréhokoľvek stupňa postupu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich medziproduktov všeobecného vzorca (II), (III), (IV), (V) alebo (VIT) môže byť nevyhnutné a/alebo žiaduce, chrániť reaktívne alebo citlivé funkčné skupiny, ako je aminoskupina, hydroxyskupina alebo karboxylová skupina, ktoré sú prítomné v ktorejkoľvek molekule, ktorých sa reakcia týka. Táto ochrana sa môže uskutočniť použitím zvyčajných ochranných skupín, ako sa opisuje v J. F. W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973 a T. W. Greene a P. G. M Wutts, Protective Groups m Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991. Odstránenie ochranných skupín sa môže uskutočniť v nasledovnom stupni použitím metód, ktoré sú odborníkovi známe a ktoré nepôsobia na zvyšok príslušnej molekuly.
N-Ochranné skupiny, ktoré sa môžu použiť, sú štandardnými N-ochrannými skupinami, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe, ako je napríklad ŕerc-butoxykarbonylová skupina, fluorenylmetoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, tritylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť vo forme zmesí izomérov alebo v opticky čistej forme. Na získanie opticky čistých zlúčenín je možné buď oddeliť izoméry známymi metódami organickej chémie, alebo použiť opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) ako východiskové materiály a potom uskutočniť, kde je to vhodné, neracemizačné syntetické metódy, ktoré sú samotné známe.
V stupni a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV) pripraví použitím štandardných metód peptidovej chémie, napríklad ako sa opisujú v E. Gross a J. Meienhofer, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, 1979, str. 65-104. Známe metódy umožňujú uskutočniť peptidovú kondenzáciu bez racemizácie na atómoch uhlíka každej zložky aminokyseliny. Ďalej β-substituované β-alaníny, v ktorých chirálny atóm uhlíka nesusedí s karboxylovou skupinou, sú známe tým, že nepodliehajú racemizácii (Ann. Rev. Biochem., 55, 855-878 (1986)). Spôsoby na zachovanie chirality každej aminokyseliny opisuje aj patentová prihláška EP 236 163.
Tak v stupni a) postupu podľa vynálezu funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (II), ktorý sa môže použiť, je funkčný derivát, ktorý reaguje s amínmi, ako je anhydrid, zmesový anhydrid, chlorid alebo aktivovaný ester kyseliny, ako je 2,5-dioxopyrolidin-l-ylester, p-nitrofenylester alebo benzotriazol-l-ylester.
Ak sa použije 2,5-dioxopyrolidin-l-ylester kyseliny všeobecného vzorca (II), reakcia s amínom všeobecného vzorca (III) sa uskutočni v rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti.
Ak sa použije chlorid, reakcia sa uskutoční v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, N-metylmorfolín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamin, pri teplote medzi -60 °C a teplotou miestnosti.
Ak sa použije zmesový anhydrid kyseliny všeobecného vzorca (II), tento anhydrid sa generuje in situ reakciou alkylchloroformiátu obsahujúceho 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pri teplote medzi -70 °C a 50 °C, a ten sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (III) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, a pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti.
Ak sa použije kyselina všeobecného vzorca (II), postup sa uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo benzotriazol-l-yloxytris(dimetylaminojfosfóniumhexaíluórfosfát alebo benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamin alebo N-etylmorfolín, v rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo Ν,Ν-dimetylformamid alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi teplotou 0 °C a teplotou miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa tak získa buď priamo alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde aspoň jedna zo skupín X, Y a Z predstavuje: X = N-ochranná skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, Z = -CN, sa konvertuje jednou alebo viacerými reakciami, pričom sa použijú štandardné metódy dobre známe odborníkovi, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Je potrebné vziať do úvahy, že keď je pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) nutné uskutočniť niekoľko reakcií, poradie týchto reakcií sa určí tak, aby pri reakcii nedochádzalo k pôsobeniu na ostatné substituenty molekuly.
Ak v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) X predstavuje N-ochrannú skupinu, táto ochranná skupina sa odstráni použitím metód, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad keď X predstavuje rerc-butoxykarbonylovú skupinu, táto skupina sa odstráni pôsobením kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, napríklad v rozpúšťadle, ako je metanol, dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti. Potom takto získaný amín všeobecného vzorca (V) reaguje so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (VI) (výhodne chloridom) v prítomnosti bázy, ako je hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný) alebo organická báza (napríklad trietylamín, diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín), v rozpúšťadle, ako je dioxán, dichlórmetán alebo acetonit ril, v prítomnosti alebo neprítomnosti aktivátora, ako je dimetylaminopyridín (DMAP); reakcia sa môže uskutočniť aj v pyridíne v prítomnosti alebo neprítomnosti DMAP. Reakcia sa uskutoční pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti.
Tak sa získa buď zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde X = = R‘-SO2-.
Ak v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, uskutočni sa hydrolýza v kyslom alebo bázickom prostredí spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Potom reaguje takto získaná kyselina všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), pričom sa použijú podmienky, ktoré sa už opísali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (II). Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R4 = = -CONR8R9.
Ak v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) Z predstavuje kyanoskuptnu, táto skupina sa konvertuje na skupinu R5 použitím štandardných metód, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe.
Napríklad redukcia kyanoskupiny poskytuje buď zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), v ktorej R5 = -CH2NH2. Táto redukcia sa môže uskutočniť použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je Raney® nikel, v rozpúšťadle, ako je metanol, toluén, dioxán alebo zmes týchto rozpúšťadiel, zmiešaného s vodným amoniakom, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 50 °C.
Kyanoskupina sa môže konvertovať na skupinu R5 = -CH2NRnR12 podľa nasledovnej schémy 1.
Schéma 1
R2
R2
R3
CN al
(IV): Z = -CN (IX)
R2
HNRUR12 bl
(X)
CH—NR11 R12 (I): X = R!-SO2- a Y = R4; alebo (IV) : X / R1-SO2- a/alebo Y / R4
V stupni al schémy 1 sa uskutočni redukcia nitrilového derivátu všeobecného vzorca (IV) na aldehyd všeobecného vzorca (IX) metódami, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad metódou opísanou v Synth. Commun., 20 (3), 459-467 (1990). Táto metóda sa môže použiť aj za podmienky, že v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) X je iná skupina nežN-ochranná skupina, ktorá je labilná v kyslom prostredí, ako sa opisuje v Farmaco Ed. Sci., 43 (7/8), 597-612 (1988).
Ďalej v stupni bl reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (X) s aldehydom všeobecného vzorca (IX) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, v rozpúšťadle, ako je metanol, dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, pričom ako medziprodukt vznikne in situ imin, ktorý sa chemicky redukuje použitím napríklad kyanoborohydridu sodného, triacetoxyborohydridu sodného alebo borohydridu sodného.
Kyanoskupina sa môže konvertovať na skupinu R5 aj podľa nasledovnej schémy 2.
Schéma 2 (IV): Z = -CN (IV): Z = -CO2Et
(I) : X = R^SC^-, Y = R4, RH = R12 = H; alebo (IV) : X 4 RX-SO2- a/alebo Y / R4 b2
(XI)
HNRnR12 (XII): W = C1 alebo -OSO2CH3
R2 d2
(X) (I) : X = R1-SO2- a Y = R4; alebo (IV) : X / R1-SO2- a/alebo Y/= R4
V stupni a2 schémy 2 sa kyanoskupina redukuje spôsobmi, ktoré sa už opísali.
Ďalej sa v stupni b2 takto získaný amín konvertuje na alkohol všeobecného vzorca (XI) spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad pôsobením dusitanu sodného vo vodnom prostredí v rozpúšťadle, ako je 5 dioxán, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 110 °C.
V stupni c2 sa pôsobí na alkohol všeobecného vzorca (XI) metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla. V závislosti od pracovných podmienok sa tak získa zlúčenina všeobecného vzorca (XII), kde W = C1 alebo -OSO2CH3.
V stupni d2, keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (XII), kde W = Cl, sa uskutoční reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril, toluén alebo 2-propanol, a pri teplote medzi teplotou miestnosti a 100 °C. Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (XII), kde W = -OSO2CH3, reakcia sa uskutoční so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, 15 ako je etanol, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril alebo dichlórmetán, a pri teplote medzi 0 °C a 100 °C.
V stupni e2 sa redukuje ester redukčným činidlom, ako je napríklad borohydrid sodný alebo lítiumaluminiumhydrid.
Zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje skupinu -CH2N(O)RR12, sa získa z analogickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R’ predstavuje skupinu -CH2NRhR12, pričom ostatné substituenty sú zhodné, a reakcia sa uskutoční pôsobením oxidačného činidla, ako je kyselina m-chlórperbenzoová.
Nakoniec sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo forme voľnej bázy alebo vo forme soli použitím štandardných techník.
Ak sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy, prevedenie na soľ sa uskutoční spracovaním s vybranou kyselinou v organickom rozpúšťadle. Spracovanie voľnej bázy rozpustenej napríklad v éteri, ako je dietyléter, alkohole, ako je 2-propanol alebo metanol, acetóne, dichlórmetáne, etylacetáte alebo acetonitrile, s roztokom vybranej kyseliny v jednom z uvedených rozpúšťadiel poskytuje zodpovedajúcu soľ, ktorá sa izoluje štandardnými technikami.
Tak sa pripraví napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, benzénsulfonát alebo p-toluénsulfonát.
Na konci reakcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu izolovať vo forme jednej z jej solí, napríklad vo forme hydrochloridu; v tomto prípade, ak je to nevyhnutné, sa môže pripraviť voľná báza neutralizáciou uvedenej soli minerálnou alebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo uhličitan, alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako je napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi. Napríklad 2,4-dichlór-3-metylbenzénsulfonylchlorid sa pripraví postupom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 62, 511-512 (1940). 2-Chinolínsulfonylchlorid a 5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-sulfonylchlorid sa pripravia podľa postupu opísaného vo WO 97/25315. 6-Metoxynaftalén-2-sulfonylchlorid sa pripraví podľa J. Org. Chem., 57, 2631-2641 (1992). 3-Metylbenzotiofén-2-sulfonylchlorid sa pripraví podľa J. Het. Chem., 25, 639-641 (1988).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú známe alebo sa pripravia podľa známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sú známe alebo sa pripravia podľa známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov, sú známe (tabuľka 1) alebo sa pripravia podľa známych spôsobov, ako sa opisuje vo WO 97/25315.
Tabuľka I
X—NH—CH—CH2—CO2H
I (II),
R3
X R3 Odkazy
H h Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 27 (9), 961-965 (1992)
Boe Γιΐ % A 1 F F J. Med. Chem., 40 (26), 4308-4318 (1997)
H JA Me Bull. Soc. Chim. Fr., 1987 (6), 1079-1083
X R3 Odkazy
H X \ 0 o—/ Bioorg. Med. Chem., 2 (9), 881 (1994)
H F Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 27 (9), 961-965 (1992)
Pr- í Bull. Soc. Chim. Fr., 1987 (6), 1079-1083
H XCI) Tetrahedron Lett., 32 (44), 6327-6328 (1991)
H h Zh. Obshch. Khim., 28,213-215 (1958)
H s. ___// Chem. Hctcrocycl. Compd. (Engl. Transl.), 5, 453-456 (1969)
H i<r s \=J J. Am. Chem. Soc., 79, 4524-4527 (1957)
H Xi} Tetrahedron Lett., 41 (31),5803-5806(2000)
H ox WO 97/08145
X R3 Odkazy
H cf3 WO 98/40055
H άθ WO 97/08145
H ιΊΐ Tetrahedron Lett., 41 (31),5803-5806 (2000)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R3 predstavuje atóm vodíka, sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Môže sa napríklad použiť postup opísaný v nasledovnej schéme 3, kde R' predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Pr predstavuje N-ochrannú skupinu, napríklad terc-butoxykarbonylovú skupinu alebo fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu.
Schéma 3
R2-NH2 (XIII) + IkC-CII-CXTR' (XIV) a3
R2
HN CH2—CH —CO2R' (XV) (VI)
R2 R2
R1—SO—N—CH2—CH—CO2R'Pr—N—CH—CH—CO2R f3 (XVI) c3 (XVII) e3
R2
R1-SO—N—CH—CH—CO2H (II): X = R'-SO?R3 = H
R2
Pr—N—CH2—CH—CO2H (II): X = Pr = ochranná skupina R3 = H
HN CH —CH —CO2H (II): X = H R3 = H
V stupni a3 schémy 3 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) s esterom kyseliny akrylovej všeobecného vzorca (XIV), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XV). Reakcia sa uskutoční v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, a pri teplote varu reakčnej zmesi.
V stupni b3 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (XV) so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (VI) v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo 4-dimetylaminopyridín, v rozpúšťadle, ako je dioxán alebo pyridín, a pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou 60 °C.
V stupni c3 sa takto získaný ester všeobecného vzorca (XVI) hydrolyzuje pomocou známych metód a získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde X = R’-SO2-·
Alternatívne sa v stupni d3 aminoester všeobecného vzorca (XV) chráni spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad terc-butoxykarbonylovou skupinou alebo fluorenylmetoxykarbonylovou skupinou.
V stupni e3 sa takto získaný ester všeobecného vzorca (XVII) hydrolyzuje pomocou známych spôsobov, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde X predstavuje ochrannú skupinu.
Alternatívne sa v stupni f3 ester všeobecného vzorca (XV) hydrolyzuje v kyslom alebo bázickom prostredí a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinu R4 = -CONR8R9 a Z = -CN, sú známe alebo sa pripravia použitím známych spôsobov, ako sa opisuje vo WO 97/25315, EP 0 614 911 alebo EP 0 236 164.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y predstavuje skupinu R4 a Z = -CN, sa pripravia podľa nasledovnej schémy 4.
Schéma 4
H2N-CH2-R4 a4
------>·
(XIX) (XVIII) b4
2) H+, nasledované neutralizáciou
V stupni a4 schémy 4 reaguje benzofenónimín s amínom všeobecného vzorca (XVIII), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIX). Reakcia sa uskutoční v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform alebo etylacetát, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 50 °C, a v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín.
V stupni b4 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX) pôsobí silnou bázou, ako je butyllítium, terc-butoxid draselný alebo lítiumdiizopropylamid, pričom sa získa karbanión, ktorý reaguje s 4-(brómmetyl)benzonitrilom. Reakcia sa uskutoční v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti. Spracovaním v kyslom prostredí sa odstráni benzhydrylidénová ochranná skupina a získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) sa pripravia aj spôsobmi opísanými v Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, J. Am. Chem. Soc., 104 (3), 730 (1982) alebo Tetrahedron Lett., 37, 1137 (1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sa môžu pripraviť podľa nasledovnej schémy 5.
Schéma 5
Br-CH2-R4 a5
N3-CH2-R4
(XVIII)
V stupni a5 schémy 5 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (XX) s azidom sodným, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI). Reakcia sa uskutoční v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti.
V stupni b5 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXI) redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (XVIII) spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sa môžu pripraviť redukciou nitrilu všeobecného vzorca R4-CN, napríklad pôsobením lítiumalumíniumhydridu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a Z predstavuje skupinu R5, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa pripravia podľa nasledovnej schémy 6, kde R' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Schéma 6
c6
(XXV)
(III)
V stupni a6 schémy 6 sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) s α,α'-dibróm-p-xylénom vzorca (XXIII) podľa spôsobu opísaného v Tetrahedron: Asymmetry, 3 (5), 637-650 (1992).
V stupni b6 reaguje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXV). Reakcia sa uskutoční v prítomnosti bázy, ako je uhličitan alkalického kovu alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný) v rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril, dichlórmetán alebo toluén, a pri teplote medzi teplotou miestnosti a 100 °C.
V stupni c6 sa odstráni N-ochranná skupina pôsobením kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y predstavuje R4 = -CONR8R9 sa pripravia aj podľa nasledovnej schémy 7, kde R' predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Schéma 7
(III)
Boe--NH—CH — CONR8R9 (XXVI) l·7
Boe--NH—CH—CO2H
Z (XXVIII) d7 c7
HNR8R9
Z (XXVII) (VIII)
(III)
V stupni a 7 sa amin všeobecného vzorca (III) chráni rerc-butoxykarbonylovou skupinou a takto získaný ester sa hydrolyzuje štandardnými spôsobmi (stupeň b7); takto získaná kyselina všeobecného vzorca 10 (XXVIII) potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) už opísanými spôsobmi (stupeň c7) a v získanej zlúčenine sa potom odstráni ochranná skupina v kyslom prostredí (stupeň d7).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých Y predstavuje skupinu R4 a Z predstavuje skupinu R5, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa pripravia podľa nasledovnej schémy 8.
Schéma 8
a8
(XXIX) b8
c8
BOC--NH--CH--R4
CO2Me (XXX)
Boe--NH--CH--R4 e8
HNRURí2
(X) (XXXIII) f 8
V stupni a8 schémy 8 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (XIX) s metyl-4-(brómmetyl)benzoátom v prítomnosti bázy, ako je terc-butoxid draselný alebo lítiumdiizopropylamid, v rozpúšťadle, ako je tetrahydro- furán, pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti. Spracovaním v kyslom prostredí sa odstráni benzhydrylidénová ochranná skupina.
V stupni b8 sa amín všeobecného vzorca (XXIX) chráni reakciou s di-Zerc-butyldikarbonátom.
V stupni c8 sa takto získaný ester všeobecného vzorca (XXX) redukuje na alkohol všeobecného vzorca (XXXI). Redukcia sa uskutočni v prítomnosti redukčného činidla, ako je lítiumalumíniumhydrid, borohydrid sodný alebo diizobutylalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo toluén, pri teplote medzi
-78 °C a teplotou miestnosti.
Alkohol všeobecného vzorca (XXXI) reaguje v stupni d8 s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, a pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
V stupni c8 reaguje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXXII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je etanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril, toluén alebo dichlórmetán, pri teplote medzi 0 °C a 100 °C.
V stupni f8 sa N-ochranná skupina takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII) odstráni spracovaním v kyslom prostredí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Y predstavuje buď alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alebo skupinu R4, ktorá predstavuje skupinu -CONR8R9, heterocyklickú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná inou skupinou, nezje skupina -CH2NR1 'R12, a Z predstavuje skupinu R5 _ -CH2NR' 'R12, sa môžu pripraviť aj podľa nasledovnej schémy 9.
Schéma 9
a9
(XXXIV) | b9
Boe--NH--CH--y
c9
HNR11 R12
CH— NR1]-R12 (XXXVI) d9
(XXXV) (X)
H2N--CH--Y
CH—NR11 R12 (III): Z - R5
V stupni a9 schémy 9 sa amin všeobecného vzorca (III) chráni použitím zvyčajných metód.
V stupni b9 sa nitril všeobecného vzorca (XXXIV) redukuje na aldehyd všeobecného vzorca (XXXV) použitím metód opísaných v Synth. Commun., 20 (3), 459-467 (1990).
Ďalej v stupni c9 zlúčenina všeobecného vzorca (X) reaguje s aldehydom všeobecného vzorca (XXXV) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, v rozpúšťadle, ako metanol, dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, pričom ako medziprodukt vznikne in situ imín, ktorý sa chemicky redukuje použitím napríklad kyanoborohydridu sodného, triacetoxyborohydridu sodného alebo borohydridu sodného.
Nakoniec sa v stupni d9 odstráni N-ochranná skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVI) v kyslom prostredí.
Amíny všeobecného vzorca (X) sú známe alebo sa pripravia známymi spôsobmi, ako sa opisuje v nasledovnej tabuľke II.
Tabuľka II
hnrri:! Odkazy
b J. Pharm. Sci, 52, 1191 (1963)
J. Org. Chem., 44 (5), 771-777 (1979)
XX Chem. Pharm. Bull.,41 (11), 1971-1986(1993)
<X· \---í Me Chem. Pharm. Bull.,41 (11), 1971-1986(1993)
CH' \' f WO 98/22443
Me / HN \ CH—Bu-t J. Org. Chem., 35 (11), 3663-3666 (1970)
Me Synth. Commun, 29 (10), 1747-1756 (1999)
m/ —OMe J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 737-744
Et / HN b US 2 424 063
Et / HN \ Bu- i J. Org. ChemUSSR (Engl. Transl.), 28 (3),374-380(1992)
hnrr15 Odkazy
H Tetrahedron, 55 (31), 9439-9454 (1999)
k ΗΝ T J. Am. Chem. Soc., 77, 4100-4102 (1955)
ΗΝ WO 95/22547
Me^\ Me WO 94/03437
Chem. Ber., 124, 791-801 (1991)
Zlúčenina všeobecného vzorca (XXXV) sa môže konvertovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXXVI) aj podľa nasledovnej reakčnej schémy 9a.
Schéma 9a
Boe--NH--CH--y (XXXV) + h2nr'’
V stupni a9a sa reduktívna aminácia uskutoční v prítomnosti redukčného činidla, ako je triacetoxyborohydrid sodný. Ďalej sa uskutoční buď alkylácia alkylhalogenidom, napríklad alkyljodidom (stupeň b9a), alebo sa uskutoční reduktívna aminácia reakciou karbonylového derivátu všeobecného vzorca RI2O (stupeň c9a), kde RI2O predstavuje dialkylketón alebo alkylaldehyd. Tak napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVa), kde R11 je cyklopropylová skupina, s acetónom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVI), kde R11 je cyklopropylová skupina a R12 je izopropylová skupina.
V prípade, že Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Y predstavuje skupinu -CONR8R9, sa môže pripraviť podľa nasledovnej schémy 10.
Schéma 10
Boe--NH—CH—CO2R'
Boe NH— CH— CO2H
OH~ nasledované neutralizáciou
ch2nrur12 (XXXVI): Y = CO2R' (XXXVII)
HNR8R9 a kopulačné činidlo
H N CH CONR8 R9 Boe--NH--CH--CONR8R9
b h
Λ — Δ
U T
1 CH.NRV1R12 CH2NR11R12
(III): Y = -CONR8R9; Z = -CH2NR' 'R12 (XXXVIII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Y predstavuje fenylovú skupinu substituovanú skupinou -CH2NRiiR12 a Z predstavuje skupinu R5 = -CH2R11R12, sa pripravia podľa nasledovnej schémy 11.
Schéma 11
dll
2) H+, nasledované neutralizáciou
ell
HNR1:LR12 hli
(XXXIX) ill fll
ch2nrur12 (III)
Stupne al 1 a bl 1 sa uskutočnia podľa metód opísaných v schéme 5.
Stupeň cl 1 sa uskutoční podľa postupu opísaného v stupni a4 schémy 4.
Stupne dl 1 až il 1 sa uskutočnia podľa postupov opísaných v stupňoch a8 až 18 schémy 8.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R4 predstavuje skupinu -COR13 sa môžu pripraviť podľa nasledovnej schémy 12.
Schéma 12
(XXXXI)
V stupni al2 reaguje hydrochlorid Ν,Ο-dimctylhydroxylamínu v prítomnosti kopulačného činidla a v stupni bl2 sa pridá lítiovaný derivát zlúčeniny R13H pripravený pôsobením «-butyllítia na zlúčeninu RI3H. Potom sa uskutoční postup podľa stupňov b9, c9 a d9 schémy 9 a zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXXI) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R4 predstavuje skupinu -CSNR8R9 sa pripravia pôsobením La wessonovho činidla na analogickú zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde R4 predstavuje skupinu -CONR8R9 a ostatné substituenty sú identické (Tetrahedron, 41 (22), 5061-5087 (1985)).
Opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť rozložením racemických zmesí štandardnými spôsobmi, ako je metóda používajúca opticky aktívne činidlá alebo enzýmy. Napríklad, keď v zlúčenine všeobecného vzorca (III), Y predstavuje skupinu -CONR8R9 alebo alkoxykarbonylovú skupmu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a Z = -CN, sa môže použiť metóda opísaná vo WO 97/25315; keď v zlúčenine všeobecného vzorca (III) predstavuje Y pyridylovú skupinu a Z = -CN, môže sa použiť metóda opísaná v Tetrahedron, 51 (46), 12371-12744 (1995) alebo v Synthesis, 1996 (8), 991-996.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sú niektoré nové a tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila)
X--NH--CH--CH—C0_H
Iz 2 (Ila),
R3 v ktorom
X predstavuje atóm vodíka alebo N-ochrannú skupinu;
R3 predstavuje heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí (2,2-difluór)benzo-1.3-dioxol-5-ylová skupina, 3-izopropylfenylová skupina, 3-trifluórmetoxyfenylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-5-ylová skupina, benzotien-5-ylová skupina, l-benzofuran-6-ylová skupina, 1-benzofuran-4-ylová skupina, 3-metyl-l-benzofuran-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuran-4-ylová skupina;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov, sú nové a tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb)
R1SO2--NR— CH— CH — CO_,H
I (Hb),
R3 v ktorom
R1 znamená fenylvinylovú skupinu; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí chinolylová skupina, 1-benzofuran-2-ylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-4-ylová skupina, l,3-benzotiazol-2-ylová skupina, l-benzotien-2-ylová skupina, l//-pyrazol-4-ylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-izoxazoltien-2-ylová skupina, benzotien-2-ylová skupina, tieno[3,2-c]pyrid-2-ylová skupina; nafto[2,3-d]-l,3-dioxol-6-ylová skupina; kde uvedené heterocyklické skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R7, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná v polohe 2 dvoma atómami fluóru; 2,1,3-benzotiadiazol-5-ylová skupina; 2,l,3-benzoxadiazol-5-ylová skupina; benzotien-5-ylová skupina; 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-ylová skupina; l-benzofuran-2-ylová skupina; l-benzofuran-5-ylová skupina; 1-benzofuran6-ylová skupina; l-benzofuran-4-ylová skupina; 3-metyl-l-benzofuran-5-ylová skupina; 2,3-dihydrobenzofuran-4-ylová skupina; l,3-tiazol-2-ylová skupina; furylová skupina; tien-2-ylová skupina; tien-3-ylová skupina;
alebo alternatívne, R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pyridylová skupina a indanylová skupina, a R3 znamená atóm vodíka;
R6 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; 2-fluóretoxyskupinu; trifluórmetoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo difluórmetyléndioxyskupinu;
R' znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; fenylovú skupinu; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; benzyloxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov, sú nové a tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III')
H2N—CH—R4
R5 v ktorom
R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9. skupinu -COR13; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-1,3-dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované metylovou skupinou;
R5 znamená skupinu -CH2NRnR12 alebo skupinu -CH2N(O)NR'‘R12;
R8 a R9 nezávisle znamenajú atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne, R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperid-l-ylová skupina, 2-metylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-dimetylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-difluórpiperid-l-ylová skupina, 4-trifluórmetylpiperid-l-ylová skupina, 4-metoxypiperid-l-ylová skupina, 3,4-dichlórpiperid-l-ylová skupina, azepin-l-ylová skupina a cyklohexylspiro-4-piperid-l-ylová skupina;
Rwznamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R10 môže znamenať aj skupinu -CH2NRI1R12, keď R5 predstavuje skupinu -CH2NR1IR12, pričom uvedené skupiny sú potom identické;
každá skupina R11 a Ri2 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka:
alebo alternatívne, R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-1-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, 2,3,4,5-tetrahydropyridíniová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, oktahydro-l//-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina a 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylová, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou alebo difluórmetylénovou skupinou;
R13 znamená fenylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami vo forme racemických zmesí alebo čistých enantiomérov, sú nové a tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu k bradykinínovým Bi receptorom sa meria na suspenzých membránových bunkách MRC5 použitím techniky, ktorá jc podobná technike opísanej v K. H. Schneck a kol., Eur. J. Pharmacol., 266, 277-282 (1994). V tomto teste je afinita [des-Arg9]bradykinínu medzi 109 M a 10'7 M, afinita [des-Argl0]kalidínu je 2 x 10'9 M; a zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú afinitou do 10'9 M.
Afinita je vyjadrená v hodnotách IC50, kde IC50 je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby [des-Argl0]kalidín-tríciovaný ligand k receptorom buniek MRC5.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu k bradykinínovým B2 receptorom sa meria na suspenzých membránových bunkách MRC5 podľa techniky, ktorá je podobná technike opísanej v D. G. Sawutz a kol., J. Pharmacol., 227, 309-315 (1992). V tomto teste je afinita bradykininu vyjadrená v hodnotách IC50 v oblasti 10’9 M, zatiaľ čo zlúčeniny podľa vynálezu sa nevyznačujú žiadnou afinitou k bradykinínovým B2 receptorom pri koncentráciách 10'6 M.
Antagonistický účinok zlúčenín podľa vynálezu sa meria in vitro inhibíciou kontrakcie torakálnej aorty králika indukovanej podaním [des-Arg9]bradykinínu po preinkubácii tkaniva počas 20 hodín v Krebsovom pufri nasýtenom zmesou CO2/O2 použitím techniky, ktorú opísal L. Ľevesque a kol., Br. J. Pharmacol., 109, 1254-1262 (1993).
Antagonistický účinok zlúčenín podľa vynálezu sa meria aj na uvoľňovaní [3H]-inozitolfosfátu použitím fibroblastov MRC5 v kultúre po začlenení [3H]-myoinozitolu počas 48 hodín podľa techniky, ktorú opísal F. Oury Donat a kol., J. Neurochem., 62, (4), 1399-1407 (1994). Antagonistický účinok sa vyjadrí ako percento inhibície uvoľnenia [3H]-inozitolfosfátu indukovaného [des-Arg'°]kalidínom pri 10‘8 M na fibroblasty MRC5 preinkubované počas 4 hodín v prítomnosti ILj β pri 0,5 pg/ml.
Intestinálna absorpcia zlúčenín podľa vynálezu sa študuje in vitro na modeli mo no vrstvy buniek CACO-2 podľa techniky, ktorú opísal T. Lindmark a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap., 275 (2), 958-964 (1995).
Ďalej sa niekoľko zlúčenín podľa vynálezu študovalo in vivo na zvieracích modeloch.
Antinociceptívny účinok sa kontroloval na modeli neuropatickej bolesti v prípade potkanov po podaní zlúčeniny podľa vynálezu v dávke 30 mg/kg orálne (podľa protokolu opísaného v Pain, 86, 267-271 (2000)).
Pozorovalo sa, že zlúčenina podľa vynálezu pri dávke od 1 do 30 mg/kg orálne inhibuje neskorú fázu nocicepcie indukovanú formalínom v prípade myší (Pain, 203-114 (1987)); toto je znakom pôsobenia na zápalovú bolesť.
Model termálnej hyperalgie indukovanej UV žiarením v prípade potkanov (Brit. Med. J., 110, 1441-1444 (1993)) demonštroval antihyperalgické účinky zlúčenín podľa vynálezu pri orálnej dávke 1 až 3 mg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť užitočné pri liečbe alebo prevencii mnohých patológií, najmä zápalových patológií, perzistentných alebo chronických zápalových chorôb (Drugs News and Perspectives, 10 (7), 603-611 (1994)), neurogénneho zápalu, bolesti (Brit. J. Pharmacol., 110, 193-198 (1993)), chronických bolestí, neuropatií, septického šoku, popálenín (Pain, 53, 191-197 (1993)), poranení, chorôb dýchacích ciest, astmy, syndrómu na systemickú zápalovú odozvu, opuchu (Brit. J. Pharmacol., 114, 1005-1013 (1995)), cerebrálneho opuchu, angiogenézy (Brit. J. Pharmacol., 109, 14-17 (1993)), infekčného diabetu typu I (Abstr. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver, Colorado, september 1995, str. 10-15), diabetickej vaskulopatie, ventrikulámej hypertrofie, pulmonálnej fibrózy a systemickej progresívnej sklerózy.
Uviesť sa môžu napríklad:
zápal, osteálna bolesť, svalová bolesť, artikulárna bolesť, faciálna bolesť, fibromyalgia, hyperalgia, bolesť spojená s rakovinou, perioperatívna bolesť, menštruačná bolesť, bolesť hlavy, dentálna bolesť, gynekologická bolesť, migrény;
hyperaktivita respiračných ciest pri astme, atopická a neatopická astma, alergická alebo nealergická astma, bronchitída, pneumokoinóza, chronické obštruktívne choroby dýchacích ciest, pleuritída, chronické obštruktívne pulmonárne choroby, rinitída vírusového alebo alergického pôvodu;
postkapiláma rezistencia, diabetes, diabetická vaskulopatia, diabetické symptómy spojené s inzulitídou (napríklad hyperglykémia, diuréza, proteinúria);
septický šok;
Alzheimerova choroba, kraniálna trauma;
artritída, reumatická artritída, zápalové choroby kĺbov, ateroskleróza, skleróza multiplex; choroby zažívacieho traktu, choroby urinámeho systému, cystitída, pankreatitída, nefritída, enterokolitída, ulceratívna kolitída, iritabilný črevný syndróm, Crohnova choroba, choroby pečene;
patológia očného systému, uveitída, retinitída, glaukóm;
choroby kože, ako atopické choroby, ekzém, psoriáza, dermatitída, svrbenie; a strata vlasov.
Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pre svoj antiproliferačný účinok na rakovinové bunky; svoje pôsobenie na neurodegeneratívne choroby, myelínovú degeneráciu, degeneratívne choroby vírusového pôvodu a svoj kardioprotektívny účinok.
Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako myorelaxanty, relaxanty hladkých svalov, spazmov gastrointestinálneho traktu a maternice.
Všeobecnejšie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe alebo prevencii akýchkoľvek patológií, kde bradykinín zohráva dôležitú úlohu, ktoré sú ďalej označované ako patológie závislé od bradykinínu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú najmä aktívnymi zlúčeninami farmaceutických kompozícií, ktorých toxicita je kompatibilná s ich použitím ako medicinálnych produktov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v denných dávkach od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti cicavca, ktorý sa má liečiť, výhodne v denných dávkach od 0,1 do 50 mg/kg. V prípade človeka môže byť denná dávka v rozsahu od 0,5 do 4000 mg/kg, výhodne od 2,5 do 1000 mg/kg, v závislosti od veku jednotlivca, ktorý sa má liečiť alebo typu liečby (profylaktická alebo terapeutická).
Pri svojom použití ako medicinálnych produktov sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zvyčajne podávajú v dávkových jednotkách. Uvedené dávkové jednotky sú výhodne formulované do farmaceutických kompozícií, v ktorých je aktívna zlúčenina zmiešaná s farmaceutickým excipientom.
Tak podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a/alebo jej solvát alebo hydrát.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu na orálne, sublingválne, inhalačné, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, transdermálne, lokálne alebo rektálne podanie sa môžu aktívne zlúčeniny podávať zvieratám alebo ľuďom v jednotkových dávkových formách ako zmes so štandardnými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotkové dávkové formy zahŕňajú formy na orálne podanie, ako tablety, želatínové kapsuly, prášky, granuly, a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na sublingválne a bukálne podanie, aerosóly, formy na topické podanie, implantáty, formy na subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranazálne alebo intraokuláme podanie a formy na rektálne podanie.
Ak sa pripravujú tuhé kompozície vo forme tabliet, aktívna zlúčenina, mikronizovaná alebo ncmikronizovaná, sa zmieša s farmaceutickým vehikulom, ktoré môže byť tvorené riedidlami, ako sú napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob a formulačné adjuvanty, ako sú napríklad spájadlá (polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza atď.), klzné prostriedky, ako je oxid kremičitý a mazadlá, napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát alebo stearylfumarát.
K formulácii sa môžu pridať zmáčadlá alebo povrchovo aktívne látky, ako laurylsulfát sodný.
Tablety sa môžu pripraviť rôznymi technikami: priamym tabletovaním, granuláciou za sucha, granuláciou za mokra alebo granuláciou tavením za tepla.
Tablety môžu byť nepovlečené alebo povlečené cukrom (napríklad sacharózou) alebo povlečené rôznymi polymérmi alebo ostatnými vhodnými materiálmi.
Tablety môžu byť vo forme na okamžité, oneskorené alebo trvalé uvoľňovanie pripravením polymémych matríc alebo použitím špecifických polymérov vo filmovom povlaku.
Želatínové kapsuly sa získajú prostým zmiešaním aktívnej zložky so suchými farmaceutickými vehikulami (prosté zmiešanie alebo sušenie, granulácia tavením za tepla alebo za mokra) alebo s kvapalnými alebo polotuhými farmaceutickými vehiklami.
Želatínové kapsuly môžu byť mäkké alebo tvrdé a môžu byť povlečené filmom, takže pôsobia okamžite, pozvoľne alebo oneskorene (napríklad cez enterickú formu).
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým sladidlom, metylparabénom a propylaparabénom ako antiseptikami, rovnako ako s činidlom dodávajúcim vhodnú chuť a farbu.
Vo vode dispergovateľné prášky alebo granuly môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s disperznými činidlami, zmáčacími činidlami alebo s činidlami uľahčujúcimi vytváranie suspenzii, ako polyvinylpyrolidón, a ďalej so sladidlami alebo činidlami upravujúcimi chuť prípravku.
Na rektálne podávanie sa použijú čapíky, ktoré sú pripravené spolu so spájadlami, ktoré sa topia pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Na parenterálne, intranazálne alebo intraokuláme podávanie sa použijú vodné suspenzie, izotonické fyziologické roztoky alebo sterilné injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky prijateľné disperzné činidlá a/alebo farmakologicky prijateľné solubilizačné činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Na prípravu vodného injikovateľného roztoku na podávanie intravenóznou cestou sa môže použiť korozpúšťadlo, ktorým môže byť alkohol, ako etanol, glykol, ako polyetylénglykol, a hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, ako je Tween® 80. Na prípravu olejového roztoku injikovateľného intramuskulárnou cestou sa môže účinná zložka solubilizovať triglyceridom alebo esterom glycerolu.
Na transdermálne podávanie sa môžu použiť viacvrstvové náplasti alebo náplasti so zásobníkom, v ktorých môže byť účinná zložka v alkoholovom roztoku.
Na podávanie inhaláciou sa môže použiť aerosól obsahujúci napríklad trioleát sorbitanu alebo kyselinu olejovú, alebo aj trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo ktorýkoľvek iný hnací plyn, ktorý je biologicky kompatibilný; môže sa použiť aj systém obsahujúci účinnú zložku samotnú alebo kombinovanú s excipientom vo forme prášku.
Účinná zložka môže byť aj vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α-, β- alebo γ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrínom alebo rnetyl-p-cyklodextrínom.
Účinná zložka môže byť formulovaná aj vo forme mikrokapsúl alebo mikrosfér, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.
Ako formy s predĺženým uvoľňovaním účinnej zložky v prípade liečenia chronických ochorení sa môžu použiť implantáty. Tie sa môžu pripraviť vo forme olejových suspenzií alebo vo forme mikrosfér v izotonickom prostredí.
V každej jednotkovej dávke je účinná látka všeobecného vzorca (I) prítomná v množstve prispôsobenom požadovanej dennej dávke. Vo všeobecnosti je každá jednotková dávka výhodne prispôsobená podľa dávkovania a predpokladaného spôsobu podávania, napríklad v tabletách, želatínových tobolkách, vreckách, am pulkách, sirupoch a podobne, a to tak, aby každá jednotková dávka obsahovala od 0,5 do 1000 mg, výhodne od 2,5 do 250 mg, účinnej zložky, ktorá sa podáva jedenkrát až štyrikrát za deň.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnou soľou a/alebo ich solvátom alebo hydrátom ďalšie účinné zložky, ktoré môžu byť užitočné pri liečbe už uvedených ťažkostí alebo chorôb. Napríklad farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať antagonistu receptora B2bradykinínu v spojení so zlúčeninou podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho z aspektov sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo ich solvátu alebo hydrátu na prípravu medicinálnych produktov na liečbu akejkoľvek patológie, na ktorej sa podieľa bradykinín a receptory B,.
Podľa ďalšieho z aspektov sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo ich solvátu alebo hydrátu na prípravu medicinálnych produktov určených na liečbu zápalových patológií a perzistentných alebo chronických zápalových chorôb.
V prípravách a príkladoch sa používajú nasledovné skratky: éter: dietyléter izoéter: diizopropyléter
DCM: dichlórmetán
DMSO: dimetylsulfoxid EtOAc: etylacetát THF: tetrahydrofurán
AcOH: kyselina octová
TFA: kyselina trifluóroctová
TEA: trietylamín
DIPEA: diizopropyletylamín
DMAP: 4-dimetylaminopyridín
DCE: 1,2-dichlóretán
DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DCU: dicyklohexylmočovina
TBTU: O-( 1 //-benzotriazol-1 -yl)-N,N,N' ,N '-tetrametyluróniumtetrafluórborát
Boe: terc -butoxykarbonyl (Boc)2O: di-terc-butyldikarbonát
Penicilamidase® Penicilamidáza dodávaná firmou Sigma Alcalase® Alcaláza dodávaná firmou Novo Sephadex®LH 20: dodávaný firmou Pharmacia BOP: benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát pufor KHSO4/K2SO4: roztok 16,66 g KHSO4 a 32,32 g K2SO4 v 1 litri vody chlorovodíkový éter: nasýtený roztok plynného chlorovodíka v dietyléteri 1.1.: teplota topenia
Ak sa neuvádza inak, spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa zaznamenávajú pri 200 MHz v DMSO-d6, prípadne obsahujúceho TFA, s referenčným DMSO, ktorý sa vyznačuje posunom 2,50 ppm proti tetrametylsilánu. Chemické posuny sa určujú v ppm.
s: singlet; bs: široký singlet; ds: dvojitý singlet; d: dublet; bd: široký dublet; dd: dvojitý dublet; t: triplet; q: kvartet; qt: kvintet; mt: multiplet; nerozlíš.: nerozlíšený pík; sept.: septet.
Ak sa objaví v predkladanom vynáleze iba indikácia NMR, potom to znamená, že spektrum NMR zaznamenané použitím uvedených podmienok je v súlade s očakávanou štruktúrou.
Hmotnostné spektrá indikujú hodnoty MH+.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravy
Príprava 1.1
Kyselina 3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánová
4,13 g kyseliny 3-amino-3-fenylpropánovej sa rozpustí v zmesi 100 ml dioxánu a 25 ml 1 N NaOH, po častiach sa pridá 5,6 g 2-naftalénsulfonylchloridu, pričom hodnota pH sa udržiava medzi 10,5 a 10,8 pridávaním 1 N NaOH, a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi pridaním 400 ml vody, okyslí sa na pH 2 pridaním 2 N HC1 a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje tlmivým roztokom KHSO4/K2SO4, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po triturácii v heptáne a vysušení vo vákuu sa získa 7,33 g očakávaného produktu; 1.1. 126-129 °C.
NMR: δ 2,55-2,70 (mt, 2H); 4,70 (t, 1H); 6,85-8,15 (nerozlíš., 12H).
Príprava 1.2
Kyselina 3-[metyl(naftalén-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropánová (Π): X =
A) Kyselina 3-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-3-fenylpropánová
8,3 ml TEA sa pridá k zmesi 8,3 g kyseliny 3-amino-3-fenylpropánovej v 35 ml vody a 5 ml dioxánu, v priebehu 30 minút sa pridá roztok 12,8 g (Boc)2O v 25 ml dioxánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa na pH 2,5 pridaním 2 N HC1 a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 12,4 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-(N-to'c-butoxykarbonylmetylamino)-3-fenylpropánová
0,27 g 80 % hydridu sodného v oleji sa po častiach pridá k zmesi 0,795 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,62 ml metyljodidu v 10 ml THF a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi EtOAc, pridá sa voda a zmes sa okyslí na pH 2 pridaním 1 N HC1. Po oddelení fáz usadením sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,82 g očakávaného produktu.
C) 3-(Metylamino)-3-fenylpropionyltrifluóracetát
Zmes 0,81 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 12 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 55 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do DCM a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri, pridáva sa heptán, až kým sa neobjaví zrazenina, rozpúšťadlo sa oddekantuje a získaná guma sa vysuší. Získa 0,86 g očakávaného produktu vo forme peny.
D) Kyselina 3-[metyl(naftalén-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropánová ml 1 N NaOH sa pridá k zmesi 0,85 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml dioxánu, následne sa po častiach pridá 0,698 g 2-naftalénsulfonylchloridu, pričom hodnota pH sa udržiava medzi 10 a 11 pridávaním 1 N NaOH, a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa na pH 2 pridaním 1 N HC1 a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,65 g očakávaného produktu vo forme vosku.
Príprava 1.3
Kyselina 3-(3-metylfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánová (Π): X =
; R2 = H; R3 =
A) Kyselina 3-amino-3-(3-metylfenyl)propánová
11,8 ml 3-metylbenzaldehydu sa pridá k zmesi 10,4 g kyseliny malónovej a 15,4 g octanu amónneho v 150 ml 2-metoxyetanolu a zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vytvorená zrazenina odfiltruje odsatím, premyje sa éterom a vysuší sa. Získa sa 6,8 g očakávaného produktu. NMR: δ'2,25 (s, 3H); 2,80-3,05 (mt, 2H); 4,55 (t, 1H); 7,10-7,30 (nerozlíš., 4H).
B) Kyselina 3-(3-metylfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová ml 1 N NaOH sa pridá k suspenzii 1,79 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 25 ml dioxánu, následne sa po častiach pridá 2,26 g 2-naftalénsulfonylchloridu, pričom hodnota pH sa udržiava medzi 10,5 a 12 pridávaním 1 N NaOH, a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, vodná fáza sa premyje EtOAc, okyslí sa na pH 1 pridaním 6 N HC1 a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z heptánu sa získa 3,37 g očakávaného produktu.
Príprava 1.4
Kyselina 3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová (II): X =
A) Hydrochlorid kyseliny 3-amino-3-(3,4-dimetylfenyl)-propánovej
Zmes 5 g 3,4-dimetylbenzaldehydu, 3,88 g kyseliny malónovej a 5,74 g octanu amónneho v 50 ml EtOH sa zohrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vytvorená zrazenina odfiltruje odsatím a premyje sa EtOH. Zrazenina sa prenesie do zmesi DCM/1 N HC1, nerozpustný materiál sa odfiltruje, filtrát sa dekantuje, kyslá vodná fáza sa zakoncentruje vo vákuu, až kým sa nezačne vytvárať zrazenina, ochladí sa na teplotu 0 °C a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Zrazenina sa prenesie do zmesi DCM/MeOH (6 : 4; objem/objem), vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím po predošlej triturácii. Získa sa 3,01 g očakávaného produktu; 1.1. 192 °C (rozkl.).
B) Kyselina 3-(3,4-dimetylfenyl)-3-naftalén-2-sulfonylamino)-propánová
Roztok 1,98 g 2-naftalénsulfonylchloridu v 15 ml dioxánu sa po kvapkách pridá k zmesi 2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 17,4 ml 1 N NaOH v 20 ml dioxánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje na pH 7 pridaním 1 N HC1 a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do zmesi EtOAc/nasýtený NaHCO3, vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím a prenesie sa do zmesí DCM/1 N HC1, organická fáza sa vysuší nad Na2SO4 po predošlom oddelení fáz usadením a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,66 g očakávaného produktu; 1.1. 122 °C (rozkl.).
Príprava 1.5
Kyselina 3-(3,5-dimetoxyfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová (Π): X =
A) Kyselina 3-amino-3-(3,5-dimetoxyfenyl)propánová
Zmes 5 g 3,5-dimetoxybenzaldehydu, 3,13 g kyseliny malónovej a 4,64 g octanu amónneho v 50 ml EtOH sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do vody, nerozpustný materiál sa odfiltruje, filtrát sa premyje DCM a vodná fáza sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do vody a znovu sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do EtOH a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,96 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-(3,5-dimetoxyfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová
1,01 g 2-naftalénsulfonylchloridu sa po častiach pridá k zmesi 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 4,5 ml 1 N NaOH v 15 ml dioxánu a zmes sa mieša ccz noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a premyje sa EtOAc, vodná fáza sa okyslí na pH 1 pridaním koncentrovanej HC1 a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa premyje 1 N HC1, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,41 g očakávaného produktu; 1.1. 190 °C.
Príprava 1.6
Kyselina 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová (II): X =
; R2 = H; R3 =
A) Hydrochlorid kyseliny 3-amino-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-propánovej
Zmes 5 g 3,4-dimetoxybenzaldehydu, 3,131 g kyseliny malónovej a 4,64 g octanu amónneho v 50 ml EtOH sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje odsatím. Zrazenina sa prenesie do vody, okyslí sa na pH 2 pridaním 1 N HC1 a vodná fáza sa premyje DCM a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do vody a zakoncentruje sa znovu vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do EtOH a odparí sa vo vákuu. Získa sa 2,99 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v kroku B) prípravy 1.5, pričom sa vychádza z 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 7,65 ml 1 N NaOH v 15 ml dioxánu. Získa sa 1,33 g očakávaného produktu.
Príprava 1.7
Kyselina 3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-propánová
A) Kyselina 3-amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propánová
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Bioorg. Med. Chem., 2 (9), 881 (1994).
B) Kyselina 3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánová
N NaOH sa pridáva k suspenzii 2,16 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 40 ml dioxánu, až kým pH nedosiahne hodnotu 11,8, následne sa pridá po častiach 2,33 g 2-naftalénsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pričom hodnota pH sa udržiava medzi 10,5 a 11,5 pridávaním 1 N NaOH. Reakčná zmes sa zriedi malým množstvom vody a premyje sa EtOAc, vodná fáza sa okysli na pH 1,5 pridaním 6 N HC1 a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje tlmivým roztokom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z heptánu sa získa 3,9 g očakávaného produktu; 1.1. 173-175 °C.
NMR: δ 2,45-2,60 (mt, 2H); 4,65 (q, 1H); 5,40-5,70 (mt, 2H); 6,45-6,65 (mt, 3H); 7,55-7,75 (mt, 3H); 7,90-8,10 (mt, 4H); 8,35 (bd, 1H).
Príprava 1.8
A) Kyselina 3-amino-3-(2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-yl)-propánová
Zmes 5 g 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxín-6-karbaldehydu, 3,17 g kyseliny malónovej a 4,69 g octanu amónneho v 50 ml EtOH sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vytvorená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa EtOH a vodou. Po vysušení vo vákuu sa získa 1,965 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-(2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánová
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v kroku B) prípravy 1.5, pričom sa vychádza z 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 4,5 ml 1 N NaOH, 15 ml dioxánu a 1,02 g 2-naftalénsulfonylchloridu. Po kryštalizácii z hexánu sa získa 0,876 g očakávaného produktu.
Príprava 1.9
Kyselina 3-(2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-sulfonylamino)propánová
Roztok 0,570 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-sulfonylchloridu v 15 ml dioxánu sa po kvapkách pridá k zmesi 0,5 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 1.8 a 4,5 ml 1 N NaOH v 20 ml dioxánu a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do 1 N NaOH a premyje sa DCM. Vodná fáza sa okyslí na pH 1 pridaním koncentrované HC1 a extrahuje sa DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,5 g očakávaného produktu.
Príprava 1.10
Kyselina 3-[(2,4-dichlór-3-metylbenzénsulfonyl)fenylamino]-propánová (Π): X =
A) 2,4-Dichlór-3-metylbenzénsulfonylchlorid
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v J. Am. Chem. Soc., 62, 511-512 (1940).
B) Metyl-3-(fcnylamino)propanoát
Zmes 20 ml anilínu, 22 ml metylakrylátu a 2 ml AcOH sa zohrieva na teplotu varu počas 8 hodín. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi vo vákuu sa výsledný olej oddestiluje pri zníženom tlaku (teplota varu 132 °C, pri 333,3 Pa a potom teplota varu 110 °C pri 6,66 Pa). Získaný produkt sa prenesie do hexánu a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 25 g očakávaného produktu.
C) Metyl-3 - [(2,4-dichlór-3 -metylbenzénsulfonyl)fenylamino]propanoát
Zmes 1,5 g zlúčeniny získanej v kroku A), 1,03 g zlúčeniny získanej v kroku B) a 0,08 g DMAP v 20 ml pyridínu sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje tlmivým roztokom (pH 2) a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,32 g očakávaného produktu.
D) Kyselina 3-[(2,4-dichlór-3-metylbcnzcnsulfonyl)fenylamino]-propánová
8,7 ml 1 N KOH sa pridá k roztoku 2,32 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do nasýteného roztoku NaHCO3, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa na pH 1 pridaním 1 N HC1 a extrahuje sa DCM. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,912 g očakávaného produktu.
NMR: Ô 2,35 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 4,0 (t, 2H); 7,15-7,4 (nerozlíš., 5H); 7,45-7,65 (q, 2H); 12,2-12,5 (bs, 1H).
Príprava 1.11 2,5-Dioxopyrolidin-l-yl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanoát
1,13 g DCC sa pridá k zmesi 1,78 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1a 0,578 g N-hydroxysukcínimidu v 15 ml DMF a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní vytvorenej DCU odsatím sa filtrát zriedi vodou a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,81 g očakávaného produktu.
Príprava 1.12
Kyselina 3-fenyl-3-(chinolín-2-sulfonylamino)propánová
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 3.13 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/25315.
Príprava 1.13
Kyselina (Ä)-3-(N-Boc)amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propánová (II)(Ä): X - H; R2 - II; R3
A) Kyselina (7?)-3 -(fenylacetyl)amino-3-(benzo-1,3-dioxol-5 -yl)-propánová g hydrochloridu kyseliny 3-amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propánovej sa vloží do 10 ml acetónu, 30 ml vody a 38 ml ΤΕΛ pri teplote -5 °C a po kvapkách sa pridá 14 ml fenylacetylchloridu v 20 ml acetónu. Následne sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote -5 °C a zakoncentruje sa. Vodná fáza sa premyje éterom a nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou. Fázy sa znovu oddelia usadením a vodná fáza sa premyje éterom a okysli sa 1 N HC1 na pH 2. Výsledná fáza sa vyleje do DCM, pričom sa vytvorí zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje odsatím a premyje sa DCM. Získa sa 24 g očakávanej zlúčeniny.
B) Hydrochlond kyseliny (7?)-3-amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-propánovej g zlúčeniny z predošlého kroku sa vloží do 150 ml vody, pridá sa 12,23 ml 1 N KOH a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, pričom pH roztoku je približne 11. Pridá sa AcOH a pH sa upraví na približne 7,5 (odchýlka 0,1). Pridá sa 250 μΐ penicilínovej amidázy a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pričom pH sa udržiava na hodnote 7,5 (odchýlka 0,1). Zmes sa okysli na pH 2 pridaním 1 N HC1 a premyje sa EtOAc. Vodná fáza sa zohrieva na teplotu 65 °C s aktívnym rastlinným uhlím počas 5 minút. Výsledná zmes sa prefiltruje cez Celit®, vodná fáza sa premyje éterom a zakoncentruje sa dosucha. Zvyšok sa prenesie do zmesi MeOH/DCM (6 : 4; objem/objem), nerozpustný materiál (minerálneho pôvodu) sa odstráni a organická fáza sa vysuší nad Na2SO4 a zakoncentruje sa. Získa sa 1,75 g očakávaného produktu. NMR: δ 2,7-3,1 (mt, 2H); 4,4 (nerozlíš., 1H); 6,0 (s, 2H); 6,9 (q, 2H); 7,1 (s, 1H).
C) Kyselina (Ä)-3-(N-Boc)amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-propánová
1,30 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa vloží do 20 ml dioxánu a 20 ml vody, pridá sa 1,8 ml TEA a 1,54 g (Boc)2O a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, premyje sa éterom a okysli sa na pH 2 pridaním KHSO4/K2SO4. Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc a premyje sa nasýteným roztokom NaCl. Získa sa 0,850 g očakávaného produktu.
[ct]D 25 = +54° (c = 0,5; MeOH)
Ak sa postupuje podľa opísaných postupov, pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) uvedené v nasledovnej tabuľke III.
Tabuľka III
R2
X—N— CH—CH2— CO2H
R3 (II)
Príprava X R2 R3 1.1.
1.14 so— ΑΑΑί A^A\A Me Me H ô
1.15 OQS°2 H AAi AAA 0 ó
1.16 H 0 Cl
1.17 so— A/ci M e Cl líi \ 0 o—! H 174 °C
1.18 CX>S°2” H ó o—' 139-142 C
1.19 ΑΎ\ 1 II /)—s°— H 0 148 °C
Príprava X R2 R3 1.1.
s°2-
Mex yy Me 1
1.20 1 r í H 120 °C
Me' Me Me
so2-
Mex Me 1
1.21 H 185 °C
Me Me Me u M
so— Αγ Cl Υγ
1.22 ύΧ Me XMe II 159 °C
Cl
Y b
k A
.so— 0
χύ Y 2 1
1.23 H CH, 68 °C
1
Ml
U
so,-
Yb
Clx .ci mX\
1.24 0 1 II olej
v s
Cl ( J
.so.— I
,m Y 2
1.25 TFA X/ xX Y 1] H 137 °C
'M b
M Cl I
Ύμ 1
1.26 TFA 11 \M\ Me c J H 184 °C
Cl
Príprava X R2 R3 1.1.
1.27 TFA so— Xci γ Me C1 H 163 °C
1.28 H 180 °C
1.29 TFA so— M1 γ Me C1 L·. γ ci C1 H 154 °C
1.30 so— C1 Y Me C1 XC1 x/ H 160 °C
1.31 so— Xci γ Me C1 ííl H 193 °C
Príprava 1.14
NMR: δ 2,2 (mt, 2H); 2,8 (s, 6H); 4,5 (t, 1H); 6,9 (nit, 6H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,9 (d, 1H);
8,3 (t, 1H).
Príprava 1.15
NMR: ó 2,55 (mt, 2H); 4,65 (mt, 1H); 6,4-8,0 (mt, 15H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H).
Príprava 1.16
NMR: δ 2,5-2,7 (mt, 2H); 4,7 (q, 1H); 7,0-8,1 (mt, 11H); 8,5 (d, 1H).
Príprava 1.17
NMR (DMSO+TFA): δ 2,4 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 4,0 (t, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,6 (dd, 1H); 6,8 (mt, 2H); 7,55 (d, 1H);7,65 (d, 1H).
Príprava 1.18
NMR (DMSO+TFA): δ 2,40-2,65 (mt, 2H); 4,60-4,75 (t, 1H); 6,20 (s, 1H); 7,10-8,40 (nerozlíš., 9H).
Príprava 1.25
NMR (250 MHz): δ 2,35-2,45 (t, 2H); 3,80-3,90 (t, 2H); 7,30-8,60 (mt, 11H).
Príprava 1.26
NMR (250 MHz): ô 2,35-2,45 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 3,95-4,05 (t, 2H); 7,35-8,50 (mt, 6H).
Príprava 1.27
NMR (250 MHz): δ 2,40 (s, 3H); 2,50-2,60 (t, 2H); 4,15-1,25 (t, 2H); 7,55-8,65 (mt, 6H).
Príprava 1.28
NMR: δ 2,55-2,75 (t, 2H); 4,15-4,45 (t, 2H); 7,55-8,75 (mt, 11H).
Príprava 1.29
NMR (DMSO+TFA): δ 2,4 (t, 2H); 2,5 (mt, 5H); 4,0 (t, 2H); 7,25 (dd, 1H); 7,7 (mt, 4H).
Príprava 1.30
NMR: ô 2,4 (t, 2H); 2,5 (mt, 5H); 4,0 (nerozlíš., 2H); 7,3-7,6 (mt, 6H).
Príprava 1.31
NMR (DMSO+TFA): δ 1,9 (kvínt., 2H); 2,25 (t, 2H); 2,4 (mt, 4H); 2,85 (t, 4H); 3,85 (t, 2H); 6,8 (dd, 1H); 7,0 (nerozlíš., 2H); 7,5 (q, 2H).
Príprava 1.32 (II): X =
;R2 = H;R3 =
A) S-(4-Metoxy)fenyletántioát g 4-metoxybenzéntiolu sa rozpustí v 20 ml vody obsahujúcej 4,3 g NaOH a zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá 8,5 ml 1-chlóracetónu a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom (dvakrát), vysuší sa a odparí sa a získa sa 20 g očakávaného produktu.
B) 5-Metoxy-3-metylbenzotiofén g zlúčeniny z predošlého kroku a 20 ml kyseliny polyfosforečnej sa zmieša v 400 ml chlórbenzénu, zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a fázy sa oddelia usadením. Výsledný olej sa vyberie DCM (dvakrát) a fázy sa znovu oddelia usadením. Supematantové fázy sa spoja a potom sa odparia. Zvyšok sa prenesie do DCM a premyje sa vodou a následne roztokom NaHCO3. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou hexán/EtOAc (98 : 2; objem/objem) a získa sa 5,2 g očakávanej zlúčeniny.
C) Lítium-(5-metoxy-3-metyl-l-benzotien-2-yl)sulfmát
1,69 g zlúčeniny z predošlého kroku sa rozpustí v 10 ml THF a zmes sa ochladí na teplotu -20 °C. V priebehu 15 minút sa pridá 6,6 ml butyllítia (1,8 M v hexáne) a nasleduje pomalé pridanie SO2 v dostatočnom množstve, aby došlo k nasýteniu média. Po 20 minútovom miešaní pri teplote -20 °C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa 50 ml éteru a výsledná zmes sa prefiltrujc odsatím a vysuší sa a získa sa 2,4 g očakávanej zlúčeniny.
D) 5-Metoxy-3 -metyl-1 -benzotiofén-2-sulfonylchlorid
2,4 g zlúčeniny z predošlého kroku sa suspenduje v 20 ml DCM. Zmes sa ochladí na teplotu 5 °C, následne sa po kvapkách pridá 1,26 g N-chlórsukcínimidu a výsledná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa premyje vodou a voda sa reextrahuje DCM. Organické fázy sa spoja, premyjú roztokom NaCl, vysušia sa a odparia sa a získa sa 1,8 g očakávanej zlúčeniny.
NMR: Ô 2,50 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,0-7,80 (mt, 3H).
E) Proces sa potom uskutoční podľa zvyčajných postupov a získa sa očakávaná zlúčenina.
Príprava 1.33
; R2 = H; R3 =
A) 6-Metoxy-3-metyl-1 -benzotiofén-2-sulfonyIchlorid
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v kroku D) prípravy 1.32.
NMR: Ô 2,50 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,0-7,70 (mt, 3H).
B) Proces sa potom uskutoční podľa zvyčajných postupov a získa sa očakávaná zlúčenina.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pripravené v súlade s postupmi známymi z literatúry alebo už opísanými postupmi sa pripravia v racemickej forme alebo vo forme čistých izomérov.
Tabuľka IV
X—NH—CH—CH2—CO2H
I (Π)
R3
Príprava (izomér) X R3 1.1, alebo NMR
1.34 Boe A C1 114 °C
1.35 /x \ o F 159 °C
1.36 Ml Pr-i NMR
1.37 H ocf3 248 °C 145 °C
1.38 W Boe 120 °C
Príprava (izomér) X R3 1.1, alebo NMR
1.39 H Boe líi U NMR 167 °C
1.40 (R) H /Y F NMR
1.41 H Boe a \ 0 242 °C 190 °C
1.42 H Boe a A 260 °C 198 °C
1.43 H Boe A A N-o 228 °C NMR
1.44 H Boe 204 °C 125 °C
1.45 (a) H Boe Y \ //—Me 0—^ NMR NMR
(a) Táto zlúčenina sa pripraví z 1-benzofuránkarbonitrilu, ako sa opisuje v Európskej patentovej prihláške EP 540 041.
Príprava 2.1
Trifluóracetát2-amino-3-(4-kyanofenyl)-l-(pyrolidin-l-yl)-propan-l-ónu (III), TFA: Y - R4 - CONR8R9 =
7,5 g BOP sa pridá k zmesi 4,06 g kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)propánovej a 1,15 ml pyrolidínu v 20 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa pH udržiava na hodnote 7 pridávaním N-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (95 : 5; objem/objem). Získaný produkt sa prenesie do 20 ml TFA v 20 ml DCM a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Po vysušení sa získa 3,95 g očakávaného produktu.
Príprava 2.2
Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(Zerc-butylaminometyl)fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ónu (III), 2TFA: Y =
; Z = R5 = -CH2-NRR12 = CH2-NH-Bu-z
A) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3 -(4-brómmetylfenyl)propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom, ktorý sa opisuje v Tetrahedron: Asymmetry, 3 (5), 637-650(1992).
B) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3-[4-(ŕerc-butylaminometyl)-fenyl]propanoát
0,76 g K2CO3 sa pridá k roztoku 0,58 ml terc-butylamínu v 8 ml DMF a zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 2,15 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 3 ml DMF a zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa 2,67 g očakávaného produktu vo forme oleja.
C) Etyl-2-amino-3-[4-(íerc-butylaminometyl)fenyl]propanoát
Zmes 2,66 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 30 ml vodného roztoku 1 N HC1 v 30 ml éteru sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po oddelení fáz usadením sa k vodnej kyslej fáze pridá EtOAc a zmes sa zalkalizuje na pH 11 pridaním 10 N NaOH. Po oddelení fáz usadením sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa 0,88 g očakávaného produktu vo forme oleja.
D) Etyl-2-(íerc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylaminometyl)fenylJpropanoát
0,7 g (Boc)20 sa po častiach pridá k roztoku 0,88 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 12 ml dioxánu a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa 1,34 g očakávaného produktu vo forme oleja.
E) Kyselina 2-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(íerc-butylaminometyl)fenyl]propánová
Zmes 1,33 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,75 ml 8,3 N KOH v 8 ml MeOH sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá zmes chloroform/voda a výsledná zmes sa okyslí na pH 4 pridaním 10 N HC1. Po oddelení fáz usadením sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa prvá časť (0,54 g) očakávaného produktu. Vodná fáza a premývacie kvapaliny sa zakoncentrujú vo vákuu, zvyšok sa prenesie do 2-propanolu, nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu a získa sa druhá časť (0,51 g) očakávaného produktu.
F) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylaminometyl)-fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ón
0,6 ml DIPEA sa pridá k zmesi 1,03 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 15 ml DMF, následne sa pridá 0,28 ml pyrolidínu a 1,46 g BOP a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržiava na 6 pridávaním DIPEA. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 0,2 N NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,3 g očakávaného produktu vo forme oleja.
G) Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylaminometyl)-fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ónu
Zmes 1,29 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 17 ml TFA v 15 ml DCM sa mieša počas 50 minút pri teplote miestnosti. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi vo vákuu sa zvyšok prenesie do DCM a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a rozpúšťadlo sa oddekantuje. Po vysušení sa získa 1,5 g očakávaného produktu vo forme peny a tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia v príklade 2.
Príprava 2.3
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propyl-N-metylaminometyl)-fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ónu (III), 2HC1: Y =
Me ;Z= —CH—N
Pr-n
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade so schémou 9.
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ón
7,5 g BOP sa pridá k zmesi 4,06 g kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)propánovej a 1,15 ml pyrolidínu v 20 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržiava na 7 pridávaním N-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (95 : 5; objem/objem). Získa sa 3,8 g očakávaného produktu.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3 -(4-formylfenyl)-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ón
Roztok 2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 150 ml zmesi pyridín/AcOH/H2O (2:1:1; objem/objem/objem) sa ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou argónu, pridá sa 10,57 g hydrátu fosfomanu sodného a následne 1,8 g Raney® niklu vo vode a zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje cez Celit®, premyje sa EtOH a DCM a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 5 % roztokom KHSO4, nasýteným roztokom NaCl, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním EtOAc. Získa sa 1,7 g očakávaného produktu; 1.1. 134 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(N-propyl-N-metylaminometyl)fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ón.
0,42 ml AcOH a 0,707 g triacetoxyborohydridu sodného sa pridá k zmesi 0,77 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,34 ml N-metylpropylamínu v 10 ml DCE a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,9 g očakávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propyl-N-metylaminometyl)-fenyl]-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ónu.
ml 10 N HC1 sa pridá k zmesi 0,88 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxánu a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa EtOH a reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím po predošlej triturácii. Získa sa 0,83 g očakávaného produktu; 1.1. 140 °C (rozkl.).
Príprava 2.4
Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)-aminometyl]fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ónu (III), 2TFA: Y =
; Z = -CH2-N(CH2CH2OH)2
A) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3-{4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)-aminometyl]fenyl}propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku B) prípravy 2.2, pričom sa vychádza z 0,925 g dietanolaminu v 15 ml DMF, 1,21 g K2CO3 a 3,6 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 2.2 v 20 ml DMF. Získa sa 4,23 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) Etyl-2-amino-3-{4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)aminometyl]-fenyľ}propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku C) prípravy 2.2, pričom sa vychádza z 4,22 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 70 ml 1 N HC1 v 70 ml éteru. Získa sa 1,87 g očakávaného produktu vo forme vosku.
C) Etyl-2-(fórobutoxykarbonylamino)-3-{4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)aminometyl]fenyl)propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku D) prípravy 2.2, pričom sa vychádza z 1,87 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml dioxánu a 1,4 g (Boc)jO. Získa sa 2,15 g očakávaného produktu.
D) Kyselina 2-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-{4-[N,N-bis-(2-hydroxyetyl)aminometyl]fenyl}propánová
Zmes 2,13 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 1,3 ml 8,3 N KOH v 15 ml MeOH sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ďalších 0,3 ml 8,3 N KOH a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá zmes EtOAc/H2O a výsledná zmes sa okyslí na pH 3,7 pridaním 1 N HC1. Po oddelení fáz usadením sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl a vysuší sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa prvá časť očakávaného produktu. Vodná fáza sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do zmesi MeOH/2-propanol (1 : 1; objem/objem), nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu a získa sa druhá časť očakávaného produktu. Celkovo sa získa 1,66 g očakávaného produktu vo forme bielej tuhej látky.
E) 2-(ŕerc-Butoxykarbonylamino)-3-{4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)-aminometyl]fenyl}-l-(pyrolidm-l-yl)propan-l-ón
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku F) prípravy 2.2, pričom sa vychádza z 0,95 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 12 ml DMF, 0,6 ml DIPEA, 0,24 ml pyrolidínu a 1,44 g BOP. Očakávaný produkt sa získa vo forme vosku, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledovnom kroku.
F) Bis(trifluóracetát) 2-amino-3- {4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)-aminometyl]fenyl} -1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ónu
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku G) prípravy 2.2, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v predošlom kroku al8mlTFAvl5ml DCM. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v príklade 4.
Príprava 2.5
Tris(trifluóracetát) 1,2-bis[4-(dimetylaminometyl)fenyl]etylamínu (III), 3TFA: Y = R4 =
A) Metyl-4-(azidometyl)benzoát
8,13 g azidu sodného sa v priebehu 5 minút pridá k roztoku 5,73 g metyl-4-(brómmetyl)benzoátu v 30 ml DMSO a zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,72 g očakávaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
B) Hydrochlorid metyl-4-(aminometyl)benzoátu
Roztok 4,71 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 30 ml THF sa ochladí na teplotu 4 °C, po častiach sa v priebehu 30 minút pridá 6,57 g trifenylfosfínu a zmes sa mieša počas 6 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 0,68 ml vody a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru, nerozpustný materiál sa odfiltruje, filtrát sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH/NH4OH (90 : 10 : 0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt sa prenesie do MeOH, pridá sa 10 N HC1 na úpravu pH na hodnotu 1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Získa sa 4,25 g očakávaného produktu.
C) Metyl-4-(benzhydrylidénaminometyl)benzoát
Zmes 3,03 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 2,07 ml TEA a 2,51 ml benzofenónimínu v 50 ml DCM sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 5,33 g očakávaného produktu vo forme oleja.
D) Metyl-4- [ 1 -amino-2-(4-metoxykarbonylfenyl)etyl]benzoát
Roztok 5,32 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 40 ml THF sa ochladí na teplotu -50 °C, v priebehu 35 minút sa pridá 10,3 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote medzi -50 °C a -30 °C. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu -50 °C, v priebehu 30 minút sa pridá 3,78 g metyl-4-(brómmetyl)benzoátu v 25 ml THF a zmes sa mieša počas 4 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 50 ml 1 N HC1 a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Fázy reakčnej zmesi sa nechajú oddeliť usadením, kyslá vodná fáza sa premyje éterom, zalkalizuje sa na pH 10 pridaním 10 N NaOH a extrahuje sa EtOAc. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 3,88 g očakávaného produktu vo forme pastovitej bielej tuhej látky.
E) Metyl-4-[ 1 -(terc-butoxykarbonylamino)-2-(4-metoxykarbonylfenyl)etyl]benzoát
2,94 g (Boc)2O sa v priebehu 10 minút pridá k roztoku 3,88 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 30 ml dioxánu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, tlmivým roztokom KHSO4/K2SO4, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z éteru sa získa 2,3 g očakávaného produktu.
F) N-tor-Butoxykarbonyl-1,2-bis[4-(hydroxymetyl)fenyl]etylamín
Roztok 1,24 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 15 ml THF sa v priebehu 40 minút pridá k suspenzii 0,456 g litiumaluminiumhydridu v 25 ml THF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá zmes EtOAc/ľad a reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,95 g očakávaného produktu vo forme bielej tuhej látky.
G) 4-[2-(terc-Butoxykarbonylamino)-2-(4-metansulfonyloxymetylfenyl)etyl]benzylmetánsulfonát
Roztok zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml DCM a 3 ml THF sa ochladí na teplotu 4 °C a pridá sa 0,82 ml TEA a následne v priebehu 10 minút roztok 0,45 ml metánsulfonylchloridu v 1 ml DCM a zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,21 g očakávaného produktu.
H) N-(/erc-Butoxykarbonyl)-l,2-bis[4-(dietylaminometyl)fenyl]-etylamín
Zmes 1,2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 1,05 ml dietylamínu v 20 ml EtOH sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakční zmes extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH/NH4OH (85 : 15 : 0,2; objem/objem/objem). Získa sa 0,51 g očakávaného produktu.
I) Tris(trifluóracetát) 1,2-bis[4-(dietylaminometyl)fenyl]-etylamínu
Zmes 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 12 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do DCM a zakoncentruje sa znovu vo vákuu. Získa sa 0,82 g očakávaného produktu vo forme oleja.
Príprava 2.6
Dihydrochlorid 2-amino-3 -[4-(piperid-1 -ylmetyljfenyl]-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ónu (III), 2HC1: Z =
CO—N
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmetyl)-fenyl]-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ón
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku C) prípravy 2.3, pričom sa vychádza z 0,84 g zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.3, 0,263 ml piperidinu, 10 ml DCE, 0,452 ml AcOH a 0,771 g triacetoxyborohydridu sodného. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa prenesie do éteru, nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Získa sa 0,975 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-1 -ylmetyljfenyl]-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ónu
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku D) prípravy 2.3, pričom sa vychádza z 0,97 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 10 ml MeOH, 5 ml dioxánu a 5 ml 10 N HC1. Získa sa 0,91 g očakávaného produktu; 1.1. 170 °C (rozkl.).
NMR: ô 1,2-2,0 (nerozlíš., 10H); 2,4-3,4 (nerozlíš., 10H); 4,2 (bs, 3H); 7,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,4 (s, 3H); 11,2 (s, 1H).
Príprava 2.7
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-l-(pyrolídin-l-yl)propan-l-ónu (III), 2HC1: Y = ---CO—N ;Z = -CH2-NEt2
Pre jeho preparačné stupne D), E) a F) sa táto zlúčenina získa v súlade so schémou 10.
A) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-propanoát
Zmes 1 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 2.2, 0,235 ml dietylamínu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,927 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) Etyl-2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]propanoát
Zmes 0,927 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 20 ml 1 N HC1 v 30 ml éteru sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po oddelení fáz usadením sa kyslá vodná fáza premyje éterom, zalkalizuje sa na pH 11 pridaním tuhého NaHCO3 a extrahuje sa DCM. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,395 g očakávaného produktu.
C) Etyl-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(dietylaminometyl)-fenyl]propanoát
1,72 g (Boc)2O sa pridá k roztoku 2 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml DCM, následne sa pridá 1,1 ml TEA a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,6 g očakávaného produktu; 1.1. 56 °C.
D) Kyselina 2-(terc-butoxykarbonylammo)-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]propánová
10,1 ml 1 N KOH sa pridá k roztoku 2,55 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 60 ml EtOH a 20 ml dioxánu a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 ml 1 N HC1 a reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa azeotropicky vysuší pridaním zmesi EtOH/toluén a následným zákoneentrovaním vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do zmesi DCM/MeOH (9:1; objem/objem), nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Získa sa 2,4 g očakávaného produktu.
E) 2-(íerc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(dietylaminometyl)fenylJ-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ón
0,61 ml TEA a 2,21 g BOP sa pridá k zmesi 1,53 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,365 ml pyrolidínu v 10 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,5 g očakávaného produktu.
F) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-1 -(pyrolidin-1 -yljpropan-1 -ónu ml koncentrovanej HC1 sa pridá k roztoku 1,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml dioxánu a 10 ml MeOH a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do EtOH a znovu sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a rozpúšťadlo sa oddekantuje po triturácii. Získa sa 1,37 g očakávaného produktu vo forme gumy.
Príprava 2.8
Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
Me / (III), 2TFA: Y = —CO—; z = -CH2-NEt2
Pr-i
A) 2-(ŕerc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
0,279 ml TEA sa pridá k zmesi 0,7 g zlúčeniny získanej v kroku D) prípravy 2.7 a 0,208 ml N-metylizopropylamínu v 10 ml DMF, následne sa pridá 0,973 g BOP a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miest nosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,65 g očakávaného produktu.
B) Bis( trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu ml TFA sa pridá k roztoku 0,63 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml DCM a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do izoéteru a rozpúšťadlo sa oddekantuje po predošlej triturácii. Po vysušení vo vákuu sa získa očakávaný produkt.
Príprava 2.9
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropánamidu (III), 2HC1: Y - -CO-N(Pr-í)2; Z = -CH2-NEt2
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)-N,N-diizopropylpropánamid
Zmes 1 g kyseliny 2-(rerc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)propánovej a 0,540 g diizopropylamínu v 10 ml DCM sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,960 ml TEA a následne 1,76 g brómtripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu a zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 5 % roztokom KHSO4, vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl a vysuší sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/EtOAc (80 : 20; objem/objem). Získa sa 0,4 g očakávaného produktu; 1.1. 172 °C.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-N,N-díizopropylpropánamid
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku B) prípravy 2.3, pričom sa vychádza z 0,380 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 25 ml zmesi pyridín/AcOH/H2O (2 : 1 : 1; objem/objem/objem), 1,8 g hydrátu fosfomanu sodného a 0,31 g Raney® niklu. Bez uskutočnenia chromatografie sa získa 0,35 g očakávaného produktu; 1.1. 152 °C.
C) 2-(/ez-c-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropánamid
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku C) prípravy 2.3, pričom sa vychádza z 0,333 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,135 ml dietylamínu, 10 ml DCE, 0,08 ml AcOH a 0,281 g triacetoxyborohydridu sodného. Získa sa 0,4 g očakávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropánamidu ml koncentrovanej HC1 sa pridá k zmesi 0,4 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxánu a zmes sa mieša ccz noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do EtOH a odparí sa vo vákuu. Získa sa 0,37 g očakávaného produktu.
Príprava 2.10
Tris(trifluóracetát) 2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-l-(pyrid-3-yl)etylammu :N (III), 3TFA: Y =
A) Benzhydrylidénpyríd-3 -ylmetylamín
1,7 ml 3-(aminometyl)pyridínu sa pridá k roztoku 2,8 ml benzofenónimínu v 50 ml DCM a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 0,28 ml benzofenónimínu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,56 g očakávaného produktu.
B) Metyl-4-[2-amino-2-(pyrid-3-yl)etyl]benzoát
Roztok 3 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 30 ml THF sa ochladí na teplotu -78 °C v atmosfére argónu, pridá sa 8,2 ml 1,5 M roztoku diizopropylamidu lítneho v cyklohexáne a zmes sa mieša počas 30 minút, pričom sa teplota nechá vystúpiť na -20 °C. Zmes sa znovu ochladí na teplotu -78 °C, po kvapkách sa pridá roztok 2,82 g metyl-4-(brómmetyl)benzoátu v 10 ml THF a zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pomaly sa pridá 25 ml 1 N HC1 a roztok koncentrovanej HC1, aby hodnota pH dosiahla 2 až 3, a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá zmes éter/voda (1:1; objem/objem) a po oddelení fáz usadením sa organická fáza extrahuje 1 N HC1, spojené vodné fázy sa zalkalizujú na pH 8 pridaním koncentrovaného NaOH a extrahujú sa DCM. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získajú sa 2 g očakávaného produktu.
C) MetyI-4-[2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-(pyrid-3-yl)etyl]-benzoát
1,83 g (Boc)2O sa pridá k roztoku 1,95 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml DCM, následne sa pridá 1,16 ml TEA a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokomNaCl, vysuší nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/EtOAc (60 : 40; objem/objem až 40 : 60; objem/objem). Získa sa 1,3 g očakávaného produktu.
D) N-/erc-Butoxykarbonyl-2-(4-hydroxymetylfenyl)-l-(pyrid-3-yl)etylamin
Roztok 1,13 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 30 ml THF sa ochladí na teplotu -78 °C v atmosfére argónu, po kvapkách sa pridá 7,2 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na 0 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C, pridá sa ďalších 7,2 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na 0 °C. Pridá sa 40 ml nasýteného roztoku NH4C1, zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/EtOAc (40 : 60; objem/objem). Po kryštalizácii z éteru sa získa 0,62 g očakávaného produktu; 1.1. 130 °C.
E) N-(/erc-Butoxykarbonyl)-2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-1 -(pyrid-3-yl)ctylamín
Roztok 0,61 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml DCM sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,311 ml TEA a následne 0,16 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,58 ml dietylamínu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa DCM, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,45 g očakávaného produktu.
F) Tris(trifluóracetát) 2-[4-(dietylaminometyl)fcnyl]-l-(pyrid-3-yl)etylamínu
Zmes 0,45 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do éteru, rozpúšťadlo sa oddekantuje a očakávaný surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 2.11 Etyl-2-amino-3-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)fenyl]propanoát
Me /
(III): Y = -CO2Et; Z = ---CH-—
Et
A) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)fenyl]propanoát
Zmes 1 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 2.2 a 0,29 ml N-metyletylamínu v 10 ml DMF sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,307 g K2CO3 a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa vyleje do nasýteného roztoku NaCl a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
B) Etyl-2-amino-3-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)fenyl]propanoát
Zmes zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 15 ml 1 N HC1 v 15 ml éteru sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po oddelení fáz usadením sa vodná fáza zalkalizuje na pH 11 pridaním Na2CO3 a extrahuje sa DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,43 g očakávaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v príklade 13.
Príprava 2.12 Etyl-2-amino-3-[4-(dipropylaminometyl)fenyl]propanoát (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2-N(Pr-«)2
A) Etyl-2-(benzhydrylidénamino)-3-[4-(dipropylaminometyl)-fenyl]propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku A) prípravy 2.11, pričom sa vychádza z 1 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 2.2, 0,335 ml dipropylamínu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
B) Etyl-2-amino-3 -[4-(dipropylaminometyl)fenyl]propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku B) prípravy 2.11, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 15 ml 1 N HC1 v 15 ml éteru. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 2.13
Etyl-2-amino-3-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]propanoát (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2-N(Pr-i)2
A) Etyl-2-(bcnzhydrylidénamino)-3-[4-(diizopropylaminometyl)-fenyl]propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku A) prípravy 2.11, pričom sa vychádza z 1 g zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 2.2, 0,320 ml diizopropylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
B) Etyl-2-aniino-3-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]propanoát
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku B) prípravy 2.11, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 30 ml 1 N HC1 v 30 ml éteru. Získa sa 0,5 g očakávaného produktu.
Príprava 2.14
Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylmetylaminometyl)-fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu, (Ä)-izomér
Me / Me /
(III): Y = — CO-N \ ;Z = — CH—N
Pr-i Bu- t
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príprave 2.3, použitím kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(íerc-butylmetylaminometyl)fenyl]propánovej, (Ä)-izoméru, ako východiskového materiálu.
NMR: δ 0,8-1,2 (mt, 6H); 1,4 (s, 9H); 2,5 (d, 6H); 3,0 (nerozlíš., 2H); 3,9 (mt, 1H); 4,5 (mt, 2H); 7,3-7,5 (mt, 4H).
Príprava 2.15
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmetyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príprave 1.6 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/25315.
B) 2-(te7'c-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid
Roztok 9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 600 ml zmesi pyridín/AcOH/H2O (2:1:1; objem/objem/objem) sa ochladí na teplotu 0 °C v atmosfére argónu sa pridá 47 g hydrátu fosfomanu sodného, následne sa pridá 8 g Raney® niklu vo vode a zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 55 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje cez Celit®, premyje sa EtOH a DCM a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 5 % roztokom KHSO4, nasýteným roztokom NaCl, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi izoéter/pentán sa získa 7,6 g očakávaného produktu; 1.1. 122 °C.
C) 2-(/erc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmetyl)-fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
0,18 ml AcOH sa pridá k zmesi 0,55 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,172 ml piperidínu v 10 ml 1,2-dichlóretánu, následne sa pridá 0,5 g triacetoxyborohydridu sodného a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,65 g očakávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmetyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
3,5 ml 10 N HC1 sa pridá k zmesi 0,65 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do EtOH a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím po predošlej triturácii. Získa sa 0,64 g očakávaného produktu; 1.1. 165 °C (rozkl.).
Príprava 2.16
Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentyl-N-metylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu (III), 2TFA: Y =
A) 2-(Zerc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(N-cyklopentyl-N-metylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
0,164 ml AcOH sa pridá k zmesi 0,5 g zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.15 a 0,214 g N-metylcyklopentylamínu v 10 ml 1,2-dichlóretánu, následne sa pridá 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do EtOAc a extrahuje sa tlmivým roztokom pH 4, kyslá vodná fáza sa premyje EtOAc, zalkalizuje sa pridaním nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa DCM. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,31 g očakávaného produktu.
B) Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentyl-N-metylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
Zmes 0,309 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia v príklade 36.
Príprava 2.17
Bis(trifluóracetát) 1 -amino-3 -[4-(4-hydroxypiperid-1 -ylmetyl)-fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu (III), 2TFA: Y =
Me / — CO—N ;Z =
Pr-i
A) 2-(ŕerc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmetyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
0,164 ml AcOH sa pridá k zmesi 0,5 g zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.15 a 0,146 g 4-hydroxypiperidínu v 10 ml 1,2-dichlóretánu, následne sa pridá 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,622 g očakávaného produktu.
B) Bis(trifluóracetát) 2-amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmetyl)fenyl]-N-izopropyl-N-mctylpropánamidu
Zmes 0,622 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 2.18
Trifluóracetát (7?)-l-[2-amino-3-(4-kyanofenyl)propanoyl)pyrolidínu (III), TFA (R): Y =
;Z~CN
A) Etyl-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propanoát g Boc2O rozpusteného v 100 ml DCM sa postupne pridá k roztoku 25,5 g hydrochloridu etyl-2-amino-3-(4-kyanofenyl)propanoátu a 13,9 ml TEA v 400 ml DCM. Po 6 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes premyje roztokom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení nad Na2SO4 a odparení DCM sa zvyšok trituruje v heptáne a získa sa 29 g bieleho prášku.
B) Etyl-(/?)-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propanoát
Na zmes 24 g produktu získaného v predošlom kroku a 8,4 g NaHCO3 v 900 ml EtOAc a 500 ml vody sa pôsobí počas 24 hodín pri teplote miestnosti 2 ml Alcalase®. Vodná fáza sa oddelí usadením; organická fáza sa premyje znovu 100 ml 10 % roztoku NaHCO3, ktorý sa pripojí k prvej vodnej fáze a vodná fáza sa znovu premyje 100 ml EtOAc, ktorý sa spojí s prvou organickou fázou. Takto získaná organická fáza sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa dosucha. Získa sa 12,45 g očakávanej zlúčeniny.
[a]D 25 =+8,8° (c = 1; MeOH).
C) Kyselina (7?)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propánová ml roztoku 1 N NaOH sa pridá k 12,18 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku rozpustenej v 180 ml MeOH a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 43 ml 1 N HC1 a 150 ml metanolu sa odparí, zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa vodou a nasýteným roztokom NaCl. Po kryštalizácii zo zmesi Et2O/heptán sa získa 11 g očakávanej zlúčeniny.
[a]D 25 =-9,5° (c = 1; MeOH).
D) N-Hydroxysukcínimid (Ä)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propanoátu
4,2 g N-hydroxysukcínimidu sa pridá k 10 g kyseliny získanej v predošlom kroku rozpustenej v 10 ml dioxánu a potom sa pridá v priebehu 20 minút 8,62 g DCC rozpusteného v 30 ml dioxánu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa vytvorená DCU odfiltruje a premyje sa dioxánom. Filtrát sa odparí do sucha, zvyšok sa trituruje v éteri a získa sa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 12,09 g očakávanej zlúčeniny.
[a]D 25 =+27,1° (c = 1; MeOH).
E) (/?)-!-[2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propanoyl]pyrolidín
2.6 ml pyrolidínu rozpusteného v 20 ml acetonitrilu sa v priebehu 10 minút pridá k 11,6 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku rozpustenej v 150 ml acetonitrilu a 20 ml DMF. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa malé množstvo nerozpustného materiálu odstráni a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa roztokom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení nad Na2SO4 sa EtOAc odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje v éteri a získa sa 9,3 g očakávanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
[cc]D 25 = -29,2° (c= l;MeOH).
F) Trifluóracetát (Ä)-l-[2-amino-3-(4-kyanofenyl)propanoyl]-pyrolidínu
8.7 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa núeša počas 35 minút v zmesi 50 ml DCM a 50 ml TFA. Po odparení dosucha sa zvyšok prenesie do izopropanolu a znovu sa odparí dosucha a získa sa 8,67 g očakávanej zlúčeniny vo forme tuhej látky.
[a]D 25 =-46° (c= l;MeOH).
Príprava 2.19
Trifluóracetát (R)-2-amino-3-(4-diizopropylaminometylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
A) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid g kyseliny získanej v kroku C) prípravy 2.18 sa pridá do 20 ml DCM v prítomnosti 750 μΐ izopropylmetylamínu, 1,26 ml DIPEA a 3,2 g BOP a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha, extrahuje sa EtOAc a následne sa premyje postupne vodou, nasýteným tlmivým roztokom (pH 2), nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Získa sa 2,40 g očakávanej zlúčeniny.
B) (Ä)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid
2,4 g zlúčeniny z predošlého kroku sa vloží do 130 ml zmesi pyridín/AcOH/voda (2 : 1 : 1; objem/'objem/objem); pridá sa 2,45 g Raney® niklu a 12,12 g NaH2PO2 a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 55 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit® a filtrát sa zakoncentruje. Zvyšok sa extrahuje EtOAc a premyje sa postupne vodou, tlmivým roztokom (pH 2), nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Po zakoncentrovaní a vysušení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (100 : 1; objem/objem). Získa sa 1,60 g očakávanej zlúčeniny.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-diizopropyIaminometyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid
Zmes obsahujúca 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 402 μΐ diizopropylamínu a 608 mg NaBH(OAc)3 v 20 ml DCE sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha, zvyšok sa prenesie do zmesi voda/EtOAc, extrahuje sa DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaCl. Získa sa 0,296 g očakávanej zlúčeniny.
D) Trifluóracetát (Ä)-2-amino-3-(4-diizopropylaminometylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
296 mg zlúčeniny z predošlého kroku sa vloží do 5 ml TFA a 10 ml DCM a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha, zvyšok sa trituruje v pentáne, rozpúšťadlo sa oddekantuje a vytvorený olej sa potom regeneruje. Získaná zlúčenina sa použije v príklade 39 v surovej forme.
Postupom v súlade s už opísanými postupmi sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvedené v nasledovnej tabuľke V.
Tabuľka V
(III) = (III) alebo (XXXVII)
Príprava T Y' Z NMR 1.1.
2.20 H -CO2H --CH—1/ N—CH, 2 v/ NMR
2.21 2HC1 H --CO— Me / -CH—N 2 \ Bu-1 NMR
2.22 2HC1 Boe Ô Et / -CH—N 2 \ Et 68-70 °C NMR
2.23 2HC1 H Me / --CO—N \ Pr- i -ch-bCAD 170 °C
2.24 Boe Me / --CO—N \ Pr-i ~chAAO NMR
Príprava T Y' Z NMR 1.1.
2.25 Boe ό Me / — CH—N 2 \ Bu- t 102 °C NMR
2.26 Boe Et / --CO—N \ Et Et / -CH—N 2 \ Et 85 °C
2.27 Boe —co—1/ \0 Et / — CH—N 2 \ Et 75 °C
2.28 2IIC1 H ό N -CN 267 °C
2.29 H -0 -CN 62 °C NMR
2.30 2HC1 H Me / --CO—N \ Pr- i — CH—N—Bu-t (CH2) 2OH
2.31 Boe --CO--NH— CH. C nh2 Et / -CH—N 2 \ Et NMR
2.32 Boe 1 Me Et / — CH—N 2 \ Et 128-130 °C NMR
2.33 Boe Me --CO-NH— (CH.)—N 2 3 \ Me Et / — CH—N 2 \ Et NMR
2.34 Boe --CO—N^ N—Me Et / -CH—N 2 \ Et NMR
Príprava T Y' NMR 1.1.
2.35 2HC1 H Me / --CO—N \ Pr-í Pr-i / — CH—N 2 \ Pr-i 166 °C
2.36 Boe O N Me / — CH—N 2 \ Bu-1 66-68 °C NMR
2.37 Boe bO H Et / —CH—N 2 \ Et 99-102 °C NMR
2.38 Boe 0 Me / --CH,—N b NMR
2.39 H 0 -CN 92 °C
2.40 H ííd \ 0 o—! -CN
Príprava 2.20
NMR (DMSO+TFA): δ 2,8 (s, 3H); 3,1 (mt, 2H); 3,5 (nerozlíš., 8H); 4,2 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 7,35 (d, 2H);
7,6 (d, 2H).
Príprava 2.21
NMR: δ 1,25 (s, 9H); 1,40-1,65 (nerozlíš., 4H); 2,40-4,60 (mt, 10H); 7,10-7,60 (mt, 4H).
Príprava 2.22
NMR: Ô 0,85-1,00 (t, 6H); 1,20 (s, 9H); 2,30-4,30 (nerozlíš., 8H); 4,70 (q, 1H); 7,10-7,75 (nerozlíš., 10H).
Príprava 2.24
NMR (DMSO+TFA): δ 1,0 (mt, 6H); 1,2 (s, 9H); 1,8 (nerozlíš., 14H); 2,6 (d, 3H); 3,0 (nerozlíš., 6H); 4,1-
4,7 (nerozlíš., 4H); 7,3 (q, 4H).
Príprava 2.25
NMR: δ 1,0 (s, 9H); 1,2 (s, 9H); 1,9 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,4 (s, 2H); 4,6 (mt, 1H); 7,0-7,3 (mt, 9H); 7,4 (d, 1H).
Príprava 2.29
NMR: Ó 2,9 (mt, 2H); 4,0 (t, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 2H).
Príprava 2.31
NMR: ô 0,85 (t, 6H); 1,20 (s, 9H); 2,40-4,30 (nerozlíš., 11H); 6,90-8,05 (nerozlíš., 9H).
Príprava 2.32
NMR: δ 0,90 (t, 6H): 1,20 (s, 9H); 2,40 (q, 4H); 3,20-3,70 (mt, 7H); 5,10 (q, 1H); 7,10-7,70 (mt, 9H).
Príprava 2.33
NMR (DMSO+TFA): δ 1,15 (t, 6H); 1,20 (s, 9H); 1,60-1,80 (mt, 2H); 2,70-4,40 (nerozlíš., 19H); 7,25-7,45 (mt, 4H).
Príprava 2.34
NMR (DMSO+TFA): δ 1,10 (t, 6H); 1,20 (s, 9H); 2,60-4,60 (nerozlíš., 20H); 7,20-7,40 (mt, 4H).
Príprava 2.36
NMR: δ 1,00 (s, 9H); 1,15 (s, 9H); 2,70-4,60 (nerozlíš., 8H); 7,00-8,40 (nerozlíš., 9H).
Príprava 2.37
NMR: δ 0,90 (t, 6H); 1,20 (s, 9H); 2,35 (q, 411); 2,80-3,40 (nerozlíš., 4H); 4,80-5,00 (mt, 1H); 7,00-7,50 (nerozlíš., 9H); 12,1 (bs, 1H).
Príprava 2.38
NMR: δ 1,2 (s, 9H); 1,2-1,8 (nerozlíš., 8H); 1,9 (s, 3H); 2,6 (mt, 1H); 2,8 (d, 2H); 3,3 (s, 2H); 4,6 (mt, 1H); 7,0-7,2 (mt, 9H); 7,4 (d, 1H).
Príprava 2.41
Bis(trifluóracetát) (R)-2-Amino-3- {4-[(2,6-dimetyl-1 -piperidyl)-metyl]fenyl} -N-izopropyl-N-metylpropánamidu (III), (Y Y =
Me /
— CO—N \
Pr - i
A) Zmes obsahujúca 500 mg zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.19, 390 μΐ m-2,6-dimetylpiperidínu a 608 mg NaBH(OAc)3 sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zakoncentruje dosucha, zriedi sa 30 ml EtOAc a extrahuje sa tlmivým roztokom (pH 4). Vodná fáza sa extrahuje DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI. Získa sa 411 mg očakávanej zlúčeniny.
B) 411 mg zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zakoncentruje dosucha a trituruje sa v zmesi pentán/éter. Po dekantácii a vysušení sa získa 0,480 g očakávanej zlúčeniny vo forme oleja.
Príprava 2.42 (R)-2-(N-Boc)amino-3-[4-(3,3-dimetyl-l-piperidyl)metylfenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid (III,Boe), (R): Y =
Me — CO—N ; R5 =
Pr - i
Me
497 mg zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.19 sa umiestni do 10 ml DCE a pridá sa 165 μΐ AcOH a 455 mg NaBH(OAc)3. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zakoncentruje, prenesie sa do Et2O/H2O a extrahuje sa tlmivým roztokom (pH 4). Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 hydroxidom sodným, extrahuje sa DCM a premyje nasýteným roztokom NaCI. Získa sa 0,168 g očakávanej zlúčeniny.
Príprava 2.43 (A)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(4,4-difluór-l-piperidyl)metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánanúd (III,Boe), (Ä):Y =
Me /
—CO—N \
Pr - i
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 2.41, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.19, a 4,4-difluórpiperidínu.
Príprava 2.44
Kyselina 2-(A)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(2,6-dimetyl-l-piperidyl)-metyl]fenyl}propánová (III), (Ä): Y = -CO2H; Z =
Táto zlúčenina sa pripraví podľa schém 9 a 10.
A) Etyl-2-(A)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formylfenyl)propanoát g zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.18 sa vloží pod atmosférou argónu do 300 ml zmesi pyridín/AcOH-HiO (2:1:1; objem/objem/objem). Na túto zmes sa pôsobí 5 g Raney® niklu a 30 g NaH2PO2.H2O počas 6 hodín pri teplote 55 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit® a zakoncentruje sa. Zvyšok sa prenesie do EtOAc, premyje sa vodou, 5 % KHSO4, vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa a zakoncentruje sa. Získa sa 3,91 g očakávaného produktu vo forme oleja.
NMR: δ 1,2 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 2,9-3,2 (mt, 2H); 4,0-4,4 (mt, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 10,0 (s, 1H).
B) Etyl-2-(7?)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(2,6-dimetyl-l-pipcridyl)-metyl]fenyl}propanoát
3,9 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa vloží do 30 ml 1,2-dichlóretánu a na roztok sa pôsobí 6,7 g NaHB(OAc)3 a 4 ml crí-2,6-dimetylpiperidínu počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje, zvyšok sa prenesie do éteru a extrahuje sa 5 % KHSO4 a vodou. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 pridaním NaHCO3 a extrahuje sa DCM, organická fáza sa vysuší a zakoncentruje sa a získa sa 3 g očakávaného produktu vo forme oleja.
NMR: δ 0,9 (d, 6H); 1,0 (t, 3H); 1,05-1,8 (mt, 15H); 2,3 (nerozlíš., 2H); 2,6-2,9 (mt, 2H); 3,6 (s. 2H); 2,9-4,1 (mt, 3H); 7,0-7,2 (mt, 5H).
C) Kyselina (A)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(2,6-dimetyl-l-piperidyl)-metyl)fenylpropánová g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa vloží do 20 ml MeOH a 20 ml dioxánu, následne sa po kvapkách pridá 7,5 ml 1 N NaOH a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa 7,5 ml 1 N NaOH a zmes sa zakoncentruje dosucha. Potom sa uskutoční azeotropická destilácia s absolútnym EtOH a toluénom. Zmes sa prenesie do DCM, vysuší sa a prefiltruje sa a získa sa 2,7 g očakávanej zlúčeniny vo forme suchej peny.
NMR: δ 0,9 (d, 6H); 1,0-1,4 (mt, 15H); 2,4 (nerozlíš., 2H); 2,6-3,0 (mt, 2H); 3,65 (s, 2H); 4,0 (nerozlíš., 1H); 7,0 (d, 1H); 7,2 (d, 2H).
Príprava 2.45 2-(A)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(2-fluóretyl)(etyl)aminometyl]-fcnyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid
Me / Et /
(III), (A): Y - --CO--N \ ;Z = — CH—N 2 \
Pr-í CH—CH —F
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade so schémou 9a (krok B), ako sa už opísalo.
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(etylamino)metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid
520 mg 2-(A)-2-(N-Boc)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamidu sa vloží do 20 ml DCE a na zmes sa pôsobí 3 ml etánamínu, 633 mg NaBH(OAc)3 a 1 ml AcOH pri teplote miestnosti cez noc. Re akčná zmes sa zakoncentruje a prenesie sa do zmesi voda/eter. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 pomocou NaHCO3 a extrahuje sa DCM. Získa 350 mg očakávanej zlúčeniny vo forme oleja. NMR spektrum je v súlade so štruktúrou zlúčeniny.
B) 310 mg zlúčeniny z predošlého kroku sa rozpustí v 10 ml DMF a pôsobí sa na ňu počas 48 hodín pri teplote miestnosti 143 mg 2-fluór-l-jódetánu v prítomnosti 114 mg K2CO3. Reakčná zmes sa zakoncentruje, zvyšok sa prenesie do EtOAc a extrahuje sa vodou a 5 % KHSO4. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 pomocou NaHCO3 a extrahuje sa DCM. Získa sa 115 mg očakávaného produktu vo forme oleja.
Príprava 2.46
2-(/?)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(cyklopropyl)(izopropyl)aminometyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid (ΠΙ), (Ä):YMe /
— CO—N
X
Pr-i
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade so schémou 9a (krok C).
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-{4-[(cyklopropylamino)metyl]fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamid
Táto zlúčenina sa získa reakciou cyklopropylamínu s 2-(7f)-2-(N-Boc)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamidom v súlade s postupom opísaným v kroku A) prípravy 2.45.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-{[(cyklopropyl)(izopropyl)amino]-metyl}fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid
220 mg zlúčeniny z predošlého kroku a 125 μΐ acetónu sa vloží do 10 ml DCE a pôsobí sa na ňu počas 24 hodín pri teplote miestnosti 180 mg NaEIB(OAc)3. Reakčná zmes sa zakoncentruje, prenesie sa do éteru a extrahuje sa 5 % roztokom KHSO4 a vodou. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 pomocou NaHCO3, extrahuje sa DCM a vysuší sa. Získa sa 105 mg očakávanej zlúčeniny vo forme oleja.
Podľa opísaných príprav sa pripravia medziprodukty opísané v nasledovnej tabuľke VI (reakčný proces použitý na prípravu je uvedený v pravom stĺpci).
Tabuľka VI
BocNH--CH--CONR8R9
ch2nr1xr12
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -ch2nrr12 NMR 1.1. Spôsob
2.47 m Me / --CO--N \ Pr -í Me / --CH—N O NMR a
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -CH2NR“R12 NMR 1.1. Spôsob
Me b
2.48 --CO--N \ Pr-i --CH—N b NMR a
Me / Me
2.49 --CO--N \ Pr-i -CH—A NMR a
\ Bu - i
Me /
2.50 --CO--N \ Pr-i --CH—N Y-F NMR a
Me /
2.51 —CO—N \ --CH—N Y NMR a
Pr-i \____/
Me
2.52 (Ä) — CO—N \ NMR a
Pr-i
Me Me /
2.53 —CO—N \ --CH— NMR c
Pr-i CH—CF3
Me Pr-i /
2.54 (Ä) / —CO—N \ Pr-i --CH—N J Použitý surový produkt c
Me / /—\ ,F
2.55 (Λ) --CO--N \ — CH-N W NMR a
\ Pr-i '----' p
2.56 Me / --CO—N \ Bu- t Et / --CH—N 2 \ Et Použitý surový produkt a
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -CHjNR·^12 NMR 1.1. Spôsob
Me / Me /
2.57 —CO / —N \ / --CH,—N \ NMR a
Pr-i \ Bu-n
Me / Pr - í
2.58 —CO —N \ — CH— Pr - i NMR d
\ Pr-i
Et
Me / / --CH—N
2.59 —CO —N \ A NMR a
Pr - i 0
Me / Pr -n /
2.60 —CO / --N --CH,—N \ NMR a
\ Pr -i
Me / Et /
2.61 —CO --N \ — CH—N NMR a
Pr - í \ Pr-n
Me / /-----\
2.62 —CO / --N \ --CH2—N ý—Me NMR a
Pr -i \__/
Me / /CH^CHYCH=
2.63 —CO --N \ Pr - i --CH.—N \ .CH. CHY ^CH, NMR a
Me / Me /
2.64 —CO --N \ --CH—N NMR a
Pr - í CH — Bu-t
Me
Me / Y
2.65 (Λ) —CO / --N \ ---ch 2— n I NMR a
Pr-í / Me
Príprava (stereochémia) -CONRŤ b -CH2NR11R12 NMR 1.1. Spôsob
/ Me Me
2.66 --CO—N \ /~VMe NMR d
W ( b --CH—N 2
Pr -i
/ Me / / — CH—N
2.67 --CO--N X \ Pr -í Ô NMR a
B u. -i
/ Me / / --CH—N
2.68 --CO--N \ Pr-i b NMR c
Me Me
2.69 (Ä) --CO—N \ h — CH—N,) NMR a
0 / Me
Me / /-------Ý
2.70 (Ä) --CO--N í \ Pr - ί --CH2—N 2—Me NMR a
Me / Et
2.71 — CO—N \ — CH—N NMR a
Pr - i \ Bu- t
Me
2.72 (Ä) / --CO—N Pr-1
\ K --CH,—N 2 \ NMR a
0 Pr - í
Príprava (stereochémia) -C0NR8R? -CH2NRR12 NMR 1.1. Spôsob
Et
—CO- / -N Pr- / i
2.73 b --CH~ Ν χ Pr- i NMR d
2.74 (Ä) —co- Me / —N \ Et NMR d
Pr-i c
2.75 (b — CO Me / —N b Me / --CH— N b NMR d
Me / /-----v
2.76 —co- / —N \ —ch—n y -Et NMR a
Pr-i \___/
Me /
2.77 (Ä) —co- / —N \ > NMR a
Pr-i Me
Me / — CH—N >
2.78 —co- —N \ NMR a
Pr-i c >
Me / /------\
2.79 —CO / —N \ Bu-t — CH— —Me NMR a
Me / Z------\
2.80 —co- / —N \ --CR—N / -OMe NMR a
\ Pr-i \____/
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -ch2nrr12 NMR 1.1. Spôsob
Me / /------ Λ
2.81 --CO--N --CH.—N )—CF, NMR a
(«) \ Pr-i 2 \
/ Me / r Ά zMe
2.82 --CO--N --CH—N X 103 °C a
\ 2 V —/ Me
Pr-í
Me Bu-1
2.83 / /
-CO—N --Cíí2—\ NMR a
(Ä) \ \
Pr-í CH — CH,—OMe
2
Me / Et l
2.84 — CO-N \ Pr-í --CH—N 2 \ \ Bu - í NMR a
Me
Me / /~
2.85 --CO--N \ Pr - í — CH—N X Me NMR a
Me / Et z
2.86 --CO--N / --CH,—N NMR a
W \ Pr -i 2 \ \ Bu - t
Me
Γ -AMe ) Použitý su-
2.87 --CO—N x --CH2— \ > rový pro- d
V —f Me ) Me __/ dukt
Me Me
2.88 --CO-N b --CH2— N J 130 °C d
Me z / Me
Me
2.89 (Ä) / r~ Λ
--CO--N \ Pr - í --CH2— 2—Et NMR a
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -ch2nrr12 NMR 1.1. Spôsob
2.90 W Me / --CO--N \ Pr-i ] — CH—10 í b I NMR a
2.91 W Me / --CO--N \ Pr - j I —ch—C I í c I Použitý surový produkt a
2.92 W --CO— Me --CH—N ) P Me NMR d
>3 ŇO --CO— Me --CH.—N ) P Me NMR d
2.94 (Ä) --CO—N ) O Me Me Va --CH,—N > P Me NMR d
2.95 (Ä) o --CO—N Me --CH,—N ) P Me NMR d
2.96 (Ä) Me / — CO—N \ Pr - i Me X --CH,—N /..... Me NMR d
2.97 (*) Me / — CO—N \ Pr -i -CH— NMR a
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -ch2nr11r12 NMR 1.1. Spôsob
2.98 W --CO—1/ 2—Me Me --CH,—N ) P Me NMR d
2.99 (R) --CO— Me --CH—N ) P Me NMR d
2.100 (R) Me X --CO—N Y Me Me --CH,—N ) P Me 152 °C d
2.101 (R) Me /“VMe --CO—N ) Me --CH,—N ) P Me NMR d
2.102 W Me / -CO—N \ Pr-i -—CH2—i/ 2—Bu - t NMR a
2.103 (R) Et / --CO—N \ Et Me --CH,—N ) P Me NMR d
2.104 (Ä) n/ --CO—N X \---/ F Me --CH,—N ) P Me 120 °C a
2.105 W — co— Pr-í --CH—N Pr-i NMR a
Príprava (stereochémia) -CONR8R9 -ch2nrr12 NMR 1.1. Spôsob
Me / H
2.106 -CO—N X \ Pr - i _CH~V I 1 NMR a
Me /
2.107 W / -CO—N Pr -í --™2—N Me3 r Me ) NMR a
Me
Me / Me-^,
2.108 — CO—N \ --CH“N NMR a
Vr-i
Me
Me /
2.109 (Ä) / — CO—N \ \ Pr - í --CH—N y J NMR a
Me z
2.110 W — CO—/ \ \ Pr - i \ — Pr-i NMR a
Me /
2.111 (Ä) / — CO-N \ \ Pr-í --CH—N / z NMR a
Me
2.112 (Ä) --CO— —OMe -CH— NMR a
/ Me
a) Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorej Z = -CN a Y = -CONR8R9, pričom sa použije postup opísaný v schéme 9, a získa sa zlúčenina, kde Z = -CH2NRR12.
b) Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorej Z = -CN a Y = -CONR8R9, 5 pričom sa použije postup opísaný v schéme 9a (stupeň b), a získa sa zlúčenina, kde Z = -CH2NRr12.
c) Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorej Z = -CN a Y = -CONR8R9, pričom sa použije postup opísaný v schéme 9a (stupeň c), a získa sa zlúčenina, kde Z = CIl2NR”R12.
d) Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVI), v ktorej Y = -CO2R', pričom sa použije postup opísaný v schéme 10, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Y = -CONR8R9.
Príprava 2.113 (R)-2-(N-Boc)amino-3-[4-(3,6-dihydro-1 (2/7)-pyridylmetyl)fenylJ-1 -(1,3-tiazol-2-yl)propan-1 -ón (III,Boe), (R): Y =
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)-N-metoxy-N-metylpropánamid g (N-Boc)-4-kyanofenylalaninu, 2,32 g TBTU, 2,40 ml DIPEA a 806 mg Ν,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochloridu sa spolu zmieša v 30 ml DCM. Po 24 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zakoncentruje dosucha a zvyšok sa extrahuje EtOAc. Organická fáza sa premyje tlmivým roztokom (pH 2), nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI. Očakávaná zlúčenina kryštalizuje zo zmesi izoéteru a pentánu (1,89 g).
B) 4-[2-(N-Boc)amino-3-oxo-3-( 1,3-tiazol-2-yl)propyl]benzonitril
Pripraví sa roztok 1,3-tiazolu v 50 ml THF a pri teplote -78 °C sa k nemu po kvapkách pridá 9,57 ml 2,5 M butyllítia v hexáne a potom zlúčenina získaná v predošlom kroku rozpustená v 25 ml THF. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -78 °C sa pridá 50 ml tlmivého roztoku (pH 2) a zmes sa mieša počas ďalšej 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc a organická fáza sa premyje tlmivým roztokom (pH 2) a nasýteným roztokom NaCI. Zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/acetón (8 : 2; objem/objem) a získa sa 1,65 g očakávanej zlúčeniny.
C) 4-[2-(N-Boc)amino-3-oxo-3-(l,3-tíazol-2-yl)propyl]benzaldehyd
1,65 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 3 g Raney® niklu a 14 g NaH2PO2.H2O sa vloží do 100 ml zmesi pyridín/kyselina octová/'voda (2:1:1; objem/objem/objem) a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 55 °C. Nikel sa odstráni dekantáciou a zmes sa zakoncentruje. Zvyšok sa extrahuje EtOAc a organická fáza sa premyje tlmivým roztokom (pH 2), nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI. Výsledný roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou heptán/EtOAc (6 ; 4; objem/objem) a získa sa 400 mg očakávanej zlúčeniny.
D) (R)-2-(N-Boc)amino-3-[4-(3,6-dihydro)-1 (2/7)-pyridylmetyl)fenylj-1-(1,3-tiazol-2-yl)propan-1 -ón
400 mg zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 105 μΐ 1,2,3,6-tetrahydropyridínu a 3,65 mg NaBH(OAc)3 sa vloží do 20 ml DCE a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha a zvyšok sa prenesie do tlmivého roztoku (pH 2) a premyje sa éterom. Kyslá fáza sa extrahuje DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaHCOj. Získa sa 0,283 g očakávanej zlúčeniny.
Príprava 2.114
2-(N-Boc)amino-N-izopropyl-N-metyl-3-[4-(l-piperidylmetyl)-fenyl]propántioamid (III,Boe): Y =
Me /
— CS-N \
Pr - i
1,33 g zlúčeniny získanej v kroku C) príkladu 2.15 sa vloží do 40 ml bezvodého toluénu a na roztok sa pôsobí 1,29 g Lawessonovho reakčného činidla pri teplote 80 °C a pod atmosférou argónu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje a chromatografuje sa na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/NH4OH (100 : 4 : 0,3; objem/objem/objem) a získa sa 0,185 g očakávanej zlúčeniny.
Príprava 3.1
; R3 = H; Y = R4 =
Me /
---CO—N. ; Z =
Pr-i
Et /
--CH—N 2 \
Et
A) Trifluóracctát kyseliny 3-fenylaminopropánovej g terc-butyl-3-fenylaminopropanoátu sa vloží do 30 ml TFA a 20 ml DCM, zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a zakoncentruje sa dosucha.
B) Zlúčenina získaná v predošlom kroku sa zmieša pri teplote 0 °C v 30 ml DCM s 3,80 g 2-amino-3-{463
-[(dietylamino)metyl]-fenyl}-N-izopropyl-N-metylpropánamidu a 5,02 ml TEA, pridajú sa 4 g BOP, zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a zakoncentruje sa dosucha. Zvyšok sa extrahuje éterom a premyje sa vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Výsledný roztok sa vysuší nad síranom sodným a chromatografuje sa na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (95 : 5; objem/objem) s prídavkom 3 ml NH4OH na liter eluenta. Získa sa 1,924 g očakávanej zlúčeniny.
NMR (DMSO+TFA): δ 0,8-1,2 (mt, 12H); 2,3-3,0 (mt, 11H); 3,3 (nerozlíš., 2H); 4,0 (mt, 1H); 4,2 (s, 2H); 4,4 (mt, 1 H); 7,0-7,4 (mt, 9H).
Príprava 3.2 (V): X = H; R2 = H; R3 =
A) (IV): X-Boe; R2 = H; R3 =
1,11 g kyseliny 3-(N-Boc)amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propánovej, 1,508 g 2-amino-3-(4-dietylaminoetyl)fenyl)-l-(pyrolidin-l-yl)propan-l-ónu (príprava 2.8), 1,60 g BOP a 1,50 ml TEA sa vloží do 20 ml DCM a mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po zakoncentrovaní dosucha sa zvyšok prenesie do EtOAc a premyje sa vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Výsledný roztok sa vysuší nad síranom sodným a zakoncentruje sa. Zvyšok sa trituruje v pentáne a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (95 : 5; objem/objem) s prídavkom 4 ml NH4OH na liter eluenta. Získa sa 1,402 očakávanej zlúčeniny.
B) 1,4 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM a mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, prenesie sa do DCM a premyje sa 1 N roztokom NaOH. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a zakoncentruje sa. Získaný olej vykryštalizuje v mrazničke.
NMR: δ 0,8-1,1 (mt, 12H); 2,2-2,6 (mt, 9H); 2,8 (mt, 2H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (t, 1H); 4,5-5,0 (mt, 2H); 6,0 (s, 2H); 6,8-7,3 (mt, 7H); 8,5 (mt, III).
Podľa postupu opísaného v príprave 1, 2 a 3 sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (V) alebo (VII) uvedené v nasledovnej tabuľke VII.
Tabuľka VII
R2
I
(IV) alebo (V) alebo (VII) alebo (IX)
Príprava X' R2 R3 Y' Z'
1 Et
3.3 H H --co—N 1 / --CH,—N
2HC1 z \
u Et
so— r ,C1 1 I
A
3.4 1 Me X'x \ 0 H CHO
< A
N
C1 o——1'
so— ,C1 I /X
lY 1
3.5 \/A H Aj CHO
Me w
C1
/SO — (Γί Et /
3.6 H -co2h — CH,—N
A/ XA\ 2 \ Et
\ 0
o—i
so— x xCl I I
1 A
3.7 1 Q ÍJ H fS CHO
1 Me M AM
C1
Príprava 3.3
NMR (DMSO+TFA): δ 1,2 (mt, 6H); 1,6 (nerozlíš., 4H); 2,4-3,2 (mt, 12H); 4,2 (s, 2H); 4,5 (mt, 2H); 7,0-7,5 5 (mt, 9H).
Príprava 3.4:
NMR: δ 2,2 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1: (mt, 2H); 3,7 (t, 2H); 5,0 (nerozlíš., 1H); 5,9 (s, 2H); 6,4 (dd, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,1-7,5 (mt, 6H); 7,7 (d, 2H); 8,4 (mt, 3H): 9,9 (s, 1H).
Príprava 3.5
NMR: δ 2,2 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (mt, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,0 (mt, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,3 (mt, 1H); 7,0-7,6 (mt, 10H); 7,7 (d, 211); 8,3 (d, III); 9,9 (s, 1H).
Príprava 3.7
NMR: δ 2,2 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7-3,1 (mt, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,0 (mt, 1H); 7,0-7,8 (mt, 13H); 8,3-8,5 (mt, 3H); 9,9 (s, 1H).
Príprava 3.8 (V), (R,R): R2 = H; R3 =
A)
Me /
Y= --CO—N ;Z = \
Pr - i
(IV) (R,R): X = Boe; R2 = H; R3 =
Me /
Y= --CO—N ;Z = \
Pr - í
Zmes obsahujúca 480 mg zlúčeniny získanej v príprave 2.41, 259 mg zlúčeniny získanej v príprave 1.13, 5 370 mg BOP a 440 μΐ DIPEA v 10 ml DCM sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha, prenesie sa do EtOAc, premyje sa vodou, extrahuje sa tlmivým roztokom (pH 2) a vodná fáza sa zalkalizuje na pH 8 nasýteným roztokom NaHCO3. Táto zmes sa extrahuje DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaCl a získa sa 0,437 g očakávanej zlúčeniny.
NMR: δ 0,5-1,6 (nerozlíš., 27H); 2,2-3,6 (nerozlíš., 10H); 3,8-5,0 (nerozlíš., 4H); 5,9 (d, 2H); 6,6-7,3 (neroz10 líš., 8H); 8,1 (t, 1H).
B) 437 mg zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 10 ml TFA v 20 ml DCM sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zakoncentruje dosucha a kryštalizuje sa zo zmesi éter/pentán. Zvyšok sa prenesie do zmesi DCM/nasýtený roztok NaHCO3, organická fáza sa vysuší a zakoncentruje sa dosucha vo vákuu a získa 15 sa 343 mg očakávanej zlúčeniny.
Príprava 3.9 (IV), (R,R): X = Boe; R2 = H; R3 =
Me
163 mg zlúčeniny získanej v príprave 2.42 sa vloží do 5 ml DCM s 3 ml TFA a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje, trituruje sa v izoéteri a dekantuje sa, pričom sa získa olej. Vzniknutý olej sa prenesie do 10 ml DCM, pridá sa 115 mg zlúčeniny získanej v príprave 1.13 a 170 mg BOP a zmes sa udržiava pri pH 7 pridávaním DIPEA. Po zvyčajnom spracovaní sa získa 0,225 g očakávanej zlúčeniny, ktorá sa použije v surovej forme v nasledovnom kroku.
Príprava 3.10 (V), TFA (R,R): R2 = H; R3 =
Me /
-CO—N \
Pr-i
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s už opísanými postupmi, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 2.43 a zlúčeniny získanej v príprave 1.13.
Príklad 1
Hydrochlorid N-[l-(4-aminometylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
R4 =
; R5 = -CH2-NH2
A) N-[ 1 -(4-Kyanobenzyl)-2-oxo-2-(pyrolidin-1 -yl)etyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
0,25 ml TEA sa pridá k zmesi 0,715 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 v 15 ml acetonitrilu, následne sa pridá 0,71 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1a 0,45 g DCC a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa prenesie do acetónu, DCU sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trituruje v éteri a rozpúšťadlo sa oddekantuje (niekoľkokrát). Po vysušení vo vákuu nad P2O3 sa získa 0,61 g očakávaného produktu; 1.1. 195-200 °C.
NMR: Ô 1,40-1,70 (nerozlíš., 4H); 2,30-3,40 (nerozlíš., 8H); 4,40-4,60 a 4,60-4,70 (nerozlíš., 2H); 6,75-8,15 (nerozlíš., 16H).
B) Hydrochlorid N-[l-(4-aminometylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu g zlúčeniny získanej v predošlom kroku sa rozpustí v 4,5 ml koncentrovaného vodného amoniaku, 20 ml MeOH, 5 ml dioxánu a 20 ml toluénu, pridá sa 0,9 Raney® niklu a zmes sa hydrogenuje pri teplote 50 °C pod tlakom 50 bar počas 7 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez Celit®, premyje sa zmesou MeOH/chloroform a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získaný produkt sa prenesie do chlorovodíkového éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím a vysuší sa. Získa sa 0,85 g očakávaného produktu. MH+ = 585.
Príklad 2
Hydrochlorid N-{l-[4-(rerc-butylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
1,46 ml DIPEA sa pridá k zmesi 1,06 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1 v 15 ml DMF, následne sa pridá 1,49 g zlúčeniny získanej v príprave 2.2 a 1,38 g BOP a zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote miestnosti, pričom hodnota pH sa udržiava na 6 pridávaním DIPEA. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 0,2 N NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH/NH4OH (85 : 15 : 0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v 10 ml MeOH, pridá sa 0,2 ml 10 N HC1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na Sephadex® LH20 eluovaním zmesou DCM/MeOH (60 : 40; objem/objem). Získa sa 0,66 g očakávaného produktu.
NMR: δ 1,3 (s, 9H); 1,5-1,9 (nerozlíš., 4H); 2,3-3,4 (nerozlíš., 8H); 3,95 (d, 2H); 4,4-4,9 (nerozlíš., 2H); 6,8-8,6 (nerozlíš., 18H).
Príklad 3
N-{l-[4-(N-Propyl-N-metylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
Me /
--CH,—N 2 \
Pr-n
0,45 8 ml TEA sa pridá k zmesi 0,39 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1 a 0,41 g zlúčeniny získanej v príprave 2.3 v 10 ml DCM, následne sa pridá 0,533 g BOP a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaCl, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z éteru sa získa 0,3 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,75 (t, 3H); 1,2-1,7 (nerozlíš., 6H); 2,0 (s, 3H); 2,15 (t, 2H); 2,25-3,5 (nerozlíš., 10H); 4,1-4,8 (nerozlíš., 2H); 6,7-8,5 (nerozlíš., 18H).
Príklad 4 N-{l-[4-[N,N-bis(2-hydroxyetyl)ammometyl]benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
; R5 = -CH2-N(CH2CH2OH)2
1,3 ml DIPEA sa pridá k zmesi zlúčeniny získanej v príprave 2.4 v 15 ml DMF, následne sa pridá 0,96 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1 a 1,33 g BOP a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržiava na 6 pridávaním DIPEA. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 0,5 N NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/NH4OH (90 : 10 : 0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt sa chromatografuje na Sephadex® LH 20 eluovaním zmesou DCM/MeOH (60 : 40; objem/objem). Získa sa 0,44 g očakávaného produktu.
NMR: δ 1,3-1,7 (nerozlíš., 4H); 2,2-3,6 (nerozlíš., 18H); 4,2-4,8 (nerozlíš., 4H); 6,8-8,4 (m, 18H).
Príklad 5
N-{l,2-bis[4-(dietylaminometyl)fenyl]etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
0,8 ml DIPEA sa pridá k zmesi 0,82 g zlúčeniny získanej v príprave 2.5 v 10 ml DMF, následne sa pridá 0,39 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1a 0,53 g BOP a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržiava na 6 pridávaním DIPEA. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 0,1 N NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na Sephadex® LH20 eluovaním zmesou DCM/MeOH (60 : : 40; objem/objem). Získa sa 0,32 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,85 (t, 12H); 2,1-3,6 (nerozlíš., 16H); 4,4-4,9 (nerozlíš., 2H); 6,6-8,4 (nerozlíš., 22H).
Príklad 6
N-{l-[4-(Dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidm-l-yl)-etyl}-3-[metyl(naftalén-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropánamid
; R5 = -CH2-NEt2 ml DIPEA sa pridá k zmesi 0,72 g zlúčeniny získanej v príprave 2.7 v 6 ml DMF, následne sa pridá 0,51 g zlúčeniny získanej v príprave 1.2 a 0,67 g BOP a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa hodnota pH udržiava na 6 pridávaním DIPEA. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, 0,5 N NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/NH4OH (90 : 10 : : 0,2; objem/objem/objem). Získa sa 0,27 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,95 (t, 6H); 1,35-1,8 (nerozlíš., 4H); 2,1-3,6 (nerozlíš., 12H); 4,0-4,6 (nerozlíš., 3H); 5,55 (mt, 1H); 6,8-8,6 (nerozlíš., 17H).
Príklad 7
Hydrochlorid N-{2-[4-(dietylaminometyl)fenyl)-l-(N-izopropyl-N-metylkarbamoyl)etyl}-3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánamidu (I), HC1: R1 =
R4-
Pr-i
0,312 ml TEA sa pridá k zmesi 0,288 g zlúčeniny získanej v príprave 1.4 a 0,4 g zlúčeniny získanej v príprave 2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF, následne sa pridá 0,332 g BOP a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM a organická fáza sa premyje 1 N NaOH a vodou a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NallCO, a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 0,263 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,6-1,3 (nerozlíš., 12H); 1,6-1,8 (nerozlíš., 6H); 2,3-3,2 (nerozlíš., 11H); 3,7-4,9 (nerozlíš., 5H); 6,48,4 (nerozlíš., 16H).
Príklad 8
Hydrochlorid N- {2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-1 -(N-izopropyl-N-metylkarbamoyl)etyl} -3-(benzo-1,3-dioxol-5-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánamidu (1), HC1: R1 =
R4 =
--CO—N \
Pr-1
0,996 ml TEA a 1,16 g BOP sa pridá k zmesi 0,95 g zlúčeniny získanej v príprave 1.7 a 1,27 g zlúčeniny získanej v príprave 2.8 v 10 ml DCM a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (93 : 7; objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru a zakoncentruje sa vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi EtOAc/izoéter sa získa 0,78 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,6-1,4 (nerozlíš., 12H): 2,2-3,2 (nerozlíš., 11H); 3,7-5,0 (nerozlíš., 5H); 5,2-5,8 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,5 (nerozlíš., 16H); 10,4 (s, 1H).
Príklad 9
Hydrochlorid N-{l-[4-(dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánamidu
0,497 ml TEA a 0,529 g BOP sa pridá k zmesi 0,494 g zlúčeniny získanej v príprave 1.8 a 0,450 g zlúčeniny získanej v príprave 2.7 v 10 ml DCM a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje vodou, 1 N NaOH a vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa rozpustí v zmesi 2-propanol/acetonitril, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 0,280 g očakávaného produktu.
NMR: δ 1,2 (mt, 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš., 12H); 3,6-5,0 (nerozlíš., 8H); 6,1-8,4 (nerozlíš., 16H); 10,5 (s, 1H).
Príklad 10
Hydrochlorid N-{2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-l-(N-izopropyl-N-metylkarbamoyl)etyl}-3-(2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-sulfonylamino)propánamidu (I), HC1: R1 =
R4 =
Pr-j
0,312 ml TEA sa pridá k zmesi 0,312 g zlúčeniny získanej v príprave 1.9 a 0,4 g zlúčeniny získanej v príprave 2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF, následne sa pridá 0,332 g BOP a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje tlmivým roztokom (pH 4), vodou a nasýteným roztokom NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 0,24 g očakávaného produktu. NMR: δ 0,6-1,0 (nerozlíš., 6H); 1,0-1,035 (nerozlíš., 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš., 4H); 2,2-3,1 (nerozlíš., 15H); 3,9-5,0 (nerozlíš., 9H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 12H).
Príklad 11
Hexafluórfosfát N-(l-[4-(dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-[(2,4-dichlór-3-metylbenzénsulfonylj-fenylaminojpropánamidu (I), HPF6: R1 =
; R5 = -CH,-NEt2
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 3, pričom sa vychádza z 0,46 g zlúčeniny získanej v príprave 2.7 a 0,475 g zlúčeniny získanej v príprave 1.10 v 10 ml DCM a 0,511 ml TEA, a následne sa pridá 0,595 g BOP. Po kryštalizácii z éteru sa získa 0,35 g očakávaného produktu; 1.1. 204-208 °C. NMR: δ 1,05 (t, 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš, 4H); 2,2 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,5-3,5 (nerozlíš, 10H); 3,6-4,6 (nerozlíš, 5H); 6,8-7,7 (nerozlíš, 11H); 8,3 (d, 1H); 10,4 (bs, 1H).
Príklad 12
Dihydrochlorid N-{2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-l-(pyrid-3-yl)-etyl}-3-[(2,4-dichlór-3-metylbenzénsulfonyl)fenylamino]propánamidu (I), 2HC1: R1 =
R4 =
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 8, pričom sa vychádza zo surovej zlúčeniny získanej v príprave 2.10, 0,454 g zlúčeniny získanej v príprave 1.10 v 20 ml DCM, 0,326 ml TEA a 0,518 g BOP. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/2% NH4OH (95 : 5 : 0,5; objem/objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okyslí sa napil 1 pridaním chlorovodíkového éteru a zakoncentruje sa vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi EtOAc/izoéter sa získa 0,5 g očakávaného produktu; 1.1. 155 °C (rozklad).
NMR: δ 1,1 (t, 6H); 2,2 (mt, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7-3,2 (nerozlíš, 6H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (bd, 2H); 5,1 (q, 1H); 6,8-9,0 (nerozlíš, 16H); 10,8 (s, 1H).
Príklad 13
N-{l-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
A) Etyl-3-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)fenyl]-2-[3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanoylaminojpropanoát
0,791 g BOP a 0,226 ml TEA sa pridá k zmesi 0,578 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1a 0,430 g zlúčeniny získanej v príprave 2.11 v 10 ml DCM a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (100 : 4; objem/objcm). Získa sa 0,5 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-[4-(N-etyl-N-metylaminometyl)fenyl]-2-[3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanoylamino]-propánová
1,7 ml 1 N KOH sa pridá k zmesi 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxánu a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 1,7 ml 1 N HC1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do EtOH a znovu sa zakoncentruje vo vákuu. Získaný očakávaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.
C) N-{l-[4-(N-Etyl-N-metylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
0,403 g BOP a 0,115 ml TEA sa pridá k zmesi zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,07 ml pyrolidínu v 10 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO-,, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 0,4 g očakávaného produktu.
NMR: δ 1,1 (t, 3H); 1,3-1,85 (nerozlíš., 4H); 2,1 (s, 3H); 2,2-3,5 (nerozlíš., 12H); 4,2-5,0 (nerozlíš., 2H); 6,8-8,6 (nerozlíš., 18H).
Príklad 14
N-{l-[4-(Dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
; R5 - -CH2-NEt2
A) Etyl-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-2-[3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanoylamino]propanoát
Zmes 0,599 g zlúčeniny získanej v príprave 1.11, 0,368 g zlúčeniny získanej v kroku B) prípravy 2.7 a 0,184 ml TEA v 10 ml DMF sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi vo vákuu sa zvyšok prenesie do EtOAc, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,715 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3 - [4-(dietylaminometyl)fenyl] -2- [3 -(naftalén-2-sulfonylamino)-3 -fenylpropanoylaminojpropánová
1,75 ml 1 N KOH sa pridá k zmesi 0,715 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxánu a zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 60 °C. Pridá sa 1,75 ml 1 N HC1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Získaný očakávaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.
C) N-{l-[4-(Dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
0,161 ml TEA a 0,515 g BOP sa pridá k zmesi zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,098 ml pyrolidínu v 10 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,618 g očakávaného produktu.
NMR: ô 0,8-1,0 (t, 6H); 1,3-1,7 (nerozlíš., 4H); 2,2-3,5 (nerozlíš., 14H); 4,1-4,8 (nerozlíš., 2H); 6,7-8,4 (nerozlíš., 18H).
Príklad 15
Hydrochlorid N - {2-[4-(dietylaminometyl) fenyl] -1 -(N-etyl-N-izopropylkarbamoyljetyl] -3 -(benzo-1,3 -dioxol-5-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánamidu (I), HC1: R' =
R4 =
Pr-í
A) E ty 1-3 - [4-(dietylaminometyl)fenyl] - 2-[3 -(naftalén-2 -sulfony lamino)-3 -(benzo-1,3-dioxol-5 yl)propanoylamino]propanoát
0,652 g BOP a 0,205 ml TEA sa pridá k zmesi 0,589 g zlúčeniny získanej v príprave 1.7 a 0,410 g zlúče5 niny získanej v kroku B) prípravy 2.7 v 10 ml DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do zmesi EtOAc/nasýtený roztok NaHCO3, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,839 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-2-[3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propanoylaminoj-propánová
1,9 ml 1 N KOH sa pridá k zmesi 0,83 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 7 ml MeOH, 7 ml EtOH a 7 ml dioxánu a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 1,9 ml 1 N HC1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do zmesi EtOH/MeOH (50 : 50; objem/objem), zakoncentruje sa 15 vo vákuu, prenesie sa do toluénu a zakoncentruje sa znovu vo vákuu. Získa sa 1,204 g očakávaného produktu.
C) Hydrochlorid N-[2-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-l-(N-etyl-N-izopropylkarbamoyl)etyl}-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propánamidu
0,46 g brómtripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfátu a 0,33 ml DIPEA sa pridá k zmesi 0,6 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,126 ml N-etylizopropylamínu v 15 ml DCM a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, organická fáza sa extrahuje tlmivým roztokom (pH 4), vodná fáza sa zalkalizuje pridaním roztoku NaIICO3 a extrahuje sa DCM, organic25 ká fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (95 : 5; objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 0,058 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,6-1,4 (nerozlíš., 15H); 2,2-3,3 (nerozlíš., 10H); 3,7-4,9 (nerozlíš., 5H); 5,3-5,8 (nerozlíš., 2H); 6,330 8,5 (nerozlíš., 16H); 10,5 (s, 1H).
Príklad 16
Dihydrochlorid N-{l-[4-(dietylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-fenyl-3-(chinolín-2-sulfonylaminoj-propánamidu
R4 =
; R5 = -CH2-NEt2
A) Etyl-3-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-2-[3-fenyl-3-(chinolín-2-sulfonylamino)propanoylamino]propanoát
0,467 g BOP sa pridá k zmesi 0,376 g zlúčeniny získanej v príprave 1.12 a 0,421 g zlúčeniny získanej v príprave 2.7 v 10 ml DMF, následne sa pridá 0,147 ml TEA a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do roztoku NaHCO3 a extrahuje sa EtOAc, extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahujú sa 1 N HC1, kyslá vodná fáza sa zalkalizuje pridaním tuhého NaHCO3 a extrahuje sa EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,455 g očakávaného produktu.
B) Kyselina 3-[4-(dietylarninometyl)fenyl]-2-[3-fenyl-3-(chinolín-2-sulfonylamino)propanoylamino]propánová
1,63 ml 1 N NaOH sa pridá k zmesi 0,455 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 20 ml EtOH a 5 ml dioxánu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa 1,63 ml 1 N HC1 a zmes sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do toluénu a zakoncentruje sa znovu vo vákuu. Získaný očakávaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledovnom stupni.
C) Dihydrochlorid N-{l-[4-(dietylaminomctyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl)-3-fenyl-3-(chinolín-2-sulfonylaminojpropánamidu
0,103 ml TEA sa pridá k zmesi zlúčeniny získanej v predošlom kroku a 0,063 ml pyrolidŕnu v 10 ml DMF, následne sa pridá 0,327 g BOP a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do zmesi EtOAc/nasýtený roztok NaHCO3, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (95 : 5; objem/objem) a potom zmesou DCM/MeOH/NH4OH (90 : 10 : 0,4; objem/objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okysli sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 0,086 g očakávaného produktu.
NMR: δ 1,0-1,9 (nerozlíš., 10H); 2,45-3,55 (nerozlíš., 12H); 4,0-5,0 (nerozlíš., 4H); 6,8-8,9 (nerozlíš., 17H); 10,1 (s, 1H).
Príklad 17
Hydrochlorid N-{l-[4-etylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-pyrolidin-l-yl)etyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3fenylpropánamidu (I), HC1: R1 =
R4 =
A) N-[ 1 -(4-Formylbenzyl)-2-oxo-2-pyrolidin-1 -yl)etyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid g zliatiny hliník/nikel sa pridá k zmesi 3 g zlúčeniny získanej v kroku A) príkladu 1 a 40 ml 75 % kyseliny mravčej a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Nerozpustný materiál sa odfiltruje za horúca odsatím, premyje sa MeOH a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do chloroformu, nerozpustný materiál sa odfiltruje odsatím, premyje sa zmesou MeOH/chloroform a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do chloroformu a prefiltruje sa, filtrát sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,4 g očakávaného produktu.
B) Hydrochlorid N-{ 1 -[4-(etylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
K zmesi 0,5 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku, 0,057 g kyanoborohydridu sodného, 0,077 g etylamínhydrochloridu a 0,119 ml TEA v 15 ml MeOH sa pridá AcOH na pH 5 a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3, tlmivým roztokom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (90 : 10; objem/objem) a potom zmesou DCM/MeOH/NH4OH (90 : 10 : 0,4; objem/objem/objem). Získaný produkt sa rozpustí v EtOAc, okysli sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Po kryštalizácii zo zmesi MeOH/éter sa získa 0,112 g očakávaného produktu.
Príklad 18
N-{l-[4-(Dimetylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamid
ml AcOH a 0,129 g dimetylamínliydrochloridu sa pridá k roztoku 0,830 g zlúčeniny získanej v kroku A) príkladu 17 v 10 ml DCM, následne sa po častiach pridá 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (95 : 5; objem/objem). Získa sa 0,52 g očakávaného produktu.
MII-613.
Príklad 19
Hydrochlorid N-{ 1 -[4-(azetidin-l-ylmetyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu (I), HC1: R1 =
R4 =
Zmes 0,489 g zlúčeniny získanej v kroku A) príkladu 17, 0,086 g azetidínhydrochloridu a 116 μΐ TEA v 15 ml MeOH sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 0,072 ml AcOH, zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, pridá sa 0,079 g kyanoborohydridu sodného a zmes sa mieša počas 2 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH (95 : 5; objem/objem) a potom zmesou DCM/MeOH/NH4OH (95 : 5 : 0,5; objem/objenvobjem). Získaný produkt sa rozpusti v EtOAc, okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje od25 satím. Získa sa 0,115 g očakávaného produktu.
NMR: ô 1,4-1,8 (nerozlíš., 4H); 2,1-3,25 (nerozlíš., 10H); 3,6-4,8 (nerozlíš., 8H); 6,8-8,5 (nerozlíš., 18H); 10,85 (s, 1H).
Príklad 20
N-{l-[4-(Dibutylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl}-3-naftalén-2-sulfonylamino)-3fenylpropánamid
; R5 = -CH2-NBu2
A) N-[l-[4-(Hydroxymetyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylammo)-3-fenylpropánamid
0,57 g dusitanu sodného sa pridá k zmesi 3,5 g zlúčeniny získanej v príklade 1 v 100 ml vody a 20 ml dioxánu a zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do éteru a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím. Získa sa 2,78 g očakávaného produktu.
B) N-{l-[4-(Chlórmetyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)-etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-2-fenylpropánamid a N-{l-[4-(metylsulfonyloxymetyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)3-fenylpropánamid
0,3 ml TEA sa pridá k roztoku 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 10 ml DCM, následne sa pridá 0,167 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 0,3 ml TEA a potom 0,167 ml metánsulfonylchloridu, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje EtOAc, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 0,68 g očakávaného produktu.
C) N-{l-[4-(Dibutylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamíd
0,045 g 80 % hydridu sodného v oleji sa pridá k roztoku 0,245 g dibutylamínu v 5 ml THF a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, zvyšok sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (95 : 5; objenťobjem). Získa sa 0,2 g očakávaného produktu.
MH+ = 698.
Príklad 21
Hydrochlorid N-{l-[4-(butylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
A) Hydrochlorid N-{l-[4-(N-benzyl-N-butylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
0,073 g 80 % hydridu sodného v oleji sa pridá k roztoku 0,397 g N-butylbenzylamínu v 5 ml THF a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g zlúčeniny získanej v kroku B) príkladu 20 a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustný materiál sa odfiltruje odsatím, premyje sa THF a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje DCM, organická fáza sa premyje 0,1 N HC1 a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (96 : 4; objem/objem). Získa sa 0,265 g očakávaného produktu.
B) Hydrochlorid N-{l-[4-(butylaminometyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl}-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-3-fenylpropánamidu
0,6 ml 1 N HC1 sa pridá k roztoku 0,47 g zlúčeniny získanej v predošlom kroku v 5 ml MeOH, následne sa pridá 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje počas 18 hodín pri teplote miestnosti pod tlakom 13 332 Pa. Katalyzátor sa odfiltruje cez Celit®, premyje sa zmesou MeOH/chloroform a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou chloroform/MeOH (95 : : 5; objem'objem). Získa sa 0,12 g očakávaného produktu.
MH+ = 641.
Podľa postupov opísaných v predošlých príkladoch sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v nasledovnej tabuľke VIII.
R5 (I)
Príklad R3 R4 R5 Soľ, hmotnosť alebo NMR
22 (a) 6. F — co— —ch— NMR
30 (i) \ 0 o—! Me / --CO—N b -CH2-NEt2 HC1 NMR
31 (J) (Γί \ 0 o—! -CO— -CH2-NEt2 HC1 NMR
32 (k) ó -CO— -CH2-NH-CH2CH2OH hmotnosť
33 d) ό — co— — CH— N^J hmotnosť
Príklad R3 R4 R5 Soľ. hmotnosť alebo NMR
34 (m) d \ 0 0—d Me / --CO—N \ Pr-i —cfí2_nC3> NMR
35 (n) íld \ 0 o—/ Me / — CO—N \ Pr-i Me / --CH.—N b NMR
36 (o) \ 0 0--/ Me / --CO—N \ Pr -1 — CH2—]/ /—OH NMR
23 (b) d. -CO— -CH2-NEt2 HC1 NMR
24 (c) íid MeO OMe -CO— -CH2-NEt2 NMR
25 (d) zd d γ OMe OMe -CO— -CH2-NEt2 NMR
26 (e) rjd d Y o Me / --CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2 NMR
27 (f) [Γί d ^d 1 o °\J -C0-N(Pr-í)2 -CH2-NEt2 HC1 NMR
Príklad R3 R4 R5 Soľ, hmotnosť alebo NMR
28 (g) ό -p -CH2-N(Pr-«)2 HC1 NMR
29 (h) ó -CO— -CH2-N(Pr-í)2 HC1 NMR
Hmotnostné alebo protónové NMR spektrá pri 200 MHz v DMSO-d6 zlúčenín príkladov tabuľky I.
Príklad 22
NMR: δ 1,2-1,9 (nerozlíš, 10H); 2,5-3,4 (nerozlíš, 12H); 4,2 (s, 2H); 4,45 (t, 1H); 4,7 (t, 1H); 6,8-8,3 (nerozlíš, 16H).
Príklad 23
NMR: δ 1,2 (t, 6H); 1,4-1,75 (nerozlíš, 4H); 1,8 (s, 3H); 2,2-3,2 (nerozlíš, 12H); 4,0-4,8 (nerozlíš, 4H); 6,58,4 (nerozlíš, 17H); 10,4 (s, 1H).
Príklad 24
NMR: δ 0,9 (t, 6H); 1,3-1,6 (nerozlíš, 4H); 2,2-3,5 (nerozlíš, 20H); 4,2-4,7 (nerozlíš, 2H); 5,85 (t, 1H); 6,15 (d, 2H); 6,8-8,3 (nerozlíš, 13H).
Príklad 25
NMR: δ 1,0 (t, 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš, 4H); 2,3-3,7 (nerozlíš, 20H); 4,3-4,8 (nerozlíš, 2H); 6,4-8,4 (nerozlíš, 16H).
Príklad 26
NMR: δ 0,5-1,0 (nerozlíš, 12H); 2,2-2,9 (nerozlíš, 11H); 3,35-5,0 (nerozlíš, 9H); 6,2-8,4 (nerozlíš, 16H).
Príklad 27
NMR: δ 0,5-1,4 (nerozlíš, 18H); 2,2-3,1 (nerozlíš, 8H); 3,15-4,8 (nerozlíš, 10H); 6,2-8,3 (nerozlíš, 16H); 10,35 (s, 1H).
Príklad 28
NMR: δ 0,6-0,9 (mt, 6H); 1,3-1,9 (mt, 8H); 2,2-3,65 (mt, 12H); 4,0-4,9 (nerozlíš, 4H); 6,7-8,5 (nerozlíš, 18H); 10,5 (bs, 1H).
Príklad 29
NMR: δ 1,0-1,8 (nerozlíš, 16H); 2,2-3,7 (nerozlíš, 10H); 4,0-4,8 (nerozlíš, 4H); 6,7-8,5 (nerozlíš, 18H); 9,2 (bs, 1H).
Príklad 30
NMR: δ 1,3-1,8 (nerozlíš, 4H); 2,2-3,8 (nerozlíš, 8H); 3,9-5,0 (nerozlíš, 6H); 6,6-6,8 (nerozlíš, 22H); ll,35(mt, 1H).
Príklad 31
NMR: ô 1,0-1,3 (mt, 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš, 4H); 2,2-3,2 (nerozlíš, 12H); 4,0-4,7 (nerozlíš, 4H); 5,2-5,7 (nerozlíš, 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš, 16H); 10,2 (bs, 1H).
Príklad 32
MH+ = 629.
Príklad 33
MH+ = 639.
Príklad 34
NMR: ô 0,5-1,0 (nerozlíš., 6H); 1,25-1,65 (nerozlíš., 6H); 2,1-3,0 (nerozlíš., 11H); 3,2-4,9 (nerozlíš., 5H);
5.2- 5,8 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 16H).
Príklad 35
NMR: δ 0,4-0,9 (nerozlíš., 6H); 1,15-1,21 (nerozlíš., 11H); 2,15-2,9 (nerozlíš., 8H); 3,2-4,8 (nerozlíš., 5H);
5.2- 5,7 (mt, 2H); 6,2-8,3 (nerozlíš., 16H).
Príklad 36
NMR: δ 0,4-0,8 (nerozlíš., 6H); 1,05-2,65 (nerozlíš., 4H); 2,7-2,9 (nerozlíš., 11H); 3,2-4,8 (nerozlíš., 7H);
5.2- 5,65 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,3 (nerozlíš., 16H).
(a) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 3, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.1a zlúčeniny získanej v príprave 2.6.
(b) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 3, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.3 a zlúčeniny získanej v príprave 2.7. Získaný surový produkt sa rozpustí v EtOAc a okyslí sa na pH 1 pridaním chlorovodíkového éteru, zriedi sa éterom a vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsatím.
(c) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 3, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.5 a zlúčeniny získanej v príprave 2.7.
(d) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 3, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.6 a zlúčeniny získanej v príprave 2.7.
(e) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 7, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.8 a zlúčeniny získanej v príprave 2.8 bez prípravy hydrochloridu.
(f) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 8, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.8 a zlúčeniny získanej v príprave 2.9.
(g) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku A) príkladu 13, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.1 a zlúčeniny získanej v príprave 2.12, a nasleduje zmydelnenie 1 N KOH v súlade s krokom B) a kondenzácia s pyrolidínom v súlade s krokom C). Na konci kroku C) sa vytvorí hydrochlorid v EtOAc pridaním chlorovodíkového éteru.
(h) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku A) príkladu 13, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.1a zlúčeniny získanej v príprave 2.13, a nasleduje zmydelnenie 1 N KOH v súlade s krokom B) a kondenzácia s pyrolidínom v súlade s krokom C). Vytvorí sa hydrochlorid v súlade s už uvedeným bodom (g).
(i) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku C) príkladu 13, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku B) príkladu 15 a N-metylcyklopentylamínu. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/NH4OH (95 : 5 : 0,4; objerrv'objem/objem) a potom sa vytvorí hydrochlorid v EtOAc pridaním chlorovodíkového éteru.
(j) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v kroku C) príkladu 13, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku B) príkladu 15 a pyrolidínu. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou DCM/MeOH/NH4OH (95 : 5 : 0,4; objem/objem/objem) a potom sa vytvorí hydrochlorid v EtOAc pridaním chlorovodíkového éteru, ktorý kryštalizuje zo zmesi MeOH/éter.
(k) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 17, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku A) príkladu 18 a 2-aminoetanolu.
(l) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 18, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v kroku A) príkladu 17 a pyrolidínu.
(m) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 8, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.7 a zlúčeniny získanej v príprave 2.15 bez uskutočnenia chromatografie alebo prevedenia na soľ.
(n) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 8, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.7 a zlúčeniny získanej v príprave 2.16 bez uskutočnenia chromatografie alebo prevedenia na soľ.
(o) Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v príklade 8, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 1.7 a zlúčeniny získanej v príprave 2.17 bez uskutočnenia chromatografie alebo prevedenia na soľ.
Príklad 37
R4 = (I), HC1 (Ä):RI =
; R3 = H;
A) (R)-N-{l-[(4-Kyanobcnzyl)-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-3-[N-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)amino}propánamid
Táto zlúčenina sa pripraví pôsobením zlúčeniny získanej v príprave 1.17 na zlúčeninu získanú v príprave 2.18.
B) (Ä)-N-[l-(4-Formylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-3-[N-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)amino]propánamid
550 mg zlúčeniny z predošlého kroku sa vloží do 16 ml zmesi pyridín/kyselina octová/voda (2 : 1 : 1) pri teplote 0 °C a pridá sa 1,3 g NalIjPC^.IEO a 260 mg Raney® niklu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 55 °C a prefiltruje sa cez Celit®, premyje sa zmesou EtOH/DCM (1 : 1) a filtrát sa zakoncentruje. Zvyšok sa extrahuje EtOAc a premyje sa postupne vodou (dvakrát), nasýteným roztokom NaHCO3, vodou, 5 % roztokom KHSO4 a nasýteným roztokom NaCl. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
C) Produkt získaný v predošlom kroku sa vloží do 10 ml dichlórmetánu a pôsobí sa na neho 160 μΐ metylŕerc-butylamínu a 264 mg NaBH(OAc)3. Po 24 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi DCM a postupne sa premyje vodou (dvakrát), nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Hydrochlorid sa pripraví pridaním chlorovodíkového éteru k roztoku zlúčeniny v zmesi EtOAc/éter (1:1; objem/objem). Získa sa 0,36 g očakávaného produktu, ktorý kryštalizuje zo zmesi EtOAc/éter; 1.1. 166 °C.
[ot]D 25 =-7,8° (c = 1; MeOH).
NMR: δ 1,4-2,05 (nerozlíš., 13H); 2,2-4,8 (nerozlíš., 16H); 6,15 (s, 2H); 6,65-7,8 (nerozlíš., 9H); 8,5 (d, 1H); 9,95 (bs, 1H).
A) (7?,7?)-2-{[3-(N-Boc)amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)-propanoyl]amino}-3-[4-(diizopropylaminomctyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
237 mg zlúčeniny získanej v príprave 1.13 a zlúčenina získaná v príprave 2.19 sa zmiešajú s 303 mg BOP a 360 μΐ DIPEA v 10 ml DCM. Po 3 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zakoncentruje dosucha. Zvyšok sa extrahuje EtOAc a premyje sa postupne vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Získa sa 420 mg očakávaného produktu.
B) Bis(trifluóracetát) (R,R)-2-{[3-amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propanoyl]amino}-3-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamidu
420 mg zlúčeniny z predošlého kroku sa vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zakoncentruje dosucha. Získa sa 0,504 g očakávanej zlúčeniny, ktorá kryštalizuje z éteru.
C) (Ä,R)-2-{[3-Naftalén-2-sulfonylarnino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propanoyl]amino}-3-[4-(diizopropylaminometyľjfenyl] -N-izopropyl-N-metylpropánamid
500 mg zlúčeniny z predošlého kroku sa zmieša so 153 mg 2-naftalénsulfonylchloridu a 354 pl DIPEA v 5 ml DCM a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha a premyje sa vodou a následne nasýteným roztokom NaHCO3. Hydrochlorid sa pripraví pridaním chlorovodíkového éteru k roztoku zlúčeniny v EtOAc. Získa sa 0,280 g očakávaného produktu.
NMR: δ 0,6-1,6 (nerozlíš, 18H); 2,2-3,1 (nerozlíš, 7H); 3,4-5,8 (nerozlíš, 9H); 6,3-8,6 (nerozlíš, 16H); 9,1 (bs, 1H).
[cc]D 25 =+55,2° (c= l;MeOH).
Podľa postupov opísaných v uvedených príkladoch sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) uvedené v nasledovnej tabuľke IX.
Tabuľka IX
R2
I
R1 — SO,—N—CH—CH:-C—NH—CH—R4
I || |
R3 O CH
R5
Príklad R1 R2 Rj i? Rs
39 2HC1 H 0 -CO— — ch2—ŕ/ Me
40 HC1 H % 0—' -CH2-NEt2
41 HC1 CH=CH — H 0 — co— -CH2-NEt2
42 HC1 CC H 0 -co— -CH2-NEt2
Príklad R1 R2 R3 R4 R5
43 2HC1 xty 1 /ty
tyty^- \ty H -CO-N^I -CH2-NEt2
M
NMe?
,_ty 1
44 HC1 /ty C1 H íS -CO—N -CH2-NEt2
Me M
ty'ty' tyty 1 ty-η
45 H r/ --CO—N --CH2—N S
ty/ty ty] U
ty'ty'' tyty' 1 /ty
46 H rtyk — CO—N — CH—N 0
tyA ty] U
Λ
47 ty/ Me /
II ^ o --CO—N -CH2-NEt2
HC1 ty/ty ty>] ή Pr-i
U
^ty 1 /ty Me /
48 1 H [tyl -CO—N --CH.—N z \ Bu-t
ty/I/ ty] u W
1 ty
49 ty/k. ty H tyty ÍJ -CH2-NEt,
\ty kty]
50 H tyty Me / — CO—N -ctytyty
IIC1 /k ty] Xtyty \ Pr-í
\ 0
0—/
51 /^'ty /ty [k/ Me /
H --CO—N -CH2-NEt2
HC1 tytyk ty] tyty ty
C1
tyl |
52 Xty Ai H fk -CH.-NEt2
HC1 kty Me 0 U
C1
Príklad R1 R2 RJ R4 R5
53 AA H Aj Me / — CO—N \ Pr-i -eAbO
Aax A o o—! \__/\__/
54 As /C\. 1 1 Me /
I AA H AA -CH—N
HC1 J 2 \
Me M X Bu - t
C1
1 A1 1 I
55 í J Aj H A -CH2-NEt2
HC1 b A AAx
1 Me A o U
1 C1 o—!
56 A dl AA Me /
| H --CO—N -CH2-NEt2
HC1 AA\
Me A o Pr-i
C1 o—!
AA Aa 1 Me /
57 Y H Aa -CH—N 2 \ Bu-t
A, AA\ \ o U
0—/
A AA A
58 A Jt H Π -CO-NEt2 -CH2-NEt2
M
AA A
59 A Y H O --CO—N\ /0 -CH2-NEt2
Aa
x rcl 1 I
60 í Aj H A -CH2-NEt2
2HC1 b f Me Aa\ \ 0 u
1 N
C1 o—J
dl I
61 íf A> A H 0'— Y\1 -CHj-NEt?
HC1 Me O AJ
C1
62 HC1 AA /''αί /
A A A H — o -CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2
Príklad R1 Rľ RJ R4 R5
63 c íl· H Ô -CO-NEt2 -CH2-NEt2
x7' χχχ XX Me / --CH.— N--Bu-t
64 H --CO—N ζ 1
ΑΑχ xXX \ Pr-i (CH2)—OH
\ 0
0—^
— CO—NH—CH, 1
X'' vxx Xx Λ
65 A\x H xX\ Q -CH2-NEt2
\ 0 1
o—! nh2
Me^ , Me |
X XX 1 X>
66 xxK X x H -CO-nJ -CH2-NEt2
Me X Me χΧ
Me
ve.^ Ax ,-Me 1
T Y^ X-,
67 XXX H A --CO—N -CH2-NEt2
Me γ Me M
Me
68 Áxcl A H Me / — CO—N -CH2-NEt2
HC1 .x.
Y Me xXx Pr- í
Me
C1
69 -L/CL Λ H Me / -CO—N -CH2-NEt2
HC1 -.Xx Y^ Me o \ Pr-í
C1
Λ
XXx
X7' XYXxX 0 /X
70 /χχ H 1 x --CO—N j -CH2-NEt2
A
U
Αχ χΐ I
71 í[ XX A H χο -CH2-NEt2
2HC1 xXy
Y Me M H
C1
Príklad R' R2 R3 R4 R5
72 HC1 cr γ Me Cl [Γί AA\ ä ° o—! H -CO~A^j -c„->Q
73 AAíZ yA H A AA \ o 0—/ Me / ---CO-NH(CH2)3N 'Me -CH2-NEt2
74 H a AA\ \ 0 o—! — CO --Me -CHi-NĽt,
75 HC1 ίίΊ C1 γ Me Cl Ô H 0> -CH2-NEt2
76 C1XYY/C1 Cl á, 1 CH. ó H -CO-KQ -CH2-NEt2
77 HC1 A/AA H \ o o—! Me / -CO—N \ Pr-i -CH2-N(Pr-ij2
78 2HC1 AAAA^ AA^A H 0—' 0 Me / --CH,—N 2 \ Bu-t
79 2HC1 oa ά H Me / -CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2
80 2HC1 XC1 Me Cl ό H Me / -CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2
Príklad R1 R2 RJ R4 R5
Me / CO—N
81 v Y< H Υγ — -CH2-NEt2
\
HC1 YY 0 b
0—
82 Z Y>, Λ H Me / CO—N -CH2-NEt2
2HC1 /d \
Me < Y Pr-í
N
Cl
83 ,C1 Yy 1 Me /
H YY --CH,—N
HC1 s? < 2 \
Me 'o M B u. - t
Cl 0—
γγ 1 Me
84 A /
| H — CO—N -CH2-NEt2
2HC1 Y Y u \ Pr-í
N
85 YY H A \A c χγ -CH2-NEt2
Y YN
0 H
0—
Me
,C1 I /
86 f Y> A H A --CH,— N 2 Y
HC1 Me u 0 o
Cl
87 x ,C1 yY Me /
1 H CO—N -CH2-NEt2
HC1 A YYx
Me Cl Pr- i
Cl Cl
88 í λ r A Cl H Me / CO—N -CH->-NEt2
HC1 \ Me u \ Pr-í
Cl
,ci A Y Me /
89 H Y --CH,—N 2 \
Me XO < Y N Bu -1
Cl 0—
Príklad R1 R2 RJ R4 R5
90 A C1 1 1 Me /
H A H A -CH—N
2HC1 A Me 0 An 2 \ Bu-t
C1
91 A C1 1 X Me /
| XJ H -CH—N
HC1 Xs. \A\ 2 \
Me M \ o Bu - t
C1 o—!
Cl^ χΧ /C1 1 Me /
92 A H — co—N \ Pr-i -CH2-NEt2
M
C1
1 Me
93 A A H — / co—N \ -CH2-NEt2
//K X
MeO M Pr-i
A r Ta
94 H A An 1 -CH2-NEt2
A XA
X° 0—! Me
X/ -C1 ífl r Ta
95 •xA> ΑΛ H A An -CH2-NEt2
C1 Me \ 0 o—! I Me
Cl, ,C1 1
96 x? ííl H co—N -CH->-NĽt2
HC1 x^· \ A 'X
\ 0
C1 o—!
1 Me
97 HC1 c x ô H / CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2
98 Λ Λ H Me / CO—N \ Pr-i -CH2-NEt2
HC1 T o
Bu- t
99 r A ,C1 Aa 1 Me /
H A -CH—N
HC1 t. \A> \aA 1 2 \
T Me V Bu-t
C1 '—/
Príklad R1 R2 R3 Ŕ4 R5
100 Y\ 1 J íTi H --CO—N -CH2-NEt?
HC1 MeC) A^Y \Y\ \ 0 o—! Y
101 HC1 A A Y YY A H X \Y\ T o Me / --co—N \ Pr-i -CH2-N(Pr-í)2
102 A /Cl YY Me / Me /
HC1 1 H — co—N \ Pr-i -CH—N
(Ä) A Me \ 0 Bu - t
cl o—!
103 Y>, ,/ci YY Me / Me /
| H -co—N -CH—N
HC1 A Me \ 0 \ Pr-i 2 \ Pr-i
Cl o-—!
104 A YY yy. Me / Me /
HC1 | H \X\ \ 0 -co—N \ Pr-i --CH,—N 2 \ Bu-t
(R,R) A A
0--/
Me
105 Y> .Cl YY /Y / — CH—N
HC1 1 H --CO- N X
(/?) Me \ o VY o
Cl o—!
MeC< Y^ Y [A Me /
106 Υγγ Y H YY\ --co—N \ Pr-i -CH2-N(Pr-í)2
\ o
0—/
MeCk Y AA Me /
107 A/ χχ H Αγ\ --co—N \ Pr-i -CH2-N(Pr-í)2
A 0
o—!
108 Y YY rA Me / Et /
HC1 H 1 --co—N \ Pr- í — CH—N
(/?,/?) Y \ o Pr-i
b
Príklad R1 R2 R3 Ŕ4 R5
109 HC1 (/?,R) íTi Me Cl H γΆ \ o o-—/ Me / --CO—N \ Pr-i -CH2-N(Pr-í)2
Príklad 39
NMR: δ 1,3-1,8 (nerozlíš., 4H); 2,2-3,6 (nerozlíš., 21H); 4,2-4,8 (nerozlíš., 2H); 6,8-8,4 (nerozlíš., 18H); 10,2 (bs, 1H).
Príklad 41
NMR: δ 1,1-1,8 (nerozlíš., 10H); 2,4-3,4 (nerozlíš., 12H); 4,2 (bs, 2H); 4,4-4,8 (nerozlíš., 2H); 6,5-8,5 (nerozlíš., 18H); 10,3 (bs, 1H).
Príklad 42
NMR: δ 1,2-2,0 (nerozlíš., 10H); 2,4-3,3 (nerozlíš., 12H); 4,2-4,9 (nerozlíš., 4H); 6,9-9,1 (nerozlíš., 14H); 10,2 (bs, 1H).
Príklad 43
NMR: δ 1,0-1,8 (nerozlíš., 10H); 2,2-3,5 (nerozlíš., 18H); 4,0-5,0 (nerozlíš., 4H); 6,6-8,7 (nerozlíš., 17H);
10,7 (bs, 1H).
Príklad 44
NMR: δ 1,2 (mt, 6H); 1,4-1,8 (nerozlíš., 4H); 2,2-3,3 (nerozlíš., 15H); 4,1-4,9 (nerozlíš., 4H); 6,8-8,1 (nerozlíš., 12H); 8,35 (d, 1H); 8,9 (d, 1H); 10,25 (bs, 1H).
Príklad 47
NMR: δ 0,5-1,3 (nerozlíš., 12H); 2,1-3,1 (nerozlíš., 11H); 3,6-5 (nerozlíš., 5H); 6,2-8,5 (nerozlíš., 22H); 10,1 (bs, 1H).
Príklad 48
NMR: ô 1,0 (s, 9H); 1,2-1,7 (nerozlíš., 4H); 1,9 (s, 3H); 2,2-3,5 (nerozlíš., 10H); 4,1-4,75 (nerozlíš., 2H); 6,7-8,4 (nerozlíš., 18H).
Príklad 49
NMR: ô 0,95 (t, 6H); 2,1-3,6 (nerozlíš., 10H); 4,4-5,1 (nerozlíš., 2H); 6,6-8,6 (nerozlíš., 23H).
Príklad 50
NMR: δ 0,5-1,0 (nerozlíš., 6H); 1,7-3,5 (nerozlíš., 16H); 4,0-5,0 (nerozlíš., 5H); 5,2-5,7 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 21H); 10,7 (bs, 1H).
Príklad 51
NMR: δ 0,4-1,3 (nerozlíš., 1211); 2,1-3,1 (nerozlíš., 11H); 3,6-4,8 (nerozlíš., 5H); 6,6-8,5 (nerozlíš., 17H); 10 (bs, 1H).
Príklad 52
NMR: δ 1,15 (t, 6H); 2,2 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7-3,1 (nerozlíš., 6H); 3,8 (t, 2H); 4,15 (d, 2H); 4,9 (q, 1H); 6,9-7,7 (nerozlíš., 16H); 8,5 (d, 1H); 10,5 (bs, 1H).
Príklad 53
NMR: δ 0,4-1,5 (nerozlíš., 20H); 2-2,85 (nerozlíš., 11H); 3,3-4,8 (nerozlíš., 5H); 5,2-5,7 (2s, 2H); 6,2-8,3 (nerozlíš., 16H).
Príklad 54
NMR: δ 1,4 (s, 9H); 2-2,6 (nerozlíš., 8H); 2,9 (d, 2H); 3,6-4,6 (nerozlíš., 4H); 4,9 (q, 1H); 6,9-7,7 (nerozlíš., 16H); 8,5 (d, 1H); 9,9 (bs, 1H).
Príklad 55
NMR: ô 1,15 (t, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (nerozlíš., 6H); 3,75 (t, 2H); 4,15 (d, 2H); 4,9 (q, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,4-7,7 (nerozlíš., 14H); 8,4 (d, 1H); 10,1 (bs, 1H).
Príklad 56
NMR: δ 0,7-1,3 (nerozlíš., 12H); 2,2 (t, 2H); 2,3-3,1 (nerozlíš., 12H); 3,6-5,0 (nerozlíš., 6H); 6,0 (s, 2H); 6,4-
7.7 (nerozlíš., 9H); 8,3 (dd, 1H); 10,2 (bs, 1H).
Príklad 57
NMR: δ 1,05 (ds, 9H); 1,85 (ds, 3H); 2,1-3,4 (nerozlíš., 6H); 4,3-4,9 (nerozlíš., 2H); 5,2-5,8 (2ds, 2H); 6,1-
8.4 (nerozlíš., 21H).
Príklad 60
NMR: δ 1,25 (t, 6H); 2,3 (mt, 2H); 2,5 (s, 3H); 3 (mt, 6H); 3,85 (t, 2H); 4,25 (d, 2H); 5,25 (q, 1H); 6,1 (s, 2H); 6,4-9,2 (nerozlíš., 14H); 10,7 (bs, 1H).
Príklad 61
NMR: δ 1,2 (t, 6H); 2,3 (mt, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7-3,3 (nerozlíš., 6H); 3,9 (t, 211); 4,2 (d, 2H); 5,1 (q, 1H); 6,1-7,8 (nerozlíš., 14H); 8,45 (d, 1H); 10,6 (bs, 1H).
Príklad 62
NMR: δ 0,5-1,4 (nerozlíš., 12H); 2,0-5,0 (nerozlíš., 16H); 5,95-8,5 (nerozlíš., 16H).
Príklad 64
NMR: δ 0,6-1,3 (nerozlíš., 15H); 2,2-3,25 (nerozlíš., 9H); 3,4-5,0 (nerozlíš., 8H); 5,3-5,8 (nerozlíš., 2H); 6,3-
8.5 (nerozlíš., 16H).
Príklad 65
NMR: δ 0,85 (td, 6H); 2,1-2,9 (nerozlíš., 8H); 3,2-4,7 (nerozlíš., 6H); 5,2-5,8 (nerozlíš., 3H); 6,1-8,3 (nerozlíš., 19H).
Príklad 68
NMR: δ 0,6-1,3 (nerozlíš., 12H); 2,0-3,1 (nerozlíš., 17H); 3,6-5,0 (nerozlíš., 6H); 6,7-7,7 (nerozlíš., 10H);
8.3 (dd, 1H); 9,9 (bs, 1H).
Príklad 69
NMR: δ 0,65-1,3 (nerozlíš., 12H); 2,15 (t, 2H); 2,25 (s, 311); 2,3-3,1 (nerozlíš., 9H); 3,7-5,0 (nerozlíš., 6H); 7,0-7,7 (nerozlíš., 11H); 8,4 (dd, 1H); 9,9 (bs, 1H).
Príklad 71
NMR: δ 1,2 (t, 6H); 2,1-2,6 (nerozlíš., 5H); 2,8-3,5 (nerozlíš., 6H); 3,9 (t, 2H); 4,2 (bd, 2H); 5,2 (q, 1H); 7,0-
7.8 (nerozlíš., 13H); 8,9 (d, 1H); 10,4 (bs, 1H); 14,4 (bs, 2H).
Príklad 72
NMR: δ 1,0-1,9 (nerozlíš., 10H); 2,2 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6-3,5 (nerozlíš., 10H); 3,75 (t, 2H); 4,15 (d, 2H);
4.5 (q, 1H); 6 (s, 2H); 6,3-7,7 (nerozlíš., 9H); 8,3 (d, 1H); 10,2 (s, 1H).
Príklad 73
NMR: δ 0,9 (mt, 6H); 1,3 (mt, 2H); 1,9-2,2 (nerozlíš., 5H); 2,25-3,6 (nerozlíš., 12H); 4,2 (mt, 1H); 4,55 (mt, 1H); 5,2-5,7 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 17H).
Príklad 74
NMR: δ 0,9 (mt, 6H); 1,3-3,5 (nerozlíš., 19H); 4,3-4,8 (nerozlíš., 2H); 5,2-5,7 (nerozlíš., 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 16H).
Príklad 77
NMR: δ 0,5-1,4 (nerozlíš,, 18H); 2,1-3,0 (nerozlíš., 8H); 3,3-4,8 (nerozlíš., 7H); 5,2-5,65 (nerozlíš., 2H); 6,2-
8.4 (nerozlíš., 16H); 9,15 (s, 1H).
Príklad 78
NMR: Ô 1,4 (s, 9H); 2,2-2,75 (nerozlíš, 5H); 2,9 (t, 2H); 3,8 (mt, 1H); 4,5 (mt, 2H); 5,0 (mt, 1H); 5,1-5,7 (2ds, 2H); 6,2-9,1 (nerozlíš, 20H); 9,6 (s, 1H).
Príklad 79
NMR: δ 0,7-1,3 (nerozlíš, 12H); 2,1-3,1 (nerozlíš, 11H); 3,7-5,0 (nerozlíš, 6H); 7,1-8,2 (nerozlíš, 16H); 10,85 (s, 1H).
Príklad 80
NMR: δ 0,7-1,4 (nerozlíš, 10H); 2,2-3,2 (nerozlíš, 14H); 3,7-5,0 (nerozlíš, 6H); 7,0-8,8 (nerozlíš, 11H);
10,8 (s, 1H).
Príklad 82
NMR: δ 0,7-1,5 (nerozlíš, 12H); 2,4-3,3 (nerozlíš, 14H); 4,0-5,1 (nerozlíš, 6H); 7,2-9,0 (nerozlíš, 11H);
10.8 (s, 1H).
Príklad 83
NMR: δ 1.4 (s, 9H); 2,0-3,0 (nerozlíš, 10H); 3,6-4,6 (nerozlíš, 4H); 4,9 (mt, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,3-7,7 (nerozlíš, 14H); 8,4 (d, 1H); 9,65 (bs, 1H).
Príklad 84
NMR: δ 0,6-1,4 (nerozlíš, 12H); 2,4-3,2 (nerozlíš, 11H); 3,8-5,1 (nerozlíš, 6H); 7,0-8,9 (nerozlíš, 15H);
10.9 (bs, 2H).
Príklad 85
NMR: δ 1,0 (t, 6H); 2,3-3,7 (nerozlíš, 10H); 4,7 (mt, 1H); 5,0 (mt, 1H); 5,1-5,8 (2ds, 2H); 6,2-8,8 (nerozlíš, 20H); 12,15 (sd, 1H).
Príklad 86
NMR: δ 1,2-2,55 (nerozlíš, 16H); 2,85 (mt, 2H); 3,1-4,4 (nerozlíš, 5H); 4,9 (mt, 1H); 6,8-7,6 (nerozlíš, 16H); 8,4 (d, 1H); 10,6 (bs, 1H).
Príklad 87
NMR: δ 0,6-1,3 (nerozlíš, 12H); 2,2 (t, 2H); 2,35-3,1 (nerozlíš, 12H); 3,7-5,0 (nerozlíš, 6H); 6,9-7,8 (nerozlíš, 9H); 8,3 (dd, 1H); 10,1 (bs, 1H).
Príklad 88
NMR: δ 0,7-1,3 (nerozlíš, 12H); 2,3 (t, 2H); 2,4-3,1 (nerozlíš, 12H); 3,5-5,0 (nerozlíš, 6H); 7,0-7,7 (nerozlíš, 10H); 8,4 (dd, 1H); 10,0 (bs, 1H).
Príklad 89
NMR: ô 1,05 (s, 9H); 1,85 (s, 3H); 2,2 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,8 (mt, 2H); 3,4 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,9 (mt, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,3-8,6 (nerozlíš, 14H).
Príklad 90
NMR: δ 1,5 (s, 9H); 2,2-2,6 (nerozlíš, 8H); 3,0 (nerozlíš, 2H); 3,8-4,6 (nerozlíš, 4H); 5,2 (nerozlíš, 1H); 7,0-9,2 (nerozlíš, 17H); 10,0 (bs, 1H).
Príklad 91
NMR: δ 1,5 (s, 9H); 2,3 (t, 2H); 2,4-2,6 (nerozlíš, 6H); 3,0 (bd, 2H); 3,8-4,1 (nerozlíš, 3H); 4,4-5,0 (nerozlíš, 2H); 6,0 (s, 2H); 6,6-7,8 (nerozlíš, 14H); 8,5 (d, 1H); 10,4 (bs, 1H).
Príklad 94
NMR: δ 0,9 (t, 6H); 2,1-3,7 (nerozlíš, 14H); 4,5 (mt, 1H); 5,0-5,7 (nerozlíš, 3H); 6,0-8,6 (nerozlíš, 20H).
Príklad 95
NMR: δ 0,95 (t, 6H); 2,1-2,7 (nerozlíš, 9H); 3,0-4,0 (nerozlíš, 9H); 5,4 (q, 1H); 6,05 (s, 2H); 6,4-7,8 (nerozlíš, 13H); 8,7 (d, 1H).
Príklad 99
NMR: ô 1,5 (s, 9H); 1,9-2,55 (nerozlíš., 10H); 2,6-3,1 (nerozlíš., 6H); 3,75-4,8 (nerozlíš., 4H); 5,05 (mt, 1H); 6,7-7,8 (nerozlíš., 14H); 8,55 (d, 1H); 9,4 (bs, 1H).
Príklad 101
NMR: δ 0,5-1,4 (nerozlíš., 18H); 2,1-3,0 (nerozlíš., 7H); 3,3-4,9 (nerozlíš., 11H); 6,1-8,4 (nerozlíš., 16H); 9,1 (bs, 1H).
Príklad 102
NMR: δ 0,8-1,2 (nerozlíš., 6H); 1,5 (s, 9H); 2,2-3,1 (nerozlíš., 13H); 3,7-5,1 (nerozlíš., 6H); 6,1 (s, 1H); 6,57,8 (nerozlíš., 9H); 8,3-8,6 (nerozlíš., 1H); 9,5 (bs, 1H).
Príklad 103
NMR: δ 0,8-1,5 (nerozlíš., 12H); 2,35 (t, 2H); 2,5 (s, 6H); 2,6-3,1 (nerozlíš., 5H); 3,45 (mt, 1H); 3,8-5,1 (nerozlíš., 6H); 6,15 (s, 2H); 6,5-7,8 (nerozlíš., 9H); 8,3-8,6 (nerozlíš., ÍH); 10,5 (bs, 1H).
Príklad 104
NMR: δ 0,7 (mt, 6H); 1,4 (s, 9H); 2,2-3,0 (nerozlíš., 10H); 3,8 (mt, 1H); 4,3-4,9 (nerozlíš., 4H); 5,2-5,7 (2s, 2H); 6,2-8,4 (nerozlíš., 16H); 9,5 (s, 1H).
Príklad 105
NMR: δ 1,4-2,4 (nerozlíš., 14H); 2,5 (s, 6H); 2,65-5,0 (nerozlíš., 12H); 6,1 (s, 2H); 6,5-7,8 (nerozlíš., 9H); 8,45 (d, 1H); 10,8 (bs, 1H).
Príklad 106
MH+: 765.
Príklad 107
MH+: 765.
Príklad 108
NMR: δ 0,6-1,4 (nerozlíš., 15H); 2,1-3,5 (nerozlíš., 11H); 3,6-4,9 (nerozlíš., 5H); 5,2-5,7 (2s, 2H); 6,2-6,5 (nerozlíš., 3H); 7-8,4 (nerozlíš., 13H); 9,8 (bs, 1H).
Príklad 109
NMR: δ 0,5-1,5 (nerozlíš., 18H); 2,1-3 (nerozlíš., 10H); 3,4-4,9 (nerozlíš., 7H); 5,75-5,80 (2s, 2H); 6,2-6,65 (nerozlíš., 311); 7,0-7,6 (nerozlíš., 7H); 8,1-8,4 (nerozlíš., 2H); 8,8 (bs, 1H).
Príklad 110
Zmes obsahujúca 250 mg zlúčeniny získanej v príprave 3.8, 74 mg 2-naftalénsulfonylchloridu a 171 μΐ DIPEA v 10 ml DCM sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje dosucha, prenesie sa do EtOAc a premyje sa vodou a nasýteným roztokom NaHCO3. Výsledný roztok sa extrahuje tlmivým roztokom (pH 2) a zalkalizuje sa na pH 8 nasýteným roztokom NaHCO3. Zmes sa extrahuje DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaCl. Výsledná zmes sa prenesie do zmesi EtOAc/éter a hydrochlorid sa pripraví pridaním chlorovodíkového éteru. Získa sa 140 mg očakávaného produktu.
NMR: δ 0,7-2,1 (nerozlíš., 18H); 2,3-3,2 (nerozlíš., 9H); 3,3 (mt, 1H); 3,8-5 (nerozlíš., 4H); 5,4-5,8 (2s, 2H); 6,4-6,8 (nerozlíš., 3H); 7,1-8,2 (nerozlíš., 11H); 8,2-8,5 (mt, 2H); 9,4-10,3 (2bs, 1H).
[a]D 25 = +50° (c = l;MeOH).
MH+: 727.
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v už uvedenom príklade, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 3.8 a 6-metoxynaftalén-2-sulfonylchloridu pripraveného podľa J. Med. Chem., 42,3557-3571 (1999).
NMR: δ 0,6-2,0 (nerozlíš., 18H); 2,2-3,6 (nerozlíš., 10H); 3,8-5,0 (nerozlíš., 711); 5,4-5,8 (2s, 2H); 6,3-6,6 (nerozlíš., 3H); 7,1-8,1 (nerozlíš., 10H); 8,1-8,5 (nerozlíš., 2H); 9,4-10,2 (2bs, 1H).
[a]D 25 =+32° (c = 1; MeOH).
MH+: 757.
Príklad 111a
152 mg zlúčeniny získanej v príklade 111 sa vloží do zmesi 50 ml DCM a 20 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Získaná organická fáza sa vysuší a zakoncentruje sa a získa sa zlúčenina vo forme voľnej bázy. Táto sa prenesie do 5 ml DCM a pôsobí sa na ňu 75 mg 60 % kyseliny »i-chlórperbenzoovej počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje DCM a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl. Získa sa 0,14 g očakávanej zlúčeniny, ktorá kryštalizuje z metyl-ŕerc-butyléteru.
NMR: δ 0,6-1,8 (nerozlíš., 18H); 2,2-3,4 (nerozlíš., 10H); 3,8 (s, 3H); 4,3-4,9 (nerozlíš., 4H); 5,4-5,6 (d, 2H); 6,3 (mt, 3H); 7,1-7,8 (nerozlíš., 10H).
MH+: 773.
Príklad 112
225 mg zlúčeniny získanej v príprave 3.9 sa vloží do 3 ml TFA a 10 ml DCM a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zakoncentruje, trituruje sa v izoéteri a rozpúšťadlo sa oddekantuje. Vytvorený olej sa prenesie do 5 ml DCM a pôsobí sa na neho 100 μΐ TEA a potom 82 mg 2-naftalénsulfonylchloridu, pričom sa hodnota pH udržiava na 7 pridávaním TEA. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zakoncentruje sa. Potom sa extrahuje EtOAc a premyje sa vodou (trikrát) a nasýteným roztokom NaCl. Pripraví sa hydrochlorid, ktorý kryštalizuje zo zmesi EtOAc/éter.
NMR: 0,5-2,0 (nerozlíš., 16H); 2,2-3,0 (nerozlíš., 11H); 3,2-4,8 (nerozlíš., 5H); 5,3-5,6 (2s, 2H); 6,3-6,6 (nerozlíš., 3H); 7,0-7,3 (nerozlíš., 2H); 7,4-7,8 (nerozlíš., 6H); 7,9-8,1 (nerozlíš., 5H); 8,3 (mt, 1H), [a]D 25 =+42,1° (c = 1; MeOH).
MH+: 727.
Príklad 113 (I), HC1 (R,R): R1 =
Me /
R4 = --CO—N \
Pr-i
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupmi opísanými v už uvedených príkladoch, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 3.8 a zlúčeniny získanej v kroku A) prípravy 1.33.
MH+: 777.
Príklad 114 (I), HC1 (R,R): R1 =
Me /
R4 = --CO—N ; R5 =
Pr-i
Táto zlúčenina sa pripraví v súlade s postupmi opísanými v už uvedených príkladoch, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave 3.10 a sulfonylchloridu opísaného v kroku A) prípravy 1.33. MH+: 785.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa pripravia použitím už opísaných metód a identifikujú sa svojim hmotnostným spektrom a NMR spektrom Opisujú sa v nasledovných dvoch tabuľkách.
Tabuľka X
R1 — SO2—NH--CH — CH C—NH—CH—R4
R3 O CH.
(I)
CH—NR12R12
Príklad R1 RJ R* NR'‘R12 Soľ
X'' vXX A Me / Me /
115 --CO—N --N
\ Pr-i \ Pr-i
116 (R,R) X Me /
Ô --CO—N \ Pr-i -N(Pr-02 HC1
X' xXXX XX Me / P
117 --CO—N --N HC1
X^ xXn \ 0 o—/ \ Pr-i b
X x+x Λ Me / Me /
118 --CO—N --N HC1
X/ \ Pr-i Bu-i
1 Me / --N
119 X 'XX Χχ Me /
1 — co—N \l HC1
(R,R) X^ Αχ χΧ\ \ 0 o—! \ Pr-i o
Príklad R1 R3 R4 nrr12 Soľ
i^X XX rfX Me / r~\
120 -CO—N --N )--F HC1
X X\ \ o \ Pr-í X
o—P
XXX XX A Me / / \
121 -CO—N —N // HC1
x 0—' \ Pr-i X
122 (R, R) XX /k;./ C1 ^-s X Me / — CO—N \ Pr-i -N(Pr-ŕ)2 HC1
Me 0—'
123 X<\ Ax x _^-S XX Me / -CO—N -ΡηΠ HC1
(/?,/?) Me AA\ \ o o—! \ Pr-i XXX
124 XX z\ Me /
-CO—N -N(Pr-ž)2 HC1
(R,R) Χχ ri XX\ \ 0
C1 o—!
125 χχχ XX XX Me / --CO—N HC1
(X) xxx Axx \ Pr-i x/\=/
\ 0
0—/
xx XX XX Me / Me /
126 v^\ \^\ \ 0 --CO—N \ Pr-i --N \ ch2cf3
0—/
XX 1 X
127 Xy xA\ (S -CO-NJ -NEt2 HC1
\—s
rí^X XX A Me / / \/F
128 --CO—N —n\ X -
x 0—! Pr-i \--/ F
I Me
XX 1 /
129 Xy A --CO—N \ Pr-i NEt2 HCl
'—s
Príklad R1 R3 R* nrr12 Soľ
í^\ r<Y Me f
130 X- dd dd dd\ — CO—N \ -N(Pr-ŕ)2 HC1
MeO \ 0 Pr-í
o—!
d 'Cl dd Me / Me /
131 l| --CO—N —N HC1
xZ' dx\ \ \
xMe \ 0 Pr-i Pr-i
Cl o—!
d Me /
132 ίίΊ --CO—N -NEt2 HC1
d d xzV Ír-,
Me
Y s dd Me /
133 d d d dd\ — CO—N \ -N(Pr-í), HC1
Pr-i
Me o—i
134 d^ h Me /
M d A d dd --CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
°-d
1 Pr-i
135 'd'/ dd Me / / —N
| --CO—N HC1
(7?,7?) d. d LA \ 0 \ Pr-i v
o—!
d^ dd Me / /Pr-i
136 -CO—N --N \ Bu-i HC1
d d \ 0 \ Pr-i
o—!
d d^ Λ Me /
137 | íld — co—N \ Pr-i -NEt2 HC1
d d
Cl
dd
d -%d dd Me /
138 --co—N \ Pr-i -N(Pr-i)2 HC1
d d d p
o—d
7f
F
Príklad R1 R3 R4 NR1'R12 Soľ
Me / --N
CC /H Me /
139 íl Ί --CO—N V, HC1
CC kk\ Pr-i o
cf3 \c
Me / —N
1 Me /
140 cc ô --CO—N \ Pr-í h HC1
CC
141 kycl íTu Me /
| — CO—N -N(Pr-z)2 HC1
(7?,Ä) CC. \
Me \ 0 Pr-i
ci U
Me
142 /kx x^s Jk^ c Me / — CO—N ! —N a HC1
(/?,/?) Cl' ~^ Me xxc \ Pr-i 0
\ Me /
143 X/ ιρπ ô --CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 IIC1
'—s
144 cc a Me / — CO—N --Ch’ HC1
m \<x\ Ύ 0 0—/ \ Pr-i vv\
1 Me
Hx- CC A Me / H
145 --CO—N —N ) HC1
cc \ 0 'Pr-i Vk
0—/ Me
cc ík Me /
146 c>/ cc CC\ — CO—N \ Bu - i -N(Pr-;)2 HC1
\ 0
o—!
1 Me
1 /
íTl — CO—N
147 L. cc CC. h -N(Pr-z')2 HC1
\ 0 \ J
o—/ \z
148 CC Λ Me / Et /
1 --CO—N --N Xch2ch2p HC1
(/?,/?) CC XA-A \ o \ Pr-i
100
Príklad R1 R3 R4 NRR12 Soľ
149 A^A o Me / —CO—N X Bu-t -NEt2
A/ AA AA
ΪΑ
150 A^A' AA Me / --CO—N \ Pr-i Me / —N \ Bu-n HC1
A/ AA A-A\ \ 0
o—!
I Me Me
1 / /
151 Ά'α^ AA A --CO—N \ Pr-i —N x Bu -n HC1
'—s
AA^ A Et /
152 A- AA bb —N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
\ 0
o—!
1 Et / --N
AA AA Me /
153 — co—N \. HC1
A^ AA AA \ 0 X Pr-i o
0—i
AZ aA Me / Pr-n
154 --co—N —N HC1
AA Az^x \ 0 X Pr-i chAÍ
o-—!
A^ AA^ Λ Me / Et /
155 1 --CO—N --N x Pr-n HC1
A/ AA AA
A^ AA^ AA Me / Λ~Λ
156 --co—N —N )—Me
A/ AA AA \ 0 X Pr-i vA
o—!
A^ A^A A Me /
157 A -CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
A AA bb
Pr-Í
A^ aa^ AA Me / CH CH=CH f 2 2
158 i --CO—N --N \ ch2ch=ch2 HC1
Ax AA bA\ 0 Pr-i
o—!
101
Príklad R1 R3 R4 nrr12 Soľ
X'X xz Λ Me /
159 1 f Ί --CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
Axx A \>X\
XX CF.
kx kx a Me / Me /
160 Axx A aaa \ 0 --CO—N \ Pr-i —N \ CH^-Bu - t HC1
0—/
161 MeO^^s^ AA Λ Me /
(/?,/?) XX XX Q> -CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
o—'
X^X XX 1 Me / --CO—N \ Pr-Í
162 M Á. ¥ 0 1 xx Xx AA -N(Pr-z), HC1
ch2ch2f o—!
163 M px x/ A íl Me / --CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
x Me
Me
164 'Χγχ xA Me / k
--CO—N — N HC1
(R,R) A XX\ \ 0 \ Pr-i Y Me
165 'X0 xA Me /
(/?,/?) A/ — CO—N \ Pr-i -N(Pr-z), HC1
(a) cf3o Me χχΧ \ o o—!
I Me
i /
166 pkxx kx íl -CO—N V-, -O HC1
Axx A AA / \ /~Me
'L/0 0--1 M Me
^Pr- i —N
bAb kk Ab Me /
167 xA A χχχ \ o --co —N \ Pr-i ô HC1
O~~J
1 CH.—Pr-i
χ^χχ x>x Ak Me / --N
168 --co—N A HC1
Αχ\ A XXX \ 0 Pr-i o
0—/
102
Príklad R1 R3 R4 NR1'R12 Soľ
| Me Me
1 / \___,
169 %/ íTj — CO—N -Y HC1
(Ä,Ä) PPL Y Γγ yy
\ o j
0—-/ Me
Me
170 P5^ / — CO—N “Q
P^ HC1
(/?,/?) MeO /1 γ-Me
Me Ύ o o—! V Me
1 Me /
171 /γ
(R, R) Ps. / p/ — CO—N \ Pr-í -N(Pr-f)2 HC1
(a) MeO Me \p\
o—!
172 /X Me / ΛΛ
1 1 — CO—N —N )—Me HC1
(R,R) Y \ o \ Pr-i
0—/
173 /P .x ρρ~ Me / --CO—N —N ;—Me HC1
(R,R) MeO Me \í^\ \ 0 0—/ \ Pr-i yj
Me
174 íl^ ίί^Ί Me / K
-CO—N HC1
(R,R) Υγ \<P\ \ \__/
C1 0 Pr-j j
C1 P Me
Y\/ /γ Me / Et /
175 i --CO—N --N \ Bu-t HC1
y P<p\ \ 0 \ Pr-i
o—!
Me0x^\ 1 Me /
176 (R,R) /γ — CO—N
P/ P^P PP\ h -N(Pr-í), HC1
Me PP°
ογ' 1 Λγ
177 PPx Y ô -CO-nJ -N(Pr-í)2 HC1
'—s
103
Príklad R1 R3 R4 nrr12 Soľ
Me
/
178 XXXX ίΐΊ — co—N \ —N \ HC1
(A,R) ζΧχ Χχχ A A-
MeO X o 0—X
V Me
179 XX χχχ A Me /
(R,A/S) \X xXx — CO—N \ Bu- t -NEt2 HC1
\ o
o—!
Xx χχχ 1 Me /
180 X/ xX Č/ --CO—N \ Pr-í -N(Pr-í)2 HC1
181 x χχχχ XX Me / -Q
-CO—N HC1
(A,A) Χχ z^Xx xX\ \ /~Me
MeO \ 0 Pr-i
Me
Ώ~~!
Xx Λ Me /
182 f Ί --CO—N \ Pr-í -N(Pr-/)2 HC1
\X χχΧ
- ocf3
I Et
/
XX ^^X XX — co—N
183 '+X' XX χΧ\ X -N(Pr-z)2 HC1
X o < )
0—/ \x
184 MeOxzr v^-s AA XX Me / — co—N Et / --N X HC1
(R,A) Me xX\ X o o—! \ Pr-i O
1 Et / --N
185 X\ XX A Me /
— co—N HC1
(A,A) XX xX χχχ \ o \ Pr-i x
o—! \x
I Me Me
/ /
186 X^x xx A — co—N --N HC1
(A,A) X/ XX LA X X
\ P xA
0-—/
I Me Me
1 / /
187 x χχχχ XX — co—N A --N A HC1
(A,A) Χχ zXX xXx /X
MeO \ 0 o v
o—!
104
Príklad R1 R3 Ŕ* NR1'R12 Soľ
188 γ [Γί Me / -CO—N \ Pr-j -XX -Et HC1
b^ Y XY\ \ o \__/
o—!
189 %Y Λ Me / -o
I --CO—N HC1
(R,R) b^ Y\ Y Μγ \ Pr-i
Me
o—/
f Υγ^ Χί Me / -<o
190 | — co—N HC1
Y Y YY\ \ 0 Pr-i o
0—/
1 Me
191 Z? YY íib / — co—N /“Λ HC1
\ —n y~ -Me
(R,R/S) X. Y ΥΛ Bu-t Y_7
Y o
o—!
192 Y x Χί Me / --CO—N -N(Pr-i)2 HC1
(R,R) b. Y \ 0 o—!
193 f3cc> bx^. VS 1γ^ Χί ΧγΧ \ 0 o—! Me / --CO—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
Me
194 L/^ b Me / --co—N -N(Pr-z), HC1
(Ä,Ä) Me(3 Yb \ Pr-i
Me ' / 0—'
0^ Χί Me /
195 < J 0 ©y/ xy \y\ \ o --co—N \ Pr-i -N(Pr-z)2 HC1
0—/
MeO. y^-S 1 Me / Me /
196 (Λ.Λ) Xu --CO—N --N
g../ h h HC1
Me \ o o—! v v
105
Príklad R1 R3 R4 NR1 ť2 Soľ
%/ a Me / kk
197 kA\ A AA 'o — co—N \ Pr-í --N k OMe hpf6
0—
198 kAX Ak a% Me / ΓA
— co—N --N A -CF, HC1
(O) kA AA 'o \ Pr-i /
o— /
Me
/
Ak Aa -CO—N
199 A -NÍPr-z), HC1
A>/ Ak kk+ / \
MeO 0— 'o U
200 χ·Α AA Me /
--CO—N \ -N(Pr-z), HC1
(/?,/?) /¼ / Ak aa
MeO 0-- 'o Pr-i
1
k+z Ά A Me / k- k k
201 A/A A AA 'o --CO—N \ Pr-i --N ) HC1
H
0—
I Me
1 /
202 Ά <a --CO—N
-N(Pr-z), HC1
M ΑΆ A A 'o 0
0—
AA Ak Me / r~ \. ,Me
203 --co—N --N X HC1
Ά/ MeO v AA <^a 'o \ Pr-i v_ / Me
0—
Me
204 AA A Me / --CO—N λ --N k > HC1
(Ä,Ä) /A / MeO AA c \ Pr-i λ Me _7
205 A^^A Ak Me / Bu/ t
--CO—N --N XCH? HC1
(Ä,Ä) MeO AA AA 'o \ Pr-i 7H2OMe
0--
106
Príklad R1 RJ Y NR1 T2 Soľ
Y V YY, Me / / Et
206 — co—N —N \ HC1
b- /b 0 Pr-í Bu-i
0—/
Me
207 Clx 'v' yA Y- Me / -co—N ) --N Y HC1
(Ä,Ä) 1 o γγ\ \ o \ Pr-i ) _Y
o—! Me
Me
Y/ yy. Me / r b
208 | --co—N —N HC1
A γΥ\ \ 0 \ Pr-i V A
o—/ Me
Me <
209 Y' γΥΥΥ yy Me / > “Y
— co—N --N ) HC1
(R,R) Ύ/- Χγ γΥ\ \ \ __/
E tO \ 0 Pr-i /
o—! Me
210 γγ YYY ľib Me / / Et
1 — co—N —N
(Ä,7?) MeO^ Y/ \Y \ 0 \ Pr-i \ Bu- t
o—!
1 Me
Y Ayy YY ) ^Y
211 1 — CO-N y --N > HC1
MeO^ Y/ \Y \ 0 \—/ Me _Y
0—/ Me
1 Me
YY γγγ /A Γ~λ /F ) '“Y
212 1 -CO-N V --N ) HC1
Y/ \Y γγ\ \_/\ \ __/
MeO \ 0
o—! Me
1 Me
YY YY A Me / ^Y
213 --co—N --N ) HC1
\Y kA \ \ __/
MeO γ F Pr-i )
1 F Me
I Me
214 aa A Me / --CO—N Y HC1
(R,R) Y/ \Y \ \ __/
MeO < A Pr-i
Me Me
107
Príklad R1 R3 R4 NR1'Ri2 Soľ
1 Me
215 S A Me / A
W A / A --co—N \ Pr-i A HC1
A Me
Me
216 A Y Q // [Γί Me / — CO—N -b HC1
(Ä,Ä) A^A \ Pr-i A
Me o—! / Me
I Me <
217 a. A Me / A HC1
— co—N
(_R,R) A AA \ \__/
C1 Pr-i /
Me A Me
218 aa A Me / / \/F
| --CO—N —n X HC1
(K,K) AA. \ \__A F
MeO \ 0 Pr-i
0—/
Me
1 Me / A
219 AA --co—N —N ) HC1
\
MeO < A Pr-i )--
Me
Me
<b\. W' Me / A
220 | i Γ s — co—N —N ) HC1
A A
MeO N Pr-i i Me
1 Me Me
Ά A A.
221 A íTj A?A — CO—N 1 “A HC1
MeO \ o / /
o—! Me Me
Me <
222 y b; A Me / --CO —N -H HC1
m A 0 \ Pr-i
1 Me <
223 -b\ f '^'A Aa Me / --CO—N -b HC1
(R.R) MeO^ A \<A- T 0 °A \ Pr-i
Me
I Me 5—v
224 Clx \ Λ / --CO —N HC1
(/?,/?) 0 \ \A
X/ A M Pr-i / Me
108
Príklad R1 R3 R4 NRnR12 Soľ
I Me
225 Ja Me / --CO—N y --N Λ HC1
(R,R) v Cl Υ1 0 \ Pr-i y Me J
226 Y\ xYY Aa Me / \
— co—N --N /—Et HC1
(R,R) MeO^ AA υΑ AA\ \ o \ Pr-i \___ /
A
1 1
227 YY γγγ Αγ Me / Y^ Ay
1 — co—N 1 HC1
(R,R) AA ΑΑ Αγ\ \ L\X [xA
MeO \ 0 Pr-i
H
o—!
[Ti χι A Me /
228 Ay YY \ 0 — co—N \ Pr-i -N(Pr-z), HC1
cf3 o—!
Me
MeOx γΥ'' 1 Me y
229 x Α^ A / --co—N -A A HC1
(R,R) Me u \ Pr-i y Me j
Me
YA Me y
230 YY. x Ah / --co—N --N A HC1
(R,R) MeO^ Me U \ Pr-i y Me j
I H
231 Y A^A Me / Υ'Ύ A
--CO—N | HC1
(R,R) Υχ AA AA\ \ Αχ· AA
MeO o Pr-i
0—! H
Me <
232 Yx γγγ yL Me / — CO—N > --N Λ HC1
(R,R) i-Pro Αχ, AxA \ J
AA Pr-i λ Me
Me
1 Me y
233 YY AY / --co—N -A A HC1
(R,R) γΥ \A 0 \ Pr-i l· Me j
Me
YY Λ Me / Y
234 I] A --CO—N \ --N > HC1
Y ΑγΑ Pr-i y __/
F Me
109
Príklad R1 R3 R4 nrr12 Soľ
ΧγΧ 1 Me /
235 Υ,Λ. A Sč/N — co—N \ Pr-i -N(Pr-Z)2 HC1
Me
236 χχ AAA A Me / --co—N x HC1
(/?,Λ) /Y/ YX \ \__/
Eto M Pr-i / Me
Me
237 XX A Me / --CO—N Y HC1
(R/S,R) YX Y YX l \ \J
MeO X XX Pr-i /
OMe Me
I Me
238 χχ XX A Me / H
— CO—N —N ) HC1
(R/S.R) YX Y YX XX \
MeO T OMe Pr-i Me
I Me
239 χχ XXX A --CO—N J : HC1
(/?,/?) yX y xx
MeO M Me
Me
240 χχ A — CO—N ) x HC1
(/?,/?) yX y YX \__/
MeO M z Me
Me
xv s 1 Me
241 x. A- A / — co—N —N\ HC1
(/?,/?) Me Q \ Pr-i n Me
Me X
Me0YXX XS /A Me /
242 XX — co—N —N ) HC1
YX χχχ
Me F Pr-i Me
F
Me
MeO...,^-.,^
Me
243 Xy xx. / — co—N \ -O HC1
χχχ Pr-i
Me F Me
Me
χχ Xs 1 Me X
244 XY x A — CO—N \ Pr-i —Nf/ HC1
MeO Me χχχ F Me
110
Príklad R1 RJ Ŕ* NRR12 Soľ
Me t
245 A Me / — CO—N h HC1
(R,R) Υγ Cl 0 \ Pr-i Y
Me
Me
XYY 1 Me Y
246 Y Y b A / -CO—N —/ \ HC1
(R,R) OMe 0 \ Pr-i / Me
247 YY γγγ γΥ Me /
1 — CO—N -N(Pr-O2 HC1
(R, R) Y^X Br yY AA\ \ 0 \ Pr-i
o—!
1 Me \
248 (Y^ YY A Me / /Y
— co—N —N ) HC1
(R,R) Y^ / YY yY \
MeO T Br Pr-i Me
249 γ^ yyy A Me / — CO—N —\>—Me HC1
(R,R/S) /Y / MeO Yy 0 \ Bu - t
Me
YY -0 1 Me A
250 γγ-- >- A / --CO—N —n\ HC1
(K,K) Me u \ Pr-i A Me
Me
Yy -S 1 Me A
251 A / --co—N —\ HC1
(R,R) Cl u \ Pr-i A Me
1 Me \
252 γ^· YY A Me / /Y
--co—N --b / HC1
(«,/<) Xy^ YY YY \
MeO T Cl Pr-i Me
I Me
253 Y A^Y A -CO-NEt2 -b HC1
(R,R) Y>~ / γγ
MeO M Me
Me
ciA I Me A
254 A / --co—N -A> HC1
(R,R) s \ \__/
A Al M Pr-i r Me
111
Príklad R1 R3 Ŕ4 nrr12 Soľ
I Me
255 ty/ -/// -co-tyty -ty HC1
/tyty ty/ \__typ
MeO M ty^ Me
Me <
256 ty/ /tyy/ r Λ Me / --CO—N - ) HC1
/tyty \/ \ tyty
MeO k Pr-i z—
\/ p Me
| Me
ty/ /tyty tyty Me / bty
257 | --co—N —N ) HC1
/tyty tyty tyty \ \__/
MeO F Pr-i / Me
Me
258 ty/ /tyty ty /ty0 Me /
--CO—N --N ) HC1
(R/S,R) /tyty tyty ty. ty / \ tyty
MeO Pr-i Me
j Me
259 ty/ /tyty /k — CO—N /—Me -b HC1
(-M) /tyty kty tyty \__/
MeO M / Me
Me
tyty s 1 ty
260 ty tyty — CO—N 2—Me —/ \ HC1
Me 0 Vty / Me
Me
261 ty/ /tyty /k — CO—N /) ty HC1
(Ä,Ä) /tyty kty tyty \__/
MeO W z Me
Me
262 ty/ rty/ty 'ikk Me / ty
ktyk --CO—N HC1
(R/S,R) /tyty ty/ \ o \ \__/
MeO Pr-i f Me
I Me t Me
263 ty/ /tyty r A — CO—N -ty HC1
(Ä, R) /tyty •kty i 1 \ty tyty
MeO xtyty r
Me Me
Me
ty/ /tyty Me /
264 í| ty --CO—N —N ) HC1
/tyty tyty |
MeO tyk Pr-i /
Pr-i Me
112
Príklad R1 RJ x NR1'R12 Soľ
I Me <
X χΧΧ XX Me / x
265 --CO—N —N ) HC1
bx/ Αχ \__/
MeO T Pr-i Pr-i f Me
1 i------\ Me
266 χχ Aa^ Λ — co—N 5 X HC1
(R,R) \A χχχ /Me A
MeO x 0—' Me / Me
267 χχ XXX Λ Me / / \
— co—N --N )--Bu-t HC1
(R,R) X/ XjX Ax\ \ \__/
MeO 0 Pr-i
o—z
Me
268 /χ s xA / \ X
x, A ^ — co—N > — N \ HC1
(R,R) XX\ vx XX
Me \ 0 o—/ / Me
1 Me
269 χχ Αγ xA — CO—N ) -A HC1
(R,R) Αγ AA xxk \__/
MeO \ 0
o—! Me
Me
I Me
270 XX XXX xk Ax -A HC1
(R,R) bx/ AA — CO—N )
MeO AA XX Me
Me
271 χχ AA xk X — co—N -h HC1
(R,R) Χγ A. X/ \__/
MeO M XX / Me
] Me
272 χχ γΧΧΧ xA Me / Ax
--CO—N --N ) HC1
(R/S,R) ^Χχ Αχ1 Ax\ \
MeO \ 0 Pr-i /
0—J Me
I Me
273 χχ XXX (A —co—N ) -b HC1
(R,R) A/ AA AA \__/ \__/
MeO T C1 / Me
113
Príklad R1 R3 R4 NR1]R12 Soľ
Me
274 A'' AA A Me / x Ί
1 ίΐ A — co—N --N HC1
(R,R) xA^x AA \ v J
MeO M Pr-í 1 Me
275 AA A Me /
(R,Ä) xAx- AA ΓΊ --CO—N \ -_ HC1
MeO YA Pr-i
Me
276 A AAx A —CO—N ) -A f HC1
(Ä,Ä) A^/ AA \__/ \__ /
MeO ΑΑχ /—
XX p Me
1 Me
/
χ^Α aa /A --N
277 YL A íll AA -coA\ J N J Ä HC1
A o )
0—/ v
278 A Aa^ Λ Me / --CO—N -O — Et HC1
(Ä,Ä) xA/ AA \ \__/
MeO AA Pr-i
XX p
279 AA A Me / — CO—N -O Me HC1
(R,R) MeO xA/ AA \ Pr-i vA Me
XX F
Me
280 A Y^A A -CO-NEt2 Y --N ) HC1
(R,/?) MeO xA-x AA \χΥχ /
Xd F Me
1 Et
281 Ax- ΥΑ A Me / --CO—N / — CO-N \ HC1
(Ä,R) XX/ AA 1 \ Bu - t
MeO Yb Pr-i
Me
282 Ax AAa a Me / Y \
--co—N --N ) IIC1
(R/S,R) χΑχΧ AA AA\ \ /
MeO \ 0 Pr-í A
Me
1 Me
283 A'x AA A Me / Y \
--co—N --N > HC1
(R/S,R) xA/ AA AA \ \___ /
MeO T CF. Pr-i A Me
114
Príklad R1 RJ R4 NR'‘R12 Soľ
I Me
284 χ\ χ^χ A Me / A
— CO—N —N ) HC1
(Ä,Ä) MeO' XX T \ Pr-i
Me Me
1 Me
285 χ\ XA xA A/\ — CO—N )—OMe -b HC1
M Xy/ XX \_J \__/
MeO \ 0 /
O-J Me
Me
χ\ χχχ x Me / “X
286 xx -CO—N —N ) HC1
XX
MeO Af Pr-i Me\
Me
Me
Χχ 0 1 y.
287 ^^X-- /T A — CO—N ) HC1
(Λ,Λ) Me u X Me
1 Me / Me
288 χχ χχχ xA Mf5X—Λ
-co—N 7 \ HC1
(Ä,Ä) X^/· χχ XX\ \
MeO \ 0 Pr-i \__/
O-J
1 Me
289 χ\ xx A Me / A
— co—N --N ) HC1
(R/S,R) /A/ XX XX\ \
MeO u Pr-i A Me
290 XA XX Me / Et /
--co—N —N HCl
(Ä,7?) XX XX\ \ \
MeO \ 0 Pr-i Bu-i
o·—!
1 Me
291 χ^ XA Χί Me / X
ιΠ — co—N --N ) HCI
(R/S,R) ,X^/ XX \
MeO Pr-i
ΑΧ Me
292 χ^ χχ^ XX Me / / \
--co —N HCl
(Ä,/?) X^/ XX XX \
MeO \ 0 Pr-i
ο—!
115
Príklad R1 R3 R4 NR1‘R12 Soľ
Me <
293 ZZZ xd Me / d
(R/S,R) Αχ x dx dx\ — CO~N \ ~NA HCl
MeO \ 0 Pr-i Me
[ Me
294 AAa s ý— A Me / --co —N o HC1
dd \ \__/
Cl Ύ o 0—/ Pr-i / Me
Me
295 A^d Vď^ Me / d
o --CO—N --N ) HCl
(r/s,r) X dx d d,/ \ \_J
MeO XX N Pr-i Me
1 Me <
296 z- dd A Me / A
— co—N —N, ) HCl
(7?,7?) xd x dx dd \
MeO T OMe Pr-i Me
297 dx z^d (A Me /
\A — co—N HCl
(77,7?) xCx dx 0 \
MeO v 0—7 Pr-i A/
Me
298 z\ dd dd Me / d
--CO—N --N ) HCl
(R/S,R) Αχ x dx dd\ \ \d
MeO Pr-i Me
1 Me
299 z d^d” A --CO—N z HCl
(77,7?) Ax x dx dd\ d
MeO A o j
0—/ Me
Me
d^ 0 Me z
300 A. zA /A / --co—N —N\ } HCl
(7?,7?) Me ddx 1 0 o—J \ Pr-i A Me
1 /Pr-i
301 z\ dď dd Me / --N
--CO—N \-----. HCl
(/?,/?) Ax x dd ddx \ / \
MeO Pr-i ( )
A vz
116
Príklad R1 R5 R* NR1'R12 Soľ
302 y- ΥΥΥ ΥΥ, —coA Η -A HC1
(Ä,Ä) Y/ Αυ γγ\ V JJ Ν A
MeO \ 0
ο—!
303 ΥΥ ΥΥ, Me / — CS— Ν \ Pr-i -O HC1
Y/A Α ΑΧ \ ο A
0—/
| Me
304 γγ γγγ γγ. Me / X\
1 — co—N —b / TFA
(S,R) Αγ/- γγ Υγ\
MeO Α Pr-i x Me
1 Me
305 Ax ΑΥ γγ. Me / H
242142A 1 — co—N —N ) TFA
m MeO A/ Αυ Αυ\ \ Pr-i
Τα Me
306 zx Α Λ Me / Et /
— CO—N --N HC1
(Ä,A) γΑ Α X 0—7 \ Pr-i \ Bu - t
1 Me
307 γγ αζ Α Me / Za
--CO—N --N > HC1
(R/S,R) Άγχ Αυ ΑΧ \ \__/
MeO Α Pr-í / Me
ΟΓ Me / Me \__
308 γγ A\
(S,Ä) Ζγ/ υ — CO—N \ “a/ TFA
MeO Pr-i X Me
ΟΓ Me / Me
309 γγ αυ X\
ΑΥ\ — co—N —N ) TFA
M Ζγχ ΥΑ \ ζ \
MeO Pr-i X Me
310 γγ αυ ΥΥ Me / A
— co—N --N }--Pr-i HC1
(/?,/?) Ζγ^ Αυ Αυ\ \
MeO \ 0 Pr-i
ο—!
117
Príklad R' R3 R4 NR1'R12 Soľ
Me
311 (R/S,R) AA άα AA Me / H
MeO^ AA' XA \ A\ j \___-Me — co—N \ Pr-i -p HC1
0—3/ Me
1 Me
312 WV AA AX zb Me / H
MeO^ AA' xA Q --co—N \ Pr-i -p HC1
F Me
Me
313 (S,S) AA Ύ Me / H
MeO^ Ax/% xA íl \ o — CC—N \ Pr-i -p HC1
0-Z Me
314 (R,R) AA Λ Me / /
MeO^ bb χΑ b --CO—N \ Pr-i “V HC1
0—'
a) Pre tieto zlúčeniny sa sulfonylchlorid všeobecného vzorca (VI) získa v súlade s postupom uvedeným v príprave 1.32.
(I)
Príklad R1 R2 Ŕ4 R5 Soľ
315 (R) fl1 Z Ax Y Me Cl A AA\ \ ° 0—/ —co— -CH2-N(Pr-í)2 HC1
316 (R) _ cflZ/p Me AA Ap \ 0 0—/ — CO— Me / — CH,—N 2 \ Bu- t HC1
118
Okrem toho, niekoľko zlúčenín podľa vynálezu sa pripraví metódou „paralelná syntéza“ reakciou rôznych sulfonylhalogenidov všeobecného vzorca R‘-SO2-Hal so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v ktorom Y predstavuje skupinu -CONR8R9 a Z predstavuje skupinu -CH2NRI,R12.
Príklady 319 až 335
A) Pripraví sa roztok 0,98 g zlúčeniny získanej v príprave 3.2 v zmesi 40 ml acetonitrilu a 10 ml DCM.
B) Pripravia sa skúmavky, kde každá obsahuje:
1,014 ml roztoku pripraveného v kroku A), t. j. 40 μηιοί:
1,2 ekvivalentu sulfonylchloridu všeobecného vzorca RrSO2Cl, t. j. 48 μηιοί;
- 1,5 ekvivalentu morfolinometylpolystyrénovej živice pri 3,64 mmol/g, t. j. 16,5 mg živice.
C) Skúmavky sa miešajú počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa na každú pôsobí 0,6 ekvivalentu tris(2-aminometyl)amínovej živice, t. j. 6 mg živice.
Obsah každej skúmavky sa prefiltruje, zakoncentruje sa a zvyšok sa prenesie do DMSO, pričom sa získa roztok obsahujúci 1 pmol/l očakávanej zlúčeniny. Získa sa čistá zlúčenina a jej čistota sa sleduje meraním retenčného času pomocou HPLC (Rt v minútach) a hmotnostného spektra.
Roztoky zlúčenín získaných podľa vynálezu sa použijú bez ďalšej modifikácie a meria sa afinita uvedených zlúčenín voči bradykinínovým receptorom B,.
V nasledovných príkladoch sú sulfonylchloridy R|-SO2C1 komerčne dostupné.
Tabuľka XII
(I)
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
319 C1\XX<C1 LA C1 738 4,19
119
Príklad R1 1 Hmotnosť Rt (minúty)
320 CC 704 4,02
321 íTl 'Y'Yi Cl 704 4,13
322 Y Cl 738 4,2
323 Cl 738 4,25
324 Í|C1 χγ cf3 738 4,19
325 XXXY XYxY 686 3,97
326 XY XY\ Y OMe OMe 696 3,56
327 ^X^OMe OMe 696 3,7
328 Y 678 3,72
329 Me 1 _ J'C. xí / Me 688 3,41
120
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
330 C1 710 4,17
331 Xy s_ y Me 740 4,31
332 xxx C1 720 4,2
333 Ψ OBu - n 708 4,26
334 X\X< f3c cf3 772 4,33
335 o— 709 3,82
Príklady 336 až 338
A) Pripraví sa roztok 1,924 g zlúčeniny získanej v príprave 3.1 v 100 ml acetonitrilu.
B) Pripravia sa skúmavky, kde každá obsahuje:
- 941 μΐ roztoku pripraveného v kroku A), t. j. 40 μηιοί;
- 1,2 ekvivalentu sulfonylchloridu všeobecného vzorca RrSO2Cl, t. j. 48 μηιοί;
1,5 ekvivalentu morfolinometylpolystyrénovej živice pri 3,64 mmol/g, t. j. 16,5 mg živice;
- 0,2 ekvivalentu DMAP/polystyrénová živica použité ako aktivátor.
C) Skúmavky sa miešajú počas 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa na každú pôsobí 0,6 ekvivalentu tris(2-aminoetyl)armnovej živice, t. j. 6 mg živice.
Obsah každej skúmavky sa prefiltruje, zakoncentruje sa a prenesie sa do DMSO, pričom sa získa roztok obsahujúci 1 pmol/l očakávanej zlúčeniny. Získa sa čistá zlúčenina a jej čistota sa sleduje meraním retenčné15 ho času pomocou HPLC (Rt v minútach) a hmotnostného spektra.
Roztoky zlúčenín získaných v súlade s vynálezom sa použijú bez ďalšej modifikácie a meria sa afinita uvedených zlúčenín voči bradykinínovým receptorom B|.
Tabuľka XIII
(I)
121
Príklad R1 ' Hmotnosť Rt (minúty)
336 A 660 4,49
337 γ ci Cl· 694 4,9
338 Cl ξ 696 5,1
Príklady 339 až 353 (7?,/^)-2-{[3-amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propanoyl]amino}-3-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]-N-izopropyl-N-metylpropánamid
A) 8,6 g trifluóracetátu získaného v kroku B) príkladu 38 sa rozpustí v DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení a zakoncentrovaní sa vo forme suchej peny získa 5,43 g očakávaného produktu.
B) Pripraví sa roztok 524,7 mg zlúčeniny získanej v kroku A) v 25 ml acetonitrilu.
C) Pripravia sa skúmavky, kde každá obsahuje:
- 1 ml roztoku pripraveného v kroku B), t. j. 40 pmol;
1,2 ekvivalentu sulfonylchloridu všeobecného vzorca R'-SO2C1, t. j. 48 pmol;
1,5 ekvivalentu morfolinometylpolystyrénovej živice pri 3,64 pmol/g, t. j. 16,5 mg živice:
D) Skúmavky sa miešajú cez noc pri teplote miestnosti a potom sa na každú pôsobí 0,6 ekvivalentu tris(2aminometyljamínovej živice, t. j. 6 mg živice.
Obsah každej skúmavky sa prefiltruje, zakoncentruje sa a prenesie sa do DMSO, pričom sa získa roztok obsahujúci 1 pmol/l očakávanej zlúčeniny. Charakter zlúčeniny a jej čistota sa pozoruje meraním retenčného času pomocou HPLC (Rt v minútach) a hmotnostného spektra.
Roztoky zlúčenín získaných podľa vynálezu sa použijú bez ďalšej modifikácie a meria sa afinita uvedených zlúčenín voči bradykinínovým receptorom B,.
Tabuľka XIV
CH—N(Pr-í)2
122
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
339 748 5,22
340 ciCr 704 4,79
341 Cl 754 5,08
342 05· Cl 740 4,78
343 ci, ,Me \X Cl 746 5,17
344 Μεχ/χχΜβ \x Me 706 5,06
345 XxXMe XXX Me γ Cl 726 5,22
346 Axcl xxX Cl 732 4,94
347 x\X f γ F 700 4,73
348 Cl^A^ F 716 4,9
349 A, 698 4,77
123
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
350 xA AA 698 4,8
351 i OMe 694 4,47
352 xA AxA XX cf3 732 4,96
353 Me 678 4,64
Príklady 354 až 363 (7?,7?)-2-{[3-Amino-3-(benzo-l,3-dioxol-5-yl)propanoyl]amino}-3-[4-(N-metyl-N-cyklopentylaminometyl)fenyl] -N-izopropyl-N,N-diizopropylpropánamid
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny získanej v príprave 2.47 a 1.13; tieto dve zlúčeniny reagujú a poskytujú po odstránení ochrannej skupiny očakávanú zlúčeninu vo forme bis(trifluóracetátu).
A) 210 mg tohto bis(trifluóracetátu) sa rozpustí v DCM a premyje sa nasýteným roztokom NaHCOj a nasýteným roztokom NaCl. Po vysušení a zakoncentrovaní sa získa 141 mg očakávaného produktu vo forme oleja·
B) Pripraví sa roztok 141 mg zlúčeniny získanej v kroku A) v 20 ml acetonitrilu.
C) Pripravia sa skúmavky, kde každá obsahuje:
- 1,48 ml roztoku pripraveného v kroku B), t. j. 20 pmol;
1,2 ekvivalentu sulfonylchloridu všeobecného vzorca R|-SO2C1, t. j. 24 μηιοΙ;
- 1,5 ekvivalentu morfolinometylpolystyrénovej živice pri 3,64 Limol/g, t. j. 8,24 mg živice.
D) Skúmavky sa miešajú cez noc pri teplote miestnosti a potom sa na každú pôsobí 0,6 ekvivalentu tris(2-aminometyljamínovej živice, t. j. 3 mg živice.
Obsah každej skúmavky sa prefiltruje, zakoncentruje sa a prenesie sa do DMSO, pričom sa získa roztok obsahujúci 1 pmol/l očakávanej zlúčeniny. Charakter zlúčeniny a jej čistota sa pozoruje meraním retenčného času pomocou HPLC (Rt v minútach) a hmotnostného spektra.
124 (I)
Tabuľka XV
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
354 γ ci Me 710 4,62
355 fl C1 Me y C1 744 4,87
356 C1'P^^C1 736 4,7
357 C1 736 4,83
358 Me 702 4,51
359 Me 732 4,73
360 Me 746 4,92
361 Me 750 4,79
125
Príklad R1 Hmotnosť Rt (minúty)
362 732 4,81
363 Me 750 4,95
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. N-(Arylsulfonyl)-/S-ammokyseliny všeobecného vzorca (T)
R2
R1--SO2--N—CH--CH2--C--NH—CH--R4
R5 kde
R1 znamená fenylvinylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; tetrahydronaftylovú skupinu; nafto-[2,3-ď]-l,3-dioxol-6-ylovú skupinu; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí chinolylová skupina, izochinolylová skupina, l-benzofuran-2-ylová skupina, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-4-ylová skupina, l,3-benzotiazol-2-ylová skupina, 1-benzotien-2-ylová skupina, l//-pyrazol-4-ylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-izoxazoltien-2-ylová skupina, benzotien-2-ylová skupina, tieno[3,2-c]pyrid-2-ylová skupina; kde uvedené heterocyklické skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R', ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-5-ylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-5-ylová skupina, benzotien-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-ylová skupina, benzofuranylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina, l,3-tiazol-2-ylová skupina, furylová skupina a tienylová skupina, kde uvedená hetcrocyklická skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pyridylová skupina a indanylová skupina, a R3 znamená atóm vodíka;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9 skupinu -COR13; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými metylovými skupinami alebo atómami halogénu;
R5 znamená skupinu -CH2NRnR12 alebo skupinu -CH2N(O)NRR12;
R6 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylová skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; 2-fluóretoxyskupinu; trifluórmetoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo diíluórmetyléndioxyskupinu;
R7 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; fenylovú skupinu; trifluórmctylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; benzyloxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu;
126
R8 a R9 nezávisle znamenajú atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne, R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý' tvorí pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, azepin-l-ylová skupina, piperidylová skupina, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómanú halogénu alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovými skupinami, 3,4-dihydropiperid-l-ylová skupina, cyklohexylspiro-4-piperid-l-ylová skupina a piperazinylová skupina, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka;
Rloznamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R10 môže znamenať aj skupinu -CH2NR’'R12, keď R5 predstavuje skupinu -CH2NRHR12, pričom uvedené skupiny sú identické;
každá skupina R11 a R12 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú, bicyklickú alebo heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, 2,3,4,5-tetrahydropyridíniová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, oktahydro-l/ŕ-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina a 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylénovou skupinou alebo fenylovou skupinou;
Rl3znamená fenylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu;
ako aj ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo ich hydráty.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (Ibis) podľa nároku 1
R2
R5 v ktorom
R1 znamená fenylvinylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; tetrahydronaftylovú skupinu; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí chinolylová skupina, 1-benzofuran-2-ylová skupina, 2,l,3-benzoxadiazol-4-ylová skupina, 2,l,3-benzotiadiazol-4-ylová skupina, l,3-benzotiazol-2-ylová skupina, l-benzotien-2-ylová skupina, l/7-pyrazol-4-ylová skupina, tien-2-ylová skupina, 5-izoxazoltien-2-ylová skupina, benzotien-2-ylová skupina, tieno-[3,2-c]pyrid-2-ylová skupina; nafto[2,3-d]-l,3-dioxol-6-ylová skupina; kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R7, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-1,3-dioxol-5-ylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná v polohe 2 dvoma atómami fluóru; 2,1,3-benzo
127 tiadiazol-5-ylová skupina; 2,3-dihydrobenzo-l,4-dioxin-6-ylová skupina; l,3-tiazol-2-ylová skupina; 1-benzofuran-5-ylová skupina; íurylová skupina; tien-2-ylová skupina; tien-3-ylová skupina;
alebo alternatívne, R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R6, ktorá môže byť zhodná alebo rôzna; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pyridylová skupina a indanylová skupina, a R3 znamená atóm vodíka;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-1,3-dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované jednou alebo viacerými metylovými skupinami;
R5 znamená skupinu-CH2NRR12;
R6 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; 2-fluóretoxyskupinu; trifluórmetoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo difluórmetyléndioxyskupinu;
R7 znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; trifluórmetylovú skupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; benzyloxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu;
každá skupina R8 a R9 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne, R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperid-l-ylová skupina, 2-metylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-dimetylpiperid-1-ylová skupina, 4,4-difluórpiperid-l-ylová skupina, 4-trifluórmetylpiperid-l-ylová skupina, 3,4-dichlórpiperid-l-ylová skupina, azepin-1-ylová skupina a cyklohexylspiro-4-piperid-1 -ylová skupina;
R10znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R]0 môže znamenať aj skupinu -CH2NRnR12, keď Rs predstavuje skupinu -CH2NR11R12, pričom uvedené skupiny sú identické;
každá skupina R11 a R12 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú, bicyklickú alebo heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-1 -ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, oktahydro-1 H-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylénovou skupinou alebo fenylovou skupinou;
ako aj jej soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo ich hydráty.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R1 znamená 2,4-dichlór-3-metylfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 6-metoxynaft-2-ylovú skupinu, 3-metylbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-chlórbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-6-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu alebo 3-metyl-l-benzofuran-2-ylovú skupinu.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R2 znamená atóm vodíka, a výhodne R3 znamená benzo-l,3-dioxol-5-ylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R4 znamená skupinu -CONR8R9, a výhodne -NR8R9 predstavuje dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo dvakrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R3 znamená skupinu -CH2NRhR12, kde -NRR12 znamená etylizobutylaminoskupinu, etylizopropylaminoskupinu, etyl-ŕerc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmetylaminoskupinu alebo cyklopentyletylaminoskupi
128 nu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (la)
R1--SO2--NH--CH—CH2--C--NH—CH--C—NR8R9
CH2—NRnR12 v ktorom
R1 znamená 2,4-dichlór-3-metylfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 6-metoxynaft-2-ylovú skupinu, 3-metylbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-chlórbenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-5-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu, 3-metyl-6-metoxybenzotien-2-ylovú skupinu alebo 3-metyl-l-benzofuran-2-ylovú skupinu;
R3 znamená benzo-l,3-dioxol-5-ylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované atómom halogénu;
R8 a R9 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria dialkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované jedenkrát alebo dvakrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu;
R11 a R12 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, etylizobutylaminoskupinu, etylizopropylaminoskupinu, etyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmetylanunoskupinu alebo cyklopentyletylaminoskupinu alebo piperidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát metylovou skupinou alebo atómom halogénu a jej soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty alebo hydráty.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo súboru, ktorý tvoria: (R,R)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yľ)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)-sulfonyl]amino)propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-c/s-dimetyl-1 -piperidyljmetyljfenyl) -N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-2-{[3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(2-naftylsulfonyl)-amino]propanoyl]amino} -3-(4- {[cyklopentyl(etyl)amino]metyl}-fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-3-{ |4-(2,6-cí.ľ-dimetyl-1 -piperidyljmetyljfenyl) -2-[(3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino) -3-fenylpropanoyl)-amino]-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R, R)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)-sulfonyl]amino}propanoyl]amino) -3-(4-{[terc-butyl(etyl)-amino]metyl)fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,Ä)-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(3-metyl-l-benzotien-2-yl)sulfonyl]amino)propanoyl]amino}-3-{4-[(2,6-m-dimetyl-l -piperidyljmetyljfenyl) -N-metylpropánamid;
(R,R)-3-{4-[(2,6-cf.s-dimetyl-l-piperidyljmetyljfenyl)-2-[(3-{[(5-metoxy-3-metyl-l-benzotien-2-yl)sulfonyl]amino)-3-fenylpropanoyl)amino]-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-N-{4-[(2,6-cw-dimetyl-l-piperidyl)metyl]benzyl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino)-3-fenyl-N-(1 -piperidylkarbonyljpropánamid;
(R,R)-2-{[3-(4-chlórfenyl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]-amino)propanoylJamino}-3-{4-[(2,6-cw-dimetyl-1 -piperidylj-metyl] fenyl) -N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-3-{4-[(2,6-c«-dimetyl-l-piperidyl)metyl]fenyl)-2-[(3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}-3-fenylpropanoyl)-amino]-N,N-dietylpropánamid;
(R,Ä)-2-{[3-(3-fluórfenyl)-3-{[(6-metoxy-2-naftyl)sulfonyl]-amino}propanoyl]amino)-3-{4-[(2,6-cís-dimetyl-1 -piperidylj-metyl] fenyl} -N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-2-{[3-(T,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(3-metyl-l-benzofuran-2-yl)sulfonyl]amino)propanoyl]amino)-3-{4-[(2,6-cí.s-dimctyl-1 -piperidyljmetyljfenyl) -N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-2-{[3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(2-naftylsulfonyl)-amino]propanoyl]amino)-3-(3-)[terc-butyl(etyl)amino]metyl)-fenyl)-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
(R,R)-3-[4-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylmetyl)fenylJ-2-{[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-metoxynaftyl)sulfonyl]-amino}propanoyl]amino}-N-izopropyl-N-metylpropánamid;
ako aj ich soli s minerálnymi a/alebo organickými kyselinami a/alebo ich solváty a/alebo ich hydráty.
9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich solí a/alebo solvátov alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že kyselina alebo funkčný derivát tejto kyseliny všeobecného vzorca (II)
129
R2
X—N—CH—CH2—CO2H (II),
R3 kde R2 a R3 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, X predstavuje buď atóm vodíka alebo skupinu R'-SC^-, kde R1 je rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, alebo N-ochrannú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H2N--CH--Y
CH, (ΠΙ),
Z kde Y predstavuje buď R4, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, alebo alkoxy5 karbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a Z predstavuje buď skupinu R5, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, alebo kyanoskupinu, za podmienky, že keď Y predstavuje skupinu R4, ktorá predstavuje fenylovú skupinu substituovanú skupinou -CH2NRR12, Z predstavuje skupinu R5, ktorá predstavuje skupinu -CH2NRnR12, kde Rn a R12 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1; a
10 - keď X = R|-SO2-, Y = R4 a Z = R5, získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (I);
- alebo keď X * Ri-SO2- a/alebo Y Ψ R4 a/alebo Z Ψ R5, t. j. keď aspoň jedna zo skupín X, Y a Z predstavuje X = H alebo N-ochranná skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, Z = -CN, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
R2
X—N—CH—CH2—CO--NH—CH-Y
R3 CH, (IV) z
sa podrobí jednému alebo viacerým z nasledovných stupňov:
15 - keď X predstavuje N-ochrannú skupinu, táto skupina sa odstráni a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V)
R2
HN—CH—CH2—CO--NH—CH—γ
Z sa nechá reagovať so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (VI)
130
R'-SO2-Hal (VI), kde Hal predstavuje atóm halogénu;
- keď Y predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, uskutoční sa hydrolýza a takto získaná kyselina alebo jej funkčný derivát všeobecného vzorca (VII)
R2
X—N—CH—CH2—CO--NH—CH — CO2H
R3 CH.
(VII) z
sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
HNR8R9 (VIII), kde R8 a R9 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1;
- keď Z predstavuje kyanoskupinu, táto skupina sa prevedie na skupinu R5;
ako aj jej soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (III')
H2N—CH—R4
R5 v ktorom
R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9; skupinu -COR13; fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedenkrát alebo viackrát skupinou R10; heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazol-2-ylová skupina a benzo-l,3-dioxol-5-ylová skupina, pričom uvedené skupiny sú nesubstituované alebo sú substituované metylovou skupinou;
R5 znamená skupinu -CH2NRhR12 alebo skupinu -CH2N(O)NRI1R12;
R8 a R9 nezávisle znamenajú atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
alebo alternatívne, R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiotnorfolin4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperazin-l-ylová skupina, 4-metylpiperid-l-ylová skupina, 2-metylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-dimetylpiperid-l-ylová skupina, 4,4-difluórpiperid-1-ylová skupina, 4-trifluórmetylpiperid-l-ylová skupina, 4-metoxypiperid-l-ylová skupina, 3,4-dichlórpiperid-l-ylová skupina, azepin-1-ylová skupina a cyklohexylspiro-4-piperid-l-ylová skupina;
Rl0znamená atóm halogénu; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; R10 môže znamenať aj skupinu -CH2NRIIR12, keď R5 predstavuje skupinu -CH2NRI1R12, pričom uvedené skupiny sú potom identické;
každá skupina R11 a R12 nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
131 alkenylová skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti; ω-hydroxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka; ω-metoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-trifluórmetylalky Iónovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka v alkylénovej časti; ω-halogénalkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo alternatívne, R11 a R12 môžu tvoriť spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý tvorí azetidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-ylová skupina, 2,3,4,5-tetrahydropyridíniová skupina, dekahydrochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, oktahydro-l//-izoindolylová skupina, cykloalkylspiropiperidylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina a 7-azabicyklo[2.2,l]hept-7-ylová skupina, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovou skupinou alebo difluórmetylénovou skupinou;
R13 znamená fenylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu;
ako aj jej soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami vo forme racemických zmesí alebo čistých enantiomérov.
11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich solváty a/alebo ich hydráty.
12. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jednej z jej farmaceutický prijateľných solí a/alebo hydrátov a/alebo solvátov na prípravu liečiv na liečbu patologických stavov závislých od bradykinínu.
14. Použitie podľa nároku 13 na prípravu liečiv na liečbu zápalových patologických stavov a perzistentných alebo chronických zápalových chorôb.
SK1204-2003A 2001-03-28 2002-03-27 Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK286753B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104315A FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2002/001059 WO2002076964A1 (fr) 2001-03-28 2002-03-27 Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12042003A3 SK12042003A3 (sk) 2004-03-02
SK286753B6 true SK286753B6 (sk) 2009-04-06

Family

ID=8861734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1204-2003A SK286753B6 (sk) 2001-03-28 2002-03-27 Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7157454B2 (sk)
EP (1) EP1373233B1 (sk)
JP (1) JP4188695B2 (sk)
KR (1) KR100887038B1 (sk)
CN (1) CN1297546C (sk)
AR (1) AR033686A1 (sk)
AT (1) ATE372329T1 (sk)
AU (1) AU2002255077B2 (sk)
BG (1) BG108201A (sk)
BR (1) BR0208489A (sk)
CA (1) CA2436225C (sk)
CY (1) CY1106980T1 (sk)
CZ (1) CZ301337B6 (sk)
DE (1) DE60222248T2 (sk)
DK (1) DK1373233T3 (sk)
EA (1) EA006430B1 (sk)
EE (1) EE05198B1 (sk)
ES (1) ES2291464T3 (sk)
FR (1) FR2822827B1 (sk)
HK (1) HK1059931A1 (sk)
HR (1) HRP20030748B1 (sk)
HU (1) HUP0401538A3 (sk)
IL (3) IL157215A0 (sk)
IS (1) IS2582B (sk)
MA (1) MA26995A1 (sk)
ME (1) MEP25408A (sk)
MX (1) MXPA03008756A (sk)
NO (1) NO326519B1 (sk)
NZ (1) NZ527429A (sk)
PL (1) PL207553B1 (sk)
PT (1) PT1373233E (sk)
RS (1) RS52138B (sk)
SK (1) SK286753B6 (sk)
TN (1) TNSN03058A1 (sk)
TW (1) TWI233923B (sk)
UA (1) UA75906C2 (sk)
WO (1) WO2002076964A1 (sk)
ZA (1) ZA200306037B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
EP1631542A1 (en) 2003-04-10 2006-03-08 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
WO2004098590A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
ATE435649T1 (de) * 2003-05-02 2009-07-15 Elan Pharm Inc 4-brom-5-(2-chlor-benzoylamino)-1h-pyrazol-3- carbonsäure(phenyl)amid-derivate und verwandte verbindungen als bradykinin b1 receptor antagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7432379B2 (en) * 2003-05-02 2008-10-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
US7790754B2 (en) * 2003-12-22 2010-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
AU2005289881A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041888A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amgen Inc. Substituted aryl or heteroarylsulfonylbutanamides for use as anti-inflammatory agents
WO2006044412A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006044355A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Amgen Inc. Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
US20060217362A1 (en) * 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
EP1741444A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction
ATE428702T1 (de) * 2005-09-21 2009-05-15 Reddy S Lab Eu Ltd Dr Verfahren zur herstellung von aminosäurederivaten
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP2086935A1 (de) 2006-10-16 2009-08-12 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2916352B1 (fr) * 2007-05-23 2009-07-31 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 de la bradykinine pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension arterielle.
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
FR2919803B1 (fr) * 2007-08-07 2011-07-22 Sanofi Aventis Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de l'obesite et des pathologies liees a l'obesite ou au diabete
AU2007360523A1 (en) * 2007-10-27 2009-04-30 Richter Gedeon Nyrt. New non-peptide derivatives as bradykinin B1 antagonists
RU2503674C2 (ru) * 2008-04-08 2014-01-10 Грюненталь Гмбх Замещенные производные сульфонамида
JP2012500800A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
EP2331097A4 (en) * 2008-08-21 2011-12-28 Richter Gedeon Nyrt METHOD FOR TREATING CNS DISEASES
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
JP6448498B2 (ja) * 2015-08-04 2019-01-09 日本ゴア株式会社 回路基板製造プロセス液用精密フィルタ
HRP20231564T1 (hr) 2017-08-25 2024-03-29 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Spojevi za ublažavanje boli
CA3073656C (en) 2017-09-22 2024-03-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN114075274B (zh) * 2022-01-18 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
SK282995B6 (sk) * 1996-01-23 2003-01-09 Shionogi And Co., Ltd. Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom

Also Published As

Publication number Publication date
ATE372329T1 (de) 2007-09-15
DK1373233T3 (da) 2008-04-21
MEP25408A (en) 2010-06-10
DE60222248T2 (de) 2008-05-29
NZ527429A (en) 2005-09-30
CZ301337B6 (cs) 2010-01-20
IL192233A (en) 2012-07-31
UA75906C2 (uk) 2006-06-15
JP2004525936A (ja) 2004-08-26
EE200300417A (et) 2003-12-15
CA2436225A1 (en) 2002-10-03
HRP20030748B1 (en) 2011-11-30
IL192233A0 (en) 2008-12-29
BG108201A (bg) 2004-09-30
AU2002255077B2 (en) 2007-08-16
EP1373233A1 (fr) 2004-01-02
CA2436225C (en) 2010-09-21
IS2582B (is) 2010-02-15
HUP0401538A3 (en) 2008-05-28
KR100887038B1 (ko) 2009-03-04
EA006430B1 (ru) 2005-12-29
CZ20032588A3 (cs) 2003-12-17
KR20030089704A (ko) 2003-11-22
PL207553B1 (pl) 2010-12-31
RS52138B (sr) 2012-08-31
NO326519B1 (no) 2008-12-22
CY1106980T1 (el) 2012-09-26
TWI233923B (en) 2005-06-11
FR2822827A1 (fr) 2002-10-04
AR033686A1 (es) 2004-01-07
IL157215A (en) 2012-07-31
PT1373233E (pt) 2007-11-08
NO20034267L (no) 2003-11-28
MA26995A1 (fr) 2004-12-20
PL367242A1 (en) 2005-02-21
US7157454B2 (en) 2007-01-02
DE60222248D1 (de) 2007-10-18
ES2291464T3 (es) 2008-03-01
NO20034267D0 (no) 2003-09-24
EE05198B1 (et) 2009-08-17
IS6906A (is) 2003-08-07
CN1541211A (zh) 2004-10-27
FR2822827B1 (fr) 2003-05-16
CN1297546C (zh) 2007-01-31
EA200300942A1 (ru) 2004-02-26
SK12042003A3 (sk) 2004-03-02
MXPA03008756A (es) 2004-02-18
US20040116353A1 (en) 2004-06-17
JP4188695B2 (ja) 2008-11-26
HUP0401538A2 (hu) 2004-11-29
IL157215A0 (en) 2004-02-19
RS74403A (en) 2006-12-15
HK1059931A1 (en) 2004-07-23
WO2002076964A1 (fr) 2002-10-03
ZA200306037B (en) 2004-08-05
TNSN03058A1 (fr) 2005-12-23
HRP20030748A2 (en) 2004-12-31
EP1373233B1 (fr) 2007-09-05
BR0208489A (pt) 2004-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286753B6 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
FI114795B (fi) Aroyylipiperidiinijohdannaiset
US7612200B2 (en) Inhibitors of protein kinases
SK13932000A3 (sk) Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie
TWI313266B (en) Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
SK14952001A3 (sk) 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia
KR20010081034A (ko) 피페리딘 씨씨알-3 수용체 길항제
PL195389B1 (pl) Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania
NL193583C (nl) Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan.
JP5947724B2 (ja) シクロフィリンの新しいインヒビター及びその使用
EP0492178B1 (en) Naphthoic acid derivative
JP3410476B2 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
FR2895989A1 (fr) Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
SK2192002A3 (en) Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
RU2272807C2 (ru) Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160327