CZ342397A3 - Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu - Google Patents

Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu Download PDF

Info

Publication number
CZ342397A3
CZ342397A3 CZ973423A CZ342397A CZ342397A3 CZ 342397 A3 CZ342397 A3 CZ 342397A3 CZ 973423 A CZ973423 A CZ 973423A CZ 342397 A CZ342397 A CZ 342397A CZ 342397 A3 CZ342397 A3 CZ 342397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
mmol
reaction
compounds
Prior art date
Application number
CZ973423A
Other languages
English (en)
Inventor
Ho-Jane Shue
Neng-Yang Shih
David J. Blythin
Xiao Chen
Wing C. Tom
John J. Piwinski
Kevin D. Mccormick
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/432,739 external-priority patent/US5719156A/en
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ342397A3 publication Critical patent/CZ342397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká rodiny sloučenin použitelných jako antagonisté neurokininových receptorů. Zejména se jedná o antagonisty receptorů neurokimn-1 (NKJ . Některé z nich mohou být antagonisty receptorů neurokininu-l (NKJ a receptorů neurokininu-2 (NKř) , což znamená, že se jedná o duální antagonisty receptorů NK^/NK,. Některé z nich mohou být také antagonisty receptorů neurokinm-2 (NKJ . Některé z nich mohou být také antagonisty receptorů neurokinin-3 (NK3) .
Dosavadní stav techniky
Neurokininové receptory se nalézají v nervovém systému a oběhovém systému a periferních tkáních savců a proto se účastní mnoha různých biologických procesů. 0 antagonistech neurokimnového receptorů se proto očekává, že je lze použít pro léčeni nebo prevenci různých onemocnění savců, jako například astma, kašel, bronchospasma, zánětlivá onemocnění jako je artritida, stavy centrální nervové soustavy jako je migréna a epilepsie, onemocněni CNS jako je úzkost a různá gastrointestinální onemocnění jako je Crohnova nemoc.
Konkrétně bylo o NK-1 receptorech uvedeno, že se účastní mikrovaskulárního prosakování a sekrece sliznic a NK-2 receptory byly spojeny se stahováním hladkého svalstva, díky čemuž jsou antagonisté receptorů NK-1 a NK-2 zejména využitelné pro léčeni a prevenci astma.
Podstata vynálezu
Shrnuti vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I):
kde každé X je nezávisle 0, (H,H), NRd nebo S; n je 0 až 2, u je 0 až 2, 1 je 0 až 2, je 1 a y je 1 až 3, nebo jem2ayje0;
že ne více než jedno
Re ve skupině tím,
je jiné než H;
každé je nezávisle až 6 ;
až alkyl,
Λ
N x
Rb
O
II —C—N-Rb
Ra
O
0Ra
Rfl O
I II
N C Rb _CN
V je
V je každé
Cj až
o
II -O—C—Ra
) —N-C-ORa .
I že
—-0-C—N-Rb ?
C\ až C6 alkyl nebo (CH2)aORa s tím, jiné než H;
R* a Rj, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávajjcí z H, benzylu,
Ce alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, substituovaného benzylu, allylu, nebo pokud jsou připojeny k témuž atomu dusíku, pak Ra a Η,, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4 až 7 členný kruh;
Rd je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, az C6 alkylu, CN, 0Ra, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu nebo a ’ allylu;
kde každé Ri a R. jsou nezávisle H, C1 až Cs alkyl, CF3,
Cl, Br, , i, F, NO2, QRa., CN, NRA- 0 II 0 II
c- Ra - 0—C-Ra
0 Ra Rb o Ra o O O Ra
II 1 1 H 1 H >1 II 1
—O —c- -N—Rb —N-C-ORa , —N-C-Rb —c- 0Ra —C—N-Rb
3i θ o
W // -S —NHRa a kde Ra není H ve
O
U -s —Ra
Rb O i II —N-C-ORb, nebo pokud / a R: jsou na sousedních uhlíkových atomech kruhu, pak mohou tvořit
kde η' jel nebo 2; 0 a každé R3 je nezávisle H, Cx až C6 alkyl, CF3, C2F5,
Ra
O
II -O—C— Ra
O Rb
II l
-C—N-Rb
Cl, Br, 1, or F, ORa, OCF3, nebo fenyl;
nebo substituovaný heteroaryl,
ArT je heteroaryl
Ar2 je heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl,
Ri
R?
Ri z je
n
každé ív je nezávisle vybrár io ze skupiny sestávající z H, OH,
0
II
—c- -R3
Cj až C6 alkylu, - (CH2) al-R4, kde η. ίθ 1 až 6 s tím, že pokud ηΣ
je 1, R4 není OH ani NRJ^, také s tím, že pokud R, je CT až C6
alkyl, pak mohou být k dusíku připojeny dva F^, čímž vznikne kvarterní sůl; a n5 je 1 nebo n5 je 2 s tím, že každé n5 je nezávisle Cj až C6 alkyl;
Pj a p, jsou každé nezávisle 1 až 4 s tím, že p, a p3 jsou dohromady 2 až 6;
R6 je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl, substituovaný heterocykloalkyl,
n
X3 je O, NRd nebo S;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Všechny proměnné v uvedených vzorcích jako je Z, R1, R, a R3 mají stejný význam v celé přihlášce pokud není výslovně uvedeno jinak.
Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém X je 0, (H,H) a přinejmenším jedno X je O.
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) ve k terém obě X jsou O.
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém je 0, m je 1 a y
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém n je 1 obecného (I) sloučeniny
Také preferovány vzorce ve j sou f
kde Q je N nebo CH;
každé Xx je nezávisle O, S nebo NRu;
každé X2 je nezávisle CH nebo N; a n4 je 0 nebo 1 .
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) , kterém Ar, je ve
ve
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém Z je
Také kterém
jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) , ve
Z je
Také kterém Ar, je jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) , obě X jsou O, 1 je 0, m je 1, y je 1, n je 1, u je ve a
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce ve kterém Ar2 je
kde n4 je 0 nebo 1 .
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce ve kterém Z je
Také jsou kterém Z je
(I) r ve
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém Z je
Také jsou
vzorce (I) ,
ve kterém R6 je
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce
ď) ve kterém R, je H, Pj a p2 jsou 2, Arx a Ar2 jsou obě
• «
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce kterém Rs je
, ve
sloučeniny vzorců:
Příkladem sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou
nebo sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z
Η H
nebo sloučenina vybraná ze skupiny sestávající
kde Z je
nebo sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z
chs cf3 ci d
ci ci
ci ci
Cl Cl
N
H O θ αΝ>Ν z<
s*3 W CHa
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
a ci ci ci
a ci
* t » «
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
HO n
Cl Cl
Cl Cl
Μ Ο >—. η
Cl CI
Cl CI
Cl C1
O -ť· Z. -J
Cl Cl
OH
Cl Cl
Rc = CH3, isobutyl. -(CH^-COOH, -(CH^m-OH. -(CH^-CONHs. n, = 1-6
Rc = CH3. isobutyl. -<CHJnl -COOH. -(CH^-OH. -(CH2)n1-CONH3. n, = 1-6
Rc = -(CHjjnj-OH, -(CHsJm-COOH,
Rc = -{CH2)M-COOH.
-(CH2)n!-COOH nt = 1-6, Π2 = 2-6
-(CH2)nl-COOH
Π) = 1*6. n2 = 2-6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se dále týká způsobu vyvolání neurokininového antagonismu, který zahrnuje podávání neurokininově antagonisticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, který to potřebuje.
Vynález se dále týká způsobu léčeni chronických nemoci dýchacích cest jako je astma a alergie, zánětlivých nemocí jako je zánět střev, lupénka, fibrositosa, osteoartritida a revmatická artritida, migrény, nemoci centrálního nervového systému jako jsou deprese, psychózy, demence a Alzheimerova
nemoc, Downova syndromu, neuropathie, roztroušené sklerózy,
J-v +— —< 1 r», i η V ' * -r~^ ^4. LdXH< <,11
4- Ί
V· u to i in li η n i c h odmítnuti transplantátu, sys temického lupus erythrematosus, nemocí gastrointestinálniho traktu jako je Crohnova nemoc a vředová kolitida, nemoci funkce ledvin,- oběhových nemocí jako je angína, Raynaudovy nemoci, kašle a bolesti. Zejména se vynález dále týká způsobu léčení astma, který zahrnuje podáváni antiastmaticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, který to potřebuje.
Podrobný popis vynálezu
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, alkyl označuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku. Počet atomů uhlíku může být uveden. Například C^ až C6 alkyl označuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín alkenvl označuje přímý nebo rozvětvený alkenyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku. Počet atomů uhlíku může být uveden. Například C2 až C6 alkenyl označuje přímý nebo rozvětvený alkenyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku.
Termín alkinyl označuje přímý nebo rozvětvený alkinyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku. Počet atomů uhlíku může být uveden. Například C2 až C6 alkinyl označuje přímý nebo rozvětvený alkinyl, který sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, silná tmavá čára označuje chemickou vazbu vystupující nad rovinu papíru. Přerušovaná čára označuje chemickou vazbu směřující pod rovinu papíru.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu,
například, znamená, že R1, R, a R, mohou být kdekoliv na obou cyklech uvedené naftylové skupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu existuji asymetrická centra. Díky tomu sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnuji stereoizomery.
Všechny takové ízomerní formy a jejich směsi patři do rámce předkládaného vynálezu. Pokud není výslovně uvedeno jinak, způsoby přípravy popsané v předkládaném vynálezu vedou k produktům, které zahrnuji všechny možné strukturní izomery, ačkoliv je zřejmé, že se fyziologická reakce může podle stereochemické struktury může lišit. Izomery se získávají použitím běžných technik, jako je frakčni krystalizace, preparativni desková nebo kolonová chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém nebo reversní fázi nebo HPLC.
Enantiomery lze oddělit, pokud je to vhodné, derivatizací nebo tvorbou soli s opticky čistým činidlem a dělením jedním z uvedených způsobů. Alternativně lze enantiomery oddělit chromatografi i na chirálním nosiči.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v nesolvatovaných stejně jako v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemihydrát. Obecně jsou solvatované formy, s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně, pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní k nesolvatovaným formám.
Sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují bazickou skupinu, jako je -CH2NHíř tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Preferované farmaceuticky přijatelné soli jsou nejedovaté soli vzniklé přídavkem stechiometrického množství minerální kyseliny, jako je HC1, HBr, H2SO4 nebo H3PO4 nebo organické kyseliny, jako je octová, propionová, valerová, olejová, palmitová, stearová, laurová, benzoová, mléčná, p.-toluensulfonová, methansulfonová, citrónová, maleinová, fumarová, jantarová a podobně, k vhodné sloučenině podle předkládaného vynálezu.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují jedním z následujících obecných způsobů. Tak jak se používá v předkládaném vynálezu LT označuje laboratorní teplotu. Pokud není výslovně uvedeno jinak, proměnné v obecných vzorcích
odpovídají již uvedeným definicím. Výchozí látky a či nidla
použitá známými ve způsobech a příkladech, způsoby syntetizovat. jsou známy nebo je lze
Ta k jak. so používá v předkl □ rio nrim i rt m ~ Ί r. to 1 W á. Λ -t- 4- << r-m i r, L, A +U Λ. ,1 í
substituovaný feny! znamená
kde R1, Rj a R3 odpovídají již uvedeným definicím.
Substituovaný znamená substituovaný Rj, R, a/nebo R3.
Aryl znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, anthracenyl nebo fluorenyl.
Halogen znamená atomy fluoru, chlóru, brómu nebo jódu.
Heterocykloalkyl znamená čtyř až šestičlenné nasycené kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a N(R6) s tím, že zbylé členy kruhu jsou uhlíky. Příklady heterocykloalkylových kruhů jsou tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolmyl a piperazinyl. R* heterocykloalkyl označuje takové skupiny, ve kterých substituovatelné atomy uhlíku v kruhu nesou R* substituent.
Heteroaryl znamená pěti až desetičlenné jednoduché nebo benzokondenzované aromatické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N=. Příklady jednokruhových heteroarylových skupin jsou thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Příklady benzokondenzováných heteroarylových skupin jsou chinolinyl, thianaftenyl a benzofurazanyl. Také jsou zahrnuty N-oxidy heteroarylových skupin obsahujících dusík. V úvahu jsou brány všechny poziční izomery, např. 1-pyridyl, 2 pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl.
Tam, kde substituenty
R2 a R3 tvoří kruh a jsou přítomny další heteroatomy, kruhy neobsahuji v sousedství atomy kyslíku a/nebo síry nebo tři sousední heteroatomy. Typické takto vzniklé kruhy
JSOU morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu termín BOC označuje t.-butoxykarbonyl.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu termín Ph označuje fenyl.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu termín LT označuje laboratorní teplotu.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu termín paralelní syntéza označuje přípravu individuálních chemických sloučenin v jediné dávce, například 20, 30 nebo dokonce 100 identických reakcí, obvykle na jediném substrátu, ale s použitím odlišného činidla v každé nádobě. Taková činidla jsou vždy z téže obecné skupiny, v tomto případě buď karboxylové kyseliny nebo organické aminy v jakékoliv skupině paralelních reakcí. Podmínky použité pro každou reakci jsou stejné jako ty, které jsou popsané v příkladech, kromě těch, kde je použito zjednodušené zpracování, obecně jednoduché promyti bud kyselinou nebo bází a pak vodou.
Přítomnost produktu je detekována tenkovrstvou chromatografií (TLC) za použití známých produktů jako standardů.
Obecně se další charakterizace provádí kombinací HPLC/MS.
Bez dalšího čištění se tyto materiály používají pro biologické testováni.
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu Rj a R^. jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající 2 H, Cx až C6 alkylu, C; až C6 alkenylu, C, až C6 alkinylu, nesubstituovaného nebo
fenylu nesubstituovaného nebo substituovaného benzylu.
Výchozí látky ve známých způsobech uvedených dále jsou bud známy nebo je lze připravit známými způsoby. Konkrétně jsou známé nebo je lze připravit známými způsoby následující sloučeniny: diamin obecného vzorce (A), sloučeniny obecných vzorců (A), (VI), (VII), (X), (XI), (XIV(, (XVIII), (XIX), (XXa), (A') , (XXV) a Z-H stejně jako estery obecného vzorce (IX) a sloučeniny:
Způsob 1
Pokud je skupina Ar2 aromatická skupina, která nenese žádný substituent I nebo Br, pak lze pro přípravu využitelných meziproduktů (IV) použít následující způsob;
Ph Ph
Cl
Spojení 2-chlorpyrazinu s aromatickým Grignardovým činidlem v suchém rozpouštědle etherového typu, jako je THF, katalyzované přechodným kovem vede k arylem substituovanému pyrazinu obecného vzorce (II'). Uvedený katalyzátor, chlorid je preferované činidlo pro tuto reakci. V případě, že Ar2 nenese jako substituent žádný halogen, redukce sloučeniny obecného vzorce (II') katalytickou hydrogenací pomocí, například, octanu palladnatého, s výhodou v kyselině octové, jako rozpouštědle, vede k přednostní redukci pyrazinového kruhu, s tím, že aromatický kruh redukován není, což vede ke sloučenině obecného vzorce (II). Podobně lze použít 10% (hmotnostních) Pd na uhlí (Pd-C) v alkoholickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, s nebo bez přídavku malého množství (1 až 5 ekvivalentů) kyseliny octové. Reakční doba 1 až 24 h je obecně pro tuto reakci postačující s tím, že reakce s výhodou probíhá za laboratorní teploty nebo mírně nad touto teplotou (do 50 °C) a za použití tlaku vodíku 1 až 6 atmosfér (0,101 MPa až 0,606 MPa).
Pd(OAc)2
H2/AcOH
Meziprodukt obecného vzorce (II) lze také připravit ze sloučeniny obecného vzorce (II'), dokonce i když skupina Ar? obsahuje atomy halogenu, tak že se redukuje pomoci silného donoru hydridového iontu, s výhodou tetrahydridohlinitaném litným (LAH) nebo diizobutyldihydridohlinitaném (DIBAL-H) v etherickém rozpouštědle, jako je ether, THF nebo dimethoxyethan (DME).
Selektivní alkylace sloučeniny obecného vzorce (II) je možná za nízkých teplot. Takto se reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) se substituovaným aryl-alkylhalcgenidem obecného vzorce (III), kde 1 je 0 až 2, získá 4-substituovaný derivát obecného vzorce (IV) . Vhodné podmínky zahrnuji použití halogenovaného rozpouštědla, jako je CH2C12, za nízké teploty. Vhodné teploty jsou -78 ’C, jako výchozí, a pokud reakce není po několika hodinách kompletní ponechá se reakční směs postupně ohřát na laboratorní teplotu. Reakce je katalyzována přidáním ekvivalentního množství organické báze, jako je triethylamin a diizopropy1ethylamin (Hůnigova báze)
Způsob 2
Pokud skupina Ar3 obsahuje jeden nebo více atomu halogenu na aromatickém kruhu a ostatní skupiny jsou jako ve způsobu 1 , pak je preferována alternativní cesta ke sloučenině obecného vzorce (IV). Navíc lze tento způsob použít pro přípravu sloučenin, ve kterých 1 je mimo rozsah 0 až 2. Monochráněný diamin obecného vzorce (A) , s výhodou pomocí BOC anhydridu nebo jiných činidel, o kterých je známo, že zavádějí t.-butoxykarbonylovou chránící skupinu v alkoholickém orzpouštědle, jako je methanol,, s výhodou při teplotě -10 °C, vede ke sloučenině obecného vzorce (V) .
(BOC)2O
-----.—►
Tyto sloučeniny se používají pro provedení reduktivní animace s aldehydem obecného vzorce (VI) , čímž vzniká amin obecného vzorce (VII) . (Ve strukturách obecných vzorců (A), (V), (VII) a (IX) je Ř. vázáno kdekoliv mezi dvěma dusíky. V cyklických strukturách jako je struktura obecného vzorce (IV A) uvedená dále, je R^. vázáno v jakékoliv dostupné pozici cyklu, která je obsazena uhlíkem a je mezi dvěma dusíky.)
Vhodné podmínky pro tento alkoholického rozpouštědla, s mírně okyseleno slabou organickou octová, a redukčního činidla, o pro reduktivní aminace, s výhodou NaBH3CN .
NH2
4- OHC-(CH)|-Aij NHB0C (VI) (V) typ reakce zahrnuji použití výhodou methanolu, které je kyselinou, jako je kyselina kterém je známo, že je vhodné kyano-trihydridobori tan sodný
(VII)
Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) s derivátem fenacylhalogenidu obecného vzorce (VIII) , ve kterém Ar2 je, s výhodou halogenovaný aromatický kruh, ale může se jednat o jakýkoliv patentově nárokovaný aromatický kruh, v přítomnosti organické báze, jako je diisopropylethylamn, také známý jako
Humgova báze, v etherovém rozpouštědle, jako je THF, což vede ke vzniku meziproduktu
obecného vzorce (IX).
(Vil)
Odstranění chránící skupiny BOC (IX) pomoci vhodného kyselého katalyzátoru, jako je kyselina trifluoroctové, je následováno intramolekulárni reduktivni animací, za podmínek, které jsou popsaný u přípravy sloučenin obecného vzorce (VII), coz vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce (VI A) .
(IX)
5C‘ (ČH/i-Af!
I 1
(IVA)
Způsob 3
Alternativní cestou ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu, ve kterých 1 je 0 až 2 je následující. Standardním spojením N-chráněné aminokyseliny obecného vzorce (X), kde Ar. odpovídá již uvedené definici, například Ar2 - CH(NHChran) CO2H, s esterem glycinu nebo derivátu esteru aminokyseliny s
(R1 je C2 až C( alkyl, například, ethylester obecného vzorce (XI) , kdy zkratka Et označuje ethyl) vznikne dipeptid obecného vzorce (XII) . Vhodná chránící skupina je BOC, ale také lze použít mnohé další. Také lze použít i jiné estery glycinu. Použít lze standardní spojovací techniky, příkladem je použití N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a ve vodě rozpustného karbodiímidu, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodumid (DEC) , v nehydroxylovém rozpouštědle jako je CH5C12, DMF nebo jejich směsi. Reakce se, s výhodou, provádí za laboratorní teploty nebo teploty nižší a trvá 1 až 40 hodin v závislosti na substrátech.
Ar?
BOC η2ν
CO2Et (X) (XI)
Odstranění chránící skupiny za standardních podmínek, po kterém následuje reakce produktu s bází, vede k cyklizaci na diketopiperazin obecného vzorce (XIII). Vhodné podmínky pro odstranění skupiny BOC jsou v této problematice dobře známé a zahrnují katalýzu kyselinou trifluoroctovou (TFA). Vhodná báze pro cyklizaci je sul alkalického kovu od alkoholu v alkoholu použitém jako rozpouštědlo. Například lze použít roztok ethoxidu sodného v ethanolu. Teplota je, s výhodou, laboratorní teplota, ale může být mírně vyšší nebo nižší, v rozsahu 0 °C až 40 °C. Reakce obecně trvá několik hodin.
Vhodná reakčni doba je 1 až 24 hodin.
Redukci
(Xlll)
Ar2
vzorce (XI
sloučeninu obecného vzorce (II) lze, s výhodou, provést silným hydridovým redukčním činidlem, jako je LAH nebo roztok bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu (také známý jako Red-Al*) nebo komplexem BH3*S(CH3)2. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou DME a jiné výše vroucí ethery, protože reakce probíhá za zvýšených teplot, od 50 °C do 110 °C, s výhodou při 90 °C.
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce (II) připravit podle následujícího reakčního schématu (J. Med. Chem., 9, 191 (1966)). Tak jak se používá v předkládaném vynálezu L označuje jakýkoliv snadno odstranitelný esterový
(11) sloučeninu lze převést způsobu způsobem popsaným ve nebo ve (IV)
Sloučeninu obecného
C7 alkyl, s výhodou methyl nebo ethyl, halogenací Ar2^ C?COO-L obecného vzorce způsobu 6.
Způsob 4
Meziprodukty obecných vzorců (IV) nebo (IV A) , získané kterýmkoliv z popsaných způsobů, lze dále zpracovat následujícím způsobem. Ve schématech bude uvedena sloučenina obecného vzorce (IV A) . Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV A) s aktivovanou halogenkyselinou, obecně s halogenidem kyseliny obecného vzorce (XIV) , kde Hal je Cl, Br nebo I, což vede k acylovanému derivátu obecného vzorce (XV), kdy v * » případě, že m je 1, pak se jedná o sloučeninu obecného vzorce (I). Pro odstranění halogenovodíku vznikajícího při reakci se používá organická báze, přičemž vhodnou bází je triethylamin (TEA) a Hunigova báze. Vhodné reakčni médium jsou halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan a chloroform. Reakce se, s výhodou, provádí za nízké teploty přinejmenším z počátku. Vhodné teploty jsou -50 °C až -80 ’C. Později muže být vhodné nechat reakci ohřát na laboratorní teplotu, aby se zajistilo úplné dokončeni reakce.
+ —J-------------Hal-(CH)yCO-Hal Rc (XIV)
(XV) (CH)y Hal
Rc
Reakce halogenovaných amidu obecného vzorce (XV) s aminem Z-H vede ke vzniku produktu obecného vzorce (XVI), což jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve kterých X je 0 a m je 1.
Sloučeniny obecného vzorce (XVI) byly upraveny tak, aby byl zřejmý fakt, že tyto produkty lze připravit ze sloučenin obecného vzorce IVA stejně jako ze sloučenin obecného vzorce IV. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a přítomná organická báze absorbuje vznikající halogenovodík. Vhodná báze je Hunigova báze. Reakce se provádí za laboratorní teploty, přičemž vhodná teplota je obecně 0 °C až 40 °C. Reakce trvá 1 h až 48 h.
Způsob 5
Sloučeniny obecného vzorce (XVI), kde y í 0 lze převést na jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce (XVII) kontrolovanou redukci.
Vhodná redukční činidla pro tuto transformaci jsou
boran-dimethyl sulfidový kompl ex s tej ně jako další méně
selektivní činidla, jako je LAH (za předpokladu, že není
přítomna žádná další skupina reagující s LAH), Red- Al* a
diboran v etheru. Teploty pro redukci sloučenin obecného vzorce (XVI) komplexem boran-dimethylsulfid jsou od laboratorní teploty po teplotu varu roztoku činidla v THF (80 °C).
Způsob 6
Meziprodukty obecného vzorce (XVIII) lze selektivně acylovat spojením s kyselinou obecného vzorce (XIX). Lze využít standardní spojovací techniky, například použití HOBT, vodorozpustného karbodíimidu, jako je DEC a organické báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, které neobsahuje hydroxyl, jako je dichlormethan, za výchozí teploty -20 °C. Směs lze ponechat ohřát na laboratorní teplotu, aby se reakce dokončila. Produktem reakce je amid
(XVIII)
Sloučeniny obecného vzorce (XX) lze dále acylovat pomocí acylhalogenidu obecného vzorce (XXa). Reakce probíhá s výhodou za teploty -78 °C, po dobu 1 h až 12 h, v halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobné rozpouštědlo. Pro absorpci halogenovodiku vznikajícího při reakci se používá organický terciární amin. Vhodné aminy jsou triethylamin a Hunigova baze. Tak jak se používá v předkládaném vynálezu halogenovodik je chlorovodík, bromovodík nebo jodovodík.
Hal-(QH)yCO-Hal
Rc (XXa)
Rc
O (XXi) (XX) ř *
Sloučeniny obecného vzorce (XXI), tedy sloučeniny obecného vzorce (I), kde m je 1, y = j až 3, 1 = 0 až
2, lze použit pro další reakci bez izolace. Ke směsi se přidá za teploty -78 °C další množství organické báze, například,
Humgovy báze,
Z-H. Reakce se dokonči tím, že se směs·nechá přes noc ohřát na laboratorní teplotu, čímž se po standardním zpracování čištěni získají sloučeniny obecného vzorce (XXII).
Sloučeniny obecného vzorce (XXII), kde y až 3, lze převést na další produkty obecného vzorce (XXIII) kontrolovanou redukci.
(CH)y _Z (xxií) «L
Re (XXIII)
Vhodná redukční činidla pro tuto transformaci jsou boran-dimethyisulfidový komplex stejně jako další méně selektivní činidla, jako je LAH, Red-Al® a diboran v etheru nebo jiném nereaktivním rozpouštědle, jako je THF. Teplota pro redukci komplexem boran-dimethylsulfid je teplota varu roztoku, což je 80 °C, kdy je reakce dokončena během 2 hodin až 48 hodin v závislosti na konkrétním substrátu.
Některé ze substrátů Z-H pro alkylačni reakci byly syntetizovány ze 4-amino-1-benzylpyperidinu (A) tak, že se nejprve provedla přeměna na t.-BOC chráněný derivát (B) a odstranění benzylové skupiny hydrogenolýzou na vhodném katalyzátoru, jako je piperidin (C). Další
Pd(0H).2, čímž byl získán t.-BOC chráněný zpracování tohoto piperidinu lze provést buď alkylací nebo reduktivní alkylací v závislosti na dostupnosti činidel pro tyto reakce.
Reakcí meziproduktu (C) s aldehydem nebo ketonem (D) za podmínek reduktivni alkylace, jako je v methanol a dostatečným množstvím přítomnosti NABH3CN s
AcOH (kyselina
octová), která umožňuje, aby reakce probíhala vhodnou
rychlostí, vzniká amin (E) , ze kterého lze t.-BOC skupinu
odstranit, například, 4 N HC1 v dioxanu a neutralizací,
například, vodným roztokem NaOH, čímž vzniká sloučenina
obecného vzorce (F).
Stejný produkt (E) , lze připravit z (C) alkylací
halogenderivátem (G) , kde Hal je Cl, Br nebo I. Pro toto
činidlo je možné pou ží t i jiné aktivované odstupující skupiny,
jako jsou mesyláty nebo tosyláty. Činidlo je, s výhodou,
primární, ale reakci lze často přijatelně provést se sekundárními deriváty.
Produkt alkylace, (E) , lze dále nechat reagovat uvedeným způsobem, Čímž vznikne 4-aminopiperidin (F), který představuje jednu z preferovaných forem Z, kterou lze využít pro převedení sloučeniny obecného vzorce (XXI) na sloučeninu obecného vzorce (XXII).
Způsob 7
Acylované deriváty obecného vzorce (XX) ze způsobu 6 lze redukovat na deriváty s nasyceným alkylovým řetězcem obecného vzorce (XXIV) .
(XX) (XXIV)
Způsob provedeni této přeměny je stejný jako je popsáno ve způsobu 6 pro převedeni sloučeniny obecného vzorce (XXII) na sloučeninu obecného vzorce (XXIII). Preferované činidlo je komplex boran-dimethylsulfid.
Reakcí meziproduktu obecného vzorce (XXIV) s acylhalogenidem obecného vzorce (XXV) za teploty -78 °C vzniká amid obecného vzorce (XXVI). Reakce s výhodou probíhá v halogenovaném rozpouštědle, jako je methylenchlond, v přítomnosti organické báze, která odstraňuje vznikající halogenovodík. Vhodná báze je Humgova báze. Produkt, sloučeninu obecného vzorce (XXVI), lze použit bez izolace do následujícího kroku.
(XXIV)
CHgCCHJí —Ah
Halogenderivát obecného vzorce (XXVI) lze bez izolace použít do reakce s aminosloučeninou Z-H. Ke směsi se přidá další ekvivalentní množství vhodné organické báze, jako je Hůnigova báze, která odstraní vznikájícl halogenovodík. Reakce zpočátku probíhá při -7Θ °C, ale pak se ponechá postupně ohřát na laboratorní teplotu, aby se reakce dokončila. Produkt, sloučenina obecného vzorce (XXVII), se izoluje běžnými technikami a čisti se flash chromatografíi.
(XXVI)
sloučeninám struktury
Alternativní cesta ke (XXII) také začíná ze sloučeniny obecného vzorce (XVIII). Nejprve reakcí s činidlem chránícím aminoskupinu, s výhodou BOC anhydrid, vzniká N-t.-butyloxykarbonylderivát obecného vzorce (XXV1II).
Stejně jako jinde i zde dochází k reakci přednostně na atomu dusíku vzdálenějším od skupiny Ar2. Reakce tohoto meziproduktu s činidlem obecného vzorce (XXa) způsobem, který již byl popsán, vede k halogenderivátu obecného vzorce (XXIX), Reakce sloučeniny obecného vzorce (XXIX) se Z-H opět způsobem, který již byl popsán, vede k meziproduktu (XXX), který lze odchránit, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XXXI).
Vhodnými činidly jsou kyselina trifluoroctová a HC1.
(XXVIII) +(XXa) (XXX) rCF3CO2H
Reakce sloučeniny (XXIX) +(Z-H)
(XXXI) vzorce (XXXI)
O
(XXIX)
obecného s karboxylovou kyselinou (XIX) za byly popsány, vede k takových spojovacích podmínek, které již produktům obecného vzorce (XXII).
Způsob 7a
Syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu, ve kterých je aromatická skupina Ar? nebo aromatická skupina Ar2 a její postranní řetězec je umístěna ve střídavých pozicích na cyklu ve vztahu ke sloučeninám obecného vzorce (XXII) (tj. sloučeniny obecného vzorce (C)) lze provést za použití
5 sloučenin obecného vzorce (XXVIII) ze způsobu 7 jako výchozích látek. Spojením sloučenin obecného vzorce (XXVIII) s jakoukoliv kyselinou podle předkládaného vynálezu za standardních spojovacích podmínek, například použitím HOBT, Et3N a DEC v Cn;Cl2, vzniká meziprodukt obecného vzorce (A) . Odstraněním t.-BOC nebo jiné chránící skupiny za standardních podmínek se získá volný amin obecného vzorce (B). Acylací (B) a další reakcí se Z-H postupem popsaným ve způsobu 6 pro přeměnu sloučeniny obecného vzorce (XX) přes sloučeninu obecného vzorce (XXT) na sloučeninu obecného vzorce (XXII) vznikne sloučenina obecného vzorce (C) podle předkládaného vynálezu.
(XXVII1)
Způsob 8
Způsob zavedeni skupiny R. do postranního řetězce sloučeniny podle předkládaného vynálezu začíná přípravou sloučeniny obecného vzorce (XX) . Tu lze spojit s vhodné chráněným aminokyselinovým derivátem obecného vzorce (XXXII), ve kterém je t.BOC skupina použita jako reprezentativní chránící skupina. Preferováno je použiti relativně reaktivní cli spojovacích činidel, jako je BOP-C1 obecného vzorce (XXXIII) a reakce probíhá za standardních spojovacích podmínek, které jsou odborníkům dobře známy. Vhodné podmínky zahrnují použití CH2C12 a/nebo DMF, jako rozpouštědla, s tri ethyl aminem nebo Híím rrovnn hází a za wrhnzí tpnlnfv 0 °C. až n<i laboratorní
ZJ - - - ’ J - ' — · - A · -A X teplotu. Obvyklým zpracováním se získá chráněný meziprodukt obecného vzorce (XXXIV).
V případě sloučenin obecného vzorce (XXXIV), ve kterém je N -chránící skupina t. -BOC, lze pro uvolnění aminoskupmy použít obvyklé podmínky pro odstranění takových skupin. Obvykle postačují různé koncentrace CF3CO2H v CH2C12. U některých substrátů postačují zředěné roztoky (např. 2 N) zatímco v některých případech je třeba použit koncentrovanější roztoky až po TFA v substanci. Navíc lze použít i jiné N-chránicí skupiny a odstranit je způsoby dobře známými v dané problematice. Příkladem je použiti N-Cbz, který lze odstranit bud' kysele nebo hydrogenolyticky. Výsledkem odchráněni je aminový meziprodukt obecného vzorce (XXXV).
(XX) +
XXXIL
XXXÍI1
NH-BOC
XXXIII ♦ »
Přeměna meziproduktu obecného vzorce (XXXV) na sloučeniny podle předkládaného vynálezu se provádí reduktivní alkylací.
Skupina Z se zavádí do molekuly pomocí aldehydu nebo ketonu, ve kterém je skupina Z přítomna na uhlíkovém atomu, který je připojen k aminoskupině obecného vzorce (XXX1/) . Příklad takového meziproduktu je sloučenina obecného vzorce (XXXVI).
Po reakci se tato skupina stane skupinou Z sloučenin podle předkládaného vynálezu, tedy, Y-NH skupina uvedená ve sloučeninách obecného vzorce (XXXVII)
XXXVII je ekvivalentem Z skupiny uvedené ve Shrnutí vynálezu.
Podmínky pro tuto reduktivni aminaci jsou v dané problematice známy a jejich příkladem je použití NaBH3CN v MeOH s přídavkem několika ekvivalentů kyseliny octové. Obecně se reakce provádí za laboratorní teploty a nechává se reagovat přes noc. Produkt se izoluje standardními prostředky jako je rozklad přebytečného činidla pomoci H20 a extrakce produktu do organického rozpouštědla, jako je CH2C12 nebo směs Et2O a CH2C12.
Použitím popsaných postupu nebo postupů známých odborníkům v dané problematice lze vyrobit všechny sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu. Například lze získat sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu, ve kterých je skupina Rc na různých uhlících piperazinového kruhu.
Pomocí následujících postupů byla stanovována in vitro a in vivo aktivita sloučenin obecného vzorce (I).
In vitro postup pro stanoveni NK, aktivity
U testovaných sloučenin byla zjišťována jejich schopnost inhibovat aktivitu NK, agonistické substance P u izolovaných morčecích vas deferen. Čerstvě nakrájené vas deferens 'vyjmuté ze samců Hartleyových morčat (230 g až 350 g) byly suspendovány ve 25 ml tkáňové lázně obsahující Krebsův Henseleitův roztok ohřátý na 37 °C a konstantním způsobem byly aerovány plynem sestávajícím z 95 %, objemových,
O2 a 5 %, ob j em ových , C02.
Tkáně byly upraveny ponechány ekvilibrovat po dobu minut. Pak byly tkáně vystaveny stimulaci elektrickým polem (Grass Ξ48 Stimulator) každých 60 sekund v intenzitě, která způsobila stažení tkáně na 80 % maximální kapacity. Všechny reakce byly ]2ometricky zaznamenávány pomocí Grassova silového snímače posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) a Harvardským elektronickým zapisovačem. Substance P inhibuje elektrickým polem vyvolané stahování morčecích vas deferen. V nepárovaných studiích byly všechny tkáně (kontrola i tkáně, na které se působilo lékem) vystaveny kumulativním koncentracím substance P (1 x ΙΟ10 M až 7 x 10’7 M) . Koncentrace testovaných sloučenin byly dány k odděleným tkáním a ty byly ponechány ekvilibrovat po dobu 30 minut před tím než byla zjišťována křivka reakce na koncentraci substance P. Přinejmenším 5 oddělených tkání bylo použito jak pro kontrolu tak pro jednotlivé koncentrace léku pro každý test léku.
Inhibice substance P byla demonstrována posunem doprava její kxivky Xtídkce iici koťjcen Lx aer . Tyto posuny byl použity pro stanovení hodnoty p.A,, která je definována jako negativní logaritmus molárni koncentrace inhibitoru, která vyžaduje použiti dvojnásobku koncentrace agonísty pi~o vyvolaní zadané reakce. Tato hodnota je používána pro stanovení relativního účinku antagonisty.
NK, test izolované křečci trachey
Obecná metodologie a charakterizace reakci křečci trachey na neurokininové agonisty jak je poskytována NK, monoreceptorovým testem je popsána v C.A. Maggi, a kol., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J.L. Ellis a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuální monitorováni izometrické tenze se provádí pomocí Grassova silového snímače posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) připojeného k předzesilovači Buxco Electronics vestavěnému do Graphtec Lineacorder Model WR 3310.
Samci křečků Charles River LAKiLVG (SYR) , hmotnosti 100 g až 200 g byly omráčeni a pak byli utraceni thoraktomií a bylo jim vyříznuto srdce. Cervikálni část trachey byla vyjmuta do
Krebsova pufru s pH 7,4 o laboratorní teplotě, aerována plynem sestávajícím z 95 %, objemových,
O2 a 5 %, objemových,
C02 a očištěna od přilehlé tkáně. Části byly nařezány na dva 3 mm až mm dlouhé kruhové části.
Tracheální kroužky byly suspendovány od transducerů a ukotveny v
15,0 ml vodou obklopené organické lázně pomocí háků z nerezové oceli a 6-0 hedvábí.
Lázně byly naplněny
Krebsovým pufrem, pH
7,4,
1IC1L ZuVdJ fy
LtípiULy Cl aerovány sestávajícím z %, objemových,
O2 a 5 % objemových, CO2.
Tracheální kroužky byly umístěny pod 1,0 g úvodního napětí a min ekvilibrovány se čtyřmi imunizacemi 1 μΜ NKA, promyty a opět ekvilibrovány ve 20 min intervalech. Po 30 minutách předběžné úpravy s vehikulem následovaly kumulativní přídavky proplachovacích dávek NKA (3 nM až 1 μΜ finální koncentrace, intervaly mezi přídavky 5 minut). Po celkové NKA reakci následovala 15 minutová promývací a relaxační perioda. Po 30 minutách předběžné úpravy s testovací sloučeninou nebo jejím vehikulem následovaly kumulativní přídavky proplachovacích dávek NKA (3 nM až 10 μΜ finální koncentrace, pokud je to nutné, intervaly mezi přídavky 5 minut). Po celkové NKA reakci následovala 1 mM karbacholová imunizace, čímž byla získáno maximální napěťová reakce v každé tkáni.
Reakce tkáně na NKA byly zaznamenány jako kladný posun pera nad základní linii a převedena na gramové napětí pomoci srovnáni se standardními hmotnostmi. Reakce byly normalizovány jako % maximálního napětí tkáně. EDS0 byly vypočteny pro NKA z kontrolních reakcí a reakcí na NKA dávku a srovnány. Testované sloučeniny vedoucí k dávkovacímu poměru agonisty > 2 při testovacích koncentracích 1 μΜ (tj. pA2 > = 6,0) jsou pokládány za aktivní. Další údaje o reakcích lze pro aktivní látky získat tak, že se vypočte očekávaná zdánlivá hodnota pA?. ρΆ, se vypočte buď tak, že se stanoví K. postupem popsaným Furchgottem (kde pA? = -log Klř R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) nebo shildovou grafovou analýzou (O. Arunklakshana a H.O. Shild, Br. J. Pharmacol . 14 [1959] 48) pokud máme dostatečné množství údajú.
Vliv antagonistú
NK3 na vzduchový mikrovaskulární průnik vyvolaný substanci P u morčat
Studie byly provedeny na samcích
Hartleyových morčat o hmotnosti 400 g až
650 g.
Zvířatům byla podávána potrava a voda podle jejich potřeb.
U zvířat byla provedena anesteze intrapeřitoneální injekcí dialurethanu (obsah 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Trachea byla kanylována právě pod hrtanem a zvířata byla napojena na harvardský hlodavci respirátor a s jeho pomocí byla nucena dýchat (VT 4 ml, f - 4 5 dechů/minutu) . Pro injikování léku byla kanylována jugulární céva.
Evansova technika barvení modří (Danko, G. a kol. Pharmacol. Commun., 1, 203 až 209, 1992) byla použita pro měření vzduchového nu krovaskulárního průniku (airway microvascular leakage (AML). Evansova modř (30 mg/kg) byla injikována intravenózně a 1 minutu po té byla intravenózně injikována substance P (10 pg/kg). Po pěti minutách byl thorax otevřen a do aorty byla zavedena tupá jehla Pravou komorou byl veden řez a krev byla vypuzena promytim 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného aortním katetrem. Plíce a trachea byly v celku vyjmuty a trachea a bronchi pak byly osušeny filtračním papírem a zváženy. Evansova modř byla extrahovcána inkubaci tkáně za teploty 37 °C po dobu 18 h ve 2 ml foramidu v uzavřených zkumavkách. Absorbance foramidových extraktů barviva byla měřena při 620 nm. Množství barviva bylo vypočteno interpolaci ze standardní křivky Evansovy modři v rozsahu 0,5 jig/ml až 10 pg/ml ve foramidu. Koncentrace barviva byla vyjádřena jako ng barviva na mg tkáně vážené za vlhka. Testované sloučeniny byly suspendovány v cyklodextranovém vehikulu a podány intravenózně 5 minut před podáním substance P.
Měření NK2 aktivity in vivo
U samců Hartleyových morčat (400 g až 500 g) s přístupem k vodě a potravě podle jejich potřeb byla provedena anesteze intraperitoneální injekci 0,9 ml/kg dialurethanu (obsah 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethyimočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Po anestezi byly do tracheální, esofageálni a jugulární cévy implantovány kanyly, aby umožnily mechanické dýchání, měření esofageálniho tlaku a podávání léku.
Morčata byla umístěna do celotělového plethysmografu a katetry byly připojeny na výstupy plethysmografové stěny. Pomoci diferenčního tlakového přenašeče byl měřen průtok vzduchu (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah + 2 cm HjO), kdy se měří tlak přes drátěné síto, které zakrývá otvor ve stěně plethysmografu o průměru 1 palec (2,54 cm). Signál průtoku vzduchu byl elektricky integrován na signál úměrný objemu. Transpulmonární tlak byl měřen jako tlakový rozdíl mezi tracheou a esofagem pomocí diferenčního tlakového snímače (Validyne, Northridge, CA, model MP 45-1, rozsah + 20 cm H2O) . Objem, průtok vzduchu a transpulmonární tlakové signály byly monitorovány pomocí pulmonárního analytického počítače (Buxco Elektronics, Sharon, CT, model 6) a byly použity pro derivaci pulmonární rezistence (RJ a dynamické plicní poddajnosti (C^) ·
Bronchokonstrikce způsobená NKA
Zvýšené intravenózní dávky NKA byly podávány v polovičních (0,01 pg/kg až 3 pg/kg) intervalech, které umožňují mezi jednotlivými dávkami návrat pulmonární mechaniky na základní úroveň. Vrchol bronchokonstrikce se objevil po 30 sekundách po každé dávce agonisty. Reakce na dávku byla zastavena když CLVn je snížena na 80 % až 90 % od základní linie. Jednodávková reakce na NKA byla provedena u každého zvířete. Testované sloučeniny byly suspendovány v cyklodextranovém vehikulu a podávány intravenózně 5 minut před vyvolání reakce na dávku NKA.
Křivky reakce na dávku NKA byly zkonstruovány pro každé
zvíře vynesením procentuálního zvýšení RL nebo snížení
proti logari tmu dávky agonisty. Dávky NKA, které zvýší Rl o
100 % (Rl 100) nebo sníží CDyn o 40 % (C, Βϊη 40) od hodnot
základní linie se získávají logaritmickou lineární interpolaci křivek reakce na dávku.
Test(v) vazby neurokininového receptorů
Buňky křečcích vaječniků transfekované kódujícími oblastmi pro lidský neurokinin 1 (NK1) receptorů lidského neurokininu 2 (NK2) byly pěstovány v Dulbeccově minimálním esenciálním médiu doplněném o 10% sérum hovězích zárodků, 0,1 mM neesenciálních aminokyselin, 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu a 0,8 mg G418/ml za teploty 37 °C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 %, objemových, CO2.
Buňky byly z lahví T-175 vypláchnuty sterilním roztokem obsahujícím 5 mM EDTA v nasyceném roztoku chloridu sodného pufrovaném fosfátovým pufrem. Buňky byly odděleny odstředěním a promyty RPMI médiem za teploty 40 °C po dobu 5 minut. Pelety byly resuspendovány v Tris-HCl (pH 7,4) obsahujícím 1 μΜ fasforamidonu a 4 μς/πιΐ chymostatinu při hustotě buněk 30 x 106 buněk/ml. Suspenze pak byla homogenizována v Břínkiiianově Polytronu (nastavení 5) po dobu 30 sekund až 45 sekund. Homegenát pak byl odstředbván při 800 x g po dobu 5 mm za teploty 4 °C, čímž byly získány nerozbité buňky a jádra. Supernatant byl odstředbván v Sorvall RC5C při 19 000 ot./min (44,00 x g) po dobu 30 min za teploty 4 °C. Usazenina byla resuspendována, byl odebrán podíl pro stanoveni proteinů (BCA), a opět byla promyta. Získaná peleta byla skaldována při -80 ’C.
Pro stanovení vazby receptorů bylo 50 μΐ [3H]-substance P (9-Sar, 11-Met [02]) (specifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pro test NK-1) nebo [3H]-Neurokininu A (specifická aktivita 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM pro test NK-2) přidáno do zkumavek obsahujících pufr (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) s 1 mM MnCl, a 0,2% hovězí sérum albumin) a buď DMSO nebo testovanou sloučeninu. Vazba je iniciována přidáním
100 μΐ membrány (10 μς až 20 μ5) obsahující lidský NK-1 nebo NK-2 receptor v celkovém objemu 200 μΐ. Po 40 minutách za laboratorní teploty byla reakce ukončena rychlým přefiltrováním přes filtry Whatman GF/C, které byly předem nasáknuty 0,3% polyethy1eniminem. Filtry byly dvakrát promyty 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Filtry byly přidány do 6 ml bezpečného kapalného scintilačního nálevu a kvantifikovány kapalnou scintilační spektrometrií v LKB 1219 RackBeta čítači. Nespecifická vazba se stanovuje přidáním buď 1 μΜ CP-99994 (NK-1) nebo 1 μΜ SR-48968 (NK-2) (oba syntetizovány chemickým oddělením Výzkumného ústavu Schering-Plough) . Hodnoty IC60 byly stanoveny z křivek kompetice vazby a hodnoty Ki byly stanoveny podle Cheng a Prusoff s tím, že experimentálně byla stanovena hodnota 0,8 nM pro receptor NK-1 a 2,4 nM pro receptor NK-2.
Pro všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu je vazba NKj v rozsahu 0 % až 100 % inhibice při koncentraci 1 )im. Pro všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu je vazba NK2 v rozsahu 0 % až 100 % inhibice při koncentraci 1 μπι. Tim je třeba rozumět, že zatímco vazba NK pro určité sloučeniny podle předkládaného λ/ynálezu je při 1 μΜ koncentraci tak nízká, že je 0 %, tak při vyšších koncentracích mají tyto sloučeniny NK vazebnou inhibični aktivitu.
Kx sloučeniny je taková koncentrace, při které sloučenina způsobí 50% inhibici bud NK2 nebo NK2. Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají vyšší než 50% inhibici NKj, byly stanoveny hodnoty KL pro NKt. Hodnoty K* pro NF^ u takových sloučenin spadají do rozsahu 0,1 nM až 1 μΜ.
Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají vyšší než 50% inhibici NK?, byly stanoveny hodnoty Kx pro NIC,. Hodnoty K, pro NK2 u takových sloučenin spadají do rozsahu 0,1 nM až 1 μΜ.
Sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují NK^ a NK, antagonistickou aktivitu do různých stupňů, např. určité sloučeniny mají silnou NK, antagonistickou aktivitu, ale slabší NK. antagonistickou aktivitu. Jiné jsou silní NK. antagonisté, ale slabší NKj antagonisté. Ačkoliv sloučeniny s přibližně stejnými účinky jsou preferovány, patří do rámce předkládaného vynálezu také použití sloučenin s nestejnou ΝΚ,/ΝΚ, antagonistickou aktivitou pokud je to klinicky vhodné.
určitých sloučeninách obecného vzorce že jsou to antagonisté receptorú NKj a využitelné pro léčení stavů způsobených (I) bylo zjištěno,
NK2 a jsou proto nebo zhoršovaných aktivitou daných receptorú.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat v běžných orálních dávkovačích formách, jaHo jsou kapsule, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky nebo v injikovatelných dávkovačích formách jako jsou roztoky, suspenze nebo prášky pro rekonstituci. Farmaceutické prostředky lze připravit s běžnými excipienty a aditivy pomoci dobře známých farmaceutických technik. Farmaceuticky přijatelné excipienty a aditiva zahrnuji nejedovatá a chemicky slučitelná plniva, pojivá, desintegrátory, pufry, ochranné látky, antioxidanty, mazadla, příchutě, zahušťovadla, barviva, emulgátory a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčeni astma, kašle, bronchospasmy, zánětlivých onemocnění, migrény a gastrointestmálnich onemocněni je 0,1 mg až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou 0,5 mg až 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně a ještě výhodněji 0,5 mg až 5 mg na kilogram, tělesné hmotnosti . Pro průměrnou tělesnou hmotnost 70 kg je tak rozsah dávkování 1 mg až 1500 mg léku denně, s výhodou 50 mg až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, podáváno v jediné dávce nebo ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách. Přesnou dávku musí ale stanovit lékař a tato dávka závisí na účinnosti podávané sloučeniny, věku, hmotnosti, stavu a reakci pacienta.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nelze pokládat za omezeni rámce předkládaného vynálezu. Odborníkům budou zřejmé alternativní mechanistické cesty a analogické struktury, které spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (+,-)-1-((3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3fenylpiperazmu, dihydrochloridu, 0,25 hydrátu.
H
Chlorpyrazm (20,68 g,
177 mmolů) a chlorid [bis (difenylfosfin) ethan ] mkelnatý (41,08 gramu, 77,8 mmolu) v suchém THF (1,5 litru) byly smíchány a míchány po dobu 80 minut v baňce (ochlazené vodní lázní) pod dusíkovou atmosférou. Pak byl do ochlazené cihlově červené suspenze pomalu, přikapávaci nálevkou za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou během 3,5 hodiny, přikapán roztok fenylmagnesiumbromidu (3
M v Et2O) (103 ml, 309 mmolu) . Po mícháni pres noc se podle
TLC ukázalo, že je reakce kompletní.
Pomalu byl a nálevkou pod dusíkovou atmosférou jedné hodiny.
Vrstva THF byla oddělena od vodné vrstvy. pH vodné vrstvy bylo pomocí
NaOH upraveno na 12 a následovala byly spojeny a vysušeny nad
MgSO4, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána pevná látka.
Produkt.
silikagelu mobilní f lash g
na 300 kolonovou chromatografií
fázi 2,5 % objemových EtOAc v CH2C12,
10,79 gramu (69 mmolů, 39 % molárních)
teplotě tání 69 °C až 70 °C, FAB hmotnost
Nalezeno C, 76,55, H, 5,22; N, 17,71.
C, 76,90; H, 5,16; N, 19, 93.
čímž bylo získáno
Vypočteno pro C10HBN2,
K roztoku 2-fenylpyrazinu [M+l]+ 157;
2-fenylpyrazinu o (11,64 gramu, 74,53 mmolu) v kyselině octové (58,2 mmolu) byl přidán octan palladnatý
Pd(OAc)2 (2,33 gramu, 9,94 mmolu). Směs byla po dobu čtyř hodin hydrogenována při 344,75 kPa. Po skončeni reakce byl katalyzátor odfiltrován a promyt malým množstvím kyseliny octové. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána hnědočerná deionizované vodě pevná látka, která byla suspendována v (300 ml) a její pH bylo upraveno na 13 pomoci 20% roztoku
NaOH vyjádřeno v procentech hmotnostních.
Produkt pak byl extrahován z vodného roztoku pomocí EtOAc (200 ml , vysušen nad MgSO^, přefiltrován a odpařen do sucha, čímž byl získán 2-fenylpiperazin (7,2 gramu). Další pod i 1
2-fenylpiperazinu byl získán odpařením vodné frakce na pevnou látku a trituraci pevné látky CH2C12. Celkový výtěžek 2fenyl-2-piperazinu byl % molárních. Surový materiál byl krystalizován z
E tOAc a hexanu, aby byla možná charakterizace, teplota tání °C až 88 °C, FAB hmotnost
Nalezeno C, 74,04; H, 8,66; N, 17,15, Vypočteno pro C1OH14N2,
C, 74,04; H, 8,69; N, 17,26.
K roztoku 2-fenylpiperazinu (4,0 gramu, 24,65 molu) v suchém CH2C12 (200 ml) za teploty -78 °C byl pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidán roztok bis(trifluormethyl)benzylbromidu (4,66 ml, 24,65 mmolu) v CH2C12 (46,60 ml). Nádoba byla udržována při teplotě -78 °C a pak byla postupně ponechána ohřát přes noc na laboratorní teplotu. Když se podle TLC ověřilo, že je reakce úplná, reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml, 2x), vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku na tmavou pevnou látku. Surový produkt byl čištěn flash kolonovou chromatografii (300 g) flash silikagelu mobilní fází
2,5 % objemových MeOH v CH2C12, čímž byl získán (+ ,-)-1 - [ [ 3,5bis(trifluormethyl)fenylJmethyl]-3-fenylpiperazin
17,92 molu, 72,7 % molárnich) ve formě oleje.
(6,96 gramu,
Část tohoto oleje (0,5 gramu,
1,287 mmolu) byla převedena na hydrochlorid rozpuštěním oleje ml) a působením (1,3 ml, 2,99 mmolu).
v CH7C12 (20
Po 10 minutách míchání
2,3 M HCl-EtOH za laboratorní teploty byla za velmi nízkého tlaku odstraněna rozpouštědla a odparek byl sušen přes noc, teplota tání
229 °C až 233 °C; FAB hmotnost [M+l]‘ 389;
Nalezeno C, 48,83; H, 4,28; N, 5,87;
Vypočteno pro CISHieN?FÉ· 2 HC1 · 0,25 H20,
Cl, 14,77; F, 24,03.
C, 48,99; H, 4,43; N,
6,01; Cl, 15,22; F, 24,47.
Přiklad 2
Příprava (+,-)-4-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2fenyl-1-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu, trihydrochloridu, dihydrátu.
K roztoku (+ ,-)-1 -[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3fenylpiperazmu (0,76 gramu, 1,375 mmolu) v suchém CH2C12 (15,2 ml) byl při teplotě -78 °C přidán £t3N (0,286 ml, 2,055 mmolu) a po kapkách byl přidán bromacetylbromid (0,179 ml, 2,055 mmolu). Po 4 hodinách míchání při teplotě -78 °C byla reakce naředěna CH2C12 (200 ml) , promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml, 2x) a vysušena nad MgSO4. Po přefiltrováni bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž byla získána světle žlutá pevná látka, která byla bez dalšího čištění použita dále. FAB hmotnost [M+l)* 509,2 (79Br) .
Produkt z předchozí reakce (1,067'gramu, 2,096 mmolu) byl rozpuštěn v CH2C12 (10,67 ml) a pod dusíkovou atmosférou ochlazen na - 78 ’C. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán 4-amino-l-benzylpiperidin (0,44 ml, 2,11 mmolu) a diisopropylethylamin (0,402 ml, 2,3 mmoiu). Reakce byla postupně ponechána přes noc pod dusíkovou atmosférou ohřát na laboratorní teplotu. Po skončeni reakce byl přidán CH,C12 (300 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml, 2x) , vysušena nad MgSO4 a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán surový olej, který byl čištěn flash kolonovou chromatografi i (100 g) flash silikagelu mobilní fázi 2,5 % objemových NH3-MeOH až 2,5 % objemových EtOH v CH2C12, čímž byl získán světle žlutý olej (0,76 g, 1,229 mmolu, 59 % molárních). Část tohoto oleje (0,27 gramu, 0,436 mmolu) byla převedena na hydrochlorid rozpuštěním oleje v CH2C12 (13,5 ml) a působením 2,3 M HCl-EtOH (0,938 ml, 2,182 mmolu). Po 40 minutách míchání za laboratorní teploty bylo odpařeno rozpouštědlo a odparek byl za sníženého tlaku sušen přes noc, teplota tání 199 °C až 202 °C; FAB hmotnost [M+l] + 619,5;
Nalezeno C, 51,73; H, 5,98; N, 7,18; Cl, 13,69; F, 14,75. Vypočteno pro C33H3ĚN4OF,· 3 HC1 · 2 H2O, C, 51,87; H, 5,67; N, 7,33; Cl, 13,92; F, 14,91.
Příklad 3
Stejným postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že místo 4-amino-l-benzylpiperidinu byl použit (1S, lS)-benzyl-2,5diazabicyklo[2.2.1]heptandibromid byla připravena následující sloučenina.
volná forma, teplota tání 45 °C až 47 °C,
HRMS hmotnost vypočtená 617,2715, nalezená 617,2731.
Příklad 4
Příprava ( f , -)-4-( (3,5 bis(trifluormethyl) fenyl) methyl ] - 2fenyl-N-[1-(fenylmethy1)-4piperidinyl]-1-piperazinethanaminu,
in onohv^ tu
. 4 HCl · H20 r
Ph
K roztoku (+,-)-4 -((3,5-bis(trifluormethyl)feny!)methyl]-2piperazinu (0,48 g, 0,776 mmolu) v THF (12 ml) byl přidán 10 M
ΒΗ,-SÍCHj), (0,388 ml, 3,88 mmolu). Směs byla pod dusíkovou atmosférou zahřívána na olejové lázni přes noc při teplotě °C. Po skončení reakce byl přebytek BH3 rozložen překapáváním
MeOH k ochlazenému roztoku pod dusíkovou atmosférou.
MeOH byl odpařen a odparek byl opět rozpuštěn v
EtOH (14,4 ml) . Pak byl přidán K^COj (0,235 gramu, 1,707 mmolu) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C po dobu pěti hodin. Když se podle TLC ověřilo, že je reakce úplná, pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn v EtOAc (300 ml) , promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysušen nad MgSO4.
Přefiltrováním a odpařením za sníženého tlaku byl získán olej, který byl čištěn flash kolonovou chromatografli na flash silikagelu (80 g) mobilní objemových NH3-MeOH v CH2C12, čímž byl získán žádaný materiál ve formě oleje (0,373 g, 0,615 mmolu, 79 % molárních). Část tohoto oleje (0,36 gramu) byla převedena na hydrochlorid rozpuštěním oleje v suchém CH.C12 (18 ml) a působením
2,3 M HCl-EtOH (1,3 ml) . Po 0,5 hodině míchání za laboratorní teploty byla odpařena rozpouštědla a odparek byl sušen za sníženého tlaku, teplota tání 238 °C až 241 ŮC; FAB hmotnost [M+lΓ 605,6 ;
Nalezeno C, 51,96; H, 5,83; N, 7,01; Cl, 14,52; F, 18,21. Vypočteno pro ύ33Η38Ν4Ρ4· 4 HC1 * H2O, C, 51,57; H, 5,77; N, 7,29; Cl, 14,83; F, 18,45.
Příklad 5
Příprava 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu
Způsob 1
-(3,4-dichlorfenyl)pyrazin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1. Teplota tání 118 °C až 119 °C; FAB hmotnost [M+l]* 35C1 225.
K roztoku 2 -(3,4-dichlorfenyl)pyrazinu (10 g, 44,43 mmolu) v suchém THF (150 ml) byl pomalu během 10 minut pod dusíkovou atmosférou přikapávaci nálevkou přidán roztok DIBAL-H (1 M v THF, 444,3 ml). Po skončení přidávání se barva roztoku změnila na vínově červenou. Roztok byl pomalu přes noc ponechán ohřát na laboratorní teplotu. Po skončení reakce (kontrola TLC) byla reakce ukončena pomalým přidáváním nasyceného roztoku Na2SO4 dokud se již nevyvíjel další H2. Po míchání po dobu 1 h se vytvořila bílá sraženina. Sraženina byla odfiltrována, promyta THF, vysušena nad MgSO, a odpařena do sucha. Surový materiál (10 g) byl čištěn flash chromatografíí na 300 g flash silikagelu mobilní fázi 7,5% MeOH (nasyceným NH3) v CH,C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž bylo získáno 4,11 g (17,77 mmolu, 40 % molárních) 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu.
Teplota tání 74 °C až 76 °C; FAB hmotnost [M+l]+ 35cl 231.
Způsob 2
2-(3,4-dichlorfenyl)piperazin byl také syntetizován podle
Obecný způsob pro
och3
1) NBS
---R1 syntézu 2-arylpiperazinových derivátů.
2)
HjN NH2
CFV nebo jiné substituenty, t j. och. ,
Br, I, F,
RJ nebo jiné substituenty, tj . och3,
CF3,
Br, I, F,
Rozštěpení 2-(3,4-dichlorfeny1)piperazinu
Krok 1
K roztoku piperazinu (10,6 g, 45,8 mmolu) v methanolu (130 ml) byly přidány dva ekvivalenty N-acetyl-L-leucinu (15,9 g, 91,5 mmolu) a vše bylo zahříváno dokud se pevné látky nerozpustily. Pak byl k tomuto roztoku přidán EtOAc (660 ml) a vše bylo ponecháno stát přes noc za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo oddekantováno od vysrážené soli a odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1S,5 g soli piperazinu obohaceného v poměru 3,0 : 1,0 enantiomerem A ku B. Vysrážená sůl poskytla 12,3 g bezbarvé pevné látky s piperazinem obohaceným v poměru 1,0 : 7,1 enantiomerem A ku B.
Krok 2
Vysrážená sůl z kroku 1 byla rozpuštěna v 0,5 N NaOH (400 ml) a extrahována CH2C12 (4 x 150 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (MgSOJ a odpařeny, čímž bylo získáno
3.8 g piperazinu ve formě volné báze. Dvojnásobnou rekrystali žací volné báze v hexanu (100 ml a 70 ml) bylo získáno 2,5 q piperazinu (98 % e.e, enantiomeru B) ve formě bezbarvých krystalů.
Krok 3
Sůl z rozpouštědla v kroku 1 byla rekrystalizována ve 350 ml EtOAc : methanol (5 : 1) , čímž bylo získáno 15,3 g soli z rozpouštědla. Rekrystaližací této soli ve 250 ml EtOAc : methanol (5 : 1) bylo získáno 9,9 g soli z rozpouštědla, která je obohacena v poměru 5,5 : 1,0 enantiomerem piperazinu A ku B. Sůl byla přidána do 0,5 N NaOH (250 ml) a extrahována CH„C12 (3 x 100 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (MgSOJ a odpařeny, čímž bylo získáno
2.8 g surové volné báze. Rekrystalizací z hexanu (65 ml) bylo získáno 1,0 g piperazinu (98 % e.e. enantiomeru A).
Analytický postup pro měřeni enantiomerní čistoty piperazinu.
Enantiomerní čistota pipearzmu byla měřena chirálni HPLC analýzou di-tert.-butoxykarbonylpiperazinového derivátu. Di-tert.-butoxykarbonylpiperazinový derivát byl připraven přidáním malého vzorku piperazmu (volná báze nebo sůl) (0,2 mg) k di-tert.-butyldikarbonátu (1 mg) a methanolu (0,5 ml) a vše bylo zahříváno na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Pokud je piperazmový vzorek sůl, přidává se také triethylamm (20 μΐ) . Derivát byl analyzován HPLC pomocí kolony ChiralPak AD mobilní fází 95 : 5, hexan : isopropanol.
Příklad 6
Příprava ( + , - )-4-((3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-2-(3,4 -di chlorfenyl)-1-(((1-(fenylmethyl)-4-pipendinyl]amino]acetyl]pipcrazinu
Stejným postupem, který byl popsán v první části příkladu 2 s tím rozdílem, že byl místo (+,-)-1-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3-fenyIpiperazinu použit (+,-)-1-((3,5bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazin (přiklad 5), byl získán bromacetylový derivát ve výtěžku 78 % molárnich ve formě pevné látky o teplotě táni 146 °C až 148 UC; FAB hmotnost [M+1]Ť 35C1 577,579.
Stejným postupem, který byl popsán v druhé části příkladu 2 byla po čistění flash chromatografii na flash silikagelu (70 g) , mobilní fází 4% MeOH v CH_,C1, vyjádřeno v procentech objemových, získána sloučenina uvedená vtitulu ve formě pevné látky (40 % molárnich) , teplota tání 53 °C až 55 °C; FAB hmotnost [M+l]* 35C1 68 7;
Nalezeno C, 56,98; H, 4,72; N, 8,13; Cl, 10,67; F, 16,30.
Vypočteno pro C„H34N4C12F6O · 0,25 H2O: C, 57,27; H, 5,03; N, 8,10; Cl, 10,25; F, 16,47.
Přiklad 7
Stejným postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že místo (+,-) -1-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3-fenyl68 pipera2inu byl použit (+,-)-l-[(3,5-bis(trifluorniethyl)fenyl)methyl]-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazin (příklad 5) a místo 4-amino-1-benzylpiperidinu byl použit dihydrobromid (1S,4S)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu, byla získána následující sloučenina.
teplota tání 55 °C až 57 °C; FAB hmotnost [M+1]Ť vztaženo na 35C1 685
Příklad 8
Příprava (+,-)-4 -[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)acetyl] -2fenyl-1 - [ [ [ 1 — (fenylmethyl) -4 -piperidmyl Jamino] acetyl ] -
K ochlazenému
CH2C12 (127 ml) , který obsahoval
2-fenylpiperazin (příklad 1,
6,164 mmolu) a
N-hydroxybenzotriazol monohydrát (0,874 g,
6,472 mmolu), byl za teploty -20 °C pod dusíkovou atmosférou přidán Et3N (0,9 ml,
6,472 mmolu) a Ν,Ν-dimethylaminopropylethylkarbodiimid (DEC).
* *
Reakce byla udržována při teplotě -20 °C po dobu jedné hodiny a pak postupně přes noc ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách míchání byla reakce ukončena a pak byl přidán CR2C1, (200 ml) . Organický roztok bvl. promyt 5% NaHCO3 vyjádřeno v procentech hmotnostních (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml, 3x), vysušen nad MgSO4, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,5 g surového produktu. Produkt byl čištěn flash chromatografií na flash silikagelu (120 g) , mobilní fází 3% MeOH (nasycený NH3) v CH2C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána gumovitá pevná látka (2,08 g, 4,996 mmolu, 81 % molárních) . Část této pevné látky (1,0 g) byla
krystalizována z hexanu a charakterizována , čímž byla získána
pevná látka, teplota tání 80 °C až 82 °C; FAB hmotnost
[M+l]* 417,2;
Vypočteno pro C20H18ON2Fb: 0, 57,69; H, 4,36; N, 6,73; F,
27,38.
Nalezeno: C, 57,91; H, 4,55; N, 6,69; F, 27,61.
K roztoku uvedené sloučeniny (1,11 g, 2, 642 mmolu) v suchém
CH2C12 (22,2 ml) při teplotě -78 °C byl přidán
diisopropylethylamin (0,483 ml, 2,774 mmo lu) a pak byl po
kapkách přidán bromacetylbromid (0,246 ml, 2,774 mmolu). Po hodinách míchání při teplotě °C pod dusíkovou atmosférou, byl při teplotě °C přidán další diisopropy1e thy1amin (0,51 ml
2,9 mmolu)
4-amino-l-benzylpiperidin (0,605 ml
2, 9 mmolu)
Reakční směs pak byla postupně ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po naředěna CH;C1. (150 ml), promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml, 3x) a vysušena nad MgSO4. Po přefiltrováni bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo, čímž byla získána světle žlutá pevná látka, která byla čištěna flash chromatografii na flash silikagelu (150 g) , mobilní fází 5% MeOH (nasycený NH3) v
CH2C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (0,94 g, 1,453 mmolu, 55 % molárních), teplota tání 49 °C až 52 °C; FAB hmotnost [M+l]’ 647,3;
Vypočteno pro C^H,ĚO-,N4F6: C, 63,15; H, 5,16; N, 8,66; F, 17,62.
Nalezeno: C, 62,73; H, 5,77; N, 8,56; F, 17,68.
Příklad 9
Příprava (+,-)-4-(2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl]-2fenyl-N- [ 1 - (fenylmethyl) - 4 -pipcndinyl ] 1 -piperazinethanaminu , tetrahydrochlondu, hemihydrátu ,CF.
O.
CF
N Ph
O
N Ph
N Ph
H . 4 HC] · 0-5 H2O
K roztoku produktu z příkladu 16 (0,463 gramů, 0,72 mmolu) v suchém THF (21,6 ml) byl přidán 10 M roztok BH3*S(CH3)2 (0,176 ml, 7,16 mmolu) za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zahříván na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl pomalu přidán MeOH (5 ml), kterým se rozložil přebytek BH3»S(CH3)2. Všechna rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena a odparek byl rozpuštěn v absolutním EtOH (14,1 ml) a pak k němu byl přidán K2CO3 (0,22 g, 1,58 mmolu). Směs pak byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 6,5 hodiny pd dusíkovou atmosférou. Po ochlazeni byl K2CO3 odfiltrován a EtOH byl odpařen, čímž byl získán odparek, který byl opět rozpuštěn v EtOAc (150 ml) a promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml, 2x) . Organický roztok byl vysušen nad MgS04, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána pevná látka (0,42 g), která byla čištěna flash chromatografií na flash silikagelu (80 g), mobilní fází 4% MeOH (nasycený NH3) v CH2C1j vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána bílá pevná látka (0,14 g, 0,227 mmolu, 49 % molárnich).
Uvedený materiál (0,14 g. 0,227 mmolu) byl nechán reagovat s CH2C12 (6,8 ml) a 2,3 M HCl-EtOH (0,5.92 ml, 1,362 mmolu). Po 10 minutách míchání za laboratorní teploty byl roztok odpařen za velmi nízkého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka, teplota tání 182 °C až 190 °C; HR MS [M+1 ]+, vypočteno pro C34H41N4F6, 619,3235, nalezeno, 619,3222.
Vypočteno pro C34H40N4F€» 4 HC1 · 0,5 H2O, C, 52,79; H, 5,86; N, 7,24; F, 14,73; Cl, 18,33.
Nalezeno: C, 52,58; H, 6,10; N, 7,21; F, 14,77; Cl, 16,71.
Přiklad 10
Příprava (+,~) -2 - feny1 -[[[(1- fenylmethyl)-4-piperidinyl]ammo] acetyl ] 4 -- [ (3,4,5-trimethoxyfenyl) acetyl ] piperazinu , hemihydrátu
Stejným postupem jaký je popsán v přikladu 8 s tím rozdílem, že místo 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny byla použita 3,4,5-trimethoxyfenyloctová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě táni 53 °C až 56 °C, HR MS [M+l]\ vypočteno pro C3SH45N4OS, 601,3390, nalezeno, 601,3393.
Vypočteno pro C35H15N4O5· 0,5 H20, C, 68,94 ; H, 7,43; N, 9,19.
Nalezeno: C, 69,21; H, 7,53; N, 9,22.
• t • f
Přiklad 11
Příprava (+ , -) -2-fenyl -N- [ 1 - (fenylmethyl) -4 -piperidmyl ] - 4[2-(3,4,5 -trimethoxyfenyl)ethyl]-1-piperazínethanaminu, tetrahydrochloridu, monohydrátu
Přesně stejným postupem jaký je popsán v příkladu 9 s tím rozdílem, že místo produktu příkladu 8 byl použit produkt příkladu 10, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě táni 167 ŮC (vlhká, nemá ostrou teplotu tání); HR MS [M+l]’, vypočteno pro C3SH49N4O3, 573,3805, nalezeno, 573,3810.
Vypočteno pro C3SHd8N4O, · 4 HC1 · H,O, C, 57,07; H, 7,39; N, 7,61; Cl, 19,25.
Nalezeno: C, 57,16; H, 7,88; N, 7,64; Cl, 18,71.
Příklad 12
Příprava (+,-)-4 - [2-[3,5-bis(trifluormethy1)fenyl]ethyl]-2fenyl-1-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu, trihydrochloridu
Způsobem analogickým k redukčnímu procesu popsanému v první části příkladu 9 s tím, že jako výchozí látka byl použit (+,-)-[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl]-3-fenylpiperazin (popsaný v první části přikladu 8), byl připraven (+,-)-4 -[2-[bis(trifluormethy1)fenyl]ethyl]-2-fenylpiperazin ve formě pevné látky po čištěni flash chromátografií, teplota tání 193 cC až 195 °C, FAB hmotnost [M+l]+ 403,3. Tento materiál (0,38 g, 0,94 mmolu) byl převeden na bromacetylový derivát stejným postupem jaký je popsán v druhém kroku příkladu 8. Po skončení reakce byl materiál bez izolace alkylován 4-amino-1 -benzy lpipendinem stejným postupem, který je popsán v třetím kroku příkladu 16. Sloučenina uvedená v titulu byla získána ve formě pevné látky flash chromatografli a pak převedena na HC1 sůl působením roztoku HCl/MeOH; teplota
3 táni 214 °C až 216 ’C; HR MS [M+1 ]+, vypočteno pro C34HS9N4OF6, 633,3028, nalezeno, 633,3034.
τ— Č. ť 1 _ ' _ ť £ 1 λ J. d U 1 J
Příprava (+ , -) -2-fenyl-1-([[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]-4 -[2 -(3,4,5-trimethoxyfenyl]ethyl]piperazinu
Způsobeni analogickým k redukčnímu procesu popsanému v první části přikladu 9 s tím, že jako výchozí látka byl použit (+,-)-3-fenyl-1 [ (3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperazin, byl připraven redukovaný produkt (+,-)-2-fenyl-4-[[2-(3,4,5tnmethoxy) fenyl ] ethyl ]piperazin ve formě pevné látky po čištění f 1 a sh ch romatogra f i í teplota tání 160 °C až 16? °C. FAB hmotnost [M+l]4 357,4. Tento materiál (0,53 g, 1,48 mmolu) byl převeden na bromacetylový derivát stejným postupem jaký je popsán v druhem kroku přikladu 8. Po skončení reakce byl materiál bez izolace alkylován in sítu 4-aminolbenzylpiperidinem stejným postupem, který je popsán v třetím kroku příkladu 16. Sloučenina uvedená v titulu byla získána a čištěna flash chromálografu1.
Přiklad 14
Příprava (+,-)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-3 (3,4dichlorfenyl)piperazinu
K ochlazenému rozteku C í 1, C12
obsahuj i čímu
3,5-bis(trif1uormethyl)benzoovou kyselinu (1,34 g,
5,09 mmolu)
2-(3,4-dichlorfenyl)piperazin (1,15 gramu,
5,0 mmolu), a N-hydroxybenzotriazol monohydrát (0,688 g, 5,09 mmolu) byl za teploty -20 °C přidán Et3N (0,711 ml, 5,09 mmolu) a N,N-dimethylaminopropylethylkarbodiímid (DEC) (0,967 g,
5,09 mmolu) pod dusíkovou atmosférou. Reakce byla udržována po dobu jedné hodiny při teplotě -20 °C a pak byla přes noc postupné ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách míchání byla reakce ukončena a byl přidán CH,C12 (200 ml) . Organický roztok byl promyt 5% NaHCO, (80 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (80 ml, 2x) , vysušen nad MgSO^, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,1 g surového produktu. Produkt tyl čištěn flash chromatografií na flash silikagelu (120 g) , mobilní fází 2% MeOH (nasycený NH3) v CH7C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána pěnovítá pevná látka (1,25 g, 2,65 mmolu, 53 % molárních) ; teplota tání 50 °C až 53 eC; FAB hmotnost (M+l]’ ”'C1 4 70,9.
Vypočteno pro C1SH14ON,F6C1., C, 48,42; H, 2,99; N, 5,94; F, 24,19; Cl, 15,05.
Nalezeno: C, 48,57; H, 2,90; N, 5,94; F, 23,90; Cl, 15,03.
Přiklad 15
Příprava (+,-)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-!-[[[!-(fenylmethy1)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu
K rožtoku (+,~)-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-(3,4dichlorfenyl)piperazinu (0,6 g, 1,274 mmolu) v suchém CH2C12 (12,0 mi) byl při teplotě -78 UC přidán diisopropylethylamm (0,266 ml, 1,53 mmolu) a pak byl po kapkách přidán bromacetylbromid (0,124 ml, 1,40 mmolu). Po 3,5 hodinách míchání 2a teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou byl přidán další diisopropylethylamin (0,234 ml, 1,342 mmolu) a 4-amino-l-benzylpiperidm (0,273 ml, 1,342 mmolu). Reakce byla postupně ponechána přes noc ohřát na laboratorní teplotu. Po skončeni reakce byla reakce zředěna CH,C1, (200 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (80 ml, 3x) a vysušena nad MgSO4. Po přefiltrováni bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo, čímž byla získána světle žlutá pevná látka, která byla čištěna flash kolonovou chromatografii na flash silikagelu (150 g) mobilní fázi 5 % objemových MeOH (nasyceného NH,) v CH,C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (0,55 g, 1,274 mmolu, 62 % molárních) , teplota tání 66 °C až 69 °C; FAB hmotnost [M+l]+ 35C1 701;
Vypočteno pro C33H32O?N .F^Cl,, C, 56,50; H, 4,60; N, 7,99; F, 16,25; Cl, 10,11.
Nalezeno C, 56,57; H, 4,66; N, 7,94; F, 16,07; Cl, 9,90.
Přiklad 16
Použitím způsobů popsaných v přikladu 14 a přikladu 15 s tím, že byla použita vhodná aminová činidla a s využitím způsobů paralelní syntézy, byly získány následujici sloučeniny.
čištěno v tomto stupni
637.3
7
Přiklad 17
Příprava ( + )-4 -{3,5-bis (trif1uormethy1)benzoyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-1-(((1-(fenylmethyl)-4-piperidiny11amino]acetyl]-
i 5
Sloučenina z příkladu (100 mg) byla dělena na koloně
Chiral Pak
První trakce byla odpařena, čímž se získalo 37 mg enantiomeru
A, kterv byl proveden na hydroch.l orid tak, že byl rozpuštěn v MeOH a byly k němu přidány tři ekvivalenty bezvodého HCl/MeOH, k terý byl ponechán působit na výchozí látku minut. Pc odpařeni rozpouštědla byla získána bílá pevná látka, teplota táni
205 cC az 1 - +21 (MeOH); FAB hmotnost [M+
Vypočteno pro C,.H,2O;.N.FX1 ? · 2 HCJ *2
N, 6,91; F,
14,06; Cl, 17,49.
Nalezeno C, 49,34; H, 4,84;
HR hmotnost: vypočteno pro
0ηΗ33Ο?Ν^01? 701,1885, nalezeno 701,1879.
Příklad 18
Příprava (-)-4-(3,5-bis (trifluormethy1) benzoyl ] -2- (3,4-dichlorfenyl)-1-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)amino]acetyl]-
- e .-J . . V, 4- .
ui 11 ykrl i d tu
Sloučenina z přikladu 15 (100 mg) byla dělena na koloně
Chiral Pak AD (5 x 50 cm) , mobilní fázi hexan ·. isopropar.ol (80 : 20). Druhá frakce byla odpařena, čímž se získalo 45 mg enantiomeru B, který byl převeden na hydrochlorid tak, že byl rozpuštěn v MeOH a byly k němu přidány tři ekvivalenty bezvodého HCl/MeOH, který byl ponechán působit na výchozí látku po dobu 20 minut. Po odpaření rozpouštědla byla získána bila pevná látka, teplota táni vyšší než 258 °C; [a]./51 = -18,5 (MeOH); FAB hmotnost (M+l)* i5Cl 701.
Vypočteno pro C33H32O2N1F€C1, · 2 HC.1 · 2 H2O, C, 4 8,90; H, 4,73; N, 6,91; F, 14,06; Cl, 17,49.
Nalezeno C, 48,88; H, 4,83; N, 6,71.
HR hmotnost: vypočteno pro [M+l] * C33HjJO;Ni)Ft.Cl - 701,1885, nalezeno 701,1885.
Příklad 19
Příprava (+,-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-!-[[[(1-fenylmethyl) -4piperidiny1]amino]acetyl]-4 -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v přikladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny byla ve spojovací reakci použita
3,4,5-trimethoxybenzoová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 60 % molárních, teplota tání 67 °C až 70 °C, FAB hmotnost [M+l]’ 35C1 655.
Vypočteno pro C34H40O5N.Cl3, C, 62,29; H, 6,15; N, 8,54; Cl, 10,81.
Nalezeno: C, 61,87; H, 6,15; N, 8,46; Cl, 10,62.
Přiklad 20
Příprava (+,-)-2- (3,4-dichlorfeny1)-4-[3-(1-methylethoxy)benzoyl]-!-[[[(1-fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v přikladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny byla ve spojovací reakci použita
3- (1-methylethoxy)benzoová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku
49,5 % molárních, teplota táni 58 °C až 61 3C. FAB hmotnost ÍM+11* 35C1 623.3.
Vypočteno pro C34H40O3N4Cl2 ·
8,86; Cl, 11,20.
Na ' ezerio : C , 64,55 ; H . 6.64
r v , h2o, C, 64,55; ií, í? c o . XT
N . 8.92 .· Cl . , 11,26.
Přiklad 21
Příprava (+,-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4 -[2~methoxybenzoyl)!-[[[(1-feny1- methyl)-4-piperidinyl)amino]acetyl]piperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v příkladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny byla ve spojovací reakci použita 2-methoxybenzoová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 42,0 % molárních, teplota táni 71 °C až 73 °C, FAB hmotnost [M+1]T J5C1 595,2.
Přiklad 22
Pří prava dichlorfenyl)-1-[[(5-fenylmethyl) 2,5 diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-yl]acetylJpiperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v příkladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že místo 1-amino-4-benzylpiperidinu byl jako alkylačni činidlo použit 5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 75 % molárních, teplota hmotnost [M+l]* 5SC1 699,2.
tání 75 °C až 77 °C, FAB
Vypočteno pro C]3H30O2N.F6Ci., C,
56,66; H,
4,32; N, 8,01; Cl,
10,14; F, 16,30.
Nalezeno: C. 56,55; H, 4,41; N,
7,95; Cl,
9,93; F, 16,53.
Přiklad 23
Příprava (+,-)-4-(3,5-bis (trifluormethyl)fenyl]acetyl]-2fenyl-1-[[[1 -(fenylmethyl)-4-piperidinyllamino]acetyljpiperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v příkladu 14 a přikladu 15 s tím rozdílem, že místo 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu byl použit 2-fenylpiperazin a místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny byla ve spojovací reakci použita
3.5- bis(trifluormethyl)fenyloctová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 55 % molárnich, teplota táni 49 °C až 52 °C, FAB hmotnost [ M+1 ] * 3ÍC1 647,3.
Vypočteno pro C,4H3€O,N4F6, C, 63,15; H, 5,61; N, 8,66; F 17,62.
Nalezeno: C, 62,73; H, 5,77; N, 8,59; F, 17,68.
Příklad 24
Příprava (+,-)-2-fenyl-1-[[[1-(fenylmethyl)-4 -piperidiny1]amino]acetyl]-4 -[3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]piperazinu
Stejným postupem jaký je popsán v příkladu 14 a přikladu 15 s tím rozdílem, že místo 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu byl použit 2-fenylpiperazin a místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny byla ve spojovací reakci použita
3.4.5- tnmethoxyfenyloctová kyselina, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky, teplota tání 53 °C až 56 °C, HR FAB [M+1J* vypočteno pro C35H45N4O3, 601,3390; nalezeno 601,3393.
Vypočteno pro C35H44N4OS · H,O, C, 68,94 ; H, 7,43; N, 9,19.
Nalezeno: C, 69,21; H, 7,53; N, 9,22.
Příklad 25
Příprava (+ , -) -4 - [3, 5- bis (tritl uorni ethyl) bonzovi Ί -2 - f onvl 1-[[[1 -(fenylmethyl)-4 - piperidinyl]amino]acetyl]pipetazinu
Stejným postupem jaký je popsán v příkladu 14 a přikladu 15 s tím rozdílem, že místo 2 - (3,4-dichlorfenyl) piperazmu byl použit 2-fenylpiperazin, byla připravena sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 71 % molárních ve formě pevné látky, teplota tání 65 °C až 67 °C, FAB hmotnost [M+lf 35C1 633,4.
Vypočteno pro C33H34N4O.F6 · 0,2 5 H;0, C, 62,16; H, 5,46; N, 8,80; F, 17, 89.
Nalezeno: C, 62,00; H, 5,65; N, 8,78; F, 18,08.
Přiklad 26
Příprava (+,-)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(3,4-dlchlorfenyl)!-[[[(1 - fenylmethyl) -4 -piperidi r.yl ] am i no] acetyl ] piperazinu
Cl Cl
Použitím způsobů popsaných v příkladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že byla místo 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny použita 3,5-dimethylbenzoová kyselina, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 69 °C až 70 °C; FAB hmotnost [M+l]* 35C1 593,1; Vypočteno pro C3,H38N4O_,C1, : C, 66,77; H, 6,45; N, 9,44; Cl, 11,94. Nalezeno: C, 66,64; H, 6,74; N, 9,48; Cl, 11,89.
Tato racemicka sloučenina byla rozštěpena na enantiomerv A a B způsoby popsanými v příkladu 17 a příkladu 18.
Enantiomer A teplota táni 64 °C až 66 °C; [ct]D 25 = +26,3
FAB hmotnost [M+l]’ 'Cl 593,3;
Enantiomer B teplota taní 64 “C až 66 °C; [0t]o 2j = -34,8
FAB hmotnost [M+l]’ ”C1 593,3;
Příklad 27
Použitím způsobů popsaných v příkladu 14, příkladu 15, příkladu 16 a přikladu 26 s tím rozdílem, že byl použit vhodný amin, byly získány následující sloučeniny.
Ar = 3,4-dichlorfenyl nebo fenyl čištěno v tomto stupni
FAB hmotnost [M+1 ]+ 3BC1 teplota tání °C
nÍq.CH3 0 ch3 Cl Cl 579.3 60-62
Cf Q ch3 Cl Cl 579.3 60-62
HRMS
Vypojeno 525 3229
HAleiWO 525.3230
Příklad 28
Příprava í+ , -2- (3.4 -dichlorfenyl) -4- (3,5-dimethylbenzoyl) 1- [ [ [ (1- (2-furanylmethyl) 4 -pipendinyl ] amino] acetyl ] piperazinu
Obecný způsob syntézy
NH2
k
Ph t-BOC anhydrid
MeOH
NH-t-BOC
PdfOHjyC
MeOH
NH-I-BOC
H
Ph
4N
HCI /dioxan
ArCHO / NaBH3CN MeOH / HOAc
Ar = aromatická substituenty '
NH-t-BOC
γ
Y = aromatická skupina se substituenty
l
5Y p 2 - θ CSíCHs)
CP3 (CHa) (6) ď
Cl Cl
Humgova oáze
CF3(CH3) 7 Cl Cl
CH2C12 roz toku
4-amino-1-benzyipiperidinu (9,5, 50 mmolů) v methanolu (150 mi) byl za teploty -10 “c přidán roztok dl-t. -butyldikarbonátu (10,9 g, 50 mmolu) v methanolu (60 ml).
Směs byla postupně přes noc ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po skončení reakce bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž byla získána bílá pevná látka (2) FAB hmotnost
Sloučenina (2) byla rozpuštěna v methanolu (110 ml).
K tomuto roztoku byl přidán Pd(OH)2 (20%) na uhlí (2,4 g) a reakčni směs byla hydrogenolyzována při
324,065 kPa. Po skončení reakce byl katalyzátor odfiltrován.
6b
Filtrát byl odpařen, čímž byla ve formě pevné látky získána sloučenina 3 (8 g, 40 mmolu).
Směs sloučeniny 3 (0,7 g, 35 mrnolů) a 2-furaldehydu v MeOH (10 ml) byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Pak byl přidán NaBH,CN (0,5 g, 8 mmolú) a kyselina octová (1 ml) . Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Po skončení reakce byl přidán CH2C12 (50 ml) a směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3 (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml, 2x) . Organická vrstva byla po vysušení MgSO. odpařena na surovou tmavou pevnou látku (Y je 2-furanylmethyl) , která byla dále použita bez dalšího čištění . Sloučenina 4 oyla rozpuštěna v suchém CH2CL· (2 ml) a byl k ni přidán 4 N roztok HC1 v dioxanu (5 ml) . Po 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byla rozpouštědla a přebytek HC1 odpařena. Tím byla získána sloučenina 5 ve formě téměř bílé pevné látky (0,65 g) jako sůl s HC1.
Sloučenina 5 byla převedena m sítu na volnou bázi pomocí Hunigovy báze a pak zreagována s bromacetylovým klíčovým meziproduktem (6) v uvedeném schématu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu analogická ke sloučenině získané postupem popsaným v příkladu 15.
Teplota táni 65 °C až 67 UC; FAB hmotnost [M+1J* 35C1 583.
Přiklad 29
Stejnými způsoby jako v příkladu 28 a příkladu 15 byly získány následující sloučeniny.
t · t
FAB a/nebo Cl hmotnost
609.1
599.4 teplota tání ŮC
97-100
72-74
66-70
64-66
65-67
Příklad 30
Příprava ( +,-)-1-[ [[1-í [(1 , 1' -bifenyl]-4-ylJmethyl]-4piperidinyl]amino)acetylJ-2 -(3,4-dichlorfenyl)-4 -(3,5dimethylbenzoyl)piperazinu
Stejným způsobem jako v příkladu 28 byla sloučenina (3) (0,69 g, 3 mmoly) z příkladu 28 smíchána s 4 -(chlcrmethyl)bifenylem (0,61 g, 3 mmoly) (Y = CeH5-C6H5) , Humgovou bází (0,43 g, 3 mmoly) v CH2C1? (10 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu dvou dnu za laboratorní teploty. Po skončení reakce byla reakční směs naředéna CH,C12 (50 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (930 ml, 2x).
• · »
Vrstva CH2C12 byla vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena t>.. —.Λ, ouí vy kolonovou chromatografií na f lash si1íkagelu mobi lni.
fázi % objemových NH^OH-MeOH v CH2C12, čímž byla získána sloučenina 4 (Y
C6H£-CéH5) jako v přikladu 39 ve formě bílé
Další dvě reakce vedoucí syntéze sloučeniny uvedené v titulu jsou stejné jako příkladu 28. FAB hmotnost [M+l]+ 3jCl 669; teplota táni
C až 89 °C.
Příklad 31
Stejnými způsoby jako přikladu 16, přikladu 28 a příkladu 30 byly získány následující sloučeniny.
• *
FAB a/nebo Cl hmotnost [M+l]+ 35C1
HO - O
627.2 ci ch3
Cl Cl
Cl Cl
719.0
HO - O
Cl Cl
737.1
HO - O cfso-^0 Jr yr
O cf3
Cl Cl
785.0
Cl Cl
607.2 teplota tání
71-73
73-75
68-70
70- 72
71- 73
70-72
73-75
F CH3
Cl Cl
611.0
67-69
Q C
FAB a/nebo Cl hmotnost [M+l] 4 35C1
H O /-s, O teplota tání °C
69-71 ,cf3
Γ'Γ '-* 3
715.0
Z^S »3^ v '/
Cl Cl
89-91
83-85
87-89
O-O
594.2
75-76
639
72-74
607 1
72-74
Přiklad 32
Příprava (+,-)-2-(3,4-dlchlorfenyl)-4 -[(4-fluor-1-naftalenyl)karbonyl]-1-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazmu
Obecné způsoby (1
BA”· t-BOC anhy.
MeOH / -78 °C t-BOC
H
100%
OMe
OMe t-BOC
1. Bromoacetyl / CHyCU bronad HQeyysbjM
2. 4-Amino-1 -benzyl piperidin
1. 4NHCI dioxan.
2. NaOH pH 10
Ar1 O=( c\ }
Jpojcťit 4 t===> aromatickou
Ph mlw heterocyclick«U N
HOBT-DEC-CHjClj
K ochlazenému roztoku 2 -(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (1; Ar2 = 3,4-dichlorfenyl) (20 g, 86,53 mmolu) v MeOH (900 ml) za teploty -78 °C byl po kapkách během 3 h pod dusíkovou atmosférou přidán roztok t.-BOC anhydridu (19,47 g, 86,53 mmolu) v MeOH (263 ml). Roztok byl postupné nechán ohřát na laboratorní teplotu. Po skončení reakce bylo rozpuštědlo odpařeno a odparek byl sušen za velmi nízkého tlaku přes noc, čímž byla získána sloučenina 2 ve formě bílé pevné látky. (28 g) (Ar2 = 3,4-dichlorfenyl) FAB hmotnost [M+l]' 3SC1 331,2.
K roztoku sloučeniny 2 (23,8 g, 71,85 mmolu) v CH2C13 (500 ml) ochlazenému na teplotu -78 °C byl během 10 minut pod dusíkovou atmosférou přikapávací nálevkou přidán roztok * * bromacetylbromidu (6,98 ml, 79,04 mmolu) v CH2C12 (10 ml). Po 3 h mícháni za teploty -78 °C bylo podle TLC zjištěno, ža reakce proběhla. K tomuto ochlazenému roztoku byla přidána Hunigova báze (13,76 ml, 79 mmolů) a 4-ammo-1-benzylpiperidin (29,30 ml, 143,7 mmolu). Reakčni směs byla ještě po dobu jedné hodiny chlazena na teplotu -78 °C a pak byla postupně přes noc ponechána ohřál na laboratorní teplotu. Po skončeni reakce byl přidán CH?C1, (200 ml) a reakčni směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml, 3x) , vysušena MgSO4, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán světle hnědý odparek sloučeniny 3 (46 q) (Ar2 = 3,4-dichlorfenyl). Sloučenina byla čištěna flash kolonovou chromá Lograt li silíkagelu mobilní fází
3,5 % objemových
NH3-MeOH v
CH2C1?, čímž bylo získáno 24,8 g (44,2 mmolu, 61,5 % molárnich) čisté sloučeniny (Ar2
3,4-dichlorfenyl). FAB hmotnost
561,3.
K roztoku sloučeniny (Ar2
3,4-dichlorfenyl) (16 g,
28,49 mmolu) v CH..C1., (142,5 ml) byl při teplotě 0 °C přikapávaci nálevkou přidán roztok
HC1 v dioxanu (71,24 ml, 284,9 mmolu). Reakce byla postupně ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 4
h. Po skončeni reakce byla žlutá pevná látka, získána světle která byla rozpuštěna v H2O (400 ml) a pH bylo pomoci 1 N NaOH upraveno na 10. Produkt byl z bazického vodného roztoku extrahován CH2C12 (200 ml, 4x) , vysušen MgSO4, přefiltrován a odpařen, cimž byla získána sloučenina 4 (Ar“ = 3,4-dichlorfenyl) ve formě světle žluté pevné látky (12,5 g, 27,09 mmolu, 95 % molárnich) . FAB hmotnost [Μ+1Γ 35C1 461,1. Sloučenina 4 byla klíčovým meziproduktem, který byl použit pro spojování s různými aromatickými kyselinami pro syntézu mnoha cílových sloučenin.
K roztoku sloučeniny 4 (Ar“ = 3,4-dichlortenyl) (200 mg,
0,433 mmolu) v CH.C1. (5 ml) byla postupně za laboratorní.
teploty přidána 4-fluor-1-naftoová kyselina (84 mg, 0,433 mmolu), HOBT (58,5 mg, 0,434 mmolu), Et3N (63,4 ml, 0,455 mmolu) a DEC (85 mg, 0,434 mmolu). Reakce byla přes noc míchána za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Po skončeni reakce byla reakční směs zředěna EtOAc (150 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml, 3x) , vysušena nad MgSO4, přefiltrovaná a odpařena na surový produkt 5 (Ar’’ - 3,4-dichlorfony 1 , Ar1 = 4-fluor -1 -naf tyl) , který byl čištěn flash kolonovou chromatografi i (50 g flash silikagelu) mobilní fázi 4 'i objemových MoOH (nasyceného NHJ v CH,C12, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,21 g, 0,331 mmolu, 76,5 %).. FAB hmotnost [M+lj4 3jC1 633.2; teplota tání 78 °C až 81 °C.
Přiklad 33
Následující sloučeniny byly připraveny podle způsobů popsaných v příkladu 32. Klíčový meziprodukt - sloučenina 4 v příkladu 32 (ArJ = 3,4-dichlorfenyl) byla spojována s vhodnou aromatickou kyselinou, čímž byly získány cílové sloučeniny. Tyto sloučeniny bez teplot táni byly připraveny paralelní syn tézou.
FAB a/nebo Cl hmotnost [M+1. ]* 35C1
CM Uu *
O N
W F
Cl Cí
y-? cí Cl Cl
Cl Cl teplota tání UC
68-70
66-69
76-78
943
73-75
81-83
108-110
FAB a/nebo Cl hmotnost
Cko ° o
OMe
Cl Cl
625 teplota tání QC
66-68
Cl Cl
655.0
615
87-89
636.1
76-80
Cl Cl
633.2
78-81
O
Cl Cl ' 621.2
70-73
622.18
62-65
Cl Cl
FAB a/nebo Cl hmotnost [M+l ]’ 35C1
teplota tání °C
58-61
655.0
607
618
Cí ci
H O z-, O
635
Cl Cl
565
705
Příklad 34
Následující sloučeniny byly připraveny podle způsobů popsaných v příkladu 32. Nejprve byl připraven klíčový meziprodukt - sloučenina 4 v přikladu 32 (Ar2 = fenyl) a pak byla spojovaná s vhodnou aromatickou kyselinou postupem popsaným v přikladu 32, čímž, byly získány cílové sloučeniny. Tyto sloučeniny bez teplou táni byly připraveny paralelní syntézou.
FAB a/nebo Cl hmotnost: [ΜύΓ 3bCl teplota táni ’C
525.1
623.1
633.4
623-1
5653
Přiklad 35
Příprava (+,-)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1-(l[ (1-fenyIraethyl)4-piperidinyl]aminojacetyl]-2-[4 -(trifluormethyl)fenyl]piperazinu, 1,2 hydrátu
3-(4-trifluormethylfeny 1)-2-piperazinon (1) byl připraven podle postupu publikovaných v J.Med.Clin. 9, 191, 1966. K roztoku sloučeniny 1 (0,65 g, 2,66 mmolu) v bezvodém THF (22 ml) byl po kapkách za laboratorní teploty přidán 10 M BH3*S (CH3)(0,798 ml). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena ledovou lázni a reakce byla ukončena MeOH (5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v absolutním EtOH (30 ml). K tomuto roztoku byl přidán bezvodý K^CO-j (0,8 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h a pak míchána za laboratorní teploty po dobu 1 h, přefiltrována a odpařena, čímž byla získána oranžová pevná látka, která byla čištěna flash chromatografi i na flash silikagelu (24 g) mobilní fází gradientem 2,5 % až 4 % objemových MeOH (nasyceného NHJ v CEjClj, čímž byla získána sloučenina 2 (0,143 g, 24,3 % molárnich). Se sloučeninou 2 byly provedeny následující tři kroky v uvedeném diagramu postupem podle příkladu 14 a příkladu 15, čímž byla vyrobena sloučenina uvedená v titulu. FAB hmotnost (M+1J* ’SC1 593 , i .
Přiklad 36
Následující sloučeniny byly připraveny podle způsobů popsaných v přikladu 5 (způsob 2). přikladu 14 a příkladu 15 s tím rozdílem, že byla použita vhodná činidla.
FAB a/nebo Cl hmotnost [M+l ]+ 35C1
dimaleal teplota taní C
183-185
• dimaleat
MeO
663
195-197
ΜθΟ (ENANT1OMER A)
663.2782
HIXM5 sklavifv'
663.2782
ΗΠ MS
weu
cf3 • dimaleat
MeO
663
555
168-170
68-71 « «
100
Příklad 37
Příprava (+,-)-4-(3,5-bis( trifluormethylbenzoyl]-2-(3hydroxyfenyl)-1-((((1-feny1methyl) -4-piperidinyl]amino]acetylJpiperazinu, dimaleátu, hemihydrátu
K míchanému roztoku (+,-) 4 -[3,5-bis(trifluormethylbenzoyl]2- (3-methoxyfenyl) -1 [ [ [ (1-fenylmethyl) -4-pipendinyl (amino) acetyl ] piperazmu, dimaleátu (1 g, 1,51 mmolu) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl za teploty 0 °C přidán 1 M roztok BBr;*S (CH3) , v CH2C12 (15 ml) . Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C až laboratorní teplota po dobu lha pak byla postupně ohřátá na teplotu 80 °C a při této teplotě udržovína po dobu 1 h. Po ochlazeni byl roztok nalit do směsi ledu s vodou a jeho pH bylo upraveno na bazické pomocí NH4OH. Produkt byl extrahován z vodného roztoku pomoci CHjC12 (100 ml, 3x) a organické podíly byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (MgSOJ , přefiltrovány a odpařeny, čimž byla získána pevná látka (0,92 g), která byla čištěna flash silikagelovou chromatografií, mobilní fází MeOH-CH,Cl_.-28% NH4OH (90 : 10 : 0,2), čímž bylo získáno 0,62 g žádané sloučeniny ve formě sirupu. FAB hmotnost [M+l]’ “cl 649,4. K roztoku tohoto sirupu (0,61 g, 0,94 mmolu) v EtOAc (10 ml) byl přidán roztok kyseliny maleinové (0,218 g, 1,88 mmolu) v EtOAc (20 ml) . Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována z MeOH-EtOAc, čímž byla získána sloučenina
uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (0,58 g) · FAB
hmotnost [M+l]’ “Cl 649,3; teplota táni 186 °C až 187 'C.
Vypočteno prc C3-3H.4íF6N4 O3* 2 (Cýl.O.) · 0,5 H,O: C, 55,34; H, 4 ,87;
N, 6,30. Nalezeno: C, 55,18; H, 5,14; N, 6,35.
* t
Příklad 38
Příprava (+, - )-4-[3,5-bis{trifluormethylbenzoyl]-2-(4hydroxy f enyl) -1 - [ [ [ (1-fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyi]pipera~inu, dnuáléáLu, hemihydrátu
Stejným postupem jako v příkladu 37 s tím rozdílem, ze byl jako výchozí látka použit (+,-)-4-(3,5-bis(trifluormethylbenzoyl j-2- (4 nietnoxyieuyl) -1- [ í [ (1 -fenylmethyl) -4piperidiny i j amine J acetyl ] piperazli!, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bilo pevné látky jako dimaleát. FAB hmotnost (M+lj‘ 15>C1 649,3; teplota táni 175 °C až 178 °C.
Příklad 39
Příprava 2 -(R,S)-(3,4-dl chlorfeny1)-4 - (3,5-dimethylbenzoyl) 1-[3-hydroxy-1-oxo-2(S)-[(1 -(ieuylmethyl)-4-pípeřídiny1]annno]propyl]piperazinu, hemihydrátu
O N-P hL.0 ” Cl h
O U Q ch2ci2 t--BOC-L-serin
CF3COOH
NaBHgCN
HOAc
K roztoku
2-(R,S)-(3,4-dichlorfenyl)-4 -(3,5-dimethyl benzoyl) piperazinu (1,0 g, 2,753 mmolu) v CHCI. (10 ml) byl
102 přidán chlorid kyseliny bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) fosfmové (0,72 g, 2,753 mmolu) a Hunigova báze (0,48 ml, 2,753 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs zředěna CH2C12 (200 ml), promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (80 ml, 3x) , vysušena (mgSO4) , přefiltrována a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 2,3 g surového produktu. Surový materiál byl čištěn silikagelovou flash chromátografií, mobilní fází 2% MeOH (nasyceným NH,) v CH.,C1, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána (0,21 g, 0,38 mmolu, 14 % molárních) sloučenina 2 z přikladu 39. Chrámci skupina tBOC sloučeniny 2 byla odstraněna působením CF,COOH v CH2C12 přes noc, čímž byla získána sloučenina 3.
K roztoku sloučeniny 3 (180 mg, 0,32 mmolu) v MeOH (3,2 ml) byl za laboratorní teploty přidán 1-benzyl-4-piperidon (60 μΐ, 0,32 mmolu). Po 1 h mícháni za laboratorní teploty byl přidán NaBH3CN (26 mg, 0,47 mmolu) a kyselina octová (32 μΐ}. Reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena přidáním H.,0 (100 ml) a hodnota pH byla upravena na 11 pomocí 1 N NaCr.. Produkt byl extrahován z vodné vrstvy pomocí CH2C12 (50 rnl, 3x) , organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (MgSOj , přefiltrovány a odpařeny do sucha. Surový materiál byl čištěn silikagelovou flash chromatografi i, mobilní fází 4% MeOH (nasyceným NHJ v CH.C12 vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky. FAB hmotnost [M+l ]+ 35C1 623; teplota táni 69 °C až 72 °C.
103
Přiklad 40
Příprava 2-(R, S) - (3,4-dich1orfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)1-[4-methyl -1-oxo-2(R,S)-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]ami no lpěntylIpioerazinu
Stejným postupem jako v příkladu 37 £ tím. rozdílem, že byl místo šeřinu použit (D,L)isoleucin, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky. FAR hmotnost [M+l]4 35C1 649,1, teplota táni. 68 °C až 71 °C.
Příklad 41
Příprava (+,-)-N-[2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(1-fenylmethyl) -4 piperidinyl* acetamidu, herníhydrátu
K roztoku (+,- )-2-(3,4 dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-!-[[[(fenylmethyl)- 4 piperidinyl]amino]acetyl]piperazmu (přiklad 26) (0,26 g, 0,4 3 mmolu) v bezvodém CH2C12 (2,5 ml) byla za teploty -78 °C přidána Hunigova báze (0,1 ml, 0,57 mmolu) a acetylchlond (32 ml, 0,45 mmolu). Reakční směs byla postupné ponechaná ohřát na laboratorní teplotu pod dusíkovou atmosférou. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem NaCl a dvakrát extrahována OH,Cl.., organické vrstvy byly spojeny a dvakrát promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena, čímž byla získána pevná látka, která byla čištěna flash silikagelovou chromátografií, mobilní fází 4% MeOH (nasyceným NH3) v CH.Clj vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána bílá pevná látka 0,22 g (0,35 mmolu, 79 % molárních)
FAB hmotnost [M+1 ]4 35C1 635,2 ; teplota tání 99 °C až 102 UC.
104
Příklad 42
Příprava (+,-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4 -(3,5-dimethylbenzoyl)
1- [[(2-hydroxyethyl)-(1fenylmethyl)-4-piperidinylJamino]acetyl]piperazinu, herní hydrátu
Ke směsi 4-amino-1-benzylpiperidinu (2,13 g, 11,2 mmolu) a
2- bromethanolu (0,15 g, 4,08 mmolu) v bezvodém CH2C12 (20 ml) byla přidána Hunigova báze (2,6 ml, 5,7 mmolu). Vzniklý roztok byl zahříván k varu po dobu 24 hodin. Po odpařeni CH2C12 byl surový materiál čištěn flash sil ikagelovou chromatografi i, čímž byl získán 2-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)amino]ethanol (0,88 g, 3,8 mmolu) ve výtěžku 92 % molárních. FAB hmotnost [M+l]' 35C1 235.
Stejným postupem jako v přikladu 15 s tím rozdílem, že místo 4-amino-1-benzylpiperidinu byl použit Ď-hydroxyethyl-4-amino1-benzylpiperidin, byla po silikagelové flash chromatografii získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky. FAB hmotnost [M+l ]+ 35C1 637; teplota tání 70 °C až 73 °C.
Přiklad 43
Příprava (+,-)-N-[2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1-píperaziny1]-2-oxoethyl]-N,N-dimethylamino-1(fenylmethyl) -4-pipendinaminiumbromidu , dimethanolátu
K roztoku 4-amino-1-benzlypiperidinu (1,47 g, 7,7 mmolu) v CFjCH2OH (14 ml) byla přidána molekulová síta 4 A (5 g) a paraformaldehyd (0,51 g, 17 mmolu). Po 1 h míchání za laboratorní teploty byl přidán NaCNBH3 (2,5 g, 39,8 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena přidáním H2O a produkt byl extrahován (4:1) (Et2O : CH2C12) . Organické frakce byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x) , vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový materiál, který byl čištěn silikagelovou flash chromatograf11, čímž byl získán 4-dimethylamino-1-benzy1
105 * * pipendin (výtěžek 80 % molárních) . FAB hmotnost [M+l ]* 35C1 219 .
Stejným postupem jako v přikladu 15 s tím rozdílem, že místo 4-amine-1-benzylp: pen di nu by1 použit N , N-di methvl-4-amino1-Penzylpiperidm, byla po silikagelové flash chromatograf i i získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky. FAB hmotnost [M+l]’ ?Λ01 621,2.
Příklad 44
Příprava (+ , - ) -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)1-[[methyl-(1-fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu
K roztoku 1 benzyl-4-piperidonu (1,9 g, 10 mmolu) v MeOH (10 ml) byl přidán methylamm (8 ml, 16 mmolu) a molekulová síta 3 Á. Po 1 h mícháni za laboratorní teploty byla reakce ochlazena ledovou lázní a pak byla přidána 4 N HC1 v dioxanu (2,5 ml, 10 mmolu) a NaCNBH, (1,2 g, 20 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po skončení reakce byla přidána )LO a hodnota pH byla upravena na 10 pomocí 50% roztoku NaOH , vyjádřeno v procentech hmotnostních. Produkt byl z vodného roztoku extrahován EtOAc (100 ml, 3x) a organické vrstvy byly spojeny. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny nad MgSO,, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán olej, který byl čištěn silikagelovo fází 8% MeOH (nasyceným NH,) objemových, čímž byl získán (1,77 g, 8,66 mmolu, 86 + [M+l]’ 35C1 205.
Stejným postupem jako v přlk flash chromátografii , mobilní v CH2C12 vyjádřeno v procentech 4-methylamino-1-benzylpiperidin molárních). FAB hmotnost adu 15 s tím rozdílem, že místo
4-amino-1-benzylpiperidinu byl použit 4-methylamino-l-benzylpiperidm, byla po silikagelové flash chromatograf ii získána
106 sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky, FAB hmotnost [M+l]’ 35C1 607.
Příklad 45
Příprava ( + , - ) - 2- (3,4-dichlorfenyl) - 4- (3,5-dimethylbenzoyl) · 2-methyl -1 - [ [ [ 1 - {feny.1 methyl) -4 -piperidiny.1. ] amino ] acetyl ] piperazinu, 0,6 methanolu
Roztok 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (5,126 g, 25 mmolu) v THF byl po kapkách přidán během 15 minut do roztoku 1,0 M Li(TMS)2/THF (55 ml, 55 mmolu) ochlazeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniklá reakční směs pak byla míchána ve vodní lázni po dobu 2 h a pak ochlazena na -78 °C a pak byl přidán Mel (12 ml). Směs byla postupně ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po skončení reakce byla sraženina odfiltrována a promyta THF. Sraženina byla rozpuštěna v H2O a okyselena na pH 2,0 a pak extrahována EtOAc (100 ml, 3x) . Extrakty byly spojeny, vysušeny (MgSOJ , přefiltrovány a odpařeny, Čímž bylo získáno 91 % molárnich výtěžku 1-(3,4-dichlorfeny1)propionové kyseliny (4,984 g, 22,7 mmolu) ve formě oleje. FAB hmotnost [M+l]' 1LC1 219.
-(3,4-dichlorfenyl)propionova kyselina (20,23 g,
99,1 mmolu) byla rozpuštěna v MeOH (200 ml) . K tomuto roztoku byla přidána koncentrovaná H2SO4 (2 ml) a roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazeni bylo pH roztoku upraveno tak, že byl bazický, pomoci NaHCO3 a extrahován CH2C12. Po běžném zpracováni byl získán methyl-1-(3,4-dichlorfenyl)propicnát ve formě oleje.
Stejným postupem jaký byl popsán v J. Med. Chem. , 9, 191,
1966 byl bromací methyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)propionátu pomocí NBS/CCl^ získán methyl-1-brom-1- (3,4-dichlorfenyl)propionát.
Směs methyl-1-brom-1-(3,4-dichlorfenyl)propionátu (3,39 g, 10,9 mmolu) a ethylendiaminu (’/ ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny za laboratorru teploty. Po skončení reakce byl
107 přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného (100 ml) a produkt byl extrahován z vodné vrstvy CH;C1; (50 ml, 2x) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným toztokem chloridu sodného, vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 95 % molarních výtěžku
3- (3,4 -dichlorfenyl) -3-methyl -2-piperazinon, k terý byl redukován LiAl H4/E t;O za
4(j C na 2 -methyl -2 (3,4dichlorfenyl)-1-piperidin pos tupém popsaným v J.
9, 191, 1966.
Sloučenina uvedená v titulu byla připravena stejným postupem, který je popsán v příkladech 14 a 15. FAB .hmotnost ΓΜ+1]* ’’C1 607.2; teplota tár:i 58 C až 61 C.
Přiklad 46
Příprava ( + , ) -2-(3,4-dichlorfeny1)-4 -(4-fluor-l-naftalenylkarbony1) -2 methyl-!-[[[!-(fenylmethyl)-4-piperi diny!Jamino]acetyl]piperazinu
Stejnými způsoby jaké jsou popsány v příkladu 14, příkladu 15 a příkladu 45 byla připravena sloučenina uvedena v titulu ve formě bíle pevné látky. FAB hmotnost [M+l]' '’5C1 647,2; teplota táni 93 ’’ C až 96 °C.
Přiklad 47
Příprava (+,-)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-hydroxymethyl-2 (3,4-dichloifenyl)-1-[ [ [1- (fenylmethyl)-4 -piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu
108
RT
1DSH η
o ch3 'δα l MeOH (15X-30X)
I 0
T 11
HCI + CH3COCH3
a-amino- (3,4 -dichlorfenyl) -ace tom trii (3) byl připraven postupem popsaným v Tetrahedron Letters 4383,
1984. Sloučenina (3) byla ponechána reagovat s roztokem HCI v MeOH, který byl vyroben z acetylchloridu v MeOH, čímž byla získána sloučenina (4). Methyl-a-amino- (3,4-dichlorbenzen)acetát (5) byl získán hydrolýzou (4) při pH 10,5. FAB hmotnost [M+1 ]* 35C1 243,1 .
*
109
O
H2N OMe
Cl Cl 5 o
NH-t-e0C
HOBT-DEC-Et3N-DMF
X =-CH2Ol-Bu
X θ \-NH-t-BOC 0
HIM
Methyl-a-amino-(3,4-dichlorbenzen)acetát (5) byl spojen s O-t.-Bu-N-t.-BOC-L-serinem, čímž byla získána sloučenina (6), která byla odchráněna pomoci CF,COOH, čímž byla získána sloučenina (7) , FAB hmotnost [M+l]’ JjC1 321. Sloučenina (7) byla cyklizována působením 25% roztoku NaOMe v MeOH vyjádřeno v procentech hmotnostních, čímž byla získána sloučenina (8), FAB hmotnost [M+l]’ 3SC1 289.
Sloučenina (Θ) byla nechána reagovat s 2-methoxyethoxymethylchloridem (MEMC1) v THF v přítomnosti Humgovy báze, čímž byla získána sloučenina (9), která byla redukována LAH, čímž byla získána sloučenina (10). Sloučenina (10) byla spojena s 3,5-dimethylbenzoovcu kyselinou postupem popsaným v přikladu 14, čímž byla získána sloučenina 11. Stejnými postupy jaké byly popsány v přikladu 15 byla získána sloučenina uvedena v titulu podle následujícího schématu.
110
Příklad 48
Příprava (+,-)-1-(3,5bis (trifluormethyl)benzoyl)-2-(3,4 dichlorfeny1) -4-[[[1-{fenylmethyl)-4-piperidinyllamino] acetyl Ipiperazmu, dimaleátu, monohydrátu
1,1-dimethyl-3-(3,4-dich1orfenyl)-1-piperazinkarboxylát, tj .
sloučenina 2 z přikladu 32 byla spojována s 3,5-dimethylbenzoovou kyselinou popsanou v příkladu 14. t.-BOC skupina byla odstraněna kyselinou trifluoroctovou. Stejnými postupy jaké byly popsány v příkladu 15 byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky, FAB hmotnost [M+l ]+ 3SC1 701; teplota táni 170 C až 172 °C.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě leku pro léčení chronických onemocnění dýchacích cest, jako je astma.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde každé X je nezávisle O, NR, nebo S;
    n je 0 až 2, u je 0 až 2, 1 je 0 až 2, mjelayjelaž3, nebo je m 2 a y je 0;
    s tím, že ne více než jedno R^. ve skupině je jiné než H;
    každé R^ je nezávisle H,
    C, až C6 alkyl , kde n3 je až 6; rh θ
    R4 je -ORa, SRa, ---\ O Ra II
    Rb -C — N“Rb ---U--ORa
    II
    -o— C- Ra
    Re' je
    Re' Je každé
    Cx až
    O Ra II i --O-C—N-Rb
    Rb O i li —N-C-OR;
    Cx až C6 alkyl nebo (CH2)nORa s tím, že ne více než jedno jiné než H;
    Ra a Rb je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, benzylu,
    C6 alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, substituovaného benzylu, allylu, nebo pokud jsou připojeny k témuž atomu dusíku, pak Ra a Rj, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoři 4 až 7 členný kruh ;
    Rd je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H,
    CT až C6 alkylu, CN, 0Ra, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu nebo allylu;
    kde každé R1 a Fl,
    Cl, Br, I,
    F, NO2,
    Ra
    I
    O II —O —C-N~Rb jsou nezávisle H, Cx až
    NRAz ?
    --C-Ra o fí -C-ORa or*, cn,
    Ra O
    I II —N-C-Rb
    O
    II
    -S —Ra
    V ~S— Ra
    C6 alkyl, CF3, C2HS,
    II
    -o—C-Ra
    N-Rb
    O U -c— . -SRa, 0 O -S—NHRa a kde Ra není
    O
    II — s—Ra
    H ve nebo pokud R1
    V -S—Ra .
    v
    FL, jsou pak tvoři nebo 2;
    a každé R, je nezávisle
    G
    II -O—C-Ra
    Rb o
    I II —N~C-ORa na sousedních uhlíkových atomech kruhu,
    H, Cj az C€ alkyl, CF3, C2F5,
    II
    C-Ra
    Ra * »
    443
    ATj je heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, každé Rs je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající O ii
    --C-Ra z H, OH,
    Cr až CÉ alkylu, -(CH2)nl-R4, kde n. je 1 až 6 s tím, že pokud ηΣ je 1, R4 není OH ani NR^R^, také s tím, že pokud R, je Cx až C6 alkyl, pak jsou k dusíku připojeny dva R5, čímž vznikne kvarterni sůl; a n5 je 1 nebo n5 je 2 s tím, že každé n5 je nezávisle C\ až C6 alkyl;
    px a p2 jsou každé nezávisle 1 až 4 s tím, že p1 a p2 jsou dohromady 2 až 6 ;
    Rs je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, n
    η
    Χ3 je Ο, NRd nebo S;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které každé X je 0 nebo (H,H) a přinejmenším jedno X je 0.
    3. Sloučenina podle nároku 2, ve které všechna X jsou 0 4 . Sloučenina podle nároku 1, ve které 1 je 0, m je Jě 1 5 . Sloučenina podle nároku 4, ve které n je 1 a u je 0 . 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar, je
  3. 4^^ • * I kde Q je N nebo CH;
    každé X. je nezávisle O, S nebo NR*;
    každé X2 je nezávisle CH nebo N; a n4 je 0 nebo 1 .
  4. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar2 je
    Θ. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je
  5. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je
  6. 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je » * ♦
  7. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které obě X jsou 0, mjel, yjel, n je 1, u je 0 a Ap je
    R2
  8. 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které Ar2 je
    Ή!
    ♦ kde η4 je Ο nebo 1 .
  9. 14. Sloučenina podle nároku 12, ve které Z je
  10. 15. Sloučenina podle nároku 12, ve které Z je
  11. 16. Sloučenina podle nároku 13, ve které Rs je
    18. Sloučenina podle nároku
  12. 17, ve které Rc je H, p, a p2 jsou 2, Ar1 a Ar2 jsou
  13. 19. Sloučenina podle nároku 17, ve které R€ je
    410 * *
  14. 20. Sloučenina podle nároku 9, ve které R6 je
    Rj
  15. 21. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající * « nebo kde
    42/f sloučenina vybrán* ze skupiny sestávající
    Z je nebo sloučenina vybraná ze s kupiny sestávající z t * *
    I fis • · • · • · ♦ « * * ·
    Cl Cl * ♦
    42¾ to
    H 0 r- Λ O ν^Λ-ν Ν-Π v? H3C' Cl Cl
    Cl Cl
    Cl Cl
    Vy
    Cl Cl i
    H3C Q *
    Cl Cl H^o _ χ,Ν^-Ν N
    OH
    MeO
    MeO
    HO
    MG ,—.
    N *
    Rc = CH3. isobutyl, -(CH^-COOH. •(CHám-OH, -(CHaJnj-CONHj. ni = 1-6 *
    • · · «
    • » v
    a
    Rc = CHS. isobutyí, -(CH2)nrCOOH.
    n, = 1-6
    Rc s-(CHjJm-COOH, '(CHgJ, i -COOH fy = 1-6, n2 = 2-6
    Rc = -(CH^OH. -(CHz)nrCOOH. •(CHžínrCOOH o, = 1-6, n2 = 2-6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 22. Prostředek, vyznačuj ici se tím, že obsahuje neurokminově antagonisticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Způsob vyvolání neurok mi nového antagonismu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání neurokminově antagonisticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům potřebuj
  17. 24. Způsob léčení chronických nemoci dýchacích cest, je astma a alergie;
    zánétlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocněni střev, psoriasa, fibrositosa, osreoartritida a « · ' · « ·, * · · · > .
    433 ··“·· revmatická artritida; migréna; poruchy centrálního nervového systému, jako je deprese, psychóza, demence a Alzheimerova nemoc; Downův syndrom; neuropathie; roztroušená sklerosa; oftalmická cnemocném; konjunkti vi tida; autoimunitní onemocněni; odhojování transplantátu; systemická lupus erythromatosus; gastrointestinálni onemocněni, jako je Crohnova nemoc a vředová kolitida; poruchy funkce ledvin; oběhová onemocnění, jako je angína; Raynaudova nemoc; kašel a bolesti, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ973423A 1995-05-02 1996-05-01 Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu CZ342397A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/432,739 US5719156A (en) 1995-05-02 1995-05-02 Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US308495P 1995-08-31 1995-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ342397A3 true CZ342397A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=26671291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973423A CZ342397A3 (cs) 1995-05-02 1996-05-01 Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0823906B1 (cs)
JP (1) JP4173912B2 (cs)
KR (1) KR19990008230A (cs)
CN (1) CN1111528C (cs)
AT (1) ATE244712T1 (cs)
AU (1) AU705683B2 (cs)
BR (1) BR9608245A (cs)
CA (1) CA2218887C (cs)
CZ (1) CZ342397A3 (cs)
DE (1) DE69629023T2 (cs)
ES (1) ES2197238T3 (cs)
HU (1) HUP9801382A3 (cs)
MX (1) MX9708416A (cs)
NO (1) NO315852B1 (cs)
NZ (1) NZ307716A (cs)
PL (1) PL323235A1 (cs)
SK (1) SK147297A3 (cs)
WO (1) WO1996034864A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
ID23054A (id) * 1996-10-30 2000-01-20 Schering Corp Turunan-turunan piperazino sebagai antagonis neurokinin
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5783579A (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Schering Corporation Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR100420616B1 (ko) * 1996-12-26 2004-05-17 동화약품공업주식회사 신규테레프탈산아미드유도체
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE19737334A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-04 Solvay Pharm Gmbh 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW591025B (en) * 2000-06-13 2004-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of the piperazine derivative
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
MXPA02002749A (es) 2001-03-27 2002-10-28 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato.
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
AUPR970701A0 (en) * 2001-12-21 2002-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
CN107602317A (zh) * 2017-08-02 2018-01-19 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 手性2‑氨基‑2‑芳基乙酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
WO1992020661A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11504921A (ja) 1999-05-11
BR9608245A (pt) 1999-05-04
DE69629023T2 (de) 2004-04-22
NO975028L (no) 1997-12-30
PL323235A1 (en) 1998-03-16
EP0823906B1 (en) 2003-07-09
ATE244712T1 (de) 2003-07-15
CN1189829A (zh) 1998-08-05
NZ307716A (en) 1999-10-28
CA2218887A1 (en) 1996-11-07
CA2218887C (en) 2008-04-29
WO1996034864A1 (en) 1996-11-07
NO975028D0 (no) 1997-10-31
AU705683B2 (en) 1999-05-27
MX9708416A (es) 1998-02-28
CN1111528C (zh) 2003-06-18
EP0823906A1 (en) 1998-02-18
HUP9801382A2 (hu) 1999-06-28
NO315852B1 (no) 2003-11-03
KR19990008230A (ko) 1999-01-25
SK147297A3 (en) 1998-07-08
HUP9801382A3 (en) 2000-09-28
ES2197238T3 (es) 2004-01-01
AU5714196A (en) 1996-11-21
JP4173912B2 (ja) 2008-10-29
DE69629023D1 (de) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5981520A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US6051575A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5652246A (en) Piperidine compounds
JP3447745B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
US5869488A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
JP2001507351A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環式置換ピペラジノ誘導体
CZ342397A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu
US5892039A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
EP0937069B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1005092B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1005092A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
HK1018265B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
MXPA99003896A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic