WO2008046573A1 - Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren - Google Patents

Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren Download PDF

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Stefan OBERBÖRSCH
Melanie Reich
Stefan Schunk
Sabine Hees
Ruth Jostock
Michael Engels
Achim Kless
Thomas Christoph
Klaus Schiene
Tieno Germann
Edward Bijsterveld
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Definitions

  • the present invention relates to substituted sulfonamide derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted sulfonamide derivatives for the preparation of medicaments.
  • the bradykinin 1 receptor (B1 R) is not or only weakly expressed in most tissues.
  • the expression of the B1 R is inducible on different cells. For example, in the course of inflammatory reactions, a rapid and pronounced induction of the B1 R on neuronal cells but also various peripheral cells such as fibroblasts, endothelial cells, granulocytes, macrophages and lymphocytes. Thus it comes in the course of
  • IL-1 interleukin-1
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor alpha
  • B1 R antagonists in acute and, in particular, chronic inflammatory diseases.
  • diseases of the respiratory tract include diseases of the respiratory tract (bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, etc.), inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, CD / Crohn's disease, etc.), neurological diseases (multiple sclerosis, neurodegeneration, etc.), Inflammation of the skin (atopic dermatitis, psoriasis, bacterial infections, etc.) and mucous membranes (Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.), rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), septic shock and reperfusion syndrome (after heart attack, stroke).
  • bradykinin (receptor) system is also involved in the regulation of angiogenesis (potential as an angiogenesis inhibitor in cancer as well as macular degeneration in the eye) and B1 R knockout mice are protected from the induction of obesity by a high-fat diet (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1 R antagonists are therefore also suitable for the treatment of obesity.
  • B1 R antagonists are particularly suitable for the treatment of pain, in particular inflammatory pain and neuropathic pain (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), here in particular diabetic neuropathy (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143).
  • B1R modulators in particular those which preferentially bind to both the rat receptor and the human receptor.
  • An object of the invention was therefore to provide new compounds which are particularly suitable as pharmacological agents in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or
  • the invention relates to substituted sulfonamide derivatives of the general formula I.
  • R 1 represents aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, optionally linked via a C 1-6 -alkyl chain which may be saturated or unsaturated, branched or unbranched,
  • R 2 is OH, OC 1-6 alkyl or F.
  • R 3 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; stands;
  • IOR 4 and R 4a are independently H, Ci 6 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; F; Cl; Each aryl is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a C -3 alkyl aryl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • Z is O, CH 2 or NR N , where R N is H; C 1-6 alkyl; Phenyl, C 3-8 -cycloalkyl, methyl-C 3-8 -cycloalkyl or benzyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; means; 0 R 5 and R 5a are independently H; or C 1-6 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; OH, OCi-e-alkyl, F 1 Cl, phenoxy or benzyloxy; stand;
  • R 6 for H; C 1-6 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; a Ci -3 - alkyl chain linked aryl or C 3- ⁇ -cycloalkyl; or with Q together, including the adjacent nitrogen, forming a four, five, six or 0 seven-membered ring which may be saturated or unsaturated and another heteroatom may contain O, S or N, to which another five- or six-membered ring , saturated or unsaturated, may be fused; wherein in the case of the common ring closure Q for ?
  • Q is a single bond, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, or
  • ⁇ represents a single bond or a double bond
  • the compounds have an affinity for the B1R receptor.
  • substituted in the context of this invention means the replacement of an H atom by a substituent specified in more detail elsewhere.
  • Ci- 3 alkyl and “Ci 6 alkyl” includes within the meaning of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which have branched or straight chained and unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, having 1 to 3 C atoms and 1 to 6 carbon atoms, ie Ci -3 -Alkanyle, C 2-3 alkenyls, and C 2-3 - alkynyl or C 1-6 -Alkanyle, C 2- 6 alkenyls, and C 2 - 6 alkynyls.
  • alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, i.a. Phenyle and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Particularly advantageous is the phenyl radical.
  • heteroaryl means a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic system Preferred heteroatoms are nitrogen It is preferred that the heteroaryl moiety is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl , Pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl,
  • aryl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl and "aryl or heteroaryl bonded via C 1-6 -alkyl” mean, for the purposes of the present invention, that C 1-3 -alkyl or d 1-4 -alky! and aryl or heteroaryl as defined above Have meanings and the aryl or heteroaryl radical via a Ci_ 3 alkyl group or a Ci- 6 alkyl group is bonded to the compound of general structure I.
  • Particularly advantageous for the purposes of this invention is phenyl, benzyl and phenethyl.
  • aryl and “heteroaryl” are understood as meaning “mono- or polysubstituted” the substitution of one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl , Br, I, CN, NH 2 , NH-d- ⁇ -alkyl, NH-d- ⁇ -alkyl-OH, N (d- ⁇ -alkyl) 2 , N (Ci -6 -
  • Alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, Sd-beta-alkyl, OH, Od-beta-alkyl, O-Ci- 6 alkyl-OH, C ( O) Ci-e-alkyl, NHSO 2 d- ⁇ Alkyl, NHCOd- ⁇ -alkyl, CO 2 H, CH 2 SO 2 -phenyl, CCVd- ⁇ -alkyl, OCF 3 ,
  • the multiple substitution takes place with the same or different substituents.
  • aryl or “heteroaryl” preferred substituents are -F, -Cl, CF 3 , CH 3 or OCH 3 .
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically-in particular at Use in humans and / or mammals - are compatible. Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl- benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid. Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid.
  • Preferred for the purposes of this invention are substituted sulfonamide derivatives of the general formula I in which m is 0, 1, 2 or 3 n is 1 or 2 p is 0, 1 or 2
  • R 1 is aryl or heteroaryl, unsubstiuiert or substituted one or more times, optionally joined via a C 6 alkyl chain which may be saturated or unsaturated, may be branched or unbranched, is,
  • R 2 is OH, OC ⁇ alkyl or F.
  • R 3 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; stands;
  • R 4 and R 4a are independently H, Ci 6 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; F; Cl; Each aryl is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or aryl linked via a C 1-3 -alkyl chain, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Z is O, CH 2 or NR N , where R N is H; C 1-6 alkyl; Phenyl, C 3-8 -cycloalkyl, methyl-C 3 - 8 -cycloalkyl or benzyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; means;
  • R 5 and R 5a are independently H; or Ci-e-alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; OH, OCi- ⁇ -alkyl, F, Cl, phenoxy or benzyloxy; stand;
  • R 6 for H; Ci- 6 alkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; a Ci -3 - linked chain alkyl aryl or C 3-8 cycloalkyl; or forms together with Q together with the adjacent nitrogen a four-, five-, six- or seven-membered ring which may be saturated or unsaturated and may contain another heteroatom O, S or N to which another five- or six-membered ring, saturated or unsaturated, may be fused; wherein in the case of the common ring closure Q for
  • Q is a single bond, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, or
  • Aryl substituted and “heteroaryl substituted” the one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-de-alkyl , NH-C 1-6 alkyl-OH, N (Ci 6 alkyl) 2, N (Ci-6-alkyl-OH) 2, NO 2, SH, S-Ci -6 alkyl, OH, O- Ci -6 alkyl, O-Ci-6-alkyl-OH,
  • Ci.6-alkyl CO 2 H, CH 2 SO 2 -phenyl, CO 2 -C -6 alkyl, OCF 3, CF 3, .
  • Ci 6 alkyl phenyl, pyridyl, thienyl or furyl
  • R 1 is phenyl, pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl, pyrazolyl, imidazolyl , Thiazolyl, oxadiazolyl, isoxazoyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl or ox
  • R 1 is thienyl, phenyl, benzyl, phenethyl, or pyridyl linked via a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - chain, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted, in particular Pyridyl, or thienyl, phenyl or benzyl, unsubstituted or substituted.
  • Particularly preferred substituents here are -F, -Cl, Br, I or CF 3 .
  • phenyl group monosubstituted phenyl groups are particularly preferred in the 2-, 3-, or 4-position, in particular in the 3- or 4- position.
  • Particularly preferred are compounds in which R 1 is selected from 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl, preferably 3-pyridinyl or 4-pyridinyl, in particular 3-pyridinyl.
  • R 1 preferably represents a group of the type
  • R1 is a group of the type
  • the phenyl group may be unsubstituted or substituted by one or more, identical or different substituents.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3 , in particular -F, -Cl, -Br and -CF 3 , wherein in 2-, 3-, or 4-position, especially in the 3- or 4-position, monosubstituted phenyl groups are particularly preferred.
  • R 1 may preferably be 2-thienyl, optionally monosubstituted or polysubstituted, preferably unsubstituted, represent.
  • Substituted sulfonamide derivatives of the general formula I in which R 3 is phenyl, naphthyl, thienyl or benzothienyl or benzothiophene, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, are also preferred.
  • phenyl is unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituents are preferably selected from the group consisting of -Me, -CF 3 , -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, and wherein the following substitution patterns particularly preferred on the phenyl group are: 2, 4 and 6; 2 and 4 as well as 2 and 6.
  • R 3 is 1-naphthyl, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, especially in the 2-position with methyl-substituted 1-naphthyl.
  • R 3 may also benzothienyl, in particular benzothien-3-yl, unsubstituted, mono- or polysubstituted represent.
  • R 3 is 2-methyl-5-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, benzo [ 1, 3] dioxole, 4-tert-butylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-thchlorophenyl, 2,4-dichloro-6-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3 Trifluoromethylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl, pentafluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2, 4-dimethoxyphen
  • substituted sulfonamide derivatives according to the general formula I, wherein R 4 and R 4a are H.
  • substituted sulfonamide derivatives according to the general formula I, wherein Z is O.
  • substituted sulfonamide derivatives according to the general formula I are preferred in which R 5 and R 5a are H.
  • Q represents a single bond.
  • R 6 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, cyclopropyl, a cyclopropyl linked via a d -3- alkyl chain, or benzyl and Q is a single bond represents.
  • R 6 together with Q, including the adjacent nitrogen, forms a six- or seven-membered ring, preferably a six-membered ring, which may be saturated or unsaturated and another heteroatom O, S or N. may be included, to which another five- or six-membered ring, saturated or unsaturated, may be fused; wherein in the case of the common ring closure Q for
  • the ring may be substituted in any position by phenyl, OH, OR, N, F, Cl, CF 3, or Ci -6 alkyl.
  • the six- or siebehgliedrige ring thus formed contains no further heteroatom.
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • x can be 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and the alkyl chain can be attached to the 2-, 3- or 4-position of the pyridyl group, preferably to the 3- or 4-position, especially to the 3-position -Position;
  • y can be 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, the
  • Phenyl group may be unsubstituted or substituted with one or more identical or different substituents, wherein the substituents are preferably selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, CF 3 , in particular -F, -Cl, Br and CF 3 , wherein in the 2-, 3-, or 4-position, in particular in the 3- or 4-position, monosubstituted phenyl groups are particularly preferred; and 2-thienyl, optionally monosubstituted or polysubstituted, preferably unsubstituted;
  • R 2 is OH or OC 1-6 alkoxy, preferably OH;
  • R 3 is selected from the group consisting of:
  • Phenyl unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, wherein the substituents are preferably selected from the group consisting of -Me, -CF 3 , -F, -Cl, -Br, -I, -OMe 1 and wherein the following substitution patterns on the phenyl group particularly preferred are: 2, 4 and 6; 2 and 4 as well as 2 and 6; Naphthyl, in particular 1-naphthyl, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, in particular in the 2-position with methyl-substituted naphthyl; and benzothienyl, especially benzothien-3-yl, unsubstituted, mono- or polysubstituted;
  • R 4 and R 4a are H, Z is O or CH 2 , in particular O, m is 1 or O, in particular 1, R 5 and R 5a is H,
  • R 4 and R 4a is H
  • R 5 and R 5a is H
  • Q is -CH 2 -
  • R 6 is H, d-4 alkyl, especially methyl and ethyl, C 3-5 cycloalkyl, in particular cyclopropyl, one via a (-CH 2 -) - (2 or -CH -CH 2 -) - bridge-linked C 3 - 5 -cycloalkyl, in particular -C ⁇ -cyclopropyl, phenyl or
  • the compounds according to the invention relate to B1R modulators. Particularly advantageous in this connection are compounds which bind both to the rat receptor and to the human receptor.
  • the compounds according to the invention preferably have an antagonistic effect on the human B1R receptor or the B1R receptor of the rat.
  • the substances according to the invention have an antagonistic effect both on the human B1R receptor and on the B1R receptor of the rat.
  • Particularly preferred are compounds which in the FLIPR assay at a
  • Concentration of 10 ⁇ M at the human B1 R receptor and / or at the B1 R receptor of the rat have an inhibition of at least 15%, 25%, 50%, 70%, 80% or 90%.
  • Very particular preference is given to compounds which have an inhibition at the human B1R receptor and at the B1R receptor of the rat of at least 70%, in particular 80% and especially preferably 90%.
  • the agonistic or antagonistic effect of substances can on the bradykinin receptor 1 (B1R) of the species human and rat using ectopically expressing cell lines (CHO K1 cells) and with the aid of a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) is quantified.
  • the indication in% activation is based on the Ca 2+ signal after addition of Lys-Des-Arg 9 -bradykinin (0.5 nM), or des-Arg 9 -bradykinin (100 nM).
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx after the addition of the agonist. Indicated are% inhibition compared to the maximum achievable inhibition.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of a substituted sulfonamide derivative according to the invention.
  • R 1 "6 , Z, Q, m, n and p have the same meaning as already described in connection with the general formula I.
  • TBTU O-CBenzotriazole-i-YO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (HCl salt - see below)
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • DIPEA N, N-diisopropylamine
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • EDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • PyBOP benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine , Pyridine, diethylamine or DBU, preferably in an organic solvent, for example acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran, to give the sulfonylated amino
  • mesylates or alternative alkylating reagents optionally in the presence of an organic or inorganic base for example sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, DBU or DIPEA, preferably
  • an organic solvent for example, dimethylformamide, acetone, THF, acetonitrile, dioxane or these solvents are reacted as mixtures to the sulfonylated amino esters C.
  • organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the sulfonylated amino esters C are ester cleaved using organic acids such as trifluoroacetic acid, or aqueous inorganic acids such as hydrochloric acid, or using aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate in organic Solvents such as methanol, dioxane, dichloromethane, THF, diethyl ether or in mixtures of these solvents, the sulfonylated amino acids D yield.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, or aqueous inorganic acids such as hydrochloric acid
  • aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate in organic Solvents such as methanol, dioxane, dichloromethane, THF, diethyl ether or in mixtures of these solvents
  • the amino acids D are reacted by reduction to a sulfonylated aminoalcohol E, using metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • the racemic (R and S configuration) or enantiomerically pure (R or S configuration) amino acids K are reduced by reduction to an aminoalcohol L (if not commercially available) using metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine , Diethylamine or DBU, preferably reacted in an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran to the sulfonyl
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine , Pyridine, diethylamine or DBU, preferably in an organic solvent
  • acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran to the sulfonylated amino alcohols N reacted.
  • mesylates or alternative Alkyl michsreagenzien optionally in the presence of an organic or inorganic base, for example sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, DBU or DIPEA preferably in
  • dimethylformamide, acetone, THF, acetonitrile, dioxane or these solvents are reacted as mixtures with the sulfonylated amino alcohols E in an organic solvent.
  • the sulfonylated amino alcohols E are reacted in an alkylation reaction with halogenated ester derivatives using tetrabutylammonium chloride or bromide or tetrabutylammonium hydrogensulfate in a phase transfer reaction using an organic solvent such as toluene, benzene or xylene and an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, Sodium bicarbonate, potassium carbonate or in the presence of an organic or inorganic base, for example metal alkoxides such as sodium, sodium, potassium tert-butoxide, lithium or sodium bases such as lithium diisopropylamide, butyllithium, tert-butyl lithium, sodium or metal hydrides such as potassium hydride, lithium hydride, sodium hydride, diisopropylethylamine or Triethylamine, reacted in an organic solvent such as dichloromethane, THF or
  • the carboxylic acids G are subjected to amide formation using primary or secondary amines in the presence of dehydrating agents such as sodium or magnesium sulfate, phosphorus oxide or reagents such as CDI 1 DCC (optionally polymer bound), TBTU, EDCI, PyBOP or PFPTFA also in the presence of HOAt or HOBt and an organic base, for example DIPEA or pyridine in an organic solvent such as THF, dichloromethane, diethyl ether, dioxane, Implemented DMF or acetonitrile to the compounds of general formula I according to the invention.
  • dehydrating agents such as sodium or magnesium sulfate, phosphorus oxide or reagents
  • CDI 1 DCC optionally polymer bound
  • TBTU TBTU
  • EDCI EDCI
  • PyBOP PyBOP
  • PFPTFA organic base
  • organic base for example DIPEA or pyridine in an organic solvent such as THF, dichloromethane
  • ester derivatives C in a reduction reaction directly to the sulfonylated amino alcohols E using metal hydrides as reducing agents such as LiAIH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent, we THF or diethyl ether, at a temperature of - 20 0 C to reflux temperature, implemented.
  • metal hydrides as reducing agents such as LiAIH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent
  • an organic or inorganic base for example potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate , Sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine or DBU, preferably reacted in a solvent such as water, tetra
  • the carboxylic acids G are reacted in an amide formation as described in Method I to IV to give the compounds of general formula I according to the invention.
  • the separation of diastereomers and / or enantiomers is carried out by methods known to those skilled in the art, for example by recrystallization, chromatography or in particular HPLC chromatography or crystallization with an optionally chiral acid or base and separation of the salts or chiral HPLC chromatography (Fogassy et al. Optical resolution methods, Org. Biomol.Chem 2006, 4, 3011-3030).
  • Particularly suitable for the separation of the diastereomers is RP-HPLC (mobile phase acetonitrile / water or methanol / water).
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive substituted sulfonamide derivative, and optionally suitable additives and / or adjuvants and / or optionally other active ingredients.
  • B1 R was identified especially in pain.
  • substituted sulfonamide derivatives of the invention may be used for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is therefore the use of a substituted sulfonamide derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • B1 R antagonists are useful in the treatment of diabetes, respiratory diseases, inflammatory bowel disease, neurological diseases, inflammation of the skin, rheumatic diseases, septic shock, reperfusion syndrome, obesity and as an angiognosis inhibitor.
  • Another object of the invention is therefore the use of a substituted sulfonamide derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes, respiratory diseases, inflammatory bowel disease, neurological diseases, inflammation of the skin, rheumatic diseases, septic shock, reperfusion syndrome, obesity and as angiognesis inhibitor.
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human who or a treatment of pain, especially chronic pain, requires, by administering a therapeutically significant dose of a substituted sulfonamide derivative according to the invention , or a medicament according to the invention.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, so also Tragermate ⁇ alien, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can as liquid dosage forms in the form of Injekomslosungen, drops or Safte, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols
  • suitable additives and / or adjuvants so also Tragermate ⁇ alien, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can as liquid dosage forms in the form of Injekomslosieux, drops or Safte, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols
  • excipients etc and the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, Intradermally, intramuscularly,
  • the amount of active substance to be administered to the patient varies according to the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 20 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one substituted sulfonamide according to the invention De ⁇ vats applied
  • the pharmaceutical composition may contain a substituted sulfonamide derivative of the invention as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers
  • Another object of the invention is the use of a substituted sulfonamide according to the invention for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate, “DCM” dichloromethane, “DMF” dimethylformamide, “DME” dimethoxyethane “DMSO” dimethyl sulfoxide and “THF” tetrahydrofuran.
  • Equivalents means equivalent molar amounts, “mp” melting point or melting range, “Zers.” Decomposition, "RT”
  • R H, Phenyl, OH, OR N , F, Cl, CF 3 or C 1-4 alkyl
  • Step 2 To a solution of Step 2 (40.8 mmol) dissolved in MeOH (85 mL) and dioxane (85 mL) was added aqueous NaOH (6M, 170 mL, 1.02 mol) and stirred at RT overnight. After cooling to 0 ° C, HCl (6M, 190 ml) was added slowly. The reaction mixture was then extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 200 ml), the combined organic phases dried over Na 2 SO 4 , filtered off and the solvent removed under vacuum. The residue was added with diisopropyl ether, filtered off and washed with diethyl ether.
  • the starting material (30 mmol) was dissolved in THF (100 ml) and MeOH (100 ml), 6N NaOH (150 ml) added and the reaction mixture stirred for 1 h at RT.
  • the solvent was largely distilled off and 6N HCl (155 ml) was added at 0 ° C. After extraction with CH 2 Cl 2 , drying over Na 2 SO 4 , filtration of the drying agent and distilling off the solvent, the crude product was obtained, which was purified by column chromatography.
  • the amine building blocks used are commercially available. Basically possible synthetic routes for the amine building blocks are shown below by way of example selected amine building blocks.
  • Step 2 (15g) in methanol (100ml) was added to palladium hydroxide (20%, 4g) in methanol (50ml). The reaction mixture was hydrogenated at 80 psi for 48 h. After filtration through Celite, the residue was washed with methanol (2 ⁇ 50 ml). The Solvent was removed in vacuo and the solid recrystallized from CH 2 Cl 2 . Yield: 7.8 g (75%)
  • thiophene (10 g) in THF (500 ml) was cooled to -78 0 C and n-BuLi (66 ml) dropwise over 1.5 h at -78 0 C.
  • n-Cbz- 4-piperidone (25 g) in THF (50 ml) dropwise over 20 min at -78 0 C and stirred for 1 h.
  • aqueous saturated NH 4 Cl solution 250 ml
  • Step 2 (10 g) dissolved in ethanol (100 mL) was added KOH (2.7 g) in water (10 mL) and heated at reflux for 24 h. Ethanol was removed under vacuum and water (30 ml) added to the residue and extracted with 20% IPA / CHCl 3 (4 x 40 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed after filtration under vacuum. The residue is recrystallized (50% ethyl acetate / n-hexane, 50 ml). Yield: 3 g (55%)
  • Step 2 To a solution of Step 2 (10 g) in THF (500 ml) was added at -78 0 C n-BuLi (2.5M, 20 ml) dropwise over 30 min and stirred for 20 min. N-Cbz-4-piperidone (8.8 g) in THF (20 ml) was added dropwise over 15 min at -78 0 C and the reaction mixture stirred for 1 h. After warming to 0 ° C., aqueous saturated NH 4 Cl solution (250 ml) was added and the separated organic phase extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 200 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 .
  • Step 3 (7.5 g) in ethanol (80 ml) was added to palladium hydroxide (20%, 1.5 g) in ethanol (70 ml). The reaction mixture was hydrogenated at 80 psi for 2 h. After filtration through Celite, the residue was washed with ethanol (2 ⁇ 50 ml). The solvent was removed under vacuum. Yield 3.2 g (83%)
  • the acid (50 mg, 1 eq.) was combined with the amine (50-70 mg, 1.2 eq.) In CH 2 Cl 2 (3 mL / mmol) using the coupling reagents EDCI (1.5 eq.), HOBt (1 eq .) and DIPEA (2 Aq.) Implemented. After removal of the solvent, the products were purified by column chromatography.
  • the analysis was carried out by mass spectroscopy and / or NMR.
  • the compounds are isomeric mixtures in the ratio of about 1: 1.
  • Example 85 1- (4-Hydroxy-4- (thiophen-2-yl) piperidin-1-yl) -2 - ((1- (4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl) methoxy ) ethanone
  • Example 87 1- (4-Hydroxy-4- (pyridin-3-yl) piperidin-1-yl) -2 - ((1- (4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl) methoxy ) ethanone hydrochloride
  • the reaction mixture was then treated with saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and then the aqueous phase extracted with dichloromethane (2 x 10 ml).
  • the combined organic phases were extracted with saturated sodium chloride solution (10 ml), dried with sodium sulfate and concentrated i. Vak. concentrated.
  • the crude product was purified by flash chromatography with ethyl acetate / methanol (20: 1).
  • the reaction mixture was then treated with saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and then the aqueous phase extracted with dichloromethane (2 x 10 ml).
  • the combined organic phases were extracted with saturated sodium chloride solution (10 ml), dried with sodium sulfate and concentrated i. Vak. concentrated.
  • the crude product was purified by flash chromatography with ethyl acetate / methanol / hexane (10: 1: 1).
  • the reaction mixture was then treated with saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and then the aqueous phase extracted with dichloromethane (20 ml).
  • the combined organic phases were extracted with saturated sodium chloride solution (10 ml), dried with sodium sulfate and concentrated i. Vak. concentrated.
  • the crude product was purified by flash chromatography with diethyl ether / dichloromethane / methanol /
  • the reaction mixture was then treated with saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) and then the aqueous phase extracted with dichloromethane (20 ml).
  • the combined organic phases were extracted with saturated sodium chloride solution (10 ml), dried with sodium sulfate and concentrated i. Vak. concentrated.
  • the crude product was purified by flash chromatography with diethyl ether / dichloromethane / methanol / ammonia solution (25% aq) (50: 50: 5: 1).
  • Example 88 ⁇ / - (2- (2- (4-Hydroxy-4- (pyridin-4-yl) piperidin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethyl) -4-methoxy- ⁇ /, 2.6 -trimethylphenylsulfonamid
  • Example compounds listed in the table below were prepared from acid module S2 by reaction with the corresponding amines in close accordance with the procedure described for Example 88.
  • the amines used are commercially available.
  • Example compounds listed in the table below were prepared from the corresponding acid building blocks by reaction with 4- (pyridin-3-yl) piperidin-4-ol in close accordance with the procedure described for Example 88.
  • the amine used is commercially available, the syntheses of the carboxylic acids were realized as described. Instead of the solvent dichloromethane, in some reactions, the solvent was N, N-dimethylformamide or a
  • the carboxylic acid was synthesized analogously to building block 58, with the exception that triethylamine was replaced by pyridine for sulfonamide formation.
  • the carboxylic acid was prepared by analogous method to (S) -2 - ((2- (2,4-)
  • Example 121 N- (5- (4-Hydroxy-4- (pyridin-3-yl) piperodin-1-yl) -5-oxopentyl) -4-methoxy-N, 2,6-trimethylphenylsulfonamide
  • pentane-1 5-diol (5 g, 48 mmol) in tetrahydrofuran (96 mL) was added sodium hydride (2.3 g, 48 mmol) portionwise at 0 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water and saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography (15% ethyl acetate in hexane).
  • Step 1 A solution of commercially available cyclopropylamine (20 mmol) and bromoethanol (8 mmol) in ethanol (20 ml) was for 16 h at 50 0 C heated. The solvent was removed and the residue coevaporated with toluene (2 x 10 ml). After drying in a high vacuum, the crude product is used directly in the next step without further purification. Yield: 65%
  • Step 2 To a cooled to 0 ° C solution of 2-cyclopropylamino-ethanol (8 mmol) in dichloromethane (24 ml) and triethylamine (.
  • Step 5 To a solution of 2- (2- (N-cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamid) ethoxy) acetic acid in dichloromethane (5 ml / mmol) was added diisopropylethylamine (2.5 equiv.) At 0 0 C, followed by HOBt (1 equiv.) and EDCI (1.5 equiv.). The resulting solution was stirred for 15 min at 25 0 C. The mixture was cooled to 0 ° C. and 4- (pyridin-3-yl) piperidin-4-ol (1.2 equiv.) Was added. The mixture was stirred for 16 h at 25 0 C until complete conversion.
  • Example 140 N- (2- (4-Hydroxy-4- (2- (pyridin-3-yl) ethyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethyl) -4-methoxy-N, 2,6-trimethylphenylsulfonamid
  • Step 1 To a stirred solution of Boc-protected 4-oxo-piperidine (41.9 mmol) in dry tetrahydrofuran (40 ml) was (39.5 mmol) was added dropwise vinyl magnesium bromide at 0 0 C and the resulting solution was stirred for 16 h at 25 0 C. stirred until complete conversion (TLC). The mixture was cooled to 0 ° C., with sat. NH 4 Cl sol. and extracted with ethyl acetate (300 ml ⁇ 2). The combined organic phases were washed with sat. NaCl solution. washed, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated completely to give the desired product. Yield: 80%
  • Step 2 To a solution of tert-butyl 4-hydroxy-4-vinyl piperidine-1-carboxylate (. 1 equiv) in dichloromethane (10 ml / mmol) was added trifluoroacetic acid (13 eq.) was added dropwise at 0 0 C and the resulting solution was stirred for 2 h at 25 0 C The The mixture was completely concentrated and traces of trifluoroacetic acid were removed under high vacuum. The crude amine was used directly in the next step without further purification.
  • Step 3 To a solution of 4-vinyl piperidine-4-ol in dichloromethane (5 ml / mmol) was added diisopropylethylamine (2.5 equiv.) Was added at 0 0 C, followed by HOBt and EDCI (1.5 equiv) (1 equiv.). The resulting solution was stirred for 15 min at 25 0 C. The mixture was cooled to 0 0 C, and the crude amine from step 2 (1.2 equiv.) Was added. The mixture was stirred for 16 h at 25 0 C until complete conversion. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with sat. NH 4 Cl solution, sat. NaCl solution, sat.
  • Step 4 To a solution of 3-bromopyridine (4.7 mmol) and N- (2- (2- (4-hydroxy-4-vinylpiperidin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethyl) -4- Methoxy-N, 2,6-trimethylphanylsulfonamide (5.6 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added to diisopropylethylamine (2.5 eq.) and the resulting solution was degassed with argon for 60 min. To this solution, tri-o-tolylphosphine (0.946 mmol) and Pd (OAc) 2 (0.47 mmol) were added under an argon atmosphere and the resulting mixture was allowed to stand for 16 h
  • Step 5 A solution of (E) -N- (2- (4-hydroxy-4- (2- (pyridin-3-yl) vinyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethyl) - 4-Methoxy-N, 2,6-trimethylphenylsulfonamide (0.9 mmol) in methanol (10 mL) was degassed with argon for 15 min and 10% Pd / C (200 mg) added. The resulting mixture was stirred for 16 h under a hydrogen atmosphere at 25 0 C (control by TLC). The reaction mixture was filtered through Celite, the filter cake was washed thoroughly with methanol, and the filtrate was completely concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol). Yield: 60% MS, m / z 520.2 (MH + )
  • Step A To a mixture of 2-propanol (3.4 ml) and pyridine (1.5 ml) was added at -5 ° C commercially available 1-Naphthylsulfonylchlo ⁇ d (9.0 g) in portions. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 h. For working up, dichloromethane (100 ml) and 1M HCl were added at this temperature, and the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (3 x 75 ml) and the combined organic phases were washed with 1 M HCl (2 x 25 ml) and sat. NaCl soln. (50 ml).
  • Step B The title compound from step A (8.6 g) was dissolved in tetrahydrofuran (190 ml) and the mixture was cooled to -78 ° C. under a protective gas atmosphere. Then 1.6 M n-BuLi in n-hexane (30 mL) was added slowly so that the temperature does not rise above -70 0 C The reaction mixture was stirred at -70 0 C for 2 h and then treated with methyl iodide (5.0 ml) was added. The reaction mixture is allowed to warm to 0 ° C. and stirred for 3 hours at this temperature.
  • Step C The title compound from Step B (1.5g) was suspended in 4M HCl (60ml) and the mixture heated to 110 ° C for 1-2h. The mixture was then cooled to room temperature over 15 h, completely concentrated and the residue, after coevaporation twice with dichloromethane (2 ⁇ 60 ml), was dried under high vacuum. The product thus obtained was used without further purification in the next step. Yield: quant
  • Step D The title compound from Step C (1.1g) was suspended in toluene (5ml) and thionyl chloride (2.0ml) and dimethylformamide (cat) added to the resulting mixture. It was then heated for 1 h at 90 0 C until a solution was present. The solution was completely concentrated and the residue was dried under high vacuum. The product thus obtained was used without further purification in the next step. Yield: quant Step E: The title compound from step D (1.2 g) was added in DCM (15 ml)
  • Step F The title compound from step E was dissolved in toluene (23.5 ml) and treated at 0 ° C. with 0.33 equivalents of tetrabutylammonium chloride and 35% sodium hydroxide solution (23.5 ml). Subsequently, 1.5 equivalents of f-butyl bromoacetate were added dropwise at the same temperature and the mixture was stirred at RT for 90 min. After complete conversion, it was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with water until a neutral pH was established. After drying over MgSO 4 , it was completely concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate). Yield: 70%
  • Step G The title compound from Step F was dissolved in dichloromethane (10 ml / mmol) and treated at 0 ° C with 13 equivalents of trifluoroacetic acid. Subsequently, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was completely concentrated and the residue dried under high vacuum to remove traces of trifluoroacetic acid. The product thus obtained was used without further purification in the next step.
  • Step H The title compound from Step G was dissolved in dichloromethyne (5 mL / mmol) and at 0 ° C 2.5 equivalents of diisopropylethylamine, 1.0 eq of HOBt and 1.5 eq of EDCI were added. Subsequently, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture was cooled again to 0 ° C. and 1.2 equivalents of the amine dissolved in dichloromethane (30 ml) were added. Subsequently, the mixture was stirred at room temperature for 16 h. After complete conversion, the reaction mixture was washed with dichloromethane (30 ml) and sat. NH 4 Cl solution, sat. Nacl-Lsg., Sat. NaHCO 3 -L-Sg. and ges. NaCl solution washed. After drying over MgSO 4 was completely concentrated and the
  • Example 280 N- (2- (2- (4-Hydroxy-4- (pyridin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethoxy) ethyl) -4-methoxy-N, 2,6-trimethylphenylsulfonamide
  • the amine building blocks used in Examples 279 and 280 can be prepared analogously to the synthetic processes described above for the amine building blocks A2, A3, A4 and A7 with addition of a corresponding Li organyl or Grignard residue to the corresponding piperidone derivative.
  • the agonistic or antagonistic effect of substances can be determined on the bradykinin receptor 1 (B1 R) of the human and rat species with the following assay.
  • Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
  • FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
  • CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells) which are stable with the human B1R gene (hB1R cells, Euroscreen sa, Gosselies, Belgium) or the B1R gene of the rat (rB1 R cells, Axxam, Milan, Italy) are transfected. For functional studies, these cells are plated on 96-well black bottomed plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 20,000-25,000 cells / well.
  • hB1R cells Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany; rB1R cells: D-MEM / F12, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 10% by volume FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany).
  • FBS Fetal bovine serum
  • the cells are incubated with 2.13 ⁇ M Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, The Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 2.5 M sample levan (Sigma -Aldrich, Taufmün, Germany) and 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufmün, Germany) for 60 min at 37 0 C loaded.
  • HBSS buffer Horco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • sample levan Sigma -Aldrich, Taufmün, Germany
  • 10 mM HEPES Sigma-Aldrich, Taufmün, Germany
  • the plates are then washed twice with HBSS buffer and treated with HBSS buffer which additionally contains 0.1% BSA (bovine serum albumin, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany), 5.6 mM glucose and 0.05% gelatin ( Merck KGaA, Darmstadt, Germany). After a further incubation of 20 minutes at room temperature, the plates are used for Ca 2+ measurement in FLIPR.
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions First, test substances (10 ⁇ M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ -injection stream with the control (hB1 R Lys-Des-Arg 9 -Bradyk ⁇ n ⁇ n 0.5 nM, rB1 R Des-Arg 9 -Bradyk ⁇ n ⁇ n 100 nM) compared this results in the activation in%, based on the Ca 2+ -S ⁇ gnal after addition of Lys-Des-Arg 9 -Bradyk ⁇ n ⁇ n (0.5 nM) or Des-Arg 9 - bradykinin (100 nM)
  • Antagonists lead to a suppression of Ca 2+ -Inn% current inhibition calculated in comparison to the maximum achievable inhibition
  • the compounds show good activity at the human and the rat receptor
  • the formalin test (Dubuisson, D. and Dennis, SG, 1977, Pain, 4, 161-174) provides a model for both acute and chronic pain.
  • Experimental animals induced a biphasic nociceptive response, which is detected by observing three clearly distinguishable behavioral patterns.
  • the 1st phase reflects a direct stimulation of the peripheral nociceptors with high spinal nociceptive input (acute pain phase);
  • Phase 2 reflects spinal and peripheral hypersensitization (chronic pain phase).
  • Formalin with a volume of 20 ⁇ l and a concentration of 1%, is administered subcutaneously into the dorsal side of the right hind paw of each animal.
  • the specific behavioral changes such as lifting, shaking or licking the paw (score 3, Dubuisson & Dennis, 1977), are observed and registered during the observation period from 21 to 24 minutes after formalin injection.
  • the substance effect in the formalin test was determined as a change from the control in percent.
  • the application time before the formalin injection was selected (intravenous: 5 min).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Sulfonamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem neuropathischem oder chronischem Schmerz und von Entzündungsschmerz, sowie von Migräne, Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiogenese-Inhibitor.

Description

SUBSTITUIERTE SULFONAMID-DERIVATE ALS BRADYKININ 1 REZEPTOR MODULATOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Sulfonamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Sulfonamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1 R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von
Entzündungsreaktionen zu einem switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1 ) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde
Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernieren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452- 458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller
Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27- 77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1 R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) bzw. auf T- Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Prat 1999) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1 R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock.
Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic- obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcerative Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).
Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1 R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit.
B1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143).
Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B1 R-Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinität zum Ratten-Rezeptor aufweisen. Dies erschwert die tierpharmakologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden. Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten-Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte untersucht werden. Dies hat bereits dazu geführt, dass transgene Tiere mit humanen B1-Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et al., Biol Chem. 2006; 387(2): 195-201 ). Die Arbeit mit transgenen Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren. Da in der Arzneimittelentwicklung jedoch gerade die Langzeit-Toxizitätsuntersuchungen an der Ratte zu den Standarduntersuchungen gehört, diese jedoch im Falle von fehlender Wirksamkeit am Rezeptor nicht sinnvoll ist, fehlt für die Entwicklung solcher Verbindungen ein wichtiges, etabliertes Instrument zur Überprüfung der Sicherheit. Es besteht daher Bedarf an B1 R-Modulatoren, insbesondere solchen, die vorzugsweise sowohl an den Rattenrezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden.
Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder
Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1 R-Rezeptoren vermittelt werden. Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen, substituierten Sulfonamid-Derivate gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht p für 0, 1 oder 2 steht R1 für Aryl oder Heteroaryl, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls verknüpft über eine Ci-β-Alkylkette, die gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht,
5 R2 für OH, OC1-6-Alkyl oder F steht
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
I O R4 und R4a unabhängig voneinander für H, Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F; Cl; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
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Z für O, CH2 oder NRN steht, wobei RN H; C1-6-Alkyl; Phenyl, C3-8-Cycloalkyl, Methyl- C3-8-cycloalkyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet; 0 R5 und R5a unabhängig voneinander für H; oder Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; OH, OCi-e-Alkyl, F1 Cl, Phenoxy oder Benzyloxy; stehen;
R6 für H; C1-6-Aikyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, 5 unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-β-Cycloalkyl; oder mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder 0 siebengliedrigen Ring bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für ? S ? 1-CH7-CH-I 1"CH2-CH2 N-I |-CH2-CH2 — CH-^ π , ? , ? e oder ? e steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, OH, ORN, F, Cl, CF3, oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
oder Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000006_0001
bedeutet, wobei =^= für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die Verbindungen weisen eine Affinität zum B1 R-Rezeptor auf.
Der Ausdruck „substituiert" bedeutet im Sinne dieser Erfindung den Austausch eines H-Atoms durch einen an anderer Stelle näher spezifizierten Substituenten.
Die Ausdrücke „Ci-3-Alkyl" und „Ci-6-Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 6 C-Atomen, d.h. Ci-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3- Alkinyle bzw. C1-6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Thienyl, Pyrrolyl und Pyridyl.
Der Ausdruck "über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" und "über Ci-e-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci-3-Alkyl bzw d^-Alky! und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci_3-Alkyl-Gruppe oder eine Ci-6-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Phenyl, Benzyl und Phenethyl.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I1 -CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, d-β-Alkyl, N(C1-6- Alkyl)2, N(Ci-6-AIkVl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, 0-Ci-6- Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH- d-β-Alkyl-OH, N(d-βAlkyl)2, N(Ci-6-
Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-β-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-e-Alkyl, NHSO2d-β-Alkyl, NHCOd-β-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CCVd-β-Alkyl, OCF3,
CF3, d-6-Alkyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" oder „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, CF3, CH3 oder OCH3.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2- dihydro1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I, worin worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht p für 0, 1 oder 2 steht
R1 für Aryl oder Heteroaryl, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls verknüpft über eine Ci-6-Alkylkette, die gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht,
R2 für OH, OC^-Alkyl oder F steht
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
R4 und R4a unabhängig voneinander für H, Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F; Cl; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; Z für O, CH2 oder NRN steht, wobei RN H; C1-6-Alkyl; Phenyl, C3-8-Cycloalkyl, Methyl- C3-8-Cycloalkyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;
R5 und R5a unabhängig voneinander für H; oder Ci-e-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; OH, OCi-β-Alkyl, F, Cl, Phenoxy oder Benzyloxy; stehen;
R6 für H; Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl; oder mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für
I
Figure imgf000010_0001
? steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, OH, 0RN, F, Cl, CF3, oder Ci-6-Alkyl substituiert sein kann;
oder Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000010_0002
wobei = für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
wobei "Alkyl sustituiert" und „Cycloalkyl substituiert" die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br1 I, -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, Ci-6- Alkyl,
Figure imgf000011_0001
N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-e-Alkyl, S-Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl,
„Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-e-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(Ci- 6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH,
C(=0)Ci.6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, CF3,
Figure imgf000011_0002
,
Figure imgf000011_0003
, Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Besonders bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Sulfonamid- Derivate, worin R1 Phenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert und gegebenenfalls verknüpft über eine Ci.3-Alkylkette, bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate, worin R1 Thienyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Kette verknüpftes Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet, insbesondere Pyridyl, oder Thienyl, Phenyl oder Benzyl, unsubstituiert oder substituiert. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier -F, -Cl, Br, I oder CF3. Für die Phenylgruppe sind in 2-, 3-, oder 4-Position, insbesondere in 3- oder 4- Position, monosubstituierte Phenylgruppen besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R1 ausgesucht ist aus 2- Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, vorzugsweise 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, insbesondere 3-Pyridinyl. Weiterhin stellt R1 vorzugsweise eine Gruppe vom Typ
Figure imgf000012_0001
dar, wobei x 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 1 oder 2, und die Alkylkette an die 2-, 3- oder 4-Position der Pyridylgruppe gebunden sein kann, vorzugsweise an die 3- oder 4-Position, insbesondere an die 3-Position. Ebenfalls bevorzugt ist, dass R1 eine Gruppe vom Typ
-f-|-CH24— Phenyl y darstellt, wobei y 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 1 oder 2, die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren, gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein kann. Dabei sind die Substituenten vorzugsweise ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, insbesondere -F, -Cl, -Br und -CF3, wobei in 2-, 3-, oder 4-Position, insbesondere in 3- oder 4-Position, monosubstituierte Phenylgruppen besonders bevorzugt sind.
Weiterhin kann R1 vorzugsweise 2-Thienyl, ggf. einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise unsubstituiert, darstellen.
Bevorzugt sind weiterhin substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I1 worin R2 für OH steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R3 für Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Benzothienyl bzw. Benzothiophen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht. Besonders bevorzugt ist Phenyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus -Me, - CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, und wobei die folgenden Substitutionsmuster an der Phenylgruppe besonders bevorzugt sind: 2, 4 und 6; 2 und 4 sowie 2 und 6. Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R3 1 -Naphthyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, ist, insbesondere in 2-Position mit Methyl substituiertes 1-Naphthyl. Vorzugsweise kann R3 auch Benzothienyl, insbesondere Benzothien-3-yl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, darstellen.
Besonders bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin R3 2-Methyl-5-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, Benzo[1 ,3]dioxol, 4-te/t-Butylphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Thchlorphenyl, 2,4-Dichlor-6- methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3,6- Trimethyl-4-methoxyphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethyl-4- methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4- Dimethoxyphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin R3 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl bedeutet.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I ist es bevorzugt, dass wenn n 1 bedeutet, R4a für H steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin R4 und R4a für H stehen.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin Z für O steht.
Darüber hinaus sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin R5 und R5a für H stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt Q in den erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000014_0001
wobei =^ für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Variante stellt Q eine Einfachbindung dar.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin R6 für H-, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Cyclopropyl, einem über eine d-3-Alkylkette verknüpftes Cyclopropyl, oder Benzyl steht und Q eine Einfachbindung darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I bildet R6 zusammen mit Q unter Einschluss des benachbarten Stickstoffes einen sechs- oder siebengliedrigen Ring, vorzugsweise einen sechsgliedrigen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Falle des gemeinsamen Ringschlusses Q für
£ I C »ΛΛΛ* iΛΛΛ« ■ «/X/V/V*
? £~? i-CHp — CH-I 1-CH2-CH2 N-I |-CH2-CH2 — CH-f π , ? , ? e oder ? ? steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, OH, ORN, F, Cl, CF3, oder Ci-6-Alkyl substituiert sein kann. Vorzugsweise enthält der so gebildete sechs- oder siebehgliedrige Ring kein weiteres Heteroatom.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin
I
R6
Figure imgf000015_0001
für,
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
steht, insbesondere für
Figure imgf000015_0004
oder
Figure imgf000015_0005
steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin Q
Figure imgf000015_0006
bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I in denen: a) m für 1 steht; n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht; R4, R4a, R5 und R5a für H stehen;und Z für O steht; oder b) m für 0 steht; Z für O oder CH2, insbesondere O, steht; n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht; und R4 und R4a für H stehen. Diese beiden erfindungsgemäßen Varianten sind besonders bevorzugt in den
erfingungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe
Figure imgf000016_0001
die oben beschriebenen N-haltigen Ringe darstellt.
Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I in denen: c) m für 2 steht; Z für O steht; n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht; R4, R4a, R5 und R5a für H stehen; oder d) m für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht; Z für CH2 steht; n für 1 steht; und R4, R4a, R5 und R5a für H stehen. Diese beiden erfindungsgemäßen Varianten sind besonders bevorzugt in den
erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe
Figure imgf000016_0002
e keinen N- haltigen Ring, sondern eine offenkettige Struktur bildet.
Des Weiteren bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, vorzugsweise 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, insbesondere 3-Pyridinyl;
Figure imgf000016_0003
, wobei x 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 1 oder 2, und die Alkylkette an die 2-, 3- oder 4-Position der Pyridylgruppe gebunden sein kann, vorzugsweise an die 3- oder 4-Position, insbesondere an die 3-Position;
Figure imgf000016_0004
, wobei y 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 1 oder 2, die
Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren, gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, CF3, insbesondere -F, -Cl, Br und CF3, wobei in 2-, 3-, oder 4-Position, insbesondere in 3- oder 4-Position, monosubstituierte Phenylgruppen besonders bevorzugt sind; und 2-Thienyl, ggf. einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise unsubstituiert; R2 für OH oder OC1-6-Alkoxy, vorzugsweise OH, steht;
R3 ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
Phenyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus -Me, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe1 und wobei die folgenden Substitutionsmuster an der Phenylgruppe besonders bevorzugt sind: 2, 4 und 6; 2 und 4 sowie 2 und 6; Naphthyl, insbesondere 1-Naphthyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere in 2-Position mit Methyl substituiertes Naphthyl; und Benzothienyl, insbesondere Benzothien-3-yl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert;
und in der Gruppe
-^N "0 ^( CR53R5) ^ X ( CR43R^
R6 aus der allgemeinen Formel I : a) n für 1 steht,
R4 und R4a für H steht, Z für O oder CH2 steht, insbesondere für O, m für 1 oder O steht, insbesondere für 1 , R5 und R5a für H steht,
und Re für
Figure imgf000018_0001
steht, insbesondere für
Figure imgf000018_0002
steht; oder b) n für 1 steht,
R4 und R4a für H steht,
Z für O, m für 1 steht,
R5 und R5a für H steht,
Q für -CH2- steht, und R6 für H, d-4-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl, C3-5-Cycloalkyl, inbesondere Cyclopropyl, einen über eine (-CH2-)- oder (-CH2-CH2-)-Brücke verknüptes C3-5-Cycloalkyl, insbesondere -C^-Cyclopropyl, Phenyl oder
Benzyl steht. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte Sulfonamid-Derivate aus der Gruppe:
1 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonamid
2 2,4,6-Trichlor-N-{2-[2-(4l-hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2Η-[3l4']bipyridinyl-1'-yl)- 2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
3 N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy- N,2,6-trimethylphenylsulfonamid Hydrochlorid
4 N-{2-[2-(4"-Hydroxy-3l,4l,5',6l-tetrahydro-2Η-t2,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethylp4-methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid
5 2,4,6-Trichlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-N-methylphenylsulfonamid Hydrochlorid
6 2,4,6-Trichlor-N-{2-[2-(41-hydroxy-3',41,5',61-tetrahydro-2Η-[2,41]bipyridinyl-r-yl)- 2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
7 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon
8 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-4-yloxy]-ethanon
9 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-2,4,6-trichlor-N- methyl-phenylsulfonamid
10 2,6-Dichlor-N-{2-[2-(4l-hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
11 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-ethanon
12 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-1-(4l-hydroxy-3',4',5l,61- tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-r-yl)-ethanon
13 N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4- methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonamid
14 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-{2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy}-ethanon
15 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-fIuor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3- yloxy]-ethanon
16 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-3,4-dimethoxy- N-methyl-phenylsulfonamid
17 2-[1-(2,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1-(4'-hydroxy-3',4',5l,61- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon
18 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon
19 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfony!)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-1-(4'-hydroxy-3',4l,5l,6l- tetrahydro-2Η-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon
20 N-{2-[2-(4l-Hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl)-N-methyl-4-trifluormethoxy-phenylsulfonamid
21 1-(4l-Hydroxy-3l,4',5',6'-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,6-dimethyl-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-pyrrolidin-3-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yI)-2-[1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- ethanon 2-[1 -(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-1 -(41-hydroxy-3',41,5',61- tetrahydro^'H-^^'lbipyridinyl-i'-yO-ethanon 1-(4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-2-[1-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-3-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4-methoxy-N- methyl-phenylsulfonamid 1 -(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-{2-[1 -(4-methoxy-phenylsulfonyl)- piperidin-2-yl]-ethoxy}-ethanon 1-(4>-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2F4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3- yloxy]-ethanon 2-[2-(4-Phenylsulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1- yl)-ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenyl}-3,4-dichlor-N- methyl-phenylsulfonamid 2-(1-Phenylsulfonyl-pyrrolidin-3-yloxy)-1-(4l-hydroxy-3',4l,5l,6'-tetrahydro-2'H- [2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-piperidin- 2-ylmethoxy]-ethanon 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-1-(4'-hydroxy-3l,4',5',6'- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-3- trifluormethyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl- phenylsulfonamid 1 -^'-Hydroxy-S1^1, S'.e'-tetrahydro^'H-^^'lbipyridinyl-i '-yl)-2-[1 -(4-methoxy- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-{2-[2-(4l-Hydroxy-3l,4',5l,6l-tetrahydro-2lH-[2,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethylp3,4-dimethoxy-N-methyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4'-Hydroxy-3l,4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl}-4-methoxy-N-methyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}-3,4- dich!or-N-methyl-phenylsulfonamid 1 -(4'-Hydroxy-3l,4',5',6'-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2-{2-[1 -(4-methoxy- phenylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-ethoxy}-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l l4l,5',6l-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-{2-[1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy}-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1-(4l-hydroxy-3',4',5l,6l-tetrahydro-2Η- [3,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1 -(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[3,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3I,4l,5'F6l-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon 2-[2-(4-Phenylsulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-1-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-ethanon 1 -(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6'-tetrahydro-2lH-[2,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2-[2-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-3-yloxy)-1-(4l-hydroxy-3l,4',5',6l-tetrahydro-2'H- [2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 2-[1 -(3,4-Dimethoxy-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1 -(4'-hydroxy-3',4',5',6'- tetrahydro^'H^^'lbipyridinyl-i'-ylJ-ethanon 1 -(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-[1 -(4-chlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2- ylmethoxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1-(4l-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H- ^^'ibipyridinyl-i'-yO-ethanon 1-(4'-Hydroxy-3l,4",5',6l-tetrahydro-2lH-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-ethanon 4-Fluor-N-{2-[2-(41-hydroxy-3',41 )51,6l-tetrahydro-21H-[2,41]bipyridinyl-r-yl)-2-oxo- ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid 1 -(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-[1 -(4-methoxy-phenylsulfonyl)-pyrrolidin- 2-ylmethoxy]-ethanon 2-[1-(4-Fluor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1-(4'-hydroxy-3',4l,5l,61- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5',6l-tetrahydro-2Η-[2>4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(3- trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 1 -(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-[1 -(2,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-5-fluor- N,2-dimethylphenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-5-fluor-2,N- dimethyl-phenylsulfonamid 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((1-(naphthalin-1- ylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(naphthalin-1-sulfonyl)-piperidin-2- ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((1-(mesitylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6'-tetrahydro-2Η-[3,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxymethyl]- thiophen-3-yl}-3,4-dichlor-phenylsulfonamid 3,5-Difluor-N-{2-[2-(4'-hydroxy-31,4',51,61-tetrahydro-2Η-[2,41]bipyridinyl-r-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid 2,5-Difluor-N-{2-[2-(4'-hydroxy-31,41,51,61-tetrahydro-21H-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid 2-[2-(4-Fluor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-1 -(41- hydroxy-S^^^'-tetrahydro^'H-ß^bipyridinyl-i'-yO-ethanon 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy)-1-(4'-hydroxy- S'^'.δ'.e'-tetrahydro^Η-^^'lbipyridinyl-r-yO-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3',4l,5',6'-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-[1-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-4-phenyl-piperidin-4-yloxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(4-fluor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 2-((2-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1 - (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy)-1 -(4-benzyl-4- hydroxy-piperidin-1 -yl)-ethanon 2-((2-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((2-(2,4-dichlorphenylsulfonyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)ethanon 2-((2-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(2,4-dichlor-phenylsulfonyl)-1 , 2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-4-phenyl- piperidin-4-yloxy]-ethanon • N-Benzyl-3,4-dichlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)cyclohexyl)phenylsulfonamid N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}- 3,4-dichlor-phenylsulfonamid 1-(4-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,6-dimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-{2-[2-(4-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4- methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2lH-[3,4l]bipyridinyl-r-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,6-dimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon; Hydrochlorid N-{2-[2-(4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl}-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid 1-(4'-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,6-dιmethyl-phenylsulfonyl)-pyrrolιdιn-2-ylmethoxy]-ethanon, Hydrochloπd
90 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-ιsochιnolιn-3-ylmethoxy)-1-(4'-hydroxy- S'^'.S'.β'-tetrahydro^Η-tS^'Jbipyridinyl-r-yO-ethanon
91 2-[2-(3,4-Dιchlor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-ιsochιnolιn-3-ylmethoxy]-1- (4'-hydroxy-3l,4l,5',6l-tetrahydro-2Η-[3,4']bιpyrιdιnyl-1l-yl)-ethanon
92 2-[2-(2,4-Dιchlor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-ιsochιnolιn-3-ylmethoxy]-1 - (4'-hydroxy-31,41,51,6'-tetrahydro-2Η-[3,4']bιpyrιdιnyt-r-yl)-ethanon
93 N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-3,5- difluor-N-methylphenylsulfonamid
94 1-(4l-Hydroxy-3',4l,5I,6l-tetrahydro-2Η-[2,4l]bιpyπdιnyl-1l-yl)-2-[1-(2,4,6-trιmethyl- phenylsulfonyl)-pιpeπdιn-2-ylmethoxy]-ethanon
95 N-Benzyl-3,4-dιchlor-N-{2-[2-(41-hydroxy-3l,41,5',61-tetrahydro-2Η- [2,4']bιpyrιdιnyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}-phenylsulfonamιd
96 1-(4'-Hydroxy-3',4',5',6l-tetrahydro-2Η-[2,4l]bιpyrιdιnyl-1 l-yl)-2-[1-(3- trιfluormethyl-phenylsulfonyl)-pιpeπdιn-2-ylmethoxy]-ethanon
97 5-Fluor-N-{2-[2-(4'-hydroxy-3',4',5l l6l-tetrahydro-2Η-[2,4']bιpyrιdιnyl-1'-yl)-2-oxo- ethoxy]-ethyl}-2,N-dιmethyl-phenylsulfonamιd
98 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5'l6l-tetrahydro-2lH-[2,4l]bιpyrιdιnyl-1 l-yl)-2-[1-(2,4,6-tπchlor- phenylsulfonyl)-pyrrolιdιn-3-yloxy]-ethanon
99 1-(4-BenzyM-hydroxy-pipendin-1-yl)-2-[1-(3,4-dichlor-phenylsulfonyl)-2,3- dιhydro-1 H-ιndol-2-ylmethoxy]-ethanon
100 2-[1-(3,4-Dιchlor-phenylsulfonyl)-2,3-dιhydro-1 H-ιndol-2-ylmethoxy]-1-(4'- hydroxy-S'Λ'.S'.θ'-tetrahydro^Η-tSΛ'lbipyπdinyl-r-yO-ethanon
101 1 -(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1 -yl)-2-((2-(mesιtylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
102 5-Chlor-thιophen-2-sulfonsaure {2-[2-(4'-hydroxy-31,4',51 )61-tetrahydro-2Η- [3,4']bιpyrιdιnyl-1l-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-methyl-amιd
103 5-Chlor-thιophen-2-sulfonsaure {2-[2-(4'-hydroxy-31,41,5',61-tetrahydro-2'H- [2,4']bιpyrιdιnyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-methyl-amιd
104 2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-N,6-dιmethylphenylsulfonamιd
105 2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,6- dimethylphenylsulfonamid
106 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-pιperιdιn-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-2,4-dιchlor-6,N- dimethyl-phenylsulfonamid
107 1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-(1 -(2,4,6- tπchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
108 1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn- 3-yloxy)ethanon
109 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-pιpeπdιn-1-yl)-2-[1-(2,4,6-trιchlor-phenylsulfonyl)- pyrrolιdιn-3-yloxy]-ethanon
3-(1-(4-Chlor-2 5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
111 yl)pιperιdιn-1-yl)propan-1-on Hydrochlond
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
112 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propan-1-on 4-Chlor-N-(4-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N,2,5-
113 trimethylphenylsulfonamid Hydrochloπd
N-(4-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdin-1-yl)-4-oxobutyl)-4-methoxy-N,2,6-
114 trimethylphenylsulfonamid
N-(4-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N-methylnaphthalιn-2-
115 Sulfonamid
2,4-Dιchlor-N-(4-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N-
116 methylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-3-(1-(naphthalιn-2-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-
117 yl)propan-1-on
3-(1-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-
118 yl)propan-1-on
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-2-
119 yl)pιpeπdιn-1 -yl)propan-1 -on
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-(3-fluorphenyl)-4-
120 hydroxypιperιdιn-1-yl)propan-1-on
N-(5-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-5-oxopentyl)-4-methoxy-N,2,6-
121 trimethylphenylsulfonamid
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyndιn-3-
122 yl)pιpeπdιn-1-yl)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(3-
123 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propan-1-on
3,4-Dιchlor-N-(2-(3-(4-(4-chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-
124 oxopropyl)phenyl)-N-methylphenylsulfonamιd
3,4-Dιchlor-N-(2-(3-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpendιn-1-yl)-3-oxopropyl)phenyl)-N-
125 methylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
127 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
(S)-1-(4-Hydroxy-4-(pyndιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,6-
128 dιmethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
(S)-2-((2-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)-1-(4-
129 hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
N-Benzyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
130 methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonamιd
2-((2-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)-1-(4-
131 hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon Hydrochloπd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
132 methoxy-N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(3-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
133 trimethylphenylsulfonamid
(S)-1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-
134 tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)ιndolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
135 yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
136 N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
137 tπmethylphenylsulfonamid 1 -(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-Cyclopropyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4- methoxy-2,6-dιmethylpnenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(2-(pyrιdιn-3-yl)ethyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy- N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6- tπmethylphenylsulfonamid
1-(4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-4-yl)pιpendιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)metnoxy)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlorphenylsulfonyi)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-(3- fluorphenyl)-4-hydroxypιpendιn-1 -yl)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlθφhenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-(pyπdιn-4-yl)pιpendιn-1-yl)ethanon
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2- dιmethylnaphthalιn-1 -Sulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5- trimethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5- trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-chlor-N,2,5- trimethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5- trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypιpendιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-chlor-N,2,5- trimethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)- N ,2 , 5-trιmethyiphenylsulfonamιd
1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4- (pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4- phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn- 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-(4-chlor-3- (tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(3-Chlor-4-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3- yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon 2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
162 4-phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
163 (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
164 4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
165 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
166 (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
167 (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfiuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
168 4-phenylpιpeπdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypipeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
169 (trιfIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
170 4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yljethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4-
171 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2-
172 (tπfIuormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(2-
173 (tπfIuormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2-
174 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-
175 yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-
176 yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(tnfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2-
177 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2-
178 (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
179 dιmethylphenylsulfonyi)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfIuormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
180 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-3-((1 -(4-methoxy-2,6-
181 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
182 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
183 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
184 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
185 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)propan-1-on 1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn- 1 -yl)-3-( 1 -(4-methoxy-2 ,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
N-Benzyl-N-(2-(2-(4-benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy- 2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyndιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6- trιmethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3- yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3- yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,6- dimethylphenylsulfonamid
2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,5- dimethylphenylsulfonamid
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((2-(mesιtylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((2-(mesιtylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn- 3-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn- 2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N- (cyclopropylmethyl)-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4- methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-(cyclopropylmethyl)-4- methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4- methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
210 methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-methoxy-
211 2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιpeπdin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-
212 ιsobutyl-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
213 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
214 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
215 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
216 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
217 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tnfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-
218 dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-
219 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-
220 1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
221 yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
222 (tπfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypipeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-
223 dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yi)-2-((1-(2,5-dιchlorthιophen-3-
224 ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
225 phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1 -(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1 -yl)-2-((1 -(2, 5-dιch!orthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
226 yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
227 (trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tnfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
228 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyπdιn-3-
229 yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
230 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
231 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonyl)-
232 1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6-
233 trιmethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon 1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pιpeπclιn-
234 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
235 (tπfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-
236 dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
237 N-(cyclopropylmethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(trifIuormethyl)phenyl)-4-hydroxypipendin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
238 N-ιsobutyl-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
1-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
239 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-
240 oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
241 methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6-
242 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
243 dιmethylphenylsulfonyl)pιpendιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
244 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
245 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn- 1 -yl)-2-(( 1 -(4-methoxy-2 ,6-
246 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfIuormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-
247 dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-
248 yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-
249 yloxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-
250 trιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypipendin-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
251 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
252 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpendιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
253 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1 -(2,4,6-
254 tπchlorphenylsυlfonyl)pιperιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιpendιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-
255 yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
256 trιmethylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
257 tπmethylthιophen-3-sulfonamιd N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
258 trιmethylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
259 N,2,5-trιmethylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-
260 methylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-2,5-dιchlor-N-
261 methylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-
262 oxoethoxy)ethyl)-N-methylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-(4-chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-
263 oxoethoxy)ethyl)-N-methylthιophen-3-sulfonamιd
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(2-methoxy-4,6-
264 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-(1-(2-methoxy-4,6-
265 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
266 (thιophen-2-yl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
267 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-
268 oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
269 methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(thιophen-2-
270 yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
271 phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(2,4,6-
272 trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(Benzo[b]thιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
273 yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(Benzo[b]thιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-benzyl-4-
274 hydroxypιpendιn-1-yl)ethanon
N-(2-(3-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-
275 N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(3-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
276 tnmethylphenylsulfonamid
N-(2-(3-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
277 tnmethylphenylsulfonamid
N-(2-(3-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-
278 oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-ylmethyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
279 N,2,6-tπmethylphenylsulfonamιd Hydrochloπd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-4-ylmethyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
280 N,2,6-tπmethylphenylsulfonamιd Die oben verwendete Nummerierung der einzelnen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Substanzen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen B1 R-Modulatoren. Besonders vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Verbindungen, die sowohl an den Ratten- Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorzugsweise eine antagonistische Wirkung an dem humanen B1 R-Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Substanzen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte auf. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die im FLIPR-Assay bei einer
Konzentration von 10 μM am humanen B1 R-Rezeptor und/oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90% aufweisen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1 R-Rezeptor und am B1 R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere 80% und insbesondere bevorzugt 90% aufweisen.
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch exprimierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werdem. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9- Bradykinin (0,5 nM), bzw. Des-Arg9-Bradykinin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivates.
Allgemeines Syntheseschema Methode Il
^Q . -OH
R6 O
Methode I I
^Q . .0,
H2N γ
Methode IM
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
In dem oben dargestellten Schema haben R1"6, Z, Q, m, n und p die gleiche Bedeutung wie bereits im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I beschrieben.
Allgemeines Syntheseverfahren Abkürzungen
TBTU = O-CBenzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat
CDI = 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid EDCI = 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (HCl Salz - siehe unten)
HOAt = 1 -Hydroxy-7-azabenzotriazol
DIPEA = N,N-Diisopropylamin
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid PyBOP = Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphat
PFPTFA = Pentafluorphenyl-trifluoracetat
PFP = Pentafluorphenol
DBU = 1 ,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
In Methode I werden die Aminoester A in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zu den sulfonylierten Aminoestem B umgesetzt. Dann werden die sulfonylierten Aminoester B in einer Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden (RX, X = I, Br, Cl), -mesylaten oder alternativen Alkylierungsreagenzien ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, DBU oder DIPEA, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische zu den sulfonylierten Aminoestem C umgesetzt. In Methode Il werden die racemischen (R- und S-Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren I unter Verwendung wasserentziehender Reagenzien, beispielsweise anorganische Säuren wie H2SO4 oder Phosphoroxiden, oder organischen Reagenzien wie Thionylchlorid, in organische Lösungsmitteln wie THF, Diethylether, Methanol, Ethanol oder Dichlormethan zu den Aminoestem J verestert und anschließend in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden oder -bromiden oder -pentafluorphenolaten R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoestern C umgesetzt. In Methode I und Il werden die sulfonylierten Aminoester C in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure, oder unter Verwendung von wässrigen, anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, die sulfonylierten Aminosäuren D ergeben. Die Aminosäuren D werden durch eine Reduktion zu einem sulfonyliertem Aminoalkohol E, unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt.
In Methode III werden die racemischen (R- und S-Konfιguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren K durch eine Reduktion zu einem Aminoalkohol L (sofern dieser nicht kommerziell verfügbar ist), unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt. Die Aminoalkohole L werden weiter in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen E umgesetzt. In Methode IV werden die Aminoalkohole M in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen N umgesetzt. Dann werden die sulfonylierten Aminoalkohole N in einer Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden (RX, X = I, Br, Cl), -mesylaten oder alternativen Alkylierungsreagenzien ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, DBU oder DIPEA vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische zu den sulfonylierten Aminoalkoholen E umgesetzt. In Methoden I bis IV werden die sulfonylierten Aminoalkohole E in einer Alkylierungsreaktion mit halogenierten Esterderivaten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, Benzol oder XyIoI und einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert- Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Diethylether zu den Produkten der allgemeinen Struktur F umgesetzt, welche in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder unter Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder in Gemischen dieser Lösungsmittel , die Säurestufen der allgemeinen Formel G ergeben. Die Carbonsäuren G werden in einer Amidbildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI1 DCC (ggf. polymergebunden), TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
In der allgemeinen Methode V werden Esterderivate C in einer Reduktionsreaktion direkt zu den sulfonylierten Aminoalkoholen E, unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmittel wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wir THF oder Diethylether, bei einer Temperatur von - 200C bis Rückflußtemperatur, umgesetzt.
In der allgemeinen Methode VI werden die Aminosäuren O in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Tetrahydrofuran, Ethanol, Acetonitril oder Dichlormethan zu den sulfonylierten Aminosäuren G umgesetzt.
Die Carbonsäuren G werden in einer Amidbildung wie unter Methode I bis IV beschrieben zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Die Trennung von Diastereomeren und/oder Enantiomeren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie oder insbesondere HPLC-Chromatographie bzw. Kristallisation mit einer gegebenenfalls chiralen Säure oder Base und Trennung der Salze oder chirale HPLC-Chromatographie (Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030). Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Sulfonamid-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. B1 R wurde insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierten Sulfonamid-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Weiterhin sind B1 R-Antagonisten geeignet zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Sulfonamid-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die erfindungsgemaßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemaßen substituierten substituierten Sulfonamid-Denvat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Tragermateπalien, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flussige Arzneiformen in Form von Injektionslosungen, Tropfen oder Safte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden Die Auswahl der Hilfsstoffe etc sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intra- nasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Saften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Losungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays Erfindungsgemaße substituierte Sulfonamid-Deπvate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Apphkationszubereitungen Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemaßen substituierten Sulfonamid-Deπvate verzögert freisetzen Prinzipiell können den erfindungsgemaßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung Üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Sulfonamid-Deπvats appliziert
Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemaßes substituiertes Sulfonamid-Deπvat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-aquimolare oder aquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemaßen substituierten Sulfonamid-Deπvats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Beispiele: Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, schränken jedoch die Erfindung nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat, „DCM" Dichlormethan, „DMF" Dimethylformamid, „DME" Dimethoxyethan„DMSO" Dimethylsulfoxid und „THF" Tetrahydrofuran. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT"
Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Acocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCi1 Fulcrum Scientific, Array Biopharma, Asinex, ChemDiv etc.) bezogen.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Analytik erfolgte über HPLC-MS, Vorstufen wurden über NMR bestätigt. Herstellung der Säurebausteine
Beispiele der Säurebausteine, Tabelle
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Zur Synthese der Bausteine S71 , S72, S84, S87 wurde in der jeweiligen Methode Brompropionsäure-tert.-butylester verwendet.
Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 1)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt.
Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
2. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25 ml) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminosäuren (Methode 2)
Figure imgf000052_0001
R = H, Pheπyl, OH, ORN, F, Cl, CF3 oder C^-Alkyl
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1. Zu einer Supension der Aminosäure (100 mmol) in THF (150 ml) gab man unter Rühren sukzessive und bei einer Temperatur zwischen -100C und RT LiAIH4 (100 ml, 1.0 M in Diethylether) unter Inertgasatmosphäre hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h gerührt und erwärmte dabei bis auf RT. Anschließend kühlte man wieder auf 0°C ab und gab unter Rühren Ethylacetat (20 ml), Wasser (8 ml), 15%-ige wässrige NaOH (8 ml) und Wasser (20 ml) hinzu. Nach Filtration wurde der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 2. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (100 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (125 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt. Anschließend gab man das jeweilige Sulfonylchlorid (50 mmol) unverdünnt oder als Lösung in CH2CI2 (100 ml) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M Salzsäure (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (31 mmol) in Toluol (200 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (200 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (46 mmol) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 3)
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1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt. Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
2. Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe 1 (26 mmol) und Alkylhalogenid (50 mmol) in Aceton (200 ml) wurde festes K2CO3 (50 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 400C gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten und entweder ohne weitere Reinigung verwendet oder über Chromatographie gereinigt.
3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt
Herstellung des Säurebausteins Beispiel S58 (Methode 4)
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1. Eine Lösung der Aminosäure (153 mmol) in Methanol (500 ml) wurde auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit Thionylchlorid (168 mmol, 12 ml) versetzt. Nach Erwärmung auf RT wurde die Reaktionslösung bei 40°C über Nacht erhitzt. Nach Destillation des Löungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
2. Zu einer Lösung des Methylesters aus Stufe 1 (152 mmol) in CH2CI2 (400 ml) gab man Pyridin (459 mmol) und eine Lösung des Sulfonylchlorids (153 mmol) in CH2CI2 (100 ml). Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit wenig CH2CI2 verdünnt und nacheinander mit 0.5 M KHSO4, gesättigter wäßriger NaHCθ3-Lösung und gesättigter wäßriger NaCI-Lösung gewaschen. Die abgetrennte organsiche Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie aufgereinigt.
3. Zu einer Lösung des Produktes aus Stufe 2 (136 mmol) in einem Methanol/Dioxan/4 M NaOH-Gemisch im Verhältnis 15/4/1 (1020 ml, 203 mmol NaOH, 1.5 Äquivalente) gab man unter Rühren 4 M NaOH (153 ml, 610 mmol, 4.5 Äquivalente) und rührte über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gelöst und mit 0.5 M KHSO4 gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaCI-Lösung gewaschen und die separierte organische Phase nach Filtration mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungmittels im Vakuum und waschen mit Diethylether erhielt man das aufgereinigte Produkt aus Stufe 3.
4. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 3 (31 mmol) in THF (250 ml) gab man bei 0 0C unter Rühren BH3 x DMS (2.0 M in THF, 31 ,2 ml, 63 mmol) langsam tropfenweise hinzu. Nach Rühren für 30 min bei RT ließ man die Lösung über Nacht langsam bis auf RT erwärmen. Anschließend gab man langsam solange Methanol hinzu bis kein Gas mehr freigesetzt wurde und reduzierte das Lösungsmittel unter Vakuum. Da Rohprodukt wurde über Silica filtriert und mit CH2Cl2/Methanol im Verhältnis 9/1 gewaschen.
5. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 4 (31 mmol) in Toluol (175 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol, 2.9g) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige
35%-ige NaOH (200 ml) hinzu und dann Bromessigsäure-tert.-Butylester (48 mmol, 7 ml) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
6. Das Produkt aus Stufe 5 (30 mmol) wurde in einer Mischung aus MeOH/Dioxan/4 M NaOH im Verhältnis 15/4/1 (236 ml, 47 mmol NaOH) gelöst, mit weiterer NaOH (4 M, 35 ml, 141 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum reduziert, der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt und mit 0.5 M KHSO4 gewaschen. Die organsiche Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger NaCI-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Coevaporation mit Diethylether und CH2CI2 gereinigt.
Herstellung des Säurebausteins S56 (Methode 5)
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1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (70.5 mmol) in CH2CI2 (300 ml) gab man unter Rühren Et3N (176 mmol) hinzu. Nach Abkühlung auf 0°C wurde das Sulfonylchlorid (70.5 mmol) verdünnt mit CH2CI2 (100ml) tropfenweise langsam hinzugegeben und für 3h bei RT gerührt. Nach Zugabe von HCl (0.5M, 140 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
2. Zu einer Suspension von NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 88 mmol) in THF (75 ml) gab man bei 00C eine Lösung der Stufe 1 (58.6 mmol) in THF (200 ml) tropfenweise hinzu. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bis auf RT erwärmt und für 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf RT gab man Bromessigsäure-tert.-Butylester (12.8 ml, 88 mmol) tropfenweise hinzu. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Reaktionsmischung mit NH4CI/Wasser (1/1 , 200 ml) versetzt und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt über Säulenchromatographie gereinigt.
3. Zu einer Lösung der Stufe 2 (40.8 mmol) gelöst in MeOH (85 ml) und Dioxan (85 ml) gab man wässrige NaOH (6 M, 170 ml, 1.02 mol) und rührte über Nacht bei RT. Nach Abkühlung auf 00C wurde HCl (6 M, 190 ml) langsam hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit CH2CI2 (2 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt, abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Herstellung des Säurebausteins S57 (Methode 6)
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1. Zu einer Lösung von Methyl 3-aminothiophen-2-carboxylat (70 mmol) in CH2CI2 (200 ml) gab man Pyridin (105 mmol, 1.5 Äquivalente) und anschließend eine Lösung des Sulfonylchlorids (105 mmol) in CH2CI2 (150 ml) bei 00C tropfenweise hinzu. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Reaktionsmischung mit CH2CI2 (150 ml) verdünnt und nacheinander mit 0.5 M KHSO4 (500 ml), wässrige gesättigte NaHCO3-Lösung (500 ml) und gesättigter wässriger NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen. Die separierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und abfiltriert. Nach
Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Methanol umkristallisiert.
2. Zu einer Lösung des Sulfonamids der Stufe 1 (53 mmol) in Aceton (350 ml) und K2CO3 (106 mmol) gab man Alkylhalogenid (69 mmol) hinzu und rührte die Suspension bei 40°C über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Methanol aufgereinigt.
3. Zu einer Lösung des Methylesters aus Stufe 2 (22 mmol) in MeOH/Dioxan/4 M NaOH (15/4/1) (165 ml, 33 mmol NaOH, 1.5 Äquivalente) wurden unter Rühren 4 M NaOH (25 ml, 100 mmol, 4.5 Äquivalente) hinzugegeben und die
Reaktionsmischung bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (800 ml) aufgenommen. Nach Waschen mit 0.5 M KHSO4 (800 ml) wurde die abgetrennte wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaCI-
Lösung (800 ml) extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 4. Zu einer Lösung der Säurestufe 3 (23.5 mmol) in THF (150 ml) wurde unter
Rühren langsam BH3 x DMS (2 M, 15 ml, 30.6 mmol, 1.3 Äquivalente) bei RT zugegeben. Die Reaktionslösung wurde für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlung auf RT wurde langsam Methanol hinzugegeben bis keine Gasentwicklung mehr stattfand. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand über Silica abfiltriert und das Produkt ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. 5. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 4 (22 mmol) in CH2CI2 (90 ml) wurde n-Bu4NCI (7.35 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (90 ml) hinzu und dann Bromessigsäure-tert- Butylester (33.4 mmol) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend gab man CH2CI2 (500 ml) hinzu und extrahierte mit Wasser (3 x 500 ml). Nach Separation und Trocknung der organischen Phase mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und mit Diisopropylether coevaporiert. Das Rohprodukt wurde mit Heptan versetzt und abfiltriert und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. 6. Das Produkt aus Stufe 5 (21 mmol) wurde in einer Mischung aus MeOH/Dioxan/4 M NaOH im Verhältnis 15/4/1 (160 ml, 32 mmol NaOH) gelöst, mit weiterer NaOH (4 M, 35 ml, 96 mmol) versetzt und für 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum reduziert, der Rückstand mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt und mit 0.5 M KHSO4 (800 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organsichen Phasen wurden abgetrennt, mit gesättigter wäßriger NaCI-
Lösung gewaschen (800 ml) und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Coevaporation mit CH2CI2 gereinigt.
Methode 7
1. Zu einer Lösung oder Suspension des Aminoalkohols (74 mmol) in Aceton (350 ml) gab man bei RT K2CO3 (148 mmol) und das Sulfonylchlorid (82 mmol) und rührte bei 40 - 500C über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. 2. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (31 mmol) in Toluol (200 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%ige NaOH (200 ml) und dann Bromessigsäure-te/t-butylester (46 mmol) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
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Hersteilung von 2-((1 -(2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-essigsäure S69
1. Zu einer Suspension von DL-Pipehdin-2-carbonsäureethylester (38 mmol) in CH2CI2 (150 ml) wurde Et3N (95 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf O0C abgekühlt und das Sulfonylchlorid (42 mmol) in einer Lösung von CH2CI2 (30 ml) langsam tropfenweise hinzugegeben und für 2 h bei RT gerührt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (250 ml) und H2O (250 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit /-Propylether co-evaporiert und das Produkt ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. 2. Zu einer Lösung des Esters (38 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch aus
Methanol/Dioxan/4 M NaOH (15/4/1) (57 mmol NaOH) gab man unter Rühren bei RT 4 M NaOH (113 mmol) und rührte für 2 h. Das organische Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit 1 M KHSO4 (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen. Die abgetrennt organische Phase trocknete man über Na2SO4, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
3. Zur Lösung der Carbonsäure (27 mmol) in THF (135 ml) gab man unter Rühren langsam bei O0C 2 M BH3 x DMS in THF (82 mmol). Nach weiterer Kühlung für 30 min rührte man bei RT über Nacht. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
4. Zu einer Lösung von Bromessigsäure-te/t.-butylester (40 mmol) in Toluol (100 ml) gab man /7-Bu4NCI (8.8 mmol). Die Reaktionsmischung wurde auf 00C abgekühlt und 35%ige NaOH (150 ml) und dann tropfenweise der Alkohol (27 mmol) gelöst in Toluol (50 ml) zugegeben. Nach Rühren für 1.5 h bei RT wurde die organische Phase separiert und anschließend mit Wasser (4 x 150 ml) und mit gesättigter NaCI-Lösung (150 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase trocknete man über Na2SO4, filtrierte und entfernte dann das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt. 5. Der te/t-Butylester (16 mmol) wurde über Nacht bei RT in 4 M HCl in Dioxan (70 ml, 27 mmol) bei RT gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der das Rohprodukt über Säulenchromatographie aufgereinigt.
Herstellung von 2-((1 -(2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-2- yl)methoxy)-essigsäure S76
1. Zu einer Suspension von DL-Pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester Hydrochlorid (36 mmol) in CH2CI2 (180 ml) wurde Et3N (181 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt und das Sulfonylchlorid (40 mmol) in einer Lösung von CH2CI2 (30 ml) langsam tropfenweise hinzugegeben und für 2 h bei RT gerührt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (250 ml), H2O (250 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit /-Propylether co-evaporiert und das Produkt ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. 2. Zu einer Lösung des Esters (36 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/Dioxan/4 M NaOH (15/4/1) (54 mmol NaOH) gab man unter Rühren bei RT 4 M NaOH (108 mmol) und rührte für 2 h. Das organische Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit 1 M KHSO4 (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen. Die abgetrennt organische Phase trocknete man über Na2SO4, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
3. Zur Lösung der Carbonsäure (28 mmol) in THF (140 ml) gab man unter Rühren langsam bei O0C 2 M BH3 x DMS in THF (86 mmol). Nach weiterer Kühlung für 30 min rührte man bei RT über Nacht. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
4. Zu einer Lösung von Bromessigsäure-te/t-butylester (42 mmol) in Toluol (100 ml) gab man n-Bu4NCI (9 mmol). Die Reaktionsmischung wurde auf 00C abgekühlt und
35%ige NaOH (150 ml) und dann tropfenweise der Alkohol (28 mmol) gelöst in Toluol (50 ml) zugegeben. Nach Rühren für 1.5 h bei RT wurde die organische Phase separiert, mit Wasser (4 x 150 ml) und mit gesättigter NaCI-Lösung (150 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase trocknete man über Na2SO4, filtrierte und entfernte dann das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt.
5. Der terf-Butylester (16 mmol) wurde über Nacht bei RT in 4 M HCl in Dioxan (70 ml, 27 mmol) bei RT gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der das Rohprodukt über Säulenchromatographie aufgereinigt.
Herstellung von 2-(2-(N-(Cyclopropylmethyl)-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamid)ethoxy)-essigsäure S78
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1. Zu einer Lösung von Aminoethanol (8.01 ml, 133 mmol) in CH2CI2 (200 ml) gab man Et3N (42.4 ml, 302 mmol) und kühlte die Lösung auf 00C ab. Eine Lösung des Sulfonylchlorids (30.0 g, 121 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht bei RT rühren. Nach Zugabe von 1 M HCl (125 ml), wurde die organische Phase separiert, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
2. NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 1.69 g, 42.2 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung des Sulfonamids (11.0 g, 38.69 mmol) in THF (100 ml) gegeben. Nach Rühren für 15 min gab man eine Lösung des Alkylhalogenids (10.87 g, 80.5 mmol) in THF (50 ml) tropfenweise zu und erhitzte die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf RT gab man weiteres NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 0.34 g, 8.5 mmol) and Alkylhalogenid (4.09 g, 30.3 mmol) hinzu und erhitzte über Nacht unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf RT wurde wässrige gesättigte NH4CI-Lösung hinzugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Produkt über Säulenchromatographie (Silica, Heptan/Ethylacetat 3:1) aufgereinigt. Ausbeute: 8.88 g, 70%
3. Zur Lösung des alkylierten Sulfonamids (8.88 g, 27.1 mmol) in Toluol (100 ml) und CH2CI2 (100 ml) gab man H-Bu4NCI (2.51 g, 9.04 mmol). Nach Abkühlung auf 00C wurde 35%ιge NaOH (175 ml) und anschließend tropfenweise Bromessigsaure-tert - butylester (5 93 ml, 40 7 mmol) zugegeben Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei RT gerührt Die abgetrennte organische Phase wurde mit H2O (3 x 150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration unter Vakuum entfernt Das Produkt über Saulenchromatographie (Sihca, Heptan/Ethylacetat 4 1) aufgereinigt Ausbeute 11 33 g, 95%
4. Zu einer Losung des tert -Butylesters (11 30 g, 25 6 mmol) in THF (100 ml) und MeOH (100 ml) gab man 6 M NaOH (100 ml, 600 mmol) und rührte die Reaktionsmischung für 1 h bei RT Anschließend wurde die organische Phase unter Vakuum entfernt und 6 M HCl (125 ml) bei 00C hinzugegeben Die wassrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet Nach Filtration und Entfernung des Losungsmittels wurde das Produkt jeweils zweimal mit Toluol, CH2CI2 und Et2O co-evaponert Ausbeute 9 52 g, 97%
Herstellung von 2-(2-(N-lsobutyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamid)ethoxy)-essigsäure S79
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2 Zu einer Losung des Sulfonamids (11 O g, 38 69 mmol) in Acetonitril (400 ml) wurden sukzessive K2CO3 (1 1 11 g, 80 4 mmol) und das Alyklhalogenid (43 7 ml, 402 mmol) hinzugegeben und über Nacht unter Ruckfluß erhitzt Anschließend gab man weiteres Alkylhaolgenid (9 ml, 201 mmol) und erhitzte über Nacht unter Ruckfluß Nach Abkühlung auf RT wurde über Celite abfiltriert und das Losungsmittel unter Vakuum entfernt Das Produkt über Saulenchromatographie aufgereinigt (Silica, Heptan/Ethylacetat 2 1 ) Ausbeute 8 30 g, 63% Die Stufen 1 , 3 und 4 zur Herstellung von 2-(2-(N-lsobutyl-4-methoxy-2,3,6- tπmethylphenylsulfonamιd)ethoxy)-essιgsaure 79 erfolgten analog wie zur Herstellung von Baustein 78 Herstellung von 2-((1-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)- essigsäure S80
Figure imgf000064_0001
1. SOCI2 (8.70 ml, 119 mmol) gab man tropfenweise zu Methanol (450 ml) bei 00C. Anschließend wurde ß-Prolin Hydrochlorid (9.03 g, 59.6 mmol) portionsweise hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei 400C über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. 2. Zu einer Lösung des Aminoesters als Hydrochlorid (11.5 g, 59.6 mmol) in CH2CI2 (250 ml) gab man Et3N (41.9 ml, 298 mmol). Nach Abkühlung auf 00C wurde das Sulfonylhalogenid (16.7 g, 59.6 mmol) in CH2CI2 (200 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei RT gerührt und 1 M HCl (200 ml) hinzugegeben. Die abgetrennte organische Phase wurde mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt über Säulenchromatographie (Silica, Heptan/Ethylacetat 3:1) aufgereinigt. Ausbeute: 21.50 g, 97%
3. Zu einer Suspension von LiAIH4 (85 ml, 1.0 M in THF, 85 mmol) in THF (250 ml) gab man bei -200C den sulfonylierten Aminoester (21.07 g, 56.5 mmol) gelöst in THF (100 ml) tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei -200C gerührt, mit H2O (30 ml) versetzt und bis auf RT erwärmt. Nach Zugabe von 1 M HCl (200 ml) and Ethylacetat (300 ml) wurde die organische Phase abgetrennt und mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
4. Zu einer Lösung des Akohols (23.0 g, 56.5 mmol) in Toluol (200 ml) gab man n- Bu4NCI (5.23 g, 18.8 mmol). Nach Kühlung auf 00C wurde 35%ige NaOH (250 ml) und Bromessigsäure-tert.-butylester (12.4 ml, 84.8 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei RT gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H2O (3 x 150 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (Silica, Heptan/Ethylacetat 9:1 - 7:1) aufgereinigt. Ausbeute: 13.4 g, 52%
5. Die Esterspaltung und Herstellung von Herstellung von 2-((1 -(2,4,6- Trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)methoxy)-essigsäure 80 erfolgte nach Variante A.
Herstellung von 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2- yl)methoxy)essigsäure S88
Figure imgf000065_0001
1. 1 ,2,3,4-Tetrahydroquinolin-2-carbonsäureethylester (25 mmol) in THF (5 ml/mol) wurde bei 00C tropfenweise zu einer Suspension von LAH (2 Äq.) in THF (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend für 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Na2SO4-Lösung wurde filtriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (3:7 Ethylacetat/Hexan). Ausbeute: 50 % 2. Zu einer auf 00C gekühlten Suspension des Alkohols (16 mmol) in CH2CI2 (5 ml/mmol) wurde Pyridin (5 Äq.), DMAP (0.5 Aq) and ß^-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1.2 Aq.) gelöst in CH2CI2 (50 ml) hinzugegeben. Nach Rühren bei 00C für 5 h wurde CH2CI2 zugegeben und mit wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (5:95 Ethylacetat/CH2CI2). Ausbeute: 80 %
3. Zu einer auf 00C gekühlten Suspension von NaH (2 Aq.) in THF (300 ml) gab man unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Sulfonamids (16 mmol) gelöst in THF (100 ml). Nach Rühren für 45 min bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von Bromessigsäure-te/t-butylester (1.5 Aq) in THF (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 h auf 500C erhitzt. Anschließend kühlte man auf 00C ab, gab Eis hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (1 :9 Ethylacetat/Hexan). Ausbeute: 50 %
4. Zu einer Lösung des terf-Butylesters (1 Aq.) in CH2CI2 (10 ml/mmol) gab man unter Rühren TFA (13 Aq.) bei einer Temperatur von 00C hinzu. Nach Rühren für 3 h bei 00C wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung verwendet.
Herstellung von 3-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamid)phenyl)- propionsäure S89
Figure imgf000067_0001
1. Zu einer Lösung von 3-(2-Nitrophenyl)acrylsäure (49.7 g, 257.3 mmol) in MeOH (1000 ml) gab man H2SO4 (27.4 ml, 514.6 mmol) und erhitzte die Reaktionsmischung unter Nacht zum Rückfluß. Nach Abkühlung auf RT wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in CH2Cb (750 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaHC03-Lösung (500 ml) und mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) extrahiert. Nach Trocknung über Na2SO4 und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. 2. Der Ester (50.3 g, 242.8 mmol) wurde unter N2 in HOAc (500 ml) gerührt, auf 0°C abgekühlt und Eisenpuder (54.2 g, 971 mmol) portionsweise zugegeben. Anschließend rührte man 3 h bei RT. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (750 ml) aufgenommen und mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung neutral gewaschen. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: 42.7 g,
99%
3. Zu einer Lösung des Anilinesters (38.6 g, 217.8 mmol) in CH2CI2 (550 ml) gab man Pyridin (53.2 ml, 653.3 mmol) und anschließend eine Lösung des Sulfonylchlorids (80.2 g, 326.7 mmol) in CH2CI2 (200 ml) und rührte die Reaktionsmischung bei RT über Nacht. Die Lösung wurde mit CH2CI2 (200 ml) versetzt und mit wässriger 0.5 M KHSO4-Lösung(500 ml), wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung (500 ml) und wässriger gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde der Feststoff abfiltriert und mit wenig Ethylacetat gewaschen. Die weitere Aufreinigung erfolgte über Säulenchromatographie (Silica, CH2CI2 ZU CH2CI2/Me0H 98:2). Ausbeute. 21.7 g, 26%
4. Das Sulfonamid (21.4 g, 55.4 mmol) und MeI (17.2 ml, 277.0 mmol) wurden in Aceton (350 ml) gelöst, K2CO3 (15.3 g, 110.8 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 400C gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat konzentriert und erneut über Silica filtriert. Nach Zugabe von CH2CI2 und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Produkt. Ausbeute 21.3 g, 96%
5. Der Methylester (21.3 g, 53.2 mmol) gelöst in THF (350 ml) wurde im Autoklaven mit einer katalytischen Menge PtO2 (480 mg, 2.1 mmol) für 90 min bei 300C hydriert (H2,1 bar). Nach Abkühlung auf RT wurde die Suspension über Celite abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufarbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 20.4 g, 95%
6. Zu einer Lösung des Methylesters (20.3 g, 50.5 mmol) in MeOH/Dioxan/4 M NaOH (15/4/1) (380 ml, 75.7 mmol NaOH, 1.5 Aq.) gab man 4 M NaOH (57 ml, 227 mmol, 4.5 eq) und rührte die Lösung für 2 h bei RT. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) gelöst und mit wässriger gesättigter 1 M KHSO4-Lösung (500 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches ohne weitere Aufarbeitung verwendet wurde. Ausbeute: 18.3 g, 93%
Herstellung von 3-(1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)- propionsäure S90
Figure imgf000068_0001
1. Zu einer Lösung des Aminomethylester Hydrochlorids (9.11 g, 43.9 mmol) und 3- (Trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid (10.73 g, 43.9 mmol) in CH2CI2 (150 ml) gab man bei 00C eine Lösung von Et3N (15.4 ml, 110 mmol) in CH2CI2 (150 ml) und rührte für 1 h bei 00C und 2 h bei RT. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M HCl (300 ml) gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt über Säulenchromatographie (Silica, heptane/Ethylacetat, 4:1) aufgereinigt. Ausbeute 13.76 g, 83%
2. Zu einer Lösung des Esters (13.76 g, 36.3 mmol) in THF (110 ml) und MeOH (1 10 ml) gab man 6 M NaOH (110 ml) und rührte für 1 h. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde erneut 6 M HCl (115 ml) bei 00C zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat (500 ml) und Trocknung über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit /-Pr2O co-evaporiert. Ausbeute: 13.25 g, 100%
Herstellung von 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)- propionsäure S91
Figure imgf000069_0001
1. Zu einer Lösung 3-(2-Pyridyl)acrylsäure (23,88g, 160 mmol) in Methanol (750 ml) wurde H2SO4 (12,8 ml, 240 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (1000 ml) gegossen. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 22,19g, 85% 2. Methyl 3-(pyridin-2-yl)acrylat (22,15g, 136 mmol) wurde in THF (300 ml) und Chloroform (10,9 ml) gelöst und mit PtO2 (3,08 g, 13,6 mmol, 0,1Äq.) unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Die Lösung wurde zunächst für 10 min mit Stickstoff gespült und anschließend über Nacht unter H2-Atmosphäre (8 bar) gerührt. Nach dem Abkühlen wurde zunächst erneut mit Stickstoff gespült, der Katalysator durch Filtrieren über Filtererde entfernt, mit CH2CI2 nachgespült und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 27,95g, 99%
3. Zu einer Lösung aus Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid (8,69 g, 41 ,8 mmol) und 4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonylchlorid (10,0g, 41 ,8 mmol) in CH2CI2
(150 ml) wurde eine Lösung Triethylamin (14,7 ml, 104,5 mmol) gelöst in CH2CI2 (150 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 1 M HCl (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 6:1 bis 3 : 1 ) aufgereinigt. Ausbeute: 12,82g , 82 %
4. Zu einer Lösung Methyl 3-(1-(4-chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propionat (12,82 g, 34,3 mmol) in THF (100 ml) wurde wässrige 6 M NaOH-Lösung (100 ml) gegeben. Nach 1 h Reaktionszeit wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und auf 00C abgekühlt. Es wurde 6 M HCl (100 ml) zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Ausbeute: 12,36g, 100%
Allgemeine Hersteilung der Säurebausteine durch Esterspaltungen
Variante A
Das Edukt (20 mmol) wurde in 4 N Salzsäure In Dioxan (80 mmol) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt.
Variante B
Das Edukt (30 mmol) wurde in CH2CI2 (200 ml) gelöst, mit TFA (30 ml) versetzt und für 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt. Variante C
Das Edukt (30 mmol) wurde in THF (100 ml) und MeOH (100ml) gelöst, 6N NaOH (150 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und 6 N HCl (155 ml) bei O0C hinzugegeben. Nach Extraktion mit CH2CI2, Trocknen über Na2SO4, Filtration des Trockenmittels und Abdestillation des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches über Säulenchromatographie aufgereinigt wurde.
Variante D
Zu einer Lösung des tert.-Butylesters (15.6 g, 37.8 mmol) in THF (250 ml) gab man 4 M NaOH (240 ml) und MeOH (25 ml). Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei RT gerührt. Anschließend gab man 6 M NaOH (20 ml) hinzu und ließ über Nacht rühren. Zu der 00C abgekühlten Lösung gab man 6 M HCl (225 ml), separierte die organische Phase und extrahierte mehrfach mit Ethylacetat. Nach Trocknung über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Variante E
Zu einer Lösung des tert.-Butylesters (17.7 g, 48.7 mmol) in THF (200 ml) gab man 6 M NaOH (240 ml). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt.
Anschließend gab man MeOH (20 ml) hinzu und ließ erneut über Nacht rühren. Zu der auf 00C abgekühlten Lösung gab man 6 M HCl (230 ml), separierte die organische Phase und extrahierte mit Ethylacetat (200 ml) und CH2CI2 (100 ml). Nach Trocknung über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Variante F
Der tert.-Butylester (10.3 g, 23.8 mmol), 6 M NaOH (80 ml, 480 mmol), MeOH (80 ml) und THF (80 ml) wurden für 15 min -1 h gerührt. Anschließend entfernte man das MeOH unter Vakuum und gab 6 M HCl (120 ml) hinzu, extrahierte mit CH2CI2 (400 ml) und Trocknete die abgetrennte organische Phase Na2SO4. NachFiltration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Variante G Zu einer Suspension des te/t-Butylesters (38 mmol) in 6 M NaOH (64 ml, 384 mmol) und Methanol (64 ml) gab man Dioxan (30 ml) bis eine Lösung erhalten wurde. Die Reaktionslösung wurde bei RT gerührt. Nach 15 min - 4 h wurde das organische Lösungsmittel entfernt, der Rückstand auf 00C abgekühlt und mit 6 M HCl (200 ml) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit CH2CI2 (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit /-Propoylether zweimal co-evaporiert.
Die eingesetzten Aminbausteine sind kommerziell erhältlich. Grundsätzlich mögliche Synthesewege für die Aminbausteine werden im folgenden an beispielhaft ausgesuchten Aminbausteinen dargestellt.
Herstellung des Aminbausteins A3
Figure imgf000072_0001
1. 2-Bromopyridin (12 g) in THF (900 ml) wurde auf -780C abgekühlt und n- Butyllithium (2.5 M1 61 ml) tropfenweise über 2 h zugegeben und für 1 h bei -780C gerührt. N-Benzyl-4-piperidon (14.4 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei -780C für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei -1O0C mit wässriger gesättigter NH4CI-Lösung (500 ml) versetzt. Die organische Phase wurde separiert und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 * 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Flashchromatographie aufgereinigt (Silica, Gradient 30-100%, Ethylacetat/n-Hexan). Ausbeute: 9 g (44%)
2. Die Stufe 2 (15 g) in Methanol (100 ml) gab man zu Palladiumhydroxid (20%, 4 g) in Methanol (50 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 80 psi für 48 h hydriert. Nach Filtration über Celite wurde der Rückstand mit Methanol (2 * 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Feststoff aus CH2CI2 umkristallisiert. Ausbeute: 7.8 g (75%)
Herstellung des Aminbausteins A7
Figure imgf000073_0001
1. Thiophen (10 g) in THF (500 ml) wurde auf -780C abgekühlt und n-BuLi (66 ml) tropfenweise über 1.5 h bei -780C zugegeben. Nach Rühren für 1 h gab man n-Cbz- 4-piperidon (25 g) in THF (50 ml) tropfenweise über 20 min bei -780C zu und rührte für 1 h. Nach Erwärmung auf RT gab man wässrige gesättigte NH4CI-Lösung (250 ml) hinzu.
Die organische Phase wurde separiert und die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 * 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde kristallisiert (10% Ethylacetat/n-Hexan) und anschließend filtriert und mit 10% Ethylacetat/n-Hexan gewaschen. Ausbeute 22 g (66%)
2. Zu Stufe 2 (10 g) gelöst in Ethanol (100 ml) gab man KOH (2.7 g) in Wasser (10 ml) hinzu und erhitzte für 24 h unter Rücklfuß. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und Wasser (30 ml) zum Rückstand hinzugegeben und mit 20% IPA/CHCI3 (4 * 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration unter Vakuum entfernt. Der Rückstand umkristallisiert (50% Ethylacetat/n-Hexan, 50 ml). Ausbeute: 3 g (55%)
Herstellung des Aminbausteins A4
Figure imgf000073_0002
1. Eine Lösung von Diisopropylamin (12.7 g) in THF (160 ml) wurde auf -150C abgekühlt und n-BuLi (83 ml) tropfenweise über eine Zeit von 20 min bei -1O0C hinzugegeben. Nach Rühren bei -50C für 20 min kühlte man die Reaktionsmischung auf -780C ab und gab 2-Chloro-3-iodo-pyridin (20 g) in THF (40 ml) gelöst tropfenweise über 20 min hinzu. Die Reaktionsmischung wurde bei -780C für 1 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) rührte man für 15 min. Die abgetrennte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Flashchromatographie aufgereinigt (Silica, 5% Ethylacetat/n-Hexan). Ausbeute: 15 g (75%)
2. Zu einer Lösung der Stufe 2 (10 g) in THF (500 ml) gab man bei -780C n-BuLi (2.5M, 20 ml) tropfenweise über 30 min hinzu und rührte für 20 min. N-Cbz-4- piperidon (8.8 g) in THF (20 ml) wurde tropfenweise über 15 min bei -780C zugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h gerührt. Nach Erwärmen auf 00C gab man wässrige gesättigte NH4CI-Lösung (250 ml) hinzu und extrahierte die abgetrennte organische Phase mit Ethylacetat (2 x 200 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Flashchromatographie aufgereinigt (Silica, Gradient 10-40%, Ethylacetat/n-Hexan). Ausbeute: 7.5 g (52%) 3. Die Stufe 3 (7.5 g) in Ethanol (80 ml) gab man zu Palladiumhydroxid (20%, 1.5 g) in Ethanol (70 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 80 psi für 2 h hydriert. Nach Filtration über Celite wurde der Rückstand mit Ethanol (2 * 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ausbeute 3.2 g (83%)
Herstellung des Aminbausteins A2
Figure imgf000074_0001
1. Zu einer Suspension von Magnesium (5.7 g) in Ether (125 ml) gab man 1 ,1-
Dibromoethan (0.5 g) und Isopropylchlorid (17.3 ml) tropfenweise über 15 min bei RT hinzu. 3-Bromopyridin (25 g) in THF (400 ml) wurde tropfenweise über 20 min bei 400C zugegeben und die Reaktionsmischung für 2 h bei 400C gerührt. Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (30 g) in THF (100 ml) wurde tropfenweise über 20 min bei 40°C hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) bei 00C versetzt und über Celite filtriert. Nach Extraktion mit CH2CI2 (2 x 100 ml) und Wasser (50 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen, über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Säulenchromatographie aufgereinigt (Neutrales Alumina, 5% MeOH/CHCI3). Ausbeute: 8 g (19%)
2. Zu einer Lösung der Stufe 2 (32 g) in Methanol (200 ml) gab man eine katalytische Menge 10% Pd/C, Ammoniumformat-Lösung (22.7 g in 50 ml Wasser) und erhitzte bei 68°C über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Aceton (100 ml) gewaschen. Ausbeute: 17 g (81%)
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Beispielverbindungen über Parallelsynthese
Figure imgf000076_0002
Parallelsynthese Methode 1
Zu 105 μmol CDI-Lösung (0,105 M in CH2CI2, 1 ml wurde Säure-Lösung (0,05 M in CH2CI2, 2 ml) hinzugegeben und 1 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde bei RT
I O 100 μmol der Amin-Lösung (0,1 M in CH2CI2) zugegeben und weitere 12h bei RT geschüttelt. Anschließend versetzte man die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser, schüttelte für 15 min. und trennte die organische Phase ab. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte mittels LC-MS analysiert und über HPLC aufgereinigt.
Parallelsynthese Methode 2
Bei RT wurden 100 μmol Säure-Lösung (0,05 M in CH2CI2, 2 ml) vorgelegt und mit 105μmol CDI-Lösung (0,105 M in CH2CI2, 1 ml) versetzt. Nach 1 h Rührzeit bei RT wurde zu der Reaktionslösung 100 μmol des entsprechenden Amins (0,1 M in CH2CI2) hinzupipettiert. Die Reaktionslösung wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 3ml Wasser zugegeben und 30 min. gevortext und durchmischt. Der Rührfisch wurde abfiltriert, und das Gefäß mit 1 ,5 ml CH2CI2 ausgespült. Die wässrige Phase wurde abgenommen und verworfen. Die organische Phase wurde mit 3 ml dest. H2O und 0,5 ml CH2CI2 versetzt, gevortext und 15 min. intensiv durchmischt. Nach dem Zentrifugieren wurde die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde analog ein zweites Mal mit 3 ml gesättigter NaCI-Lösung extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase abgenommen, in ein Reagenzglas gegeben und über eine MgSO4-Kartusche getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte mittels LC- MS analysiert und über HPLC aufgereinigt.
Parallelsynthese Methode 3
Die Säure (50 mg, 1 Äq.) wurden mit dem Amin (50-70 mg, 1.2 Aq.) in CH2CI2 (3 ml/mmol) unter Verwendung der Kupplungsreägenzien EDCI (1.5 Aq.), HOBt (1 Aq.) und DIPEA (2 Aq.) umgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden die Produkte über Säulenchromatographie aufgereinigt.
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
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In allen Fällen wurde die Umsetzung durch HPLC-MS (ESI) nachgewiesen. Der jeweils gefundene Molpeak ist in der Tabelle angegeben. Die Verbindungen wiesen eine Reinheit von > 80% auf, wobei das Hauptprodukt in allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung war.
Synthese von Einzelsubstanzen
Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und/oder NMR.
Wenn nicht anderweitig indiziert, handelt es sich bei den Verbindungen um Isomerengemische im Verhältnis von ca. 1:1.
Bei analogen Synthesen können leichte Variationen bezüglich der Lösungsmittel, der Äquivalente der Reagenzien/Edukte, der Reaktionszeiten etc. gegeben sein.
Beispiel 85: 1 -(4-Hydroxy-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)essigsäure (Säurebaustein S24) (150 mg, 0.404 mmol) in Dichlromethan (5 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (68 mg, 0.424 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Thiophen-2-
5 yl)piperidin-4-ol (73 mg, 0.404 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (2 x 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml)
I O extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt durch Flashchromatographie mit Ethylacetat / Hexan (20:1) gereinigt. Ausbeute: 140 mg (65 %), gelbliches Öl
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): 1.55 (5H); 1.79 (6H); 2.53 (6H); 2.96 (2H); 3.25 (1 H); 3.52 (2H); 3.69 (1 H); 3.79 (3H); 4.04 (3H); 4.15 (1 H); 5.59 (1 H); 6.79 (2H); 6.95 (2H);
15 7.36 (1 H).
Beispiel 87: 1 -(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon Hydrochlorid
Figure imgf000082_0001
0 Eine Lösung von 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)essigsäure (150 mg, 0.404 mmol) in Dichlromethan (5 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (68 mg, 0.424 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (A2) (72 mg, 0.404 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (2 x 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch 0 Flashchromatographie mit Ethylacetat / Methanol (20: 1) gereinigt. 1-(4-Hydroxy-4- (pyhdin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)ethanon (100 mg, 0.188 mmol) wurde in Methylethylketon (3 ml) gelöst und langsam mit Chlortrimethylsilan (28 μl, 0.226 mmol) versetzt. Anschließend wurde Diethylether (10 ml) hinzugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 0C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, unter Luftausschluß getrocknet und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 90 mg (39 %), weißer Feststoff HPLC-MS, m/z 532.1 (MH+)
Beispiel 89: 1 -(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)ethanon Hydrochlorid
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2- yl)methoxy)essigsäure (Säurebaustein S27) (150 mg, 0.420 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazo! (71 mg, 0.441 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-3- yl)piperidin-4-ol (A2) (74 mg, 0.420 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (2 x 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat / Methanol / Hexan (10:1 :1) gereinigt. 1- (4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)ethanon (160 mg, 0.309 mmol) wurde in Methylethylketon / Diethylether (1 :1 ; 5 ml) gelöst und langsam mit
Chlortrimethylsilan (59 μl, 0.464 mmol) versetzt. Anschließend wurde Diethylether (10 ml) hinzugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 0C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, unter Luftausschluß getrocknet und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 120 mg (52 %), weißer Feststoff HPLC-MS, m/z 518.1 (MH+) Beispiel 3: Λ/-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 -yl)-2-oxoethoxy)ethyl)- 4-methoxy-A/,2,6-trimethylphenylsulfonamid Hydrochlorid
Figure imgf000084_0001
Eine Lösung von 2-(2-(4-Methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid)- ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) (150 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0.475 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-3- yl)piperidin-4-ol (A2) (80 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Diethylether / Dichlormethan / Methanol /
Ammoniaklösung (25 % aq) (50:50:5:1) gereinigt. Λ/-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid (170 mg, 0.346 mmol) wurde in Diethylether / Methylethylketon (15:1 , 32 ml) gelöst und langsam mit Chlortrimethylsilan (81 μl, 0.692 mmol) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 30 min bei 0 0C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether / Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 120 mg (50 %), weißer Feststoff HPLC-MS, m/z 492.1 (MH+)
Beispiel 5: 2,4,6-Trichlor-Λ/-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-Λ/-methylphenylsulfonamid Hydrochlorid
Figure imgf000084_0002
Eine Lösung von 2-(2-(2,4,6-Thchlor-Λ/-methylphenylsulfonamid)-ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S9) (150 mg, 0.400 mmol) in Dichlormethan (4.5 ml) wurde mit N1N'- Carbonyldiimidazol (68 mg, 0.420 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (A2) (71 mg, 0.400 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Diethylether / Dichlormethan / Methanol / Ammoniaklösung (25 % aq) (50:50:5:1) gereinigt. 2,4,6-Trichlor-Λ/-(2-(2-(4-hydroxy-4- (pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-Λ/-methylphenylsulfonamid (200 mg, 0.374 mmol) wurde in Diethylether / Methylethylketon (25:2, 27 ml) gelöst und langsam mit Chlortrimethylsilan (88 μl, 0.692 mmol) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 30 min bei 0 0C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether / Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (57 %), weißer Feststoff
1H-NMR (600 MHz, DMSO-Cl6): 1.68 (2H); 1.89 (1 H); 2.02 (1 H); 2.95 (3H); 3.30 - 3.70 (7H); 4.18 (2H), 4.32 (1 H); 5.80 (1 H); 7.88 (2H); 7.96 (1 H); 8.58 (1 H); 8.78 (1 H); 8.92 (1 H).
Beispiel 86: Λ/-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung von 2-(2-(4-Methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid)- ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) (150 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0.475 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Thiophen-2- yl)piperidin-4-ol (A7) (82 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniaklösung (25 % aq) (100:10:1) gereinigt. Ausbeute: 170 mg (76 %), gelbes Ol HPLC-MS, m/z 496.9 (MH+)
Beispiel 88: Λ/-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-4-yl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung von 2-(2-(4-Methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamid)- ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) (150 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0.475 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-4- yl)piperidin-4-ol (A4) (80 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat / Methanol / Hexan / Ammoniaklösung (25 % aq) (100:10:10:1) gereinigt. Ausbeute: 50 mg (22 %), gelbes öl
Beispiel 137: Herstellung von N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
Figure imgf000086_0002
Zu einer Suspension der Säure (4.00 g, 12.1 mmol), Amin (2.14 g, 12.1 mmol), DIPEA (4.0 ml, 24 mmol) and HOAt (165 mg, 1.21 mmol) in CH2CI2 (250 ml) gab man bei 0 0C EDCI (2.76 g, 14.48 mmol) und rührte die Reaktionsmischung für 30 min bei O0C und über Nacht bei RT. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (3 x 100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt über Säulenchromatographie (Silica, CH2CI2/7 M NH3 in MeOH 98:2) aufgereinigt. Ausbeute: 5.14 g (87%)
Umsetzung von 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamid)ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) mit Aminen
Figure imgf000087_0001
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus Säurebaustein S2 durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in enger Anlehnung an das für das Beispiel 88 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die eingesetzten Amine sind kommerziell verfügbar.
Figure imgf000087_0002
* Anstelle von Dichlormethan wurde ein Gemisch aus Dichlormethan und N1N- Dimethylformamid eingesetzt
* Darstellung des entsprechenden Hydrochlorides (HCl): Die freie Base wurde in einer geringen Menge Methylethylketon gelöst und mit 2 M Chlorwasserstoff Lösung in Diethylether versetzt und das entstandene Hydrochlorid (HCl) abfiltriert.
§ Der Reaktion wurden 3 Aq. Triethylamin zugesetzt. Umsetzung von 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (Amin A2) mit Carbonsäuren
Figure imgf000088_0001
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus den entsprechenden Säurebausteinen durch Umsetzung mit 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol in enger Anlehnung an das für das Beispiel 88 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das eingesetzte Amin ist kommerziell verfügbar, die Synthesen der Carbonsäuren wurden wie beschrieben realisiert. Anstelle des Lösungsmittels Dichlormethan wurde bei einigen Umsetzungen das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid oder ein
Dichlormethan/N,N-Dimethylformamid Gemisch verwendet. Die Reaktionszeit betrug meistens zwischen 15 h und 3 d; der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Ausnahme bilden die Beispielverbindungen 128, 129 und 131 , welche durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäuren mit einem alternativen Kupplungreagenz in die entsprechenden Amide überführt wurden: Zu einer Lösung der Carbonsäure (1 ,1 Aq) in N1N- Dimethylformamid wurden 1 -Methyl piperazin (1 Aq) 19,84 mmol) und 4- Methylmopholin (2 Aq) gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphonium Hexafluorphosphat (1 ,3 Aq) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit aufgereinigt.
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
1a Darstellung des entsprechenden Hydrochlorides (HCl): Die freie Base wurde in einem Gemisch aus Diethylether/Dichlormethan/Ethanol gelöst und mit
Chlortrimethylsilan (1.2 Äq) versetzt. Das resultierende Hydrochlorid (HCl) wurde aus der gekühlten Lösung via Filtration gewonnen.
1b Darstellung der entsprechenden Hydrochloride (HCl): Die freien Basen wurden jeweils in einer geringen Menge Methylethylketon gelöst und mit 2 M
Chlorwasserstoff Lösung in Diethylether (3 - 4 Äq) versetzt. Gegebenenfalls wurde das Gemisch auf 0 0C gekühlt und / oder mit Diethylether versetzt, bevor das
Hydrochlorid (HCl) nach 2 - 3 h abfiltriert wurde.
2Die Synthese des Säurebausteins erfolgte analog zu Säurebaustein S92. 3 Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 16, wobei bei einigen Synthesestufen alternative Löungsmittel eingesetzt wurden. Die Esterspaltung erfolgte nach Methode C.
4 Die Synthese der Carbonsäure erfolgte analog zu Baustein 58, mit der Ausnahme, dass für die Sulfonamidbildung Triethylamin durch Pyridin ersetzt wurde.
Herstellung der Carbonsäuren:
(S)-2-((2-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-yl)methoxy)essigsäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 128)
Figure imgf000090_0001
Stufe (a): Zu einer auf 0 0C gekühlten Lösung 3,5-Dimethylanisol (3,1 g, 22,03 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Chlorsulfonsäure (7,3 ml, 110,13 mmol) in Dichlormethan (60 ml) langsam über 10 min hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min gerührt und anschließend langsam in Eiswasser (300 ml) getropft und solange gerührt bis das Eis geschmolzen war. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Eine Lösung Pentafluorphenol (4,1 g, 22,03 mmol) und Triethylamin (6,1 ml, 44,05 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung des hergestellten Sulfonylchlorides in Dichlormethan (50 ml) langsam hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegeben, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (20:1 :2) aufgereinigt. Ausbeute: 6,1 g (72 %)
[Das unerwünschte Regioisomer wurde in einer Ausbeute von 14 % isoliert.] Stufe (b): Zu einer Lösung des Aminoalkohols (S)-(1 , 2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-3- yl)methanol (960 mg, 5,89 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden Perfluorophenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat (1 ,5 g, 3,92 mmol) und Tetra- n-butylammoniumchlorid (2,18 g, 7,85 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 120 0C erwärmt. Anschließend wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit 10 % wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (3:2:2) aufgereinigt. Ausbeute: 1 ,2 g (85 %)
Stufe (c): Zu einem Gemisch aus Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (113 mg, 0,332 mmol), wässriger Natriumhydroxidlösung (6,64 g, 165,98 mmol in Wasser (7 ml)) und Toluol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur tert-Butyl-2-bromoacetat (1 ,02 ml, 6,07 mmol) gegeben und anschließend auf 0 0C gekühlt. Dann wurde eine Lösung (S)-(2-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- yl)methanol (1 ,2 g, 3,32 mmol) in Toluol (5 ml) langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit
Diethylether extrahiert (2 x 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 1 ,79 g (>99 %)
Stufe (d): (S)-tert-Butyl 2-((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 , 2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetat (1 ,58 g, 3,32 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Natriumhydroxidlösung (531 mg, 13,28 mmol in Wasser (0,5 ml)) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h refluxiert, anschließend wieder auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und es wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Ausbeute: 580 mg (42 %)
(S)-2-((2-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- yl)methoxy)essigsäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 129)
Die Synthese dieser Verbindung wurde größtenteils in Analogie zu der für die Carbonsäure der Beispielverbindung 128 beschriebenen Synthese hergestellt. Allerdings entfiel Synthesestufe (a) und Synthesestufe (b) wurde wie folgt durchgeführt: Stufe (b): Zu einer Lösung (S)-(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-yl)methanol (1 ,0 g, 6,13 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Triethylamin (1 ,27 ml, 9,19 mmol) gegeben und das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bei 0 0C eine Lösung 2,4-Dichlorbenzol-1-sulfonyl Chlorid (1 ,35 g, 5,51 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und1 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) versetzt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), unter Vakuum eingeengt und das Rohprodukt anschließend säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (1 :1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 1 ,59 g (70 %)
Die Synthesestufen (c) bis (d) wurden in Analogie zu den für die Carbonsäure der Beispielverbindung 128 beschriebenen Verfahren durchgeführt um die Carbonsäure zu erhalten. (S)-2-((2-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- yl)methoxy)essigsäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 134)
Die Carbonsäure wurde nach analogem Verfahren zu (S)-2-((2-(2,4-
Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)essigsäure hergestellt
4-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamid)buttersäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 116)
Figure imgf000093_0001
4-(Methylamino)buttersäurehydrochlorid (15.36 g, 100 mmol) wurde zu einer wässrigen 4 M KOH-Lösung (75 ml, 300 mmol) gegeben, wobei das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt wurde. Anschliessend wurde eine Lösung aus 2,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid (12.28 g, 50 mmol) in Tetra hydrofu ran (75 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde unter Eisbadkühlung mit wässriger 6 M HCl (75 ml) versetzt. Während der Extraktion mit Dichlormethan (400 ml) bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), im Vakuum eingeengt und mit Diethylether codestilliert. Kristallisation aus Etylacetat / Heptan und Trocknen über Nacht im Hochvakuum lieferte 10.48 g (64 %) der Carbonsäure.
Folgende Carbonsäuren wurden nach analogen Verfahren hergestellt: 4-(4-Chlor-N,2,5-trimethylphenylsulfonamid)buttersäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 113) 4-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid)buttersäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 114) 4-(N-Methylnaphthalin-2-sulfonamid)buttersäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 115)
3-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid)ethoxy)propionsäure (eingesetzt in der Synthese von Beispielverbindung 133)
Figure imgf000094_0001
Stufe (i): Zu einer Lösung aus 2-(Methylamino)ethanol (5.6 ml, 70.30 mmol) in
Dichlormethan (300 ml) wurde Triethylamin (22.5 ml, 159.78 mmol) gegeben und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Anschliessend wurde 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl-1- sulfonyl Chlorid (15 g, 63.91 mmol), gelöst in Dichlormathan (100 ml), tropfenweise zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von wässriger 0.5 M HCl (100 ml) erfolgte Phasenseparation. Die organische Phase wurde mit H2O (2 x 300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) and eingeengt. Die Reinigung durch Säulenfiltration (Kieselgel, Heptan / Etylacetat 1 : 1) lieferte N-(2-Hydroxyethyl)-4- methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid (15.7 g, 90 %) als farbloses öl. Stufe (ii): Zu einer Lösung N-(2-Hvdroxyethyl)-4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamid (15.4 q. 56.33 mmol) in Toluol (250 ml) wurde Q-Bu4NCI (5.2 q, 18.59 mmol) gegeben und auf 0 0C gekühlt. Anschliessend wurde mit 35% wässriqer NaOH-Lösunq (300 ml) versetzt, gefolgt von tropfenweiser Addition von tert-Butyl-3-bromopropionat (11.3 ml, 67.60 mmol) in Toluol (50 mL). Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bevor die Phasen separiert wurden. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatograohie (Kieselgel. Heptan / Ethylacetat 4:1) lieferte tert-Butyl 3-(2-(4-methoxy-N.2.6- trimethylphenylsulfonamid)-ethoxy)propionat (15.3 q. 68 %) als gelbes Öl- Stufe (iii): Zu einer Lösung tert-Butyl 3-(2-(4-methoxy-N.2.6- trimethylphenylsulfonamid)-ethoxy)propionat (15.2 g, 37.85 mmol) in Tetrahydrofuran (140 ml) und Methanol (210 ml) wurde wässrige 6 M NaQH (175 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurden die organischen Lösungsmittel abgedampft und mit wässriger 6 M HCl (250 ml) bei 0 0C versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 x 250 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit qesättiger NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na?SCu) und bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel. Heptan / Ethylacetat 2:1 + 2 % HOAc) gereinigt. Codestillation mit Toluol (2x) und Dichlormethan (3x) lieferte 3-(2-(4-Methoxy-N.2,6- trimethylphenylsulfonamid)ethoxy)propionsäure (10.6 q. 81 %) als gelbes Ol.
Beispiel 121 : N-(5-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperϊdin-1-yl)-5-oxopentyl)-4- methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
O rH ^ OH (i) ■ OrBn ^ O) H (ü) OBn OMs
(iii)
Figure imgf000096_0001
Stufe (i): Zu einer Lösung Pentan-1 ,5-diol (5 g, 48 mmol) in Tetrahydrofuran (96 ml) wurde Natriumhydrid (2.3 g, 48 mmol) portionsweise bei O 0C hinzugegeben. Die
5 resultierende Suspension wurde 30 min bei 25 0C gerührt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch auf O 0C gekühlt und Benzylbromid (2.85 ml, 24 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran, langsam hinzugetropft. Anschließend wurde das Gemisch 26 h refluxiert und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Es wurde auf O 0C gekühlt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat (5 x 200 ml)
I O extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (5 % Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 64 %
15 Stufe (ii): Zu einer Lösung 5-Benzyloxy-pentan-1-ol (5 g, 25 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde Triethylamin (5.26 ml, 38 mmol) bei O 0C hinzugetropft, gefolgt von Methansulfonyl Chlorid (1.93 ml, 25 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 25 °C gerührt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Dann wurde mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ausbeute: 88 %
Stufe (iii): Zu 5-(Benzyloxy)pentyl methansulfonat (6.2g, 22.7 mmol) wurde Methylamin (2M in Tetra hydrofu ran, 15 ml) gegeben und das Gemisch in einem geschlossenen Gefäß 16 h auf 100 0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 0C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ausbeute: quant.
Stufe (iv): Zu 5-(Benzyloxy)-N-methylpentan-1-amin (1 g, 4.83 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Triethylamin (1.67 ml, 12.07 mmol) bei 0 0C hinzugegeben, gefolgt von 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl-1-sulfonyl Chlorid (1.13 g, 4.83 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25 0C erwärmt und anschließend 1 h gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt bis das Edukt vollständig umgesetzt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (15 % Ethylacetat in Hexan).
Ausbeute: 28 %
Stufe (v): Zu einer Lösung N-(5-(Benzyloxy)pentyl)-4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamid (0.200 g) in Ethanol (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre Pd(OH)2 (0.60 g), gefolgt von einer katalytischen Menge Essigsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 23 0C unter Wasserstoffatmosphäre gerührt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Es wurde unter Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ausbeute: quant.
Stufe (vi): Zu einer Lösung Oxalylchlorid (0.056 ml, 0.66 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Dimethylsulfoxid (0.092 ml, 1.32 mmol) in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise bei -78 0C unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 min gerührt und anschließend N-(5-Hydroxypentyl)-4-methoxy- N,2,6-trimethylphenylsulfonamid (0.09 g, 0.6 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei -78 0C hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78 0C gerührt. Nach 1 h wurde Triethylamin (0.4 ml, 3 mmol) bei -78 0C hinzugegeben und das Gemisch langsam auf 25 0C erwärmt und 1 h gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt bis das Edukt vollständig umgesetzt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ausbeute: quant. Stufe (vii): Zu einer Lösung 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(5- oxopentyl)phenylsulfonamid (0.185 g, 0.59 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurden tert-Butanol (3 ml), Wasser (1.2 ml), eine 2 M Lösung of 2-Methyl-2-buten in Tetrahydrofuran (1.08 ml) and Natriumdihydrogenphosphat (1 M Lösung in Wasser, 24 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 0C gekühlt und Natriumchlorit (0.212 g) wurde hinzugegeben. Anschließend wurde auf 25 0C erwärmt und 40 min gerührt (Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacatat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ausbeute: quant.
Stufe (viii): Zu einer Lösung 5-(4-Methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamid)pentansäure (160 mg, 0.48 mmol) in Dichlormethan (2 ml / mmol) wurde Diisopropylethylamin (0.2 ml, 1.2mmol) bei 0 0C zugegeben, gefolgt von EDCI (0.139g, 0.73 mmol) und HOBt (0.065 g, 0.48 mmol). Die resultierende Lösung wurde für 15 min bei 25 0C gerührt. Die Mischung wurde auf 0 0C gekühlt und 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (0.086 mg, 0.48 mmol), gelöst in Dichlormethan / N,N-Dimethylformamid (1 : 0.25, 1 ,25 ml), wurde hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25 0C bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumcarbonatlösung und zusätzlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (20 % Aceton in Dichlormethan). Ausbeute: 40 % MS, m/z 490,2 (MH+)
Beispiel 139: N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
Figure imgf000099_0001
Schritt 1 : Eine Lösung von kommerziell erhältlichem Cyclopropylamin (20 mmol) und Bromoethanol (8 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde für 16 h auf 50 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Toluol koevaporiert (2 x 10 ml). Nach Trocknung im Hochvakuum das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung direkt in den nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute: 65 % Schritt 2: Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 2-Cyclopropylamino-ethanol (8 mmol) in Dichlormethan (24 ml) und Triethylamin (2.5 Äquiv.) wird eine Lösung von 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid (7 mmol) in Dichlormethan (12 ml) langsam zugetropft. Nach vollendeter Zugabe wird die Mischung für 90 min bei 25 5 0C bis zum vollständigen Umsatz (DC) gerührt. Die Mischung wurde mit
Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und komplett eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 20 %
I O Schritt 3: Zu einer auf 00C gekühlten Lösung N-yclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)-4- methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamid (3.3 mmol) in Toluol (18 ml) wurden Tetrabutylammoniumchlorid (0.33 Äquiv.) und 35 % Natriumhydroxid-Lsg. (18 ml) gegeben. Zu dieser Mischung wurde bei 00C tert-Butylbromoacetat (1.5 Äquiv.) langsam zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung für 90 min bei
15 25 CC bis zum vollständigen Umsatz (DC) gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen bis ein neutraler pH gemessen wurde, über MgSO4 getrocknet, filtriert und komplett eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 90 % 0 Schritt 4: Zu einer Lösung tert-Butyl 2-(2-(N-cyclopropyl-4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonamid)ethoxy)acetat in Dichlormethan (10 ml / mmol) wurde Trifluoressigsäure (13 Äquiv.) bei 0 0C zugetropft und die resultierende Lösung wurde für 2 h bei 25 0C gerührt. Die Mischung wurde komplett eingeengt und Spuren von Trifluoressigsäure am Hockvakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere 5 Aufreinigung direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt 5: Zu einer Lösung 2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonamid)ethoxy)essigsäure in Dichlormethan (5 ml / mmol) wurde Diisopropylethylamin (2.5 Äquiv.) bei 0 0C zugegeben, gefolgt von HOBt (1 Äquiv.) und EDCI (1.5 Äquiv.). Die resultierende Lösung wurde für 15 min bei 25 0C gerührt. 0 Die Mischung wurde auf O0C gekühlt und 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (1.2 Äquiv.) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 16 h bei 250C bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit ges. NH4CI-Lsg., ges. NaCI-Lsg., ges. NaHCO3-Lsg. und zusätzlich mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde nach Trocknen über MgSO4 komplett eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol) gereinigt. Ausbeute: 50 % MS, m/z 518.2 (MH+)
Beispiel 140: N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
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Schritt 1 : Zu einer gerührten Lösung von Boc-geschütztem 4-Oxo-piperidin (41.9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Vinylmagnesiumbromid (39.5 mmol) bei 0 0C zugetropft und die resultierende Lösung wurde für 16 h bei 25 0C bis zum vollständigen Umsatz gerührt (DC). Die Mischung wurde auf 0 0C gekühlt, mit ges. NH4CI-Lsg. versetzt und mit Etylacetat extrahiert (300 ml x 2). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und komplett eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 80%
Schritt 2: Zu einer Lösung tert-Butyl 4-hydroxy-4-vinylpiperidin-1-carboxylat (1 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml / mmol) wurde Trifluoressigsäure (13 Äquiv.) bei 0 0C zugetropft und die resultierende Lösung wurde für 2 h bei 25 0C gerührt. Die Mischung wurde komplett eingeengt und Spuren von Trifluoressigsäure am Hockvakuum entfernt. Das rohe Amin wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt 3: Zu einer Lösung 4-Vinylpiperidin-4-ol in Dichlormethan (5 ml / mmol) wurde Diisopropylethylamin (2.5 Äquiv.) bei 0 0C zugegeben, gefolgt von HOBt (1 Äquiv.) und EDCI (1.5 Äquiv ). Die resultierende Lösung wurde für 15 min bei 25 0C gerührt. Die Mischung wurde auf 0 0C gekühlt und das rohe Amin aus Schritt 2 (1.2 Äquiv.) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 16 h bei 250C bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. NH4CI- Lsg., ges. NaCI-Lsg., ges. NaHCO3-Lsg. und zusätzlich mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde nach Trocknen über MgSO4 komplett eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol) gereinigt. Ausbeute: 30 % Schritt 4: Zu einer Lösung von 3-Bromopyridin (4.7 mmol) und N-(2-(2-(4-Hydroxy-4- vinylpiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphanylsulfonamid (5.6 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde Diisopropylethylamin (2.5 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit Argon für 60 min entgast. Zu dieser Lösung wurden Tri-o-tolylphosphin (0.946 mmol) und Pd(OAc)2 (0.47 mmol) unter Argonatmosphäre gegeben und die resultierende Mischung wurde für 16 h zum
Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle per DC). Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit Etylacetat (300 ml) extrahiert und die organische Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wurde nach Trocknen über MgSO4 komplett eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Etylacetat / Methanol) gereinigt. Ausbeute: 50 %
Schritt 5: Eine Lösung (E)-N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(2-(pyridin-3-yl)vinyl)piperidin-1-yl)- 2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid (0.9 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Argon für 15 min entgast und mit 10% Pd/C (200 mg) versetzt. Die resultierende Mischung wurde für 16 h unter Wasserstoffatmosphäre bei 25 0C gerührt (Umsatzkontrolle per DC). Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methanol gründlich gewaschen und das Filtrat komplett eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol) gereinigt. Ausbeute: 60 % MS, m/z 520.2 (MH+)
Beispiel 148: N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-N,2-dimethylnaphthalin-1-sulfonamid
Figure imgf000103_0001
Schritt A: Zu einer Mischung von 2-Propanol (3.4 ml) und Pyridin (1 1.5 ml) wurde bei -5°C kommerziell erhältliches 1-Naphthylsulfonylchloπd (9.0 g) portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 00C für 15 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde bei dieser Temperatur mit Dichlormethan (100 ml) und 1 M HCl versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrigen Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl (2 x 25 ml) und ges. Nacl-Lsg. (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde komplett eingeengt und man erhielt das gewünschte Produkt in erforderlicher Reinheit. Ausbeute: 80% Schritt B: Die Titelverbindung aus Schritt A (8.6 g) wurde in Tetra hydrofu ran (190 ml) gelöst und die Mischung unter Schutzgasatmosphäre auf -78°C gekühlt. Dann wurde 1.6 M n-BuLi in n-Hexan (30 ml) so langsam zugegeben, dass die Temperatur nicht über -700C steigt. Die Reaktionsmischung wurde bei -700C für 2 h gerührt und anschließend mit Methyljodid (5.0 ml) versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung auf 00C erwärmen und für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde bei dieser Temperatur mit ges. NH4CI versetzt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrigen Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde komplett eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 55 %
Schritt C: Die Titelverbindung aus Schritt B (1.5 g) wurde in 4M HCl (60 ml) suspendiert und die Mischung für 1-2 h auf 1100C erhitzt. Anschließend wurde über 15 h auf Raumtemperatur abgekühlt, komplett eingeengt und der Rückstand nach zweimaliger Koevaporation mit Dichlormethan (2 x 60 ml) im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute: quant
Schritt D: Die Titelverbindung aus Schritt C (1.1 g) wurde in Toluol (5 ml) suspendiert und die resultierende Mischung mit Thionylchlorid (2.0 ml) und Dimethylformamid (kat.) versetzt. Anschließend wurde für 1 h auf 900C erhitzt bis eine Lösung vorlag. Die Lösung wurde komplett eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute: quant Schritt E: Die Titelverbindung aus Schritt D (1.2 g) wurde in DCM (15 ml) bei
Raumtemperatur gelöst und 2.5 Äquivalente Triethylamin portionsweise zugegeben. Anschließend wurden 1.2 Äquivalenten Ethanolamin zugetropft und die Mischung bei Raumtempareatur für 2 h gerührt. Die Umsatzkontrolle erfolgte per DC. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (75 ml) und Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrigen Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Nacl-Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde komplett eingeengt und man erhielt das gewünschte Produkt in erforderlicher Reinheit. Ausbeute: 70 %
Schritt F: Die Titelverbindung aus Schritt E wurde in Toluol (23.5 ml) gelöst und bei 00C mit 0.33 Äquivalenten Tetrabutylammoniumchlorid und 35%iger Natronlauge (23.5 ml) versetzt. Anschließend wurden 1.5 Äquivalenten fButyl-bromacetat bei derselben Temperatur zugetropft und die Mischung bei RT für 90 min gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen bis sich ein neutraler pH einstellte. Nach Trocknen über MgSO4 wurde komplett eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 70 %
Schritt G: Die Titelverbindung aus Schritt F wurde in Dichlormethan (10 ml / mmol) gelöst und bei 00C mit 13 Äquivalenten Trifluoressigsäure versetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Lösung wurde komplett eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet um Spuren von Trifluoressigsäure zu entfernen. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt H: Die Titelverbindung aus Schritt G wurde in Dichlormethyn (5 ml / mmol) gelöst und bei 0°C wurden 2.5 Äquivalente Diisopropylethylamin, 1.0 Äquivalente HOBt und 1.5 Äquivalente EDCI zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 00C gekühlt and 1.2 Äquivalente des Amins in Dichlormethan (30 ml) gelöst zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (30 ml) und mit ges. NH4CI-Lsg., ges. Nacl-Lsg., ges. NaHCO3-L-Sg. und ges. NaCI- Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde komplett eingeengt und der
Rückstand durch Säulenchromatopgraphie an Kieselgel (Methanol / Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 20 % MS, m/z 598 (MH+)
Beispiel 280: N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 2-(2-(4-Methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamido)- ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) (150 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0.475 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-4- ylmethyl)piperidin-4-ol Dihydrochlorid (120 mg, 0.453 mmol) gelöst in Dichlormethan (3 ml) und Triethylamin (0,18 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat / Methanol (10:1) gereinigt. Ausbeute: 130 mg (57 %)
Beispiel 279: N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid Hydrochlorid
Figure imgf000106_0002
Eine Lösung von 2-(2-(4-Methoxy-Λ/,2,6-trimethylphenylsulfonamido)- ethoxy)essigsäure (Säurebaustein S2) (150 mg, 0.453 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (77 mg, 0.475 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-(Pyridin-3- ylmethyl)piperidin-4-ol Dihydrochlorid (120 mg, 0.453 mmol) gelöst in Dichlormethan (3 ml) und Triethylamin (0,18 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt und anschließend die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Ether / Dichlormethan / Methanol (10:10:1) und 25%ige Ammoniaklösung gereinigt. N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid (140 mg) wurde in Methylethylketon (1 ml) gelöst und langsam mit HCl in Ether (3 Äq.) versetzt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Nach Zugabe von Diethylether rührte man für 1 h unter Eiskühlung. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 120 mg (48 %)
Die in den Bespielen 279 und 280 verwendeten Aminbausteine können in Analogie zu den für die Aminbausteine A2, A3, A4 und A7 oben beschriebenen Syntheseverfahren unter Addition eines entsprechenden Li-Organyls oder Grignardrestes an das entsprechende Piperidonderivat hergestellt werden.
Pharmakologische Untersuchungen
Funktionelle Untersuchung am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen, Euroscreen s.a., Gosselies, Belgien) bzw. dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen, Axxam, Mailand, Italien) transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (hB1 R-Zellen: Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank s buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 M Probeneeid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS- Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λeX = 488 nm, λΘm = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzmtensitat (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit
FLIPR- Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben Zunächst werden Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Eιnstrom mit der Kontrolle (hB1 R Lys-Des-Arg9-Bradykιnιn 0,5 nM, rB1 R Des-Arg9-Bradykιnιn 100 nM) verglichen Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Sιgnal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykιnιn (0,5 nM), bzw Des-Arg9- Bradykinin (100 nM)
Nach 10 Minuten Inkubation werden 0,5 nM Lys-Des-Arg9-Bradykιnιn (hB1 R) bzw 100 nM Des-Arg9-Bradykιnιn (rB1 R) appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt
Antagonisten fuhren zu einer Unterdrückung des Ca2+-Eιnstroms Es werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet Die Verbindungen zeigen eine gute Wirksamkeit am humanen und am Ratten-Rezeptor
Beispielhaft wurden folgende Daten bestimmt
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Formalintest Maus:
Der Formalin Test (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174) stellt ein Modell für den akuten sowie den chronischen Schmerz dar. Durch eine einmalige Formalin-Injektion in die dorsale Seite einer Hinterpfote wird bei freibeweglichen Versuchstieren eine biphasische nozizeptive Reaktion induziert, die durch Beobachtung von drei deutlich voneinander unterscheidbaren Verhaltensmustern erfasst wird. Die Reaktion ist zweiphasisch: Phase 1 = Sofortreaktion (Dauer bis 10 min; Pfotenschütteln, Lecken), Phase 2 = Spätreaktion (nach einer Ruhephase; ebenfalls Pfotenschütteln, Lecken; Dauer bis 60 min). Die 1. Phase reflektiert eine direkte Stimulation der peripheren Nozisensoren mit hohem spinalen nozizeptiven Input (akute Schmerzphase); die 2. Phase reflektiert eine spinale und periphere HyperSensibilisierung (chronische Schmerzphase). In den hier vorgestellten
Untersuchungen wurde die chronische Schmerzkomponente (Phase 2) ausgewertet. Formalintest Maus:
Formalin wird mit dem Volumen von 20 μl und einer Konzentration von 1 % subkutan in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert. Die spezifischen Verhaltensänderungen, wie Anheben, Schütteln oder Lecken der Pfote (score 3, Dubuisson & Dennis, 1977), werden im Beobachtungszeitraum von 21 bis 24 min nach Formalininjektion beobachtet und registriert. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n = 10 pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe, welcher Vehikel appliziert wurde (n=10) verglichen.
Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegenüber der Kontrolle in Prozent ermittelt. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intravenös: 5 min).
Die antinozizeptive Wirkung einiger Beispiele ist in nachfolgender Tabelle wiedergegeben:
Figure imgf000114_0001
Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid- Derivats
38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Ansprüche
1. Substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000115_0001
worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht p für 0, 1 oder 2 steht
R1 für Aryl oder Heteroaryl, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls verknüpft über eine C1-6-Alkylkette, die gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht,
R2 für OH, OC1-6-Alkyl oder F steht
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
R4 und R4a unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F; Cl; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C1.3-Alkylket.te verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
Z für O, CH2 oder NRN steht, wobei RN H; Ci-e-Alkyl; C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Methyl- C3-8-cycloalkyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet; R5 und R5a unabhängig voneinander für H; oder C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; OH, OCi_6-Alkyl, F, Cl, Phenoxy oder Benzyloxy; stehen;
R6 für H; C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine C1-3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl; oder mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für
? £ ? 1-CH2-CH-I 1-CH2-CH2 N-I 1-CH2-CH2- CH-|
, ? , ? oder ? e steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, OH, 0RN, F, Cl, CF3, oder Ci-6-Alkyl substituiert sein kann;
oder Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000116_0001
bedeutet, wobei r:=^ für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht p für O, 1 oder 2 steht
R1 für Aryl oder Heteroaryl, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls verknüpft über eine Ci-3-Alkylkette, steht,
R2 für OH, OCi-6-Alkyl oder F steht
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
R4 und R4a unabhängig voneinander für H, Ci_6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F; Cl; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
Z für O, CH2 oder NRN steht, wobei RN H; d-β-Alkyl; Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;
R5 und R5a unabhängig voneinander für H; oder Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; OH, OCi-6-Alkyl, F, Cl, Phenoxy oder Benzyloxy; stehen;
R6 für H; d-e-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine C1.3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3.8-Cycloalkyl; oder mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für
? S~* S-CH9-CH-I 1-CH2-CH2 N-I <>-CH2-CH2 — CH-|
, ? , ? e oder ? e steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, OH, ORN, F, Cl1 CF3, oder Ci-e-Alkyl substituiert sein kann;
oder Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000118_0001
bedeutet, wobei ="z^ für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
wobei
"Alkyl sustituiert" und „Cycloalkyl substituiert" die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6- Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(d-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-e-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)d.6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl,
„Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(C1- eAlkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-e-Alkyl, OH, O-Ci.6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH,
C(=O)Ci.e-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, CF3, \ / , \ / ,
Figure imgf000118_0002
, Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, 18
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
3. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 Thienyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, oder über eine -CH2- oder -CH2-CH2-Kette verknüpftes Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
4. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 für Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Benzothiophen, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
5. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R6 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Cyclopropyl, ein über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Cyclopropyl, oder Benzyl steht und Q eine Einfachbindung darstellt.
6. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
Figure imgf000119_0001
7. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q bedeutet
Figure imgf000120_0001
8. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin Z für O oder CH, vorzugsweise O, steht.
9. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin p für 1 steht.
10. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R4 und R4a für H stehen.
1 1. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R5 und R5a für H stehen.
12. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei
m für 1 steht, n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht, R4, R4a, R5 und R5a für H stehen, und Z für O steht;
oder
m für 0 steht,
Z für O oder CH2, insbesondere O, steht, n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht, und R4 und R4a für H stehen;
oder m für 2 steht, Z für O steht, n für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht, R4, R4a, R5 und R5a für H stehen, und
oder
m für 1 oder 2, insbesondere 1 , steht, Z für CH2 steht, n für 1 steht, und R4, R4a, R5 und R5a für H stehen.
13. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei
R1 ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, vorzugsweise 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, insbesondere 3-Pyridinyl;
Figure imgf000121_0001
, wobei x 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 1 oder 2, und die Alkylkette an die 2-, 3- oder 4-Position der Pyridylgruppe gebunden sein kann, vorzugsweise an die 3- oder 4-Position, insbesondere an die 3-Position;
-f-fcH2|— Phenyl
1 i y , wobei y 0, 1 , 2 oder 3 sein kann, vorzugsweise 0, 1 oder 2, die
Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren, gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, CF3, insbesondere -F, -Cl, Br und CF3, wobei in 2-, 3-, oder 4-Position, insbesondere in 3- oder 4-Position, monosubstituierte Phenylgruppen besonders bevorzugt sind; und
2-Thienyl, ggf. einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise unsubstituiert;
R2 für OH oder OC1-6-Alkoxy, vorzugsweise OH, steht; R3 ausgesucht ist aus der Gruppe bestehend aus:
Phenyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus -Me, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, und wobei die folgenden Substitutionsmuster an der Phenylgruppe besonders bevorzugt sind: 2, 4 und 6; 2 und 4 sowie 2 und 6; Naphthyl, insbesondere 1-Naphthyl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere in 2-Position mit Methyl substituiertes Naphthyl; und Benzothienyl, insbesondere Benzothien-3-yl, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert;
und in der Gruppe
Figure imgf000122_0001
aus der allgemeinen Formel I
a) n für 1 steht,
R4 und R4a für H steht, Z für O oder CH2 steht, insbesondere für O, m für 1 oder O steht, insbesondere für 1 , R5 und R5a für H steht,
i und Rß für
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0003
steht, insbesondere für
Figure imgf000123_0004
steht;
oder
b) n für 1 steht,
R4 und R4a für H steht, Z für O, m für 1 steht,
R5 und R5a für H steht, Q für -CH2- steht, und
R6 für H, Ci-4-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl, C3-5-Cycloalkyl, inbesondere Cyclopropyl, einen über eine (-CH2-)- oder (-CH2-CH2-)-Brücke verknüptes C3-5-Cycloalkyl, insbesondere -Ch^-Cyclopropyl, Phenyl oder Benzyl steht.
14. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R2 für OH steht.
15. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R3 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl bedeutet.
16. Substituierte Sulfonamid-Derivate gemäß einem der vorherigen Ansprüche aus der Gruppe
1 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonamid
2 2>4,6-Trichlor-N-{2-[2-(41-hydroxy-31,41,51,61-tetrahydro-2Η-[3,4']bipyridinyl-r-yl)- 2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
3 N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy- N,2,6-trimethylphenylsulfonamid Hydrochlorid
4 N-{2-[2-(4'-Hydroxy-3'!4l,5',6l-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo-etrioxy]- ethylj-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid
5 2,4,6-Trichlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-N-methylphenylsulfonamid Hydrochlorid
6 2,4,6-Trichlor-N-{2-[2-(41-hydroxy-3',41 >5',61-tetrahydro-21H-[2,4']bipyridinyl-r-yl)- 2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
7 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon
8 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-4-yloxy]-ethanon
9 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-2l4,6-trichlor-N- methyl-phenylsulfonamid
10 2,6-Dichlor-N-{2-[2-(4l-hydroxy-3I,4l,5l,6l-tetrahydro-2lH-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid
11 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-ethanon
12 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-1-(4'-hydroxy-3',4l,5l,61- tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1 '-yl)-ethanon
13 N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4- methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonamid
14 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-{2-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy}-ethanon
15 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-fIuor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3- yloxy]-ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-3,4-dimethoxy- N-methyl-phenylsulfonamid 2-[1-(2,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1-(4l-hydroxy-3',4l,5',61- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-1-(4'-hydroxy-3',4',5',6'- tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon N-{2-[2-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6'-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethylPN-methyl-4-trifluormethoxy-phenylsulfonamid 1-(4'-Hydroxy-3l,4'l5',6l-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,6-dimethyl-phenylsulfonyi)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-pyrrolidin-3-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]- ethanon 2-[1 -(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-1 -(4'-hydroxy-31,4',5',61- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4-Hydroxy-3>4l5,6-tetrahydro-2H-[4,4l]bipyridinyl-1-yl)-2-[1-(4-nnethoxy- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-3-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4-methoxy-N- methyl-phenylsulfonamid 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-{2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)- piperidin-2-yl]-ethpxy}-ethanon 1 -(4l-Hydroxy-3',4',5',6l-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2-[1 -(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3- yloxy]-ethanon 2-[2-(4-PhenylsulfonyI-piperazin-1-yl)-ethoxy]-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1- yl)-ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenyl}-3,4-dichlor-N- methyl-phenylsulfonamid 2-(1-Phenylsulfonyl-pyrrolidin-3-yloxy)-1-(4'-hydroxy-3l,4l,5l,6'-tetrahydro-2'H- [2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-piperidin- 2-ylmethoxy]-ethanon 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-1-(4'-hydroxy-3',4',5',61- tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 2-(1-Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ethanon N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-3- trifluormethyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl- phenylsulfonamid 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5',6l-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-r-yl)-2-[1-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-{2-[2-(4'-Hydroxy-31,41,5',61-tetrahydro-2Η-[2,41]bipyridinyl-r-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl}^3,4-dimethoxy-N-methyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2Η-[2,4t]bipyridinyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl}-4-methoxy-N-methyl-phenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}-3,4- dichlor-N-methyl-phenylsulfonamid 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-{2-[1-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-ethoxy}-ethanon 1 -(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6'-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2-{2-[1 -(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-ethoxy}-ethanon 2-(1 -Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1 -(41-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2Η- [3,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1 -(4'-Hydroxy-3l,4',5',6'-tetrahydro-2Η-[3,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon 1-(4'-Hydroxy-3',4l >5l,6l-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-2-{2-[4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-ethanon 2-[2-(4-PhenylsulfonyI-piperazin-1-yl)-ethoxy]-1-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[2-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 2-(1 -Phenylsulfonyl-piperidin-3-yloxy)-1 -(4'-hydroxy-3',4'>5l,6'-tetrahydro-2'H- ^^'ibipyridinyl-i'-yO-ethanon 2-[1 -(3,4-Dimethoxy-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1 -(4l-hydroxy-31,4'15',6'- tetrahydro-2'H-[2F4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenylsulfonyl)-piperidin-2- y!methoxy]-ethanon 2-(1 -Phenylsulfonyl-piperidin-4-yloxy)-1 -(41-hydroxy-3',4l >5',6'-tetrahydro-2'H- [2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1 -(4t-Hydroxy-3',4',5'l6'-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1 '-yl)-2-[1 -(4-methoxy- 2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-ethanon 4-Fluor-N-{2-[2-(4l-hydroxy-3',4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2l4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo- ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-pyrrolidin- 2-ylmethoxy]-ethanon 2-[1-(4-Fluor-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-1-(4'-hydroxy-3',4',5',6l- tetranydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-ethanon 1-(4'-HVdTOXy-S1^1, S'.e'-tetrahydro^'H-^^'lbipyridinyl-r-yl^-ti^S- trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(2,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-5-fluor- N,2-dimethylphenylsulfonamid N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-5-fluor-2,N- dimethyl-phenylsulfonamid 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((1-(naphthalin-1- ylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(naphthalin-1-sulfonyl)-piperidin-2- ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((1-(mesitylsυlfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl-phenylsulfonyl)- piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l l6l-tetrahydro-2Η-[3,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxymethyl]- thiophen-3-yl}-3,4-dichlor-phenylsulfonamid 3,5-Difluor-N-{2-t2-(41-hydroxy-3',4',51,61-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethy I}- N-methyl-pheny Isu Ifonamid 2,5-Difluor-N-{2-[2-(41-hydroxy-31,41,5',61-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2- oxo-ethoxy]-ethyl}-N-methyl-phenylsulfonamid 2-[2-(4-Fluor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-1 -(41- hydroxy-S'Λ'.S'.θ'-tetrahydro^'H-^^'lbipyridinyl-r-yO-ethanon 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy)-1-(4'-hydroxy- S'^'.S'.e'-tetrahydro^'H-^^'Jbipyridinyl-i'-yO-ethanon 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2Η-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-2-[1-(4-methoxy- phenylsulfonyl)-4-phenyl-piperidin-4-yloxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(4-fluor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 2-((2-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy)-1-(4-benzyl-4- hydroxy-piperidin-1 -yl)-ethanon 2-((2-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-((2-(2,4-dichlorphenylsulfonyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)ethanon 2-((2-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)-1 - (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[2-(2,4-dichlor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-4-phenyl- piperidin-4-yloxy]-ethanon N-Benzyl-3,4-dichlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)cyclohexyl)phenylsulfonamid
84 N-Benzyl-N-{2-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}- 3,4-dichlor-phenylsulfonamid
85 1-(4-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-[1-(4-methoxy-2,6-dimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon
86 N-{2-[2-(4-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-4- methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid
87 i^^-Hydroxy-a^^'.S'.e'-tetrahydro^'H-^^'lbipyridinyl-i'-yO^I^-methoxy- 2,6-dimethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon; Hydrochlorid
88 N-{2-[2-(4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-yl)-2-oxo-ethoxy]- ethyl}-4-methoxy-2,6,N-trimethyl-phenylsulfonamid
89 1-(4l-Hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2Η-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-2-[1-(4-methoxy- 2,6-dimethyl-phenylsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-ethanon; Hydrochlorid
90 2-(2-Phenylsulfonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy)-1 -(4'-hydroxy- S'^'.S'.ß'-tetrahydro^'H-tS^'lbipyridinyl-r-yO-ethanon
91 2-[2-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-1 ^.S^-tetrahydro-isochinolin-S-ylmethoxyl-i - (4'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2Η-[3>4']bipyridinyl-1l-yl)-ethanon
92 2-[2-(2,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-ylmethoxy]-1- (41-hydroxy-3',4',51 161-tetrahydro-2Η-[3,4']bipyridinyl-r-yl)-ethanon
93 N-(2-(2-(4-(4-Chloφhenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-3,5- difluor-N-methylphenylsulfonamid
94 1-(4l-Hydroxy-3l,4l l5l,6'-tetrahydro-2Η-[2,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-[1-(2,4,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon
95 N-Benzyl-3,4-dichlor-N-{2-[2-(41-hydroxy-3',41,51 >6'-tetrahydro-2Η- [2,4']bipyridinyl-1'-yl)-2-oxo-ethoxy]-cyclohexyl}-phenylsulfonamid
96 1-(4l-Hydroxy-3l >4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4l]bipyridinyl-r-yl)-2-[1-(3- trifluormethyl-phenylsulfonyl)-piperidin-2-ylmethoxy]-ethanon
97 5-Fluor-N-{2-[2-(4l-hydroxy-3l,4l,5l,6l-tetrahydro-2lH-[2l4l]bipyridinyl-1'-yl)-2-oxo- ethoxy]-ethyl}-2,N-dimethyl-phenylsulfonamid
98 1-(4l-Hydroxy-3',4l,5l,6l-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1
Figure imgf000128_0001
phenylsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-ethanon
99 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-[1-(3,4-dichlor-phenylsulfonyl)-2,3- dihydro-1H-indol-2-ylmethoxy]-ethanon
100 2-[1-(3,4-Dichlor-phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethoxy]-1-(4'- hydroxy-S'Λ'.S'.θ'-tetrahydro^'H-tS^'lbipyridinyl-r-yO-ethanon
101 1-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-((2-(mesitylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)ethanon
102 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure {2-[2-(41-hydroxy-31,41,5',61-tetrahydro-2Η- [3,4l]bipyridinyl-1l-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-methyl-amid
103 5-Chlor-thiophen-2-sulfonsäure {2-[2-(41-hydroxy-3',41,5',61-tetrahydro-2Η- ^^'Jbipyridinyl-i'-yO^-oxo-ethoxyl-ethy^-methyl-amid
104 2,4-Dichlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-N,6-dimethylphenylsulfonamid
105 2,4-Dichlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,6- dimethylphenylsulfonamid 106 N-{2-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-pιpeπdιn-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-ethyl}-2,4-dιchlor-6,N- dimethyl-phenylsulfonamid
107 1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6- trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
108 1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn- 3-yloxy)ethanon
109 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-pιperιdιn-1-yl)-2-[1-(2,4,6-trιchlor-phenylsulfonyl)- pyrrolιdιn-3-yloxy]-ethanon
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
111 yl)pιperιdιn-1 -yl)propan-1 -on Hydrochloπd
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2)6-
112 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)propan-1 -on
4-Chlor-N-(4-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N,2,5-
113 tπmethylphenylsulfonamid Hydrochlond
N-(4-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-4-methoxy-N,2,6-
114 tπmethylphenylsulfonamid
N-(4-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N-methylnaphthalιn-2-
115 Sulfonamid
2,4-Dιchlor-N-(4-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-4-oxobutyl)-N-
116 methylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(naphthalιn-2-ylsulfonyl)pιpeπdιn-2-
117 yl)propan-1-on
3-(1-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdin-1-
118 yl)propan-1-on
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-2-
119 yl)pιperιdιn-1 -yl)propan-1 -on
3-(1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)-1-(4-(3-fluorphenyl)-4-
120 hydroxypιpeπdιn-1-yl)propan-1-on
N-(5-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-5-oxopentyl)-4-methoxy-N,2,6-
121 tπmethylphenylsulfonamid
3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethy!phenylsulfonyl)pipendin-2-yl)-1-(4-hydroxy-4-(pyridin-3-
122 yl)pιperιdιn-1 -yl)propan-1 -on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(3-
123 (tnfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)propan-1-on
3,4-Dιchlor-N-(2-(3-(4-(4-chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-
124 oxopropyl)phenyl)-N-methylphenylsulfonamιd
3,4-Dιchlor-N-(2-(3-(4-hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-3-oxopropyl)phenyl)-N-
125 methylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
127 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
(S)-1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,6-
128 dιmethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
(S)-2-((2-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)-1-(4-
129 hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
N-Benzyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
130 methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonamιd
2-((2-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)-1-(4-
131 hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon Hydrochloπd N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
132 methoxy-N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(3-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
133 tπmethylphenylsulfonamid
(S)-1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-
134 tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,4-Dιchlorphenylsulfonyl)ιndolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
135 yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
136 N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
137 tπmethylphenylsulfonamid
1 -(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy-2,6-
138 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)metnoxy)ethanon
N-Cyclopropyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
139 methoxy-2,6-dιmethylpnenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(2-(pyrιdιn-3-yl)ethyl)pιpendιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
140 N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
141 tπmethylphenylsulfonamid
1-(4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
142 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
143 tnmethylphenylsulfonamid
1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-4-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
144 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-(3-
145 fluorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
146 4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(3,4-Dιchlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnolιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-
147 4-(pyπdιn-4-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2-
148 dιmethylnaphthalιn-1 -Sulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
149 tπmethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
150 tnmethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-chlor-N,2,5-
151 tnmethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
152 tnmethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypιpendιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-chlor-N,2,5-
153 tnmethylphenylsulfonamid
4-Chlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιpendιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
154 N,2,5-trιmethy!phenylsulfonamιd
1 -(4-Hydroxy-4-(pyndιn-3-yl)pιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(4-
155 (tπfluormethyl)pnenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon 1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4- (pyndιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιpendιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4- phenylpιpeπdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-ch!or-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn- 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(4-Chlor-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-(4-chlor-3- (trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(3-Chlor-4-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3- yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-phenylpιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yljethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfIuormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (trιfiuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlor-4-(tnfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy- 4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlor-4- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιpeπdιn-1 -yl)-2-((1 -(2- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(2- (tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2- (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2-(trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2- (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2- (trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6- dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on 1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
180 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
181 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1 -(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-3-((1 -(4-methoxy-2,6-
182 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-3-((1-(4-methoxy-2,6-
183 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)propan-1-on
1-(4-(4-Chlorphenyi)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
184 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
185 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
186 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
187 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1 -(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn- 1 -yl)-3-( 1 -(4-methoxy-2 ,6-
188 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
189 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
1-(4-Hydroxy-4-(3-(tπfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-3-(1-(4-methoxy-2,6-
190 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)propan-1-on
N-Benzyl-N-(2-(2-(4-benzyl-4-hydroxypιpeπdin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
191 2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6-
192 trιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
193 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
194 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6-
195 trιmethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
196 y!)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyπdιn-3-
197 yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-2-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,6-
198 dimethylphenylsulfonamid
2,4-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,5-
199 dimethylphenylsulfonamid
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((2-(mesιtylsulfonyl)-1 , 2,3,4-
200 tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((2-(mesιtylsulfonyl)-1 ,2,3,4-
201 tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
202 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-
203 3-yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon 1-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-tnchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-
204 2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-
205 (cyclopropylmethyl)-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-
206 methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-(cyclopropylmethyl)-4-
207 methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamid
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-
208 oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
209 methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
210 methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-methoxy-
211 2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-
212 ιsobutyl-4-methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1 -(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn- 1 -yl)-2-(( 1 -(4-methoxy-2 ,6-
213 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
214 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
215 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1 -yl)-2-(( 1 -(4-methoxy-2 ,6-
216 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
217 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tnfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypipendin-1-yl)-2-((1-(2,6-
218 dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-
219 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-phenylpιpeπdιn-
220 1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
221 yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchloφhenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
222 (trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-
223 dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-dιchlorthιophen-3-
224 ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
225 phenylpιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-
226 yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
227 (trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon 1-(4-(4-Chlor-3-(tπfIuormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
228 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyπdιn-3-
229 yl)pιpeπdιn-1-yl)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
230 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
231 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonyl)-
232 1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(3-(tnfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)-2-((2-(4-methoxy-2,3,6-
233 trιmethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn-3-yl)methoxy)ethanon
1 -(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1 -yl)-2-((1 -(2,6-dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-
234 2-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(2,6-Dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(3-
235 (trιfluormethyl)phenyl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,6-
236 dιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
237 N-(cyclopropylmethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
238 N-ιsobutyl-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
1-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpendιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
239 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-
240 oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyπdιn-3-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
241 methoxy-2,3,6-trιmethylphenylsulfonamιd
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
242 dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
243 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
244 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
245 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
246 dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(2,5-
247 dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpendιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-
248 yl)methoxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-trιchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-
249 yloxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpendιn-1-yl)-2-(1-(2,4,6-
250 tπchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
251 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yl)methoxy)ethanon 1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yi)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
252 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
253 dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1 -(2,4,6-
254 trιchlorphenyisulfonyl)pιperιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-phenylpιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-tπchlorphenylsulfonyl)pιperιdιn-3-
255 yl)methoxy)ethanon
N-(2-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
256 trιmethylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
257 trιmethylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(3-(trιfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N,2,5-
258 tπmethylthιophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Chlor-3-(tπfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-
259 N ,2 , 5-tnmethylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-
260 methylthiophen-3-sulfonamιd
N-(2-(2-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-2,5-dιchlor-N-
261 methylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(3-(tnfluormethyl)phenyl)pιpeπdιn-1-yl)-2-
262 oxoethoxy)ethyl)-N-methylthιophen-3-sulfonamιd
2,5-Dιchlor-N-(2-(2-(4-(4-chlor-3-(trιfluormethyl)phenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-
263 oxoethoxy)ethyl)-N-methylthιophen-3-sulfonamιd
1-(4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-(1-(2-methoxy-4,6-
264 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
1-(4-Benzyl-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-2-(1-(2-methoxy-4,6-
265 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yloxy)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
266 (thιophen-2-yl)pιperιdιn-1 -yl)ethanon
1-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-
267 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
N-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-(2-(4-hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-
268 oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-2,3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(thιophen-2-yl)pιpeπdιn-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-N-ιsobutyl-4-
269 methoxy-2 , 3,6-tπmethylphenylsulfonamιd
2-((1-(2,6-Dιchloφhenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(thιophen-2-
270 yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(2,5-Dιchlorthιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-
271 phenylpιpeπdιn-1-yl)ethanon
1-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιperιdιn-1-yl)-2-((1-(2,4,6-
272 trιchlorphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-3-yl)methoxy)ethanon
2-((1-(Benzo[b]thιophen-3-ylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-hydroxy-4-(pyrιdιn-3-
273 yl)pιperιdιn-1-yl)ethanon
2-((1-(Benzo[b]thιophen-3-ylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methoxy)-1-(4-benzyl-4-
274 hydroxypιpeπdιn-1 -yl)ethanon
N-(2-(3-(4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypιpeπdιn-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-
275 N,2,6-trιmethylphenylsulfonamιd N-(2-(3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
276 trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-
277 trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(3-(4-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-
278 oxopropoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
279 N,2,6-trimethylphenylsulfonamid Hydrochlorid
N-(2-(2-(4-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-
280 N,2,6-trimethylphenylsulfonamid
17. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Sulfonamid-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, indem Carbonsäuren der allgemeinen Formel G unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine der allgemeinen Formel S
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, beispielsweise CDI, ggf. polymergebundenes DCC, TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA, gegebenenfalls unter Zusatz von HOAt oder HOBt, und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonitril umgesetzt werden.
18. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Sulfonamid-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
19. Verwendung eines substituierten Sulfonamid-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem neuropathischem oder chronischem Schmerz und von Entzündungsschmerz.
20. Verwendung eines substituierten Sulfonamid-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.
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