JP4188695B2 - 置換アミノメチル基を含むＮ−（アリールスルホニル）−β−アミノ酸誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

置換アミノメチル基を含むＮ−（アリールスルホニル）−β−アミノ酸誘導体およびそれらの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は置換アミノメチル基を含む新規なＮ-(アリールスルホニル)-β-アミノ酸、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物に関する。
これらの組成物は、ブラジキニン(ＢＫ)レセプターに対して親和性を有する。ブラジキニンはカリジンのように、キニン類に属しており、心血管領域において、そして炎症性病状および痛みにおいて媒介物質として生理活性を示す。個別のブラジキニンレセプターが識別されている：Ｂ1およびＢ2レセプター(D. Regoliら、Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46)。より具体的には、Ｂ2レセプターはブラジキニンおよびカリジンに対するレセプターである：それらは優勢であり、特に、殆どの細胞において見出されている；Ｂ1レセプターは、[des-Arg9]ブラジキニンおよび[des-Arg10] カリジンに対して特異的なレセプターである：それらは炎症過程において誘発される。
ブラジキニンレセプターは様々な種、特にヒトに対してクローンされてきた：Ｂ1レセプター：J.G. Menkeら、J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586；Ｂ2レセプター：J.F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184, 260-268。
特許出願ＷＯ９７/２５３１５は式：
Figure 0004188695
 ［式中、
− ＲI、ＲII、ＲIII、ＲIV、ＲV、ＲVI、ＲVII、ＲVIII、ＲIX、ＲXおよびＲXIは異なった意味を有する］
の化合物を記載している。これらの化合物はブラジキニンレセプターに対して親和性を示す。
今回、新規な化合物が見出された。それはブラジキニンＢ1レセプターに対して選択性を有する、ブラジキニンレセプターに対して親和性を示す。それらはブラジキニンＢ1レセプターアンタゴニストであり、それらの吸着に関して優位性を示す。
これらの化合物は、ブラジキニンおよびＢ1レセプターが関与するどんな病状、特に炎症性病状や持続性または慢性の炎症性疾患の治療または予防に有益な医薬製剤を製造するのに用いられ得る。
したがって、その観点の一つによれば、本発明の主題は、式：
Figure 0004188695
 ［式中、
− Ｒ1はフェニルビニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル基；キノリル、イソキノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルから選択される複素環式基を表し；該複素環式基は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されている、
− Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、1,3-チアゾール-2-イル、フリルおよびチエニルから選択される複素環式基を表し、該複素環式基は無置換であるか、または１以上のハロゲン原子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されている；
− あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピリジルおよびインダニルから選択される複素環式基を表し、Ｒ3は水素を表す、
− Ｒ4は-ＣＯＲ8Ｒ9基；-ＣＳＮＲ8Ｒ9基；-ＣＯＲ13基；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されているフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、該基は無置換であるか、または１以上のメチル基もしくはハロゲン原子で置換されており、
− Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基または-ＣＨ2Ｎ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12基を表し、
− Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
− Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；フェニル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表し、
− Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
− あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、アゼピン-1-イル、無置換であるか、または１以上のハロゲン原子または１以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されているピペリジル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、シクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イル、および無置換であるか、または１以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されているピペラジニルから選択される複素環式基を構成しており、
− Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ5が-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すときは、Ｒ10は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すことができ、そのときこれらの基は同一であり、
− Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
− あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジニウム、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよび7アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、それらの基は無置換であるかあるいは１以上のハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチレンもしくはフェニル基で置換されていてもよい、
− Ｒ13はフェニル、チアゾール-2-イルまたはピリジル基を表す］
の化合物ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物および/またはそれらの水和物である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
用語「アルキル」、「アルキレン」および「アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基または直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基をそれぞれ意味する。
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも一つの非対称の炭素原子を含み、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびあらゆる割合でのそれらの混合物も本発明の主題である。
好ましくは、本発明の主題は、式：
Figure 0004188695
 ［式中、：
− Ｒ1はフェニルビニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているナフチル基；テトラヒドロナフチル基；キノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5-イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルから選択される複素環式基；ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イルを表し、該複素環式基は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されており、
− Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル基；無置換であるか、または２位において２つのフッ素原子で置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル； 2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；1,3-チアゾール-2-イル；1-ベンゾフル-2-イル；1-ベンゾフル-5-イル；フリル；チエン-2-イル；チエン-3-イルから選択される複素環式基を表すか、
− あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ピリジル；インダニルから選択される複素環式基を表し、Ｒ3は水素を表し、
− Ｒ4は-ＣＯＮＲ8Ｒ9基；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されているフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、これらの基は無置換であるか、またはメチルで置換されており、
− Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表し、
− Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
− Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表し、
− Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
− あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリド-1-イル、2-メチルピペリド-1-イル、4,4-ジメチルピペリド-1-イル、4,4-ジフルオロピペリド-1-イル、4トリフルオロメチルピペリド-1-イル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、アゼピン-1-イルおよびシクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イルから選択される複素環式基を構成し、
− Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ10は、Ｒ5が-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すときは-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すこともでき、そのときこれらの基は同一であり、
− Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
− あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、これらの基は無置換であるか、あるいは１以上のハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチレンもしくはフェニル基で置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物である。
その上、ある種の置換基が好ましい。したがって、好ましい式(Ｉ)の化合物は、置換基の少なくとも一つが以下に特定される意味を有するものである。
ａ− Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表し；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである；
ｂ− Ｒ2は水素を表し、好ましくはＲ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表し；Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである；
ｃ− Ｒ4は基-ＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、好ましくは、-ＮＲ8Ｒ9基はジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基、最も好ましくはＮ-メチルイソプロピル基；無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されたピロリジニルあるいはピペリジル基を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである；
ｄ− 基Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12 (ここで、-ＮＲ11Ｒ12はエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されたピペリジル基を表す)を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式(Ｉ)の化合物について定義されたとおりである。
したがって、好ましくは、本発明は、式：
Figure 0004188695
 ［式中、：
− Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表し、
− Ｒ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表し、
− Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピロリジニルあるいはピペリジル基を構成し、
− Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピペリジル基を構成している］
の化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物に関する。
(Ｒ,Ｒ)配置を有する式(Ｉａ)の化合物は特に好ましい。
特に、本発明の主題は：
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((シクロペンチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) N-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)ベンジル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニル-N-(1-ピペリジルカルボニル)プロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(4-クロロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(3-フルオロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(3-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
− (R,R) 3-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)フェニル)-2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド
から選択される化合物、ならびに無機もしくは有機酸とのそれらの塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物である。
もう一つの観点によれば、本発明は、式：
Figure 0004188695
 ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは水素またはＲ1ＳＯ2-基(ここで、Ｒ1は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたか、またはＮ-保護基である)を表す］
の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
Figure 0004188695
 ［式中、Ｙが、基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12で置換されたフェニルを表すＲ4を表すとき、Ｚは基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すＲ5を表し、Ｒ11およびＲ12は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであるという条件で、
Ｙは請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたＲ4または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表し、Ｚは請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたＲ5または-ＣＮ基を表す］
の化合物と反応させ、
− Ｘ=Ｒ1ＳＯ2-、Ｙ=Ｒ4およびＺ=Ｒ5のとき、式(Ｉ)の所期の化合物が得られ；
− あるいは、Ｘ(Ｒ1ＳＯ2および/またはＹ(Ｒ4および/またはＺ(Ｒ5のとき、すなわち、Ｘ、ＹおよびＺ基の少なくとも一つが、それぞれＸ=ＨまたはＮ-保護基、Ｙ=(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｚ=-ＣＮを表すとき、このようにして得られる式：
Figure 0004188695
 の化合物を、次の１以上の工程に付し：
− ＸがＮ-保護基を表すときこの基は除去され、このようにして得られる式：
Figure 0004188695
 の化合物を、式：
Ｒ1ＳＯ2-Hal (VI)
［式中、Halはハロゲンを表す］
のスルホニルハライドと反応させ、
− Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表すとき、それを加水分解し、このようにして得られる式：
Figure 0004188695
 の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
ＨＮＲ8Ｒ9 (ＶＩＩＩ)
［式中、Ｒ8およびＲ9は請求項１で式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
− Ｚが-ＣＮ基を表すとき、この基をＲ5に変換する、
ことを特徴とする、式(Ｉ)の化合物、それらの塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物の製造方法に関する。
このようにして得られる化合物は、任意に、無機または有機酸とのそれらの塩の一つに変換される。
式(Ｉ)の化合物または式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)もしくは(ＶＩＩ)のそれらの中間体化合物の製造方法の工程のいずれかの過程において、関連する分子のいずれにも存在するアミン、ヒドロキシ、カルボキシ基のような反応性または敏感な官能基を保護することが必要であるか、または望ましいであろう。この保護は、Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie編、Plenum Press, 1973およびProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutts, John Wiley and Sons版, 1991に記載されているような従来の保護基を用いて行うことができる。保護基の除去は、その後の適当な工程で、関連する分子の残部に影響を及ぼさない当業者に公知の方法を用いて行うことができる。
用いられ得るＮ-保護基は、例えばtert-ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、トリチルまたはベンジルオキシカルボニル基のような当業者に周知の標準的なＮ-保護基である。
式(Ｉ)の化合物または式(ＩＶ)の化合物は、アイソマーの混合物の形態または光学的に純粋な形態に作ることができる。光学的に純粋な化合物を得るためには、有機化学の公知の方法によるアイソマーの分離をするか、または式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の光学的に純粋な化合物から出発物質として使用し、次いで適当な段階で、それ自体公知である非ラセミ化合成法を実施するかのどちらかが可能である。
製造方法の工程a)において、式(Ｉ)の化合物または式(ＩＶ)の化合物は、ペプチド化学の標準的な方法、例えばThe Peptides、E. GrossおよびJ. Meienhofer編、Academic Press, 1979, 1, 65-104に記載されている方法を用いて製造される。公知の方法は、アミノ酸を構成するそれぞれの炭素原子のラセミ化を伴わずにペプチドカップリングを行うことを可能にする：その上、キラール炭素がカルボキシ基に隣接していないβ-置換-β-アラニンはラセミ化を受けないので有名である(Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878)。さらに、特許出願ＥＰ２３６１６３はそれぞれのアミノ酸のキラリティーを維持する方法を記載している。
したがって、本発明による製造方法の工程ａ)において、用いられ得る酸(ＩＩ)の官能性誘導体は、無水物、混合無水物、酸クロライドまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル、p-ニトロフェニル エステルもしくはベンゾトリアゾール-1-イル エステルのような活性エステルのような、アミンと反応する官能性誘導体である。
酸(II)の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステルが用いられるときは、アミン(III)との反応は、N,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中,トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に, 0℃〜室温の間の温度で行われる。
酸クロライドが用いられるときは、反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に, -60℃〜室温の間の温度で行われる。
酸(II)の混合無水物が用いられるとき、この無水物はジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、-70℃〜50℃の間の温度で、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル クロロホルメートと式(II)の酸との反応により元の位置で産生され、それは式(III)のアミンと、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に0℃〜室温の間の温度で反応させられる。
式(II)の酸それ自身が用いられるとき、その方法は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートのようなペプチド化学で用いられるカップリング剤の存在下、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチルモルホリンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、0℃〜室温の間の温度で行われる。
式(Ｉ)の化合物をこのように直接得るか、それとも式(ＩＶ)の化合物(ここで、基Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つは、それぞれ：Ｘ=Ｎ-保護基、Ｙ=(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｚ=ＣＮを表す)をこのように得、それは当業者に周知の標準的な方法により、１以上の反応で式(Ｉ)の化合物に変換される。式(ＩＶ)の化合物を式(Ｉ)の化合物に変換するためにいくつかの反応が必要なときには、これらの反応の順序は、関連する分子のその他の置換基に影響がないように決定される。
式(ＩＶ)の化合物において、ＸがＮ-保護基を表すときには、この基は当業者に公知の方法に従って除去される。例えば、Ｘがtert-ブトキシカルボニル基を表すときには、それは塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の作用により、例えばメタノール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒中、0℃〜室温の間の温度で除去される。次いで、このようにして得られた式(Ｖ)のアミンは、式(ＶＩ)のスルホン酸ハライド(好ましくはクロライド)と、水酸化アルカリ金属(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム)または有機塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはN-メチルモルホリン)のような塩基の存在下に、ジオキサン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような溶媒中、ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような活性化剤の存在下または非存在下に反応させられる；その反応はピリジン中、DMAPの存在下または非存在下でも行われ得る。この反応は0℃〜室温の間の温度で行われる。
式(I)の化合物が得られるか、それとも式(ＩＶ)の化合物(ここで、Ｘ=Ｒ1ＳＯ2-)が得られる。
式(ＩＶ)の化合物において、Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表すときには、それは当業者に公知の方法に従って酸性または塩基性媒体中で加水分解される。次に、このようにして得られる式(ＶＩＩ)の酸は、式(ＶＩＩＩ)の化合物と、式(ＩＩ)の化合物の使用についての前記の条件下で反応させられる。式(I)の化合物が得られるか、あるいは式(ＩＶ)の化合物(ここで、Ｒ4=-ＣＯＮＲ8Ｒ9)が得られる。
式(ＩＶ)の化合物において、Ｚがシアノ基を表すとき、この基は当業者に周知の標準的な方法に従って基Ｒ5に変換される。
例えば、-ＣＮ基の還元は、式(Ｉ)の化合物または式(IV)の化合物(ここで、Ｒ5=-ＣＨ2ＮＨ2)のどちらかを生じる。この還元は、水素を用いて、ラネー(商標)ニッケルのような触媒の存在下に、メタノール、トルエン、ジオキサンのような溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、アンモニア水と混合して、室温〜50℃の間の温度で行うことができる。
-ＣＮ基は、以下のスキーム１に従って、Ｒ5=-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基に変換され得る。
スキーム１
Figure 0004188695
スキーム１の工程ａ１において、式(ＩＶ)のニトリル誘導体から式(ＩＸ)のアルデヒドへの還元は、当業者に公知の方法、例えばSynth. Commun., 1990, 20(3), 459-467に記載されている方法に従って行われる。式(ＩＶ)の化合物において、Ｘが酸性媒体中で不安定であるＮ-保護基以外のものであるという条件で、Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43(7/8), 597-612に記載の方法も用いられ得る。
次に、工程ｂ１において、式(Ｘ)の化合物は式(ＩＸ)のアルデヒドと、酢酸のような酸の存在下または非存在下に、メタノール、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンのような溶媒中で反応して、それ自体、例えば水素化シアノほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いて化学的に還元される中間体イミンを形成する。
-ＣＮ基は、以下のスキーム２に従って基Ｒ5にも変換され得る。
スキーム２
Figure 0004188695
スキーム２の工程ａ２において、シアノ基は前記の方法に従って還元される。
次に、工程ｂ２において、このようにして得られるアミンは、当業者に公知の方法(例えば室温〜110℃の間の温度で水性媒体中、ジオキサンのような溶媒中の亜硝酸ナトリウムの作用による)に従って式(ＸＩ)のアルコールに変換される。
工程ｃ２において、式(ＸＩ)のアルコールを、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような溶媒中、0℃〜溶媒の沸点の間の温度でメタンスルホニルクロライドと反応させる。
工程ｄ２において、W=Clである式(ＸＩＩ)の化合物が用いられるとき、式(Ｘ)の化合物との反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンまたは2-プロパノールのような溶媒中、室温〜100℃の間の温度で行われる。Ｗ= O-SO2CH3である式(ＸＩＩ)の化合物が用いられるとき、式(Ｘ)の化合物との反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下または非存在下に、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、0℃〜100℃の間の温度で行われる。
工程ｅ２において、エステルは例えばNaBH4またはLiAlH4のような還元剤で還元される。
Ｒ5が基-CH2-N(O)-R11R12を表す本発明による式(Ｉ)の化合物は、Ｒ5が基-CH2-NR11R12を表し、その他の置換基は同一である式(Ｉ)の類似化合物から得られ、その反応はメタ-クロロ過安息香酸のような酸化剤の作用により行われる。
本発明による式(Ｉ)の化合物は最終的に得られる。
このようにして得られた式(Ｉ)の化合物は、遊離の塩基の形態または従来の技術に従って塩の形態で単離される。
式(Ｉ)の化合物が遊離の塩基の形態で得られるときには、塩化は有機溶媒中で、選択した酸での処理により行われる。例えば、ジエチルエーテルのようなエーテルまたは2-プロパノールもしくはメタノールのようなアルコールまたはアセトンまたはジクロロメタンまたはエチル アセテートまたはアセトニトリル中に溶解した遊離の塩基の、選択した酸の上記の溶媒の溶液での処理は、対応する塩を生じ、それは従来の技術に従って単離される。
このようにして、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラ-トルエンスルホン酸塩が調製される。
反応の終了時に、式(Ｉ)の化合物は、それらの塩の１つ、例えばクロロハイドライドの形態で単離することができ；この場合、必要であれば、遊離の塩基は当該塩を水酸化ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような無機もしくは有機塩基または炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムのような炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属で中和することにより調製することができる。
式(ＩＶ)の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って製造される。例えば、2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロライドは、J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512に記載の方法に従って製造される。2キノリンスルホニルクロライドおよび5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホニルクロライドは、ＷＯ９７/２５３１５に記載の方法に従って製造される。6メトキシナフタレン-2-スルホニルクロライドは、J. Org. Chem., 1992, 57, 2631-2641に従って製造される。3-メチルベンゾチエニル-2-スルホニルクロライド は、J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641に従って製造される。
式(ＶＩＩＩ)の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って製造される。
式(Ｘ)の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って製造される。
Ｒ2が水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す式(ＩＩ)の化合物は、公知(表１)であるか、またはＷＯ９７/２５３１５に記載されているような公知の方法に従って製造される。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Ｒ3が水素を表す式(ＩＩ)の化合物は、公知の方法により製造できる。例えば、以下のスキーム３に記載の方法(ここで、Ｒ'は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し、ＰｒはＮ-保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニル基を表す)を用いることは可能である。
スキーム３
Figure 0004188695
スキーム３の工程ａ３において式(ＸＩＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＶ)のアクリル酸エステルと反応して、式(ＸＶ)の化合物を生じる。反応は酢酸のような酸の存在下に、反応混合物の沸点で行われる。
工程ｂ３において化合物(ＸＶ)は式(ＶＩ)のスルホン酸ハライドと、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは4ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、ジオキサンまたはピリジンのような溶媒中、室温〜60℃の間の温度で行われる。
工程ｃ３において、このようにして得られる式(ＸＶＩ)のエステルは、当業者に公知の方法に従って加水分解され、Ｘ=Ｒ1ＳＯ2-である式(ＩＩ)の所期の化合物を得る。
代替として、工程ｄ３において、式(ＸＶ)のアミノ- エステルを当業者に公知の方法に従って(例えばtert-ブトキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニル基で)保護する。
工程ｅ３において、このようにして得られる式(ＸＶＩＩ)のエステルを公知の方法に従って加水分解して、Ｘが保護基を表す式(ＩＩ)の化合物を得る。
代替として、工程ｆ３に従って、式(ＸＶ)のエステルを酸性または塩基性媒体中で加水分解して、式(ＩＩ)の化合物を得る。
Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表すか、または基Ｒ4=ＣＯＮＲ8Ｒ9であり、Ｚ=-ＣＮである式(ＩＩＩ)の化合物は、公知であるか、またはＷＯ９７/２５３１５、ＥＰ０６１４９１１もしくはＥＰ０２３６１６４に記載されているような公知の方法に従って製造される。
ＹがＲ4を表し、Ｚ=-ＣＮである式(ＩＩＩ)のその他の化合物は、以下のスキーム４に従って製造される。
スキーム４
Figure 0004188695
スキーム４の工程ａ４において、ベンゾフェノンイミンは、式(ＸＶＩＩＩ)のアミンと反応して式(ＸＩＸ)の化合物を生じる。この反応はジクロロメタン、クロロホルムまたはエチル アセテートのような溶媒中、室温〜50℃の間の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下または非存在下に行われる。
工程ｂ４において、式(ＸＩＸ)の化合物をブチルリチウム、カリウムtert-ブトキサイドまたはリチウム ジイソプロピルアミドのような強塩基で処理して、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルと反応するカルバニオンを得る。
この反応はテトラヒドロフランのような溶媒中、-78℃〜室温の間の温度で行われる。酸性媒体中での処理により、ベンズヒドリリデンＮ-保護基は除去され、式(ＩＩＩ)の所期の化合物を得る。
式(ＸＩＸ)の化合物は、Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (3), 730またはTetrahedron Lett., 1996, 1137に記載の方法に従っても製造することができる。
式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は公知であるか、または公知の方法に従って製造される。例えば、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は以下のスキーム５に従って製造することができる。
スキーム５
Figure 0004188695
スキーム５の工程ａ５において、式(ＸＸ)の化合物は、アジ化ナトリウムと反応して式(ＸＸＩ)の化合物を生じる。この反応は、ジメチルスルホキサイドのような溶媒中、0℃〜室温の間の温度で行われる。
工程ｂ５において、式(ＸＸＩ)の化合物は、当業者に公知の方法に従って、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物に還元される。
式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、式Ｒ4ＣＮのニトリルの、例えばLiAlH4の作用による還元により製造される。
Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表し、Ｚが式(Ｉ)の化合物におついて定義されたＲ5を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキーム６に従って製造される。
スキーム６
Figure 0004188695
スキーム６の工程ａ６において、式(ＸＸＩＩ)の化合物を、Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3 (5), 637-650に記載の方法に従ってα,α'-ジブロモ p-キシレン(ＸＸＩＩＩ)と反応させる。
工程ｂ６において、このようにして得られる式(ＸＸＩＩ)の化合物を、式(Ｘ)の化合物と反応させて、式(ＸＸＶ)の化合物を得る。この反応は、炭酸または炭酸水素アルカリ金属(炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム)のような塩基の存在下に、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温〜100℃の間の温度で行われる。
工程ｃ６において、Ｎ-保護基は、例えば塩酸のような酸の作用により除去される。
ＹがＲ4 =ＣＯＮＲ8Ｒ9を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキーム７(ここで、Ｒ'はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)に従っても製造される。
スキーム７
Figure 0004188695
工程ａ７において、式(ＩＩＩ)の化合物はのアミンをtert-ブトキシカルボニル基で保護し、このようにして得られるエステルを、次いで従来の方法(工程ｂ７)に従って加水分解し；このようにして得られる式(ＸＸＶＩＩ)の酸を、次いで前記の方法(工程ｃ７)に従って式(ＶＩＩＩ) の化合物と反応させ、得られる化合物(ＸＸＶＩＩＩ)の化合物を酸性媒体中で脱保護する(工程ｄ７)。
ＹがＲ4を表し、Ｚが式(Ｉ)の化合物について定義されたＲ5を表す式(III)の化合物は、以下のスキーム８に従って製造される。
スキーム８
Figure 0004188695
スキーム８の工程ａ８において、式(ＸＩＸ)の化合物を-78℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中、カリウムtert-ブトキサイドまたはリチウム ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下に、メチル 4(ブロモメチル)ベンゾエートと反応させる。酸性媒体中での処理により、ベンズヒドリリデン保護基が除去される。
工程ｂ８において、式(ＸＸＩＸ)のアミンをジ-tert-ブチルジカルボネートとの反応により保護する。
工程ｃ８において、このようにして得られる式(ＸＸＸ)のエステルを式(ＸＸＸＩ)のアルコールに還元する。この反応は、78℃〜室温の間の温度で、テトラヒドロフランまたはトルエンのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤の存在下に行われる。
式(ＸＸＸＩ)のアルコールを、工程ｄ８において、0℃〜溶媒の沸点の間の温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドと反応させる。
工程ｅ８において、このようにして得られる式(ＸＸＸＩＩ)の化合物を式(Ｘ)の化合物と、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンまたはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下または非存在下に、0℃〜100℃の間の温度で反応させる。
工程ｆ８において、このようにして得られる式(ＸＸＸＩＩＩ)の化合物のＮ-保護基を、酸性媒体中での処理により除去する。
式(III)の化合物(ここで、Ｙは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、または-ＣＯＮＲ8Ｒ9基を表すＲ4、無置換もしくは基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12以外の基で置換された複素環式基もしくはフェニルのいずれかを表し、ＺはＲ5=-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表す)は、以下のスキーム９に従っても製造される：
スキーム９
Figure 0004188695
スキーム９の工程ａ９において、式(ＩＩＩ)の化合物のアミンは、常法に従って保護される。
工程ｂ９において、式(ＸＸＸＩＶ)のニトリルは、Synth. Commun., 1990, 20 (3), 459-467に記載の方法に従って式(XXXV)のアルデヒドに還元される。
次いで、工程ｃ９において、式(Ｘ)の化合物は、式(XXXV)のアルデヒドとメタノール、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンのような溶媒中、酢酸のような酸の存在下または非存在下に反応して、それ自体、例えば水素化シアノほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いて化学的に還元されるイミン中間体を形成する。
最後に、工程ｄ９において、式(ＸＸＸＶＩ)の化合物のＮ-保護基を酸性媒体中での処理により除去する。
式(Ｘ)のアミンは公知であるか、または以下に記載の公知の方法に従って製造される。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
 式(ＸＸＸＶ)の化合物は、次の反応スキームに従って、式(ＸＸＸＶＩ)の化合物にも変換される：
スキーム９(ａ)
Figure 0004188695
工程ａ９ａにおいて、還元的アミノ化が、NaHB(OAc)3のような還元剤の存在下に行われる。次に、アルキルハライド、例えばヨウ化物でアルキル化を実施するか(工程ｂ９ａ)、または式Ｒ12Ｏのカルボニル誘導体(Ｒ12Ｏはジアルキルケトンまたはアルキルアルデヒドを表す)との反応によりさらに還元的アミノ化を実施する(工程ｃ９ａ)。したがって、例えば、Ｒ11がシクロプロピルである化合物(ＸＸＸＶａ)のアセトンでの処理は、Ｒ11がシクロプロピルであり、Ｒ12がイソプロピルである化合物(ＸＸＸＶＩ)を生じる。
Ｙがアルコキシカルボニル基を表す場合、Ｙが基ＣＯＮＲ8Ｒ9を表す化合物(ＩＩＩ)は、以下のスキーム１０に従って製造される：
スキーム１０
Figure 0004188695
 Ｙが基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12で置換されたフェニルを表し、ＺがＲ5=-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキーム１１に従って製造される：
スキーム１１
Figure 0004188695
工程ａ１１およびｂ１１はスキーム５で記載の方法に従って行われる。
工程ｃ１１はスキーム４の工程ａ４で記載の方法に従って行われる。
工程ｄ１１〜ｉ１１はスキーム８の工程ａ８〜ｆ８で記載の方法に従って行われる。
Ｒ4が基ＣＯＲ13を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、以下のスキームに従って製造される。
スキーム１２
Figure 0004188695
工程ａ１２において、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩をカップリング剤の存在下に反応させ、工程ｂ１２において、化合物Ｒ13Ｈにブチルリチウムを作用させて調製された、化合物Ｒ13Ｈのリチウム誘導体を加える。この工程は、次いでスキーム９の工程ｂ９、ｃ９およびｄ９に従って行われ、式(ＸＸＸＸＩ)の化合物から式(ＩＩＩ)の化合物を生じる。
Ｒ4が基ＣＳＮＲ8Ｒ9を表す式(ＩＩＩ)の化合物は、Ｒ4が基ＣＯＮＲ8Ｒ9を表す式(ＩＩＩ)の類似化合物に対するラウウェッソン試薬の作用により製造され、その他の置換基もまったく同じである(Tetrahedron, 1985, 41 (22), 5061-5087)。
式(ＩＩＩ)の光学的に純粋な化合物は、光学活性剤または酵素を用いる方法のような従来の方法によりラセミ混合物を溶解して製造される。例えば、式(ＩＩＩ)の化合物において、Ｙが基-ＣＯＮＲ8Ｒ9または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表し、Ｚ=ＣＮのとき、ＷＯ９７/２５３１５に記載の方法を用いてもよく： 式(ＩＩＩ)の化合物において、Ｙがピリジルを表し、Ｚ=ＣＮのときには、Tetrahedron, 1995, 51/46, 12731-12744、またはSynthesis, 1996, No. 8, 991-996に記載の方法を用いてもよい。
式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物のうち、あるものは新規であり、本発明のさらなる観点を構成する。
Figure 0004188695
 ［式中、：
− Ｘは水素またはＮ-保護基を表し、
− Ｒ3は(2,2-ジフルオロ)ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、3-イソプロピルフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-5-イル、1-ベンゾフル-6-イル、1-ベンゾフル-4-イル、1-ベンゾフル-3-メチル-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフル-4-イルから選択される複素環式基を表す］
の、ラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩は新規であり、本発明のさらなる観点を構成する。
式：
Figure 0004188695
 ［式中、：
− Ｒ1はフェニルビニル；キノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5-イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルおよびナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イルから選択される複素環を表し；該複素環は無置換であるかまたは同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されており、
− Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し、Ｒ3は無置換であるかまたは同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル；無置換であるかまたは２位において２つのフッ素原子で置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル；2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル；ベンゾチオフェン-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；1-ベンゾフル-2-イル；1-ベンゾフル-5-イル；1-ベンゾフル-6-イル；1-ベンゾフル-4-イル；1-ベンゾフル-3-メチル-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾフル-4-イル；1,3-チアゾール-2-イル；フリル；チエン-2-イル；チエン-3-イルから選択される複素環式基を表すか、
− あるいは、Ｒ2は無置換であるかまたは同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ピリジル；インダニルを表し、Ｒ3は水素を表し、
− Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
− Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；フェニル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表す］
の、ラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩は、新規であり、本発明の一部を形成する。
式：
Figure 0004188695
 ［式中、：
− Ｒ4は基-ＣＯＮＲ8Ｒ9；基-ＣＳＮＲ8Ｒ9；基-ＣＯＲ13；無置換であるかまたは１以上のＲ10で置換されたフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、これらの基は無置換であるか、またはメチルで置換されており、
− Ｒ5は基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12または-ＣＨ2Ｎ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12を表し、
− Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
− あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリド-1-イル、2-メチルピペリド-1-イル、4,4-ジメチルピペリド-1-イル、4,4-ジフルオロピペリド-1-イル、4-トリフルオロメチルピペリド-1-イル、4-メトキシピペリド-1-イル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、アゼピン-1-イルおよびシクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イルから選択される複素環式基を構成し、
− Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ5が基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すときは、Ｒ10は基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すこともでき、そのときこれらの基は同一であり、
− Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
− あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジニウム、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよび7アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、これらの基は無置換であるか、または１以上のハロゲン原子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチルあるいはジフルオロメチレン基で置換されていてもよい、
− Ｒ13はフェニル、チアゾール-2-イルまたはピリジル基を表す］
の、ラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩は、新規であり、本発明の一部を形成する。
ブラジキニンＢ1レセプターに対する本発明による化合物の親和性は、K.H. Schneckらにより、Eur. J. Pharmacol., 1994, 266, 277-282に記載されている手法に類似の手法を用いて、ＭＲＣ５細胞膜懸濁液に対して測定した。この試験において、[デス(des)-Arg9]ブラジキニンの親和性は10-6M〜10-7Mの間であり、[デス-Arg10]カリジンのそれは2x10-9Mであり；本発明の化合物は、10-9Mに至るまで変動する親和性を示す。
親和性は用語「IC50」で表され、IC50は、MRC5 細胞レセプターに対する[デス-Arg10]カリジン-トリチウム化リガンドの特異的結合を50％阻害する濃度である。
ブラジキニンＢ2レセプターに対する本発明による化合物の親和性は、D.G. Sawutzらにより、Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315に記載されているものと類似の手法に従ってMRC5細胞膜懸濁液について測定した。この試験において、用語「IC50」で表されるブラジキニンの親和性は、10-9Mの領域内であるのに対して、本発明の化合物は10-6 Mの濃度でブラジキニンＢ2レセプターに対して親和性を示さない。
本発明による化合物の拮抗効果は、L. Levesqueらにより、Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262に記載の手法を適応して、CO2/O2混合物で飽和したクレブスバッファー中での20時間の前保温後に、[デス-Arg9]ブラジキニンの投与により誘発されたウサギ胸部大動脈の狭窄の阻害によりインビトロで測定した。
本発明による化合物の拮抗効果は、培養中のMRC5繊維芽細胞による[3H]イノシトールリン酸の遊離に対しても測定した：F. Oury Donatらにより、J. Neurochem., 1994, 62, (4), 1399-1407に記載の手法に従った、[3H]ミオイノシトールの48時間の取込み後。拮抗効果は、0.5 μg/mlでのIL1βの存在下に4時間前保温したMRC5繊維芽細胞について、10-8Mでの[デス-Arg10]カリジンにより誘発された[3H]イノシトールリン酸の遊離の阻害パーセントとして表される。
本発明による化合物の腸管吸収は、T. Lindmarkらにより、J. Pharmacol. Exp. Therap., 1995, 275 (2), 958-964に記載の手法を適応して、CACO-2細胞単分子層のモデルについてインビトロで試験した。
さらに、本発明による種々の化合物を動物モデルに対してインビボで試験した。
抗侵害受容効果は、(Pain, 2000, 86, 265-271に記載のプロトコールに従って)30 mg/kgの経口投与での本発明による化合物の投与後に、ラットにおける神経障害性の痛みのモデルについて調査した。
本発明による化合物は、1〜30 mg/kgの経口投与で、マウスにおけるホルマリンで誘発された痛覚(Pain, 1987, 203-114)の晩期相(late phase)を阻害することが観察された；これは炎症性疼痛に対する作用の兆候である。
ラットでUV照射により誘発された温熱性痛覚過敏のモデル(Brit. Med. J., 1993, 110, 1441-1444)は、1〜3 mg/kgの経口投与における本発明による化合物の抗痛覚過敏効果を実証した。
本発明による化合物は、多くの病状、とりわけ炎症性病状、持続性または慢性の炎症性疾患(Drug News and Perspectives, 1994, 10 (7), 603-611)、神経性炎症、疼痛(Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198)、慢性疼痛、神経障害、敗血症性ショック、熱傷(Pain, 1993, 53, 191-197)、創傷、呼吸器経路の疾患、喘息、全身性炎症性反応症候群、浮腫(Brit. J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013)、脳浮腫、脈管形成(Brit. J. Pharmacol., 1993, 109, 14-17)、I型感染性糖尿病 (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver Colorado, 10-15 Sept. 1995)、糖尿病性血管症、心室肥大、肺繊維症および全身性進行性硬化症を治療または予防するために有益であり得る。
例えば、：
− 炎症、骨痛、筋肉痛、関節痛、顔面痛、繊維筋肉痛、痛覚過敏、癌関連疼痛、周術期疼痛、生理痛、頭痛、歯痛、婦人病痛(gynaecological pain)、偏頭痛；
− 喘息における呼吸器経路の機能亢進、アトピー性または非アトピー性喘息、アレルギー性または非アレルギー性喘息、気管支炎、塵肺症、呼吸器経路の慢性閉塞性疾患、胸膜炎、慢性閉塞性肺疾患、ウィルスまたはアレルギー性鼻炎；
− 後毛細管抵抗、糖尿病、糖尿病性血管症、インシュリン炎に伴う糖尿病性の症状(例えば、高血糖症、多尿、尿淡白)；
− 敗血症性ショック；
− アルツハイマー病、頭蓋外傷；
− 関節炎、リウマチ性関節炎、関節の炎症性疾患、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症；
− 消化器系の疾患、泌尿器系の疾患、膀胱炎、膵臓炎、腎炎、全腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、肝疾患；
− 眼系の病状、ブドウ膜炎、網膜炎、緑内障；
− アトピー性疾患のような皮膚疾患、湿疹、乾癬、皮膚炎、そう痒；
− 脱毛症；
が挙げられる。
その上、本発明の化合物は、癌細胞に対してそれらの増殖抑制効果に有益である：神経変性疾患、ミエリン退行変性、ウィルス由来の消耗性疾患に対するそれらの作用；それらの心臓保護効果。
さらに、本発明の化合物 は骨格筋弛緩剤、平滑筋、胃腸管および子宮痙攣弛緩剤として有効である。
より一般的に、本発明による化合物は、ブラジキニンが基礎的役割を果たすどんな病状の治療および予防に有益であり得、それは以下にブラジキニン依存病状として示されている。
本発明の化合物は特に医薬組成物の有効成分であり、その毒性は、それらの医薬品としての使用と相容する。
上記の式(Ｉ)の化合物は、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり0.01〜100 mgの一日投与量で、好ましくは0.1〜50 mg/kgの一日投与量で用いることができる。ヒトにおいては、投与量は、治療される個人の年齢または治療のタイプ；予防または治療に依存して、好ましくは一日あたり0.5〜4000 mg、さらにとりわけ2.5〜1000 mgを変動することができる。
医薬製剤としてのそれらの用途用に、式(Ｉ)の化合物は一般に、投与量単位で投与される。該投与量単位は、好ましくは、有効成分が医薬賦形剤と混合された医薬組成物中に製剤化される。
したがって、もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物または水和物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は動物およびヒトに対して、通常の医薬支持体との混合物として、単位投与形態で投与することができる。好適な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下およびバッカル投与形態、エアゾール、局所投与形態、体内埋植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態および直腸内投与形態を含む。
錠剤の形態中に固体成分が調製される場合には、微粉または非微粉の有効成分が、例えば乳糖、微結晶性セルロース、澱粉のような希釈剤および調剤補助剤、例えば結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、滑剤、例えばシリカ、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリンまたはステアリン酸フマル酸ナトリウムのような希釈剤で構成されている。
湿潤剤またはラウリル硫酸ナトリウムような界面活性剤を製剤中に加えることができる。
錠剤は、種々の技術により調製することができる：直接打錠、乾式造粒、湿式造粒またはホットメルト造粒。
錠剤は、非被覆または(例えばショ糖で)糖衣または種々のポリマーもしくはその他の好適な物質で被覆できる。
錠剤は、即放性、あるいはポリマー物質で調製することにより、またはフィルムコーティングにおいて特殊なポリマーを用いることにより、遅延または徐放性にすることができる。
ゲルカプセルとしての製剤は、有効成分を乾燥医薬賦形剤(単純混合もしくは乾式、湿式またはホットメルト造粒法)または液体または半固体医薬賦形剤との単純混合により得られる。
ゲルカプセルは、即放性、(例えば腸溶形態を介して)持効性または遅延性活性を有するように、軟らかくてもまたは硬くても、フィルムコートされていてもよく、あるいは別な方法であり得る。
シロップまたはエリキシル形態にある製剤は、有効成分を甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに矯味矯臭剤および好適な色素と一緒に含むことができる。
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、ならびに甘味剤または香味増強剤との混合物として有効成分を含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製されている坐薬を挙げることができる。
医薬的に許容される分散剤および/または溶解補助剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩水溶液または無菌性注射溶液は、非経口、鼻腔内または眼内投与用に用いられる。
したがって、静脈内注射用の水溶液の調製は、例えばエタノールのようなアルコールまたはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、およびツイーン８０(商標)のような親水性界面活性剤を用いることができる。筋肉内注射用の油性溶液の調製には、有効成分をトリグリセライドまたはグリセロールエステルに溶解することができる。
クリーム、軟膏、ゲルまたは点眼液は局所投与に用いることができる。
有効成分がアルコール性溶液であり得る多層または貯蔵形態にあるパッチは、経皮投与に用いることができる。
吸入による投与用には、例えばトリオレイン酸ソルビタンまたはオレイン酸およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたはその他の生物学的に相容な噴射ガスを含むエアゾールが用いられ；有効成分単独または賦形剤と組合わせた、粉末の形態にあるシステムも用いることができる。
有効成分は、シクロデキストリン、例えばα、βまたはγ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンもしくはメチルβ-シクロデキストリンとの複合形態であってもよい。
有効成分は、任意に１以上の支持体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアーの形態に製剤化されてもよい。
長期治療の場合に有効な徐放性形態のうち、埋植を用いることができる。これらは油性懸濁液の形態または等張媒体中のマイクロスフェアーの懸濁液の形態に調製することができる。
各投与量単位において式(Ｉ)の有効成分は、想定した一日投与量に適応した量で存在する。一般に、各投与量単位は、投与量または意図した投与のタイプ、例えば錠剤、ゲルカプセルなど、サチェット、アンプル、シロップなど、点滴によって、そのような投与量は有効成分を0.5〜1000 mg、好ましくは一日に１〜４回投与されるのに必要な2.5〜250 mgを含むように好適に調節される。
本発明の組成物は、上記の式(Ｉ)の化合物、それらの医薬的に許容され得る塩および/または溶媒和物もしくは水和物に加えて、上記の愁訴または疾患の治療に有効であり得るその他の有効成分を含むことができる。例えば、本発明による医薬組成物は、ブラジキニンＢ2レセプターアンタゴニストを、本発明による化合物と組合わせて含むことができる。
もう一つの観点によれば、本発明は、ブラジキニンおよびＢ1レセプターが関与するどんな病状の治療をも意図する医薬品を製造するための式(Ｉ)の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩および/または溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
もう一つの観点によれば、本発明は、炎症性病状および持続性または慢性の炎症性疾患の治療をも意図する医薬品を製造するための式(Ｉ)の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
製造例および実施例において、次の略語が用いらる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DCM：ジクロロメタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキサイド
EtOAc：酢酸エチル
THF： テトラヒドロフラン
AcOH：酢酸
TFA：トリフルオロ酢酸
TEA：トリエチルアミン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DCE：ジクロロエタン
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCU：ジシクロヘキシルウレア
TBTU：O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
Boc：tert-ブトキシカルボニル
(Boc)2O：ジ-tert-ブチルジカルボネート
シグマにより販売されているペニシリンアミダーゼ
ノボにより販売されているアルカラーゼ
セファデックス(商標) LH 20：ファルマシアにより販売
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBTU：ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
KHSO4/K2SO4バッファー：水1リットル中のKHSO4 16.66 gおよびK2SO4 32.32 gの溶液
塩化水素性エーテル：ジエチルエーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液
m.p.：融点
RT：室温
断りがない限り、プロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、任意にTFAを含むDMSO-d6中、200 MHzで記録し、基準をテトラメチルシランから2.50 ppmにあるDMSOに置いた。化学シフトδをppmで示している。
s：シングレット； bs：幅広いシングレット； ds：ダブルシングレット； d：ダブレット； bd：幅広いダブレット； dd：ダブルダブレット； t：トリプレット； q：クァルテット； qt：クウィンテット； mt：マルチプレット； unres.：解析不能ピーク； sept.：セプテット。
本発明においてNMR表示のみが現れている場合には、これは上記の条件下で記録されたNMRスペクトルが所期の構造に基づいていることを意味する。
マススペクトルはMH+値を示している。
製造例
製造例 1.1
3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
Figure 0004188695
 3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸4.13 gを、ジオキサン100 mlおよび1N NaOH 25 mlの混液に溶解し、2-ナフタレンスルホニルクロライド5.6 gを滴下し、1N NaOHの添加により10.5〜10.8のpHを維持しながら混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水400 mlの添加により希釈し、2N HClを加えることによりpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をKHSO4/ K2SO4バッファー溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。ヘプタン中での粉砕および真空下での乾燥後に所期の物質7.33 gを得る； m.p. = 126〜129℃。
NMR：δ(ppm)： 2.55〜2.70： mt： 2H； 4.70： t： 1H； 6.85〜8.15： unres.： 12H
製造例 1.2
3-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
トリエチルアミン8.3 mlを、水35 mlおよびジオキサン5 ml中の3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸8.3 gの混合物に加え、次にジ-tert-ブチルジカルボネート12.8 gのジオキサン(25 ml)溶液を30分にわたり加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をエーテルで洗浄し、2N HClを加えることによりpH 2.5に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質12.4 gを得る。
B) 3-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
油中の80％水素化ナトリウム0.27 gを、THF 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.795 gおよびヨウ化メチル0.62 mlの混合物に少しずつ加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水を加え、混合物を1N HClを加えることによりpH 2に酸性化する。沈降による相の分離後に、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.82 gを得る。
C) 3-(メチルアミノ)-3-フェニルプロピオニル トリフルオロアセテート
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.81 gおよびTFA 12 mlの混合物をRTで55分間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、溶媒を真空下に留去する. 残渣をエーテル中に溶解し、ヘプタンを析出物の場所に加え、溶媒を傾瀉除去し、得られるゴム質を乾燥する。泡状の形態にある所期の物質0.86 gを得る。
D) 3-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロピオン酸
1N NaOH 5 mlをジオキサン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.85 gの混合物に加え、次に1N NaOHを加えることによりpH 10〜11を維持しながら、2-ナフタレンスルホニルクロライド0.698 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をエーテルで洗浄し、1N HClを加えることによりpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。蝋状の形態にある所期の物質0.65 gを得る。
製造例 1.3
3-(3-メチルフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(3-メチルフェニル)プロピオン酸
3-メチルベンズアルデヒド11.8 mlを、2-メトキシエタノール150 ml中のマロン酸10.4 gおよび酢酸アンモニウム15.4 gの混合物に加え、混合物を80℃で一夜加熱する。RTに冷却後、生成した析出物を吸引下にろ取し、エーテルで洗浄して乾燥する。所期の物質6.8 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 2.25： s： 3H； 2.80〜3.05： mt： 2H； 4,55： t： 1H； 7.10〜7.30： unres.： 4H
B) 3-(3-メチルフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
1N NaOH 10 mlを、ジオキサン25 ml中の先の工程で得られた化合物1.79 gの懸濁液に加え、引き続き1N NaOHを加えることによりpH 10.5〜12を維持しながら2-ナフタレンスルホニルクロライド2.26 gを少しずつ加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで洗浄し、6N HClを加えることによりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。ヘプタンから結晶化後に所期の物質3.37 gを得る。
製造例 1.4
3-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(3,4-ジメチルフェニル)プロピオン酸 塩酸塩
EtOH 50 ml中の3,4-ジメチルベンズアルデヒド5 g、マロン酸3.88 gおよび酢酸アンモニウム5.74 gの混合物を5時間還流する。RTに冷却後、生成した析出物を吸引ろ取し、EtOHで洗浄する。析出物をDCM/1N HCl混液中に採取し、不溶物をろ別し、ろ液をデカントし、酸性の水相を析出が始まるまで真空下に濃縮し、0℃に冷却し、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物をDCM/MeOH混液(6/4；v/v)中に採取し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を粉砕後に吸引ろ取する。所期の物質3.01 gを得る； m.p. = 192℃(分解)。
B) 3-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
2-ナフタレンスルホニルクロライド1.98 gのジオキサン(15 ml)溶液を、ジオキサン20 ml中の先の工程で得られた化合物2 gおよび1N NaOH 17.4 mlの混合物に滴下し、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を1N HClを加えることによりpH 7に中和し、真空下に濃縮する。残渣をEtOAc/飽和NaHCO3混液中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取し、DCM/1N HCl混液中に採取し、有機相をNa2 SO4で乾燥し、沈降による相の分離後に、溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.66 gを得る； m.p. = 122℃(分解)。
製造例 1.5
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
EtOH 50 ml中の3,5-ジメトキシベンズアルデヒド5 g、マロン酸3.13 gおよび酢酸アンモニウム4.64 gを5時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、不溶物をろ取し、ろ液をDCMで洗浄し、水相を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、再び真空下で濃縮する。残渣をEtOH中に採取し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質2.96 gを得る。
B) 3-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
2-ナフタレンスルホニルクロライド1.01 gをジオキサン15 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよび1N NaOH 4.5 mlの混合物に滴下し、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄し、水相を、濃HClを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで抽出し、有機相を1N HClで洗浄し、Na2 SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.41 gを得る； m.p. = 190℃。
製造例 1.6
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸 塩酸塩
EtOH 50 ml中の3,4-ジメトキシベンズアルデヒド5 g、マロン酸3.131 gおよび酢酸アンモニウム4.64 gの混合物を5時間還流する。RTに冷却後、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物を水中に採取し、1N HClを加えることによりpH 2に酸性化し、水相をDCMで洗浄し、真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、再び真空下に濃縮する。残渣をEtOH中に採取し、真空下に蒸発させる。所期の物質2.99 gを得る。
B) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
この化合物を、ジオキサン15 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよび1N NaOH 7.65 mlから出発して、製造例 1.5の工程B)に記載の方法に従って調製する。所期の物質1.33 gを得る。
製造例 1.7
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
この化合物を、Biorg. Med. Chem., 1994, 2 (9), 881に記載の方法に従って調製する。
B) 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
1N NaOHを、pH = 11.8までジオキサン40 ml中の先の工程で得られた化合物2.16 gの懸濁液に加え、引き続き1N NaOHを加えることによりpHを10.5〜11.5に維持しながら2-ナフタレンスルホニルクロライド2.33 gを少しずつ加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を同量の水で希釈し、EtOAcで洗浄し、6N HClを加えることにより水相をpH 1.5に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をKHSO4/K2SO4バッファー、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。ヘプタンから結晶化後に所期の物質3.9 gを得る； m.p. = 173〜175℃。
NMR：δ(ppm)： 2.45〜2.60： mt： 2H； 4.65： q： 1H； 5.40〜5.70： mt： 2H； 6.45〜6.65： mt： 3H； 7.55〜7.75： mt： 3H； 7.90〜8.10： mt： 4H； 8.35： bd： 1H
製造例 1.8
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-アミノ-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)プロピオン酸
EtOH 50 ml中の2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボアルデヒド5 g、マロン酸3.17 gおよび酢酸アンモニウム4.69 gを5時間還流する。反応混合物をRTに冷却し、生成した析出物を吸引ろ取し、EtOH次いで水で洗浄する。真空下で乾燥後に、所期の物質1.965 gを得る。
B) 3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
この化合物を、先の工程で得られた化合物1 g、1N NaOH 4.5 ml、ジオキサン15 mlおよび2-ナフタレンスルホニルクロライド1.02 gから出発して、製造例 1.5の工程 Bに記載の方法に従って調製する。ヘキサンから結晶化後に所期の物質0.876 gを得る。
製造例 1.9
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004188695
 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホニルクロライド0.570 gのジオキサン(15 ml)溶液を、ジオキサン20 ml中の製造例 1.8の工程 Aで得られた化合物0.5 gおよび1N NaOH 4.5 mlの混合物に滴下し、混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N NaOH中に採取し、DCMで洗浄し、濃HClを加えることにより水相をpH 1に酸性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.5 gを得る。
製造例 1.10
3-[(2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニル)フェニルアミノ]プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロライド
この化合物をJ. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512に記載の方法に従って調製する。
B) メチル 3-(フェニルアミノ)プロピオネート
アニリン20 ml、メチルアクリレート 22 mlおよび酢酸2 mlの混合物を8時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮後に、得られる油を減圧下に留去する(333.3 Paでb.p. = 132℃、次いで6.66 Paでb.p. = 110℃)。得られる生成物をヘキサン中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質25 gを得る。
C) メチル 3-[(2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニル)フェニルアミノ]プロピオネート
ピリジン20 ml中の工程 Aで得られた化合物1.5 g、工程 Bで得られた化合物1.03 gおよびDMAP 0.08 gの混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相をpH = 2のバッファー溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質2.32 gを得る。
D) 3-[(2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニル)フェニルアミノ]プロピオン酸
1N KOH 8.7 mlを先の工程で得られた化合物2.32 gのEtOH (10 ml)およびジオキサン(10 ml)溶液に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液中に採取し、水相をエーテルで洗浄し、1N HClを加えることによりpH 1に酸性化し、DCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.912 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 2.35： t： 2H； 2.5： s： 3H； 4.0： t： 2H； 7.15〜7.4： unres.： 5H； 7.45〜7.65： q： 2H； 12.2〜12.5： bs： 1H
製造例 1.11
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオネート
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.13 gを、DMF 15 ml中の製造例 1.1で得られた化合物1.78 gおよびN-ヒドロキシスクシンイミド0.578 gの混合物に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。生成した1,3-ジシクロヘキシルウレアを吸引によるろ取後に、ろ液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.81 gを得る。
製造例 1.12
3-フェニル-3-(キノリン-2-スルホニルアミノ)プロピオン酸.
Figure 0004188695
 この化合物を国際特許出願ＷＯ９７/２５３１５号の製造例 3.13に記載の方法に従って調製する。
製造例 1.13
(R) 3-(N-Boc)アミノ-3-(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
Figure 0004188695
 A) 3-(フェニルアセチル)アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
3-アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル) プロピオン酸 塩酸塩20 gを、-5℃でアセトン10 ml、水30 mlおよびTEA 38 mlに加え、アセトン20 ml中のフェニルアセチルクロライド14 mlを滴下し、引き続き-5℃で2時間撹拌する。アセトンを濃縮する。水相をEt2Oで洗浄し、不溶物をろ過により除去する。再び相を沈降により分離し、水相をEt2Oで洗浄し、次いで1N HClでpH 2に酸性化する。得られる相をDCM中に注ぐと析出物が生成する。析出物を吸引ろ取し、DCMですすぐ。所期の化合物24 gを得る。
B) (R) 3-アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸 HCl
先の工程の化合物4 gを水150 mlに加え、1N KOH 12.23 mlを加えて混合物をRTで15分間撹拌する。溶液のpHは約11である；AcOHを加え、pHを7.5±0.1に調節する。ペニシリンアミダーゼ250μlを加え、pH 7.5±0.1を維持しながら混合物をRTで一夜撹拌する。混合物を1N HClを加えることによりpH 2に酸性化し、次いでEtOAcで洗浄する。水相を植物性活性炭と一緒に65℃に5分間加熱する。得られる混合物をセライト(商標)ろ過し、水相をEt2Oで洗浄し、濃縮乾固して蒸発させる。残渣をMeOH/DCM混液(6/4；v/v)中に採取し、次いで不溶物質(無機)を除去し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。所期の化合物1.75 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 2.7〜3.1： mt： 2H； 4.4： unres.： 1H； 6.0： s： 2H； 6.9： q： 2H； 7.1： s： 1H
C) (R) 3-(N-Boc)アミノ-3-(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
先の工程で得られた化合物1.30 gをジオキサン20 mlおよび水20 mlに加える；TEA 1.8 ml次いで(Boc)2O 1.54 gを加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで洗浄し、次いでKHSO4/K2SO4の添加によりpH 2に酸性化する。得られる混合物をEtOAcで抽出し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.850 gを得る。
Figure 0004188695
 上記の方法に従って操作して、以下の表IIIに記載の式(ＩＩ)の化合物を調製する：
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
製造例 1.14： NMR： 2.2 ppm： mt： 2H； 2.8 ppm： s： 6H； 4.5 ppm： t： 1H； 6.9 ppm： mt： 6H； 7.2 ppm： d： 1H； 7.4 ppm： t： 1H； 7.55 ppm： t： 1H； 7.9 ppm： d： 1H； 8.3 ppm： t： 1H
製造例 1.15： NMR； 2.55 ppm： mt： 2H； 4.65 ppm： mt： 1H； 6.4〜8.0 ppm： mt： 15 H； 8.1 ppm： s： 1H； 8.4 ppm： d： 1H
製造例 1.16： NMR； 2.5〜2.7 ppm： mt： 2H； 4.7 ppm： q： 1H； 7.0〜8.1 ppm： mt： 11H； 8.5 ppm： d： 1H
製造例 1.17： NMR (DMSO＋TFA)： 2.4 ppm： t： 2H； 2.55 ppm： s： 3H； 4.0 ppm： t： 2H； 6.05 ppm： s： 2H； 6.6 ppm： dd： 1H； 6.8 ppm： mt： 2H； 7.55 ppm： d： 1H； 7.65 ppm： d： 1H
製造例 1.18： NMR (DMSO＋TFA)： 2.40〜2.65 ppm： mt： 2H； 4.60〜4.75 ppm： t： 1H； 6.20 ppm： s： 1H； 7.10〜8.40 ppm： unres.： 9H
製造例 1.25： NMR (250 MHz)： 2.35〜2.45 ppm： t： 2H； 3.80〜3.90 ppm： t： 2H； 7.30〜8.60 ppm： mt： 11H
製造例 1.26： NMR (250 MHz)： 2.35〜2.45 ppm： t： 2H； 2.50 ppm： s： 3H； 3.95〜4.05 ppm： t： 2H； 7.35〜8.50 ppm： mt： 6H
製造例 1.27： NMR (250 MHz)： 2.40 ppm： s： 3H； 2.50〜2.60 ppm： t： 2H； 4.15〜4.25 ppm： t： 2H； 7.55〜8.65 ppm： mt： 6H
製造例 1.28： NMR： 2.55〜2.75 ppm： t： 2H； 4.15〜4.45 ppm： t： 2H； 7.55〜8.75 ppm： mt： 11H
製造例 1.29： NMR (DMSO＋TFA)： 2.4 ppm： t： 2H； 2.5 ppm： mt： 5H； 4.0 ppm： t： 2H； 7.25 ppm： dd： 1H； 7.7 ppm： mt： 4H
製造例 1.30： NMR： 2.4 ppm： t： 2H； 2.5 ppm： mt： 5H； 4.0 ppm： unres.： 2H； 7.3〜7.6 ppm： mt： 6H
製造例 1.31： NMR (DMSO＋TFA)： 1.9 ppm： quint： 2H； 2.25 ppm： t： 2H； 2.4 ppm： mt： 4H； 2.85 ppm： t： 4H； 3.85 ppm： t： 2H； 6.8： dd： 1H； 7.0 ppm： unres.： 2H； 7.5 ppm： q： 2H
製造例 1.32
Figure 0004188695
 A) S-(4-メトキシ)フェニル エタンチオエート
4-メトキシベンゼンチオール15 gを、NaOH 4.3 gを含む水20 mlに溶解し、混合物をRTで20分間撹拌する。1-クロロアセトン8.5 mlを滴下し、混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物をエーテルで(2回)抽出し、乾燥し、蒸発させて所期の化合物20 gを得る。
B) 5-メトキシ-3-メチルベンゾチオフェン
先の工程の化合物10 gおよびポリリン酸20 mlを、クロロベンゼン400 ml中で一緒に混合し、混合物をRTで1時間撹拌し、次いで120℃で18時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いで相を沈降により分離する。残渣の油をDCM中に(2回)採取し、次いで相を再び沈降により分離する。
上澄み相を合わせ、次いで蒸発させる。残渣をDCM中に採取し、次いで水、引き続きNaHCO3溶液で洗浄する。溶媒の留去後に、残渣をヘキサン/EtOAc混液(98/2；v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物5.2 gを得る。
C) リチウム(5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルフィネート
先の工程の化合物1.69 gをTHF 10 mlに溶解し、混合物を-20℃に冷却する。ブチルリチウム(ヘキサン中1.8M) 6.6 mlを15分にわたり加え、引き続き媒体を飽和するのに十分な量のSO2をゆっくり加える。-20℃で20分間撹拌後に、混合物をRTに戻す。Et2O 50 mlを加え、得られる混合物を吸引ろ過し、乾燥して所期の化合物2.4 gを得る。
D) 5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-スルホニルクロライド
先の工程の化合物2.4 gをCH2Cl2 20 mlに懸濁させる。混合物を5℃に冷却し、引き続きN-クロロスクシンイミド1.26 gを少しずつ加え、得られる混合物を5℃で1時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、その水をCH2Cl2で再抽出する。有機相を合わせ、NaCl溶液で洗浄し、乾燥して所期の化合物1.8 gを得る。
NMR： 2.50 ppm： s： 3H； 3.85 ppm： s： 3H； 7.0〜7.80 ppm： mt： 3H
E) 次いで、通常の方法に従って工程を実施して所期の化合物を得る。
製造例 1.33
Figure 0004188695
 A) 6-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-スルホニルクロライド
この化合物を上記の方法に従って調製する。
NMR： 2.50 ppm： s： 3H； 3.85 ppm： s： 3H； 7.0〜7.70 ppm： mt： 3H
B) 次いで、通常の方法に従って工程を実施して所期の化合物を得る。
文献で公知のまたは上記の方法に従って調製した式(ＩＩ)のその他の化合物は、ラセミの形態または純粋なアイソマーの形態で調製された。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
 (a) この化合物はヨーロッパ特許出願第５４００４１号に記載の1-ベンゾフランカルボニトリルから調製される。
製造例 2.1
2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン トリフルオロアセテート
Figure 0004188695
 BOP 7.5 gをDMF 20 ml中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)プロピオン酸4.06 gおよびピロリジン1.15 mlの混合物に加え、N-エチルモルホリンを加えることによりpH 7を維持しながら混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をクロロホルム/MeOH混液(95/5；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られる生成物をDCM 20 ml中のTFA 20 ml中に採取し、反応混合物をRTで30分間撹拌して真空下に濃縮する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。乾燥後に所期の物質3.95 gを得る。
製造例 2.2
2-アミノ-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-(4-ブロモメチルフェニル)プロピオネート
この化合物をTetrahedron：Asymmetry, 1992, 3 (5), 637-650に記載の方法に従って調製する。
B) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
K2CO3 0.76 gをtert-ブチルアミン0.58 mlのDMF (8 ml)溶液に加え、混合物をRTで20分間撹拌する。次いで、先の工程で得られた化合物2.15 gのDMF (3 ml)溶液を加え、混合物をRTで3時間30分撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。油状の形態で所期の物質2.67 gを得る。
C) エチル 2-アミノ-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル] プロピオネート
エーテル30 ml中の先の工程で得られた化合物2.66 gおよび1N HCl 30 mlの混合物をRTで一夜撹拌する。沈降による相の分離後に、EtOAcを酸性の水相に加え、混合物を10N NaOHを加えることによりpH 11に塩基性化する。沈降による相の分離後に、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。油状の形態で所期の物質0.88 gを得る。
D) エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
ジ-tert-ブチルジカルボネート0.7 gを、先の工程で得られた化合物0.88 gのジオキサン(12 ml)溶液に少しずつ加え、混合物をRTで1時間30分撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。油状の形態で所期の物質1.34 gを得る。
E) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル] プロピオン酸
MeOH 8 ml中の先の工程で得られた化合物1.33 gおよび8.3N KOH 0.75 mlをRTで2時間撹拌する。クロロホルム/水混液を反応混合物に加え、得られる混合物に10N HClを加えることによりpH 4に酸性化する。沈降による相の分離後に、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去して所期の化合物の最初の収量0.54 gを得る。水相および洗液を真空下に濃縮し、残渣を2-プロパノール中に採取し、不溶物をろ去し、ろ液を真空下に濃縮して所期の化合物の2回目の収量0.51 gを得る。
F) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
DIPEA 0.6 mlをDMF 15 ml中の先の工程で得られた化合物1.03 gの混合物に加え、DIPEAを加えることによりpH 6を維持しながら、引き続きピロリジン0.28 mlおよびBOP 1.46 gを加えて混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、0.2N NaOH、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。油状の形態で所期の物質1.3 gを得る。
G) 2-アミノ-3-[4-(tert-ブチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン ビス(トリフルオロアセテート)
DCM 15 ml中の先の工程で得られた化合物1.29 gおよびTFA 17 mlをRTで50分間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮後に、残渣をDCM中に採取して溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル中に採取して、次いで溶媒を傾瀉除去する。乾燥後に泡状の形態にある所期の物質1.5 gが得られ、この物質を精製せずに実施例 2で用いる。
製造例 2.3
2-アミノ-3-[4-(N-プロピル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン 二塩酸塩
Figure 0004188695
 この化合物をスキーム９に従って製造する。
A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Nエチルモルホリンを加えることによりpH 7を維持しながら、BOP 7.5 gを、DMF 20 ml中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)プロピオン酸4.06 gおよびピロリジン1.15 mlの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をクロロホルム/MeOH混液(95/5；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質3.8 gを得る。
B) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ホルミルフェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
ピリジン/AcOH/H2O混液(2/1/1；v/v/v) 150 ml中の先の工程で得られた化合物2 gの溶液を0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、次亜リン酸ナトリウム水和物10.57 gを加え、引き続き水中のラネー(商標)ニッケル 1.8 gを加え、混合物をRTで10分間撹拌する。反応混合物を50℃で3時間加熱する。RTに冷却後、混合物をセライト(商標)ろ過し、EtOH次いでDCMで洗浄し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、5％KHSO4溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質1.7 gを得る； m.p. = 134℃。
C) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(N-プロピル-N-メチルアミノ メチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
AcOH 0.42 ml次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.707 gを、1,2-ジクロロエタン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.77 gおよびNメチルプロピルアミン0.34 mlの混合物に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.9 gを得る。
D) 2-アミノ-3-[4-(N-プロピル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン 二塩酸塩
10N HCl 5 mlを、MeOH 10 mlおよびジオキサン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.88 gの混合物に加え、混合物をRTで4時間撹拌する。EtOHを加え、反応混合物を真空下に濃縮する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を粉砕後に吸引ろ過する。所期の物質0.83 gを得る； m.p. = 140℃(分解)。
製造例 2.4
2-アミノ-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル]プロピオネート
この化合物を、DMF 15 ml中のジエタノールアミン0.925 g、DMF 20 ml中のK2CO3 1.21 gおよび製造例 2.2の工程 A)で得られた化合物3.6 gから出発して、製造例 2.2の工程 Bに記載の方法に従って調製する。油状の形態で所期の物質4.23 gを得る。
B) エチル 2-アミノ-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル]プロピオネート
この化合物を、エーテル70 ml中の先の工程で得られた化合物4.22 gおよび1N HCl 70 mlから出発して、製造例 2.2の工程 C)に記載の方法に従って調製する。蝋状の形態にある所期の物質1.87 gを得る。
C) エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル]プロピオネート
この化合物を、ジオキサン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.87 gおよびジ-tert-ブチルジカルボネート1.4 gから出発して、製造例 2.2の工程 Dに記載の方法に従って調製する。所期の物質2.15 gを得る。
D) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]-フェニル]プロピオン酸
MeOH 15 ml中の先の工程で得られた化合物2.13 gおよび8.3N KOH 1.3 mlの混合物をRTで3時間撹拌する。次に、8.3N KOH 0.3 mlをさらに加え、混合物をRTで1時間撹拌する。EtOAc/H2O混液を反応混合物に加え、得られる混合物を1N HClを加えることによりpH 3.7に酸性化する。沈降による相の分離後に、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去して所期の化合物の最初の収量を得る。水相を真空下に濃縮し、残渣をMeOH/2-プロパノール混液(1/1；v/v)中に採取し、不溶物をろ去し、ろ液を真空下に濃縮して2回目の収量を得る。白色固体の形態で所期の物質1.66 gを得る。
E) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]-フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
この化合物を、DMF 12 ml中の先の工程で得られた化合物0.95 g、DIPEA 0.6 ml、ピロリジン0.24 mlおよびBOP 1.44 gから出発して、製造例2.2の工程Fに記載の方法に従って調製する。所期の物質を得、これを精製せずに次の工程で用いる。
F) 2-アミノ-3-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン ビス(トリフルオロアセテート)
この化合物を、DCM 15 ml中の先の工程で得られた化合物およびTFA 18 mlから出発して、製造例 2.2の工程 G)に記載の方法に従って調製する。所期の物質を得、精製せずに実施例 4で用いる。
製造例 2.5
1,2-ビス[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]エチルアミン トリス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) メチル 4-(アジドメチル)ベンゾエート
ナトリウムアジド8.13 gを、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート5.73 gのDMSO (30 ml)溶液に5分間にわたり加え、混合物をRTで3時間30分撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。無色の油状の形態で所期の物質4.72 gを得る。
B) メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート 塩酸塩
先の工程で得られた化合物4.71 gのTHF (30 ml)の溶液を4℃に冷却して、トリフェニルホスフィン6.57 gを30分間にわたり滴下し、混合物を6時間撹拌する。その間に温度はRTに戻る。次に、水0.68 mlを加え、混合物をRTで16時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル中に採取し、不溶物をろ別し、ろ液を真空下に濃縮して、残渣をクロロホルム/MeOH/NH4OH混液(90/10/0.2；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られる生成物をMeOH中に採取し、10N HClをpH 1まで加え、混合物を真空下に濃縮する。所期の物質4.25 gを得る。
C) メチル 4-(ベンズヒドリリデンアミノメチル)ベンゾエート
DCM 50 ml中の先の工程で得られた化合物3.03 g、トリエチルアミン2.07 mlおよびベンゾフェノンイミン2.51 mlの混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質5.33 gが油状の形態で得られる。
D) メチル 4-[1-アミノ-2-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチル]ベンゾエート
先の工程で得られた化合物5.32 gのTHF (40 ml)溶液を-50℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液10.3 mlを35分間にわたり加え、混合物を-50℃〜-30℃の間で30分間撹拌する。反応混合物を再び-50℃に冷却し、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート3.78 gのTHF (25 ml)溶液を30分間にわたり加え、温度がRTに戻った後混合物を4時間撹拌する。次に、1N HCl 50 mlを加え、反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応混合物の相を沈降により分離し、酸性の相をエーテルで洗浄し、10N NaOHを加えることにより酸性の水相をpH 10に塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質3.88 gがペースト状の白色固体の形態で得られる。
E) メチル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチル]ベンゾエート
ジ-tert-ブチルジカルボネート2.94 gを、先の工程で得られた化合物3.88 gのジオキサン(30 ml)溶液に10分間にわたり加え、混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、KHSO4/ K2SO4バッファー溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。エーテルから結晶化後に所期の物質2.3 gを得る。
F) N-tert-ブトキシカルボニル-1,2-ビス[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチルアミン
先の工程で得られた化合物1.24 gのTHF (15 ml)溶液を、THF 25 ml中の水素化リチウムアルミニウム0.456 gの懸濁液に40分間にわたり加え、混合物をRTで2時間撹拌する。次いで、EtOAc/氷の混合物を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。白色固体の形態で所期の物質0.95 gを得る。
G) 4-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルオキシメチルフェニル)エチル]ベンジル メタンスルホネート
先の工程で得られた化合物のDCM 20 mlおよびTHF 3 mlの溶液を4℃に冷却し、トリエチルアミン0.82 mlを加え、引き続きメタンスルホニルクロライド0.45 mlのDCM (1 ml)溶液を10分間にわたり加え、混合物をRTで3時間30分間撹拌する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.21 gを得る。
H) N-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2-ビス[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]エチルアミン
EtOH 20 ml中の先の工程で得られた化合物1.2 gおよびジエチルアミン1.05 mlの混合物を60℃で4時間加熱する。RTに冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をクロロホルム/MeOH/NH4OH混液(85/15/0.2；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.51 gを得る。
I) 1,2-ビス[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]エチルアミン トリス(トリフルオロアセテート)
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.5 gおよびTFA 12 mlの混合物を、RTで45分間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、再び真空下に濃縮する。油状の形態で所期の物質0.82 gを得る。
製造例 2.6
2-アミノ-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル) プロパン-1-オン 二塩酸塩
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
この化合物を、製造例 2.3の工程 B)で得られた化合物0.84 g、ピペリジン0.263 ml、1,2-ジクロロエタン10 ml、AcOH 0.452 mlおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.771 gから出発して、製造例 2.3の工程 C)に記載の方法に従って調製する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。得られる生成物をエーテル中に採取し、不溶物をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。油状の形態で所期の物質0.975 gを得る。
B) 2-アミノ-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン 二塩酸塩
この化合物を、先の工程で得られた化合物0.97 g、MeOH 10 ml、ジオキサン5 mlおよび10N HCl 5 mlから出発して、製造例 2.3の工程 D)に記載の方法に従って調製する。所期の物質0.91 gを得る； m.p. = 170℃(分解)
NMR： 1.2〜2.0 ppm： unres.： 10H； 2.4〜3.4 ppm： unres.： 10H； 4.2 ppm： bs： 3H； 7.2 ppm： d： 2H； 7.6 ppm： d： 2H； 8.4 ppm： s： 3H； 11.2 ppm： s： 1H
製造例 2.7
2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン 二塩酸塩
Figure 0004188695
 工程D, EおよびFの製造として、この化合物はスキーム10に従って得られる。
A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
DMF 10 ml中の製造例 2.2の工程 A)で得られた化合物1 g、ジエチルアミン0.235 mlおよびK2CO3 0.307 gの混合物を、RTで2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.927 gを油状の形態で得る。
B) エチル 2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
エーテル30 ml中の先の工程で得られた化合物0.927 gおよび1N HCl 20 mlの混合物を、RTで2時間撹拌する。沈降による相の分離後に、酸性の水相をエーテルで洗浄し、固体のNaHCO3を加えることにより、水相をpH 11に塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.395 gを得る。
C) エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
ジ-tert-ブチルジカルボネート1.72 gを、先の工程で得られた化合物2 gのDCM (20 ml)溶液に加え、引き続きトリエチルアミン1.1 mlを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質2.6 gを得る； m.p. = 56℃。
D) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]プロピオン酸
1N KOH 10.1 mlを、先の工程で得られた化合物2.55 gのEtOH 60 mlおよびジオキサン20 mlの溶液に加え、混合物を60℃で1時間加熱する。RTに冷却後、1N HCl 10 mlを加え、反応混合物を真空下に濃縮する。残渣を、EtOH/トルエン混液を加えて共沸させ、次いで真空下で濃縮する。残渣をDCM/MeOH混液(9/1；v/v)中に採取し、不溶物をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質2.4 gを得る。
E) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
トリエチルアミン0.61 ml、次いでBOP 2.12 gを、DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.53 gおよびピロリジン0.365 mlの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.5 gを得る。
F) 2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン 二塩酸塩
濃HCl 6 mlを、先の工程で得られた化合物1.5 gのジオキサン20 mlおよびMeOH 10 mlの溶液に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOH中に採取し、再び真空下に濃縮する。残渣をエーテル中に採取して、粉砕後に溶媒を傾瀉除去する。所期の物質1.37 gがゴム状の形態で得られる。
製造例 2.8
2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
トリエチルアミン0.279 mlを、DMF 10 ml中の製造例 2.7の工程 D)で得られた化合物0.7 gおよびN-メチルイソプロピルアミン0.208 mlの混合物に加え、引き続きBOP 0.973 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物水をに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.65 gを得る。
B) 2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)
TFA 5 mlを、先の工程で得られた化合物0.63 gのDCM (5 ml)溶液に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をイソエーテル中に採取して、粉砕後に溶媒を傾瀉除去する。真空下で乾燥後に所期の物質を得る。
製造例 2.9
2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド 二塩酸塩
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド
DCM 10 ml中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)プロピオン酸1 gおよびジイソプロピルアミン0.540 gの混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン0.960 mlを加え、引き続きブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート1.76 gを加え、混合物を2時間撹拌してRTに戻す。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、5％ KHSO4溶液、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣を、ヘプタン/EtOAc混液(80/20；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.4 gを得る； m.p. = 172℃。
B) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ホルミルフェニル)-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド
この化合物を、先の工程で得られた化合物0.380 g、ピリジン/AcOH/H2O混液(2/1/1；v/v/v) 25 ml、次亜リン酸ナトリウム水和物1,8 gおよびラネー(商標)ニッケル 0.31 gから出発して、製造例 2.3の工程 Bに記載の方法に従って調製する。クロマトグラフィーを実施せずに所期の物質0.35 gを得る； m.p. = 152℃。
C) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル)-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド
この化合物を、先の工程で得られた化合物0.333 g、ジエチルアミン0.135 ml、1,2-ジクロロエタン10 ml、AcOH 0.08 mlおよびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.281 gから出発して、製造例 2.3の工程 Cに記載の方法に従って調製する。所期の物質0.4 gを得る。
D) 2-アミノ-3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド 二塩酸塩
濃HCl 5 mlを、MeOH 10 mlおよびジオキサン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.4 gの混合物に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOH中に採取して真空下に蒸発させる。所期の物質0.37 gを得る。
製造例 2.10
2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピリド-3-イル)エチルアミン トリス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) ベンズヒドリリデンピリド-3-イルメチルアミン
3-(アミノメチル)ピリジン1.7 mlを、ベンゾフェノンイミン2.8 mlのDCM (50 ml)溶液に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。さらにベンゾフェノンイミン0.28 mlを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質4.56 gを得る。
B) メチル 4-[2-アミノ-2-(ピリド-3-イル)エチル]ベンゾエート
先の工程で得られた化合物3 gのTHF (30 ml)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、リチウム ジイソプロピルアミドの1.5 Mシクロヘキサン溶液8.2 mlを加え、混合物を30分間撹拌する。その間に温度は-20℃に上昇する。混合物を再び-78℃に冷却し、メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾエート2.82 gのTHF (10 ml)溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌する。その間に温度はRTに上昇する。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl 25 mlをゆっくり加え、引き続き濃HClを加えてpH 2〜3とし、混合物をRTで一夜撹拌する。エーテル/水混液(1/1；v/v)を反応混合物に加え、沈降による相の分離後に、有機相を1N HClで抽出し、合わせた水相を、濃NaOHを加えることによりpH 8に塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質2 gを得る。
C) メチル 4-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ピリド-3-イル)エチル]ベンゾエート.
ジ-tert-ブチルジカルボネート1.83 gを、先の工程で得られた化合物1.95 gのDCM (20 ml)溶液に加え、引き続きトリエチルアミン1.16 mlを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣を、ヘプタン/EtOAc混液((60/40；v/v)〜(40/60；v/v))で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質1.3 gを得る。
D) N-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1-(ピリド-3-イル)エチルアミン
先の工程で得られた化合物1.13 gのTHF (30 ml)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1 Mトルエン溶液7.2 mlを滴下し、混合物を2時間撹拌する。その間に温度は0℃に上昇する。反応混合物を-40℃に冷却し、さらに水素化ジイソブチルアルミニウムの1 Mトルエン溶液7.2 mlを加え、混合物を2時間撹拌する。その間に温度は0℃に上昇する。飽和NH4Cl溶液40 mlを加え、混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣を、DCM/EtOAc混液(40/60；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。エーテルから結晶化後に所期の物質0.62 gを得る； m.p. = 130℃。
E) N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピリド-3-イル)エチルアミン
先の工程で得られた化合物0.61 gのDCM (20 ml)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン0.311 mlを加え、引き続きメタンスルホニルクロライド0.16 mlを加え、混合物を0℃で30分間撹拌する。次に、ジエチルアミン0.58 mlを加え、混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.45 gを得る。
F) 2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピリド-3-イル)エチルアミン トリス(トリフルオロ-アセテート)
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.45 gおよびTFA 10 mlの混合物をRTで15分間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、溶媒を傾瀉除去し、所期の粗物質を精製せずに用いる。
製造例 2.11
エチル 2-アミノ-3-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
Figure 0004188695
 A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
DMF 10 ml中の製造例 2.2の工程 Aで得られた化合物1 gおよびN-メチルエチルアミン0.29 mlの混合物を0℃に冷却し、K2CO3 0.307 gを加え、混合物を0℃で4時間撹拌する。反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
B) エチル 2-アミノ-3-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
エーテル15 ml中の先の工程で得られた化合物および1N HCl 15 mlの混合物をRTで一夜撹拌する。沈降による相の分離後に、Na2CO3を加えることにより水相をpH 11に塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.43 gを得、精製せずに実施例 13で用いる。
製造例 2.12
エチル 2-アミノ-3-[4-(ジプロピルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
(III)： Ｙ = -ＣＯ2Ｅｔ； Ｚ = -ＣＨ2Ｎ(ｎＰｒ)2

A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-(ジプロピルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
この化合物を、DMF 10 ml中の製造例 2.2の工程 Aで得られた化合物1 g、ジプロピルアミン0.335 mlおよびK2CO30.307 gから出発して、製造例 2.11の工程 Aに記載の方法に従って調製する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
B) エチル 2-アミノ-3-[4-(ジプロピルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
この化合物を、エーテル15 ml中の先の工程で得られた化合物および1N HCl 15 mlから出発して、製造例 2.11の工程 Bに記載の方法に従って調製する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
製造例 2.13
エチル 2-アミノ-3-[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
(III)： Ｙ = -ＣＯ2Ｅｔ； Ｚ = -ＣＨ2Ｎ(ｉＰｒ)2

A) エチル 2-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-[4-(ジイソプロピルアミンメチル)フェニル]プロピオネート
この化合物を、DMF 10 ml中の製造例 2.2の工程 Aで得られた化合物1 g、ジイソプロピルアミン0.320 mlおよびK2CO30.307 gから出発して、製造例 2.11の工程 Aに記載の方法に従って調製する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
B) エチル 2-アミノ-3-[4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
この化合物を、エーテル30 ml中の先の工程で得られた化合物および1N HCl 30 mlから出発して、製造例 2.11の工程 Bに記載の方法に従って調製する。所期の物質0.5 gを得る。
製造例 2.14
2-アミノ-3-[4-(tert-ブチルメチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)、(R)アイソマー
Figure 0004188695
 この化合物を、出発物質として2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(tert-ブチルメチルアミノメチル)フェニル]プロピオン酸、(R)アイソマーを用いて、製造例 2.3に記載の方法に従って調製する。
NMR： 0.8〜1.2 ppm： mt： 6H； 1.4 ppm： s： 9H； 2.5 ppm： d： 6H； 3.0 ppm： unres.： 2H； 3.9 ppm： mt： 1H； 4.5 ppm： mt： 2H； 7.3〜7.5 ppm： mt： 4H
製造例 2.15
2-アミノ-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-シアノフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
この化合物を、国際特許出願ＷＯ９７/２５３１５号の製造例 1.6に記載の方法に従って調製する。
B) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ホルミルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
ピリジン/AcOH/H2O混液(2/1/1；v/v/v) 600 ml中の、先の工程で得られた化合物9 gの溶液を0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に次亜リン酸ナトリウム水和物47 gを加え、引き続き水中のラネー(商標)ニッケル 8 gを加え、混合物をRTで10分間撹拌する。反応混合物を55℃で3時間加熱する。RTに冷却後、混合物をセライト(商標)ろ過し、EtOH、次いでDCMで洗浄してろ液を真空下に濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、5％ KHSO4、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。イソエーテル/ペンタン混液から結晶化後に所期の物質7.6 gを得る； m.p. = 122℃。
C) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
AcOH 0.18 mlを、1,2-ジクロロエタン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.55 gおよびピペリジン0.172 mlの混合物に加え、引き続きトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.5 gを加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.65 gを得る。
D) 2-アミノ-3-[4-(ピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド 二塩酸塩
10N HCl 3.5 mlを、MeOH 10 mlおよびジオキサン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.65 gの混合物に加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOH中に採取して溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を粉砕後に吸引ろ取する。所期の物質0.64 gを得る； m.p. = 165℃(分解)。
製造例 2.16
2-アミノ-3-[4-(N-シクロペンチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(N-シクロペンチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
AcOH 0.164 mlを、1,2-ジクロロエタン10 ml中の製造例 2.15の工程 Bで得られた化合物0.5 gおよびN-メチルシクロペンチルアミン0.214 gの混合物に加え、引き続きトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.456 gを加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄して溶媒を真空下に留去する。残渣をEtOAc中に採取し、pH 4のバッファーで抽出し、酸性の水相をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3溶液の添加により塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.31 gを得る。
B) 2-アミノ-3-[4-(N-シクロペンチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.309 gおよびTFA 10 mlの混合物を、RTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮する。得られる物質を精製せずに実施例 36で用いる。
製造例 2.17
2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート).
Figure 0004188695
 A) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4-ヒドロキシピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
AcOH 0.164 mlを、1,2-ジクロロエタン10 ml中の製造例 2.15の工程 Bで得られた化合物0.5 gおよび4-ヒドロキシピペリジン0.146 gの混合物に加え、引き続きトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.456 gを加え、混合物をRTで24時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.622 gを得る。
B) 2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシピペリド-1-イルメチル)フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド ビス(トリフルオロアセテート)
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.622 gおよびTFA 10 mlの混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、所期の物質を得、精製せずに用いる。
製造例 2.18
(R) 1-[2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオニル)ピロリジン トリフルオロアセテート
Figure 0004188695
 A) エチル 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオネート
DCM 100 mlに溶解したBoc2O 26 gを、エチル 2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオネート 塩酸塩25.5 gおよびEt3N 13.9 mlのDCM (400 ml)溶液に徐々に加える。RTで6時間撹拌後に、反応媒体をKHSO4/ K2SO4溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥およびDCMの蒸発後に、残渣をヘプタン中で粉砕し、白色粉末29 gを得る。
B) エチル (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオネート
EtOAc 900 mlおよびH2O 500 ml中の、先の工程で得られた物質24 gおよびNaHCO3 8.4 gの混合物を、アルカラーゼ(商標) 2 mlで、RTで24時間処理する。2相を沈降により分離する；EtOAc相を再び10％ NaHCO3溶液100 mlで洗浄し、それを最初の水相に合わせ、水相を再びEtOAc 100 mlで洗浄し、それを最初のEtOAc相に合わせる。このようにして得られたEtOAc相をNa2SO4で乾燥し、次いで蒸発乾固する。化合物B 12.45 gを得る。
Figure 0004188695
 C) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオン酸
1N NaOH 43 mlをMeOH 180 mlに溶解した化合物B 12.18 gに加え、混合物をRTで1時間撹拌する。次に、1N HCl 43 mlを加え、メタノール150 mlを留去し、次いで残渣をEtOAc中に採取し、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。Et2O/ヘプタン混液から結晶化後に所期の化合物11 gを得る。
Figure 0004188695
 D) N-ヒドロキシスクシンイミド (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオネート
NSuOH 4.2 gを、ジオキサン10 mlに溶解した上記で得られた酸10 gに加え、引き続きジオキサン30 mlに溶解したDCC 8.62 gを20分間にわたり加える。RTで一夜撹拌後、生成したDCUをろ去し、ジオキサンで洗浄する。ろ液を蒸発乾固し、残渣をエーテル中で粉砕して固体を得、それをろ取して乾燥する。所期の化合物12.09 gを得る。
Figure 0004188695
 E) (R) 1-[2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオニル]ピロリジン
アセトニトリル20 mlに溶解したピロリジン2.6 mlを、DMF 20 mlを加えたアセトニトリル150 mlに溶解した上記の工程で得られた化合物11.6 gに10分間にわたり加える。RTで一夜撹拌後、少量の不溶物を除去してろ液を真空下に濃縮する。残渣をEtOAc中に採取し、KHSO4/K2SO4溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する；Na2SO4で乾燥後にEtOAcを真空下に留去し、残渣をエーテル中で粉砕して、白色固体の形態で所期の化合物9.3 gを得る。
Figure 0004188695
 F) (R) 1-[2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロピオニル]ピロリジン トリフルオロアセテート
先の工程で得られた物質8.7 gを、DCM 50 mlおよびTFA 50 mlの混液中で35分間撹拌する。蒸発乾固後に、残渣をイソプロパノール中に採取し、再び蒸発乾固し、固体の形態にある所期の化合物8.67 gを得る。
Figure 0004188695
製造例 2.19
(R) 2-アミノ-3-(4-ジイソプロピルアミノメチルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド トリフルオロアセテート
Figure 0004188695
 A) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
製造例 2.18の工程 Cで得られた酸2 gを、イソプロピルメチルアミン750μl、DIPEA 1.26 mlおよびBOP 3.2 gの存在下にDCM 20 mlに加え、次いで混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次いでEtOAcで抽出し、引き続き水、pH 2のバッファー溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄する。所期の化合物2.40 gを得る。
B) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-ホルミルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
先の工程の化合物2.4 gを、ピリジン/AcOH/水混液(2/1/1；v/v/v)からなる溶媒130 mlに加え、ラネーニッケル2.45 gおよびNaH2PO2 12.12 gを加え、混合物を55℃で3時間加熱する。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、次いで水、pH 2のバッファー溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄する。濃縮乾燥後に、残渣を、DCM/MeOH混液(100/1；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の化合物1.60 gを得る。
C) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-ジイソプロピルアミノメチル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
DCE 20 ml中の先の工程で得られた化合物0.5 g、ジイソプロピルアミン402μlおよびNaBH(OAc)3 608 mgを含む混合物をRTで24時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水/EtOAc混液中に採取し、次いでDCMで抽出して飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.296 gを得る。
D) (R) 2-アミノ-3-(4-ジイソプロピルアミノメチルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド トリフルオロアセテート
先の工程の化合物296 mgをTFA 5 mlおよびDCM 10 mlに加え、混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をペンタン中でこすり、溶媒を傾瀉除去し、次いで生成した油を回収する。得られた化合物を粗形態で実施例39で用いる。
上記の方法に従って操作して、以下の表Ｖに記載の式(III)の化合物を調製する：
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
製造例 2.20： NMR (DMSO＋TFA)： 2.8 ppm： s： 3H； 3.1 ppm： mt： 2H； 3.5 ppm： unres.： 8H； 4.2 ppm： t： 1H； 4.4 ppm： s： 2H； 7.35 ppm： d： 2H； 7.6 ppm： d： 2H
製造例 2.21： NMR： 1.25 ppm： s： 9H； 1.40〜1.65 ppm： unres.： 4H； 2.40〜4.60 ppm： mt： 10H； 7.10〜7.60 ppm： mt： 4H
製造例 2.22： NMR： 0.85〜1.00 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 2.30〜4.30 ppm： unres.： 8H； 4.70 ppm： q： 1H； 7.10〜7.75 ppm： unres.： 10H
製造例 2.24： NMR (DMSO＋TFA)： 1.0 ppm： mt： 6H； 1.2 ppm： s： 9H； 1.8 ppm： unres.： 14H； 2.6 ppm： d： 3H； 3.0 ppm： unres.： 6H； 4.1〜4.7 ppm： unres.： 4H； 7.3 ppm： q： 4H
製造例 2.25： NMR： 1.0 ppm： s： 9H； 1.2 ppm： s： 9H； 1.9 ppm： s： 3H； 2.8 ppm： d： 2H； 3.4 ppm： s： 2H； 4.6 ppm： mt： 1H； 7.0〜7.3 ppm： mt： 9H； 7.4 ppm： d： 1H
製造例 2.29： NMR： 2.9 ppm： mt： 2H； 4.0 ppm： t： 1H； 6.1 ppm： d： 1H； 6.3 ppm： d： 1H； 7.3 ppm： d： 2H； 7.5 ppm： s： 1H； 7.6 ppm： d： 2H
製造例 2.31： NMR： 0.85 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 2.40〜4.30 ppm： unres.： 11H； 6.90〜8.05 ppm： unres.： 9H
製造例 2.32： NMR： 0.90 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 2.40 ppm： q： 4H； 3.20〜3.70 ppm： mt： 7H； 5.10 ppm： q： 1H； 7.10〜7.70 ppm： mt： 9H
製造例 2.33： NMR (DMSO＋TFA)： 1.15 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 1.60〜1.80 ppm： mt： 2H； 2.70〜4.40 ppm： unres.： 19H； 7.25〜7.45 ppm： mt： 4H
製造例 2.34： NMR (DMSO＋TFA)： 1.10 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 2.60〜4.60 ppm： unres.： 20H； 7.20〜7.45 ppm： mt： 4H
製造例 2.36： NMR： 1.00 ppm： s： 9H； 1.15 ppm： s： 9H； 2.70〜4.60 ppm： unres.： 8H； 7.00〜8.40 ppm： unres.： 9H
製造例 2.37： NMR： 0.90 ppm： t： 6H； 1.20 ppm： s： 9H； 2.35 ppm： q： 4H； 2.80〜3.40 ppm： unres.： 4H； 4.80〜5.00 ppm： mt： 1H； 7.00〜7.50 ppm： unres.： 9H； 12.1 ppm： bs： 1H
製造例 2.38： NMR： 1.2 ppm： s： 9H； 1.2〜1.8 ppm： unres.： 8H； 1.9 ppm： s： 3H； 2.6 ppm： mt： 1H； 2.8 ppm： d： 2H； 3.3 ppm： s： 2H； 4.6 ppm： mt： 1H； 7.0〜7.2 ppm： mt： 9H； 7.4 ppm： d： 1H
製造例 2.41
(R) 2-アミノ-3-(4-((2,6-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド、2TFA
Figure 0004188695
 A)
製造例 2.19の工程 Bに記載の化合物500 mg、(シス)-2,6-ジメチルピペリジン390μlおよびNaBH(OAc)3608 mgを含む混合物をRTで48時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、次いでEtOAc 30 mlで希釈し、pH 4のバッファー溶液で抽出する。水相をDCMで抽出し、次いで飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物411 mgを得る。
B)
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物411 mgおよびTFA 10 mlをRTで4時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、次いでペンタン/エーテル混液中で粉砕する。傾瀉および乾燥後に、油状の形態で所期の化合物0.480 gを得る。
製造例 2.42
(R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-((3,3-ジメチル-1-ピペリジル)メチルフェニル)-N-イソプロピル)-N-メチルプロパンアミド
Figure 0004188695
 製造例 2.19の工程 Bに記載の化合物497 mgをDCE 10 mlに加え、AcOH 165μlおよびNaBH(OAc)3 455 mgを加える。RTで一夜撹拌後、反応媒体を濃縮し、次いでEt2O/H2O中に採取し、pH 4のバッファーで抽出する。水相を水酸化ナトリウムでpH 8に塩基性化し、次いでDCMで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.168 gを得る。
製造例 2.43
(R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-((4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)メチル)フェニル-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド
Figure 0004188695
 この化合物を、製造例 2.19の工程 Bの化合物および4,4-ジフルオロピペリジンから出発して、製造例 2.41に記載のようにして調製する。
製造例 2.44
2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-((2,6-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)プロピオン酸
Figure 0004188695
 この化合物を、スキーム９および１０に従って調製する。
A) エチル 2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-ホルミルフェニル)プロパノエート
製造例 2.18の工程 Bの化合物4 gを、アルゴン下にピリジン/AcOH/H2O混液(2/1/1；v/v/v) 300 mlに加える。この混合物をラネーニッケル5 gおよびNaH2PO2・H2O 30 gを用いて55℃で6時間処理する。反応混合物をセライト(商標)ろ過し、次いで濃縮する。残渣をEtOAc中に採取し、H2O、5％ KHSO4、H2O、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、次いで乾燥して濃縮する。油状の形態で所期の物質3.91 gが得られる。
NMR： 1.2： t： 3H； 1.4： s： 9H； 2.9〜3.2： mt： 2H； 4.0〜4.4： mt： 3H； 7.4： d： 1H； 7.55： d： 2H； 7.9： d： 2H； 10.0： s： 1H
B) エチル 2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(2,6-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル プロパノエート
工程 Bで得られた化合物3.9 gをジクロロエタン30 mlに加え、溶液をNaHB(OAc)3 6.7 gおよび(シス)-2,6-ジメチルピペリジン4 mlを用いてRTで24時間処理する。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、次いで5％ KHSO4次いで水で抽出する。NaHCO3を加えることにより水相をpH 8に塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して油状の形態で所期の物質3 gを得る。
NMR： 0.9： d： 6H； 1.0： t： 3H； 1.05〜1.8： mt： 15H； 2.3： unres.： 2H； 2.6〜2.9： mt： 2H； 3.6： s： 2H； 2.9〜4.1： mt： 3H； 7.0〜7.2： mt： 5H
C) (R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-((2,6-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)プロピオン酸
先の工程で得られた化合物3 gをMeOH 20 mlおよびジオキサン20 mlに加え、引き続き1N NaOH 7.5 mlを滴下し、混合物をRTで1時間撹拌する。1N HCl 7.5 mlを加え、次いで混合物濃縮乾固する。無水EtOHおよびトルエンを用いて共沸蒸留を行う。混合物をDCM中に採取し、乾燥し、ろ過して所期の化合物2.7 gを乾燥泡状の形態で得る。
NMR： 0.9： d： 6H； 1.0〜1.4： mt： 15H； 2.4： unres.： 2H； 2.6〜3.0： mt： 2H； 3.65： s： 2H； 4.0： unres.： 1H； 7.0： d： 1H； 7.2： d： 2H
製造例 2.45
2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(((2-フルオロエチル)(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド.
Figure 0004188695
 この化合物を上記のスキーム９ａ(工程ｂ)に従って調製する。
A) 2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(((エチルアミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチル)プロパンアミド
2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-ホルミルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド520 mgをDCE 20 mlに加え、AcOH 1 mlを加えたエタンアミン3 mlおよびNaHB(OAc)3633 mgを用いてRTで一夜処理する。反応混合物を濃縮し、次いで水/エーテル混液中に採取する。水相をNaHCO3でpH 8に塩基性化し、次いでDCMで抽出する。所期の化合物350 mgを油状の形態で得る。NMRスペクトルは当該化合物の構造に合致している。
B)
先の工程の化合物310 mgをDMF (10 ml)に溶解し、K2CO3 (114 mg)の存在下に、2-フルオロ-1-ヨードエタン(143 mg)を用いてRTで48時間処理する。反応液を濃縮し、残渣をEtOAc中に採取し、H2O次いで5％ KHSO4で抽出する。水相をNaHCO3でpH 8に塩基性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。所期の物質115 mgを油状の形態で得る。
NMR
製造例 2.46
2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(((シクロプロピル)(イソプロピル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチル)プロパンアミド.
Figure 0004188695
 この化合物をスキーム９ａ(工程 c)に従って調製する。
A) 2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチル)プロパンアミド
この化合物を、上記の製造例の工程 Aに記載の方法に従って、シクロプロピルアミンと2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-ホルミルフェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミドとを反応させて得る。
B) 2-(R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(((シクロプロピル)(イソプロピル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチル)プロパンアミド
先の工程の化合物220 mgおよびアセトン125μlをDCE 10 mlに加え、NaHB(OAc)3180 mgを用いてRTで24時間処理する。反応混合物を濃縮し、次いでエーテル中に採取し、5％ KHSO4溶液次いでH2Oで抽出する。水相をNaHCO3でpH 8に塩基性化し、次いでDCMで抽出して乾燥する。油状の形態で所期の化合物105 mgを得る。
上記の製造例に従って操作して、以下の表に記載の中間体化合物を調製する。(調製に用いた反応方法を右側のカラムに示す。)
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
a) この化合物は、スキーム９に記載の方法を用いて、化合物(III) (ここで、Ｚ=ＣＮおよびＹ=ＣＯＮＲ8Ｒ9)からＺ=ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を得ることにより調製される。
b) この化合物は、スキーム９ａ(工程 b)に記載の方法を用いて、化合物(III) (ここで、Ｚ=ＣＮおよびＹ=ＣＯＮＲ8Ｒ9)からＺ=ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を得ることにより調製される。
c) この化合物は、スキーム９ａ(工程 c)に記載の方法を用いて、化合物(III) (ここで、Ｚ=ＣＮおよびＹ=ＣＯＮＲ8Ｒ9)からＺ=ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を得ることにより調製される。
d) この化合物は、スキーム１０に記載の方法を用いて、化合物(XXXVI) (ここで、Y = C O2R')からＹ=ＣＯＮＲ8Ｒ9を有する化合物(III)を得ることにより調製される。
製造例 2.113
(R)2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(3,6-ジヒドロ)-1(2H)-ピリジルメチル)フェニル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-プロパノン
Figure 0004188695
 A) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
(R) (N-Boc)-4-シアノフェニルアラニン2 g、TBTU 2.32 g、DIPEA 2.40 mlおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩806 mgをDCM 30 ml中で混合する。RTで24時間撹拌後に反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣をEtOAcで抽出する。有機相をpH 2のバッファー溶液、飽和NaHCO3溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物(1.89 g)がイソプロピルエーテルおよびペンタンの混液から結晶化する。
B) (R) 4-(2-(N-Boc)アミノ-3-オキソ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)プロピル)ベンゾニトリル
1,3-チアゾールのTHF (50 ml)溶液を-78℃で調製し、そこへヘキサン中の2.5 Mブチルリチウム9.57 ml、次いでTHF 25 mlに溶解した先の工程の化合物を滴下する。-78℃で1時間撹拌後にpH 2のバッファー溶液50 mlを加え、さらに混合物をRTで1時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで抽出し、次いで有機相をpH 2のバッファー、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣をヘプタン/アセトン混液(8/2；v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物1.65 gを得る。
C) (R) 4-(2-(N-Boc)アミノ)-3-オキソ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)プロピル)ベンズアルデヒド
先の工程の化合物1.65 g、ラネーニッケル3 gおよびNa H2P O2・H2O 14 gをピリジン/酢酸/水混液(2/1/1；v/v/v) 100 mlに加え、混合物を55℃で3時間加熱する。ニッケルを傾瀉により除去し、次いで媒体を濃縮する。反応媒体をEtOAcで抽出し、次いで有機相をpH 2のバッファー、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。得られる溶液を蒸発乾固し、次いで残渣をヘプタン/AcOEt混液(6/4；v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物400 mgを得る。
D) (R)-2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(3,6-ジヒドロ)-1(2H)-ピリジルメチル)フェニル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-プロパノン
先の工程の化合物400 mg、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン105μlおよびNaBH(OAc)3 3.65 mgをDCE 20 mlに加え、混合物をRTで一夜撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣をpH 2のバッファー中に採取し、エーテルで洗浄する。酸性の相をDCMで抽出し、次いで飽和NaHCO3溶液で洗浄する。所期の化合物0.283 gを得る。
製造例 2.114
2-(N-Boc)アミノ-N-イソプロピル-N-メチル-3-(4-(1-ピペリジルメチル)フェニル)プロパンチオアミド
Figure 0004188695
 製造例 2.15の工程 Cの化合物1.33 gを無水トルエン40 mlに加え、その溶液をアルゴン下に、ラウェッソン試薬1.29 g用いて80℃で4時間処理する。反応媒体を濃縮し、次いでDCM/MeOH/NH4OH混液(100/4/0.3；v/v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物0.185 gを得る。
製造例 3.1
Figure 0004188695
 A) 3-フェニルアミノプロピオン酸、TFA
tert-ブチル 3-フェニルアミノプロピオネート2 gをTFA 30 mlおよびCH2Cl220 mlに加え、混合物をRTで4時間撹拌する。次いで濃縮乾固する。
B)
先の工程で得られた化合物をDCM 30 ml中、2-アミノ-3-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド3.80 gおよびTEA 5.02 mlと0℃で混合し、BOP 4 gを加え、次いで混合物をRTで4時間撹拌し、濃縮乾固する。残渣をエーテルで抽出し、水、飽和NaHCO3溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。得られる溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでDCM/MeOH (95/5；v/v)＋溶離剤リットルあたりNH4OH 3 mlで溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。所期の化合物1.924 gを得る。
NMR (DMSO＋TFA)： 0.8〜1.2 ppm： mt： 12H； 2.3〜3.0 ppm： mt： 11H； 3.3 ppm： unres.： 2H； 4.0 ppm： mt： 1H； 4.2 ppm： s： 2H； 4.4 ppm： mt： 1H； 7.0〜7.4 ppm： mt： 9H
製造例 3.2
Figure 0004188695
 A)
Figure 0004188695
 3-(N-Boc)アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルプロピオン酸1.11 g、2-アミノ-3-(4-(ジエチルアミノエチル)フェニル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(製造例 2.8) 1.508 g、BOP 1.60 gおよびTEA 1.50 mlをDCM 20 mlに加え、RTで2時間撹拌する。濃縮乾固後に、残渣をEtOAc中に採取し、水、飽和NaHCO3溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。得られる溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をペンタン中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。生成物をDCM/MeOH混液(95/5；v/v)＋溶離剤リットルあたりNH4OH 4 mlで溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。所期の化合物1.402 gを得る。
B)
先の工程の化合物1.4 gをTFA 15 mlおよびDCM 20 mlに加え、RTで2時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取し、1N NaOHで洗浄する。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得られた油を冷蔵庫で結晶化させる。
NMR： 0.8〜1.1 ppm： mt： 12H； 2.2〜2.6 ppm： mt： 9H； 2.8 ppm： mt： 2H； 3.5 ppm： s： 2H； 4.1 ppm： t： 1H； 4.5〜5.0 ppm： mt： 2H； 6.0 ppm： s： 2H； 6.8〜7.3 ppm： mt： 7H； 8.5 ppm： mt： 1H
上記の製造例 1、2および3に記載のように操作して、以下に照合される式(IV)、(V)または(VII)の化合物を調製する：
Figure 0004188695
Figure 0004188695
製造例 3.3： NMR (DMSO＋TFA)： 1.2 ppm： mt： 6H； 1.6 ppm： unres.： 4H； 2.4〜3.2 ppm： mt： 12H； 4.2 ppm： s： 2H； 4.5 ppm： mt： 2H； 7.0〜7.5 ppm： mt： 9H
製造例 3.4： NMR： 2.2 ppm： t： 2H； 2.4 ppm： s： 3H； 2.8〜3.1： mt： 2H； 3.7 ppm： t： 2H； 5.0 ppm： unres.： 1H； 5.9 ppm： s： 2H； 6.4： dd： 1H； 6.6 ppm： d： 1H； 6.7 ppm： d： 1H； 7.1〜7.5 ppm： mt： 6H； 7.7 ppm： d： 2H； 8.4 ppm： mt： 3H； 9.9 ppm： s： 1H
製造例 3.5： NMR： 2.2 ppm： t： 2H； 2.4 ppm： s： 3H； 2.8〜3.1 ppm： mt： 2H； 3.8 ppm： t： 2H； 5.0 ppm： mt： 1H； 6.1： d： 1H； 6.3 ppm： mt： 1H； 7.0〜7.6 ppm： mt： 10H； 7.7 ppm： d： 2H； 8.3 ppm： d： 1H； 9.9 ppm： s： 1H
製造例 3.7： NMR： 2.2 ppm： t： 2H； 2.4 ppm： s： 3H； 2.7〜3.1 ppm： mt： 2H； 3.8 ppm： t： 2H； 5.0 ppm： mt： 1H； 7.0〜7.8 ppm： mt： 13H； 8.3〜8.5 ppm： mt： 3H； 9.9 ppm： s： 1H
製造例 3.8
Figure 0004188695
 A)
Figure 0004188695
 DCM 10 ml中に製造例 2.41の化合物480 mg、製造例 1.13の化合物259 mg、BOP 370 mgおよびDIPEA 440μlを含む混合物をRTで3時間撹拌する。媒体を濃縮乾固し、次いでEtOAc中に採取し、水で洗浄し、pH 2のバッファーで抽出し、次いで水相を飽和NaHCO3溶液でpH 8に塩基性化する。この混合物をDCMで抽出し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、所期の化合物0.437 gを得る。
NMR： 0.5〜1.6 ppm： unres.： 27H； 2.2〜3.6 ppm： unres.： 10H； 3.8〜5 ppm： unres.： 4H； 5.9 ppm： d： 2H； 6.6〜7.3 ppm： unres.： 8H； 8.1 ppm： t： 1H
B)
DCM 20 ml中の先の工程で得られた化合物437 mgおよびTFA 10 mlをRTで4時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、次いでエチルエーテル/ペンタン混液から結晶化させる。残渣をDCM/飽和NaHCO3溶液の混液中に採取する；有機相を乾燥し、真空下に濃縮乾固し、所期の化合物343 mgを得る。
製造例 3.9
Figure 0004188695
 製造例 2.42で得られた化合物163 mgをTFA 3 mlと共にDCM 5 mlに加え、RTで1時間撹拌する。媒体を濃縮し、次いでiPr2O中でこすり、傾瀉して生成した油を回収する。生成した油をDCM 10 ml中に採取し、次いで製造例 1.13の化合物115 mgおよびBOP 170 mgを加え、混合物をDIPEAの添加によりpH 7で維持する。通常の処理後に、所期の化合物0.225 gを得、それを粗形態で次の工程で用いる。
製造例 3.10
Figure 0004188695
 この化合物を、製造例 2.43の化合物および製造例 1.13の化合物から出発して、上記の方法に従って調製する。
実施例 1
N-[1-(4-アミノメチルベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 A) N-[1-(4-シアノベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
トリエチルアミン0.25 mlを、アセトニトリル15 ml中の製造例 2.1の化合物0.715 gの混合物に加え、引き続き製造例 1.1の化合物0.71 gおよびDCC 0.45 gを加え、混合物をRTで5時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をアセトン中に採取し、DCUをろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をエーテル中で粉砕し、次いで(数回)溶媒を傾瀉除去する。真空下にP2O5で乾燥後に所期の物質0.61 gを得る； m.p. = 195-200℃。
NMR：δ(ppm)： 1.40〜170： unres.： 4H； 2.30〜3.40： unres.： 8H； 4.40〜4.60： unres.： and 4.60〜4.70： unres.： 2H； 6.75〜8.15： unres.： 16H
B) N-[1-(4-アミノメチルベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
先の工程で得られた化合物1 gを濃アンモニア水4.5 ml、MeOH 20 ml、ジオキサン5 mlおよびトルエン20 mlに溶解し、ラネー(商標)ニッケル 0.9 gを加え、混合物を50バールの圧力下に50℃で7時間水素添加する。触媒をセライト(商標)でろ別し、MeOH/クロロホルム溶液で洗浄し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。得られる生成物を塩酸性エーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取して乾燥する。所期の物質0.85 gを得る。
MH+ = 585
実施例 2
N-[1-[4-(tert-ブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 DIPEA 1.46 mlをDMF 15 ml中の製造例 1.1で得られた化合物1.06 gの混合物に加え、引き続き製造例 2.2で得られた化合物1.49 gおよびBOP 1.38 gを加え、混合物をRTで2時間30分間撹拌する。その間、DIPEAを加えることによりpH 6を維持する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、0.2N NaOH、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をクロロホルム/MeOH/NH4OH混液(85/15/0.2；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をMeOH 10 mlに溶解し、10N HCl 0.2 mlを加え、混合物を真空下に濃縮する。残渣をDCM/MeOH混液(60/40；v/v)で溶出するセファデックス(商標) LH20のクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.66 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.3： s： 9H； 1.5〜1.9： unres.： 4H； 2.3〜3.4： unres.： 8H；3.95： d： 2H； 4.4〜4.9： unres.： 2H； 6.8〜8.6： unres.： 18H
実施例 3
N-[1-[4-(N-プロピル-N-メチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 トリエチルアミン0.458 mlを、DCM 10 ml中の製造例 1.1で得られた化合物0.39 gおよび製造例 2.3で得られた化合物0.41 gの混合物に加え、引き続きBOP 0.533 gを加え、混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。エーテルから結晶化後に所期の物質0.3 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.75 t： 3H； 1.2〜1.7： unres.： 6H； 2.0： s： 3H； 2.15： t： 2H； 2.25〜3.5： unres.： 10H； 4.1〜4.8： unres.： 2H； 6.7〜8.5： unres.： 18H
実施例 4
N-[1-[4-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 DIPEA 1.3 mlをDMF 15 ml中の製造例 2.4で得られた化合物の混合物に加え、引き続き製造例 1.1で得られた化合物0.96 gおよびBOP 1.33 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。その間、DIPEAを加えることによりpH 6を維持する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、0.5N NaOH、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH/NH4OH混液(90/10/0.2；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をDCM/MeOH混液(60/40；v/v) で溶出するセファデックス(商標) LH 20のクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.44 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.3〜1.7： unres.： 4H； 2.2〜3.6： unres.： 18H； 4.2〜4.8： unres.： 4H； 6.8〜8.4： m： 18H
実施例 5
N-[1,2-ビス[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 DIPEA0.8 mlを、DMF 10 ml中の製造例 2.5で得られた化合物0.82 gの混合物に加え、引き続き製造例 1.1で得られた化合物0.39 gおよびBOP 0.53 gを加え、混合物をRTで1時間30分間撹拌する。その間、DIPEAを加えることによりpH 6を維持する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、0.1N NaOH、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(60/40；v/v)で溶出するセファデックス(商標) LH 20のクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.32 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.85： t： 12H； 2.1〜3.6： unres.： 16H； 4.4〜4.9： unres.： 2H； 6.6〜8.4： unres.： 22H
実施例 6
N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-[メチル(ナフタレン-2-スルホニル)アミノ]-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 DIPEA 1 mlを、DMF 6 ml中の製造例 2.7で得られた化合物0.72 gの混合物に加え、引き続き製造例 1.2で得られた化合物0.51 gおよびBOP 0.67 gを加え、混合物をRTで3時間撹拌する。その間、DIPEAを加えることによりpH 6を維持する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、0.5N NaOH、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH/NH4OH混液(90/10/0.2；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.27 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.95： t： 6H； 1.35〜1.8： unres.： 4H； 2.1〜3.6： unres.： 12H； 4.0〜4.6： unres.： 3H； 5.55： mt： 1H； 6.8〜8.6： unres.： 17H
実施例 7
N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル)-1-(N-イソプロピル-N-メチルカルバモイル)エチル]-3-(3,4-ジメチルフェニル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ) プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 トリエチルアミン0.312 mlを、DCM 15 mlおよびDMF 3 ml中の製造例 1.4で得られた化合物0.288 gおよび製造例 2.8で得られた化合物0.4 gの混合物に加え、引き続きBOP 0.332 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を1N NaOHおよび水で洗浄し、真空下に濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をアセトニトリル中に溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.263 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.6〜1.3： unres.： 12H； 1.6〜1.8： unres.： 6H； 2.3〜3.2： unres.： 11H； 3.7〜4.9： unres.： 5H； 6.4〜8.4： unres.： 16H
実施例 8
N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(N-イソプロピル-N-メチルカルバモイル)エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ) プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 トリエチルアミン0.996 mlおよびBOP 1.16 gを、DCM 10 ml中の製造例 1.7で得られた化合物0.95 gおよび製造例 2.8で得られた化合物1.27 gの混合物に加え、混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(93/7；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりにpH 1に酸性化し、真空下に濃縮する。EtOAc/イソエーテル混液から結晶化後に所期の物質0.78 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.6〜1.4： unres.： 12H； 2.2〜3.2： unres.： 11H； 3.7〜5.0： unres.： 5H； 5.2〜5.8： unres.： 2H； 6.2〜8.5： unres.： 16H； 10.4： s： 1H
実施例 9
N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 トリエチルアミン0.497 mlおよびBOP 0.529 gを、DCM 10 ml中の製造例 1.8で得られた化合物0.494 gおよび製造例 2.7で得られた化合物0.450 gの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水、1N NaOHおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。得られた物質を2-プロパノール/アセトニトリル混液に溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取し、所期の物質0.280 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.2： mt： 6H； 1.4〜1.8： unres.： 12H； 3.6〜5.0： unres.： 8H； 6.1〜8.4： unres.： 16H； 10.5： s： 1H
実施例 10
N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(N-イソプロピル-N-メチルカルバモイル)エチル]-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 トリエチルアミン0.312 mlを、DCM 15 mlおよびDMF 3 ml中の製造例 1.9で得られた化合物0.312 gおよび製造例 2.8で得られた化合物0.4 gの混合物に加え、引き続きBOP 0.332 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相をpH 4のバッファー溶液、水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取し、所期の物質0.24 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.6〜1.0： unres.： 6H； 1.05〜1.35： unres.： 6H； 1.4〜1.8： unres.： 4H； 2.2〜3.1： unres.： 15H； 3.9〜5.0： unres.： 9H； 6.2〜8.4： unres.： 12H
実施例 11
N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-[(2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニル)フェニルアミノ]プロピオンアミド ヘキサフルオロホスフェート
Figure 0004188695
 この化合物を、DCM 10 mlおよびトリエチルアミン0.511 ml中の製造例 2.7で得られた化合物0.46 gおよび製造例 1.10で得られた化合物0.475 g、続いてBOP 0.595 gから出発して、実施例 3に記載の方法に従って調製する。エーテルから結晶化後に所期の物質0.35 gを得る； m.p. = 204-208℃。
NMR：δ(ppm)： 1.05： t： 6H； 1.4〜1.8： unres.： 4H； 2.2： t： 2H； 2.4： s： 3H； 2.5〜3.5： unres.： 10 H； 3.6〜4.6： unres.： 5H； 6.8〜7.7： unres.： 11H； 8.3： d： 1H； 10.4： bs： 1H
実施例 12
N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(ピリド-3-イル)エチル]-3-[(2,4-ジクロロ-3-メチルベンゼンスルホニル)フェニルアミノ]プロピオンアミド 二塩酸塩
Figure 0004188695
 この化合物を、DCM 20 ml中の製造例 2.10で得られた粗化合物、製造例 1.10で得られた化合物0.454 g、トリエチルアミン0.326 mlおよびBOP 0.518 gから出発して、実施例 8に記載の方法に従って調製する。得られた物質をDCM/MeOH/2％NH4OH混液(95/5/0.5；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、真空下に濃縮する。EtOAc/イソエーテル混液から結晶化後に所期の物質0.5 gを得る； m.p. = 155℃(分解)。
NMR：δ(ppm)： 1.1： t： 6H； 2.2： mt： 2H； 2.4： s： 3H； 2.7〜3.2： unres.： 6H； 3.8： t： 2H； 4.1： bd： 2H； 5.1： q： 1H； 6.8〜9.0： unres.： 16H； 10.8： s： 1H .
実施例 13
N-[1-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 A) エチル 3-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ]プロピオネート
BOP 0.791 gおよびトリエチルアミン0.226 mlを、DCM 10 ml中の製造例 1.1で得られた化合物0.578 gおよび製造例 2.11で得られた化合物0.430 gの混合物に加え、混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(100/4；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.5 gを得る。
B) 3-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ]プロピオン酸
1N KOH 1.7 mlを、EtOH 10 mlおよびジオキサン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.5 gの混合物に加え、混合物を60℃で4時間加熱する。RTに冷却後、1N HCl 1.7 mlを加え、混合物を真空下に濃縮する。残渣をEtOH中に採取し、再び真空下に濃縮する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
C) N-[1-[4-(N-エチル-N-メチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
BOP 0.403 gおよびトリエチルアミン0.115 mlをDMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物およびピロリジン0.07 mlの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。イソエーテルから結晶化後に所期の物質0.4 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.1： t： 3H； 1.3〜1.85： unres.： 4H； 2.1： s： 3H； 2.2〜3.5： unres.： 12H； 4.2〜5.0： unres.： 2H； 6.8〜8.6： unres.： 18H
実施例 14
N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 A) エチル 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ]プロピオネート
DMF 10 ml中の製造例 1.11で得られた化合物0.599 g、製造例 2.7の工程 Bで得られた化合物0.368 gおよびトリエチルアミン0.184 mlの混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮後に、残渣をEtOAc中に採取し、有機相を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.715 gを得る。
B) 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオニルアミノ]プロピオン酸
1N KOH 1.75 mlを、EtOH 10 mlおよびジオキサン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.715 gの混合物に加え、混合物を60℃で一夜加熱する。1N HCl 1.75 mlを加え、混合物を真空下に濃縮する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
C) N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
トリエチルアミン0.161 mlおよびBOP 0.515 gを、DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物およびピロリジン0.098 mlの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.618 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.8〜1.0： t： 6H； 1.3〜1.7： unres.： 4H； 2.2〜3.5： unres.： 14H； 4.1〜4.8： unres.： 2H； 6.7〜8.4： unres.： 18H
実施例 15
N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(N-エチル-N-イソプロピルカルバモイル)エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 A) エチル 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオニルアミノ]プロピオネート
BOP 0.652 gおよびトリエチルアミン0.205 mlを、DMF 10 ml中の製造例 1.7で得られた化合物0.589 gおよび製造例 2.7の工程 Bで得られた化合物0.410 gの混合物に加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3溶液の混液に注ぎ、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.839 gを得る。
B) 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオニルアミノ]プロピオン酸
1N KOH 1.9 mlを、MeOH 7 ml、EtOH 7 mlおよびジオキサン7 ml中の先の工程で得られた化合物 0.83 gの混合物に加え、混合物をRTで4時間撹拌する。1N HCl 1.9 mlを加え、混合物を真空下に濃縮する。残渣をEtOH/MeOH混液(50/50；v/v)中に採取し、真空下に濃縮し、トルエン中に採取し、再び真空下に濃縮する。所期の物質1.204 gを得る。
C) N-[2-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-1-(N-エチル-N-イソプロピルカルバモイル)エチル]-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド塩酸塩
ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート0.46 gおよびDIPEA 0.33 mlを、DCM 15 ml中の先の工程で得られた化合物0.6 gおよびN-エチルイソプロピルアミン0.126 mlの混合物に加え、混合物をRTで24時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をpH 4のバッファー溶液で抽出し、飽和NaHCO3溶液を加えることにより水相を塩基性化し、DCMで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(95/5；v/v) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.058 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 0.6〜1.4： unres.： 15H； 2.2〜3.3： unres.： 10H； 3.7〜4.9： unres.： 5H； 5.3〜5.8： unres.： 2H； 6.3〜 8.5： unres.： 16H； 10.5： s： 1H
実施例 16
N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-フェニル-3-(キノリン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド 二塩酸塩
Figure 0004188695
 A) エチル 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-フェニル-3-(キノリン-2-スルホニルアミノ)プロピオニルアミノ]プロピオネート
BOP 0.467 gを、DMF 10 ml中の製造例 1.12で得られた化合物0.376 gおよび製造例 2.7の工程 Bで得られた化合物0.421 gの混合物に加え、引き続きトリエチルアミン0.147 mlを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、1N HClで抽出し、酸性の水相を固体のNaHCO3添加により塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.455 gを得る。
B) 3-[4-(ジエチルアミノメチル)フェニル]-2-[3-フェニル-3-(キノリン-2-スルホニルアミノ)プロピオニルアミノ]プロピオン酸
1N NaOH 1.63 mlを、EtOH 20 mlおよびジオキサン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.455 gの混合物に加え、次いで混合物をRTで一夜撹拌する。1N HCl 1.63 mlを加え、混合物を真空下に濃縮する。残渣をトルエン中に採取し、再び真空下に濃縮する。所期の物質を得、精製せずに用いる。
C) N-[1-[4-(ジエチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-フェニル-3-(キノリン-2-スルホニルアミノ)プロピオンアミド 二塩酸塩
トリエチルアミン0.103 mlを、DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物およびピロリジン0.063 mlの混合物に加え、引き続きBOP 0.327 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3溶液の混液に注ぎ、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(95/5；v/v)、次いでDCM/MeOH/NH4OH混液(90/10/0.4；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.086 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.0〜1.9： unres.： 10H； 2.45〜3.55： unres.： 12H； 4.0〜5.0： unres.： 4H； 6.8〜8.9： unres.： 17H； 10.1： s： 1H
実施例 17
N-[1-[4-(エチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 A) N-[1-[4-ホルミルベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
アルミニウム/ニッケル合金3 gを実施例 1の工程 Aで得られた化合物3 gおよび75％蟻酸40 mlの混合物に加え、混合物を2時間還流する。不溶物を吸引ろ去し、その間、熱MeOHで洗浄し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をクロロホルム中に採取し、不溶物を吸引ろ去し、MeOH/クロロホルム混液で洗浄し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をクロロホルム中に採取し、ろ過し、ろ液を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質2.4 gを得る。
B) N-[1-[4-(エチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
MeOH 15 ml中の先の工程で得られた化合物0.5 g、水素化シアノほう素ナトリウム0.057 g、エチルアミン 塩酸塩0.077 gおよびトリエチルアミン0.119 mlの混合物に、AcOHを加えてpH 5とし、混合物をRTで2時間撹拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液、KHSO4/K2SO4バッファー溶液、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(90/10；v/v)、次いでDCM/MeOH/NH4OH混液(90/10/0.4；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取し、MeOH/エーテル混液から結晶化後に所期の物質を0.112 g得る。
NMR：δ(ppm)： 1.0〜1.9： unres.： 7H； 2.3〜3.4： unres.： 10H； 4.0： s： 2H； 4.25〜4.8： unres.： 2H； 6.6〜8.2： unres.： 14H
実施例 18
N-[1-[4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 AcOH 1 mlおよびジメチルアミン 塩酸塩0.129 gを、実施例 17の工程 Aで得られた化合物0.830 gのDCM (10 ml)溶液に加え、引き続きトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム0.456 gを少しずつ加え、混合物をRTで18時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をクロロホルム/MeOH混液(95/5；v/v) で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.52 gを得る。
MH+ = 613
実施例 19
N-[1-[4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド 塩酸塩
Figure 0004188695
 MeOH 15 ml中の実施例 17の工程 Aで得られた化合物0.489 gおよびアゼチジン 塩酸塩0.086 gおよびTEA 116μlの混合物をRTで1時間撹拌する。次に、AcOH 0.072 mlを加え、混合物をRTで15分間撹拌し、水素化シアノほう素ナトリウム0.079 gを加え、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をDCM/MeOH混液(95/5；v/v)、次いでDCM/MeOH/NH4OH混液(95/5/0.5；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた物質をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.115 gを得る。
NMR：δ(ppm)： 1.4〜1.8： unres.： 4H； 2.1〜3.25： unres.： 10H； 3.6〜4.8： unres.： 8H； 6.8- 8.5： unres.： 18H； 10.85： s： 1H
実施例 20
N-[1-[4-(ジブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 A) N-[1-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
亜硝酸ナトリウム0.57 gを、水100 mlおよびジオキサン20 ml中の実施例 1で得られた化合物3.5 gの混合物に加え、混合物を110℃で2時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質2.78 gを得る。
B) N-[1-[4-(クロロメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミドおよびN-[1-[4-(メチルスルホニルオキシメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
トリエチルアミン0.3 mlを、先の工程で得られた化合物1 gのDCM (10 ml)溶液に加え、引き続きメタンスルホニルクロライド0.167 mlを加え、混合物をRTで30分間撹拌する。さらにトリエチルアミン0.3 mlを加え、引き続きメタンスルホニルクロライド0.167 mlを加え、反応混合物を30分間撹拌し、真空下に濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質の混合物0.68 gを得る。
C) N-[1-[4-(ジブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
80％油中水素化ナトリウム0.045 gを、ジブチルアミン0.245 gのTHF (5 ml)溶液に加え、混合物をRTで30分間撹拌する。次いで、先の工程で得られた化合物1 gを加え、混合物をRTで18時間撹拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をクロロホルム/MeOH混液(95/5；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.2 gを得る。
MH+ = 698
実施例 21
N-[1-[4-(ブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
Figure 0004188695
 A) N-[1-[4-(N-ベンジル-N-ブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル) エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
80％油中水素化ナトリウム0.073 gを、N-ブチルベンジルアミン0.397 gのTHF (5 ml)溶液に加え、混合物をRTで30分間撹拌する。次いで、実施例 20の工程 Bで得られた化合物1.5 gを加え、混合物をRTで18時間撹拌する。不溶物を吸引ろ去し、THFで洗浄し、ろ液を真空下に濃縮して、残渣をDCMで抽出し、有機相を0.1N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をクロロホルム/MeOH混液(96/4；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.265 gを得る。
B) N-[1-[4-(ブチルアミノメチル)ベンジル]-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド塩酸塩
1N HCl 0.6 mlを、先の工程で得られた化合物0.47 gのMeOH (5 ml)溶液に加え、引き続き10％パラジウム炭素0.5 g を加え、混合物を13 332 Paの圧力下にRTで18時間水素添加する。触媒をセライト(商標)ろ去し、MeOH/クロロホルム混液で洗浄し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をクロロホルム/MeOH混液(95/5；v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。所期の物質0.12 gを得る。
MH+ = 641
上記の実施例に記載の方法に従って操作して、以下の表ＶＩＩＩに照合される本発明による化合物が調製される。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
表１の実施例の化合物の質量またはDMSO-d6中の200 MHzプロトンNMRスペクトル。
実施例 22：δ(ppm)： 1.2〜1.9： unres.： 10H； 2.5〜3.4： unres.： 12H； 4.2： s： 2H； 4.45： t： 1H； 4.7： t： 1H； 6.8〜8.3： unres.： 16H
実施例 23：δ(ppm)： 1.2： t： 6H； 1.4〜1.75： unres.： 4H； 1.8： s： 3H； 2.2〜3.2： unres.： 12H； 4.0〜4.8： unres.： 4H； 6.5〜8.4： unres.： 17H； 10.4： s： 1H
実施例 24：δ(ppm)： 0.9： t： 6H； 1.3〜1.6： unres.： 4H； 2.2〜3.5： unres.： 20H； 4.2〜4.7： unres.： 2H； 5.85： t： 1H； 6.15： d： 2H； 6.8〜8.3： unres.： 13H
実施例 25：δ(ppm)： 1.0： t： 6H； 1.4〜1.8： unres.： 4H； 2.3〜3.7： unres.： 20H； 4.3〜4.8： unres.： 2H； 6.4〜8.4： unres.： 16H
実施例 26：δ(ppm)： 0.5〜1.0： unres.： 12H； 2.2〜2.9： unres.： 11H； 3.35〜5.0： unres.： 9H； 6.2〜8.4： unres.： 16H
実施例 27：δ(ppm)： 0.5〜1.4： unres.： 18H； 2.2〜3.1： unres.： 8H； 3.15〜4.8： unres.： 10H； 6.2〜8.3： unres.： 16H； 10.35： s： 1H
実施例 28：δ(ppm)： 0.6〜0.9： mt： 6H； 1.3〜1.9： mt： 8H； 2.2〜3.65： mt： 12H； 4.0〜4.9： unres.： 4H； 6.7〜8.5： unres.： 18H； 10.5： bs： 1H
実施例 29：δ(ppm)： 1.0〜1.8： unres.： 16H； 2.2〜3.7： unres.： 10H； 4.0〜4.8： unres.： 4H； 6.7〜8.5： unres.： 18H； 9.2： bs： 1H
実施例 30：δ(ppm)： 1.3〜1.8： unres.： 4H； 2.2〜3.8： unres.： 8H； 3.9〜5.0： unres.： 6H； 6.6〜8.8： unres.： 22H； 11.35： mt： 1H
実施例 31：δ(ppm)： 1.0〜1.3： mt： 6H； 1.4〜1.8： unres.： 4H； 2.2〜3.2： unres.： 12H； 4.0〜4.7： unres.： 4H； 5.2〜5.7： unres.： 2H； 6.2〜8.4： unres.： 16H； 10.2： bs： 1H
実施例 32： MH+ = 629
実施例 33： MH+ = 639
実施例 34：δ(ppm)： 0.5〜1.0： unres.： 6H； 1.25〜1.65： unres.： 6H； 2.1〜3.0： unres.： 11H； 3.2〜4.9： unres.： 5H； 5.2〜5.8： unres.： 2H； 6.2〜8.4： unres.： 16H
実施例 35：δ(ppm)： 0.4〜0.9： unres.： 6H； 1.15〜2.1： unres.： 11H； 2.15〜2.9： unres.： 8H； 3.2〜4.8： unres.： 5H； 5.2〜5.7： mt： 2H； 6.2〜8.3： unres. 16H
実施例 36：δ(ppm)： 0.4〜0.8： unres.： 6H； 1.05〜2.65： unres.： 4H； 2.7〜2.9： unres.： 11H； 3.2〜4.8： unres.： 7H； 5.2〜5.65： unres.： 2H； 6.2〜8.3： unres.： 16H
(a) この化合物を、製造例 1.1で得られた化合物および製造例 2.6で得られた化合物から出発して、実施例 3に記載の方法に従って調製する。
(b) この化合物を、製造例 1.3で得られた化合物および製造例 2.7で得られた化合物から出発して、実施例 3に記載の方法に従って調製する。得られた粗生成物をEtOAcに溶解し、塩酸性エーテルを加えることによりpH 1に酸性化し、エーテルで希釈し、生成した析出物を吸引ろ取する。
(c) この化合物を、製造例 1.5で得られた化合物および製造例 2.7で得られた化合物から出発して、実施例 3に記載の方法に従って調製する。
(b) この化合物を、製造例 1.6で得られた化合物および製造例 2.7で得られた化合物から出発して、実施例 3に記載の方法に従って調製する。
(c) この化合物を製造例 1.8で得られた化合物および製造例 2.8で得られた化合物から出発して、塩酸塩を調製しないで実施例 7に記載の方法に従って調製する。
(f) この化合物を、製造例 1.8で得られた化合物および製造例 2.9で得られた化合物から出発して、実施例 8に記載の方法に従って調製する。
(g) この化合物を、実施例 13の工程 Aに記載の方法に従って、製造例 1.1で得られた化合物および製造例 2.12で得られた化合物から出発し、次いで工程 Bに従って1N KOHで鹸化し、工程 Cに従ってピロリジンとカップリングさせて調製する。工程 Cの最後に、EtOAc中で塩酸性エーテルの添加により塩酸塩を生成。
(g) この化合物を、実施例 13の工程 Aに記載の方法に従って、製造例 1.1で得られた化合物および製造例 2.13で得られた化合物から出発し、次いで工程 Bに従って1N KOHで鹸化し、工程 Cに従ってピロリジンとカップリングさせて調製する。上記の(g)に従って塩酸塩を調製。
(h) この化合物を、実施例 15の工程 Bで得られた化合物およびN-メチルシクロペンチルアミンから出発して、実施例 13の工程 Cに記載の方法に従って調製する。得られた物質をDCM/MeOH/NH4OH混液(95/5/0.4；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いでEtOAc/塩酸性エーテル中で塩酸塩を生成させる。
(i) この化合物を、実施例 15の工程 Bで得られた化合物およびピロリジンから出発して、実施例 13の工程 Cに記載の方法に従って調製する。得られた物質をDCM/MeOH/NH4OH混液(95/5/0.4；v/v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いでEtOAc/塩酸性エーテル中で塩酸塩を生成させ、MeOH/エーテルから結晶化させる。
(h) この化合物を、実施例 18の工程 Aで得られた化合物および2-アミノエタノールから出発して、実施例 17に記載の方法に従って調製する。
(i) この化合物を、実施例 17の工程 Aで得られた化合物およびピロリジンから出発して、実施例 18に記載の方法に従って調製する。
(j) この化合物を、実施例 8に記載の方法に従って、製造例 1.7で得られた化合物および製造例 2.15で得られた化合物から出発し、クロマトグラフィーまたは塩化を実施せずに調製する。
(k) この化合物を、実施例 8に記載の方法に従って、製造例 1.7で得られた化合物および製造例 2.16で得られた化合物から出発し、クロマトグラフィーまたは塩化を実施せずに調製する。
(l) この化合物を、実施例 8に記載の方法に従って、製造例 1.7で得られた化合物および製造例 2.17で得られた化合物から出発して、クロマトグラフィーまたは塩化を実施せずに調製する。
実施例 37
Figure 0004188695
 A) (R) N-[1-(4-シアノベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-[N-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)アミノ]プロピオンアミド
この化合物を、製造例 2.18の化合物に製造例 1.17の化合物を作用させて得る。
B) (R) N-[1-(4-ホルミルベンジル)-2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-3-[N-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)アミノ]プロピオンアミド
先の工程の化合物550 mgを、ピリジン/酢酸/水混液(2/1/1) 16 mlに0℃で加え、NaH2PO2・H2O 1.3 gおよびラネーニッケル260 mgを加える。反応媒体を55℃で2時間加熱し、次いでセライト(商標)ろ過し、EtOH/DCM混液(1/1)ですすぎ、ろ液を濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、次いで水(2回)、飽和NaHCO3溶液、水、5％ KHSO4溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄する。所期の物質を得、精製せずに次の工程で用いる。
126
C) 先の工程で得られた物質をジクロロメタン10 mlに加え、メチルtert-ブチルアミン160μlおよびNaHB(OAc)3 264 mgを用いて処理する。RTで24時間撹拌後に、媒体をDCMで希釈し、次いで水(2回)、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄する。EtOAc/Et2O (1/1；v/v)中の化合物の溶液にHClガスで飽和したEt2O溶液を加えることにより塩酸塩を調製する。所期の化合物を0.36 g得、それをEtOAc/Et2O混液から結晶化する； m.p. = 166℃。
Figure 0004188695
 NMR： 1.4〜2.05 ppm： unres.： 13H； 2.2〜4.8 ppm： unres.： 16H； 6.15 ppm： s： 2H； 6.65〜7.8 ppm： unres.： 9H； 8.5 ppm： d： 1H； 9.95 ppm： bs： 1H
実施例 38
Figure 0004188695
 A) (R,R)-2-((3-(N-Boc)アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロパノイル)アミノ)-3-(4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
製造例 1.13で得られた化合物237 mgおよび製造例 2.19で得られた化合物を、DCM 10 ml中のBOP 303 mgおよびDIPEA 360μlと混合する。RTで3時間撹拌後に、混合物を濃縮乾固する。残渣をEtOAcで抽出し、次いで水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄する。所期の化合物420 mgを得る。
B) (R,R)-2-((3-アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロパノイル)アミノ)-3-(4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド、2TFA
先の工程の化合物420 mgをTFA 15 mおよびDCM 20 mlに加える。RTで2時間撹拌後に、混合物を濃縮乾固する。所期の化合物0.504 gを得、それをEt2Oから結晶化する。
C) (R,R)-2-((3-ナフタレン-2-スルホニルアミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロパノイル)アミノ)-3-(4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
先の工程の化合物500 mgを、DCM 5 ml中の2-ナフタレンスルホニルクロライド153 mgおよびDIPEA 354μlと混合し、混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、次いで水、引き続き飽和NaHCO3溶液で洗浄する。HClで飽和したEt2O溶液を化合物のEtOAcの溶液に添加することにより塩酸塩を調製する。所期の化合物0.280 gを得る。
NMR： 0.6〜1.6 ppm： unres.： 18H； 2.2〜3.1 ppm： unres.： 7H； 3.4〜5.8 ppm： unres.： 9H； 6.3〜8.6 ppm： unres.： 16H； 9.1 ppm： bs： 1H
Figure 0004188695
 上記の実施例のように操作して、表ＩＸに記載の式(I)の本発明による化合物が調製される。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
実施例 39： NMR： 1.3〜1.8 ppm： unres. 4H； 2.2〜3.6 ppm： unres.： 21H； 4.2〜4.8 ppm： unres.： 2H； 6.8〜8.4 ppm： unres.： 18H； 10.2 ppm： bs： 1H
実施例 41： NMR： 1.1〜1.8 ppm： unres.： 10H； 2.4〜3.4 ppm： unres.： 12H； 4.2 ppm： bs： 2H； 4.4〜4.8 ppm： unres.： 2H； 6.5〜8.5 ppm： unres.： 18H； 10.3 ppm： bs： 1H
実施例 42： NMR： 1.2〜2 ppm： unres.： 10H； 2.4〜3.3 ppm： unres.： 12H； 4.2〜4.9 ppm： unres.： 4H； 6.9〜9.1 ppm： unres.： 14H； 10.2 ppm： bs： 1H
実施例 43： NMR： 1〜1.8 ppm： unres.： 10H； 2.2〜3.5 ppm： unres.： 18H； 4〜5 ppm： unres.： 4H； 6.6〜8.7 ppm： unres.： 17H； 10.7 ppm： bs： 1H
実施例 44： NMR； 1.2 ppm： mt： 6H； 1.4〜1.8 ppm： unres.： 4H； 2.2〜3.3 ppm： unres.： 15H； 4.1〜4.9 ppm： unres.： 4H； 6.8〜8.1 ppm： unres.： 12H； 8.35 ppm： d： 1H； 8.9 ppm： d： 1H； 10.25 ppm： bs： 1H
実施例 47： NMR： 0.5〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.1〜3.1 ppm： unres.： 11H； 3.6〜5 ppm： unres.： 5H； 6.2〜8.5 ppm： unres.： 22H； 10.1 ppm： bs： 1H
実施例 48： NMR： 1 ppm： s： 9H； 1.2〜1.7 ppm： unres.： 4H； 1.9 ppm： s： 3H； 2.2〜3.5 ppm： unres.： 10H； 4.1〜4.75 ppm： unres.： 2H； 6.7〜8.4 ppm： unres.： 18H
実施例 49： NMR： 0.95 ppm： t： 6H； 2.1〜3.6 ppm： unres.： 10H； 4.4〜5.1 ppm： unres.： 2H； 6.6〜8.6 ppm： unres.： 23H
実施例 50： NMR： 0.5〜1 ppm： unres.： 6H； 1.7〜3.5 ppm： unres.： 16H； 4〜5 ppm： unres.： 5H； 5.2〜5.7 ppm： unres.： 2H； 6.2〜8.4 ppm： unres.： 21H； 10.7 ppm： bs： 1H
実施例 51： NMR： 0.4〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.1〜3.1 ppm： unres.： 11H；
3.6〜4.8 ppm： unres.： 5H； 6.6〜8.5 ppm： unres.： 17H； 10 ppm： bs： 1H
実施例 52： NMR： 1.15 ppm： t： 6H； 2.2 ppm： t： 2H； 2.5 ppm： s： 3H； 2.7〜3.1 ppm： unres.： 6H； 3.8 ppm： t： 2H； 4.15 ppm： d： 2H； 4.9 ppm： q： 1H； 6.9〜7.7 ppm： unres.： 16H； 8.5 ppm： d： 1H； 10.5 ppm： bs： 1H
実施例 53： NMR： 0.4〜1.5 ppm： unres.： 20H； 2〜2.85 ppm： unres.： 11H； 3.3〜4.8 ppm： unres.： 5H； 5.2〜5.7 ppm： 2s： 2H； 6.2〜8.3 ppm： unres.： 16H
実施例 54： NMR： 1.4 ppm： s： 9H； 2〜2.6 ppm： unres.： 8H； 2.9 ppm： d： 2H； 3.6〜4.6 ppm： unres.： 4H； 4.9 ppm： q： 1H； 6.9〜7.7 ppm： unres.： 16H； 8.5 ppm： d： 1H； 9.9 ppm： bs： 1H
実施例 55： NMR： 1.15 ppm： t： 6H； 2.4 ppm： s： 3H； 2.8〜3.1 ppm： unres.： 6H； 3.75 ppm： t： 2H； 4.15 ppm： d： 2H； 4.9 ppm： q： 1H； 5.95 ppm： s： 2H； 6.4〜7.7 ppm： unres.： 14 H； 8.4 ppm： d： 1H； 10.1 ppm： bs： 1H
実施例 56： NMR： 0.7〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.2 ppm： t： 2H； 2.3〜3.1 ppm： unres.： 12H； 3.6〜5 ppm： unres.： 6H； 6 ppm： s： 2H； 6.4〜7.7 ppm： unres.： 9H； 8.3 ppm： dd： 1H； 10.2 ppm： bs： 1H
実施例 57： NMR： 1.05 ppm： ds： 9H； 1.85 ppm： ds： 3H； 2.1〜3.4 ppm： unres.： 6H； 4.3〜4.9 ppm： unres.： 2H； 5.2〜5.8 ppm： 2ds： 2H； 6.1〜8.4 ppm： unres.： 21H
実施例 60： NMR： 1.25 ppm： t： 6H； 2.3 ppm： mt： 2H； 2.5 ppm： s： 3H； 3 ppm： mt： 6H； 3.85 ppm： t： 2H； 4.25 ppm： d： 2H； 5.25 ppm： q： 1H； 6.1 ppm： s： 2H； 6.4〜9.2 ppm： unres.： 14H； 10.7 ppm： bs： 1H
実施例 61： NMR： 1.2 ppm： t： 6H； 2.3 ppm： mt： 2H； 2.5 ppm： s： 3H； 2.7〜3.3 ppm： unres.： 6H； 3.9 ppm： t： 2H； 4.2 ppm： d： 2H； 5.1 ppm： q： 1H； 6.1〜7.8 ppm： unres.： 14H； 8.45 ppm： d： 1H； 10.6 ppm： bs： 1H
実施例 62： NMR： 0.5〜1.4 ppm： unres.： 12H； 2〜5 ppm： unres.： 16H； 5.95〜8.5 ppm： unres.： 16H
実施例 64： NMR： 0.6〜1.3 ppm： unres.： 15H； 2.2〜3.25 ppm： unres.： 9H； 3.4〜5 ppm： unres.： 8H； 5.3〜5.8 ppm： unres.： 2H； 6.3〜8.5 ppm： unres.： 16H
実施例 65： NMR： 0.85 ppm： td： 6H； 2.1〜2.9 ppm： unres.： 8H； 3.2〜4.7 ppm： unres.： 6H； 5.2〜5.8 ppm： unres.： 3H； 6.1〜8.3 ppm： unres.： 19H
実施例 68： NMR： 0.6〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2〜3.1 ppm： unres.： 17H； 3.6〜5 ppm： unres.： 6H； 6.7〜7.7 ppm： unres.： 10H； 8.3 ppm： dd： 1H； 9.9 ppm： bs： 1H
実施例 69： NMR： 0.65〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.15 ppm： t： 2H； 2.25 ppm： s： 3H； 2.3〜3.1 ppm： unres.： 9H； 3.7〜5 ppm： unres.： 6H； 7〜7.7 ppm： unres.： 11H； 8.4 ppm： dd： 1H； 9.9 ppm： bs： 1H
実施例 71： NMR： 1.2 ppm： t： 6H； 2.1〜2.6 ppm： unres.： 5H； 2.8〜3.5 ppm： unres.： 6H； 3.9 ppm： t： 2H； 4.2 ppm： bd： 2H； 5.2 ppm： q： 1H； 7〜7.8 ppm： unres.： 13H； 8.9 ppm： d： 1H； 10.4 ppm： bs： 1H； 14.4 ppm： bs： 2H
実施例 72： NMR： 1〜1.9 ppm： unres.： 10H； 2.2 ppm： t： 2H； 2.5 ppm： s： 3H； 2.6〜3.5 ppm： unres.： 10H； 3.75 ppm： t： 2H； 4.15 ppm： d： 2H； 4.5 ppm： q： 1H； 6 ppm： s： 2H； 6.3〜7.7 ppm： unres.： 9H； 8.3 ppm： d： 1H； 10.2 ppm： s： 1H
実施例 73： NMR： 0.9 ppm： mt： 6H； 1.3 ppm： mt： 2H； 1.9〜2.2 ppm： unres.： 5H； 2.25〜3.6 ppm： unres.： 12H； 4.2 ppm： mt： 1H； 4.55 ppm： mt： 1H； 5.2〜5.7 ppm： unres.： 2H； 6.2〜8.4 ppm： unres.： 17H
実施例 74： NMR： 0.9 ppm： mt： 6H； 1.3〜3.5 ppm： unres.： 19H； 4.3〜4.8 ppm： unres.： 2H； 5.2〜5.7 ppm： unres.： 2H； 6.2〜8.4 ppm： unres.： 16H
実施例 77： NMR： 0.5〜1.4 ppm： unres.： 18H； 2.1〜3 ppm： unres.： 8H； 3.3〜4.8 ppm： unres.： 7H； 5.2〜5.65 ppm： unres.： 2H； 6.2〜8.4 ppm： unres.： 16H； 9.15 ppm： s： 1H
実施例 78： NMR： 1.4 ppm： s： 9H； 2.2〜2.75 ppm： unres.： 5H； 2.9 ppm： t： 2H； 3.8 ppm： mt： 1H； 4.5 ppm： mt： 2H； 5 ppm： mt： 1H； 5.1〜5.7 ppm： 2ds： 2H； 6.2〜9.1 ppm： unres.： 20H； 9.6 ppm： s： 1H
実施例 79： NMR： 0.7〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.1〜3.1 ppm： unres.： 11H； 3.7〜5 ppm： unres.： 6H； 7.1〜8.2 ppm： unres.： 16H； 10.85 ppm： s： 1H
実施例 80： NMR： 0.7〜1.4 ppm： unres.： 12H； 2.2〜3.2 ppm： unres.： 14H； 3.7〜5 ppm： unres.： 6H； 7〜8.8 ppm： unres.： 11H； 10.8 ppm： s： 1H
実施例 82： NMR： 0.7〜1.5 ppm： unres.： 12H； 2.4〜3.3 ppm： unres.： 14H； 4〜5.1 ppm： unres.： 6H； 7.2〜9 ppm： unres.： 11H； 10.8 ppm： s： 1H
実施例 83： NMR： 1.4 ppm： s： 9H； 2〜3 ppm： unres.： 10H； 3.6〜4.6 ppm： unres.： 4H； 4.9 ppm： mt： 1H； 5.95 ppm： s： 2H； 6.3〜7.7 ppm： unres.： 14H； 8.4 ppm： d： 1H； 9.65 ppm： bs： 1H
実施例 84： NMR： 0.6〜1.4 ppm： unres.： 12H； 2.4〜3.2 ppm： unres.： 11H； 3.8〜5.1 ppm： unres.： 6H； 7〜8.9 ppm： unres.： 15H； 10.9 ppm： bs： 2H
実施例 85： NMR： 1 ppm： t： 6H； 2.3〜3.7 ppm： unres.： 10H； 4.7 ppm： mt： 1H； 5 ppm： mt： 1H； 5.1〜5.8 ppm： 2ds： 2H； 6.2〜8.8 ppm： unres.： 20H； 12.15 ppm： sd： 1H
実施例 86： NMR： 1.2〜2.55 ppm： unres.： 16 H； 2.85 ppm： mt： 2H； 3.1〜4.4 ppm： unres.： 5H； 4.9 ppm： mt： 1H； 6.8〜7.6 ppm： unres.： 16H； 8.4 ppm： d： 1H； 10.6 ppm： bs： 1H
実施例 87： NMR： 0.6〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.2 ppm： t： 2H； 2.35〜3.1 ppm： unres.： 12H； 3.7〜5 ppm： unres.： 6H； 6.9〜7.8 ppm： unres.： 9H； 8.3 ppm： dd： 1H； 10.1 ppm： bs： 1H
実施例 88： NMR： 0.7〜1.3 ppm： unres.： 12H； 2.3 ppm： t： 2H； 2.4〜3.1 ppm： unres.： 12H； 3.5〜5 ppm： unres.： 6H； 7〜7.7 ppm： unres.： 10H； 8.4 ppm： dd： 1H； 10 ppm： bs： 1H
実施例 89： NMR： 1.05 ppm： s： 9H； 1.85 ppm： s： 3H； 2.2 ppm： t： 2H； 2.6 ppm： s： 3H； 2.8 ppm： mt： 2H； 3.4 ppm： s： 2H； 3.7 ppm： s： 2H； 4.9 ppm： mt： 1H； 5.95 ppm： s： 2H； 6.3〜8.6 ppm： unres.： 14H
実施例 90： NMR： 1.5 ppm： s： 9H； 2.2〜2.6 ppm： unres.： 8H； 3 ppm： unres.： 2H； 3.8〜4.6 ppm： 2 unres.： 4H； 5.2 ppm： unres.： 1H； 7〜9.2 ppm： unres.： 17H； 10 ppm： bs： 1H
実施例 91： NMR： 1.5 ppm： s： 9H； 2.3 ppm： t： 2H； 2.4〜2.6 ppm： unres.： 6H； 3 ppm： bd： 2H； 3.8〜4.1 ppm： unres.： 3H； 4.4〜5 ppm： unres.： 2H； 6 ppm： s： 2H； 6.6〜7.8 ppm： unres.： 14H； 8.5 ppm： d： 1H； 10.4 ppm： bs： 1H
実施例 94： NMR： 0.9 ppm： t： 6H； 2.1〜3.7 ppm： unres.： 14H； 4.50 ppm： mt： 1H； 5〜5.7 ppm： unres.： 3H； 6〜8.6 ppm： unres.： 20H
実施例 95： NMR： 0.95 ppm： t： 6H； 2.1〜2.7 ppm： unres.： 9H； 3〜4 ppm： unres.： 9H； 5.4 ppm： q： 1H； 6.05 ppm： s： 2H； 6.4〜7.8 ppm： unres.： 13H； 8.7 ppm： d： 1H
実施例 99： NMR： 1.5 ppm： s： 9H； 1.9〜2.55 ppm： unres.： 10H； 2.6〜3.1 ppm： unres.： 6H： 3.75〜4.8 ppm： unres.： 4H； 5.05 ppm： mt： 1H； 6.7〜7.8 ppm： unres.： 14H； 8.55 ppm： d： 1H； 9.4 ppm： bs： 1H
実施例 101： NMR： 0.5〜1.4 ppm： unres.： 18H； 2.1〜3 ppm： unres.： 7H； 3.3〜4.9 ppm： unres.： 11H； 6.1〜8.4 ppm： unres.： 16H； 9.1 ppm： bs： 1H
実施例 102： NMR： 0.8〜1.2 ppm： unres.： 6H； 1.5 ppm： s： 9H； 2.2〜3.1 ppm： unres.： 13H； 3.7〜5.1 ppm： unres.： 6H： 6.1 ppm： s： 1H； 6.5〜7.8 ppm： unres.： 9H； 8.3〜8.6 ppm： unres.： 1H； 9.5 ppm： bs： 1H
実施例 103： NMR： 0.8〜1.5 ppm： unres.： 12H； 2.35 ppm： t： 2H； 2.5 ppm： s： 6H； 2.6〜3.1 ppm： unres.： 5H； 3.45 ppm： mt： 1H； 3.8〜5.1 ppm： unres.： 6H； 6.15 ppm： s： 2H； 6.5〜7.8 ppm： unres.： 9H； 8.3〜8.6 ppm： unres.： 1H； 10.5 ppm： bs： 1H
実施例 104： NMR： 0.7 ppm： mt： 6H； 1.4 ppm： s： 9H； 2.2〜3 ppm： unres.： 10H； 3.8 ppm： mt： 1H； 4.3〜4.9 ppm： unres.： 4H； 5.2〜5.7 ppm： 2s： 2H； 6.2〜8.4 ppm： unres.： 16H； 9.5 ppm： s： 1H
実施例 105： NMR： 1.4〜2.4 ppm： unres.： 14H； 2.5 ppm： s： 6H； 2.65〜5 ppm： unres.： 12H； 6.1 ppm： s： 2H； 6.5〜7.8 ppm： unres.： 9H； 8.45 ppm： d： 1H； 10.8 ppm： bs： 1H
実施例 106： MH+： 765
実施例 107： MH+： 765
実施例 108： NMR： 0.6〜1.4 ppm： unres.： 15H； 2.1〜3.5 ppm： unres.： 11H； 3.6〜4.9 ppm： unres.： 5H； 5.2〜5.7 ppm： 2s： 2H； 6.2〜6.5 ppm： unres.： 3H； 7〜8.4 ppm： unres.： 13H； 9.8 ppm： bs： 1H
実施例 109： NMR： 0.5〜1.5 ppm： unres.： 18H； 2.1〜3 ppm： unres.： 10H； 3.4〜4.9 ppm： unres.： 7H； 5.75〜5.80 ppm： 2s： 2H； 6.2〜6.65 ppm： unres.： 3H； 7〜7.6 ppm： unres.： 7H； 8.1〜8.4 ppm： unres.： 2H； 8.8 ppm： bs： 1H
実施例 110
Figure 0004188695
 DCM 10 ml中の製造例 3.8の化合物250 mg、2-ナフタレンスルホニルクロライド74 mgおよびDIPEA 171μlを含む混合物をRTで一夜撹拌する。媒体を濃縮乾固し、次いでEtOAc中に採取し、水および飽和NaHCO3溶液で洗浄する。得られる溶液をpH 2のバッファーで抽出し、次いで飽和NaHCO3溶液でpH 8に塩基性化する。この混合物をDCMで抽出し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。得られる混合物をEtOAc/Et2O混液中に採取し、塩酸性エーテルの添加により塩酸塩を調製する。所期の化合物140 mgを得る。
NMR： 0.7〜2.1 ppm： unres.： 18H； 2.3〜3.2 ppm： unres.： 9H； 3.3 ppm： mt： 1H； 3.8〜5 ppm： unres.： 4H； 5.4〜5.8 ppm： 2s： 2H； 6.4〜6.8 ppm： unres.： 3H； 7.1〜8.2 ppm： unres.： 11H； 8.2〜8.5 ppm： mt： 2H； 9.4〜10.3 ppm： 2 bs： 1H
Figure 0004188695
 MH+： 727
実施例 111
Figure 0004188695
 この化合物を、製造例 3.8の化合物およびJ. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571に従って得られた6-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロライドから出発して、上記の実施例に従って操作して調製する。
NMR： 0.6〜2 ppm： unres.： 18H； 2.2〜3.6 ppm： unres.： 10H； 3.8〜5 ppm： unres.： 7H； 5.4〜5.8 ppm： 2s： 2H； 6.3〜6.6 ppm： unres.： 3H； 7.1〜8.1 ppm： unres.： 10H； 8.1〜8.5 ppm： unres.： 2H； 9.4〜10.2 ppm： 2bs： 1H
Figure 0004188695
 MH+： 757
実施例 111a
Figure 0004188695
 実施例 111の化合物152 mgを、DCM 50 mlおよび飽和NaHCO3溶液20 mlの混液に加える。得られた有機相を乾燥し、次いで濃縮し、塩基の形態にある化合物を得る。媒体をDCM 5 ml中に採取し、60％メタ-クロロ過安息香酸75 mgを用いてRTで1時間処理する。反応混合物をDCMで抽出し、次いで有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.14 gを得、それをメチル tert-ブチルエーテルから結晶化させる。
MH+： 773
NMR： 0.6〜1.8 ppm： unres.： 18H； 2.2〜3.4 ppm： unres.： 10H； 3.8 ppm： s： 3H； 4.3〜4.9 ppm： unres.： 4H； 5.4〜5.6 ppm： d： 2H； 6.3 ppm： mt： 3H； 7.1〜7.8 ppm： unres.： 10H
実施例 112
Figure 0004188695
 製造例 3.9で得られた物質225 mgをTFA 3 mlおよびDCM 10 mlに加え、混合物をRTで30分間撹拌する。媒体を濃縮し、次いでiPr2O中でこする。生成した油を傾瀉する。生成した油をDCM 5 ml中に採取し、TEA 100μl次いで2-ナフタレンスルホニルクロライド82 mgを用いて処理し、その間、TEAを加えることによりpH 7を維持する。媒体をRTで一夜撹拌し、次いで濃縮する。それをEtOAcで抽出し、水(3回)および飽和NaCl溶液で洗浄する。塩酸塩を調製し、それをEtOAc/Et2O混液から結晶化させる。
NMR： 0.5〜2 ppm： unres.： 16H； 2.2〜3 ppm： unres.： 11H； 3.2〜4.8 ppm： unres.： 5H； 5.3 and 5.6 ppm： 2s： 2H； 6.3〜6.6 ppm： unres.： 3H； 7〜7.3 ppm： unres.： 2H； 7.4〜7.8 ppm： unres.： 6H； 7.9〜8.1 ppm： unres.： 5H； 8.3 ppm： mt： 1H
Figure 0004188695
 MH+： 727
実施例 113
Figure 0004188695
 この化合物を、製造例 3.8の化合物および製造例 1.33の工程 Aの化合物から出発して、上記の実施例に従って調製する。
MH+： 777
実施例 114
Figure 0004188695
 この化合物を、製造例 3.10の化合物および製造例 1.33の工程 Aに記載のスルホニルクロライドから出発して、上記の実施例に従って調製する。
MH+： 785
本発明による式(Ｉ)のその他の化合物を、上記の方法を用いて調製し、それらの質量スペクトルおよびそれらのNMRスペクトルにより同定した。それを次の2つの表に記載する：
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
 a) これらの化合物のための中間体、スルホニルクロライド(VI)は製造例 1.32に従って得られる。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
 さらに、本発明による種々の化合物は、式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌの種々のスルホン酸ハライドを、式(Ｖ) (ここで、ＹはＣＯＮＲ8Ｒ9を表し、ＺはＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表す)の化合物と反応させることによる「類似反応」方法により調製された。
実施例 319〜335
A) CH3CN 40 mlおよびDCM 10 mlの混液中で製造例 3.2の化合物0.98 gの溶液を調製する。
B) − Aで調製した溶液1.014 ml、すなわち40μmol；
− 式Ｒ1ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロライド1.2当量、すなわち48 μmol；
− 3.64 mmol/gにおけるモルホリノメチルポリスチレン樹脂1.5当量、すなわち樹脂16.5 mg。
をそれぞれ含有するチューブを調製する。
C) チューブをRTで24時間撹拌し、次いでそれぞれを、0.6当量すなわち6 mgのトリス(2-アミノメチル)アミン樹脂を用いて処理する。
各チューブをろ過し、濃縮し、次いで媒体をDMSO中に採取し、所期の化合物をリットルあたり1μmol含む溶液を得る。生成した化合物の性質およびその純度を、HPLC保持時間(RT、分)および質量スペクトルを測定することによりモニターする。
得られた本発明による化合物の溶液をさらに変えることなく、該化合物のブラジキニンＢ1レセプターに対する親和性の測定に用いる。
以下の実施例において、用いられたスルホニルクロライドＲ1ＳＯ2Ｃｌは市場で入手できる。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
実施例 336〜338
A) CH3CN 100 ml中で、製造例 3.1の化合物1.924 gの溶液を調製する。
B)
− Aで調製した溶液941μl、すなわち40 μmol；
− 式Ｒ1ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロライド1.2当量、すなわち48 μmol；
− 3.64 mmol/gにおけるモルホリノメチルポリスチレン樹脂1.5当量、すなわち樹脂16.5 mg；
− 活性化剤として用いられるDMAP/ポリスチレン樹脂0.2当量。
をそれぞれ含むチューブを調製する。
C) チューブをRTで24時間撹拌し、次いでそれぞれを、0.6当量すなわち6 mgのトリス(2-アミノエチル)アミン樹脂を用いて処理する。各チューブをろ過し、濃縮して、次いでDMSO中に採取し、所期の化合物をリットルあたり1 μmol含む溶液を得る。生成した化合物の性質およびその純度を、HPLC保持時間(RT、分)および質量スペクトルを測定することによりモニターする。
得られた本発明による化合物の溶液をさらに変えることなく、該化合物のブラジキニンＢ1レセプターに対する親和性の測定に用いる。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
実施例 339〜353
製造例
(R,R)-2-(((3-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロパノイル)アミノ)-3-(4-(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 A) 実施例 38の工程Bで得られたトリフルオロアセテート8.6 gをDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。乾燥、濃縮後に、乾燥した形態で所期の化合物5.43 gを得る。
B) 製造例 Aの化合物524.7 mgの溶液をCH3CN 25 ml中で調製する。
C) − Bで調製した溶液1ml、すなわち40μmol；
− 式Ｒ1ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロライド1.2当量、すなわち48μmol；
− 3.64μmol/gにおけるモルホリノメチルポリスチレン樹脂1.5当量、すなわち樹脂16.5 mg；
をそれぞれ含むチューブを調製する。
D) チューブをRTで一夜撹拌し、次いで、0.6当量すなわち6 mgのトリス(2-アミノエチル)アミン樹脂を用いてそれぞれを処理する。各チューブをろ過し、濃縮して、次いでDMSO中に採取し、所期の化合物をリットルあたり1μmol含む溶液を得る。生成した化合物の性質およびその純度を、HPLC保持時間(RT、分)および質量スペクトルを測定することによりモニターする。
得られた本発明による化合物の溶液をさらに変えることなく、該化合物のブラジキニンＢ1レセプターに対する親和性の測定に用いる。
Figure 0004188695
Figure 0004188695
Figure 0004188695
実施例 354〜363
製造例
(R,R)-2-(((3-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロパノイル)アミノ)-3-(4-(N-メチルN-シクロペンチルアミノメチル)フェニル)-N-イソプロピル-N,N-ジイソプロピルプロピオンアミド
Figure 0004188695
 この化合物を製造例2.47および1.13で得られた化合物から調製する：これらの2つの化合物を必要な脱保護後に反応させ、脱保護後に、所期の化合物を、ビス(トリフルオロアセテート)に形態で得る。
A) このビス(トリフルオロアセテート) 210 mgをDCM中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。乾燥、濃縮後に、油状の形態で所期の化合物141 mgを得る。
B) CH3CN 20 ml中で、工程 Aの化合物141 mgの溶液を調製する。
C) − 調製した溶液1.48 ml、すなわち20μmol；
− 式Ｒ1ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロライド1.2当量、すなわち24μmol；
− 3.64μmol/gにおけるモルホリノメチルポリスチレン樹脂1.5当量、すなわち樹脂8.24 mg；
をそれぞれ含むチューブを調製する。
D) チューブをRTで一夜撹拌し、次いで、0.6当量すなわち3 mgのトリス(2-アミノエチル)アミン樹脂を用いてそれぞれを処理する。各チューブをろ過し、濃縮して、次いでDMSO中に採取し、所期の化合物をリットルあたり1 μmol含む溶液を得る。生成した化合物の性質およびその純度を、HPLC保持時間(RT、分)および質量スペクトルを測定することによりモニターする。
Figure 0004188695
Figure 0004188695

Claims (8)

  1. 式：
    Figure 0004188695
    ［式中、：
    − Ｒ1はフェニルビニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているナフチル基；テトラヒドロナフチル基；キノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5-イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルから選択される複素環式基；ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イルを表し、該複素環式基は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されており、
    − Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル基；無置換であるか、または２位において２つのフッ素原子で置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル； 2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；1,3-チアゾール-2-イル；1-ベンゾフル-2-イル；1-ベンゾフル-5-イル；フリル；チエン-2-イル；チエン-3-イルから選択される複素環式基を表すか、
    − あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ピリジル；インダニルから選択される複素環式基を表し、Ｒ3は水素を表し、
    − Ｒ4は-ＣＯＮＲ8Ｒ9基；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されているフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、これらの基は無置換であるか、またはメチルで置換されており、
    − Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表し、
    − Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
    − Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表し、
    − Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
    − あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリド-1-イル、2-メチルピペリド-1-イル、4,4-ジメチルピペリド-1-イル、4,4-ジフルオロピペリド-1-イル、4トリフルオロメチルピペリド-1-イル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、アゼピン-1-イルおよびシクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イルから選択される複素環式基を構成し、
    − Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ10は、Ｒ5が-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すときは-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すこともでき、そのときこれらの基は同一であり、
    − Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
    − あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、これらの基は無置換であるか、あるいは１以上のハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチレンもしくはフェニル基で置換されていてもよい］
    の、化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物。
  2. 式(Ｉａ)(ここで、Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3-メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表す)の、請求項１に記載の化合物。
  3. 式(Ｉａ)(ここで、Ｒ2は水素を表し、Ｒ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表す)の、請求項１に記載の化合物。
  4. 式(Ｉａ)(ここで、Ｒ4は-ＣＯＮＲ8Ｒ9基を表し、-ＮＲ8Ｒ9基はジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピロリジニルまたはピペリジル基を表す)の、請求項１に記載の化合物。
  5. 式(Ｉａ)(ここで、Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基(ここで、-ＮＲ11Ｒ12はエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピペリジル基を表す)を表す)の、請求項１に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 0004188695
    ［式中、：
    − Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表し、
    − Ｒ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表し、
    − Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピロリジニルあるいはピペリジル基を構成し、
    − Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピペリジル基を構成している］
    の、請求項２に記載の化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物。
  7. − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((シクロペンチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) N-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)ベンジル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニル-N-(1-ピペリジルカルボニル)プロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(4-クロロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(3-フルオロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(3-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 3-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)フェニル)-2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
    − (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの塩および/またはそれらの溶媒和物および/または水和物。
  8. 式：
    Figure 0004188695
    ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式(Ｉａ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは水素またはＲ1ＳＯ2-基(ここで、Ｒ1は請求項１の式(Ｉａ)の化合物について定義されたか、またはＮ-保護基である)を表す］
    の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
    Figure 0004188695
    ［式中、Ｙが、基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12で置換されたフェニルを表すＲ4を表すとき、Ｚは基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すＲ5を表し、Ｒ11およびＲ12は請求項１の式(Ｉａ)の化合物について定義したとおりであるという条件で、
    Ｙは請求項１の式(Ｉａ)の化合物について定義されたＲ4または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表し、Ｚは請求項１の式(Ｉａ)の化合物について定義されたＲ5または-ＣＮ基を表す］
    の化合物と反応させ、
    − Ｘ=Ｒ1ＳＯ2-、Ｙ=Ｒ4およびＺ=Ｒ5のとき、式(Ｉａ)の所期の化合物が得られ；
    − あるいは、Ｘ(Ｒ1ＳＯ2および/またはＹ(Ｒ4および/またはＺ(Ｒ5のとき、すなわち、Ｘ、ＹおよびＺ基の少なくとも一つが、それぞれＸ=ＨまたはＮ-保護基、Ｙ=(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｚ=-ＣＮを表すとき、このようにして得られる式：
    Figure 0004188695
    の化合物を、次の１以上の工程に付し：
    − ＸがＮ-保護基を表すときこの基は除去され、このようにして得られる式：
    Figure 0004188695
    の化合物を、式：
    Ｒ1ＳＯ2-Hal (VI)
    ［式中、Halはハロゲンを表す］
    のスルホニルハライドと反応させ、
    − Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表すとき、それを加水分解し、このようにして得られる式：
    Figure 0004188695
    の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
    ＨＮＲ8Ｒ9 (ＶＩＩＩ)
    ［式中、Ｒ8およびＲ9は請求項１で式(Ｉａ)の化合物について定義したとおりである］
    の化合物と反応させ、
    − Ｚが-ＣＮ基を表すときは、この基をＲ5に変換する、
    ことを特徴とする、式(Ｉａ)の化合物、それらの塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物の製造方法。
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