EA008921B1

EA008921B1 - Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли

Info

Publication number: EA008921B1
Application number: EA200501310A
Authority: EA
Inventors: Мартин Барт; Мишель Бонду; Пьер Доде; Кристин Массардье; Дидье Тома; Жан-Мишель Луккарини
Original assignee: Лаборатуар Фурнье С.А.
Priority date: 2003-03-25
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2007-08-31
Also published as: NO20054361D0; EP1606288A1; WO2004087700A8; EP1606288B1; MA27629A1; DK1606288T3; BRPI0408689A; JP4593559B2; US7538111B2; NO330888B1; MXPA05010288A; TNSN05238A1; ES2327338T3; JP2006521333A; EA200501310A1; AU2004226197A1; IL170630A; US20060178360A1; BRPI0408689B8; CA2519110C

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным бензолсульфонамида формулы I, значения заместителей которой приведены в описании изобретения, к способу их получения и к их применению в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензолсульфонамидного типа, способу их получения и их применению для получения фармацевтических композиций.

Эти новые соединения могут найти терапевтическое применение, в частности, для лечения боли.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время известны соединения, структура которых включает в себя группу бензолсульфонамидного типа. Например, на основании ЕР 236163 и ЕР 236164 можно упомянуть производные Να-арилсульфониламиноацил-пара-амидино-фенил-аланинамида, которые являются избирательными ингибиторами тромбина и могут быть использованы в качестве антитромботических средств. Также из ЕР 614911 известны соединения, имеющие структуру, достаточно близкую к структуре вышеупомянутых соединений, одновременно содержащую арилсульфамоильную группу и замещенную фениламидиновую группу, которые обладают способностью к связыванию с рецепторами нейропептида Υ и могут быть использованы для лечения гипертонии, стенокардии, атеросклероза, депрессии, тревожных состояний, воспаления, аллергии или ожирения.

В ЕР 558961 также предлагается использовать соединения замещенных аминокислот арилсульфонамидного типа для лечения тромбоза на основании их антикоагулянтных свойств.

Исследования антитромботических свойств соединений, содержащих в своей структуре арилсульфонамидную и фениламидиновую группы, также опубликованы в журнале Ρΐιαηηαζίο. 1984, т. 39 (5), сс. 315-317 и в журнале ΡΗα™αζίο, 1986, т. 41 (4), сс. 233-235.

В той же области фармакологической активности в заявке АО 92/16549 А1 описаны содержащие арилсульфонамидную группу производные фенилаланина, которые являются ингибиторами протеиназы, более конкретно - ингибиторами тромбина.

Также из АО 97/25315 известны соединения, имеющие структуру №(арилсульфонил)аминокислоты, которые могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний.

Среди публикаций предшествующего уровня техники, предлагающих структурные элементы арилсульфонамидного типа, можно указать АО 96/40639, АО 97/24349, АО 98/03503, АО 98/24783 и АО 99/00387, относящиеся к соединениям-антагонистам В^рецептора брадикинина. Соединенияантагонисты В|-рецептора брадикинина, пептидные или не пептидные, известны также из публикаций АО 01/05783, АО 02/099388 и АО 97/09346.

Сущность изобретения

Изобретение относится к новым соединениям, содержащим замещенную бензолсульфонамидную цепь; вышеуказанные соединения особенно хорошо подходят для использования в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, предназначенных для лечения боли, более конкретно - для лечения гипералгезии и большой алгезии.

Согласно настоящему изобретению в качестве нового промышленного продукта предлагается соединение бензолсульфонамидного типа, характеризующееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из:

а) соединений формулы

в которой каждый из радикалов К.₁, К.₂, К₃, К/ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С1-С3алкильных групп, С1-С₃алкоксильных групп, СЕ₃- или ОСЕ₃-групп,

К_а представляет собой С1-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СΗ₂-СО-NΗ-СΗ₂- группу,

X представляет собой СН-группу или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной группой, или линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована, или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы, при условии, что А и X не являются одновременно атомами азота,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С₄алкильными группами;

б) кислотных аддитивных солей соединений с вышеуказанной формулой I.

Если соединения формулы I имеют центр асимметрии, изобретение также относится ко всем оптическим изомерам, чистым или в виде смесей, и к соответствующим их солям или смесям солей.

- 1 008921

Согласно изобретению предлагается также способ получения соединений формулы I и их аддитивных солей.

Также предлагается применение вещества, выбранного из соединений формулы I и их нетоксичных аддитивных солей, для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения людей или животных, и которое предназначено для профилактики или лечения патологий, связанных с болью, более конкретно - гипералгезии, являющейся следствием воспалительного состояния, или тяжелой алгезии, связанной с другими патологическими состояниями, например, такими как рак.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В формуле I под алкильной группой понимают линейную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь. С1-Сзалкильная группа является прежде всего метильной, этильной, пропильной, циклопропильной или 1-метилэтильной группой. С|-С-|алкильная группа, кроме приведенных выше примеров, включает прежде всего бутильную, 1-метилпропильную и 1,1-диметилэтильную группы.

Под С₁-С₃алкоксильной группой подразумевают ОК-группу, в которой К. является С₁-С₃алкильной группой, при этом термин «алкил» имеет значение, указанное выше. Вышеуказанной группой является, например, метокси-, этокси-, пропокси- или 1-метилэтоксигруппа.

Под насыщенной С₂-С₅алкиленовой группой понимают -(СН₂)_п-группу, в которой η равно 2, 3, 4 или 5, если она является линейной группой, или, например, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂- или -С(СН₃)₂-СН₂группу, если она является разветвленной группой. Под алкиленовой группой, в цепь которой включен атом кислорода, понимают, например, группы -СН₂-СН₂-О-СН₂-, -СН₂-О-СН₂-СН₂- или даже -СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-. Под ненасыщенной С₂-С₄алкиленовой группой понимают группу, содержащую 2-4 атома углерода, из которых 2 последовательных атома связаны этиленовой связью, например группы -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂- или -СН=СН-СН(СН₃)-.

Под атомом галогена подразумевают атом фтора, хлора или брома и предпочтительно атом фтора или хлора.

Под алкиламино- или диалкиламиногруппами подразумевают ΝΗ(Κ)- или Ы(К.)₂-группы, в которых К является С₁-С₄алкильной группой, а термин «алкил» имеет значение, указанное выше.

Под азотсодержащим гетероциклом прежде всего подразумевают азетидиновое, пирролидиновое, морфолиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, ^Щ-СОалкилпиперидиновое. Ν-ΙίΧ-ί.'.Оалкил пиперазиновое, хинуклидиновое, тропановое, ^Щ-Сралкилгомопиперазиновое, аминопиридиновое и Ν(С₁-С₄)алкилимидазольное кольцо.

Под аддитивными солями понимают соли, полученные посредством реакции соединения формулы I, содержащего по крайней мере одну основную функциональную группу, в его несолевой форме с минеральной или органической кислотой. Предпочтительно эти аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми.

Среди минеральных кислот, пригодных для образования соли основного соединения формулы I, предпочтение отдается хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной и серной кислотам. Среди органических кислот, пригодных для получения соли основного соединения формулы I, предпочтение отдается метансульфокислоте, бензолсульфокислоте, толуолсульфокислоте, малеиновой, фумаровой, щавелевой, лимонной, винной, молочной и трифторуксусной кислотам.

Среди соединений формулы I предпочтение отдается таким соединениям, которые удовлетворяют по крайней мере одному из следующих условий:

К₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, С₁-С₃алкильную группу или С₁-С₃алкоксильную группу;

К₂ представляет собой атом галогена, С₁-С₃алкильную группу или СР₃-группу;

К₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, С₁-С₃алкильную группу или С₁-С₃алкоксильную группу;

К₄ представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкильную группу;

К_а представляет собой метильную группу;

Υ представляет собой насыщенную С₂-С₅алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода;

р равно 2;

А представляет собой одинарную связь или линейную или разветвленную С₁ -С₅алкиленовую группу;

В представляет собой азетидинильную, пирролидинильную, морфолинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, ^Щ-С/ралкилпиперидинильную, ^Щ-СЦалкилпиперазинильную, хинуклидинильную, тропанильную, ^Щ-СЦалкилгомопиперазинильную группу.

Особое предпочтение отдается соединениям формулы I, которые удовлетворяют по крайней мере одному из следующих условий:

К₁ представляет собой С₁-С₃алкоксильную группу;

каждый из К₂ и К₃ представляет собой С₁-С₃алкильную группу, предпочтительно метильную группу в положении 2,6 на ароматическом кольце;

К₄ представляет собой атом водорода;

- 2 008921

Υ представляет собой С₃-С₅алкиленовую группу, в цепь которой включен атом кислорода, предпочтительно -СН2-СН2-О-СН₂-группу;

В представляет собой пиперидинильную, Б-(С|-С.₁)алкилпиперидинильную или Ν-(Οι-Ο₄)алкилпиперазинильную группу.

Предпочтение отдается соединениям формулы 1а

в которой каждый из радикалов В_ь В₂, В₃ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С₁-С₃алкильных групп, С₁-С₃алкоксильных групп, СР₃- или ОСР₃-групп;

Υ представляет собой насыщенную С₂-С₅алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СО-БН-СН₂- группу;

А представляет собой одинарную связь или -(СН₂)_т-группу;

В представляет собой насыщенный азотсодержащий гетероцикл, преимущественно выбранный из пирролидинового, морфолинового, пиперидинового, хинуклидинового, тропанового колец, или третичную аминогруппу, предпочтительно диалкиламиногруппу;

т и р независимо равны 2 или 3.

Предпочтение также отдается соединениям формулы 1Ь

в которой каждый из радикалов В_ь В₂, В₃ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С₁-С₃алкильных групп, С_|-С₃алкоксильных групп, СР₃- или ОСР₃-групп;

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СО-БН-СН₂-группу;

А представляет собой одинарную связь или насыщенную С₁-С₅алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована;

В представляет собой насыщенный азотсодержащий гетероцикл, преимущественно выбранный из Ν-метилпиперазинового, Ν-метилпиперидинового колец, или третичную аминогруппу, предпочтительно диалкиламиногруппу.

Согласно настоящему изобретению предлагается общий способ получения соединений формулы I или их аддитивных солей, включающий:

а) реакцию кислоты формулы

в которой каждый из радикалов В₁, В₂, В₃, В₄ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С₁-С₃алкильных групп, С₁-С₃алкоксильных групп, СР₃- или ОСР₃-групп,

В_а представляет собой С₁-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СО-NН-СН₂-группу, с азотсодержащим гетероциклом формулы

в которой X представляет собой СН или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной груп

- 3 008921 пой (если X не является также атомом азота), или линейную либо разветвленную С1-С5алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С₁ -С₄алкильными группами, при условии, что если имеется незамещенный атом азота, то он защищен аминозащитной группой, такой как, например, Вос-группа (1,1-диметилэтоксикарбонил) или СЬх-группа (фенилметоксикарбонил), в растворителе, например, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или диметилформамид, в присутствии активаторов, таких как ЕЭС.Ч (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), Э1С (диизопропилкарбодиимид) или НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол), при температуре, в общем случае находящейся в диапазоне между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя, в течение примерно 2-15 ч, с получением амида формулы

в которой К₁, К₂, К₃, Ρ.·|. К_а, Υ, ρ, X, А и В имеют такие же значения, как и у исходных продуктов;

б) при необходимости, удаление аминозащитных групп, например под действием трифторуксусной кислоты в присутствии анизола, если вышеуказанная аминозащитная группа является Вос-группой, или посредством каталитической гидрогенизации, если защитная группа является СЬх-группой;

в) при необходимости, получение аддитивной соли с минеральной или органической кислотой соединения формулы I с использованием стандартных методов, известных специалистам в данной области техники.

Этот общий способ получения амида с использованием в качестве исходных веществ карбоновой кислоты и амина можно модифицировать за счет использования активаторов, иммобилизованных на нерастворимой смоле, например на смолах, имеющих полистирольную основу, несущую карбодиимидные функциональные группы.

В качестве варианта приведенного выше общего способа кислоту формулы II можно превратить в ее хлорангидрид формулы 11а

преимущественно путем взаимодействия с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, а затем провести реакцию полученного хлорангидрида с азотсодержащим гетероциклом формулы III, используя стандартную реакцию, проводимую в растворителе и предпочтительно в присут ствии апротонного органического основания, например, такого как триэтиламин или пиридин, с получением соединения формулы I.

Кислоты формулы II, в которой Υ обозначает -СН₂-СН₂-О-СН₂-группу, могут быть получены способом, включающим в себя:

а) реакцию бензолсульфонилхлорида формулы

в которой каждый из радикалов К₁, К₂, К₃ и К₄ независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, С₁-С₃алкильную группу, С₁-С₃алкоксильную группу, СЕ₃-или ОСЕ₃-группу с аминоспиртом формулы

НХ(1<,)-СН2-СН,-ОН в которой К_а представляет собой С₁ -С₄алкильную группу в растворителе, например, в таком как дихлорметан, в присутствии апротонного органического основания, например, такого как триэтиламин или пиридин, в течение примерно 1-3 ч с получением сульфонамида формулы

в которой К₁, К₂, К₃, Р₄ и К_а имеют такие же значения, как и у исходных продуктов;

- 4 008921

б) реакцию полученного соединения формулы V с эфиром бромуксусной кислоты, предпочтительно с трет-бутиловым эфиром, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия, и в среде, способствующей фазовому переходу, содержащей соли четвертичного аммония, в смеси растворителей, таких как вода и толуол, в диапазоне температур 0-40°С, в течение примерно 1-5 ч с получением эфира формулы

в) гидролиз эфира формулы VI, например, путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой, в растворителе, таком как дихлорметан, в диапазоне температур 0-50°С, в течение примерно 1-6 ч с получением кислоты формулы II

в которой К₁, В₂, Я₃, В₄ и В_а имеют такие же значения, как и у исходных продуктов,

Υ обозначает -СН₂-СН₂-О-СН₂-группу.

В качестве варианта общего способа соединения формулы I могут быть получены способом, включающим в себя:

а) реакцию кислотного соединения формулы

в которой В,, представляет собой С₁-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода,

Ζ_α представляет собой аминозащитную группу, такую как, например, бензильная группа, с азотсодержащим гетероциклом формулы

III в которой X представляет собой СН или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной группой (если X не является также атомом азота), или линейную или разветвленную С₁-С₅алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₄алкильными группами, при условии, что если присутствует незамещенный атом азота, то он должен быть защищен другой аминозащитной группой, т.е. отличающейся от аминозащитной группы, использованной для кислотного соединения VII, например Вос-группой (1,1-диметилэтоксикарбонилом), в растворителе, например, в таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, или диметилформамид, в присутствии активаторов, например, таких как ΕΌΟ (1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), Э[С (диизопропилкарбодиимид) или НОАТ (1-гидрокси-7азабензотриазол), при температуре, в типичном случае находящейся между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя, в течение примерно 2-15 ч, с получением амида формулы

в которой Ζ_α, В_а, Υ, р, X, А и В имеют такие же значения, как в исходных соединениях;

- 5 008921

б) удаление аминозащитной группы Ζ_α, например, посредством каталитической гидрогенизации, если Ζ_α является бензильной группой, с получением вторичного амина формулы

Т^а н _|Х в которой К.,, Υ, р, X, А и В имеют такие же значения, как и в предыдущем соединении;

в) реакцию полученного вторичного амина IX с бензолсульфонилхлоридом формулы

в которой каждый из радикалов Κι, К₂, К₃, К₄ независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, С1-С₃алкильную группу или С1-С₃алкоксильную группу, СР₃- или ОСР₃-группу, в растворителе, например, таком как дихлорметан, в присутствии апротонного органического основания, например, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре, находящейся между примерно 0 и 50°С, в течение примерно 1-3 ч, с получением сульфонамида формулы

в которой К₁, К₂, К₃, Κ4, К_а. Υ, р, X, А и В имеют такие же значения, как и в исходных соединениях;

г) если необходимо, удаление аминозащитной группы, например, путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола, если вышеуказанная аминозащитная группа является Восгруппой;

д) если необходимо, получение аддитивной соли с минеральной или органической кислотой соединения формулы I.

В качестве варианта вышеуказанного способа стадию а) с образованием амидной связи можно провести, вначале получив хлорангидрид кислоты формулы VII, например, путем взаимодействия с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в безводном апротонном растворителе, с последующей реакцией полученного хлорангидрида кислоты с амином формулы III, как описано выше, в растворителе и, например, в присутствии апротонного растворителя, такого как триэтиламин.

Гетероциклические производные формулы III являются хорошо известными соединениями, имеющимися в продаже или описанными в литературе, или их можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например посредством реакции восстановительного аминирования между пиперазином или гомопиперазином и кетоном, например, в присутствии изопропоксида титана, с последующей реакцией с восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия, или, если используются производные пиперидина, посредством каталитического гидрирования гомологичных пиридину соединений.

Изобретение будет более понятным на основании примеров получения соединений и результатов фармакологических испытаний, демонстрирующих терапевтическую применимость этих соединений. Эти примеры не являются ограничивающими, и их нельзя интерпретировать как ограничивающие объем изобретения.

Сокращения, используемые в описании изобретения:

М означает «моль», мМ означает «миллимоль» (10^-3 моль),

ТГФ означает «тетрагидрофуран»,

ДХМ означает «дихлорметан»,

ДМФ означает «диметилформамид»,

ТФУК означает «трифторуксусная кислота».

Для соединений, имеющих центр асимметрии, отсутствие какого-либо особого указания означает, что соединение находится в форме рацемической смеси. В спектральных данных ядерного магнитного резонанса химические сдвиги указаны относительно ТМС (тетраметилсилана).

Препарат I.

Х-(2-Гидроксиэтил)-4-метокси-Ы,2,6-триметилбензолсульфонамид.

Был приготовлен раствор 1,76 г (23,4 мМ) 2-(метиламино)этанола в 100 мл ДХМ, и к раствору было добавлено 5,4 г (53 мМ) триэтиламина. Смесь охладили до 0°С, и к ней постепенно добавили раствор 5 г

- 6 008921 (21,3 мМ) 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонилхлорида в 50 мл ДХМ. После этого смесь взбалтывали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем влили ее в 50 мл 0,5 N хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделили, затем промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. В результате было получено 5,8 г нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,70 (1, 1Н); 3,80 (8, 3Н); 3,48 (ф 2Н); 3,09 (1, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,54 (8, 6Н).

Препарат II.

[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Был приготовлен раствор 4,85 г (17,7 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата I, в 100 мл толуола, и к нему было добавлено 1,62 г тетрабутиламмонийхлорида. Смесь охладили до 0°С и добавили к ней 100 мл 35% раствора гидроксида натрия, затем постепенно добавили 3,95 мл (26,6 мл) трет-бутилбромацетата. Смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем органическую фазу отделили посредством декантирования, промыли водой с нейтральным рН, после чего высушили над сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении было получено масло, которое было очищено посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью циклогексана/этилацетата (75/25; объем/объем). В результате было получено 6,5 г нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 94%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 3,89 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,56 (ί, 2Н); 3,21 (ί, 2Н); 2,71 (8, 3Н); 2,53 (8, 3Н); 1,41 (8, 9Н).

Препарат III.

[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусная кислота.

6,4 г (16,5 мМ) эфира, полученного в соответствии с процедурой получения препарата II, растворили в 80 мл ДХМ и добавили 8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения растворили в 100 мл 1Ν гидроксида натрия, полученный раствор промыли два раза 30 мл этилацетата, после чего подкислили 1Ν раствором хлористоводородной кислоты и два раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлени. В результате была получена нужная кислота в виде масла, которое кристаллизовалось (выход = 95%). Температура плавления: 82°С.

Пример 1.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-[2-(1-пирролидинил)этил]пиперазина бис-трифторацетат.

482 мг полистирольной смолы, привитой циклогексилдиимидом, поместили на 20 мин в 5 мл ТГФ, а затем добавили 100 мг (0,31 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата III, в виде раствора в 2 мл ТГФ, 37 мг (0,20 мМ) 1-[2-(1-пирролидинил)этил]пиперазина и 2 мг НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазола). Смесь взбалтывали в течение 4 ч при температуре окружающей среды, а затем профильтровали. Смолу промыли 4 мл ТГФ, который был добавлен к фильтрату. Затем фильтрат взбалтывали с 50 мг смолы АтЬетШе ША 400 (в виде основной формы (ОН)) в течение 3 ч. После фильтрации смолу промыли 3 мл ТГФ, который добавили к фильтрату. Затем этот фильтрат обработали 100 мг полистирольной смолы, привитой изоцианатом, в течение 1 ч. Смолу отделили посредством фильтрации, и раствор сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток (63 мг) очистили посредством обратнофазной хроматографии на колонке X Тегга Ргер М§ С18 (элюент А: вода + 0,05% ТФУК, элюент В: ацетонитрил + 0,05% ТФУК, градиент: 10% В (1 = с 0 до 2 мин), 60% В (ί = с 2 до 17 мин), 100% В (ί = с 17 мин до 18 мин); объемная скорость составляет 25 мл/мин; УФ-детекция в диапазоне 120-260 нм. Очищенный продукт перенесли в 1 мл ацетонитрила и смешали с 6 мл 1% раствора трифторуксусной кислоты в воде. Полученный раствор высушили сублимационной сушкой, и было получено 19 мг требуемой соли в виде желтого масла (выход = 13%).

Ή ЯМР (300 МГц, СТО) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,09 (8, 2Н); 3,96 (8, 3Н); 3,70 (т, 1Н); 3,59 (1, 2Н); 3,48 (1, 2Н); 3,33 (т, 5Н); 3,19 (1, 2Н); 3,00 (т, 4Н); 2,72 (8; 3Н); 2,56 (8, 6Н); 2,04 (т, 4Н).

Препарат IV.

[2-[[(2,4,6-Триметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения №(2-гидроксиэтил)-^2,4,6-тетраметилбензолсульфонамид, был получен требуемый сложный эфир в виде бежевого масла (выход = 98%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,06 (8, 2Н); 4,01 (8, 2Н); 3,58 (1, 2Н); 3,25 (1, 2Н); 2,72 (8, 3Н); 2,51 (8, 6Н); 2,27 (8, 3Н); 1,43 (8, 9Н).

- 7 008921

Препарат V.

[2-[[(2,4,6-Триметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата IV, был получен требуемый продукт в виде бежевого твердого вещества (выход = 83%). Температура плавления: 58°С.

Препарат VI.

Ы-Этил-Н-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-2,6-диметилбензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения 2-(этиламино)этанол, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 99%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,69 (1, 1Н); 3,80 (8, 3Н); 3,38 (т, 2Н); 3,14 (δ, 2Н).

Препарат VII.

[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]этиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата VI, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 79%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,79 (8, 2Н); 3,86 (8, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,47 (1, 2Н); 3,24 (т, 4Н); 2,53 (8, 6Н); 1,40 (8, 9Н); 1,00 (1, 3Н).

Препарат VIII.

[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]этиламино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата VII, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 88%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,79 (8, 2Н); 3,89 (8, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,48 (1, 2Н); 3,24 (ф 2Н); 3,21 (1, 2Н); 2,53 (8, 6Н); 1,00 (1, 3Н).

Препарат IX.

М-(2-Гидроксиэтил)-4-метокси-2,6-диметил-Н-(1-метилэтил)бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения 2-[(1-метилэтил)амино]этанол, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,68 (1, 1Н); 3,80 (8, 3Н); 3,73 (дшп, 1Н); 3,27 (61, 2Н); 3,20 (Я, 2Н); 3,12 (1, 2Н); 2,53 (8, 6Н); 1,06 (6, 6Н); 0,99 (1, 3Н).

Препарат X.

[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил](1-метилэтил)амино]этокси]уксусной кислоты 1,1диметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата IX, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 95%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 3,86 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,74 (дшп, 1Н); 3,82 (т, 2Н); 3,26 (т, 2Н); 2,53 (8, 6Н); 1,40 (8, 9Н); 1,07 (6, 6Н).

Препарат XI. [2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]-(1-метилэтил)амино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата X, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 85%). Температура плавления: 96°С.

Препарат XII.

Ы-Циклопропил-Н-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-2,6-диметилбензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения 2-(циклопропиламино)этанол, был получен требуемый продукт в виде твердого белого вещества (выход = 77%). Температура плавления: 58°С

Препарат XIII [2-[Циклопропил[(4-метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]амино]этокси]уксусной кислоты 1,1диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XII, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 84%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 3,98 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,69 (1, 2Н); 3,44 (1, 2Н); 2,50 (8, 6Н); 2,47 (т, 1Н); 1,42 (8, 9Н); 0,48 (т, 2Н); 0,16 (т, 2Н).

Препарат XIV.

[2-[Циклопропил[(4-метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]амино]этокси]уксусная кислота.

- 8 008921

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XIII, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 85%). Температура плавления: 100°С.

Препарат XV.

2.6- Дихлор-4-метоксибензолсульфонилхлорид и 2,4-дихлор-6-метоксибензолсульфонилхлорид.

Был приготовлен раствор 15 г (84,7 мМ) 3,5-дихлоранизола в 8 мл тионилхлорида, который был охлажден до -10°С, затем к нему по каплям было добавлено 6 мл (90 мМ) хлорсульфокислоты. После этого реакционную смесь взбалтывали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем добавили к смеси льда и этилацетата. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Препарат XVI;·!.

2.6- Дихлор-Х-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-Х-метилбензолсульфонамид.

Препарат ХШб.

2.4- Дихлор-Х-(2-гидроксиэтил)-6-метокси-Х-метилбензолсульфонамид.

Способами, аналогичными процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XV, требуемые продукты в виде белых твердых веществ были получены после выделения веществ и их очистки посредством хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью смеси толуола/изопропанола (95/5; об./об.).

Препарат XVIа.

(Выход = 13%): Температура плавления: 47°С.

Препарат XVIб.

(Выход = 48%): Температура плавления: 100°С.

Препарат XVII.

[2-[[(2,6-Дихлор-4-метоксифенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XVIа, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 52%).

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,24 (8, 2Н); 3,94 (8, 2Н); 3,87 (8, 3Н); 3,60 (I, 2Н); 3,39 (I, 2Н); 2,90 (8,3Н); 1,41 (8,9Н).

Препарат XVIII.

[2-[[2,6-Дихлор-4-метоксифенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XVII, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 94%). Температура плавления: 95°С.

Препарат XIX.

[2-[[(2,4-Дихлор-6-метоксифенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XVIб, был получен требуемый продукт в виде масла, которое без дополнительной очистки было использовано на следующей стадии.

Препарат XX.

[2-[[(2,4-Дихлор-6-метоксифенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XIX, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 76%). Температура плавления: 74°С.

Препарат XXI.

2.4- Дихлор-Л-(2-гидроксиэтил)-3,Х-диметилбензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения 2,4-дихлор-3-метилбензолсульфонилхлорид, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла.

Препарат XXII.

[2-[[(2,4-Дихлор-3-метилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXI, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 87%).

- 9 008921 ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,83 (6, 1Н); 7,63 (6, 1Н); 3,93 (8, 2Н); 3,59 (ΐ, 2Н); 3,39 (ΐ, 2Н);

2,91 (8, 3Н); 2,49 (8, 3Н); 1,41 (8, 9Н).

Препарат XXIII.

[2-[[(2,4-Дихлор-3-метилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXII, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 100%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,83 (6, 1Н); 7,63 (6, 1Н); 3,93 (8, 2Н); 3,59 (ΐ, 2Н); 3,39 (ΐ, 2Н);

2,91 (8, 3Н); 2,49 (8, 3Н); 1,41 (8, 9Н).

Препарат XXIV.

№(2-Гидроксиэтил)-№метил-2-(трифторметил)бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходного соединения 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 99%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,02 (т, 2Н); 7,88 (т, 2Н); 4,84 (ΐ, 1Н); 3,55 (ц, 2Н);

3,30 Д,2Н); 2,93(8,3Н).

Препарат XXV.

[2-[[[(2-(Трифторметил)фенил]сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата II, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXIV, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 67%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,02 (т, 2Н); 7,98 (т, 2Н); 3,97 (8, 2Н); 3,63 (ΐ, 2Н); 3,44 (ΐ, 2Н); 2,95 (8, 3Н); 1,42 (8,9Н).

Препарат XXVI.

[2-[[[(2-(Трифторметил)фенил] сульфонил] метиламино] этокси]уксусная кислота.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата III, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXV, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 78%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,02 (т, 2Н); 7,86 (т, 2Н); 4,01 (8, 2Н); 3,65 (ΐ, 2Н); 3,45 (ΐ, 2Н); 2,95 (8, 3Н).

Препарат XXVII.

[2-[[[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил 1 сульфонил] метиламино] этокси]уксусная кислота.

Была приготовлена суспензия 8 г (60 мМ) 2-(2-метиламиноэтокси)уксусной кислоты в 100 мл хлороформа и 20 мл ацетонитрила, и при температуре окружающей среды к ней было добавлено 17 мл (120 мМ) триэтиламина, а затем, по каплям, 7,63 мл (60 мМ) хлортриметилсилана. Смесь взбалтывали при 60°С в течение 2 ч, а затем охладили до температуры окружающей среды и медленно добавили 17 мл (120 мМ) триэтиламина, а затем 16,48 г (60 мМ) 4-метокси-2-(трифторметил)бензосульфонилхлорида, растворенного в 60 мл хлороформа. Реакционную смесь выдержали при взбалтывании при 5°С в течение 16 ч, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 150 мл дихлорметана и обработали 40 мл 1Ν раствора хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделили, промыли водой, а затем экстрагировали два раза 120 мл 1Ν гидроксида натрия.

Щелочную водную фазу отделили, промыли 100 мл дихлорметана, а затем подкислили 5Ν раствором хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок экстрагировали два раза 80 мл дихлорметана; полученную органическую фазу промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали в изопропиловом эфире, отделили и высушили. В результате было получено 6,32 г нужного соединения в виде белого твердого вещества (выход = 28%). Температура плавления: 60°С.

Препарат XXVIII.

4-(3-Хинуклидинил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

г (8 мМ) хинуклидинона, 1,63 г (8,75 мМ) 1-пиперазинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1-Вос-пиперазина) и 2,71 мл (9,1 мМ) изопропоксида титана смешали, и эту смесь выдержали при взбалтывании в течение 1 ч. Затем добавили 5 мл этанола, а после этого 460 мг (7,3 мМ) цианоборгидрида натрия, и эту смесь взбалтывали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Добавили 25 мл воды и продолжили взбалтывание в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отделили посредством фильтрации, и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на NН₂-силикагеле с элюированием смесью толуола/изопропанола (95/5; объем/объем). В результате был получен 1 г нужного соединения в виде белого твердого вещества (выход = 42%). Температура плавления: 174°С.

- 10 008921

Препарат XXIX.

(3К8)-3-(1-Пииеразинил)-1-азабицикло[2.2.2]октан или (3К8)-3-(1-пиперазинил)хинуклидин).

Был приготовлен раствор 990 мг (3,35 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата XXVIII, в 10 мл трифторуксусной кислоты, и смесь взбалтывали в течение 30 мин при 10°С. Затем добавили 30 мл толуола и провели концентрирование при пониженном давлении. Остаток перенесли в 25 мл метанола, и раствор взбалтывали с 20 г смолы АшЬсгШс ЖА 400 (ОН) в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смолу отделили посредством фильтрации, промыли 15 мл метанола и объединенные фильтраты сконцентрировали при пониженном давлении. В результате было получено 530 мг нужного продукта в виде белой пасты (выход = 80%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,79 (т, 1Н); 2,67 (т, 7Н); 2,50 (т, 2Н); 2,22 (т, 4Н); 1,91 (т, 1Н); 1,85 (т, 1Н); 1,58 (т, 2Н); 1,32 (т, 1Н); 1,22 (т, 1Н).

Пример 2.

№[2-[2-[4-[(3К5)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-Ц2,4,6тетраметилбензолсульфонамида бис-трифторацетат.

250 мг (0,32 мМ) полистирольной смолы, привитой ТФФ (тетрафторфенолом), поместили в 4 мл ДМФ на 15 мин, а затем добавили 4 мг (0,03 мМ) 4-(диметиламино)пиридина, 103 мг (0,32 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата V, и 76 мкл (0,48 мМ) диизопропилкарбодиимида. Смесь выдержали при взбалтывании в течение 18 ч, а затем смолу отделили посредством фильтрации, дважды промыли 3 мл ДМФ и провели реакцию с 44 мг (0,225 мМ) амина, полученного в соответствии с процедурой получения препарата XXIX, в 3 мл ДМФ. Смесь взбалтывали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, после чего смолу отделили фильтрацией и дважды промыли 3 мл ДМФ. Фильтраты объединили и обработали 20 мг смолы АтЬетШе ЖА 400 (ОН), а затем - 20 мг смолы, привитой изоцианатом, после чего сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством полупрепаративной хроматографии (условия аналогичны условиям примера 1). В результате было получено 16 мг нужного соединения в виде белого твердого вещества (выход = 8%). Температура плавления: 78-80°С.

Пример 3.

№[2-[2-[4-[(3К5)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксо-токси]этил]-4-метоксиЫ,2,6-триметилбензолсульфонамид.

500 мг (1,51 мМ) кислоты, полученной согласно процедуре получения препарата III, 319 мг (1,65 мМ) ΕΩΓΊ. 2,26 мг (1,65 мМ) НОАТ и 233 мкл триэтиламина перемешали в 10 мл ДМФ, и эту реакционную смесь выдержали при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили 334 мг амина, полученного согласно процедуре получения препарата XXIX, и провели перемешивание в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в воду при температуре таяния льда и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, привитом ΝΗ₂, с элюированием смесью толуола/изопропанола (95/5; объем/объем). В результате было получено 140 мг нужного продукта в виде бесцветного масла (выход = 18%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Η); 4,05 (₈, 2Η); 3,80 (₈, 3Η); 3,53 (ΐ, 2Η); 3,41 (т, 2Н);

3,31 (т, 2Н); 3,22 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,57 (т, 5Н); 2,53 (8, 6Η); 2,27 (т, 4Н); 1,90 (т, 2Н);

1,60 (т, 2Н); 1,35 (т, 1Н); 1,20 (т, 1Н).

Пример 4.

№[2-[2-[4-[(3К5)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси^2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Был приготовлен раствор 137 мг (0,269 мМ) соединения, полученного согласно примеру 3, в 3 мл метанола, и к раствору было добавлено 62,5 мг (0,538 мМ) фумаровой кислоты. Смесь взбалтывали в течение 30 мин, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 5 мл воды и высушили посредством сублимационной сушки. В результате было получено 200 мг искомой соли в виде белого порошка (количественный выход). Температура плавления: 86-90°С.

Пример 5.

№[2-[2-[4-[(3§)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-^2,6триметилбензолсульфонамид.

840 мг (2,53 мМ) кислоты, полученной согласно процедуре получения препарата III, смешали с 8 мл безводного толуола и 0,1 мл ДМФ. Медленно добавили 0,245 мл (2,81 мМ) оксалилхлорида. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 10 мл толуола и по каплям добавили к раствору 0,5 г (2,56 мМ) 3(8)-(1-пиперазинил)хинуклидина и 0,39 мл (2,81 мМ) триэтиламина в 10 мл толуола. Реакционную смесь взбалтывали а течение 1 ч при температуре окружающей среды, после чего добавили 2 мл этанола и 10 г силикагеля для хроматографии. Растворители удалили при пониженном давлении, а продукт, который адсорбировался на силикагель, очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата/этанола/водного раствора аммиака (6/3/1; об./об./об.). Чистые фрак

- 11 008921 ции сконцентрировали при пониженном давлении, растворили в этилацетате, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали. В результате был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 71%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,06 (1, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,53 (1, 2Н); 3,41 (т, 2Н);

3,31 (т, 2Н); 3,22 (1, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,69 (₈, 3Н); 2,57 (т, 5Н); 2,53 (₈, 6Н); 2,27 (т, 4Н); 1,90 (т, 2Н);

1,60 (т, 2Н); 1,35 (т, 1Н); 1,20 (т, 1Н).

Пример 6.

Х-[2-[2-[4-[(38)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

0,84 г (1,65 мМ) соединения, полученного согласно примеру 5, растворили в 50 мл метанола и добавили 0,192 г (1,64 мМ) фумаровой кислоты. Смесь взболтали до полного растворения и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 40 мл воды, раствор профильтровали и высушили посредством сублимационной сушки. В результате был получен 1 г искомой соли в виде белого порошка (выход = 97%). Температура плавления: 86°С. [а]²⁵ _с=-6,5° (С=0,31; СН₃ОН).

Пример 7.

Х-[2-[2-[4-[(3В)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Рацемическую смесь, полученную согласно примеру 3, разделили посредством хроматографии на колонке с хиральной фазой (колонка СЫта1раек АО) при элюировании смесью гексана/этанола/изопропанола/трифторуксусной кислоты (60/25/15/0,05). Используя в качестве исходного соединения 500 мг рацемической смеси, было получено 260 мг энантиомера 8 и 100 мг энантиомера В. Каждый из энантиомеров растворили в метаноле и обработали 1 г смолы АтЬетШе 1ВА 400 (ОН). Обработанный раствор профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении, а из полученных основных соединений получили соли в реакции с фумаровой кислотой, аналогично операции, описанной в примере 6. В результате было получено 143 мг энантиомера 8 и 68 мг энантиомера В. Температура плавления: 84°С. [α]²⁵π=7,2° (С=0,31; СН₃ОН).

Препарат XXX.

4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (тропинона), был получен требуемый сложный эфир в виде белого твердого вещества (выход = 53%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,25 (т, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 2,51 (т, 2Н); 2,35 (т, 4Н); 2,20 (8, 3Н);

1,92 (т, 3Н); 1,53 (т, 4Н); 1,38 (8, 9Н).

Препарат XXXI.

8-Метил-3 -(1 -пиперазинил)-8-азабицикло [3.2.1] октан.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXX, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 99%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,70 (т, 2Н); 3,03 (т, 4Н); 2,75 (т, 1Н); 2,61 (т, 4Н); 2,53 (8, 3Н); 2,10 (т, 2Н); 1,75 (т, 6Н).

Препарат XXXII.

4-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения 11-гомопиперазинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, был получен требуемый продукт в виде бесцветной пасты (выход = 67%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,34 (т, 4Н); 2,81-2,35 (т, 11Н); 1,88 (т, 1Н); 1,65 (т, 4Н); 1,39 (8, 9Н); 1,34(т, 1Н); 1,18 (т,1Н).

Препарат XXXIII.

3-(Гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-1-азабицикло [2.2.2]октан.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXXII, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 98%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,41 (т, 1Н); 3,11 (т, 8Н); 2,96 (т, 1Н); 2,78 (т, 4Н); 2,52 (т, 1Н); 2,24(т, 1Н); 1,89 (т, 4Н); 1,85 (т, 1Н); 1,62 (т, 1Н).

С использованием процедуры, аналогичной примеру 1, применяя в качестве исходных соединений производные пиперазина, известные из литературы или описанные выше, были получены следующие соединения.

- 12 008921

Пример 8.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-[3-(1-пирролидинил)пропил] пиперазина бис-трифторацетат.

Выход = 90% (бесцветная паста).

'11 ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,74 (₈, 2Н); 4,12 (₈, 2Н); 3,81 (₈, 3Н); 3,78 (т, 4Н); 3,62 (ΐ, 2Н); 3,34 (ΐ, 2Н); 3,27 (т, 12Н); 2,73 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н); 2,22 (т, 2Н); 2,03 (т, 4Н).

Пример 9.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]-ацетил]-4-[2-(4-морфолинил)этил]пиперазина бис-трифторацетат.

Выход = 51% (бесцветная паста).

Ή ЯМР (300 МГц, ΓΙΓΓΧ) δ: 6,75 (8, 2Н); 4,11 (8, 2Н); 3,92 (т, 4Н); 3,81 (8, 3Н); 3,76 (т, 4Н);

3,61 (ΐ, 2Н); 3,48 (т, 4Н); 3,35 (ΐ, 2Н); 3,27 (т, 8Н); 2,72 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н).

Пример 10.

1-[[2-[[4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-[2-(1-пиперидинил)этил]пиперазина бис-трифторацетат.

Выход = 92% (бесцветная паста).

Ή ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,10 (8, 2Н); 3,81 (8, 3Н); 3,81 (т, 4Н); 3,61 (ΐ, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,34 (т, 4Н); 3,24 (т, 4Н); 3,09 (т, 4Н); 2,74 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н); 1,90 (т, 4Н); 1,64 (т, 2Н).

Пример 11.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-[3-(1-пиперидинил)пропил]пиперазина бис-трифторацетат.

Выход = 85% (бесцветная паста).

'11 ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,10 (8, 2Н); 3,96 (8, 3Н); 3,80 (т, 2Н); 3,60 (ΐ, 2Н); 3,50 (т, 4Н); 3,30 (ΐ, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,10 (т, 4Н); 2,80 (т, 4Н); 2,75 (8; 3Н); 2,55 (8, 6Н); 2,20 (т, 2Н);

1,93 (т, 5Н); 1,37 (т, 1Н).

Пример 12.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-[3-(диметиламино)пропил]пиперазина бис-трифторацетат.

Выход = 74% (бесцветная паста).

Ή ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,11 (8, 2Н); 3,81 (8, 3Н); 3,78 (т, 4Н); 3,63 (ΐ, 2Н);

3,31 (ΐ, 2Н); 3,22 (т, 4Н); 3,15 (т, 4Н); 2,81 (8, 6Н); 2,74 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н); 2,23 (т, 2Н).

С использованием процедуры, аналогичной примерам 3 и 4, применяя в качестве исходных соединений производные пиперазина или гомопиперазина, описанные выше, были получены следующие соединения.

Пример 13.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-Гпиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида бис-трифторацетат.

Выход = 74% (бесцветная паста).

Ή ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,11 (8, 2Н); 3,81 (8, 3Н); 3,80 (т, 4Н); 3,77 (б, 2Н); 3,64 (т, 2Н); 3,55 (т, 1Н); 3,34 (ΐ, 2Н); 3,26 (т, 4Н); 3,01 (т, 2Н); 2,79 (8, 3Н); 2,74 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н); 2,29 (т, 4Н).

Пример 14.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]-окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Выход = 62% (белое твердое вещество).

Температура плавления: 88-90°С.

Пример 15.

1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)гексагидро-4-[[2-[[(4-метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-1Н-1,4-диазепина фумарат.

Выход = 47 % (белое твердое вещество).

Температура плавления: 90°С

Препарат XXXIV.

4-[1-(1,1-диметилэтил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходных соединений 1-(1,1-диметилэтил)-4-пиперидинон и бензоловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 56%).

Температура плавления: 70-72°С.

Препарат XXXV.

1-[1-(1,1 - Диметилэтил)-4-пиперидинил] пиперазин.

Был приготовлен раствор 570 мг (1,59 мМ) соединения, полученного согласно процедуре получения препарата XXXIV, в 20 мл метанола, и к нему было добавлено 114 мг 10% палладия на углероде. Смесь

- 13 008921 взбалтывали в атмосфере азота в течение 2 ч при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Катализатор удалили посредством фильтрации, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (90/10/1; объем/объем/объем). В результате было получено 270 мг нужного вещества в виде белого порошка (выход = 75%).

Температура плавления: 106°С.

Препарат XXXVI.

4-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходных соединений 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он и бензиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (выход = 18%).

Температура плавления: 74°С.

Препарат XXXVII.

1-(9-Метил-9-азабицикло [3.3.1]нон-3 -ил)пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXXVI, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 100%).

'Н ЯМР (300 МГц, Ό₂Ο) δ: 3,74 (т, 2Н); 3,59 (т, 1Н); 3,43 (т, 4Н); 3,15 (т, 4Н); 3,01 и 2,97 (28, 3Н); 2,46 (бб, 1Н); 2,30 (т, 2Н); 2,10 (т, 4Н); 1,83 (т, 3Н).

Препарат XXXVIII.

4-(1,2,2,6,6-Пентаметил-4-пиперидинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходных соединений 1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинон и бензиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 52%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,36 (т, 5Н); 5,07 (8, 2Н); 3,37 (т, 4Н); 2,85 (т, 1Н); 2,50 (т, 7Н); 1,80 (т, 2Н); 1,48 (т, 2Н); 1,28 (8, 6Н); 1,21 (8, 6Н).

Препарат XXXIX.

1-(1,2,2,6,6-Пентаметил-4-пиперидинил)пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XXXVIII, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 35%).

Температура плавления: 65°С.

Препарат УБ.

4-[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения 1-(1-метилэтил)-4-пиперидинон, был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход =31%).

Температура плавления: 53°С.

Препарат Ν^.

1-[1-(1 -Метилэтил)-4-пиперидинил] пиперазина тригидрохлорид.

Был приготовлен раствор 247 мг (0,79 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата КЬ, в 1 мл метанола, и к раствору было добавлено 15 мл 2,3 N раствора хлористого водорода в этилацетате. Смесь взбалтывали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. В результате было получено 239 мг нужного соединения в виде белого порошка (выход = 75%).

Температура плавления: 262°С.

Препарат X^II.

4-(1-Циклопропил-4-пиперидинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения 1-циклопропил)-4-пиперидинон, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 67%).

Температура плавления: 88°С.

Препарат X^III.

1-(1-Циклопропил-4-пиперидинил)пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата X^II. был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 92%).

Температура плавления: 58°С.

- 14 008921

Препарат ХЫУ.

4-(1 -Метил-4-пиперидинил)гексагидро-1Н- 1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты 1,1 -диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXII, используя в качестве исходного соединения 1-метил-4-пиперидинон, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 78%).

^!Н ЯМР (250 МГц, СОС1_;) δ: 3,43 (т, 4Н); 3,10 (бт, 2Н); 2,70 (т, 4Н); 2,61 (т, 1Н); 2,44 (8, 3Н); 2,28 (т, 2Н); 1,86 (т, 6Н); 1,45 (8, 9Н).

Препарат XIV.

1-(1 -Метил-4-пиперидинил)гексагидро-1Н- 1,4-диазепина тригидрохлорид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XII, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата X^IV, был получен требуемый продукт в виде бежевого твердого вещества (выход = 99%).

Температура плавления: 186°С.

Препарат X^VI.

4-(8-Циклопропил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1 -диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения 8-циклопропил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она, был получен требуемый сложный эфир в виде белой пасты (выход = 45%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,24 (т, 6Н); 2,50 (т, 5Н); 2,34 (1, 4Н); 1,87 (т, 3Н); 1,48 (бб, 6Н);

1,38 (8, 9Н); 0,36 (т, 2Н); 0,25 (т, 2Н).

Препарат X^VII.

8-Циклопропил-3-( 1 -пиперазинил)-8-азабицикло [3.2.1]октан.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата X^VI, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 95%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ГОСТ) δ: 3,37 (т, 2Н); 2,94 (1, 2Н); 2,58 (т, 4Н); 2,51 (т, 1Н); 1,96 (т, 3Н);

1,74 (1, 2Н); 1,54 (т, 4Н); 0,43 (б, 4Н).

Препарат X^VIII.

4-[1-[(1,1 -Диметилэтокси)карбонил]-4-пиперидинил]-1 -пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXIV, используя в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 30%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,35 (т, 5Н); 5,06 (8, 2Н); 3,93 (б, 2Н); 3,36 (т, 4Н); 2,68 (1, 2Н);

2.44 (1, 4Н); 2,37 (т, 1Н); 1,66 (т, 2Н); 1,38 (8, 9Н); 1,26 (т, 2Н).

Препарат II.

4-(4-Пиперидинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата X^VIII, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 100%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,91 (т широкая, к); 8,63 (т широкая, 1Н); 7,36 (т, 5Н); 5,11 (8, 2Н); 3,80 (т, 2Н); 3,45 (т, 4Н); 3,22 (т, 5Н); 2,92 (ф 2Н); 2,20 (б, 2Н); 1,82 (бф 2Н).

Препарат Ь.

4-(1-Этил-4-пиперидинил)-1-пиперазикарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXIV, используя в качестве исходных соединений ацетальдегид и соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата И, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 72%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,34 (т, 5Н); 5,07 (8, 2Н); 3,90 (т, 7Н); 3,02 (ф 2Н); 2,84 (т, 2Н);

2.45 (1, 4Н); 1,91 (т, 2Н); 1,63 (т, 2Н); 1,19 (1, 3Н).

Препарат Ы.

1-(1-Этил-4-пиперидинил)пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата Ь, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 71%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,90 (т, 6Н); 2,52 (т, 4Н); 2,30 (ф 2Н); 2,17 (11, 1Н); 1,85 (б1, 2Н); 1,69 (т, 2Н); 1,38 (бд, 2Н); 0,97 (1, 3Н).

- 15 008921

Препарат ЬП.

4-[8-[(1,1 - Диметилэтокси)карбонил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] - 1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXVIII, используя в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, был получен требуемый эфир в виде белого твердого вещества (выход = 40%).

'Н ЯМР (250 МГц, ΕΙΕΕΝ) δ: 7,33 (т, 5Н); 5,07 (8, 2Н); 4,13 (т, 2Н); 3,37 (1, 4Н); 2,80 (йер, 1Н); 2,43 (1, 4Н); 1,87 (т, 2Н); 1,62 (т, 6Н); 1,42 (8, 9Н).

Препарат ЬШ.

4-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметилового эфира гидрохлорид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата КЫ, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬП, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 96%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 11,78 (т широкая, 1Н); 9,45 (8, 2Н); 7,38 (т, 5Н); 5,11 (8, 3Н); 4,09 (т, 4Н); 3,95 (т, 1Н); 3,43 (т, 4Н); 3,07 (т, 2Н); 2,22 (т, 4Н); 1,92 (т, 4Н).

Препарат ЬШ.

4-(8-Этил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXIV, используя в качестве исходных соединений ацетальдегид и соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬШ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 99%).

'Н ЯМР (250 МГц, (ΊΕΕΝ) δ: 7,33 (т, 5Н); 5,07 (8, 2Н); 3,39 (т, 6Н); 2,63 (т, 1Н); 2,56 (ц, 2Н); 2,42 (1, 4Н); 1,93 (т, 2Н); 1,61 (т, 6Н); 1,06 (1, 3Н).

Препарат Εν.

1-(8-Этил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬШ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 78%).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃^: 3,57 (т, 2Н); 2,94 (1, 2Н); 2,71 (ц, 2Н); 2,59 (т, 4Н); 2,52 (т, 1Н); 1,99 (т, 4Н); 11,64 (т, 4Н).

Препарат ^VI.

4-[8-(1-Метилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил]-1 -пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXIV, используя в качестве исходных соединений ацетон и соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬШ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 77%).

'Н ЯМР (250 МГц, СИСЬ) δ: 7,32 (т, 5Н); 5,12 (8, 2Н); 3,64 (т, 2Н); 3,49 (1, 4Н); 2,92 (цши, 1Н); 2,59 (йер, 1Н); 2,47 (т, 4Н); 1,99 (т, 2Н); 1,82 (61, 2Н); 1,63 (т, 2Н); 1,48 (т, 2Н);1,14(6, 6Н).

Препарат ^VII.

1-[8-(1 -Метилэтил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил] - 1-пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬМ^, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 82%).

'Н ЯМР (250 МГц, СИСЬ) δ: 3,79 (т, 2Н); 3,05 (цши, 1Н); 2,98 (т, 4Н); 2,71 (йер, 1Н); 2,61 (т, 4Н); 2,13 (т, 2Н); 1,95(т, 2Н); 1,65 (т, 4Н); 1,29 (6, 6Н).

Препарат ^VIII.

Гексагидро-1-метил-4-(1-оксо-2-пропенил)-1Н-1,4-диазепин.

Был приготовлен раствор 20 г (175 мМ) Ν-метилгомопиперазина в 100 мл дихлорметана, к которому по каплям при 0°С добавили раствор 15,85 г (175 мМ) акрилоилхлорида в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 2 ч при температуре окружающей среды, после чего гидролизовали раствором 12 г карбоната натрия в 20 мл воды. Смесь декантировали, органическую фазу один раз промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. В результате было получено 23 г требуемого соединения в виде оранжевого масла, которое без дополнительной очистки было использовано на следующей стадии.

Препарат ЬШ.

4-[3-(Гексагидро-4-метил- 1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-оксопропил]-1 -пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Был приготовлен раствор 7 г (41 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата ^VIII. в 100 мл толуола, к которому было добавлено 11 г (50 мМ) бензилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты. Реакционную смесь взбалтывали в течение 16 ч при кипении растворителя, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в этилацетат, а органиче

- 16 008921 скую фазу один раз промыли водой, затем высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью толуола/изопропанола/водного раствора аммиака (80/20/1; об./об./об.). В результате было получено 4,1 нужного соединения в виде желтого масла (выход = 26%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,36 (т, 5Н); 5,06 (8, 2Н); 3,47 (т, 4Н); 3,37 (т, 4Н); 2,50 (т, 8Н); 2,35 (т, 4Н); 2,24 и 2,21 (28, 3Н); 1,75 (т, 2Н).

Препарат ЬХ.

1-[3 -(Гексагидро-4-метил-1Н- 1,4-диазепин-1-ил)-3-оксопропил]пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата Ь1Х, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 65%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,48 (т, 4Н); 2,67 (1, 4Н); 2,48 (т, 8Н); 2,30 (1, 4Н); 2,25 и 2,22 (28, 3Н); 1,73 (т, 2Н).

Препарат ЬХ1.

1-[3-(Гексагидро-4-метил-1Н- 1,4-диазепин-1-ил)пропил]пиперазин.

Была приготовлена суспензия 120 мг (3,1 мМ) алюмогидрида лития в 3 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и к ней был добавлен раствор 800 мг (3,1 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата ЬХ, в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали при слабом кипении растворителя в течение 4 ч, а затем охладили до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавили 200 мг глауберовой соли, а затем, примерно через 15 мин, добавили 50 мл этилацетата. Полученную суспензию профильтровали, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (80/20/1; объем/объем/объем). В результате был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 34%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,64 (1, 4Н); 2,57 (т, 4Н); 2,49 (т, 4Н); 2,38 (1, 2Н); 2,23 (т, 6Н); 2,21 (8, 3Н); 1,66 (ςυΐη, 2Н); 1,52 (ςυΐη, 2Н).

Препарат ЬХП.

4-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н- 1,4-диазепин-1-ил)-2-оксоэтил]-1 -пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Был приготовлен раствор 10 г (87,5 мМ) Ν-метилгомопиперазина в 200 мл дихлорметана, к которому добавили 36,6 мл триэтиламина. Смесь охладили до -78°С, и по каплям добавили к ней 6,97 мл хлорацетилхлорида. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1,5 ч при -78°С, а затем добавили к ней раствор 19,3 г (87,6 мМ) бензилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Затем смесь оставили до возвращения к комнатной температуре и продолжили взбалтывание в течение 15 ч. Далее среду гидролизовали раствором карбоната натрия. Смесь декантировали, органическую фазу один раз промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (90/10/5; об./об./об.). В результате был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 43%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,36 (т, 5Н); 5,07 (8, 2Н); 3,55 (т, 2Н); 3,44 (т, 2Н); 3,38 (т, 4Н); 3,16 (б, 2Н); 2,60 (т, 2Н); 2,44 (т, 6Н); 2,24 и 2,22 (28, 3Н); 1,76 (т, 2Н).

Препарат ЬХШ.

1-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬХП, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 60%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ:3,56 (т, 2Н); 3,44 (т, 2Н); 3,10 (б, 2Н); 2,74 (άά, 4Н); 2,61 (т, 1Н); 2,44 (т, 4Н); 2,39 (т, 3Н); 2,25 и 2,22 (28, 3Н); 1,78 (т, 2Н).

Препарат БХ1У.

1-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХ1, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬХШ, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 21%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,63 (т, 8Н); 2,49 (т, 5Н); 2,28 (т, 7Н); 2,21 (8, 3Н); 1,66 (ςυΐη, 2Н).

Препарат БХУ.

1-(1-Оксо-2-пропенил)азетидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата БУШ, используя в качестве исходного соединения азетидин, был получен требуемый продукт в виде желтого масла, которое без дальнейшей очистки было использовано в реакции при получении следующего препарата.

- 17 008921

Препарат ЬХУГ

4-[3-(1-Азетидинил)-3-оксопропил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЫХ, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬХУ, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 14%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,34 (т, 5Η); 5,06 (8, 2Η); 4,09 (ΐ, 2Η); 3,80 (ΐ, 2Η); 3,35 (т, 4Н); 2,48 (ΐ, 2Н); 2,33 (ΐ, 4Н); 2,16 (т, 4Н).

Препарат ЬХУП.

1-[3-(1 - Азетидинил)-3 -оксопропил] пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬХУ1, был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход = 100%).

Температура плавления: 50°С.

Препарат ЬХУШ.

1-[3-(1 - Азетидинил)пропил] пиперазин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХф используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ЬХУП, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,19 (т широкая, 1Н); 3,02 (ΐ, 4Η); 2,66 (ΐ, 4Η); 2,25 (т, 8Н); 1,93 (цит, 2Η); 1,36 (цит, 2Η).

Препарат ГХ!Х.

а-[(Диметиламино)метил]-4-пиперидинметанол.

г (83,6 мМ) 2-[(диметиламино)метил]-4-пиридинметанола дигидрохлорида растворили в 200 мл метанола при 50°С. Затем в атмосфере азота добавили 2 г оксида платины, и смесь взбалтывали в атмосфере азота под давлением 300 гПа (3 бара) при 50°С в течение 7 ч. Затем катализатор удалили посредством фильтрации, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворили в 10 мл 10Ν раствора гидроксида натрия и 150 мл хлороформа. Органическую фазу отделили и промыли раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. В результате был получен требуемый продукт в виде масла, которое кристаллизовалось (выход = 87%).

Температура плавления: 98°С.

Препарат ЬХХ.

4-(1-Пирролидинилметил)пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХРХ, используя в качестве исходного соединения 4-(1-пирролидинилметил)пиридин, был получен требуемый продукт в виде желтого масла.

Препарат ЬХХГ

4-[(4-(1-Метилэтил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Приготовили смесь 827 мг (3,54 мМ) бензилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 500 мг (3,9 мМ) Ν-изопропилпиперазина и 1,2 г (4,25 мМ) изопропоксида титана в 10 мл метанола. При перемешивании при комнатной температуре было добавлено 148 мг борогидрида натрия. Реакционную смесь выдержали при перемешивании в течение 16 ч, а затем разбавили 20 мл воды.

Полученную суспензию профильтровали, а осадок промыли 30 мл этилацетата, который затем использовали для экстракции фильтрата. Полученную органическую фазу промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (9/1; объем/объем). В результате было получено 235 мг нужного продукта в виде белого твердого вещества (выход = 19%).

Температура плавления: 55°С.

Препарат ЬХХП.

4-[4-(1 -Метилэтил)- 1-пиперазинил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХХУ, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ЬХХф был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 98%). Температура плавления: 65°С.

Препарат ЬХХШ.

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХф используя в качестве исходных соединений Ν-метилпиперазин и бензиловый эфир 4-формил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 52%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,34 (т, 5Н); 5,05 (8, 2Н); 3,98 (т, 2Н); 2,77 (т, 2Н); 2,29 (т, 8Н); 2,19 (8, 3Н); 2,08 (6, 2Н); 1,67 (т, 3Н); 0,95 (т, 2Н).

- 18 008921

Препарат ЬХХ1У.

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения сложный эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ЬХХШ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 77%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,89 (т, 2Н); 2,51 (т, 2Н); 2,28 (т, 8Н); 2,12 (8, 3Н); 2,05 (6, 2Н);

1,55 (т, 3Н); 1,02 (т, 2Н).

Препарат ΕΧΧν.

4-[(1-Азетидинил)метил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения азетидин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 69%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,34 (т, 5Н); 5,04 (8, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 3,06 (1, 4Н);

2,75 (т, 2Н);2,18(6, 2Н); 1,94 (дши, 2Н); 1,61 (т, 2Н); 1,38 (т, 1Н); 0,94 (т, 2Н).

Препарат ^XXVI.

4-[(1-Азетидинил)метил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXV, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 93%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,06 (ΐ, 4Н); 2,92 (т, 2Н); 2,50 (т, 2Н); 2,15 (6, 2Н); 1,91 (дши, 2Н); 1,59 (т, 2Н); 1,30 (т, 1Н); 1,00 (т, 2Н).

Препарат ^XXVII.

4-[(Диметиламино)метил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXIII, используя в качестве исходного соединения диэтиламин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,35 (т, 5Н); 5,05 (₈, 2Н); 3,97 (т, 2Н); 2,79 (т, 2Н); 2,09 (₈, 6Н); 2,02 (6, 2Н); 1,68 (6, 2Н); 1,61 (т, 1Н); 0,96 (т, 2Н).

Препарат ^XXVIII.

4-[(Диметиламино)метил]пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ^XXVII, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,91 (т, 2Н); 2,43 (т, 2Н); 2,08 (8, 6Н); 2,01 (6, 2Н); 1,59 (т, 2Н); 1,49 (т, 1Н); 0,96 (6ф 2Н).

Препарат ^XXIX.

4-[(4-Этил-1-пиперазинил)метил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXIII, используя в качестве исходных соединений Ν-этилпиперазин и трет-бутиловый эфир 4-формил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,90 (т, 2Н); 2,67 (т, 2Н); 2,29 (т, 10Н); 2,09 (6, 2Н); 1,63 (т, 3Н);

1,38 (8, 9Н); 0,96 (ΐ, 3Н); 0,85 (т, 2Н).

Препарат ^XXX.

4- [(4-Этил-1 -пиперазинил)метил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXIX, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 76%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,95 (т, 2Н); 2,51 (т, 2Н); 2,42 (т, 10Н); 2,05 (6, 2Н); 1,54 (т, 3Н); 1,03 (т, 2Н); 0,99 (ΐ, 3Н).

Препарат ^XXXI.

4-[(Гексагидро-4-метил-1Н- 1,4-диазепин-1 -ил)метил]-1 -пиперидинкарбоновой кислоты 1,1 -диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXIX, используя в качестве исходного соединения Ν-метилгомопиперазин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 83%). 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: нет результатов ¹Н ЯМР.

Препарат ^XXXII.

4-[(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)метил]пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXI, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 23%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО)5: 3,03 (т, 2Н); 2,57 (т, 5Н); 2,50 (т, 5Н); 2,25 (8, 2Н); 2,22 (8, 3Н); 1,68 (т, 4Н); 1,63 (т, 1Н); 1,08 (т, 2Н).

- 19 008921

Препарат Γ^ΝΝΗ!.

4-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXI, используя в качестве исходных соединений Ν-метилгомопиперазин и трет-бутиловый эфир 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 36%).

^!Н ЯМР (250 МГц, СОС1_;) δ: 4,15 (т, 2Н); 2,82 (т, 4Н); 2,70 (т, 7Н); 2,42 (8, 3Н); 1,87 (т, 2Н); 1,98 (т, 2Н); 1,45 (8, 9Н); 1,40 (т, 2Н).

Препарат ΒΥνν^.

4-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидина тригидрохлорид.

409 мг (1,37 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXIII, растворили в 1 мл метанола и добавили 27 мл 2,3 N раствора хлористого водорода в этилацетате. Смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. В результате был получен требуемый продукт в виде бежевой пены (выход = 99%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,88 (т, 4Н); 3,62 (т, 1Н); 3,43 (т, 6Н); 2,94 (т, 2Н); 2,82 (8, 3Н); 2,31 (т, 4Н); 2,10 (т, 2Н).

Препарат Γ^ννΥ.

4-(4-Циклопропил-1-пиперазинил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXI, используя в качестве исходного соединения Ν-циклопропилпиперазин, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 62%). Температура плавления: 64°С.

Препарат ^XXXV!.

4-(4-Циклопропил-1-пиперазинил)пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXII, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXV, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 90%). Температура плавления: 107°С.

Препарат ^XXXVII.

4-[4-(1,1-Диметилэтил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXI, используя в качестве исходного соединения Ν-трет-бутилпиперазин, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 50%). Температура плавления: 84°С.

Препарат ^XXXVIII.

4-[4-(1,1 - Диметилэтил)- 1-пиперазинил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXII, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXVII, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 75%). Температура плавления: 82°С.

Препарат ^XXXIX.

4-(4-Пиперидинил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Был приготовлен раствор 41 г (0,17 М) 4,4'-бипиперидина дигидрохлорида в 250 мл этанола и 250 мл 2Ν раствора гидроксида натрия. Медленно, при 0°С, был добавлен раствор 18,5 г (0,085 М) третбутилдикарбоната в 100 мл этанола. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1 ч при 10°С, а затем удалили этанол в испарителе при пониженном давлении. Остаток водной фазы насытили хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (8/2/0,4; объем/объем/объем). В результате было получено 16,5 г нужного соединения в виде белого твердого вещества (выход = 72%). Температура плавления: 70-71°С.

Препарат ХС.

4-(1-Этил-4-пиперидинил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXI, используя в качестве исходных соединений эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXIX, и ацетальдегид, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 87%). Температура плавления: 68-70°С.

Препарат XСI.

4-(1-Этил-4-пиперидинил)пиперидина дигидрохлорид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXXIV, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ХС, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 100%). Температура плавления: 280°С.

- 20 008921

Препарат ХСП.

4-[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХС, используя в качестве исходных соединений эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ЬХХХБХ, и ацетон, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 69%).

'Н ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ: 4,10 (т, 2Н); 3,52 (т, 1Н); 3,47 (т, 2Н); 2,55 (т, 4Н); 1,88 (т, 4Н); 1,85 (т, 4Н); 1,45 (8, 9Н); 1,30 (б, 6Н); 1,12 (т, 2Н).

Препарат ХСШ.

4-[1-(1 -Метилэтил)-4-пиперидинил] пиперидина дигидрохлорид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХХШ, используя в качестве исходного соединения сложного эфира, полученного в соответствии с процедурой получения препарата ХСП, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 89%). Температура плавления: 250°С.

Препарат ХСШ.

4-(1-Циклопропил-4-пиперидинил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

150 мг (0,56 мМ) соединения, полученного согласно процедуре получения препарата ЬХХХБХ, растворили в 5 мл метанола и добавили 320 мл уксусной кислоты, 200 мг молекулярного сита (3А), а затем 562 мкл (2,79 мМ) 1-этокси-1-(триметилсилилокси)циклопропана и 141 мг (2,23 мМ) борогидрида натрия. Реакционную смесь нагревали при слабом кипении в течение 20 ч, а затем охладили и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, а остаток от испарения растворили в 20 мл этилацетата. Эту органическую фазу промыли 2Ν раствором гидроксида натрия, а затем - насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (95/5; объем/объем). В результате было получено 110 мг нужного соединения в виде белого порошка (выход = 64%).

Ή ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ: 4,10 (т, 2Н); 3,05 (т, 4Н); 2,65 (1, 2Н); 2,09 (1, 2Н); 1,67 (т, 4Н);

1,55 (т, 1Н); 1,45 (8, 9Н); 1,22 (т, 6Н); 0,47 (т, 4Н).

Препарат Х^.

4-(1-Циклопропил-4-пиперидинил)пиперидина дигидрохлорид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХХШ, используя в качестве исходного соединения эфир, полученный в соответствии с процедурой получения препарата ХСШ, был получен требуемый продукт в виде белой пасты (выход = 99%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 10,50 (т широкая, 1Н); 8,80 (т широкая, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 3,16 (т, 2Н); 2,81 (т, 2Н); 2,73 (т, 3Н); 1,90 (т, 4Н); 1,60 (т, 2Н); 1,35 (т, 4Н); 1,10 (т, 2Н); 0,78 (т, 2Н).

Препарат ХСО.

4-[2-(4-Пиперидинил)этил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХХБХ, используя в качестве исходного соединения 4,4'-этилендипиперидина гидрохлорид, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 39%). Температура плавления: 92-94°С.

Препарат ХСШП.

4-[2-(1 -Метил-4-пиперидинил)этил] пиперидин.

Был приготовлен раствор 307 мг (1,04 мМ) сложного эфира, полученного согласно процедуре получения препарата ХСЩ, в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), и к нему порциями было добавлено 157 мг (4,14 мМ) алюмогидрида лития. Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 ч при 70°С, а затем охладили и разбавили 30 мл ТГФ. Добавили 200 мг глауберовой соли, и смесь оставили в условиях взбалтывания при температуре окружающей среды на ночь, после чего профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением 235 мг нужного продукта в виде белой пасты (выход = 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,16 (8, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 2,70 (т, 2Н); 2,38 (1, 2Н); 2,10 (8, 3Н);

1,76 (т, 2Н); 1,58 (т, 3Н); 1,42 (т, 1Н); 1,11 (т, 8Н); 0,94 (т, 2Н).

Препарат ХСОШ.

4-[2-(4-Метил-1-пиперазинил)этил]пиридин.

В пробирке смешали 2 мл (19 мМ) 4-винилпиридина, 3,16 мл (28,5 мМ) Ν-метилпиперазина и 200 мкл уксусной кислоты с 12 мл этанола. Пробирку закрыли и нагревали в течение 10 мин при 160°С в микроволновой печи. После охлаждения медленно добавили 20 мл 0,5Ν гидроксида натрия и экстрагировали смесь дихлорметаном. Отделенную органическую фазу высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. В результате был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 86%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,43 (бб, 2Н); 7,25 (бб, 2Н); 2,73 (1, 2Н); 2,52 (т, 2Н); 2,48 (т, 4Н); 2,30 (т, 4Н); 2,13 (8, 3Н).

- 21 008921

В ходе выполнения процедур, аналогичных процедуре получения препарата XСVIII, были получены следующие производные пиридина.

Препарат Ю

4-[2-(1 -Пиперидинил)этил] пиридин.

Желтое масло (выход = 52%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,43 (66, 2Н); 7,24 (66, 2Н); 2,73 (1, 2Н); 2,49 (т, 2Н); 37 (1, 2Н); 1,43 (т, 6Н).

Препарат С.

4-[2-[(Метил)( 1-метилэтил)амино] этил] пиридин.

Желтое масло (выход = 10%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,49 (6, 2Н); 7,16 (6, 2Н); 2,76 (Бер, 1Н); 2,65 (1, 2Н); 2,56 (6, 2Н); 2,15 (8, 3Н); 0,90 (6, 6Н).

Препарат С!

4-[2-(4-Морфолин)этил]пиридин.

Желтое масло (выход = 72%) ¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,44 (66, 2Н); 7,26 (66, 2Н); 3,05 (66, 4Н); 2,75 (1, 2Н); 2,53 (т, 2Н); 2,41 (66, 2Н).

Препарат СП.

4-[2-(1 - Ацетинидил)этил] пиридин.

Желтое масло (выход = 62%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,43 (6, 2Н); 7,22 (6, 2Н); 3,07 (1, 4Н); 2,53 (т, 4Н); 1,91 (дши, 2Н).

Препарат СШ.

(Метил)[2-(4-пиридинил)этил]карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Желтое масло (выход = 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,45 (6, 2Н); 7,21 (6, 2Н); 3,42 (1, 2Н); 2,76 (1, 2Н); 2,75 (8, 3Н);

1.23 (8, 9Н).

Препарат СЧУ.

4-[2-[(Метил)(этил)амино] этил] пиридин.

Бесцветное масло (выход = 51%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,50 (6, 2Н); 7,25 (6, 2Н); 2,73 (1, 2Н); 2,55 (1, 2Н); 2,43 (ф 2Н);

2.23 (8, 3Н); 0,90 (1; 3Н).

Препарат СУ.

4- [2-( Диэтиламино )этил] пиридин.

Желтое масло (выход = 30%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,43 (66, 2Н); 7,24 (66, 2Н); 2,65 (т, 4Н); 2,40 (ф 4Н); 0,93 (1, 6Н).

Препарат СМ.

4-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]пиридин.

Желтое масло (выход = 52%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,43 (6, 2Н); 7,25 (6, 2Н); 2,71 (т, 8Н); 2,50 (т, 4Н); 2,22 (8, 3Н); 1,68 (т, 2Н).

Препарат СМЬ

4-[2-(4 -Метил-1 -пиперазинил)этил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата XСVIII, был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход = 80%).

Температура плавления: 111-112°С.

Препарат СМИ.

4-[2-(Диметиламино)этил]пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СМИ, используя в качестве исходного соединения 4-[2-(диметиламино)этил]пиридин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 96%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,86 (2Н); 2,39 (61, 2Н); 2,18 (66, 2Н); 2,08 (8, 6Н); 1,54 (6т, 2Н); 1,27 (т, 3Н); 0,96 (т, 2Н).

Препарат СК.

4-[2-(1 -Пирролидинил)этил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СVII, используя в качестве исходного соединения 4-[2-(1-пирролидинил)этил]пиридин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 88%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,86 (6т, 2Н); 2,38 (т, 8Н); 1,64 (т, 4Н); 1,54 (6т, 2Н); 1,32 (т, 3Н); 0,96 (6д, 2Н).

- 22 008921

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СVII, используя в качестве исходных соединений соединения, полученные согласно процедурам получения препаратов ТС-СУ!, были получены следующие производные пиперидина:

Препарат СХ.

4-[2-(1 -Пиперидинил)этил] пиперидин.

Желтое масло (выход = 92%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,10 (6ш, 2Н); 2,67 (άΐ, 2Н); 2,27 (т, 6Н); 1,70 (т, 2Н); 1,47 (т, 5Н);

1,35 (т, 4Н); 1,23 (т, 2Н).

Препарат СXI.

4-[2-[(Метил)(1-метилэтил)амино] этил] пиперидин.

Желтое масло (выход = 96%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,10 (ά, 2Н); 2,77 (т, 1Н); 2,60 (т, 2Н); 2,35 (I, 2Н); 2,10 (8, 3Н); 1,72 (т, 2Н); 1,34 (т, 1Н); 1,29 (I, 2Н); 1,23 (т, 2Н); 0,91 (ά, 6Н).

Препарат СХП.

4-[2-(4-Морфолинил)этил]пиперидин.

Бесцветное масло (выход = 98%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,54 (ΐ, 4Н); 2,86 (άΐ, 2Н); 2,39 (άΐ, 2Н); 2,28 (т, 4Н); 2,25 (ΐ, 2Н); 1,54 (6т, 2Н); 1,31 (т, 3Н); 0,97 (т, 2Н).

Препарат СXIII.

4-[2-(1 - Азетидинил)этил] пиперидин.

Бесцветное масло (выход = 74%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,16 (I, 4Н); 3,12 (т, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,35 (I, 2Н); 1,94 (дши, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 1,35 (т, 1Н); 1,23 (I, 2Н); 1,15 (т, 2Н).

Препарат СXIV.

(Метил)[2-(4-пиперидинил)этил]карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Бесцветное масло (выход = 64%).

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,16 (I, 2Н); 2,89 (6т, 2Н); 2,73 (8, 3Н); 2,40 (I, 2Н); 1,38 (8, 9Н);

1,35 (т, 2Н); 0,96 (т, 2Н).

Препарат СXV.

4-[2-[(Метил)(этил)амино] этил] пиперидин.

Бесцветное масло (выход = 98%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,13 (т, 2Н); 2,68 (т, 2Н); 2,32 (т, 4Н); 2,11 (8, 3Н); 1,85 (т, 2Н); 1,51 (т, 1Н); 1,34 (I, 2Н); 1,24 (т, 2Н); 0,96 (I, 3Н).

Препарат СXVI.

4- [2-( Диэтиламино )этил] пиперидин.

Желтое масло (выход = 87%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,87 (6т, 2Н); 2,40 (т, 8Н); 1,54 (6т, 2Н); 1,26 (т, 3Н); 0,98 (т, 2Н); 0,91 (I, 6Н).

Препарат СXVII.

4-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]пиперидин.

Желтое масло (выход = 79%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,89 (ά, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 2,58 (т, 4Н); 2,49 (т, 4Н); 2,46 (т, 4Н); 2,21 (8, 3Н); 1,66 (т, 2Н); 1,64 (т, 2Н); 1,28 (т, 3Н); 0,99 (т, 2Н).

Препарат СXVIII.

4-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXXIX, используя в качестве исходного соединения в,в-диметил-4-пиперидинэтанол, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 96%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 4,41 (I, 1Н); 3,98 (ά, 2Н); 3,13 (ά, 2Н); 2,51 (т, 2Н); 1,50 (ά, 2Н);

1,38 (8, 9Н); 1,33 (т 1Н); 1,04 (т, 2Н); 0,93 (8, 6Н).

Препарат СXIX.

4-(1,1-Диметил-2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Был приготовлен раствор 68 мкл (0,77 мМ) оксалилхлорида в 6 мл безводного дихлорметана. При 70°С было добавлено 82,5 мкл диметилсульфоксида, а затем, через 15 мин, 100 мг (0,39 мМ) было добавлено 100 мг (0,39 мМ) спирта, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СXVIII, растворенного в 4 мл дихлорметана. Затем через 5 мин, добавили 270 мкл триэтиламина. Смесь взбалтывали в течение 5 мин при -70°С, а затем оставили до достижения температуры окружающей среды. После добавления 25 мл этилацетата эту органическую фазу промыли 10% раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/этилацетата (85/15; об./об.). В результате было получено 80 мг нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 80%).

- 23 008921 'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 9,44 (8, 1Н); 3,96 (б, 2Н); 2,59 (т, 2Н); 1,69 (т, 1Н); 1,50 (т, 2Н);

1,38 (8, 9Н); 1,07 (т, 2Н); 0,93 (8, 6Н).

Препарат СХХ.

4-[2-(1-Азетидинил)-1,1-диметилэтил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ^XXI, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СXIX, и азетидина, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 65%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,96 (б, 2Н); 3,13 (ΐ, 4Н); 2,51 (т, 2Н); 2,16 (8, 2Н); 1,92 (дши, 2Н);

1,55 (б, 2Н); 1,39 (8, 9Н); 1,35 (т, 1Н); 1,05 (т, 2Н); 0,70 (8, 6Н).

Препарат СXXI.

4-[2-(1 - Азетидинил)-1,1 -диметилэтил] пиперидина бис (трифторацетат).

520 мг (1,75 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СХХ, смешали с 3 мл трифторуксусной кислоты и 380 мкл анизола в 3 мл дихлорметана. Смесь взбалтывали в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 20 мл толуола и снова сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растерли в 4 мл этилового эфира с получением твердого вещества, которое отделили посредством фильтрации и высушили. В результате было получено 683 мг нужного соединения (выход = 92%). Температура плавления: 138-140°С.

Препарат СxXII.

4-[2-(4-Морфолинил)-1,1-диметилэтил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СХХ, используя в качестве исходного соединения морфолин, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 12%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 3,97 (б, 2Н); 3,53 (ΐ, 4Н); 2,57 (т, 2Н); 2,41 (ΐ, 4Н); 2,10 (8, 2Н); 1,60 (б, 2Н); 1,38 (8, 9Н); 1,29 (т, 1Н); 1,05 (т, 2Н); 0,77 (8, 6Н).

Препарат СXXШ.

4-[2-(4 -Морфолинил)-1,1 -диметилэтил] пиперидина бис (трифторацетат).

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СXXI, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СХХП, был получен требуемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (выход = 69%).

Температура плавления: 158-160°С.

Препарат СxXIV.

4-[2-(1 -Пиперидинил)-1,1 -диметилэтил] пиридин.

Суспензию 70 г (0,58 М) 4-изопропилпиридина, 250 г (2 М) пиперидина гидрохлорида и 85 г параформальдегида в 600 мл 95%-ного этанола выдерживали при кипячении в течение 48 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, а остаток растворили в 650 мл 3Ν раствора гидроксида натрия и трижды экстрагировали 250 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промыли раствором хлорида натрия, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перегнали под вакуумом при 1 мм рт. ст., и фракцию, собранную между 80 и 125°С, очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью толуола/изопропанола (9/1; об./об.). В результате было получено 21,4 г нужного соединения в виде прозрачного желтого масла (выход = 17%).

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,49 (б, 2Н); 7,32 (б, 2Н); 2,53 (8, 2Н); 2,20 (ΐ, 4Н); 1,39 (т, 4Н);

1,36 (т, 2Н); 1,29 (8, 6Н).

Препарат СXXV.

4-[2-( 1 -Пиперидинил)-1,1 -диметилэтил] пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СVII, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СXXIV, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 33%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 2,94 (бт, 2Н); 2,37 (т, 6Н); 2,03 (8, 2Н); 1,45 (т, 6Н); 1,32 (т, 2Н); 1,18 (т, 1Н); 1,05 (т, 2Н); 0,74 (8, 6Н).

Способом, аналогичным процедуре получения препаратов СXXIV и СXXV, было получено два следующих соединения:

Препарат СXXVI.

4-[2-(1-Пирролидинил)-1,1-диметилэтил]пиперидин.

Желтое масло (выход = 72%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,97 (б, 2Н); 2,55 (т, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 2,26 (8, 2Н); 1,66 (т, 4Н); 1,62 (б, 2Н); 1,29 (т, 1Н); 1,03 (т, 2Н); 0,77 (8, 6Н).

Препарат СXXVII.

4-[2-(Диэтиламино)-1,1 -диметилэтил] пиперидин.

Бесцветное масло (выход = 79%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: нет результатов ¹Н ЯМР.

- 24 008921

Препарат СХХУШ.

Ν, 1-Диметил-М-[1-(фенил метил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинамин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХ1, используя в качестве исходных соединений Ν-метилМ-пиперидинон и 1-бензил-4-(метиламино)пиперидин, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,28 (т, 5Н); 3,41 (₈, 2Н); 2,76 (т, 4Н); 2,40 (т, 2Н); 2,12 (₈, 3Н); 2,10(5, 3Н); 1,90 (6ϊ, 2Н); 1,81 (6ϊ, 2Н); 1,57 (бт, 4Н); 1,44 (т, 4Н).

Препарат СХХ1Х.

Ν, 1- Диметил-Ы-(4-пиперидинил)-4-пиперидинамин.

Был приготовлен раствор 980 мг (3,25 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СХХУШ, в 60 мл метанола и к нему было добавлено 150 мг 10% палладия на углероде. Смесь взбалтывали в атмосфере водорода под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (3,5 бара или 3450 гПа) при температуре окружающей среды в течение 10 ч. Катализатор удалили посредством фильтрации, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (97/3/0,3; об./об./об.). Требуемый продукт был получен в виде желтого масла (выход = 29%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 2,94 (б, 2Н); 2,76 (б, 2Н); 2,43 (т, 4Н); 2,12 (5, 3Н); 2,10 (5, 3Н); 1,81 (т, 2Н); 1,76 (т, 4Н); 1,45 (т, 2Н); 1,30 (т, 2Н).

Препарат СХХХ.

4-[2-Оксо-2-(4-метил-1 -пиперазинил)этил] пиридин.

Был приготовлен раствор 3 г (17,3 мМ) (4-пиридинил)уксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ), и к нему по каплям при температуре окружающей среды добавили раствор 3,4 г (20,7 мМ) карбонилдиимидазола в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь взбалтывали в течение 8 ч, после чего добавили раствор 1,73 г (17,3 мМ) Ν-метилпиперазина в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятили в течение 2 ч, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения растворили в 80 мл 3Ν раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (99/1; об./об.). Требуемый продукт был получен в виде бесцветного масла (выход = 28%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,47 (бб, 2Н); 7,23 (бб, 2Н); 3,75 (5, 2Н); 3,46 (ΐ, 2Н); 2,23 (ΐ, 4Н); 2,15(3Н).

Препарат СХХХ1.

4-[2-Оксо-2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]пиперидин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СУП, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СХХХ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 59%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 3,42 (ΐ, 4Н); 3,28 (т, 2Н); 2,87 (6ϊ, 2Н); 2,41 (6ϊ, 2Н); 2,24 (т, 6Н); 2,16(5, 3Н); 1,71 (т, 1Н); 1,54 (бт, 2Н); 1,06 (бц, 2Н).

Способами, аналогичными примерам 3 и 4, используя в качестве исходных соединений кислоты и амины, полученные выше (или амины, известные из литературы), были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению:

Пример 16.

№[2-[2-[4-[3-(1-Азетидинил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Бежевое твердое вещество (выход = 34%). Температура плавления: 82°С.

Пример 17. №[2-[2-[4-(1-Метил-3-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 36%).

Температура плавления: 60-65°С.

Пример 18. №[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыциклопропил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 51%).

Температура плавления: 185°С.

Пример 19. №[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыциклопропил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 42%).

Температура плавления: 141°С.

- 25 008921

Пример 20.

М-[2-[2-[4-[(1-Метил-2-имидазолил)метил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 45%).

Температура плавления: 60-65°С.

Пример 21.

М-[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы-этил-2,6диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 48%).

Температура плавления: 206°С.

Пример 22.

М-[2-[2-[4-[3-(Диметиламино)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы-этил-2,6диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 26%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 23.

Ы-[2-[2-[4-(9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метоксиЫ,2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 73%).

Температура плавления: 96°С.

Пример 24.

М-[2-[2-[4-[3-(1-Пирролидинил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы-этил-2,6диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 63%).

Температура плавления: 65°С.

Пример 25.

М-[2-[2-[4-[3-(1-Пирролидинил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыциклопропил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Твердое вещество цвета сурового полотна (выход = 61%).

Температура плавления: 55°С.

Пример 26.

Ы-[2-[2-[4-(8-Циклопропил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4метокси-Ы,2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 81%).

Температура плавления: 75°С.

Пример 27.

М-[2-[2-[4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыэтил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 64%).

Температура плавления: 185°С.

Пример 28.

М-[2-[2-[4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыциклопропил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 51%).

Температура плавления: 160°С.

Пример 29.

М-[2-[2-[4-(1-Циклопропил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 60%).

Температура плавления: 112-114°С.

Пример 30.

М-[2-[2-[4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-М(1-метилэтил)-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 60%).

Температура плавления: 168°С.

Пример 31.

М-[2-[2-[4-(1-Этил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Бежевое твердое вещество (выход = 48%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,53 (8, 2Н); 4,05 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,53 (1, 2Н);

3,39 (т, 2Н); 3,29 (т, 2Н); 3,22 (1, 2Н); 3,12 (т, 2Н); 2,70 (8, 3Н); 2,62 Ц, 2Н); 2,53 (8, 6Н); 2,48 (т, 4Н);

2,29 (т, 3Н); 1,77 (т, 2Н); 1,52 (т, 2Н); 1,07 (1, 2Н).

- 26 008921

Пример 32.

№[2-[2-[4-[1-(1,1-Диметилэтил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси^2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 41%).

Температура плавления: 230°С.

Пример 33 №[2-[2-[4-[(1-Метил-4-пиперидинил)метил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-^2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Желтое твердое вещество (выход = 62%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 34.

№[2-[2-[4-[3-(Диметиламино)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,6-дихлор-4-метокси-№ метил-бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 78%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 35.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,6-дихлор-4-метокси-№ метил-бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 69%).

Температура плавления: 125°С.

Пример 36.

№[2-[2-[4-[2-(1-Метил-4-пиперидинил)этил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-^2,6триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Твердое вещество цвета сурового полотна (выход = 62%).

Температура плавления: 90°С.

Пример 37.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси^2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 56%).

Температура плавления: 53°С.

Пример 38.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-№(1-метилэтил)2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 41%).

Температура плавления: 170°С.

Пример 39.

№[2-[2-[4-[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-^2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 81%).

Температура плавления: 130°С.

Пример 40.

№[2-[2-[4-[3-(1-Пиперидинил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-№этил-2,6диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Твердое вещество цвета сурового полотна (выход = 60%).

Температура плавления: 65°С.

Пример 41.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,4-дихлор-6-метокси-№ метил-бензол-сульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 46%).

Температура плавления: 202°С.

Пример 42.

№[2-[2-[4-(1-Этил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,6-дихлор-4-метокси-№ метил-бензол-сульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 68%).

Температура плавления: 96-98°С.

Пример 43.

№[2-[2-[4-((38)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-№ метил-2,6-дихлорбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 36%).

Температура плавления: 75-79°С.

Способами, аналогичными примеру 2, используя в качестве исходных соединений кислоты и амины, полученные выше (или амины, известные из литературы), и с использованием кислоты, пригодной

- 27 008921 для образования соли очищенного основного соединения, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 44.

Ы-[2-[2-[4-(1,2,2,6,6-Пентаметил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метоксиЫ,2,6-триметилбензол-сульфонамида бис (трифторацетат).

Бесцветное масло (выход = 37%).

'Н ЯМР (300 МГц, СП3СЫ) δ: 8,70 (т широкая, 1Н); 6,75 (8, 2Н); 4,10 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,76 (т, 4Н); 3,70 (ΐ, 1Н); 3,61 (ΐ, 2Н); 3,28 (т, 4Н); 2,27 (8, 6Н); 2,57 (8, 6Н); 2,28 (бт, 4Н); 1,47 (8, 6Н); 1,38 (8, 6Н).

Пример 45.

Ы-[2-[2-[4-[3-(4-Метил-1-пиперазинил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метоксиЫ,2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 30%).

Температура плавления: 204°С.

Пример 46.

Ы-[2-[2-[4-(8-Этил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метоксиЫ,2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 27%).

Температура плавления:132°С.

Пример 47.

М-[2-[2-[4-[3-(4-Метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)пропил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]4-метокси-Ы,2,6-триметилбензолсулъфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 45%).

Температура плавления: 169°С.

Пример 48.

Ы-[2-[2-[4-[8-(1-Метилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4метокси-М,2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 35%).

Температура плавления: 132°С.

Пример 49.

Ы-[2-[2-[4-[3-(4-Метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-оксо-пропил]-1-пиперазинил]-2оксоэтокси]этил]-4-метокси-М,2,6-триметилбензолсульфонамида бис (трифторацетат).

Бесцветное масло (выход = 35%).

Ή ЯМР (300 МГц, СО_;С\) δ: 6,76 (8, 2Н); 4,15 (8, 2Н); 3,84 (8, 3Н); 3,82 (т, 6Н); 3,65 (ΐ, 2Н);

3,62 (т, 2Н); 3,44 (ΐ, 2Н); 3,36 (т, 10Н); 2,90 (ΐ, 2Н); 2,87 (8, 3Н); 2,77 (8, 3Н); 2,61 (8, 6Н);2,18 (т, 2Н).

Пример 50.

М-[2-[2-[4-[2-(4-Метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]4-метокси-Ы,2,6-триметилбензолсульфонамида трифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 8 %).

Температура плавления: 176°С.

Способами, аналогичными примерам 5 и 4, используя в качестве исходных соединений кислоты, полученные выше, были получены два следующих соединения согласно настоящему изобретению:

Пример 51.

М-[2-[2-[4-((3§)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыциклопропил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 37%).

Температура плавления: 72°С [а_с ²⁵]=-11,4°(е=0,5; СН₃ОН).

Пример 52.

М-[2-[2-[4-((3§)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ыэтил-2,6-диметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 32%).

Температура плавления: 70°С [а_с ²⁵]=-11° (с=0,5; СН₃ОН).

Способами, аналогичными примеру 1, используя в качестве исходных соединений кислоту, полученную в соответствии с процедурой получения препарата III, и 1-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин, было получено следующее соединение согласно настоящему изобретению:

Пример 53.

М-[2-[2-[4-[2-(Диэтиламино)этил]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ы,2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое пастообразное твердое вещество (выход = 77%).

- 28 008921

Ή ЯМР (300 МГц, СПзСЫ) δ: 6,74 (8, 2Н); 6,60 (8, 2Н); 4,02 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,54 (1, 2Н); 3,46 (т, 2Н); 3,32 (т, 2Н); 3,26 (1, 2Н); 2,96 (т, 6Н); 2,74 (8, 3Н); 2,62 (1, 2Н); 2,57 (8, 6Н); 2,41 (т, 4Н);

1,16 (1, 6Н).

Препарат СXXXII.

[2-[Метил(фенилметил)амино]этокси]уксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным способу получения препарата II, используя в качестве исходного соединения 2-[метил(фенилметил)амино]этанол, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 35 %).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,26 (т, 5Н); 3,96 (8, 2Н); 3,57 (1, 2Н); 3,49 (8, 2Н); 2,49 (т, 2Н); 2,14(8, 3Н); 1,40 (8,9Н).

Препарат СXXXIII.

[2-[Метил(фенилметил)амино]этокси]уксусной кислоты литиевая соль.

Раствор 1 г (3,58 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СХХХП, в 10 мл тетрагидрофурана кипятили в присутствии 165 мг литина и 3 мл воды в течение 8 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением нужного продукта в виде бесцветной пены (выход = 99%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,26 (т, 5Н); 3,59 (8, 2Н); 3,53 (1, 2Н); 3,48 (8, 2Н); 2,50 (1, 2Н); 2,12 (8, 3Н).

Препарат СXXXIV.

М-Метил-М-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолметанамин.

Способом, аналогичным примеру 5, используя в качестве исходного соединения соли, полученной в соответствии с процедурой получения препарата СXXXIII, и 1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазина, было получено искомое соединение в виде желтого масла (выход = 24%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,26 (т, 5Н); 4,09 (8, 2Н); 3,54 (1, 2Н); 3,49 (8, 2Н); 3,37 (т, 4Н);

2,78 (т, 2Н); 2,53 (1, 2Н); 2,43 (т, 4Н); 2,41 (8, 3Н); 2,11 (8, 3Н); 2,07 (т, 1Н); 1,80 (61, 2Н); 1,65 (6т, 2Н);

1.39 (бф 2Н).

Препарат СXXXV.

Ν-Метил-2 -[2-[4-(1 -метил-4 -пиперидинил)- 1-пиперазинил]-2-оксоэтокси] этанамин.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СXXXIV, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 80%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 4,16 (8, 2Н); 3,55 (1, 2Н); 3,49 (т, 1Н); 3,39 (т, 2Н); 3,33 (т, 2Н); 2,77 (1, 4Н); 2,43 (т, 2Н); 2,38 (8, 3Н); 2,16 (т, 2Н); 2,12 (8, 3Н); 1,82 (61, 2Н); 1,67 (6т, 2Н); 1,38 (бф 2Н).

Препарат СXXXVI.

2,6-Дихлор-4-фторбензолсульфонилхлорид.

Раствор 4,75 г (25 мМ) 2,6-дихлор-4-фторанилина в 50 мл дихлорметана был добавлен при -15°С к 4,75 мл эфирата трифторида бора. Для растворения образовавшегося осадка было добавлено 5 мл тетрагидрофурана, затем было медленно добавлено 3,6 мл трет-бутилнитрита, растворенного в 25 мл дихлорметана. Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин при -15°С, а затем - 20 мин при +5°С. Было добавлено 200 мл пентана, взбалтывание продолжили при 0°С в течение 30 мин, после чего осадок отфильтровали. После просушивания было получено 7,2 г диазониевой соли. Эту соль растворили в 30 мл ацетонитрила и добавили при 10°С к смеси раствора диоксида серы в 90 мл уксусной кислоты, к которому было добавлено 1,4 г безводного хлорида меди (II) и 23 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь взбалтывали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения растворили в 60 мл дихлорметана, а нерастворимые соли удалили посредством фильтрации. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением 4,71 г нужного продукта в виде оранжевых кристаллов (выход =71%). Температура плавления: 57°С.

Пример 54.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,6-дихлор-4-фторА-метилбензолсульфонамид

Способом, аналогичным процедуре получения препарата I, используя в качестве исходных соединений соединения, полученные согласно препаратам СXXXV и СXXXVI, был получен требуемый продукт в виде светло-желтого масла (выход =73%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,73 (6, 2Н); 4,08 (8, 2Н); 3,58 (1, 2Н); 3,45 (1, 2Н); 3,40 (т, 2Н);

3,30 (т, 2Н); 2,93 (8, 3Н); 2,78 (т, 2Н); 2,41 (т, 4Н); 2,13 (т, 1Н); 2,11 (8, 3Н); 1,81 (1, 2Н); 1,75 (т, 2Н);

1.40 (т, 2Н).

Пример 55.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,6-дихлор-4-фторАметилбензолсульфонамида дифумарат.

- 29 008921

Способом, аналогичным примеру 4, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 54, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 76%).

Температура плавления: 152-155°С.

Способами, аналогичными примерам 54 и 55, используя в качестве исходных соединений бензолсульфонилхлориды, имеющие различные заместители, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 56. №[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-бром-2,6-дихлор-Н-метилбензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 37%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,97 (8, 2Η); 4,07 (8, 2Η); 3,58 (ΐ, 2Η); 3,45 (ΐ, 2Η); 3,43 (т, 2Н); 2,99 (8, 3Н); 2,74 (т, 2Н); 2,42 (т, 4Н); 2,14 (т, 1Н); 2,13 (8, 3Н); 1,81 (ΐ, 2Η); 1,76 (т, 2Н); 1,44 (т, 2Н).

Пример 57. №[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-бром-2,6-дихлор-М-метилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 87%).

Температура плавления: 194°С.

Пример 58.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,4,6-трихлор-М-метилбензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,88 (8, 2Η); 4,08 (8, 2Η); 3,58 (ΐ, 2Η); 3,44 (ΐ, 2Η); 3,38 (т, 4Н); 2,94 (8, 3Н); 2,78 (т, 2Н); 2,42 (т, 4Н); 2,17 (т, 1Н); 2,11 (8, 3Η); 1,81 (ΐ, 2Η); 1,76 (т, 2Н); 1,44 (т, 2Н).

Пример 59. №[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,4,6-трихлор-М-метилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 82 %).

Температура плавления: 194°С.

Пример 60.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,4-дихлор-6-метил-Иметилбензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 61 %).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,70 (6, 1Η); 7,56 (6, 1Η); 4,07 (8, 2Η); 3,57 (ΐ, 2Η); 3,37 (т, 2Η);

3,30 (8, 4Η); 2,85 (8, 3Н); 2,74 (т, 2Η); 2,62 (8, 3Н); 2,42 (т, 4Η); 2,13 (т, 1Η); 2,11 (8, 3Н); 1,81 (ΐ, 2Η); 1,77 (т, 2Η); 1,43 (т, 2Η).

Пример 61.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-2,4-дихлор-6-метил-Иметил-бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 87 %).

Температура плавления: 190°С.

Пример 62.

№[2-[2-[4-(1-Метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-2,3,6-триметилΝ-метилбензолсульфонамид/

Бесцветное масло (выход = 34 %).

^!Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,83 (8, 1Η); 4,03 (8, 2Η); 3,84 (8, 3Η); 3,52 (ΐ, 2Η); 3,35 (т, 2Н); 3,35 (т, 2Н); 3,18 (ΐ, 2Н); 2,73 (т, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,57 (8, 3Н); 2,42 (8, 3Н); 2,41 (ΐ, 4Н); 2,12 (8, 3Н); 2,10 (т, 1Н); 2,08 (8, 3Н); 1,81 (т, 2Н); 1,66 (т, 2Н); 1,38 (т, 2Н).

Пример 63.

4-Метокси-Ы,2,3,6-те1раметил-М-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 7%).

Температура плавления: 180°С.

Препарат СХХХУИ.

4-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 5, используя в качестве исходного соединения Ν-Вос-пиперазин, был получен требуемый продукт, который был использован на следующей стадии без специальной очистки.

- 30 008921

Препарат СХХХУШ.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-(1-пиперазинил)этокси]этил]-бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХ1Х, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СХХХУ11, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 98%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,04 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,53 (1, 2Н); 3,30 (т, 2Н);

3.23 (1, 4Н); 2,70 (8, 3Н); 2,60 (1, 4Н); 2,53 (8, 6Н).

Препарат СХХХ1Х.

4-(3-Оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

0,81 мл диметилсульфоксида, растворенного в 10 мл дихлорметана (ДХМ), охладили до -50°С и добавили 0,42 мл (4,8 мМ) оксалилхлорида, растворенного в 1,5 мл ДХМ. Смесь взбалтывали в течение 10 мин при -60°С, а затем, при той же температуре, к ней добавили по каплям 1,21 г (4,4 мМ) бензилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидинкарбоновой кислоты, растворенной в 6 мл ДХМ. Реакционную смесь взбалтывали в течение 30 мин при - 50°С, затем добавили по каплям 3 мл триэтиламина и температуре дали возможность повыситься до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гидролизовали 25 мл Ν хлористоводородной кислоты и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью циклогексана/этилацетата (75/25; об./об.). В результате был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 83%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 9,66 (8, 1Н); 7,35 (т, 5Н); 5,05 (8, 2Н); 3,98 (т, 2Н); 2,75 (т, 2Н);

2,44 (т, 2Н); 1,64 (ф 2Н); 1,63 (т, 2Н); 1,37 (т, 1Н); 1,02 (т, 2Н).

Препарат СХЬ.

4-[3-[4-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-1-пиперазинил]пропил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХУШ, используя в качестве исходных соединений соединения, полученные методами, описанные для получения препаратаов СХХХУШ и СХХХ1Х, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,40 (т, 5Н); 6,81 (8, 2Н); 5,05 (8, 2Н); 4,33 (8, 2Н); 3,96 (т, 2Н);

3,79 (8, 3Н); 3,55 (1, 2Н); 3,37 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 3,19 (1, 2Н); 2,71 (т, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,52 (8, 6Н); 2,25 (т, 6Н); 1,65 (т, 2Н); 1,42 (т, 3Н); 1,20 (т, 2Н); 1,00 (т, 2Н).

Пример 64.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-[3-(4-пиперидинил)пропил]-1-пиперазинил]этокси|этил]бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХХУ, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно препаратам СХЬ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 62%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,05 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,53 (1, 2Н); 3,30 (т, 4Н); 3,19 (1, 2Н); 2,88 (т, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,50 (8, 6Н); 2,44 (т, 2Н); 2,27 (т, 6Н); 1,57 (т, 2Н); 1,41 (т, 3Н);

1,17 (т, 2Н); 0,97 (т, 2Н).

Пример 65.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-[3-(1-метил-4-пиперидинил)пропил]-1-пиперазинил]этокси|этил|бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХУШ, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 64, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 90).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,05 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,53 (1, 2Н); 3,38 (т, 2Н);

3.24 (1, 2Н); 3,18 (т, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,50 (8, 6Н); 2,28 (т, 6Н); 2,11 (8, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 1,60 (т, 2Н); 1,45 (т, 2Н); 1,15 (т, 5Н).

Пример 66.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-[3-(1-метил-4-пиперидинил)пропил]-1-пиперазинил]этокси|этил|бензолсульфонамида дифумарат.

Способом, аналогичным примеру 4 используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 65, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 98%).

Температура плавления: 50°С.

Препарат СХЫ.

4-[4-(Фенилметил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХУШ, используя в качестве исходных соединений Ν-бензилпиперазин и №Вос-4-пиперидинон, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 60%).

- 31 008921 'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ: 7,27 (т, 5Н); 4,15 (т, 2Н); 3,52 (8, 2Н); 2,61 (т, 11Н); 1,81 (т, 2Н);

1,44 (8, 9Н); 1,41 (т, 2Н).

Препарат СX^II.

4-(1-Пиперазинил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Был приготовлен раствор 15,5 г (43,1 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СX^I, в 46 мл этанола, к нему было добавлено 3,1 г гидроксида палладия, а затем, после завершения реакции, было добавлено 17,7 г (215 мМ) циклогексана. Реакционную смесь взбалтывали при 50°С в течение 6 ч, затем охладили и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, в результате было получено 10,02 г нужного продукта в виде бесцветного масла (выход = 86%).

'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1._;) δ: 4,12 (т, 2Н); 2,92 (т, 4Н); 2,69 (т, 2Н); 2,55 (1, 4Н); 2,36 (т, 1Н);

1,79 (т, 2Н); 1,45 (8, 9Н); 1,38 (т, 2Н).

Препарат СX^III.

4-[4-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]-метиламиноэтокси]ацетил]-1-пиперазинил]-1пиперидинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 3, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно препаратам III и СX^II, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 32%).

'Н ЯМР (300 МГц, ί.Ό₃ί’Ν) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,07 (т, 2Н); 4,00 (8, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,54 (1, 2Н); 3,43 (т, 2Н); 3,26 (т, 4Н); 2,74 (8, 3Н); 2,69 (т, 2Н); 2,57 (8, 6Н); 2,44 (т, 4Н); 2,34 (т, 1Н); 1,71 (т, 2Н);

1,41 (8, 9Н); 1,29 (т, 2Н).

Пример 67.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(4-пиперидинил)-1-пиперазинил]этокси]этил]бензолсульфонамида бис(трифторацетат).

Была приготовлена смесь 140 мг (0,24 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СX^III, в 1 мл дихлорметана и 0,7 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения перенесли в 3 мл воды и высушили посредством сублимационной сушки. В результате было получено 160 мг нужного продукта в виде белого твердого вещества (выход = 95%).

Температура плавления: 62°С.

Препарат Сx^IV.

4-(6-Нитро-3-пиридинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Был приготовлен раствор 1 г (4,9 мМ) 2-нитро-5-бромпиридина и 917 мг (4,9 мМ) Ν-Воспиперазина в 10 мл диметилформамида, и к нему было добавлено 1,02 г (7,4 мМ) карбоната кальция. Реакционную смесь взбалтывали при 120°С в течение 36 ч, а затем охладили. Затем к ней добавили 50 мл воды и провели экстракцию этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью толуола/изопропанола (98/2; об./об.). В результате был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход = 33%).

'|| ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 8,24 (6, 1Н); 8,17 (6, 1Н); 7,46 (66, 1Н); 3,50 (т, 8Н); 1,42 (8, 9Н).

Препарат €^^.

1-(6-Нитро-3-пиридинил)пиперазина-бис-(трифторацетат).

Способом, аналогичным примеру 67, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СX^IV, был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход = 97%).

Температура плавления: 188-190°С.

Препарат СX^VI.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(6-нитро-3-пиридинил)-1-пиперазинил]этокси]этил]бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным примеру 3, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно процедуре получения препаратов III и СX^V, был получен требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (выход = 82%).

Температура плавления: 118-120°С.

Пример 68.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(6-амино-3-пиридинил)-1-пиперазинил]этокси]этил]бензолсульфонамид.

Была приготовлена суспензия 580 мг (1,11 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СX^VI. в 20 мл метанола, и к ней было добавлено 58 мг 10% палладия на углероде. Реакционную смесь взбалтывали в течение 6 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при атмосферном давлении, а затем профильтровали и сконцентрировали при пониженном

- 32 008921 давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (97/3; объем/объем). В результате был получен требуемый продукт в виде желтого пастообразного твердого вещества (выход = 81%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,61 (6, 1Н); 7,17 (66, 1Н); 6,80 (8, 2Н); 6,40 (66, 1Н); 5,43 (8, 2Н); 4,11 (8, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,55 (т, 4Н); 3,44 (т, 2Н); 3,24 (ΐ, 2Н); 2,87 (т, 4Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н).

Пример 69.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(6-амино-3-пиридинил)-1-пиперазинил]этокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Способом, аналогичным примеру 4, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 68, был получен требуемый продукт в виде бежевого твердого вещества (выход = 97%).

Температура плавления: 194-196°С.

Пример 70.

№[2-[2-[4-[2-(Диметиламино)-1,1-диметилэтил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси^2,6-триметилбензолсульфонамида трифторацетат.

460 мг полистирольной смолы с привитыми циклогексилкарбодиимидными группами поместили в 5 мл ДХМ на 20 мин. Растворитель удалили посредством фильтрации, а затем добавили 100 мг (0,31 мМ) [2-[[(4-метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]уксусной кислоты в виде раствора в 3 мл ДХМ, 37 мг (0,20 мМ) 4-[2-(диметиламино)-1,1-диметилэтил]пиперидина и 2 мг

НОАТ(1-гидрокси-7-азабензотриазола). Смесь взбалтывали в течение 4 ч, а затем смолу отделили посредством фильтрации и промыли 4 мл ДХМ. Объединенные органические фазы обработали 50 мг смолы ЛтЬегШе ГКЛ 400 (ОН^-), а затем - полистирольной смолой, привитой изоцианатом, в течение 1 ч. Смолу удалили посредством фильтрации, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт перенесли в 0,5 мл ацетонитрила и добавили 6 мл 1% раствора трифторуксусной кислоты. Смесь профильтровали и высушили посредством сублимационной сушки. В результате получено 59 мг нужного соединения в виде аморфного твердого вещества (выход = 48%). Температура плавления: 60°С.

^!Н ЯМР (250 МГц, ί.Ό₃ί.’Ν) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,50 (т, 1Н); 4,06 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,78 (т, 1Н); 3,57 (ΐ, 2Н); 3,31 (ΐ, 2Н); 3,04 (8, 2Н); 2,85 (8, 6Н); 2,83 (т, 1Н); 2,73 (8, 3Н); 2,56 (8, 6Н); 2,55 (т, 1Н);

1,65 (т, 2Н); 1,45 (т, 1Н) , 1,20 (т, 2Н); 0,99 (8, 6Н).

Пример 71.

Ν-|2-|2-|4-|2-( Диметиламино)- 1-гидроксиэтил]-1 -пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси^2,6-триметилбензолсульфонамида трифторацетат.

Способом, аналогичным примеру 70, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата БА IX, был получен требуемый продукт в виде бесцветной пасты (выход = 45%).

^!Н ЯМР (250 МГц, ί.Ό₃ί.’Ν) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,45 (т, 1Н); 4,05 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,75 (т, 2Н); 3,59 (ΐ, 2Н); 3,28 (ΐ, 2Н); 3,06 (т, 2Н); 2,90 (т, 1Н); 2,84 (8, 3Н); 2,80 (8, 3Н); 2,77 (8, 3Н); 2,56 (8, 6Н);

2,50 (т, 1Н); 1,80 (т, 1Н); 1,60 (т, 2Н); 1,20 (т, 2Н).

Пример 72.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Была приготовлена суспензия 350 мг (1,06 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата III, в 3 мл ДХМ, к которой было добавлено 243 мг (1,27 мМ) ΕΌΟ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида) и 173 мг (1,27 мМ) НОАТ. Смесь взбалтывали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, а затем добавили 232 мг (1,27 мМ) 1-метил-4-(4-пиперидинил)пиперазина. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды, затем прилили к 10 мл воды и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промыли водой, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ДХМ/метанола (90/10; объем/объем). В результате было получено 449 мг нужного продукта в виде желтого масла (выход = 86%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ί.Ό₃ί.’Ν) δ: 6,74 (8, 2Н); 4,35 (6, 1Н); 4,01 (ц, 2Н); 3,81 (8, 3Н); 3,69 (6, 1Н); 3,56 (ΐ, 2Н); 3,26 (ΐ, 2Н); 2,89 (ΐ, 1Н); 2,75 (8, 3Н); 2,58 (8, 6Н); 2,40 (т, 10Н); 2,17 (8, 3Н); 1,75 (т, 2Н); 1,27 (т, 2Н).

Пример 73.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

404 мг (0,814 мМ) соединения, полученного согласно примеру 72, растворили в 5 мл метанола и добавили 95 мг (0,815 мМ) фумаровой кислоты. Смесь взбалтывали в течение 10 мин, после чего сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 10 мл воды, и раствор высушили посредством сублимационной сушки.

- 33 008921

В результате была получена искомая соль (474 мг) в виде белого порошка (выход = 95%). Температура плавления: 90°С.

Способами, аналогичными примерам 72 и 73, используя в качестве исходных соединений кислоты и производные пиперидина, описанные выше или известные из литературы, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 74.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 44%).

Температура плавления: 88-89°С.

Пример 75.

№Циклопропил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 76%).

Температура плавления: 148°С.

Пример 76.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 87%).

Температура плавления: 55°С.

Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΟΝ) δ: 8,50 (т широкая, 1Н); 6,74 (8, 2Н); 4,38 (т, 1Н); 4,10 (б, 2Н);

3,80 (8, 3Н); 3,75 (т, 1Н); 3,57 (т, 4Н); 3,27 (ΐ, 2Н); 3,13 (т, 2Н); 2,95 (т, 3Н); 2,74 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н);

2,50 (т, 1Н); 2,06 (т, 4Н); 1,65 (т, 5Н); 1,07 (т, 2Н).

Пример 77.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 92%).

Температура плавления: 145°С.

Пример 78.

№Этил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 50%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 79.

№Циклопропил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 96%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 80.

№[2-[2-[4-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]4-метокси-Н,2,6-триметил-бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 54%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 81.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[2-[метил(1-метилэтил)амино]этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 64%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 82.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[метил(1-метил-4-пиперидинил)амино]-1 -пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 66%).

Температура плавления: 72°С.

Пример 83.

4-Метокси-Ц2,6-триметил^ -[2-[2-[4-[1-(1 -метилэтил)-4 -пиперидинил]-1 -пиперидинил]-2-оксо этокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 84%).

Температура плавления: 62-64°С.

Пример 84.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-(1-этил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Бесцветное масло (выход = 35%).

- 34 008921

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,51 (8, 2Н); 4,32 (т, 1Н); 4,06 (ф 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,67 (т, 1Н); 3,53 (т, 2Н); 3,22 (т, 2Н); 3,15 (6, 2Н); 2,86 (т, 1Н); 2,69 (8, 3Н); 2,61 (ф 2Н); 2,53 (8, 6Н);

2.45 (т, 1Н); 2,27 (ΐ, 2Н); 1,66 (т, 4Н); 1,30 (т, 3Н); 1,07 (ΐ, 3Н); 0,96 (т, 3Н).

Пример 85.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-(1-циклопропил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Бесцветное масло (выход = 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,66 (8, 2Н); 4,34 (т, 1Н); 4,01 (ф 2Н); 3,79 (8, 3Н);

3.66 (т, 1Н); 3,54 (ΐ, 2Н); 3,21 (ΐ, 2Н); 2,98 (6, 2Н); 2,82 (т, 1Н); 2,69 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,43 (т, 1Н); 2,10 (ΐ, 2Н); 1,60 (т, 5Н); 1,23 (т, 1Н); 1,03 (т, 5Н); 0,38 (т, 2Н); 0,29 (т, 2Н).

Пример 86.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[2-(4-морфолинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 73%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 87.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[1,1-диметил-2-(1-азетидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 67%).

Температура плавления: 60-62°С.

Пример 88.

№Этил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 67%).

Температура плавления: 65°С.

Пример 89.

№[2-[2-[4-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-4метокси-^2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Желтое масло (выход = 61%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,50 (8, 2Н); 4,36 (т, 1Н); 4,11 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н);

3,73 (т, 1Н); 3,55 (ΐ, 2Н); 3,24 (ΐ, 2Н); 2,87 (т, 2Н); 2,85 (т, 6Н); 2,69 (8, 3Н); 2,67 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н);

2.46 (8, 3Н); 2,42 (т, 1Н); 1,81 (т, 2Н); 1,69 (т, 2Н); 1,21 (т, 2Н).

Пример 90.

№Циклопропил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 60%).

Температура плавления: 80°С.

Пример 91.

2,4-Дихлор-^3-диметил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 39%).

Температура плавления: 86-88°С.

Пример 92.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[2-(1-азетидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,52 (8, 2Н); 4,28 (т, 1Н); 4,05 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н);

3.67 (т, 1Н); 3,57 (т, 6Н); 3,20 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,78 (ΐ, 2Н); 2,69 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,49 (т, 1Н);

2,17 (ςυΐη, 2Н); 1,59 (т, 2Н); 1,50 (т, 1Н); 1,30 (т, 2Н); 0,93 (т, 2Н).

Пример 93.

2.6- Дихлор-4-метокси-№метил-№[2-[2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 39%).

Температура плавления: 70°С.

Пример 94.

2.6- Дихлор-4-метокси-№метил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 70%).

Температура плавления: 67°С.

- 35 008921

Пример 95.

4-Метокси-М,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси] этил] бензолсульфонамида фумарат.

Бесцветное масло (выход = 30%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ΌΜ8Θ) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,54 (8, 2Н); 4,29 (т, 1Н); 4,15 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н);

3,63 (т, 1Н); 3,53 (ΐ, 2Н); 3,22 (ΐ, 2Н); 2,89 (т, 1Н); 2,80 (т, 4Н); 2,70 (8, 3Н); 2,56 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н);

2,51 (т, 2Н); 1,81 (т, 7Н); 0,91 (т, 2Н).

Пример 96.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[(4-этил-1-пиперазинил)метил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 31%).

Температура плавления: 120°С.

Пример 97.

№Циклопропил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 44%).

Температура плавления: 160°С.

Пример 98.

№Этил-4-метокси-2,6-диметил-№[2-[2-[4-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 49%).

Температура плавления: 98°С.

Пример 99.

№Метил-4-метокси-2,6-дихлор-№[2-[2-[4-[(4-метил-1 -пиперазинил)метил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 50%).

Температура плавления: 103°С.

Пример 100.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н -[2-[2-[4-[1,1-диметил-2-( 1-пиперидинил)этил]- 1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 47%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΟΝ) δ: 7,50 (т широкая, 1Н); 6,74 (8, 2Н); 4,49 (т, 1Н); 4,01 (ц, 2Н);

3,81 (8, 3Н); 3,78 (т, 1Н); 3,57 (ΐ, 2Н); 3,43 (т, 2Н); 3,28 (ΐ, 2Н); 3,01 (т, 2Н); 2,98 (8, 2Н); 2,90 (т, 1Н);

2,74 (8, 3Н); 2,63 (8, 6Н); 2,45 (т, 1Н); 1,85 (т, 3Н); 1,66 (т, 3Н); 1,51 (т, 2Н); 1,19 (т, 3Н); 1,00 (8, 6Н).

Пример 101.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[1,1-диметил-2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 61%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 102. №[2-[2-[4-[2-(Этилметиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ц2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 46%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,51 (8, 2Н); 4,27 (т, 1Н); 4,03 (ц, 2Н); 3,80 (8, 3Н);

3,55 (т, 1Н); 3,24 (ΐ, 2Н); 3,22 (ΐ, 2Н); 2,86 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,62 (т, 4Н); 2,53 (8, 6Н); 2,48 (т, 1Н);

2,46 (8, 3Н); 1,66 (т, 2Н); 1,52 (т, 1Н); 1,45 (т, 2Н); 1,38 (ΐ, 3Н); 0,97 (т, 2Н).

Пример 103. №[2-[2-[4-[2-(Диэтиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ц2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 52%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 104.

4-Метокси-№(1-метилэтил)-2,6-диметил-№[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 61%).

Температура плавления: 56°С.

Пример 105.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[1,1-диметил-2-(4-морфолинил)этил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида, фумарат.

Белая паста (выход = 50%).

- 36 008921

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 6,62 (8, 2Н); 4,38 (т, 1Н); 4,04 (ф 2Н); 3,79 (8, 3Н);

3,55 (т, 1Н); 3,52 (т, 6Н); 3,21 (т, 2Н); 2,81 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,49 (т, 4Н); 2,47 (т, 1Н); 2,09 (8, 2Н); 1,60 (т, 2Н); 1,43 (т, 1Н); 1,10 (т, 2Н); 0,76 (8, 6Н).

Пример 106.

№[2-[2-[4-[2-(Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]4-метокси-^2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 36%).

Температура плавления: 125°С.

Пример 107.

№[2-[2-[4-[(Гексагидро-4-метил1Н-1,4-диазепин-1-ил)метил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]4-метокси-^2,6-триметилбензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 31%).

Температура плавления: 100-102°С.

Пример 108.

4-Метокси-№[2-[2-[4-[2-(1-метил-4-пиперидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-^2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 24%).

Температура плавления: 70°С.

Способами, аналогичными примеру 70, используя в качестве исходных соединений кислоты и производные пиперидина, описанные выше или известные из литературы, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 109. 4-Метокси-№[2-[2-[4-[2-(1-пиперидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-^2,6триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 69%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 110.

4-Метокси-№[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-№метил-2трифторметил-бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 99%).

^!Н ЯМР (300 МГц, 0Ό₃0’Ν) δ: 8,20 (т широкая, 1Н); 7,95 (б, 1Н); 7,41 (б, 1Н); 7,25 (бб, 1Н); 4,43 (т, 1Н); 4,10 (ф 2Н); 3,91 (8, 3Н); 3,63 (т, 1Н); 3,63 (т, 4Н); 3,43 (1, 2Н); 3,13 (т, 2Н); 2,96 (т, 2Н); 2,90 (8, 3Н); 2,60 (1, 1Н); 2,06 (т, 6Н); 1,71 (т, 4Н); 1,60 (т, 2Н).

Пример 111.

4-Метокси-№[2-[2-[4-[2-(1-метил-4-пиперазинид)-2-оксоэтил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]^2,6-триметилбензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 33%).

Температура плавления: 60°С.

Пример 112.

4-Метокси-Н2.6-триметилО-|2-|2-|4-|1.1-диметил-2-(диэтиламино)этил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 26%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,12 (т Ьгоаб, 1Н); 6,81 (8, 2Н); 4,40 (т, 1Н); 4,09 (ф 2Н); 3,80 (8, 3Н);

3,78 (т, 1Н); 3,54 (1, 2Н); 3,24 (1, 2Н); 3,15 (т, 4Н); 2,97 (б, 2Н); 2,84 (1, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,41 (т, 1Н); 1,64 (т, 2Н); 1,42 (т, 1Н); 1,25 (т, 2Н); 1,22 (1, 6Н); 0,96 (8, 6Н).

Пример 113.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-(диметиламино)метил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 63%).

Температура плавления: 65°С.

Пример 114.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[(1-азетидинил)метил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 60%).

Температура плавления: 75°С.

Пример 115.

^2,4,6-Тетраметил-№[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 97%).

- 37 008921 'Н ЯМР (250 МГц, С1ТСХ) δ: 9,40 (т Ьгоаф 1Н); 6,97 (8, 2Н); 4,98 (т, 1Н); 4,09 (φ 2Н); 3,71 (т, 1Н); 3,57 (I, 2Н); 3,45 (ά, 2Н); 3,28 (I, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,80 (т, 2Н); 2,77 (8, 3Н); 2,72 (ά, 3Н); 2,56 (8, 6Н);

2.45 (т, 1Н); 2,28 (8, 3Н); 1,92 (т, 2Н); 1,71 (т, 2Н); 1,50 (т, 2Н); 1,34 (т, 2Н); 1,09 (т, 2Н).

Пример 116.

М-Метил-М-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-2-трифторметилбензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 98%).

'Н ЯМР (300 МГц, С1)_;С\) δ: 8,50 (т широкая, 1Н); 7,97 (т, 2Н); 7,77 (т, 2Н); 4,48 (т, 1Н); 4,13 (ф 2Н); 3,80 (т, 1Н); 3,64 (т, 2Н); 3,49 (I, 2Н); 3,42 (т, 2Н); 2,96 (8, 3Н); 2,90 (т, 1Н); 2,78 (т, 2Н); 2,72 (ά, 3Н); 2,50 (т, 1Н); 1,93 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н); 1,38 (т, 4Н); 1,36 (т, 2Н).

Пример 117.

4-Метокси-Ы-метил-Н-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-2трифторметил-бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 95%).

'Н ЯМР (300 МГц, С1ТСХ) δ: 8,41 (т широкая, 1Н); 7,96 (ά, 1Н); 7,40 (ά, 1Н); 7,25 (άά, 1Н);

4.45 (т, 1Н); 4,10 (φ 2Н); 3,91 (8, 3Н); 3,80 (т, 1Н); 3,61 (I, 2Н); 3,42 (т, 4Н); 2,90 (8, 3Н); 2,89 (т, 1Н);

2,79 (т, 2Н); 2,73 (ά, 3Н); 2,50 (т, 1Н); 1,92 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н); 1,37 (т, 4Н); 1,07 (т, 2Н).

Пример 118.

Ы,2,4,6-Тетраметил-М-[2-[2-[4-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида трифторацетат.

Бесцветное масло (выход = 99%).

'Н ЯМР (300 МГц, С1ХСХ) δ: 8,40 (т широкая, 1Н); 7,03 (8, 2Н); 4,37 (т, 1Н); 4,02 (ф 2Н);

3,75 (т, 1Н); 3,58 (т, 4Н); 3,31 (I, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 2,91 (т, 3Н); 2,75 (8, 3Н); 2,56 (8, 6Н); 2,54 (т, 1Н); 2,29 (8, 3Н); 2,10 (т, 4Н); 1,61 (т, 5Н); 1,10 (т, 2Н).

Пример 119.

2,2-Дихлор-4-метокси-Ы-метил-Н-[2-[2-[4-( 1 -метил-4-пиперазинил)-1 -пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 76%).

Температура плавления:176°С.

Пример 120.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Был приготовлен раствор 200 мг (0,6 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата III, в 2 мл хлороформа, и к нему при температуре окружающей среды было добавлено 0,2 мл диметилформамида и 0,12 мл оксалилхлорида. Смесь взбалтывали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 3 мл хлороформа, добавили 103 мг (0,66 мМ) Ы,М-диметил-4-пиперидинэтанамина и 92 мкл триэтиламина и провели взбалтывание в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, и остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола/водного раствора аммиака (95/5/0,5; об./об./об.). Было получено 247 мг амида в виде масла, из которого получили соль в реакции с фумаровой кислотой способом, использованным в примере 73, с получением соли в виде белого твердого вещества (выход = 83%).

Температура плавления: 55°С.

Пример 121.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Из 2 г тетрафторфенольной смолы получили суспензию в 10 мл диметилформамида и 40 мл дихлорметана и добавили к ней 50 мг 4-диметиламинопиридина, 0,66 мл диизопропилкарбодиимида и 1 г (3,1 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата III. Смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, а затем смолу отделили посредством фильтрации и провели повторную реакцию в 40 мл дихлорметана с 0,5 г (2,39 мМ) 1-циклопропил-4-(4-пиперидинил)пиперазина в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь профильтровали, и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (99/1; об./об.). Было получено 700 мг амида в виде масла, из которого получили соль в реакции с фумаровой кислотой способом, примененным в примере 73, с получением соли в виде белого твердого вещества (выход = 49%).

Температура плавления: 80°С.

Способами, аналогичными примеру 121, используя в качестве исходных соединений амины, полученные согласно препаратам ^XXXVIII и ^XXIV, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

- 38 008921

Пример 122.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[4-(1,1 -диметилэтил)-1 -пиперазинил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 48%).

Температура плавления: 170°С.

Пример 123.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 39%).

Температура плавления: 168°С.

Способами, аналогичными примерам 70 и 73, используя в качестве исходного соединения амин, полученный в соответствии с процедурой получения препарата СУП, было получено следующее соединение согласно настоящему изобретению.

Пример 124.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)этил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 59%).

Температура плавления: 178-179°С.

Препарат СX^VII.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным примеру 72, используя в качестве исходного соединения 3-(4пиперидинил)пропанол, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 79%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,34 (ΐ, 1Н); 4,28 (бт, 1Н); 4,03 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н);

3.64 (бт, 1Н); 3,53 (ΐ, 2Н); 3,37 (б, 2Н); 3,21 (ΐ, 2Н); 2,86 (ΐ, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,45 (т, 1Н); 1,63 (б, 2Н); 1,40 (т, 3Н); 1,19 (т, 2Н); 0,93 (т, 2Н).

Препарат СX^VIII.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]пропил]-1пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Был приготовлен раствор 6,8 г (14,9 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СX^VII. в 50 мл дихлорметана, и к нему при температуре окружающей среды было добавлено 3,4 мл (24,6 мМ) триэтиламина, а затем 4,68 г (24,6 мМ) тозилхлорида и 142 мг (1,5 мМ) триметиламина гидрохлорида. Смесь перемешивали в течение 4 ч при кипячении, а затем охладили и гидролизовали 50 мл воды. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата/толуола (8/2; об./об.). Было получено 5,6 г нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 62%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,79 (бб, 2Н); 7,48 (б, 2Н); 6,80 (8, 2Н); 4,26 (т, 1Н); 4,00 (т, 3Н);

3,79 (8, 3Н); 3,62 (ΐ, 2Н); 3,51 (т, 2Н); 3,23 (т, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,45 (т, 1Н); 2,41 (8, 3Н); 1,55 (т, 3Н); 1,29 (т, 2Н); 1,13 (т, 2Н); 0,89 (т, 2Н).

Пример 125.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[3-(4-морфолинил)пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси|этил]бензолсульфонамид/

Был приготовлен раствор 400 мг (0,65 мМ) соединения, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СЖиИ, в 8 мл диметилформамида, и к нему при температуре окружающей среды было добавлено 90 мг (0,65 мМ) карбоната калия, а затем 95 мкл (1мМ) морфолина. Смесь взбалтывали в течение 16 ч при 60°С, затем охладили, гидролизовали 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (98/2; об./об.). Было получено 150 мг нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 44%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,27 (т, 1Н); 4,05 (ф 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,70 (т, 1Н);

3,54 (т, 6Н); 3,21 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,42 (т, 1Н); 2,31 (т, 4Н); 2,22 (ΐ, 2Н);

1.65 (т, 2Н); 1,41 (т, 3Н); 1,36 (т, 2Н); 0,96 (т, 2Н).

Пример 126.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[3-(4-морфолинил)пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Способом, аналогичным примеру 73, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 125, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 99%).

Температура плавления: 50°С.

- 39 008921

Способами, аналогичными примерам 125 и 126, используя в качестве исходных соединений различные аминны, были получены следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 127.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(1-пирролидинил)пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 53%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (5, 2Н); 4,30 (т, 1Н); 4,06 (ц, 2Н); 3,80 (5, 3Н); 3,68 (т, 1Н);

3.53 (ΐ, 2Н); 3,20 (ΐ, 2Н); 2,90 (т, 1Н); 2,71 (5, 3Н); 2,61 (т, 6Н); 2,53 (5, 6Н); 2,48 (т, 1Н); 1,75 (5, 4Н); 1,62 (т, 2Н); 1,48 (т, 2Н); 1,42 (т, 1Н); 1,21 (т, 2Н); 0,92 (т, 2Н).

Пример 128.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(1-пирролидинил)пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 92%).

Температура плавления: 50°С.

Пример 129.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)пропил]-1пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (5, 2Н); 4,29 (т, 1Н); 4,05 (ц, 2Н); 3,79 (5, 3Н); 3,65 (т, 1Н);

3,50 (ΐ, 2Н); 3,23 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,69 (5, 3Н); 2,57 (т, 8Н); 2,46 (ΐ, 2Н); 2,34 (5, 3Н); 1,65 (т, 4Н); 1,37 (т, 3Н); 1,17 (т, 2Н); 0,95 (т, 2Н).

Пример 130.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)пропил]-1пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 41%).

Температура плавления: 174°С.

Пример 131.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(4-метил-1 -пиперазинил)пропил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси] этил] бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 43%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (5, 2Н); 4,27 (т, 1Н); 4,03 (ц, 2Н); 3,79 (5, 3Н); 3,65 (т, 1Н);

3,52 (ΐ, 2Н); 3,23 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,69 (5, 3Н); 2,53 (5, 6Н); 2,48 (т, 1Н); 2,29 (т, 8Н); 2,23 (ΐ, 2Н); 2,12 (5, 3Н); 1,63 (т, 2Н); 1,38 (т, 3Н); 1,17 (т, 2Н); 0,95 (т, 2Н).

Пример 132.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(4-метил-1 -пиперазинил)пропил]-1 -пиперидинил]-2оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Белое твердое вещество (выход = 89%).

Температура плавления: 174°С.

Пример 133.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(1-азетидинил)пропил]- 1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 23%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (5, 2Н); 4,26 (т, 1Н); 4,02 (ц, 2Н); 3,80 (5, 3Н); 3,68 (т, 1Н);

3.54 (ΐ, 2Н); 3,21 (ΐ, 2Н); 3,03 (ΐ, 4Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (5, 3Н); 2,53 (5, 6Н); 2,48 (т, 2Н); 2,47 (т, 1Н); 2,25 (ΐ, 2Н); 1,91 (цшп, 2Н); 1,60 (т, 2Н); 1,40 (т, 1Н); 1,18 (т, 4Н); 0,89 (т, 2Н).

Пример 134.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(1 -азетидинил)пропил]- 1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 93%).

Температура плавления: 65°С.

Пример 135.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(диметиламино)-пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 23%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (5, 2Н); 4,30 (т, 1Н); 4,02 (ц, 2Н); 3,79 (5, 3Н); 3,65 (т, 1Н);

3,52 (ΐ, 2Н); 3,21 (ΐ, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (5, 3Н); 2,53 (5, 6Н); 2,44 (т, 1Н); 2,14 (ΐ, 2Н); 2,09 (5, 6Н); 1,60 (т, 2Н); 1,38 (т, 3Н); 1,17 (т, 2Н); 0,91 (т, 2Н).

Пример 136.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-[3-(диметиламино)пропил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]-бензолсульфонамида фумарат.

Белое твердое вещество (выход = 99%).

- 40 008921

Температура плавления: 55°С.

Препарат СЧЬ.

1'-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил][4,4'-бипиперидин]-1карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 72, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата ^XXXIX, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 88%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,39 (т, 1Н); 3,98 (т, 4Н); 3,79 (8, 3Н); 3,70 (т, 1Н);

3,53 (1, 2Н); 3,20 (1, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,69 (8, 3Н); 2,61 (т, 2Н); 2,53 (8, 6Н); 2,43 (т, 1Н); 1,62 (т, 4Н); 1,38 (8, 9Н); 1,23 (т, 2Н); 1,01 (т, 4Н).

Пример 137.

№[2-(2-[4,4'-Бипиперидин]-1-ил-2-оксоэтокси)этил]-4-метоксиА,2,6-триметил-бензолсульфонамида трифторацетат.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата СXXI, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СЧЬ. был получен требуемый продукт в виде белой пены (выход = 99%).

Ή ЯМР (250 МГц, 0Ό₃0’Ν) δ: 7,00 (т широкая, 1Н); 6,74 (8, 2Н); 4,48 (т, 1Н); 4,05 (ф 2Н);

3,80 (8, 3Н); 3,75 (т, 1Н); 3,57 (1, 2Н); 3,35 (т, 2Н); 3,30 (1, 2Н); 2,92 (т, 3Н); 2,74 (8, 3Н); 2,57 (8, 6Н);

2,48 (т, 1Н); 1,89 (т, 2Н); 1,71 (т, 2Н); 1,43 (т, 4Н); 1,10 (т, 2Н).

Препарат СЬ.

[2-[1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-пиперидинил]этил]метил-карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 72, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СXIV, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 82%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,32 (т, 1Н); 4,04 (ф 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,69 (т, 1Н);

3,56 (1, 2Н); 3,21 (1, 2Н); 3,19 (т, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,74 (8, 3Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,46 (т, 1Н);

1,65 (т, 2Н); 1,38 (8, 9Н); 1,34 (т, 3Н); 1,01 (т, 2Н).

Пример 138.

4-МетоксиА,2,6-триметилА-[2-[2-[4-[2-(метиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СЬ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 99%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,25 (т, 1Н); 4,05 (ф 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н);

3,55 (1, 2Н); 3,19 (1, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,51 (8, 6Н); 2,48 (т, 3Н); 2,24 (8, 3Н); 1,59 (т, 2Н); 1,52 (т, 1Н); 1,34 (т, 2Н); 0,92 (т, 2Н).

Пример 139.

4-МетоксиА,2,6-триметилА-[2-[2-[4-[2-(метиламино)этил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Способом, аналогичным примеру 73, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 138, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 99%).

Температура плавления: 50°С.

Препарат СЫ.

[1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-пиперидинил]карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 72, используя в качестве исходного соединения трет-бутил-(4пиперидинил)карбамат, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 66%).

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 4,04 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,52 (т, 4Н); 3,22 (1, 2Н); 2,95 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,67 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н); 1,72 (т, 2Н); 1,38 (8, 9Н); 1,26 (т, 2Н).

Пример 140.

№[2-[2-(4-Амино-1-пиперидннил)-2-оксоэтокси]этил]-4-метокси-Ц2,6-1риметилбензолсульфонамнд.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXIX, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СЬ, был получен требуемый продукт в виде желтого масла (выход = 86%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,13 (т, 1Н); 4,05 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,60 (т, 1Н);

3,55 (1, 2Н); 3,46 (т широкая, 2Н); 3,22 (1, 2Н); 2,89 (т, 2Н); 2,70 (8, 3Н); 2,67 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н);

1,74 (т, 2Н); 1,51 (т, 2Н).

- 41 008921

Пример 141.

4-Метокси-Ц2,6-триметил-№[2-[2-[4-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси|этил|бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХ1, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 140, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 40%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,13 (т, 1Н); 4,05 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н);

3,50 (1, 2Н); 3,22 (1, 2Н); 2,91 (т, 4Н); 2,70 (8, 3Н); 2,60 (т, 2Н); 2,51 (8, 6Н); 1,85 (т, 8Н); 1,45 (т, 2Н); 0,96 (т, 2Н).

Пример 142.

4-Метокси-Ц2,6-1риметил-№[2-[2-[4-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1-пиперидинил]-2оксоэтокси|-этил|бензолсульфонамида бис-(трифторацетат).

Смесь 140 мг (0,26 мМ) соединения, полученного согласно примеру 141, и 4 мл раствора 6% трифторуксусной кислоты в воде взбалтывали до полного растворения. Раствор заморозили и высушили сублимационной сушкой, в результате было получено 200 мг нужного продукта в виде белого твердого вещества (количественный выход).

Температура плавления: 70°С.

Способами, аналогичными процедуре получения препарата СЫ и примерам 140-142, используя в качестве исходного соединения трет-бутилметил(4-пиперидинил)карбамат, были получены следующие соединения.

Препарат СЬП.

[1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-пиперидинил]метилкарбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Бесцветное масло (выход = 49%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,38 (т, 1Н); 4,32 (т, 1Н); 4,07 (т, 2Н); 4,01 (т, 1Н);

3.80 (8, 3Н); 3,74 (т, 1Н); 3,54 (т, 2Н); 3,23 (1, 2Н); 2,93 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,63 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н);

1.53 (т, 4Н); 1,39 (8, 9Н).

Пример 143.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-(метиламино)-1-пиперидинил]-2-оксоэтокси|этил]-бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 99%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,18 (т, 1Н); 4,08 (т, 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,68 (т, 1Н);

3.54 (1, 2Н); 3,23 (1, 2Н); 2,95 (т, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,67 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н); 2,42 (8, 3Н); 1,85 (т, 2Н); 1,25 (т, 2Н).

Пример 144.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[метил(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1пиперидинил|-2-оксоэтокси| этил| бензолсульфонамид.

Бесцветное масло (выход = 34%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,30 (т, 1Н); 4,10 (ф 2Н); 3,80 (8, 3Н); 3,67 (т, 1Н); 3,52 (1, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 3,21 (1, 2Н); 2,88 (т, 1Н); 2,75 (т, 2Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,49 (т, 1Н); 2,14 (8, 3Н); 2,05 (8, 3Н); 1,89 (т, 2Н); 1,45 (т, 8Н); 1,23 (т, 2Н).

Пример 145.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-[4-[метил(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1пиперидинил|-2-оксоэтокси| этил| бензолсульфонамида бис(трифторацетат).

Бесцветное масло (выход = 99%).

'Н ЯМР (250 МГц, ί.Ό₃ί.’Ν) δ: 6,75 (8, 2Н); 4,62 (т, 1Н); 4,06 (т, 2Н); 3,97 (т, 2Н); 3,92 (т, 1Н);

3.81 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н); 3,59 (т, 3Н); 3,30 (1, 2Н); 3,05 (т, 1Н); 2,74 (8, 3Н); 2,71 (ά, 3Н); 2,63 (8, 3Н); 2,70-2,55 (т, 3Н); 2,53 (8, 6Н); 2,27 (т, 4Н); 1,97 (т, 4Н); 1,62 (т, 2Н).

Препарат СЬШ.

4-[[1-[(1,1 -Диметилэтокси)карбонил]-4-пиперидинил] метил] -1 -пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ЬХХ1, используя в качестве исходных соединений трет-бутиловый эфир 4-формил-1-пиперидинкарбоновой кислоты и бензиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 26%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,31 (т, 5Н); 5,11 (8, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 3,64 (т, 4Н); 2,75 (т, 8Н); 1,89 (т, 1Н); 1,70 (т, 2Н); 1,39 (8, 9Н); 1,04 (т, 2Н).

Препарат СЫУ.

4-(4-Пиперидинилметил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата ХХ1Х, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СЬШ, был получен

- 42 008921 требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 83%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,35 (т, 5Н); 5,00 (8, 2Н); 3,35 (т, 4Н); 2,95 (т, 2Н); 2,46 (т, 2Н); 2,30 (т, 4Н); 2,11 (т, 2Н); 1,65 (т, 3Н); 0,98 (т, 2Н).

Препарат С^.

4-[[1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4пиперидинил]метил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 72, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата СЬШ, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 70%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 7,35 (т, 5Н); 6,80 (8, 2Н); 5,07 (8, 2Н); 4,25 (т, 1Н); 4,05 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,68 (т, 1Н); 3,53 (1, 2Н); 3,30 (т, 4Н); 3,21 (1, 2Н); 2,88 (т, 1Н); 2,69 (8, 3Н); 2,53 (8, 6Н);

2.51 (т, 1Н); 2,31 (т, 4Н); 2,27 (т, 2Н); 1,70 (т, 3Н); 0,95 (т, 2Н).

Пример 146.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(1-пиперазинил-метил)-1-пиперидинил]этокси]этил]бензолсульфонамид.

Способом, аналогичным процедуре получения препарата XXXV, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное в соответствии с процедурой получения препарата С^V, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 93%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,25 (т, 1Н); 4,05 (ц, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,54 (т, 1Н);

3.51 (1, 2Н); 3,23 (1, 2Н); 2,87 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,66 (т, 4Н); 2,53 (8, 6Н); 2,50 (т, 1Н); 2,46 (т, 4Н); 2,05 (6, 2Н); 1,74 (т, 3Н); 0,98 (т, 2Н).

Пример 147.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-(1-пиперазинил-метил)-1-пиперидинил]этокси]этил]бензолсульфонамида фумарат.

Способом, аналогичным примеру 73, используя в качестве исходного соединения соединение, полученное согласно примеру 146, был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 93%).

Температура плавления: 85-87°С.

Препарат С^VI.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир.

Способом, аналогичным примеру 70, используя в качестве исходного соединения этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты, был получен требуемый продукт в виде бесцветного масла (выход = 89%).

'Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,17 (т, 5Н); 3,80 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н); 3,53 (1, 2Н); 3,29 (8, 3Н); 3,21 (1, 2Н); 2,99 (т, 1Н); 2,72 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,58 (т, 1Н); 2,53 (8, 6Н); 1,83 (т, 2Н); 1,44 (т, 2Н); 1,20 (1, 3Н).

Препарат С^VII.

1-[[2-[[(4-Метокси-2,6-диметилфенил)сульфонил]метиламино]этокси]ацетил]-4-пиперидинкарбоновая кислота.

Был приготовлен раствор 2,3 г (4,89 мМ) эфира, полученного в соответствии с процедурой получения препарата СЬ^ в 40 мл тетрагидрофурана, и к нему был добавлен раствор 246 мг (5,8 мМ) оксида лития в 3 мл воды. Смесь взбалтывали при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в 25 мл воды, подкислили до рН 2 Ν раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (95/5; об./об.). Было получено 1,6 г нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 74%).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,80 (8, 2Н); 4,10 (т, 1Н); 4,06 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,55 (т, 1Н); 3,53 (1, 2Н); 3,23 (1, 2Н); 2,98 (т, 1Н); 2,74 (т, 1Н); 2,70 (8, 3Н); 2,53 (8, 3Н); 2,50 (8, 6Н); 2,43 (т, 1Н); 1,85 (т, 2Н); 1,40 (т, 2Н).

Пример 148.

4-Метокси-^2,6-триметил-№[2-[2-оксо-2-[4-[1-оксо-2-(4-метил-1-пиперизинил)этил]-1пиперидинил]этокси]-этил]бензолсульфонамида бис(трифторацетат).

Был приготовлен раствор 0,65 г (1,47 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата С^VII. в 20 мл дихлорметана, и к нему было добавлено 0,25 мл оксалилхлорида. Смесь взбалтывали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло перенесли в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл ацетонитрила и при 0°С добавили 0,74 мл (1,47 мМ) 2М раствора триметилсилилдиазометана в гексане. Смесь взбалтывали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 10 мл хлороформа и по каплям добавили к раствору 147 мг (1,47 мМ) Ν

- 43 008921 метилпиперазина в 10 мл хлороформа в присутствии 10 мг хлорциклопентадиенилбис(трифенилфосфин)рутения(П) при 60°С. Реакционную смесь взбалтывали при 60°С в течение 30 мин, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана/метанола (85/15; об./об.). Из полученного маслянистого продукта получили соль прямым действием трифторуксусной кислоты с использованием процедуры, описанной в примере 142. Было получено 0,167 г нужного соединения в виде бесцветного масла (выход = 21%).

'Н ЯМР (300 МГц, С1);С\) δ: 6,75 (8, 2Н); 4,35 (т, 1Н); 4,04 (т, 2Н); 3,83 (8, 3Н); 3,81 (8, 2Н); 3,70 (т, 1Н); 3,58 (1, 2Н); 3,38 (т, 4Н); 3,30 (1, 2Н); 3,22 (т, 4Н); 2,95 (т, 1Н); 2,81 (8, 3Н); 2,74 (8, 3Н); 2,69 (т, 2Н); 2,56 (8, 6Н); 1,80 (т, 2Н); 1,45 (т, 2Н).

Пример 149.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамид.

Был приготовлен раствор 7 г (21 мМ) кислоты, полученной в соответствии с процедурой получения препарата III, в 50 мл хлороформа и 0,1 мл диметилформамида, и к нему по каплям был добавлен раствор 3,7 мл (42 мМ) оксалилхлорида в 8 мл хлороформа. Реакционную смесь взбалтывали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток от испарения перенесли в 20 мл хлороформа и медленно, при 0°С, добавили к раствору 4,04 г (22 мМ) 1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазина и 8,7 мл триэтиамина в 40 мл хлороформа. Реакционную смесь взбалтывали в течение 1 ч при 0°С, а затем прилили к 60 мл воды при температуре таяния льда. Полученную смесь экстрагировали 100 мл хлороформа, и органическую фазу промыли раствором бикарбоната натрия, а затем - водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. В результате был получен требуемый продукт в виде масла (выход = 81,7%), которое без дополнительной очистки использовали для получения соли под действием кислоты.

Пример 150.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дигидрохлорид.

Был приготовлен раствор 6 г (12 мМ) соединения, полученного согласно примеру 149, в 100 мл этанола, нагретого примерно до 65°С. Затем было добавлено 3,2 мл (36 мМ) концентрированной хлористоводородной кислоты примерно при 60°С. Быстро образовался осадок. После 2 ч взбалтывания при температуре окружающей среды суспензию охладили до 0°С и профильтровали через керамический фильтр. Выделенное твердое вещество промыли 10 мл холодного этанола, а затем 15 мл этилового эфира и высушили при пониженном давлении. В результате было получено 5,2 г искомой соли в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: >250°С.

Пример 151.

4-Метокси-Ы,2,6-триметил-Н-[2-[2-[4-(1-метил-4-пиперидинил)]-1-пиперазинил]-2-оксоэтокси]этил]бензолсульфонамида дифумарат.

Способом, аналогичным примеру 150, с использованием 2,5 эквивалентов фумаровой кислоты был получен требуемый продукт в виде белого твердого вещества (выход = 76%).

Температура плавления: 185°С.

- 44 008921

Таблица 1

ЕХ	Κι	Кг	Кз(К<)	к_э	X	Р	А	в	Соль
1	4-О-СН₃	2-СНз	6-СН₃	-СНз	N	2	(СН₂)₂	4	2ТРА
2	4-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	1з		2ТРА
3	4-О-СНз	2-СНз	6-СН₅	СНз	N	2	15	ч0
4	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	15	=0	2Е
5	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	15	.....0
6	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	15	......0	1Р
7	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СН,	N	2	15	-0	1Р
20	4-О-СН₃	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	-СН₂-	‘0	2Е
21	4-О-СНз	2-СН_э	6-СНз	-С₂Н₅	N	2	1а	44^й’	2Р
22	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-с₂н₅	N	2	(СН₂)з	-Ы(СНз)₂	2Е
23	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	1®	.....<3·-“’	1Е
24	4-О-СН₃	2-СНз	6-СНз	-с₂н₅	N	2	(СН₂)з	-О	2Р
25	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	с-Рг	N	2	(СН₂)₃	-О	2Р
26	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СН₃	N	2	1з	44	1Е
27	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-С₂Н₅	N	2	1з	44’	2Р
28	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	с-Рг	N	2	1з	414	2Е
29	4-О-СН₃	2-СНз	6-СНз	-СН₃	N	2	1з	4ΖΗ	2Р
30	4-О-СНз	2-СН,	6-СНз	ί-Рг	N	2	18	44	2Е
31	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	13	-<^Л-с_А	1Е
32	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	15	--^у1-С(СН_а)_л	2Е

- 45 008921

33	4-О-СНз	2-СНз	6-СН,	-СНз	N	2	-СН₂-	-([Τ/-™!	1Е
34	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	-(СН₂)з-	-И(СНэ)₂	2Е
35	4-О-СНз	2-С1	6-С1	СНз	N	2	15	43™·	2Е
36	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	СН₃	N	2	-(СН₂)₂-	-СЗ^с,,>	2Е
37	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	3	15		1Е
38	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	ί-Рг	N	2	15		2Е
39	4-О-СНз	2-СНз	6-СН₃	-СНз	N	2	18	__™ ⁴—' СИ,	1Е
40	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-С₂Н₅	N	2	(СН₂)₃	1 0	2Е
41	4-С1	2-С1	6-О-СНз	-СНз	N	2	15	—сн₃	2Е
42	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	15	43^са	1Е
43	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	15	.....©	1Е
44	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	18	А”· “А' Н^С СН₃	2ТЕА
45	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СН₃	N	2	(СН₂)₃	г~\ —сн_з	2Е
46	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	18	43^{н сл}	2Е
47	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СН₃	N	2	(СН_г)₃	'г:-'-¹¹:· О	2Е
48	4-О-СНз	2-СНз	6-СН₃	-СНз	N	2	13	--(~[\-С_Н(СН,)_г	2Е
49	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	•СНз	N	2	(СН₂)₂-СО-	—'ΐΖ \-^^СН з О	2ТЕА
50	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	(СН₂)₂	—-Н^?/	ЗЕ
51	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	С-Рг	N	2	1з	.....<3>	2Е
52	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-С₂Н₅	N	2	18	.....Ф	2Е
53	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	(СН₂)₂	—М(С₂Н₅)₂	1Е
54	4-Е	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	18		Осн.
55	4-Е	2-С1	6-0	-СНз	N	2	1э	43™'	2Е
56	4-Вг	2-С1	6-С!	-СН₃	N	2	15	—СНд	Осн.

- 46 008921

57	4-Вг	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	15		2Е
58	4-С1	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	18		Эсн,
59	4-С1	2-С1	6-С1	-СНз	N	2	1а	чЗ'^ск·	ΓΌ ΊΊ
60	4-С1	2-С1	6-СНз	-СНз	N	2	15		Осн.
61	4-С1	2-С1	6-СН₃	-СНз	N	2	18	О™·	2Р
62	4-О-СНз	2-СНз	3,6-с1ЮНз	СНз	N	2	15		Осн.
63	4-О-СНз	2-СНз	З.б-сИСНз	-СНз	N	2	18		25
64	4-О-СНз	2-СНз	6-СН₃	-СНз	N	2	(СН₂)з	О-	Осн.
65	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	(СН₂)з	Ч2/”-^сн=	Осн.
66	4-О-СН₃	2-СНз	6-СНз	-СНз	N	2	(СН₂)з		2Е
67	4-О-СН_э	2-СН₃	6-СНз	-СНз	N	2	1а	~О~^н	2ТЕА
68	4-О-СНз	2-СН,	6-СНз	-СНз	N	2	18	/=М —С>^нн-	Осн.
69	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-СНз	N	2	18	/=Ν	1Р
I 70	4-О-СН₃	2-СН₃	6-СН₃	-СНз	СН	2	-С(СНз)₂-СН₂-	-Ы(СНз)₂	1ТРА
71	4-О-СНз	2-СН_э	6-СНз	-СНз	СН	2	-СН(ОН)-СН₂-	-Ν(ΟΗ₃)₂	1ТЕА
72	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	СН	2	15	г~\ —\	Осн.
73	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СН₃	СН	2	15	г~\	1Р
74	4-О-СНз	2-СНз	5-СНз	-СН,	СН	2	18	Ч3'-^зн-	1Р
75	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	сРг	СН	2	15	-(^/^СНз	2Р
76	4-О-СН₃	2-СН₃	6-СНз	-СН₃	СН	2	(СН₂)_г	№	1Р
77	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-СНз	СН	2	15	---СН {СН₃) _г	1Р
78	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-С₂Н₅	СН	2	(СН₂)₂	-С	1Р
79	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	сРг	СН	2	(СН₂)₂	-о	11=
80	4-О-СН₃	2-СНз	6-СНз	-СНз	СН	2	(СН₂)₂		2Р
81	4-О-СНз	о г-и	6-СНз	-СНз	СН	2	[СН₂)_г	_хсн₃ —ЬЦ	1Е
								сщсн_э;_г
82	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-СНз	СН	2	Ы(СНз)-		1Е

- 47 008921

83	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	СНз	сн	2	1®	—сн(сн₃)_;	1Р
84	4-О-СНэ	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	15	—	1Г
85	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	15	—/^н~\!	1Е
88	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	(СН₂)₂	---г/ \	1Е
87	4-О-СН,	2-СН₃	6-СНз	СНз	сн	2	-С(СНз)₂-СН_г-		1Р
88	4-О-СНэ	2-СНз	6-СНз	-С₂Н₅	сн	2	1$	~О'^снз	1Е
89	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-СНз	сн	2	1з	—-к'' ^снз О	1Е
90	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	сРг	сн	2	15	—	1Е
91	4-С!	2-С1	3-СНз	-СНз	сн	2	15	—<0у-сн_э	1Е
92	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	(СН₂)₂-	-^н0	1Е
93	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	сн	2	(СН₂)₂	-М(СН_Э)₂	1Е
94	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	сн	2	1®	ЧЗ^{н сн}=	1Е
95	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	СНз	сн	2	-СН₂-		1Е
96	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	-сн₂-	/~\ --Ν\___ С₂н₅	1Е
97	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	сРг	сн	2	СН₂-	/^\ — __ К—СН_Э	2Р
98	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-с₂н₅	сн	2	-СН₂-	ЛА	2Р
99	4-О-СНз	2-С1	6-С1	-СНз	сн	2	-СН₂-	—м сн_э	2Е
100	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	-С(СНз)₂-СН₂-	-о	1ТЕА
101	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	-С(СНз)₂-СН₂-	-С	1Е
102	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	(СН₂)₂	сн, —»< ³ с_гн₅	1Е
103	4-О-СНз	2-СНэ	6-СНэ	-СНз	сн	2	(СН₂)_г	-Г4(С_гНз)_г	1Е
104	4-О-СНз	2-СНз	е-снз	Рг	сн	2	(СН₂)₂		1Е
105	4-О-СНз	2-СНз	6-СНз	-СНз	сн	2	С(СН₃)₂-СН₂-	—\) АУ	1Е
106	4-О-СНз	2-СН₃	6-СНз	-СНз	сн	2	(СН₂)₂	]/ \-'^СН3 <у	2Е

- 48 008921

4-О-СН

1ТГА

1ТРА

4-О-СНз

4-О-СН

4-О-СНз

4-О-СН

4-О-СН,

4-О-СН

4-О-СН,

4-О-СН

4-О-СНз

-мс₂н₅₂

-Н(СН₃)₂

- 49 008921

131

4-О-СНз

2-СН₃

6-СНз

-СНз

СН

2

(СНг)з

Л'“\ —Ν Ν— СН, V-/ ³

Осн.

132

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

СНз

СН

2

(СН₂)з

—1/ \т—сн₃

2Е

133

4-О-СН₃

2-СН₃

8-СНз

-СНз

СН

2

(СН_г)₃

~<3>

Осн.

134

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

СНз

сн

2

(СН_г)з

-«о

1Е

135

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

сн

2

(СН_г)з

-Н(СНз)₂

Осн.

136

4-О-СНз

2-СН₃

6-СНз

СНз

сн

2

(СНг)з

И(СНз)_г

1Е

137

4-О-СНз

2-СНз

5-СНз

СНз

сн

2

1з

1ТЕА

138

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

сн

2

(СН_г)₂

-МН(СНз)

Осн.

139

4-О-СН₃

2-СНз

6-СНэ

^СНз

сн

2

(СН_г)_г

ΝΗ(ΟΗ₃)

1Е

140

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СН,

сн

2

15

ΝΗ₂

Осн.

141

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

сн

2

-ΝΗ-

Осн.

142

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СН₃

СН

2

-ΝΗ-

2ТЕА

143

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

СН

2

15

-ΝΗ(ΟΗ₃)

Осн.

144

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

СН

2

-Ν(ΟΗ,)-

Осн.

145

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СН,

СН

2

-Ν(ΟΗ₃)-

2ТРА

146

4-О-СНз

2-СН₃

6-СНз

-СНз

СН

2

-СН₂-

--ΐ/ —Η

Осн.

147

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

СН

2

-СН_г-

—Н

1Е

148

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

СН

2

-СО-СН₂-

—N ы —СН, ³

2ТЕА

149

4-О-СНз

2-СН₃

6-СНз

-СН₃

N

2

1з

Осн.

150

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

N

2

1з

-0_П-^сн,

2НС1

151

4-О-СНз

2-СНз

6-СНз

-СНз

N

2

—Г/ч

^2Р

обозначает одинарную связь, ТЕА означает, что соединение находится в форме соли с трифторуксусной кислотой, Г означает, что соединение находится в форме соли с фумаровой кислотой, НС1 означает, что соединение находится в форме соли с хлористоводородной кислотой.

Биологическая активность.

Анальгезирующие свойства соединений согласно настоящему изобретению были оценены на мышах с использованием теста с болевой реакцией, вызванной формалином (ЫиЬа1а. Μ., ОйкиЬо, Т., Така11а81и. Н. & К. 1пок1. Μοάίίίβά Гогтайп 1С81: сЬагас1сг18(1с Ь1рйа81с раш ге8роп8е. Раш, 38, 347-352). В общих чертах формалин (0,92% в физиологическом растворе) вводили в заднюю лапу, и период зализывания лапы, который отражает интенсивность боли, был зарегистрирован от 0 до 5-й мин (1-я фаза) и от 15- до 30-й мин (2-я фаза) после инъекции. Согласно этому тесту ингибирование второй фазы зализывания, вызванного формалином, равно 43% в случае соединения 4, введенного перорально в дозе 3 мг/кг, и 40% - в случае соединения из примера 6, введенного перорально в дозе 1 мг/кг.

Эти результаты демонстрируют значительное снижение болевой реакции после введения соединений согласно настоящему изобретению.

После получения результатов предыдущего теста соединения согласно настоящему изобретению были подвергнуты испытанию с целью демонстрации их механизма действия и участия в этом механизме Βι-рецептора брадикинина.

- 50 008921

В этом испытании используют пупочную вену человека, и его проводят в соответствии со следующим протоколом.

Участки пуповины человека длиной 15-25 см получали сразу же после рождения и немедленно помещали в колбу, содержащую раствор Кребса, имеющий следующий состав (в мМ): 119 №С1; 4,7 КС1; 1,18 КН₂РО₄; 1,17 Мд§0₄; 25 №НС’0₃₁; 2,5 СаС1₂; 5,5 глюкозы; 0,026 ЭДТА, а затем хранили при 4°С.

Пуповину рассекали в растворе Кребса и выделяли пупочную вену. Вену очищали от всех соединенных с ней тканей и разрезали на небольшие кольца шириной 3-4 мм. Эндотелий осторожно удаляли посредством введения в просвет сосуда тонкого катетера №1, которому были приданы легкие абразивные свойства.

Для того чтобы индуцировать экспрессию В1-рецептора брадикинина, сегменты вены инкубировали при 37°С в камере объемом 25 мл в течение 16 ч в культуральной среде ЕМЕМ, оксигенировавшейся смесью 95% О₂+5% СО₂, к которой были добавлены антибиотики: пенициллин 10.000 МЕ/мл и стрептомицин 10.000 МЕ/мл. На следующий день венозные кольца прикрепляли к подставке из нержавеющей стали, соединенной с изометрическим датчиком, и помещали в камеру для изолированных органов объемом 8 мл, термостатировавшуюся при 37°С и содержавшую раствор Кребса, оксигенировавшийся смесью 95% О2+5% СО2.

После периода покоя, равного 1 ч, в течение которого кольца 5-6 раз промывали раствором Кребса (температура которого поддерживалась равной 37°С в течение всей процедуры и который оксигенировали смесью 95% О₂+5% СО₂), вену постепенно подвергали нагрузке, равной 1 г. Когда нагрузка становилась стабильной (примерно через 45 мин), раствор Кребса заменяли раствором с повышенной концентрацией калия (КР88; при температуре 37°С) того же состава, но содержавшим 125 мМ КС1 и не содержавшим №С1.

После серии промывок, периодов покоя и повторных нагрузок определяли максимальное сокращение каждого сегмента при дополнительной деполяризации раствором КР88.

После нового периода покоя, в течение которого нагрузку, равную 1 г, постоянно повторяли, в камеру для изолированных органов добавили следующие соединения: Мепирамин (1 мкМ), Атропин (1 мкМ), Индометацин (3 мкМ), ΕΝΆ (30 мкМ), Каптоприл (10 мкМ), ИЬ-Триптофан (1 мкМ) и Нифедипин (0,1 мкМ).

Через 20 мин в камеру для изолированных органов добавляли исследуемое вещество или растворитель. Вещество исследовали в концентрации 10 мкМ; если обнаруживался значительный уровень активности, исследование проводили при меньших концентрациях (например: 1-0,1-0,01 мкМ).

После инкубации в течение 15 мин вызывали сокращение сегментов вен посредством добавления в камеру возрастающих концентраций дез-Арг10-каллидина (от 0,1 до 30.000 нМ).

С использованием метода наименьших квадратов были рассчитаны значения ЕС₅₀ (эффективные концентрации агонистов, необходимые для вызова 50% от максимальной реакции, полученной с помощью КР88).

Значения рК_в=[-1одК_в] были получены из уравнения

К_в=[А]/(отношение концентраций-1), где [А] - концентрация антагониста;

(отношение концентраций) представляет собой отношение ЕС50 в присутствии антагониста и ЕС50 в отсутствие антагониста.

Согласно этому испытанию соединения настоящего изобретения, указанные в описании, продемонстрировали значения рКв, превышавшие 7.

В качестве примера значения рКв для некоторых соединений согласно настоящему изобретению приведены в табл. 2.

Таблица 2

Пример	13	19	21	32	33	45	46
рКв	8,4	7,5	7,8	9,2	8,6	7,9	8,6
Пример	74	76	77	79	84	89	99	120
рКв	9	8	8,5	8,1	9,2	8,1	8	7,6

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных форм боли, таких как воспалительная гипералгезия, аллодиния, невропатическая боль, связанная, например, с диабетом, с невропатиями (сдавление седалищного нерва, люмбаго), с любой формой травмы, хирургическими операциями (удаление зубов, удаление миндалин), интерстициальным циститом, воспалительными заболеваниями толстого кишечника или раком.

Соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать для лечения любой патологии, связанной с миграцией нейтрофилов, например синдрома острого респираторного дистресса, псориаза, хронических обструктивных заболеваний легких, воспалительных заболеваний, в частности воспалительных заболеваний толстого кишечника, ревматоидного полиартрита.

- 51 008921

Активность соединений согласно настоящему изобретению, доказанная во время проведения биологических тестов, является показателем анальгезирующих свойств и допускает их обоснованное использование для терапии.

Согласно настоящему изобретению предлагается использование соединений формулы I и их солей с нетоксичными кислотами, предпочтительно их фармацевтически приемлемых солей, в качестве активных ингредиентов в лекарственных средствах, предназначенных для лечения млекопитающих, преимущественно людей, страдающих от боли или некоторых заболеваний, в целом характеризующихся массивной миграцией нейтрофилов.

Среди заболеваний, которые можно лечить посредством введения терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I, следует указать воспалительную гипералгезию, невропатическую боль, боль, связанную с травмой или раком, воспалительными заболеваниями толстого кишечника, ревматоидным полиартритом, псориазом, хроническими обструктивными заболеваниями легких и острым респираторным дистресс-синдромом.

Изобретение также относится к способу лечения боли или вышеуказанных заболеваний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I нуждающимся в этом пациентам.

Доза активного ингредиента зависит от способа введения и типа патологии; она обычно составляет от 0,05 до 10 мг/кг веса пациента. В зависимости от целей лечения соединения формулы I или их соли можно сочетать с другими активными ингредиентами или в смеси со стандартными наполнителями.

Для получения быстрого эффекта, прежде всего при лечении острой боли, способ введения лекарственного препарата предпочтительно является инъекцией, например внутримышечной или подкожной. В случае хронической боли лекарственный препарат можно вводить в виде стандартных галеновых композиций, например перорально в форме капсул или таблеток, в которых соединение согласно настоящему изобретению сочетается с наполнителями, известными специалистам в данной области техники, или использовать в форме липких пластырей, в которых соединение согласно настоящему изобретению сочетается с наполнителями, известными специалистам в данной области техники, для обеспечения трансдермального проникновения активного ингредиента.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное бензолсульфонамида, характеризующееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из:

а) соединений формулы где каждый из радикалов К₁, Л₂, Л₃, Л₄ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С1-С3алкильных групп, С1-С₃алкоксильных групп, СЕ₃- или ОСЕ₃-групп,

Л_а представляет собой С1-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С₂-С₅алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СО-№Н-СН₂-группу,

X представляет собой СН-группу или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной группой, или линейную или разветвленную С1-С₅алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы при условии, что А и X не являются одновременно атомами азота,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С₄алкильными группами;

б) кислотных аддитивных солей соединений формулы I.
2. Производное по п.1, отличающееся тем, что Υ представляет собой С3-С5алкиленовую группу, в цепь которой включен атом кислорода, предпочтительно -СН2-СН2-О-СН2-группу.
3. Производное по п.1 или 2, отличающееся тем, что Л₂ и Л₃ представляют собой метильные группы в положении 2,6 ароматического кольца.
4. Способ получения производного бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованного в п.1, и его аддитивных солей, включающий в себя:

- 52 008921

а) реакцию кислоты формулы где каждый из радикалов Κι, К₂, К₃, К₄ независимо представляет собой один или несколько атомов или групп атомов, выбранных из атома водорода, атомов галогенов, С1-С3алкильных групп, С1-С₃алкоксильных групп, СЕ₃- или ОСЕ₃-групп,

К_а представляет собой С1-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СΟ-NН-СН₂-группу, с азотсодержащим гетероциклом формулы где X представляет собой СН или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной группой, при условии, что X не является атомом азота, или линейную или разветвленную С1-С₅алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4алкильными группами, при условии, что если имеется незамещенный атом азота, этот атом азота защищен аминозащитной группой, в растворителе, в присутствии активаторов, при температуре, находящейся между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя в течение примерно 2-15 ч, с получением амида формулы где Κι, Κ₂, Κ₃, Κ₄, К_а, Υ, ρ, X, А и В имеют такие же значения, как и у исходных продуктов;

б) при необходимости, удаление аминозащитных групп;

в) при необходимости, получение аддитивной соли с минеральной или органической кислотой соединения формулы I.
5. Способ получения производного бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованного в п.1, и его аддитивных солей, включающий в себя:

а) реакцию кислоты формулы где каждый из радикалов Κ1, Κ2, Κ3, Κ4 независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, С1-С₃алкильную группу, С1-С₃алкоксильную группу, СЕ₃- или ОСЕ₃-группу,

К_а представляет собой С1-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С2-С5алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, ненасыщенную С₂-С₄алкиленовую группу или -СН₂-СΟ-NН-СН₂-группу, с хлорирующим агентом с получением хлорангидрида кислоты формулы где Κι, Κ₂, Κ₃, Κ₄, К_а и Υ имеют те же значения, что и в исходном соединении;

б) реакцию хлорангидрида кислоты формулы Па с амином формулы III, определенной в п.4, с получением соединения формулы I;

в) при необходимости, получение аддитивной соли с минеральной или органической кислотой соединения формулы I.
6. Способ получения производного бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованного в п.1, и его аддитивных солей, включающий в себя:

- 53 008921

а) реакцию кислотного соединения формулы где К_а представляет собой С1-С₄алкильную группу,

Υ представляет собой насыщенную С₂-С₅алкиленовую группу, в цепь которой может быть включен атом кислорода, а Ζ_α представляет собой аминозащитную группу, с азотсодержащим гетероциклом формулы где Х представляет собой СН или атом азота, р равно 2 или 3,

А представляет собой одинарную связь, атом азота, который может быть замещен метильной группой, при условии, что Х не является атомом азота, или линейную или разветвленную С1-С5алкиленовую группу, которая может быть гидроксилирована или в которой один из атомов углерода окислен до кетоновой группы,

В представляет собой азотсодержащий гетероцикл или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С₄алкильными группами, при условии, что если присутствует незамещенный атом азота, то он защищен аминозащитной группой, отличающейся от аминозащитной группы, использованной для защиты кислотного соединения VII, в растворителе, в присутствии активаторов, при температуре, находящейся, как правило, между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя, в течение примерно 2-15 ч, с получением амида формулы где Ζ_α, К_а, Υ, р, Х, А и В имеют такие же значения, как в исходных соединениях;

б) удаление аминозащитной группы Ζ_α с получением вторичного амина формулы где К_а, Υ, р, Х, А и В имеют такие же значения, как в предыдущем соединении;

в) реакцию полученного вторичного амина формулы !Х с бензолсульфонилхлоридом формулы где каждый из радикалов К₂, К₃, К₄ независимо представляет собой атом водорода или галогена,

С1-С₃алкильную группу или С1-С₃алкоксигруппу, СЕ₃- или ОСЕ₃-группу, в растворителе, в присутствии апротонного органического основания, при температуре между примерно 0 и 50°С, в течение примерно 1-3 ч, с получением сульфонамида формулы где К₁, К₂, К₃, К₄, К_а, Υ, р, Х, А и В имеют такие же значения, как в исходных соединениях;

г) если необходимо, удаление аминозащитных групп;

д) если необходимо, получение аддитивной соли с минеральной или органической кислотой производного формулы I.
7. Терапевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно производное бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованное в любом из пп.1-3, или по меньшей мере одну из его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, в комбинации по меньшей мере

- 54 008921 с одним физиологически приемлемым наполнителем.
8. Применение производного бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованного в любом из пп.1-3, или одной из его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
9. Применение производного бензолсульфонамида формулы I, охарактеризованного в любом из пп.1-3, или одной из его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний.