JP5406722B2 - ブラジキニン1受容体モジュレータとしての置換されたスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
m は0, 1, 2 又は 3を示し、
n は 1 又は 2 を示し、
p は 0, 1又は 2を示し、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、これらは置換されていないか又はモノ又はポリ置換され、場合によりC1-6-アルキル鎖(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であってよい。)を介して結合し、
R2 はOH, OC1-6-アルキル又は Fを示し、
R3 はアリール又はヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換され、
R4 及び R4aは相互に無関係にH、C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); F; Cl; アリール(これは、それぞれ 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); 又はC1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール(これは、それぞれ置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
Z は O、CH2 又は NRN を示し、この際 RN はH; C1-6-アルキル; C3-8-シクロアルキル、フェニル、メチル-C3-8-シクロアルキル 又は ベンジル(これらは、それぞれ置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R5 及び R5aは相互に無関係にH; 又は C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); OH、OC1-6-アルキル、F、Cl、フェノキシ 又はベンジルオキシを示し、
R6 はH; C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は 不飽和、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); アリール 又はヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。);C1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール 又は C3-8-シクロアルキルを示すか; 又は隣接する窒素を含めて Qと一緒になって4−、5−、6−又は7−員環を形成し、これらは飽和又は不飽和であり、そして 更なるヘテロ原子 O、S 又は Nを有することができ、この環は別の5−又は6−員環(飽和又は不飽和)と縮合することができる; ただし通常の閉環の場合、 Q は、
又は Q は単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、又は
を示す。}
で表わされる置換された スルホンアミド誘導体、又はそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、 又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩である。
{式中、
Mが0、1、2 又は 3を示し、
n が 1 又は 2を示し、
p が 0、1 又は 2を示し、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、これらの基は置換されていないか又は モノ又はポリ置換され、場合によりC1-6-アルキル鎖(これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であってよい。)を介して結合し、
R2 がOH、OC1-6-アルキル 又は Fを示し、
R3 がアリール又はヘテロアリール(これは、それぞれ置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R4 及び R4aが相互に無関係にH、C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); F; Cl; アリール(これは、それぞれ 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); 又は C1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール(これは、それぞれ置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
Z が O、CH2 又は NRN を示し、 この際RNはH; C1-6-アルキル; フェニル、C3-8-シクロアルキル、メチル-C3-8-シクロアルキル 又は ベンジル(これらは、それぞれ置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。)を示し、
R5 及び R5aが相互に無関係にH; 又は C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); OH、OC1-6-アルキル、F、Cl、フェノキシ 又は ベンジルオキシを示し、
R6 が H; C1-6-アルキル(これはそれぞれ飽和又は 不飽和、分枝状 又は 非分枝状、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); C3-8-シクロアルキル(これは飽和又は 不飽和、置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されている。); アリール 又はヘテロアリール(これらは置換されていないか又は モノ又はポリ置換されている。); C1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール 又は C3-8-シクロアルキルを示すか、又は 隣接する窒素を含めて Qと一緒になって4−、5−、6−又は7−員環を形成し、これらは飽和又は不飽和であり、そして 更なるヘテロ原子 O、S 又は Nを有することができ、この環は別の5−又は6−員環(飽和又は不飽和)と縮合することができる; ただし通常の閉環の場合、 Q は
又は Qは単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、又は
を示し、
この際、
“置換されたアルキル” 及び“置換されたシクロアルキル”は、1個又は複数個の水素基がF、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル-OH、C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル、フェニル 又は ベンジルによって置換されていることを意味し、
“置換されたアリール” 及び “置換されたヘテロアリール”は、環系の水素原子1個以上がF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH- C1-6-アルキル-OH、N(C1-6Alkyl)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6Alkyl-OH、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CH2SO2-フェニル、CO2-C1-6-アルキル、OCF3、CF3,
、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、 又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩が好ましい。
で表わされる基である。同様にR1 は下記タイプ
で表わされる基であるのが好ましい。その際、上記置換基は好ましくは-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、特に -F、-Cl、-Br 及び -CF3より成る群から選ばれ、この場合2-、3-、又は 4-位、特に3- 又は 4-位でモノ置換されたフェニル基が特に好ましい。更に、R1 は好ましくは 2-チエニル(この基は場合により モノ又はポリ置換され、好ましくは 置換されていない。)である。
をを示す。好ましい本発明のバリアント(Variante)において、Q は単結合である。
が好ましい。
{式中、Qは、
も好ましい。
{式中、
a) m は1を示し、 nは 1 又は 2、特に1を示し、R4、R4a、R5 及び R5a は H を示し、そしてZは Oを示すか、又は
b) m は0を示し、Zは O 又は CH2、特に Oを示し、nは 1 又は 2、特に1を示し、そしてR4 及び R4a Hを示す。}
が好ましい。
基
{式中、
c) mは 2を示し、ZはOを示し、nは1 又は 2、特に 1を示し、R4、R4a、R5 及び R5a はHを示すか、又は
d) m は1 又は 2、特に1を示し、
Z は CH2を示し、nは1を示し、そしてR4、R4a、R5 及び R5a はHを示す。}
が好ましい。
{式中、
R1 は 次の群:
2-ピリジニル、3-ピリジニル 又は 4-ピリジニル、好ましくは 3-ピリジニル 又は 4-ピリジニル、特に 3-ピリジニル;
2-チエニル(この基は、場合により モノ又はポリ置換され、好ましくは 置換されていない。)
より成る群から選ばれ、
R2はOH 又は OC1-6-アルコキシ、好ましくは OHを示し、
R3は次の群:
フェニル(この基は、 置換されていないか、モノ又はポリ置換され、その際置換基フェニル基への次の置換パターンが特に好ましい: 2、4 及び 6; 2 及び 4 並びに 2 及び 6);
ナフチル、 特に1-ナフチル(これは、 置換されていないか、モノ又はポリ置換されている。)、特に 2-位がメチル置換されたナフチル; 及び
ベンゾチエニル、特に ベンゾチエン-3-イル(これは、 置換されていないか、モノ又はポリ置換されている。);
及び 一般式Iからの基
R4 及び R4a が Hを示し、
Z が O 又は CH2、 特に Oを示し,
m が1 又は 0、 特に 1 を示し、
R5 及び R5a が H を示し、
そして
又は
b) n が 1を示し、
R4 及び R4a が Hを示し、
Z が Oを示し、
m が 1を示し、
R5及び R5a が Hを示し、
Q が-CH2を示し、そして
R6が H、C1-4-アルキル、特に メチル 及び エチル、C3-5-シクロアルキル、特にシクロプロピル、(-CH2-)- 又は (-CH2-CH2-)-架橋を介して結合したC3-5-シクロアルキル、特に -CH2-シクロプロピル、フェニル 又は ベンジル を示す 。}
である。
略号
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
CDI = 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDCI = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (HCl 塩 - 以下参照)。
HOAt = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DIPEA = N,N-ジイソプロピルアミン
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
EDCI = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩
PyBOP = ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
PFPTFA = ペンタフルオロフェニル-トリフルオロアセタート
PFP = ペンタフルオロフェノール
DBU = 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデセ-7-エン
方法Iにおいて、アミノエステル Aを、スルホニルクロライド、-ブロマイド 又は -ペンタフルオロフェノラート R3SO2X (X = Cl、Br、OPFP) を用いて、場合により、有機又は無機塩基、たとえば 炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン 又は DBUの存在下に、好ましくは有機溶剤、たとえば アセトニトリル、ジクロロメタン 又は テトラヒドロフラン中でスルホニル化して、スルホニル化されたアミノエステル B に変換する。ついでスルホニル化されたアミノエステル Bを、アルキルハロゲニド (RX、X = I、Br、Cl)、-メシラート 又は 代替アルキル化試薬を用いて、 場合により、有機又は無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBU 又は DIPEAの存在下に、好ましくは有機溶剤 たとえば ジメチルホルムアミド、アセトン、THF、アセトニトリル、ジオキサン 又は 混合物としてのこれらの溶剤中で、 アルキル化してスルホニル化されたアミノエステル Cに変換する。
本発明を次の例によって説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
酸基体の例、表
2. トルエン (125 ml)中に工程 1からの生成物 (30 mmol)を有する溶液に n-Bu4NCl (10 mmol)を添加し、0℃に冷却し、 gab 先ず35%NaOH水溶液 (150 ml)を、ついでトルエン (25)中にのブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (45 mmol)を滴加する。反応混合物を3時間攪拌し、ついで 水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、有機溶剤を減圧で除去する。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用するか又はカラムクロマトグラフィーによって精製する。
1. アセトン (350 ml)中にアミノアルコール (74 mmol) を有する溶液又は懸濁液に、RTで K2CO3 (148 mmol) 及びスルホニルクロライド (82 mmol) を添加し、40 - 50℃で 一晩攪拌する。反応混合物をRT に冷却し、濾過する。ろ液の溶剤をついで減圧で除去する。粗生成物を、更なる後処理なしに次の工程で使用する。
0℃で THF (82 mmol)中の2 M BH3 x DMSを添加する。30分間さらに冷却後、 RTで一晩攪拌する。溶剤の除去後、 粗生成物が得られ、これを更に後処理することなく次の工程で使用する。
2-(2-(N-イソブチル-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)-酢酸 79の製造
バリアント A
出発化合物 (20 mmol) をジオキサン (80 mmol) 中の4 N 塩酸に溶解させ、一晩RTで攪拌する。溶剤を十分に蒸留し、粗生成物を再結晶又はクロマトグラフィーによって精製する。
出発化合物(30 mmol) をCH2Cl2(200 ml)に溶解させ、 TFA (30 ml)と共に、2 時間RTで攪拌する。溶剤を十分に蒸留し、ついで粗生成物を再結晶又はクロマトグラフィーによって精製する。
出発化合物(30 mmol)をTHF (100 ml) 及びMeOH (100ml)に溶解させ、 6N NaOH (150 ml)を添加し、 反応混合物を 1 時間RTで攪拌する。溶剤を十分に蒸留し、6 N HCl (155 ml)を0℃で添加する。CH2Cl2での抽出、Na2SO4 を介する乾燥、乾燥剤の濾過 及び 溶剤の蒸留後、粗生成物が得られ、これは カラムクロマトグラフィーを介して精製する。
THF (250 ml) 中にtert.-ブチルエステル (15.6 g、37.8 mmol) を有する溶液に、4 M NaOH (240 ml) 及び MeOH (25 ml)を添加する。反応混合物を 4 時間RTで攪拌する。ついで 6 M NaOH (20 ml)を添加し、一晩攪拌する。0℃に冷却された溶液に6 M HCl (225 ml)を添加し、有機相を分離し、ラセタートを用いて数回抽出する。Na2SO4 を介して乾燥させ、ろ過した後、 溶剤を減圧下に除去する。
THF (200 ml) 中にtert.-ブチルエステル (17.7 g、48.7 mmol) を有する溶液に、6 M NaOH (240 ml)を添加する。 反応混合物を一晩RTで攪拌する。ついでMeOH (20 ml)を添加し、再度 一晩攪拌する。0℃ に冷却された溶液に6 M HCl (230 ml)を添加し、有機相を分離し、酢酸エチル (200 ml) 及び CH2Cl2(100 ml)を用いて抽出する。Na2SO4を介して乾燥させ、ろ過した後、 溶剤を減圧下に除去する。
tert.-ブチルエステル(10.3 g、23.8 mmol)、6 M NaOH (80 ml、480 mmol)、MeOH (80 ml) 及び THF (80 ml)を15 分間 -1 時間 攪拌する。ついでMeOHを減圧下に除去し、6 M HCl (120 ml)を添加し、CH2Cl2(400 ml)で抽出し、分離された有機相をNa2SO4を介して乾燥させる。 濾過後、溶剤を減圧下に除去する。
6 M NaOH (64 ml、384 mmol) 及び メタノール (64 ml) 中にtert-ブチルエステル (38 mmol)を有する懸濁液に、ジオキサン (30 ml)を、溶液が得られるまで添加する。反応溶液をRT攪拌する。15 分 - 4 時間後、有機溶剤を除去し、残留物を0℃C に冷却し、6 M HCl (200 ml)を添加する。水性相を CH2Cl2 (200 ml)で抽出し、一緒にされた 有機 相をNa2SO4 を介して乾燥させる。濾過後、溶剤を減圧下に除去し、残留物をi-プロピルエーテルと共に 2回 共-蒸発させる。
105 μmol CDI水溶液(CH2Cl2中に 0,105 M 、 1 ml )に酸水溶液(CH2Cl2中に0,05 M、 2 ml)を添加し、 1 時間 RTで振とうする。 ついで RTで 100 μmol の アミン水溶液(0,1 M in CH2Cl2)を添加し、さらに12時間RTで振とうする。ついで反応混合物に3 mlの水を添加し、15 分間振とうし、有機相を分離する。減圧下に溶剤の除去後、粗生成物をLC-MSによって分析し、HPLCを介して 精製する。
RTで、100μmol 酸水溶液(CH2Cl2中に0,05 M、2 ml)を予め存在させ、105μmol CDI水溶液(CH2Cl2中に0,105 M、 1 ml) を添加する。1 時間の攪拌後、 RT反応溶液を 16 時間RTで攪拌する。ついで3mlの水を添加し、30 分間ボルテックスし、十分に混合する。攪拌ビーズ(Ruhrfisch)をろ過し、容器を1,5 mlの CH2Cl2で洗浄する。
酸(50 mg、1 当量)をアミン (50-70 mg、1.2 当量)とCH2Cl2(3 ml/mmol)中で カップリング試薬 EDCI (1.5 当量)、HOBt (1 当量) 及び DIPEA (2 当量) の使用下に反応させる。溶剤の除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
分析は、質量分析及び/又は NMRによって行われる。
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 1.55 (5H); 1.79 (6H); 2.53 (6H); 2.96 (2H); 3.25 (1H); 3.52 (2H); 3.69 (1H); 3.79 (3H); 4.04 (3H); 4.15 (1H); 5.59 (1H); 6.79 (2H); 6.95 (2H); 7.36 (1H)。
HPLC-MS、m/z 532.1 (MH+)。
HPLC-MS、m/z 518.1 (MH+)。
HPLC-MS、m/z492.1 (MH+)。
1H-NMR (600 MHz、DMSO-d6): 1.68 (2H); 1.89 (1H); 2.02 (1H); 2.95 (3H); 3.30 - 3.70 (7H); 4.18 (2H)、4.32 (1H); 5.80 (1H); 7.88 (2H); 7.96 (1H); 8.58 (1H); 8.78 (1H); 8.92 (1H)。
HPLC-MS、m/z496.9 (MH+)。
# 対応する塩酸塩(HCl)の製造: 遊離塩基を少量のメチルエチルケトンに溶解させ、ジエチルエーテル中の2 M 塩化水素溶液を添加し、生じる塩酸塩 (HCl)をろ過する。§ 反応に3 当量のトリエチルアミンを添加する。
1b対応する塩酸塩 (HCl)の製造: 遊離塩基をそれぞれ少量のメチルエチルケトン に溶解させ、ジエチルエーテル (3 - 4 当量)中の 2 M 塩化水素溶液を添加する。場合により混合物を0℃に冷却するか 及び / 又は塩酸塩 (HCl)を2 - 3 時間後ろ過する前にジエチルエーテル を添加する。。
2 酸基体の合成は、酸基体 92と同様に行われる。
3 合成は例 16と同様によって行われるが、この場合いくつかの合成工程で別の溶剤を使用する。エステル分解は方法 Cにしたがって行われる。
4カルボン酸の合成は、基体 58と同様に行われる。但しスルホンアミド形成のためにトリエチルアミンをピリジンに代える。
(S)-2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸 (例化合物128の合成で使用)
収量: 6,1 g (72 %)。
工程(b): N,N-ジメチルホルムアミド (15 ml)中にアミノアルコール (S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (960 mg、5,89 mmol) を有する溶液に、パーフルオロフェニル 4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホナート (1,5 g、3,92 mmol) 及び テトラ-n-ブチルアンモニウムクロライド (2,18 g、7,85 mmol)を添加する。反応混合物を1 時間 120℃に加温する。 ついで 減圧下に濃縮し、、残留物を酢酸エチル (50 ml) に取り、 10 % 塩化アンモニウム水溶液 (20 ml) で洗浄する。 有機相を乾燥させ(Na2SO4) 、減圧下に濃縮する。 粗生成物を カラムクロマトグラフィー(シリカゲル )によって ヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン (3:2:2) を用いて精製する。
工程(c): テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウム (113 mg、0,332 mmol)、水酸化ナトリウム水溶液 (6,64 g、水 (7 ml)中に165,98 mmol ) 及び トルエン (5 ml)からなる混合物に、室温で tert-ブチル-2-ブロモアセタート (1,02 ml、6,07 mmol)を添加する。 ついで 0℃に冷却する。ついで トルエン (5 ml)中に(S)-(2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (1,2 g、3,32 mmol)を有する溶液を徐々に添加する。反応混合物を室温に加温し 、ついで1 時間 この温度で 攪拌する。 相を分離し、 水性相をジエチルエーテルで抽出する (2 x 20 ml)。 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 (20 ml)で洗浄し、乾燥させ、(Na2SO4)、減圧下に濃縮する。粗生成物を更なる後処理することなく 次の工程で使用する。
工程(d): (S)-tert-ブチル2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)アセタート (1,58 g、3,32 mmol) をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解させ、 水酸化ナトリウム溶液(531 mg、水 (0,5 ml)中に13,28 mmol)を添加する。 反応混合物を2 時間 還流し、ついで 再度室温に冷却し、水 (20 ml)を添加する。水性相の pH-値を 2 M 塩酸で pH 2に調整し、酢酸エチル (3 x 20 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、減圧下に濃縮する。 粗生成物を更なる後処理することなく 次の工程で使用する。.
収率: 580 mg (42 %)。
この化合物の合成を、例化合物 128のカルボン酸に関して記載した合成とほとんど同様に実施する。しかし合成工程 (a)を除き、合成工程(b)をつぎの様に実施する:
工程(b): ジクロロメタン (10 ml) 中に(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (1,0 g、6,13 mmol) を有する溶液に、トリエチルアミン (1,27 ml、9,19 mmol)を添加する。 混合物を 5 分間 室温で 攪拌する。 ついで 0℃で 、ジクロロメタン (10 ml)中に2,4-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロライド(1,35 g、5,51 mmol)を有する溶液を滴下する。 反応混合物を室温に加温し、1 時間 この温度で 攪拌する。ついで混合物に 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)を添加し、水性相をジクロロメタン (30 ml)で抽出し、一緒にされた 有機 相を乾燥させ (Na2SO4)、減圧下に濃縮し、 粗生成物を ついで カラムクロマトグラフィー(シリカゲル )によってヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン (1:1:1) を用いて精製する。
収量: 1,59 g (70 %)。
カルボン酸を、(S)-2-((2-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸 への同様な方法にしたがって製造する。
4-(4-クロロ-N,2,5-トリメチルフェニルスルホンアミド)酪酸 (例化合物 113の合成に使用される)
4-(4-メトキシ-N,2,6-トリメチルフェニルスルホンアミド)酪酸 (例化合物 114の合成に使用される)
4-(N-メチルナフタリン-2-スルホンアミド)酪酸 (例化合物 115の合成に使用される)
3-(2-(4-メトキシ-N,2,6-トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)プロピオン酸 (例化合物 133の合成に使用される)
収率: 64 %。
収率: 88 %。
収率: 定量(quant.)。
収率: 28 %。
収率: 定量(quant.)。
収率: 定量(quant.)。
収率: 定量(quant.)。
収率: 40 %
MS、m/z490,2 (MH+)。
収率: 65 %。
収率: 20 %。
収率: 90 %。
収率: 50 %
MS、m/z518.2 (MH+)。
収率: 80%。
収率: 30 %。
収率: 50 %。
収率: 60 %
MS、m/z520.2 (MH+)。
収率: 80%
収率: 55 %。
収率: 定量(quant)。
収率: 定量(quant)。
収率: 70 %。
収率: 70 %。
収率: 20 %
MS、m/z 598 (MH+)。
ブラジキニン 受容体 1 (B1R)の機能試験
供試化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト作用を、種ヒト及びラットのブラジキニン受容体 1 (B1R)で次のアッセイを用いて測定する。このアッセイによれば、 チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV、ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR、Molecular Devices、 Sunnyvale、 米国)で定量する。
ヒト B1R-遺伝子 (hB1R-細胞、Euroscreen s.a.、Gosselies、ベルギー) 又はラットのB1R-遺伝子 (rB1R-Zellen、Axxam、Mailand、イタリー) によって安定にトランスフェクションされるチャイニーズハムスター 卵巣細胞 (CHO K1 Zellen) を使用する。機能試験のために、 これらの細胞をクリヤーベースを有するブラック 96-well-プレート (BD Biosciences、ハイデルベルグ、ドイツ)上に、 20.000 - 25.000 細胞/wellの濃度で播種する。 一晩、細胞を37℃及び 5 % CO2 で10 容量% FBS (Fetal bovine serum、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)含む培地 (hB1R-Zellen: Nutrient Mixture Ham´s F12、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ; rB1R-細胞: D-MEM/F12、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)中で インキュベートする。翌日、細胞に2,13μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ) を、2,5 M プロベネシド(Probenecid) (Sigma-Aldrich、Taufkirchen、ドイツ)及び 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich、Taufkirchen、ドイツ) を有するHBSS-緩衝液 (Hank´s buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)中で60 分 37℃で加える。 ついで プレートを 2 x HBSS-緩衝液で洗浄し、 HBSS-緩衝液を添加し、この緩衝液は付加的に0,1 % BSA (ウシ血清アルブミン; Sigma-Aldrich、Taufkirchen、ドイツ)、5,6 mM グルコース及び0,05 % ゼラチン (Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツ)を含有する。室温で20分の更にインキュベートした後、プレートをCa2+-測定のためにFLIPRで使用する。 その際、Ca2+-依存蛍を供試化合物の添加前及び添加後に測定する(λex = 488 nm、λem = 540 nm)。定量化は、時間による最高蛍光強度(FC、Fluorescence Counts)を測定することによって行われる。
FLIPRプリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+流入をコントロール((hB1R: Lys-Des-Arg9-ブラジキニン 0,5 nM; rB1R: Des-Arg9-ブラジキニン 100 nM))と比較する。これから、Lys-Des-Arg9-ブラジキニン (0,5 nM) 又は Des-Arg9-ブラジキニン (100 nM)の添加後、Ca2+-シグナルに対する%活性の測定値が分かる。
ホルマリンテスト(Dubuisson、D. and Dennis、S.G.、1977、Pain、4、161 - 174) は急性痛及び慢性痛に対するモデルである。後足の背側部位に1回ホルマリン注射して、自由に動き回る実験動物において二段階侵害受容反応を誘発させる。この反応は3つの明らかに相互に異なる挙動パターンの観察によって認識される。反応を二段階: 段階1 = すぐに反応 (期間 〜 10分;足を震わす、舐める)、段階 2 = 遅れて反応 (静止段階の後、同様に足を震わす、舐める;期間 〜 60分)。 第一段階は,高い脊髄侵害受容インプット又はグルタマート放出 (急性痛段階)で末梢侵害受容センサーの直接刺激を反映する、第二段階は、 脊髄及び末梢の感覚過敏増加(慢性痛段階)を反映する。ここの提示する試験で、慢性苦痛要素 (段階 2)を評価する。
ホルマリンを20μLの容量 及び1 %濃度で、各動物の右後肢の背面部位に皮下注射する。特定の挙動変化、たとえば肢を上げる及び震わす(スコア3、Dubuisson & Dennis、1977)、ホルマリン注射後21〜24分の観察期間中、観察し、記録する。供試化合物の投与の動物の挙動(n = 10 (供試化合物の投薬量あたり))を、賦形剤を与えたコントロールグループ(n = 10)と比較する。
38 g の本発明の置換されたスルホンアミド誘導体(この場合 例 1の化合物)を 1 Lの注射用水に室温で溶解させ、 ついで 注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
Claims (18)
- そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は) 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式I
pは1を示し、
R1が次の群:
2−ピリジニル、3−ピリジニル又は4−ピリジニル;
及び
2−チエニルより成る群から選ばれ、
R2がOH又はOC1−6−アルコキシを示し、
R3がつぎの群:
フェニル(これは、置換されていないか、モノ又はポリ置換され、この際置換基は−Me、−CF3、−F、−Cl、−Br、−I及び−OMeより成る群から選ばれる。);
ナフチル(これは、置換されていないか、モノ又はポリ置換され、この際置換基は−Me、−CF3、−F、−Cl及び−OMeより成る群から選ばれる。);及び
ベンゾチエニル(これは、置換されていないか、モノ又はポリ置換され、この際置換基は−Me、−CF3、−F、−Cl及び−OMeより成る群から選ばれる。);
から選ばれ、
および一般式Iからの基
a)nが1を示し、
R4及びR4aがHを示し、
ZがOを示し、
mが1を示し、
R5及びR5aがHを示し、
そして
又は
b)nが1を示し、
R4及びR4aがHを示し、
ZがOを示し、
mが1を示し、
R5及びR5aがHを示し、
Qが−CH2−を示し、そして
R6がH、メチル、エチル、C3−5−シクロアルキル;(−CH2−)−又は(−CH2−CH2−)−架橋を介して結合したC3−5−シクロアルキル;フェニル又はベンジルを示す。}
で表される置換されたスルホンアミド誘導体。 - R 1 が3−ピリジニル又は4−ピリジニルから選らばれる、請求項1記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
- R 2 がOHを示す、請求項1〜4のいずれか1つに記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
- R 3 がつぎの群:
ポリ置換されたフェニル(この際、置換基は−Me、−CF 3 、−F、−Cl及び−OMeより成る群から選ばれ、そしてフェニル基の置換パターンは“2、4及び6”;“2及び4”又は“2及び6”から選ばれる);
2−位がメチル置換されたナフチル;及び
ベンゾチエン−3−イル
から選ばれる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の置換されたスルホンアミド誘導体。 - R 3 が2,6−ジメチル−4−メトキシフェニルを示す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
- R 6 がH、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH 2 −シクロプロピル、フェニル 又はベンジルを示す、請求項1〜7のいずれか1つに記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
- 前記脱水剤が硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又は酸化リンである、請求項10記載の製造方法。
- 前記カップリング試薬がCDI、場合によりポリマー結合するDCC、TBTU、EDCI、PyBOP又はPFPTFAである、請求項10記載の製造方法。
- 前記有機塩基がDIPEA 又はピリジンである、請求項10記載の製造方法。
- 前記有機溶剤がTHF、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMF又は アセトニトリルである、請求項10記載の製造方法。
- 場合により、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1〜9のいずれか1つに記載の、一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の少なくとも1種、場合により適する助剤及び/又は場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の、一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の、痛みの治療用医薬の製造への使用。
- 前記痛みが急性痛、内臓痛、神経障害性痛、又は慢性痛の及び炎症性痛である、請求項16記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の、一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の偏頭痛、糖尿病、呼吸器系疾患、炎症性腸疾患、神経系疾患、皮膚炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再かん流症候群、肥満の治療用医薬又は血管形成阻害薬の製造への使用。
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