SK147297A3 - Piperazino derivatives as neurokinin antagonists - Google Patents
Piperazino derivatives as neurokinin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK147297A3 SK147297A3 SK1472-97A SK147297A SK147297A3 SK 147297 A3 SK147297 A3 SK 147297A3 SK 147297 A SK147297 A SK 147297A SK 147297 A3 SK147297 A3 SK 147297A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- compound
- reaction
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- -1 Piperazino Chemical class 0.000 title description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 194
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- PUJZPGUYDJGSAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1NCCNC1 PUJZPGUYDJGSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 8
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 7
- OIJOTGFCYGNHDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OIJOTGFCYGNHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJMSAPUIRBBPAS-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3-phenylpiperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2CC(NCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OJMSAPUIRBBPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKKAPCSDNLGCTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1C(=O)NCCN1 RKKAPCSDNLGCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGEQSTMITLEXKD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1CC1=CC=CC=C1 RGEQSTMITLEXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMKCKLHDJRAHMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pyrazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CN=CC=N1 LMKCKLHDJRAHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYQSMJFBSIBRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-1-[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC(N(CC2)C(=O)CNC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 WSYQSMJFBSIBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- YROXEBCFDJQGOH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YROXEBCFDJQGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OJFWESQAJYZOKE-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 OJFWESQAJYZOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical group C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVYWDMYARWZRA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 OBVYWDMYARWZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGFHTJMAIPBRV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1-benzylpiperidin-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 LKGFHTJMAIPBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSSEEPLNUNWMD-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1CC(NCCO)CCN1CC1=CC=CC=C1 KXSSEEPLNUNWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRFUVVWNBBEDI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C(NC2)CC2N1CC1=CC=CC=C1 JPRFUVVWNBBEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KJHOWWUUFADANJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C)NCCNC1=O KJHOWWUUFADANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QPVBLLQBUNVSJT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QPVBLLQBUNVSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DHRSVPGQRVCINA-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-1-amine Chemical compound C1CN(N)CCC1CC1=CC=CC=C1 DHRSVPGQRVCINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=C1 DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPSOKSUQFVJHGU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=CC(C1)(OC)OC)CC(=O)O Chemical compound COC1=CC(=CC(C1)(OC)OC)CC(=O)O NPSOKSUQFVJHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFAVVHLOJULMK-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[3-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC(NCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 WZFAVVHLOJULMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADGVUWNXHZMIU-UHFFFAOYSA-N [3-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-(3,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2CC(NCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 BADGVUWNXHZMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- XFRRWLGPLRIBTH-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCCCCC XFRRWLGPLRIBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Neurokinínové receptory sa nachádzajú v nervovom systéme, v obehovom systéme a v periférnych tkanivách cicavcov, preto sa zúčastňujú mnohých biologických procesov. Od antagonistov neurokinínového receptoru sa preto očakáva, že ich je možné použiť pre liečenie alebo prevenciu rôznych ochorení cicavcov, ako napríklad astmy, kašľa, bronchospazmy, zápalových ochorení ako je artritída, stavy centrálnej nervovej sústavy ako je migréna a epilepsia, ochorenie CNS ako je úzkosť a rôzne gastrointestinálne ochorenia ako je Crohnova choroba.
Konkrétne bolo o NK-1 receptoroch uvedené, že sa zúčastňujú mikrovaskulárneho presakovania a sekrécie slizníc a NK-2 receptory boli spojené so sťahovaním hladkého svalstva, vďaka čomu sú antagonisty receptorov NK-1 a NK-2 vyu2 žitelné hlavne pre liečenie a prevenciu astmy.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného (I) :
kde každé X je nezávisle 0, (H,H), NRd alebo S;
n je 0 až 2, u je 0 až 2, 1 je 0 až 2; m je 1 a y je 1 až 3, alebo m je 2 a y je 0; za podmienky, že nie viac ako jedno Rc v skupine
vzorca je iné ako H;
každé Rc je nezávisle H, Ci až C6 alkyl, -(CH2)ni-Ro je 1 až 6;
kde ηχ
R4 je -0Ra, SRa,
r/ je Ci až Cô alkyl alebo (CH2)nORa za podmienky, že nie viac ako jedno R? je iné ako H;
každé Ra a Rb je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, Cx až C6 alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu, substituovaného benzylu, allylu, alebo pokial sú Ra a Rb pripojené k tomu istému atómu dusíka, potom Ra a Rb spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 4 až 7 členný kruh; Rd je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylu, CN, 0Ra, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu alebo allylu;
kde každé Ri a R2 sú nezávisle H, Ci až C6 alkyl, CF3, C2H5, Cl, Br, I, F, N02, 0Ra, CN, NRaRb,
O Ha
II I —O—C—N—Rb
Rb O i u
-N-C-ORa
O
II
-C-Ra
O
II
O
II
-O—C-Ra
Ra O I II
-N-C-Rb — C-ORa
O Ra II I
-C-N- Rb
O
II —S— FL
Vo —S—rb , -SRa>
—S-—NHRa .
a kde Ra nie je H v o o
II //
-S—Ra —S—R
Rb o
I N •N-C-ORo.
alebo keď Ri a R2 sú na susedných uhlíkových atómoch kruhu, potom môžu tvoriť
kde nz je 1 alebo 2; a každé R3 je nezávisle H, Cj až C6 alkyl, CF3, C2F5.
O
II
C-Ra
O O Ra
-O—C-Ra -C—N-Rb Qr ρ, θρθ. OCp3 alebo fenyl;
Ari je heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, je heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl,
každé R5 je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, OH,
O —C—Ra
Ci až C6 alkylu, - (CH2) ni-Ro kde ni je 1 až 6 za podmienky, že keď ni je 1, R4 nie je OH ani NRaRb, a tiež, že pokiaľ R5 je Ci až C6 alkyl, potom môžu byť k dusíku pripojené dva R5, čím vznikne kvartérna soľ; a n5 je 1 alebo n5 je 2, za podmienky, že každé n5 je nezávisle Ci až C6 alkyl;
pi a p2 sú každé nezávisle 1 až 4, za podmienky, že pi a p2 je spolu 2 až 6;
R6 je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl, substituovaný^heterocykloalkyl,
X3 je 0, NRd alebo S;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Všetky premenné v uvedených vzorkách ako je Z, Ri, R2 a R3 majú rovnaký význam v celej prihláške, pokiaľ nie je vyslovene ináč uvedené.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X je 0, (H,H) a aspoň jedno X je 0.
| Výhodné | sú | tiež | zlúčeniny | všeobecného | vzorca | (I) , | |
| v | ktorom obidve | X | sú 0. | ||||
| Výhodné | sú | tiež | zlúčeniny | všeobecného | vzorca | (I) , | |
| v | ktorom 1 je 0 | , m | i je 1 | a y je 1. | |||
| Výhodné | sú | tiež | zlúčeniny | všeobecného | vzorca | (I) , | |
| v | ktorom n je 1 | a | u je 0 | • | |||
| Výhodné sú | tiež | zlúčeniny | všeobecného | vzorca | (I) , |
v ktorom Ari je
kde Q je N alebo CH;
každé Χχ je nezávisle O, S alebo NRa;
každé X2 je nezávisle1 CH alebo N; a n4 je 0 alebo 1.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar2 je
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z je
N,
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , v ktorom obidve X. sú 0, 1 je 0, m je 1, yje 1, n je 1, u je 0 a Ari je
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar2 je
kde n4 je O alebo 1.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
(I) ,
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom Z je
N.
Výhodné sú tiež v ktorom R6 je zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (Iz), v ktorom R6 je
Príkladom zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorcov:
alebo zlúčenina vybraná zo skupiny skladajúcej sa z
F>
CHa //
Cl Cl ch3
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl
Cl
I
HaC 3\ + O z—> O ν^Λν
ďci
H^+0 /—v O CF.n^ä-n n
H O z—λ O ,CF3
CF,
H O rs NJ^-N N
ch3 och3
OCH-,
MeO
MeO
OH
Rc = CH3, izobutyl, -(CH2)nl-COOH. -(CHzím OH, -(ΟΗ^,-ΟΟΝΗ;.. n, = 1-6
Rc = CH3, izobutyl/ -(CH?Jn,-COOH.
-(CH2)nI-OH. -(CH2)„,-CONH2, n, = 1-6
Rc - -(CHJ^OH, -(CH2)n,-COOH. Rc = -(CH^-OH. -(CH2)n1-COOH.
-(CH^nj-COOH -(CH2)n,-CQOH n, = 1-6, n2 = 2-6 n, _ V6 n? = 2.6 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa týka spôsobu vyvolania neurokinínového antagonizmu, ktorý obsahuje podávanie neurokinínového antagonistický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi, ktorý ho potrebuje.
Vynález sa týka spôsobu liečenia chronických chorôb dýchacích ciest ako je astma a alergia, zápalových chorôb ako je zápal čriev, lupienka, fibrocitóza, osteoartritída a reumatická artritída, migrény, ochorenia centrálneho nervového systému ako sú depresie, psychózy, demencia a Alzheimerova choroba, Downov syndróm, neuropatia, roztrúsená skleróza, oftalmické choroby, konjuktivitídy autoimúnne choroby, odmietnutie transplantátu, systemický lupus erytrematosus, choroby gastrointestinálneho traktu ako je Crohnova choroba a vredová kolitída, choroby funkcie obličiek, obehové choroby ako je angína, Raynaudové choroby, kašle a bolesti. Vynález sa týka hlavne spôsobu liečenia astmy, ktorý obsahuje podávanie antiastmaticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi, ktorý ho potrebuj e.
Podrobný popis vynálezu
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, alkyl znamená priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý sa skladá zl až 6 atómov uhlíka. Počet atómov uhlíka môže byť uvedený. Napríklad, Cx až C6 alkyl znamená priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý sa skladá z 1 až 6 atómov uhlíka.
Alkenyl znamená priamy alebo rozvetvený alkenyl, ktorý sa skladá z 2 až 6 atómov uhlíka. Počet atómov uhlíka môže byť uvedený. Napríklad, C2 až C6 alkenyl znamená priamy alebo rozvetvený alkenyl, ktorý sa skladá z 2 až 6 atómov uhlíka.
Alkinyl znamená priamy alebo rozvetvený alkinyl, ktorý sa skladá z 2 až 6 atómov uhlíka. Počet atómov uhlíka môže byť uvedený. Napríklad, C2 až C6 alkinyl’ znamená priamy alebo rozvetvený alkinyl, ktorý sa skladá z 2 až 6 atómov uhlíka.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, silná tmavá čiara znamená chemickú väzbu vystupujúcu nad rovinu papiera. Prerušovaná čiara znamená chemickú väzbu smerujúcu pod rovinu papiera.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze,
napríklad, Ri, R2 a R3 môžu byť kdekoľvek na oboch cykloch uvedené naftylové skupiny.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu existujú asymetrické centrá. Vďaka tomu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú stereoizoméry.
Všetky takéto izomérne formy a ich zmesi patria do rámca predkladaného vynálezu. Pokiaľ nie je výslovne uvedené ináč, spôsoby prípravy popísané v predkladanom vynáleze vedú k produktom, ktoré obsahujú všetky možné štruktúrne izoméry, i keď je zrejmé, že sa fyziologická reakcia môže podľa stereochemickej štruktúry odlišovať. Izoméry sa získavajú použitím bežných techník, ako je frakčná kryštalizácia, preparatívna dosková alebo kolónová chromatografia na silikagéli, oxide hlinitom, na reverznej fáze alebo HPLC.
Enantioméry je možné oddeliť, pokiaľ je to žiadúce, derivatizáciou alebo tvorbou soli s opticky čistým činidlom a delením jedným z uvedených spôsobov. Alternatívne je možné enantioméry oddeliť chromatograficky na chirálnom nosiči .
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať v nerozpustných rovnako ako v rozpustných formách, vrátane hydratovaných foriem, napríklad hemihydrát. Vo všeobecnosti sú rozpustné formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobne, pre účely predkladaného vynálezu ekvivalentné nerozpustným formám.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázickú skupinu, ako je -CH2NH2, tvoria farmaceutický prijateľné soli. Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú nejedovaté soli, vzniknuté prídavkom stechiometrického množstva minerálnej kyseliny, ako je HC1, HBr, I-bSCh, H3PO4 alebo organickej kyseliny, ako je octová, propiónová, valerová, olejová, palmitová, stearová, laurová, benzoová, mliečna, ptoluénsulfónová, metansulfónová, citrónová, maleínová, fumárová, jantárová a podobne, k vhodnej zlúčenine podľa predkladaného vynálezu.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa pripravujú jedným z nasledujúcich spôsobov. Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, LT znamená laboratórnu teplotu. Pokiaľ nie je vyslovene uvedené ináč, premenné vo všeobecných vzorcoch zodpovedajú už uvedeným definíciám. Východiskové látky a činidlá použité v spôsoboch a v príkladoch, sú známe, alebo ich je možné syntetizovať známymi spôsobmi.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín substituovaný fenyl znamená
R30 kde Ri, R2 a R3 zodpovedajú uvedeným definíciám.
Substituovaný znamená substituovaný Rx, R2 a/alebo R3. Aryl znamená fenyl, naftyl, idenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl alebo fluorenyl.
Halogén znamená atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Heterocykloalkyl znamená stvor až šesťčlenné nasýtené kruhy obsahujúce 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a N(R6) za podmienky, že zostávajúce členy kruhu sú uhlíky. Príkladmi heterocykloalkylových kruhov sú tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl a piperazinyl. R4-heterocykloalkyl znamená také skupiny, v ktorých substituované atómy uhlíka v kruhu nesú R4 substituent.
Heteroaryl znamená päť až desaťčlenné jednoduché alebo benzokondenzované aromatické kruhy obsahujúce 1 až 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z -0-, -S- a -N=. Príkladmi jednokruhových heteroarylových skupín sú pyridil, izoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pirazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Príkladmi benzokondenzovaných heteroarylových skupín sú chinolinyl, tianaftenyl a benzofurazanyl. Tiež sú zahrnuté Noxidy heteroarylových skupín obsahujúcich dusík. Do úvahy sú brané všetky pozičné izoméry, napríklad 1-pyridyl, 2pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl.
Tam, kde substituenty R2 a R3 tvoria kruh a sú prítomné aj ďalšie heteroatómy, kruhy neobsahujú v susedstve atómy kyslíka a/alebo síry alebo tri susedné heteroatómy. Typickými takto vzniknutými kruhmi sú morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín BOC znamená t.-butoxykarbonyl.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín Ph znamená fenyl.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín LT znamená laboratórnu teplotu.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, termín paralérna syntéza znamená prípravu individuálych chemických zlúčenín v jednej dávke, napríklad 20, 30 alebo dokonca 100 identických reakcií, zvyčajne na jedinom substráte, ale s použitím odlišného činidla v každej nádobe. Takéto činidla sú vždy z tej istej skupiny, v tomto prípade buď karboxylové skupiny alebo organické amíny v akejkoľvek skupine paralerných reakcií. Podmienky použité pre každú reakciu sú rovnaké ako tie, ktoré sú popísané v príkladoch, okrem tých, kde je použité jednoduchšie spracovanie, jednoduché premytie buď kyselinou alebo bázou a potom vodou. Prítomnosť produktu je detekovaná tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) použitím známych produktov ako štandardov. Ďalšia charakterizácia sa všeobecne uskutočňuje kombináciou HPLC/MS. Tieto materiály sa používajú bez ďalšieho čistenia pre biologické testovanie.
Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, Rc a Rc/ sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylu, C2 až C6 alkenylu, C2 až C6 alkinylu, nesubstituovaného alebo substituovaného fenylu a nesubstituovaného alebo substituovaného benzylu.
Východiskové látky v známych spôsoboch uvedených ďalej sú buď známe, alebo je ich možné pripraviť známymi spôsobmi. Konkrétne sú známe, alebo je možné pripraviť známymi spôsobmi nasledujúce zlúčeniny: diamín všeobecného vzorca (A), zlúčeniny všeobecných vzorcov (A), (VI), (VII), (X), (XI), (XIV), (XVIII), (XIX), (XXa), (Az), (XXV) a Z-H rov32 nako ako estery všeobecného vzorca (IX) a zlúčeniny:
Spôsob 1
Keď je skupina Ar2 aromatická skupina, ktorá nenesie žiadny substituent I alebo Br, potom je možné pre prípravu využiteľných medziproduktov (IV) použiť nasledujúci spôsob:
Ph Ph ' z
činidlom v suchom rozpúšťadle éterového typu, ako je THF, katalyzované prechodným kovom vedie k arylom substituovanému pyrazínu všeobecného vzorca (IIZ) . Uvedený katalyzátor, chlorid [1,2-bis (difenylfosfino)etán]nikelnatý, je výhodné činidlo pre túto reakciu. V prípade, že Ar2 nenesie ako substituent žiadny halogén, redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IIZ) katalytickou hydrogenáciou pomocou, napríklad, octanu paladnatého, s výhodou v kyseline octovej, ako v rozpúšťadle, vedie k prednostnej redukcii pyrazínového kruhu, za podmienky, že aromatický kruh nie je redukovaný, čo vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (II). Podobne je možné použiť 10 % (hmotnostných) Pd na uhlí (Pd-C) v alkoholickom rozpúšťadle, s výhodou v metanole, alebo bez prídavku malého množstva (1 až 5 ekvivalentov) kyseliny octovej. Reakčný čas 1 až 24 hodín je pre túto reakciu pošta33 je pri laboraa pri použití 606 MPa).
čujúci za podmienky, že reakcia sa uskutočňuj tórnej teplote alebo mierne vyššej (do 50 °C) tlaku vodíka 1 až 6 atmosfér (0,101 MPa až 0,
Ar,
Pd(OAc):
Ho/AcOH
Ar2 u
(H)
Medziprodukt všeobecného vzorca (II) praviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IIZ vtedy, keď Ar2 obsahuje atómy halogénu, tak :
je možné pri) , dokonca aj že sa redukuje pomocou silného donoru hydridového iónu, výhodne tetrahydrohlinitanom lítnym (LAH) alebo doizobutyldihydrohlinitanom (DIBAL-H) v éterickom rozpúšťadle, ako je éter, THF alebo dimetoxyetan (DME).
Selektívna alkylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možná pri nízkych teplotách. Takto sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so substituovaným arylalkylhalogenidom všeobecného vzorca (III), kde 1 je 0 až 2, získa 4-substituovaný derivát všeobecného vzorca (IV). Vhodné podmienky obsahujú použitie halogénovaného rozpúšťadla, ako je CH2C12, pri nízkej teplote. Vhodné teploty sú -78 °C, ako východiskové, a pokial nie je reakcia po niekoľkých hodinách kompletná, ponechá sa reakčná zmes postupne zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia je katalyzovaná pridaním ekvivalentného množstva organickej bázy, ako je trietylamín a diizopropyletylamín (Húnigova báza).
Spôsob 2
Keď skupina Ar2 obsahuje jeden alebo viac atómov halogénu na aromatickom kruhu a ostatné skupiny sú ako v spôsobe 1, potom je výhodná alternatívna cesta k zlúčenine všeobecného vzorca (IV). Tento spôsob je možné použiť aj pre prípravu zlúčenín, v ktorých 1 je mimo rozsah 0 až 2. Monochránený diamín všeobecného vzorca (A), výhodne pomocou BOC anhydridu alebo iných činidiel, o ktorých je známe, že zavádzajú t.-butoxykarbonylovú ochrannú skupinu v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, výhodne pri teplote -10 °C, vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (V).
NH
NHBOC (V)
Tieto zlúčeniny sa používajú pre uskutočnenie reduktívnej aminácie s aldehydom všeobecného vzorca (VI),' čím vzniká amín všeobecného vzorca (VII). (V šktruktúrach všeobecných vzorcov (A), (V), (VII) a (IX) je Rc viazané kdekoľvek medzi dvoma dusíkmi. O cyklických štruktúrach všeobecného vzorca (IV A) uvedených ďalej, je Rc viazané v akejkoľvek dostupnej pozícii cyklu, ktorá je obsadená uhlíkom a je medzi dvomi dusíkmi.)
Vhodné podmienky pre tento typ reakcie obsahujú použitie alkoholického rozpúšťadla, výhodne metanolu, ktoré je mierne okyslené slabou organickou kyselinou, ako je kyselina octová, a redukčného činidla, o ktorom je známe, že je vhodné pre reduktívne aminácie, výhodne kyanotrihydridoboritan sodný NaBH3CN.
(Chv-a^
(Vil)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) s derivátom fenacylhalogenidu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom Ar2 je výhodne halogenovaný aromatický kruh, ale môže sa jednať o akýkoľvek patentovo nárokovateľný aromatický kruh, v prítomnosti organickej bázy, ako je diizopropyletylamín, tiež známy ako Húnigova báza, v éterovom rozpúšťadle, ako je THF, čo vedie k vzniku medziproduktov všeobecného vzorca (IX).
NH-BOC (VII) (IX)
Odstránenie ochrannej skupiny BOC pomocou vhodného kyslého katalyzátora, ako je kyselina trifluóroctová, je nasledované intramolekulárnou reduktivnou amináciou, za podmienok, ktoré sú popísané u prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VII), čo vedie k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (VI A).
Spôsob 3
Alternatívnou cestou k zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu, v ktorých 1 je 0 až 2 je nasledujúci. Štandardným spojením N-chránenej aminokyseliny všeobecného vzorca (X), kde Ar2 zodpovedá už uvedenej definícii, napríklad Ar2 - CH (NHChran) CO2H, s esterom glycínu alebo derivátom esteru aminokyseliny s
Rc
IbN xoor· (R7 je C2 až C4 alkyl, napríklad etylester všeobecného vzorca (XI), keď skratka Et znamená etyl) vznikne dipeptid všeobecného vzorca (XII). Vhodná ochranná skupina je BOC, ale je možné použiť aj mnohé iné. Je možné použiť aj iné estery glycínu. Použiť je možné štandardné spojovacie techniky, príkladom je použitie N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a vo vode rozpustného karbodiimidu, ako je 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (DEC), v nehydroxylovom rozpúšťadle ako je CH2C12, DMF alebo ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje výhodne pri laboratórnej teplote alebo teplote nižšej a trvá 1 až 40 hodín v závislosti na substrátoch.
Odstránenie ochrannej skupiny za štandardných podmienok, po ktorom nasleduje reakcia produktu s bázou, vedie k cyklizácii na diketopiperazín všeobecného vzorca (XIII). Vhodné podmienky pre odstránenie skupiny BOC sú v tejto problematike dobre známe a obsahujú katalýzu kyselinou trifluóroctovou (TFA). Vhodnou bázou pre cyklizáciu je sol alkalického kovu od alkoholu v alkohole použitom ako rozpúšťadlo. Je možné použiť napríklad roztok etoxidu sodného v etanole. Teplota je, výhodne, laboratórna teplota, ale môže byť mierne vyššia alebo nižšia, v rozsahu 0 °C až 40 :’C. Reakcia trvá zvyčajne niekoľko hodín. Vhodný reakčný čas je 1 až 24 hodín.
(XH)
Redukciu diketopiperazínu všeobecného vzorca (XIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné výhodne uskutočniť silným hydridovým redukčným činidlom, ako je LAH alebo roztok bis(2-metoxyetoxy)hydridohlinitanu sodného v toluéne (známy tiež ako Red-Al®) alebo komplexom BH3.S(CH3)2. Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú DME a iné étery s vyšším bodom varu, pretože reakcia sa uskutočňuje pri zvýšených teplotách, od 50 °C do 110 °C, výhodne pri 90 °C.
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy (J. Med. Chem., 9, 191 (1996)) . Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, L znamená akýkoľvek ľahko odstrániteľný esterový ž C7 alkyl, výhodne metyl alebo etyl. halogenácia
Ar2
X
X = Cl, Br, I zvyšok, ako je Ci <
Ar.
u+1 COO-L
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) spôsobom popísaným v spôsobe 1 alebo v spôsobe 6.
Spôsob 4
Medziprodukty všeobecných vzorcov (IV) alebo (IV A), získané ktorýmkoľvek z popísaných spôsobov, je možné ďalej spracovať nasledujúcim spôsobom. V schémach bude uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IV A). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV A) s aktivovanou halogénkyselinou, všeobecne s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca (XIV), kde Hal je Cl, Br alebo I, čo vedie k acylovanému derivátu všeobecného vzorca (XV) , keď v prípade, že m je 1, potom sa jedná o zlúčeninu všeobecného vzorca (I) . Na odstránenie halogénovodíku vznikajúceho pri reakcii sa používa organická báza, vhodnou bázou je trietylamín (TEA) a Hunigova báza. Vhodnými reakčnými médiami sú halogénované rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a chloroform. Reakcia sa uskutočňuje výhodne pri nízkej teplote aspoň na začiatku. Vhodné teploty sú -50 °C až -80 °C. Neskôr môže byť vhodné pokračovať v reakcii pri laboratórnej teplote, aby sa zaistilo úplne ukončenie reakcie.
Hal-(CH)yCO-Hal
Rc (XIV)
Rc
Reakcia halogénovaných amidov všeobecného vzorca (XV) s amínom Z-H vedie k vzniku produktu všeobecného vzorca (XVI), čo sú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, v ktorých X je O a m je 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) boli upravené tak, aby bolo zrejmé, že tieto produkty je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV A rovnako ako zo zlúčenín všeobecného vzorca IV. Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetan a prítomná organická báza absorbuje vznikajúci halogénovodík. Vhodná je aj Hunigova báza. Reakcia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote, pričom vhodná teplota je 0 °C až 40 °C. Reakcia trvá 1 hodinu až 48 hodín.
Spôsob 5
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), kde y 0 je možné premeniť na iné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu všeobecného vzorca (XVII) kontrolovanou redukciou.
Vhodnými redukčnými činidlami pre túto transformáciu sú bóran-dimetylsulfidový komplex rovnako ako ďalšie menej selektívne činidlá, ako je LAH (za predpokladu, že nie je prítomná žiadna ďalšia skupina reagujúca s LAH), Red-Al® a dibóran v éteri. Teploty pre redukciu zlúčenín všeobecného vzorca (XVI) komplexom bóran-dimetylsulfid sú od laboratórnej teploty po teplotu varu roztoku činidla v THF (80 °C) .
Spôsob 6
Medziprodukty všeobecného vzorca (XVIII) je možné selektívne acylovať spojením s kyselinou všeobecného vzorca (XIX) . Je možné využiť štandardné spojovacie techniky, napríklad použitie HOBT, vodorozpustného karbodiimidu, ako je DEC a organická báza, ako .je trietylamín v rozpúšťadle, ktoré neobsahuje hydroxyl, ako je dichlórmetan, pri východiskovej teplote -20 °C. Zmes je možné ohriať na laboratór-
(XVIII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) je možné ďalej acylovať pomocou acylhalogenidu všeobecného vzorca (XXa). Reakcia sa uskutočňuje výhodne pri teplote -78 °C, počas 1 až 12 hodín, v halogénovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetan alebo podobné rozpúšťadlo. Pre absorbciu halogénovodíku vznikajúceho pri reakcii sa používa organický terciálny amín. Vhodnými amínmi sú trietylamín a Hunigova báza. Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze halogénovodík je chlorovodík, brómovodík alebo jódovodík.
Rc
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI), teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde m je 1, y = 1 až 3, 1 = 0 až 2, je možné použiť pre ďalšiu reakciu bez izolácie. K zmesi sa pridá pri teplote -78 °C ďalšie množstvo organickej bázy, napríklad, Hunigovej bázy, a Z-H. Reakcia sa ukončí tým, že sa zmes nechá cez noc zohriať na laboratórnu teplotu, čím sa po štandardnom spracovaní a čistení získajú zlúčeniny
\
Rc (XXI)
Rc (XXII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde y - 1 až 3, je možné premeniť na ďalšie produkty všeobecného vzorca (XXIII) kontrolovanou redukciou.
Vhodnými redukčnými činidlami pre túto transformáciu sú bóran-dimetylsulfidový komplex rovnako ako ďalšie menej selektívne činidlá, ako je LAH, Red-Al® a dibóran v éteri alebo inom nereaktívnom rozpúšťadle, ako je THF. Teplota pre redukciu komplexom bóran-dimetylsulfid je teplota varu roztoku, čo je 80 °C, kedy je reakcia ukončená počas 2 hodín až 48 hodín v závislosti na konkrétnom substráte.
Niektoré zo substrátov Z-H pre alkylačnú reakciu boli syntetizované z 4-amíno-l-benzylpiperidínu (A) tak, že sa najskôr uskutočnila premena na t.-BOC chránený derivát (B) a odstránenie benzylovej skupiny hydrogenolýzou na vhodnom katalyzátore, ako je Pd(OH)2, čím sa získal t.-BOC chránený piperidín (C). Ďalšie spracovanie tohoto piperidínu je možné uskutočniť buď alkyláciou alebo reduktívnou alkyláciou v závislosti na dostupnosti činidiel pre tieto reakcie .
Reakciou medziproduktu (C) s aldehydom alebo ketónom (D) za podmienok reduktívnej alkylácie, ako je metanol a v prítomnosti NABH3CN s dostatočným množstvom AcOH (kyselina octová), ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť reakcie, vzniká amín (E), z ktorého je možné t.-BOC skupinu odstrániť, napríklad, 4 N HCl v dioxane a neutralizáciou, napríklad, vodným roztokom NaOH, čím vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (F).
Rovnaký produkt (E), je možné pripraviť z (C) alkyláciou halogénderivátom (G), kde Hal je Cl, Br alebo I. Pre toto činidlo je možné použiť aj iné aktivované odstupujúce skupiny, ako sú mesyláty alebo tosyláty. Činidlo je, výhodne, primárne, ale reakciu je možné často uskutočniť aj so sekundárnymi derivátmi.
Produkt alkylácie (E), je možné nechať ďalej reagovať uvedeným spôsobom, čím vznikne 4-aminopiperidín (F), ktorý predstavuje jednu z výhodných foriem Z, ktorú je možné využiť na premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII).
nh2
Spôsob i
Acylované deriváty všeobecného bu 6 je možné redukovať na deriváty reťazcom všeobecného vzorca (XXIV).
vzorca (XX) zo spôsos nasýteným alkylovým
(XXIV)
Spôsob uskutočnenia premeny je rovnaký ako je popísané v spôsobe 6 pre premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIII). Výhodné činidlo je komplex bóran-dimetylsulfid.
Reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXIV) s acylhalogenidom všeobecného vzorca (XXV) pri teplote -78 °C vzniká amid všeobecného vzorca (XXVI). Reakcia sa uskutočňuje výhodne v halogénovanom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, v prítomnosti organickej bázy, ktorá odstraňuje vznikajúci halogénovodík. Vhodnou bázou je Hunigova báza. Produkt, zlúčeninu všeobecného vzorca (XXVI), je možné použiť bez izolácie do nasledujúceho kroku.
c· (XXIV) (CÍdí
CHjíCH)) —Ar·!
Halogénderivát všeobecného vzorca (XXVI) je možné použiť bez izolácie do reakcie s amínozlúčeninou Z-H. K zmesi sa pridá ďalšie ekvivalentné množstvo vhodnej organickej bázy, ako je Hiinigova báza, ktorá odstráni vznikajúci halogénovodík. Reakcia sa zo začiatku uskutočňuje pri -78 °C, ale potom sa nechá postupne zohriať na laboratórnu teplotu, aby sa ukončila. Produkt, zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), sa izoluje bežnými technikami a čistí sa flash chromatografiou.
Rc·
CH2(CH), -Ah
Z-H ^H2(CH), -Ab
(XXV11) (CÍHh
Alternatívna cesta k zlúčeninám štruktúry (XXII) tiež začína zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII). Najprv reakciou s činidlom chrániacim aminoskupinu, výhodne BOC anhydrid, vzniká N-t.-butyloxykarbonylderivát všeobecného vzorca (XXVIII).
Rovnako ako inde i tu dochádza k reakcii prednostne na atóme dusíka vzdialenejšom od skupiny Ar2. Reakcia tohoto medziproduktu s činidlom všeobecného vzorca (XXa) spôsobom, ktorý bol už popísaný, vedie k halogénderivátu všeobecného vzorca (XXIX). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIX) s Z-H opäť spôsobom, ktorý bol už popísaný, vedie k medziproduktu (XXX), ktorý je možné odchrániť, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXI). Vhodnými činidlami sú kyselina trifluóroctová a HCl.
(XXVIII) +(XXa) -Hal
N N-^o-
Ar2
U (XXIX)
Aľn (XXXI)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) s karboxylovou kyselinou (XIX) za takých spojovacích podmienok, ktoré boli už popísané, vedie k produktom všeobecného vzorca (XXII).
Spôsob 7a
Syntézu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, v ktorých je aromatická skupina Ar2 alebo aromatická skupina Ar2 a jej postranný reťazec umiestnená v striedavých pozíciách na cykle vo vzťahu k zlúčeninám všeobecného vzorca (XXII) (t.zn. zlúčeniny všeobecného vzorca (C)) je možné uskutočniť použitím zlúčenín všeobecného vzorca (XXVIII) zo spôsobu 7 ako východiskových látok. Spojením zlúčenín všeobecného vzorca (XXVIII) s akoukoľvek kyselinou podľa predkladaného vynálezu za štandardných spojovacích podmienok, napríklad použitím HOBT, Et3N a DEC v CH2C12, vzniká medziprodukt všeobecného vzorca (A). Odstránením t.-BOC alebo inej ochrannej skupiny pri štandardných podmienkach sa získa voľný amín všeobecného vzorca (B). Acyláciou (B) a ďalšou reakciou s Z-H postupom popísaným v spôsobe 6 pre premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) cez zlúčeninu všeobecného vzorca (XXI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXII) vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (C) podľa predkladaného vynálezu.
(XXVIII)
Ri
Spôsob 8
Spôsob zavedenia skupiny Rc do postranného reťazca zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu začína prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX). Zlúčeninu je možné spojiť s vhodne ochráneným aminokyselinovým derivátom všeobecného vzorca (XXXII), v ktorom je t.-BOC skupina použitá ako reprezentatívna ochranná skupina. Výhodné je použitie relatívne reaktívnych spojovacích činidiel, ako je ΒΟΡ-Cl všeobecného vzorca (XXXIII) a reakcia sa uskutočňuje za štandardných spojovacích podmienok, ktoré sú odborníkom dobre známe. Vhodné podmienky obsahujú použitie CH2C12 a/alebo DMF, ako rozpúšťadla s trietylamínom alebo Hilnigovou bázou, od východiskovej teploty 0 °C až po laboratórnu teplotu. Spracovaním sa získa chránený medziprodukt všeobecného vzorca (XXXIV).
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (XXXIV), v ktorom je N-ochranná skupina t.-BOC, je možné pre uvoľnenie aminoskupiny použiť obvyklé podmienky pre odstránenie takýchto skupín. Zvyčajne sú postačujúce rôzne koncentrácie CF3CO2H v CH2C12. U niektorých substrátov stačia zriedené roztoky (napríklad 2 N), v niektorých prípadoch je potrebné použiť koncentrovanejšie roztoky až po TFA v substancii. Môžu sa použiť aj iné N-ochranné skupiny a odstrániť ich je možné spôsobmi dobre známymi v danej problematike. Príkladom je použitie N-Cbz, ktorý je možné odstrániť buď kyslo alebo hydrogenolyticky. Výsledkom odchránenia je amínový medziprodukt všeobecného vzorca (XXXV).
+
XXXII.
XXXIII
(XXXV)
NH-BOC je o
Fo
I
Cl
XXXIII
Premena medziproduktu všeobecného vzorca (XXXV) na zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, sa uskutočňuje reduktívnou alkyláciou.
Skupina Z sa zavádza do molekuly pomocou aldehydu alebo ketónu, v ktorom je skupina Z prítomná na uhlíkovom atóme, ktorý je pripojený k amínoskupine všeobecného vzorca (XXXV). Príkladom takéhoto medziproduktu je zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVI).
Po reakcii sa táto skupina stane skupinou Z zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, teda, Y-NH skupina uvedená v zlúčeninách všeobecného vzorca (XXXVII)
Rc
Podmienky pre túto reduktívnu amináciu sú v danej problematike známe a ich príkladom je použitie NaBH3CN v MeOH s prídavkom niekoľkých ekvivalentov kyseliny octovej. Reak53 cia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote a nechá sa reagovať cez noc. Produkt sa izoluje štandardnými prostriedkami ako je rozklad nadbytočného činidla pomocou H2O a extrakcia produktu do organického rozpúšťadla, ako je CH2C12 alebo zmes Et2O a CH2C12.
Použitím popísaných postupov alebo postupov známych odborníkom v danej problematike, je možné vyrobiť všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá predkladaného vynálezu. Je možné napríklad získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu, v ktorých je skupina Rc na rôznych uhlíkoch piperazínového kruhu.
Pomocou nasledujúcich postupov bola stanovovaná in vitro a in vivo aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I).
In vitro postup pre stanovenie NKX aktivity
U testovaných zlúčenín bola zisťovaná schopnosť inhibovať aktivitu NKX agonistickej substancie P u izolovaných vas deferens morčiat. Čerstvo nakrájané vas deferens vyňaté zo samcov Hartleyových morčiat (230 g až 350 g) boli ponorené do 25 ml tkanivového kúpeľa obsahujceho Krebsov Henseleitov roztok zahriaty na 37 °C a konštantným spôsobom boli sýtené plynom skladajúcim sa z 95 % (objemových) O2 a 5 % (objemových) C02. Tkanivá boli upravené na 0,5 g a nechali sa ekvilibrovať počas 30 minút. Potom boli tkanivá vystavené stimulácii elektrickým pólom (Grass S48 Stimulátor.) každých 60 sekúnd, v intenzite, ktorá spôsobila stiahnutie tkaniva na 80 % maximálnej kapacity. Všetky reakcie boli izometricky zaznamenávané pomocou Grassovho silového snímača posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) a Hardvard elektronickým zapisovačom. Substancia P inhibuje elektrickým polom vyvolané sťahovanie vas deferens morčiat. V nepárovaných štúdiách boli všetky tkanivá (kontrolované aj tkanivá, na ktoré sa pôsobilo liekom) vystavené kumula54 tívnym koncentráciám substancie P (1 x 1O“10 M až 7 x 10~7 M). Koncentrácie testovaných zlúčenín boli pridané k oddeleným tkanivám a tie sa nechali ekvilibrovať počas 30 minút predtým, ako bola zisťovaná krivka reakcie na koncentráciu substancie P. Najmenej 5 oddelených tkanív bolo použitých pre kontrolu a aj pre jednotlivé koncentrácie lieku pre každý test lieku.
Inhibícia substancie P bola demonštrovaná posunom jej krivky dávkovej koncentrácie doprava. Tieto posuny boli použité pre stanovenie hodnoty pA2, ktorá je definovaná ako negatívny logaritmus molárnej koncentrácie inhibítora, ktorá vyžaduje použitie dvojnásobku koncentrácie agonistu pre vyvolanie požadovanej reakcie. Táto hodnota je používaná pre stanovenie relatívneho účinku agonistu.
NK2 test izolovanej trachey škrečka
Metodológia a charakterizácia reakcií trachey škrečka na neurokinínové agonisty ako udáva NK2 monoreceptorový test je popísaná v C. A. Maggi, a spol., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J. L. Ellis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuálne monitorovanie izometrickej tenzie sa uskutočňuje pomocou Grassovho silového snímača posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) pripojeného k predzosilovaču Buxco Electonics vloženému do Graphtec Lineacorder Model WR 3310.
Samci škrečkov Charles River LAK:LVG (SYR), s hmotnosťou 100 g až 200 g boli omráčení a potom boli utratení toraktómiou a bolo im vyňaté srdce. Cervikálna časť trachey bola odobratá do Krebsovho pufra s pH 7,4 pri laboratórnej teplote, sýtená plynom skladajúcim sa z 95 % (objemových) O2 a 5 % (objemových) CO2, a očistená od priľahlého tkaniva. Časti boli narezané na dva 3 mm až 4 mm dlhé kruhové časti. Tracheálne krúžky boli suspendované od transducerov a ukotvené pomocou hákov z nehrdzavejúcej oceli a 6-0 hodvábe v 15,0 ml vodného organického kúpeľa. Kúpeľ bol naplnený Krebsovým pufrom, pH 7,4, udržiavané na teplote 37 °C a priebežne sýtené plynom skladajúcim sa z 95 % (objemových) O2 a 5 % (objemových) CO2. Tracheálne krúžky boli umiestnené pod 1,0 g počiatočného napätia a 90 minút ekvilibrované so štyrmi imunizáciami 1 μΜ NKA, premyté a opäť ekvilibrované v 20 minútových intervaloch. Po 30 minútach predbežnej úpravy s vehikulom nasledovali kumulatívne prídavky preplachovacíchch dávok NKA (3 nM až 1 μΜ finálnej koncentrácie, intervaly medzi prídavkami 5 minút). Po celkovej NKA reakcii nasledovala 15 minútová premývacia a relaxačná perióda. Po 30 minútach predbežnej úpravy s testovacou zlúčeninou alebo jej vehikulom nasledovali kumulatívne prídavky preplachovacích dávok NKA (3 nM až 1 μΜ finálnej koncentrácie, pokiaľ je to potrebné, intervaly medzi prídavkami 5 minút). Po celkovej NKA reakcii nasledovala -1 mM karbacholová imunizácia, čím sa získala maximálna napäťová reakcia v každom tkanive.
Reakcie tkaniva na NKA boli zaznamenané ako kladný posun pera nad základnú čiaru a boli prevedené na gramové napätie pomocou porovnania so štandardnými hmotnosťami. Reakcie boli normalizované ako % maximálneho napätia tkaniva. ED50 boli vypočítané pre NKA z kontrolných reakcií a z reakcií na NKA dávku a porovnané. Testované zlúčeniny vedúce k dávkovaciemu pomeru agonistu > 2 pri testovacích koncentráciách 1 μΜ (t.zn. pA2> = 6,0) sú pokladané za aktívne. Ďalšie údaje o reakciách pre aktívne látky je možné získať tak, že sa vypočíta očakávaná zdanlivá hodnota pA2. pA2 sa vypočíta tak, že sa stanoví Kí postupom popísaným Furchgottom (kde pA2 ~ - log Kif R. F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) alebo Shildovou grafovou anylýzou (O.
Arunklakshana a H. O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48) pokiaľ máme dostatočné množstvo údajov.
Vplyv agonistov NKi na vzduchový mikrovaskulárny prienik vyvolaný substanciou P u morčiat
Štúdie boli uskutočnené na samcoch Hartleyových morčiat s hmotnosťou 400 g až 600 g. Zvieratám bola podávaná potrava a voda podľa ich potreby. U zvierat bola vykonaná anestézia intraperitoneálnou injekciou dialuretánu (obsah 0,1 g/ml kyseliny dialylbarbiturovej, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretanu). Trachea bola bola kanylovaná pod hrtanom a zvieratá boli napojené na hlodavčí respirátor fy Harward, a s jeho pomocou boli nútené dýchať (VT = 4 ml, f = 45 dychov/minútu). Pre podávavanie liekov bola kanylovaná jugulárna cieva.
Evansova technika farbenia modrou (Danko, G. a spol., Pharmacol. Commun., 1, 203 až 209, 1992) bola použitá pre meranie vzduchového mikrovaskulárneho prieniku (airway microvascular leakage (AML)). Evansova modrá (30 mg/kg) bola podaná intravenózne a 1 minútu potom bola intravenózne podaná substancia P (10 pg/kg). Po piatich minútach bol thorax otvorený a do aorty bola zavedená tupá ihla. Pravou komorou bol vedený rez a krv bola vypudená premytím 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného aortálným katétrom. Pľúca a trachea boli v celku vyňaté, trachea a bronchi boli potom osušené filtračným papierom a odvážené. Evansova modrá bola extrahovaná inkubáciou tkaniva pri teplote 37 °C počas 18 hodín v 2 ml formamidu v uzavretých skúmavkách. Absorbancia formamidových extraktov farbiva bola meraná pri 620 nm. Množstvo farbiva bolo vypočítané interpoláciou zo štandardnej krivky Evansovej modrej v rozsahu 0,5 pg/ml až 10 pg/ml vo formamide. Koncentrácia farbiva bola vyjadrená ako ng farbiva na mg tka57 niva vážené za vlhka. Testované zlúčeniny boli suspendované v cyklodextranovom vehikulu a podané intravenózne 5 minút pred podaním substancie P.
Meranie NK2 aktivity in vivo
U samcov Hartleyových morčiat (400 g až 500 g) s prístupom k vode a potrave podľa ich potrieb bola uskutočnená anestézia intraperitonálnou injekciou 0,9 ml/kg dialuretánu (obsah 0,1 g/ml kyseliny dialylbarbiturovej, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretanu). Po anestézii boli do tracheálnej, ezofageálnej a jugulárnej cievy implantované kanyly, aby umožnili mechanické dýchanie, meranie ezofageálneho tlaku a podávanie liekov.
Morčatá boli umiestnené do celotelového pletysmografu a katétre boli pripojené na výstupy pletysmografovej steny. Pomocou diferenčného tlakového prenášača bol meraný prietok vzduchu (Validyne Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 2 cm H20, keď sa meria tlak cez drátené sito, ktoré zakrýva otvor v stene pletysmografu s priemerom 1 palec (2,54 cm). Signál prietoku vzduchu bol elektricky integrovaný na signál úmerný objemu. Transpulmonárny tlak bol meraný ako tlakový rozdiel medzi tracheou a esofágom pomocou diferenčného tlakového snímača (Validyne Northridge CA, model MP45-1 rozsah ± 20 cm H2O). Objem, prietok vzduchu a transpulmonárne tlakové signály boli monitorované pomocou pulmonárneho analytického počítača (Buxco Elektronics, Sharon, CT, model 6) a boli použité pre deriváciu pulmonárnej rezistencie (RL) a dynamickej pľúcnej poddajnosti (CDyn) ·
Bronchokonstrikcia spôsobená NKA
Zvýšené intravenózne dávky NKA boli podávané v polovičných (0,01 pg/kg až 3 pg/kg) intervaloch, ktoré umožňujú medzi jednotlivými dávkami návrat pulmonárnej me58 chaniky na základnú úroveň. Vrchol bronchokonstrikcie sa objavil po 30 sekundách po každej dávke agonistu. Reakcia na dávku bola zastavená keď CDyn je znížená na 80 % až 90 % od základnej čiary. Jednodávková reakcia na NKA bola uskutočnená u každého zvieraťa. Testované zlúčeniny boli suspendované v cyklodextranovom vehikulu a podávané intravenózne 5 minút pred vyvolaním reakcie na dávku NKA.
Krivky reakcie na dávku NKA boli skonštruované pre každé zviera vyjadrením percentuálneho zvýšenia RL alebo zníženia CDyn voči logaritmu dávky agonistu. Dávky NKA, ktoré zvýšia Rl o 100 % (RL 100) alebo znížia CDyn o 40 % (CDyn 40) od hodnôt základnej čiary sa získavajú logaritmickou lineárnou interpoláciou kriviek reakcie na dávku.
Test(y) väzby neurokonínového receptoru
Bunky vaječníkov škrečkov transfekované kódujúcimi oblasťami pre ľudský neurokinín 1 (NK1) receptorov ľudského neurokinínu 2 (NK2) boli pestované v Dulbeccovom minimálnom esenciálnom médiu doplnenom o 10 % fetálne hovädzie sérum, 0,1 mM neesenciálnych aminokyselín, 2 mM glutamínu, 100 jednotiek/ml penicilínu a streptomycínu a 0,8 mg G418/ml pri teplote 37 °C v zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % (objemových) CO2.
Bunky boli z fľašiek T-175 vypláchnuté sterilným roztokom s obsahom 5 mM EDTA v nasýtenom roztoku chloridu sodného pufrovanom fosfátovým pufrom. Bunky boli oddelené odstredením a premývané RPMI médiom pri teplote 40 °C 5 minút. Pelety boli resuspendované v Tris-HCl (pH 7,4) obsahujúcom 1 μΜ fosforamidonu a 4 pg/ml chymostatínu pri hustote buniek 30 x 10® buniek/ml. Suspenzia bola potom homogenizovaná v Brinkmanovom Polytrone (nastavenie 5) počas 30 sekúnd až 45 sekúnd. Homogenát bol odstreďovaný pri 800 x g počas 5 minút pri teplote 4 °C, čím sa získali nerozbité bunky a jadrá. Supernatant bol odstreďovaný v Sorvall RC5C pri 19 000 ot./min. (44,00 x g) počas 30 minút pri teplote 4 °C. Usadenina bola resuspendovaná, bol odobratý podiel pre stanovenie proteínov (BCA)', a opäť premytá. Získaná peleta bola skladovaná pri -80 °C.
Pre stanovenie väzby receptoru bolo 50 μΐ [3H]substancie P (9-Sar, ll-Met[02]) )špecifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pre test NK-1 (alebo [3H]Neurokinínu A (špecifická aktivita 114 Ci/mmol) (Ženca) (1,0 nM pre test NK-2) pridané do skúmaviek obsahujúcich pufer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) s 1 mM MnCl2 a 0,2 % hovädzí sérový albumín) a DMSO alebo testovanú zlúčeninu. Väzba je iniciovaná pridaním 100 μΐ membrány (10 pg až 20 pg) obsahujúcej ľudský NK-1 alebo NK-2 receptor v celkovom objeme 200 μΐ. Po 40 minútach pri laboratórnej teplote bola reakcia ukončená rýchlym prefiltrovaním cez filtre Whatman GF/C, ktoré boli vopred navlhčené 0,3 % polyetylenimínom. Filtre boli dvakrát premyté 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), boli pridané do 6 ml kvapalného scintilačného roztoku a kvantifikované kvapalnou scintilačnou spektrometriou v LKB 1219 RackBeta merači. Nešpecifická väzba sa stanovuje pridaním buď 1 μΜ CP-99994 (NK-1) alebo 1 μΜ SR-48968 (NK-2) (obidva syntetizované chemickým oddelením Výzkumného ústavu Schering-Plough). Hodnoty IC50 boli stanovené z kriviek kompetície väzby a hodnoty Ki boli stanovené podľa Cheng a Prusoff za podmienky, že experimentálne bola stanovená hodnota 0,8 nM pre receptor NK-1 a 2,4 nM pre receptor NK-2.
Pre všetky zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je väzba NKX v rozsahu 0 % až 100 % inhibície pri koncentrácii 1 μΜ. Pre všetky zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je väzba NK2 v rozsahu 0 % až 100 % inhibície pri koncentrácii 1 μΜ. Tým sa rozumie, že kým väzba NK pre určité zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je pri 1 μΜ koncen60 trácii tak nízka, že je 0 %, tak pri vyšších koncentráciách majú tieto zlúčeniny NK väzobnú inhibičnú aktivitu.
Kí zlúčeniny je taká koncentrácia, pri ktorej zlúčenina spôsobuje 50 % inhibíciu buď NKX alebo NK2. Pre zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré majú vyššiu ako 50 % inhibíciu NKi, boli stanovené hodnoty Kí pre NKi. Hodnoty Kí pre NKi u takýchto zlúčenín spadajú do rozsahu 0,1 nM až μΜ.
Pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú vyššiu ako 50 % inhibíciu NK2, boli stanovené hodnoty Kí pre NK2. Hodnoty K± pre NK2 u takýchto zlúčenín spadajú do rozsahu 0,1 nM až 1 μΜ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú NKi a NK2 antagonistickú aktivitu rôznych stupňov, napríklad určité zlúčeniny majú silnú NKi antagonistickú aktivitu, ale slabšiu NK2 antagonistickú aktivitu. Iné sú silné NK2 antagonisty, ale slabšie NKi antagonisty. I keď sú výhodné zlúčeniny s približne rovnakými účinkami, patria do rámca predkladaného vynálezu tiež použitia zlúčenín- s nerovnakou NKi/NK2 antagonistickou aktivitou, pokial to je klinicky vhodné.
O určitých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) bolo zistené, že sú to antagonisty receptorov NKX a NK2 a sú preto využiteľné pre liečenie stavov spôsobených alebo zhoršovaných aktivitou daných receptorov.
Predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné podávať v bežných orálnych dávkovacích formách, ako sú kapsule, tabletky, prášky, suspenzie alebo roztoky, alebo v injikovatelných dávkovacích formách ako sú roztoky, suspenzie alebo prášky pre rekonštitúciu. Farmaceutické prostriedky je možné pripraviť s bežnými ex61 cipientami a aditívami pomocou dobre známych farmaceutických techník. Farmaceutický prijateľné excipienty a aditíva obsahujú nejedovaté a chemicky zlúčitelné plnivá, pojivá, dezintegrátory, pufre, ochranné látky, antioxidanty, mazadlá, príchute, zahusťovadlá, farbivá, emulgátory a podobne.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pre liečenie astmy, kašľa, bronchospazmy, zápalových ochorení, migrény a gastrointestinálnych chorôb je 0,1 mg až 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne, vhodná je 0,5 mg až 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne a ešte vhodnejšia je 0,5 mg až 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne. Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg je rozsah dávkovania 1 mg až 1 500 mg lieku denne, výhodne 50 mg až 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne, podávané v jedinej dávke alebo v dvoch až štyroch rozdelených dávkach. Presnú dávku musí ale stanoviť lekár a táto dávka závisí na účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a reakcii pacienta .
Vynález je ďalej ilustrovaný príkladmi, ktoré nie je možné pokladať za obmedzenie rámca predkladaného vynálezu. Odborníkom budú zrejme známe alternatívne cesty a analogické štruktúry, ktoré spadajú do rámca predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (+,-)-1-[(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)metyl]-3-fenylpiperazínu, dihydrochloridu, 0,25 hydrátu.
Η
Chlórpyrazín (20, 68 g, 177 mmólov) a chlorid [bis (difenylfosf in) etán] nikelnatý (41,08 g, 77,8 mmólov) v suchom THF (1,5 litra) boli zmiešané a miešané počas 80 minút v banke (ochladené vodným kúpeľom) v dusíkovej atmosfére. Potom bol do ochladenej tehlovo červenej suspenzie pomaly, pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére počas 3,5 hodiny, prikvapkávaný roztok fenylmagnéziumbromidu (3 M v Et2O) (103 ml, 309 mmólov) . Po miešaní cez noc sa pomocou TLC ukázalo, že reakcia je kompletná. Pomaly bola prikvapkávacou nálevkou v dusíkovej atmosfére pridaná 3 N HCl' (100 ml) a zmes bola miešaná jednu hodinu. Vrstva THF bola oddelená od vodnej vrstvy. pH vodnej vrstvy bolo upravené pomocou 6 N NaOH na 12 a nasledovala extrakcia EtOAc (100 ml, 3x). Organické podiely (THF a EtOAc) boli spojené a vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené, čím sa získala pevná látka. Produkt bol čistený flash kolónovou chromatografiou na 300 g flash silikagéli mobilnou fázou 2,5 % objemových EtOAc v CH2CI2, čím sa získalo 10,79 g (69 mmólov, 39 % molárnych) 2-fenylpyrazínu s teplotou topenia 69 °C až 70 °C, FAB hmotnosť [M+] + 157;
Nájdené C, 76,55; H, 5,22; N, 17,71. Vypočítané pre CioHeN,, C 76,90;, H, 5,16; N, 19,93.
K roztoku 2-fenylpyrazínu (11,64 g, 74,53 mmólu) v kyseline octovej (58,2 mmólu), bol pridaný octan paladnatý Pd(OAc)2 (2,33 g, 9,94 mmólu). Zmes bola hydrogenovaná štyri hodiny pri 344,75 kPa. Po skončení reakcie bol katalyzátor odfiltrovaný a premytý malým množstvom kyseliny octovej . Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku, čím sa získala hnedočierna pevná látka, ktorá bola suspendovaná v deionizovanej vode (300 ml) a jej pH bolo upravené na 13 pomocou 20 % roztoku NaOH vyjadrené v % hmotnostných. Produkt bol potom extrahovaný z vodného roztoku pomocou EtOAc (200 ml, 3x) , vysušený nad MgSO4, pref iltrovaný a odparený do sucha, čím sa získal 2-fenylpiperazín (7,2 g). Ďalší podiel 1, 6 g 2-fenylpiperazínu bol získaný odparením vodnej frakcie na pevnú látku a trituráciou pevnej látky CH2C12. Celkový výťažok 2-fenyl-2-piperazínu bol 73 % molárnych. Surový materiál bol kryštalizovaný z EtOAc a hexanu, aby bola možná charakretizácia. Teplota topenia 86 °C až 88 °C, FAB hmotnosť [M+] + 163;
Nájdené C, 74,04; H, 8,66; N, 17,15. Vypočítané pre CiOHi4N2, C, 74,04; H, 8,69; N, 17,26.
K roztoku 2-fenylpiperazínu (4,0 g, 24,65 mmólov) v suchom ΟΗ2Ο12 (200 ml) pri teplote -78 °C, bol v dusíkovej atmosfére po kvapkách pridaný roztok bis(trifluórmetyl)benzylbromidu (4,66 ml, 24, 65 mmólov) v CH2C12 (46, 60 ml). Nádoba bola udržiavaná pri teplote -78 °C a potom sa nechala postupne zohriať cez noc na laboratórnu teplotu. Keď sa podlá TLC overilo, že reakcia je úplná, reakčná zmes bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (150 ml, 2x) , vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku na tmavú pevnú látku. Surový produkt bol čistený flash kolónovou chromatografiou (300 g) na flash silikagéli mobilnou fázou 2,5 % objemových MeOH v CH2C12, čím sa získal (+,-)-1-[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyljmetyl]-3-fe64 nylpiperazín (6,96 g, 17,92 mólu, 72,7 % molárnych) vo forme oleja. Časť tohoto oleja (0,5 g, 1,287 mmólu) bola premenená na hydrochlorid rozpustením oleja v CH2CI2 (20 ml) a pôsobením 2,3 M HCl-EtOH (1,3 ml, 2,99 mmólu). Po 10 minútach miešania pri laboratórnej teplote boli pri veľmi nízkom tlaku odstránené rozpúšťadla a odparok bol sušený cez noc. Teplota topenia 229 °C až 233 °C; FAB hmotnosť [M+l] + 389;
Nájdené C, 48,83; H, 4,28; N, 5,87; Cl, 14,77; F, 24,03. Vypočítané pre Ci9Hi8N2F5 . 2 HC1 . 0,25 H2O, C, 48,99; H, 4,43; N, 6,01; Cl, 15,22; F, 24,47.
Príklad 2
Príprava (+,-)-4-( (3,5-bis(trifluórometyl)fenyl)metyl]-2fenyl-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu, trihydrochloridu, dihydrátu.
K roztoku (+,-)-1-( (3, 5-bis(trifluórometyl)fenyl)metyl]-3-fenylpiperazínu (0,76 g, 1,975 mmólov) v suchom CH2CI2 (15,2 ml) bol pridaný pri teplote -78 °C Et3N (0,286 ml, 2,055 mmólu) a po kvapkách bol pridaný brómacetylbromid (0,179 ml, 2,055 mmólu). Po štyroch hodinách miešania pri teplote -78 °C bola reakcia zriedená CH2C12 (200 ml) , premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml, 2x) a vysušená nad MgSO4. Po prefiltrovaní bolo odparené rozpúšťadlo, čím sa získala svetlo žltá pevná látka, ktorá bola ďalej použitá bez ďalšieho čistenia. FAB hmotnosť [M+l]+ 509, 2 (79Br) .
Produkt z predchádzajúcej reakcie (1,067 g, 2,096 mmólov) bol rozpustený v CH2Cl2 (10,67 ml) a v dusíkovej atmosfére ochladený na -78 °C. K tomuto ochladenému roztoku bol pridaný 4-amino-l-benzylpiperidín (0,44 ml, 2,11 mmólu) a diizopropyletylamín (0,402 ml, 2,3 mmólu). Reakcia bola ponechaná cez noc v dusíkovej atmosfére a postupne sa zahriala na laboratórnu teplotu. Po skončení reakcie bol pridaný CH2C12 (300 ml) a organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml, 2x) , vysušená nad MgSO4 a prefiitrovaná. Filtrát bol odparený pri zníženom tlaku, čím sa získal surový olej, ktorý bol čistený flash kolónovou chromatografiou (100 g) flash silikagélu s mobilnou fázou 2,5 % objemových NH3-MeOH až 2,5 % objemových EtOH v CH2C12, čím sa získal svetlo žltý olej (0,76 g, 1,229 mmólu, 59 % molárnych) . Časť tohoto oleja (0,27 g, 0,436 mmólu) bola premenená na hydrochlorid rozpustením oleja v CH2C12 (13,5 ml) a pôsobením 2,3 M HCl-EtOH (0,938 ml, 2,182 mmólu). Po 40 minútach miešania pri laboratórnej teplote bolo odparené rozpúšťadlo a odparok bol sušený pri zníženom tlaku cez noc, teplota topenia 199 °C až 202 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ 619,5;
Nájdené C, 51,73; H, 5,98; N, 7,18; Cl, 13,69; F, 14,75. Vypočítané pre C33H36N4OF6 . 3 HC1 . 2 H2O, C, 51,87; H, 5,67; N, 7,33; Cl, 13,92; F, 14,91.
Príklad 3
Rovnakým postupom ako v Príklade 2, s tým rozdielom, že namiesto 4-amino-l-benzylpiperidínu bol použitý (IS, IS)-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptandibromid bola pripravená nasledujúca zlúčenina.
Voľná forma, teplota topenia 45 °C až 47 °C, HRMS hmotnosť vypočítaná 617,2715, nájdená 617,2731.
Príklad 4
Príprava ( + ,-)-4-[ (3,5-bis(tri fluórometyl)fenyl)metyl]-2fenyl-N-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1-piperazínetanamínu, tetrahydrochloridu, monohydrátu.
K roztoku ( + ,-)-4-[ (3,5-bis(trifluórometyl)fenyl )metyl]-2-fenyl-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu (0,48 g, 0,776 mmólov) v THF (12 ml) bol pridaný 10 M BH3.S(CH3)2 (0, 388 ml, 3,88 mmólu) . Zmes bola zahrievaná v dusíkovej atmosfére v olejovom kúpeli cez noc pri teplote 80 °C. Po skončení reakcie bol prebytok BH3 rozložený prikvapkávaním MeOH k ochladenému roztoku v dusíkovej atmosfére. MeOH bol odparený a odparok bol opäť rozpustený v EtOH (14,4 ml). Potom bol pridaný K2CO3 (0,235 g, 1,707 mmólu) a zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom na teplotu 80 °C počas piatich hodín. Keď sa podlá TLC overilo, že je reakcia ukončená, pevná látka bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený pri zníženom tlaku. Odparok bol opäť rozpustený v EtOAc (300 ml), premytý nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysušený nad MgSO4. Prefiltrovaním a odparením pri zníženom tlaku sa získal olej, ktorý bol čistený flash kolónovou chromatografiou na flash silikagéli (80 g) mobilnou fázou 3 % objemové NH3MeOH v CH2C12, čím sa získal požadovaný materiál vo forme oleja (0,373 g, 0,615 mmólu, 79 % molárnych). Časť tohoto oleja (0,36 g) bola premenená na hydrochlorid rozpustením oleja v suchom CH2C12 (18 ml) a pôsobením 2,3 M HCl-Et-OH (1,3 ml). Po pol hpdine miešania pri laboratórnej teplote boli odparené rozpúšťadlá a odparok bol sušený pri zníženom
| tlaku, | teplota topenia 238 | °C až 241 °C; FAB | hmotnosť |
| [M+l]+ | 605,6; | ||
| Nájdené C, 51,96; H, | 5,83; N, 7,01; Cl, | 14,52; F, | |
| 18,21. | Vypočítané pre C33H39N4F6 . 4 HC1 . H2O, C, | 51,57; H, | |
| 5,77; | N, 7,29; Cl, 14,83; F, | 18,45. |
Príklad 5
Príprava 2-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu Spôsob 1
2-(3,4-dichlórfenyl)pyrazín bol pripravený spôsobom popísaným v príklade 1. Teplota topenia 118 °C až 119 °C; FAB hmotnosť [M+l ]+ 35C1 225 .
K roztoku 2-(3,4-dichlórfenyl)pyrazínu (10 g, 44,43 mmólu) v suchom THF (150 ml) bol pomaly počas 10 minút v dusíkovej atmosfére nálevkou pridávaný roztok DIBAL-H (1 M v THF, 444,3 ml). Po skončení pridávania sa farba roztoku zmenila na vínovo červenú. Roztok sa nechal cez noc pomaly zohriať na laboratórnu teplotu. Po skončení reakcie (kontrola TLC) bola reakcia ukončená pomalým pridávaním nasýteného roztoku Na2SO4 dovtedy, kým sa prestal vyvíjať ďalší H2. Počas 1 hodinového miešania sa vytvorila biela zrazenina. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá THF, vysušená nad MgSO4 a odparená do sucha. Surový materiál (10 g) bol čistený flash chromatografiou na 300 g flash silikagéli molilnou fázou 7,5 % MeOH (nasýteným NH3) v CH2C12 vyjadrené v objemových percentách, čím sa získalo 4,11 g (17,77 mmólu, 40 % molárnych) 2-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu. Teplota topenia 74 °C až 76 °C; FAB hmotnosť [M+1]+35C1 231.
Spôsob 2
2-(3,4-dichlórfenyl)piperazín bol tiež syntetizovaný pódia postupu publikovaného v J. Med. Chem., 9, 191, 1966.
Všeobecný spôsob pre syntézu 2-arylpiperazínových derivátov.
R1
R1 = Cl, H alebo iné substituenty, t.zn. OCH3, CF3, Br, I, F, atď.
R2 = Cl, H alebo iné substituenty, t.zn. OCH3, CF3, Br, I, F, atď.
Rozštiepenie 2- (3,4-dichlórfenyl)piperazínu
Krok 1
K roztoku piperazínu (10,6 g, 45,8 mmólu) v metanole (130 ml) boli pridané dva ekvivalenty N-acetyl-L-leucínu (15,9 g, 91,5 mmólu) a všetko spolu bolo zahrievané dovtedy, kým sa pevné látky nerozpustili. Potom bol k tomuto roztoku pridaný EtOAc (660 ml) a všetko sa nechalo stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo oddekantované od vyzrážanej soli a odparené pri zníženom tlaku, čím sa získalo 18,5 g soli piperazínu obohateného v pomere 3,0 :
1,0 enantiomérom A ku B. Vyzrážaná soľ poskytla 12,3 g bezfarebnej pevnej látky s piperazínom obohateným v pomere 1,0 : 7,1 enantiomérom A ku B.
Krok 2
Vyzrážaná sol z kroku 1 bola rozpustená v 0,5 N NaOH (400 ml) a extrahovaná ΟΗ2Ο12 (4 x 150 ml). Organické vrstvy boli spojené, vysušené (MgSOJ a odparené, čím sa získalo 3,8 g piperazínu vo forme volnej bázy. Dvojnásobnou rekryštalizáciou volnej bázy v hexane (100 ml a 70 ml) sa získalo 2,5 g piperazínu (98 % e. e. enantioméru B) vo forme bezfarebných kryštálov.
Krok 3
Sol z rozpúšťadla v kroku 1 bola rekryštalizovaná v 350 ml EtOAc : metanol (5 : 1), čím sa získalo 15,3 g soli z rozpúšťadla. Rekryštalizáciou tejto soli v 250 ml EtOAc : metanol (5 : 1) sa získalo 9,9 g soli z rozpúšťadla, ktorá bola obohatená v pomere 5,5 : 1,0 enantiomérom piperazínu A ku B. Soľ bola pridaná do 0,5 N NaOH (250 ml) a extrahovaná
CHžCl? (3 x 100 ml). Organické vrstvy boli spojené, vysušené (MgSO4) a odparené, čím sa získalo 2,8 g surovej voľnej bázy. Rekryštalizáciou z hexánu (65 ml) sa získalo 1,0 g piperazínu (98 % e.e. enantioméru A).
Analytický postup pre meranie enentiomérnej čistoty piperazínu
Enantiomérna čistota piperazínu bola meraná chirálnou HPLC analýzou di-terc.-butoxykarbonylpiperazínového derivátu. Di-terc.-butoxykarbonylpiperazínový derivát bol pripravený pridaním malej vzorky piperazínu (voľná báza alebo soľ) (0,2 mg) k di-terc.-butyldikarbonátu (1 mg) a metanolu (0,5 ml). Všetko sa zahrievalo na teplotu 80 °C počas jednej hodiny. Keď je piperazínová vzorka soľ, pridáva sa aj trietylamín (20 μΐ). Derivát bol analyzovaný HPLC pomocou kolóny ChiralPak AD mobilnou fázou 95 : 5, hexan : izopropanol.
Príklad 6
Príprava (+,-)-4-[(3,5-bis(trifluórometyl)fenyl)metyl]-2(3,4-dichlorfenyl)-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino] acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom, ktorý bol popísaný v prvej časti Príkladu 2 s tým rozdielom, že bol namiesto (+,-)-1-[(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)metyl]-3-fenylpiperazínu použitý ( + ,-)-1-( (3, 5-bis (trifluórmetyl) fenyl) metyl] -3-(3, 4-dihydrofenyl)piperazín (príklad 5), získal sa brómacetylový derivát s výťažkom 78 % molárnych vo forme pevnej látky, s teplotou topenia 146 °C až 148 °C; FAB hmotnosť [M+l] + 3-’Cl 57 7,57 9.
Rovnakým postupom, ktorý bol popísaný v druhej časti príkladu 2 bola po čistení flash chromatografiou na flash silikagéli (70 g), mobilnou fázou 4 % MeOH v CH2C12, vyjadrené v percentách objemových, získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme pevnej látky (48 % molárnych), teplota topenia 53 °C až 55 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 687;
Nájdené C, 56,98; H, 4,72; N, 8,13; Cl 10,67; F, 16,30. Vypočítané pre C33H34N4Cl2F6O . 0,25 H2O; C, 57,27; H, 5,03; N, 8,10; Cl 10,25; F, 16,47.
Príklad 7
Rovnakým postupom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že namiesto (+,-)-1-[(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)metyl]-3fenylpiperazínu bol použitý (+,-)-1-[(3,5-bis(trifluórmetyl) fenyl)metyl]-3-(3,4-dichlórfenyl)piperazín (príklad 5) a namiesto 4-amino-l-benzylpiperidínu bol použitý dihydrobromid (1S, 4S)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu, bola získaná nasledujúca zlúčenina
teplota topenia 55 °C až 57 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ vhiadom na 3bCl 68 5;
Príklad 8
Príprava ( + ,-)-4- [ (3,5-bis (trifluórometyl)fenyl)acetyl]-2fenyl)-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
H \—t
K ochladenému CH2C12 (127 ml), ktorý obsahoval 2fenylpiperazín (Príklad 1, 1,0 g, 6,164 mmólu) a Nhydroxybenzotriazol monohydrát (0,874 g, 6,472 mmólu) bol pri teplote -20 °C v dusíkovej atmosfére pridaný Et3N (0,9 ml, 6,472 mmólu) a N,N-dimetylaminopropyletylkarbodiimid (DEC). Reakcia bola udržiavaná pri teplote -20 °C jednu hodinu a potom sa nechala cez noc postupne zahriať na laboratórnu teplotu. Po 20 hodinách miešania bola reakcia ukončená a potom bol pridaný CH2C12 (200 ml) . Organický roztok bol premytý 5 % NaHCO3, vyjadrené v % hmotnostných, (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml 3x), vysušený nad MgSO4, prefiltrovaný, odparený pri zníženom tlaku, čím sa získalo 2,5 g surového produktu. Produkt bol čistený flash chromatografiou na flash silikagéli (120 g), mobilnou fázou 3 % MeOH (nasýtený NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových, čím sa získala gumovitá pevná látka (2,08 g, 4,996 mmólu, 81 % molárnych). Časť tejto pevnej látky (1,0 g) bola kryštalizovaná z hexánu a charakterizo73 vaná, čím sa získala pevná látka, teplota topenia 80 °C až 82 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ 417,2;
Vypočítané pre C2oH18ON2F6: C, 57, 69; H, 4,36; N, 6,73; F, 27,38. Nájdené: C, 57,91; H, 4,55; N, 6,69; F, 27,61.
K roztoku uvedenej zlúčeniny (1,11 g, 2,642 mmólu) v suchom CH2C12 (22,2 ml) pri teplote -78 °C bol pridaný diizopropyletylamín (0,483 ml, 2,774 mmólu) a potom bol pridaný po kvapkách brómacetylbromid (0,246 ml, 2,774 mmólu) . Po 7 hodinách miešania pri teplote -78 °C v dusíkovej atmosfére, bol pri teplote -78 °C pridaný ďalší diizopropyletylamín (0,51 ml, 2,9 mmólu) a 4-amino-l-benzylpiperidín (0,605 ml, 2,9 mmólu). Reakčná zmes sa nechala postupne zohriať na laboratórnu teplotu. Po ukončení reakcie bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (150 ml), premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml, 3x) a vysušená nad MgSCU. Po prefiltrovaní bolo pri zníženom tlaku odparené rozpúšťadlo, čím sa získala svetlo žltá pevná látka, ktorá bola čistená flash chromatografiou na flash silikagéli (150 g) , mobilnou fázou 5 % MeOH (nasýtený NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky (0,94 g, 1,453 mmólu, 55 % molárnych) , teplota topenia 49 °C až 52 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ 647,3;
Vypočítané pre C34H36O2N4F6: C, 63,15; H, 5,16; N, 8,66; F, 17,62. Nájdené: C, 62,73; H, 5,77; N, 8,56; F, 17,68.
Príklad 9
Príprava (+,-)-4-[2-(3,5-bis(trifluórometyl)fenyl)etyl]-2fenyl)-N-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1-piperazínetanamínu, tetrahydrochloridu, hemihydrátu
k/N-V“'N^ Ph
H >—' . 4 HO · 0.5 H2O
K roztoku produktu z Príkladu 16 (0,463 g, 0,72 mmólu) v suchom THF (21,6 ml) bol pridaný 10 M roztok BH3.S(CH3)2 (0,176 ml, 7,16 mmólu) pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére. Roztok bol zahrievaný na teplotu 80 °C v dusíkovej atmosfére 24 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bol pomaly pridaný MeOH (5 ml), ktorým sa rozložil prebytok BH3.S(CH3)2. Všetky rozpúšťadlá boli odparené pri zníženom tlaku a odparok bol rozpustený v absolútnom EtOH ' (14,1 ml) a potom bol k nemu pridaný K2CO3 (0,22 g, 1,58 mmólu). Zmes bola potom zahrievaná na teplotu 80 °C v dusíkovej atmosfére 6,5 hodiny. Po ochladení bol K2CO3 odfiltrovaný a EtOH bol odparený, čím sa získal odparok, ktorý bol opäť rozpustený v EtOAc (150 ml) a premytý nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml, 2x) . Organický roztok bol vysušený nad MgSO4, prefiltrovaný a odparený pri zníženom tlaku, čím sa získala pevná látka (0,42 g), ktorá bola čistená flash chromatografiou na flash silikagéli (80 g), mobilnou fázou 4 % MeOH (nasýtený NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových, čím sa získala biela pevná látka (0,14 g, 0,227 mmólu, 49 % molárnych).
Uvedený materiál (0,14 g, 0,227 mmólu) sa nechal reagovať s CH2C12 (6,8 ml) a 2,3 M HCl-EtO.H (0, 592 ml, 1, 362 mmólu). Po 10 minútach miešania pri laboratórnej teplote bol roztok odparený pri velmi nízkom tlaku, čím sa získala biela pevná látka, teplota topenia 182 [M+l]+ , vypočítané pre C34H41N4F6,
619,3222.
Vypočítané pre C34H4oN4F6 . 4 HC1 H, 5,86; N, 7,24; F, 14,73; Cl, 18,33, H, 6,10; N, 7,21; F, 14,77; Cl, 16,71.
’C až 190 °C; HR MS 619, 3235, nájdené
0,5 H2O: C, 52,79; Nájdené: C, 52,58;
Príklad 10
Príprava ( + , -) -2-fenyl-[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino] acetyl]-4-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperazínu, hemihydrátu
Rovnakým spôsobom aký je popísaný v Príklade 8, s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej bola použitá kyselina 3, 4,5-trimetoxyf enyloctová. Bola pripravená zlúčenina uvedená v titule vo forme pevnej látky s teplotou topenia 53 °C až 56 °C, HR MS [M+l]+, vypočítané pre C35H45N4O5, 601, 3390, nájdené
601,3393.
Vypočítané pre C35H45N4O5 . 0,5 H2O, C, 68, 94; H, 7,43; N, 9,19. Nájdené C, 69,21; H, 7,53; N, 9,22.
Príklad 11
Príprava (+,-)-2-fenyl-N-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-4[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etyl]-1-piperazínetanamínu, tetrahydrochloridu, monohydrátu
Presne, rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 9, s tým rozdielom, že namiesto produktu z Príkladu 8 bol použitý produkt z Príkladu 10, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule vo forme pevnej látky s teplotou topenia
Ί6
167 °C (vlhká, nemá ostrú teplotu topenia) ; HR MS \[M+1]+ , vypočítané pre C35H49N4O3, 573, 3805, nájdené 573, 3810.
Vypočítané pre C35H48N4O3 . 4 HC1 . H2O, C, 57, 07; H, 7,39; N, 7,61; Cl 19,25. Nájdené C, 57,16; H, 7,88; N, 7,64; Cl, 18,71.
Príklad 12
Príprava (+,-)-4-[2[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]etyl]-2fenyl-1-[[[1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu, trihydrochloridu
Spôsobom analogickým k redukčnému procesu popísanému v prvej časti Príkladu 9, s tým, že ako východisková látka bol použitý (+,-)-[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl]-3fenylpiperazín (popísaný v prvej časti Príkladu 8), bol pripravený (+,-)-4-[2-[bis(trifluórmetyl)fenyl]etyl]-2-fenylpiperazín vo forme pevnej látky po čistení flash chromatografiou, teplota topenia 193 °C až 195 °C, FAB hmotnosť [M+l]+ 403,3. Tento materiál (0,38 g, 0,94 mmólu) bol premenený na brómacetylový derivát rovnakým postupom aký je popísaný v druhom kroku Príkladu 8. Po skončení reakcie bol materiál bez izolácie alkylovaný 4-amino-l-benzylpiperidínom rovnakým postupom, ktorý je popísaný v treťom kroku Príkladu 16. Zlúčenina uvedená v titule bola získaná vo forme pevnej látky flash chromatografiou a potom premenená na HCl soľ pôsobením roztoku HCl/MeOH; teplota topenia 214 °C až 216 °C; HR MS [M+l]+ , vypočítané pre C34H39N4OFe/ 633,3028, nájdené 633,3034.
Príklad 13
Príprava (+,-)-2-fenyl-l-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]-4-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etyl] piperazínu
Spôsobom analogickým redukčnému procesu popísanému v prvej časti Príkladu 9, s tým rozdielom, že ako východis77 ková látka bol použitý (+,-)-3-fenyl-l-[3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperazín, bol pripravený redukovaný produkt (+,-)-2-fenyl-4-[[2-(3,4,5-trimetoxy)fenyl]etyl]piperazín vo forme pevnej látky po čistení flash chromatografiou. Teplota topenia 160 °C až 162 °C, pre FAB hmotnosť [M+l]+ 357,4. Tento materiál (0,53 g, 1,48 mmólu) bol premenený na brómacetylový derivát rovnakým postupom ako je popísaný v druhom kroku Príkladu 8. Po skončení reakcie bol materiál alkylovaný bez izolácie in situ 4-amino-l-benzylpiperidínom rovnakým postupom, ktorý je popísaný v treťom kroku Príkladu 16. Bola získaná zlúčenina uvedená v titule a čistená flash chromatografiou.
Príklad 14
Príprava ( + ,- )- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-3-(3,4-dichlórfenyl )piperazínu
K ochladenému roztoku CH2C12 (103 ml) obsahujúcom 2(3,4-dichlórfenyl)piperazín (1,15 g, 5,0 mmólu), 3,5bis(trifluórmetyl)benzoovú kyselinu (1,34 g, 5, 09 mmólu) a N-hydroxybenzotriazol monohydrát (0,688 g, 5,09 mmólu) bol pri teplote -20 °C pridaný Et3N (0,711 ml, 5,09 mmólu) a N,N-dimetylaminopropyletylkarbodiimid (DEC) (0,967 g, 5,09 mmólu) v dusíkovej atmosfére. Reakcia bola udržiavaná jednu hodinu pri teplote -20 °C, a potom sa nechala cez noc zahriať postupne na laboratórnu teplotu. Po 20 hodinách mie78 šania bola reakcia ukončená a bol pridaný CH2C12 (200 ml). Organický roztok bol premytý 5 % NaHCO3 (80 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (80 ml, 2x) , vysušený nad MgSO4, prefiltrovaný a odparený pri zníženom tlaku, čím sa získalo 2,1 g surového produktu. Produkt bol čistený flash chromatografiou na flash silikagéli (120 g), mobilnou fázou 2 % MeOH (nasýtený NH3) v CH2C12, vyjadrené v percentách objemových, čím sa získala penovitá pevná látka (1,25 g, 2,65 mmólu, 53 % molárnych); teplota topenia 50 °C až 53 °C; FAB hmotnosť [M+lp 35C1 470, 9.
Vypočítané pre Ci9H14ON2F6Cl2, C, 48, 42; H, 2,99; N, 5,94; F, 24,19; Cl, 15,05. Nájdené: C, 48,57; H, 2,90; N, 5,94; F, 23,90; Cl, 15,03.
Príklad 15
Príprava ( + ,-)-4-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(3, 4-dichlórfenyl) -1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino)acetyl] piperazínu
O
K roztoku (+/-)-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-3(3,4-dichlórfenyl)piperazínu (0,6 g, 1,274 mmólu) v suchom CH2C12 (12,0 ml) bol pri teplote -78 °C pridaný diizopropyletylamín (0,266 ml, 1,53 mmólu) a potom bol po kvapkách pridaný brómacetylbromid (0,124 ml, 1,40 mmólu). Po 3,5 h miešaní pri teplote -78 °C v dusíkovej atmosfére bol pridaný ďalší diizopropyletylamín (0,234 ml, 1,342 mmólu) a 4amirío-l-benzylpiperidín (0,279 ml, 1,342 mmólu). Reakcia sa nechala postupne cez noc zahriať na laboratórnu teplotu. Po jej ukončení bola zriedená CH2C12 (200 ml) a organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (80 ml, 3x) a vysušená nad MgSO4. Po prefiltrovaná bolo pri zníženom tlaku odparené rozpúšťadlo, čím sa získala svetlo žltá pevná látka, ktorá bola čistená flash kolónovou chromatografiou na flash silikagéli (Ϊ50 g) mobilnou fázou 5 % objemových MeOH (nasýteného NH3) v CH2C12, vyjadrené v percentách objemových, čím sa získala látka uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky (0,55 g, 1,274 mmólu,
| 62 % | molárnych), teplota topenia 66 °C | až 69 °C; FAB hmôt- | |
| nosť | [M+l]+ 35C1 701. Vypočítané pre C33H32O2N4F6C12: C, | 56,50; H, 4,60; | N, |
| 7,99; | F, 16,25; Cl, 10,11. Nájdené: C, | 56, 57; H, 4,66; | N, |
| 7, 94; | F, 16,07; Cl, 9,90. | ||
| Príklad 16 Použitím spôsobov popísaných | v Príklade 14 | a |
v Príklade 15, s tým rozdielom, že boli použité vhodné amínové činidlá a s využitím spôsobov paralérnej syntézy, sa získali nasledujúce zlúčeniny.
Ar = 3,4-dichlórfenyl alebo fenyl
Z =
637.3
Príklad 17
Príprava ( + )- 4- [3,5-bis(tri fluórmetyl)benzoy1]-2-(3,4-dichlórfenyl·) -1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl] piperazínu, dihydrochloridu, dihydrátu
Zlúčenina z Príkladu 15 (100 mg) bola delená na kolóne Chiral Pak AD (5 x 50 cm), mobilnou fázou hexan : izopropanol (80 : 20). Prvá frakcia bola odparená, čím sa získalo 37 mg enantioméru A, ktorý bol premenený na hydrochlorid tak, že bol rozpustený v MeOH a boli k nemu pridané tri ekvivalenty bezvodého HCl/MeOH, ktorý sa ponechal pôsobiť na východiskovú látku 20 minút. Po odparení rozpúšťadla sa získala biela pevná látka, teplota topenia 205 °C až 220 °C; [odo25’1 = +21,1 (MeOH); FAB hmotnosť [M+1]+35C1 701.
Vypočítané pre C33H32O2N4F6Cl2 . 2 HC1 . 2 H2O: C,
48, 90; H, 4,73; N, 6,91; F, 14,06; Cl, 17,49. Nájdené: C,
49, 34; H, 4,84; N, 6,82.
HR hmotnosť : vypočítané pre [M+l ]+ C33H33O2N4F6Cl2: 701, 1885, nájdené 701,1879.
Príklad 18
Príprava (-)-4-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(3,4-dichlórfenýl)-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl] piperazínu, dihydrochloridu, dihydrátu
Zlúčenina z Príkladu 15 (100 g) bola delená na kolóne Chiral Pak AD (5 x 50 cm) mobilnou fázou hexan : izopropanol (80 : 20). Druhá frakcia bola odparená, čím sa získalo 45 mg enantioméru B, ktorý bol premenený na hydrochlorid tak, že bol rozpustený v MeOH a boli k nemu pridané tri ekvivalenty bezvodého HCl/MeOH, ktorý sa nechal pôsobiť na východiskovú látku 20 minút. Po odparení rozpúšťadla sa získala biela pevná látka, teplota topenia vyššia ako 258 °C; [ak25'1 = -18,5 (MeOH); FAB hmotnosť [M+1]+35C1 701.
Vypočítané pre C33H32O2N4F6Cl2 . 2 HC1 . 2 H2O: C,
48, 90; H, 4,73; N, 6,91; F, 14,06; Cl, 17,49. Nájdené: C, 48, 88; H, 4,83; N, 6,71.
HR hmotnosť : vypočítané pre [M+l ]+ C33H33O2NZ1F6CI2: 701,1885, nájdené 701,1885.
Príklad 19
Príprava ( + ,-)-2-(3,4-dichlórfenyl) -1-[[[(1-fenylmetyl)-4piperidinyl]amino]acetyl]-4-(3,4,5-trimetoxybenzoyl)piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 3,5bis(trifluórmetyl)benzoovej kyseliny bola v spojovacej reakcii použitá kyselina 3,4,5-trimetoxybenzoová, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 60 % molárnych, teplota topenia 67 °C až 70 °C, FAB hmotnosť [M+l] + 35C1 655.
Vypočítané pre C34H4o05N4C12, C, 62, 29; H, 6,15; N, 8,54; Cl, 10,81. Nájdené: C, 61,87; H, 6,15; N, 8,46; Cl, 10,62.
Príklad 20
Príprava (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl) -4-[3-(1-metoxyetoxy) benzoyl]-1-[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 3,5bis(trifluórmetyl)benzoovej kyseliny bola v spojovacej reakcii použitá kyselina 3-(1-metyletoxy)benzoová, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 49,5 % molárnych, teplota topenia 58 °C až 61 °C, FAB hmotnosť [M+l]+ 35C.l 62 3, 3.
Vypočítané pre C34H4o03N4Cl2 . 0,5 H2O: C, 64,55; H, 6,53; N, 8,86; Cl, 11,20. Nájdené: C, 64,55; H, 6,64; N, 8,92; Cl, 11,26.
Príklad 21
Príprava (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl) -4-[2-metoxybenzoyl]-1[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14. a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 3,5bis(trifluórmetyl)benzoovej kyseliny bola v spojovacej reakcii použitá kyselina 2-metoxybenzoová, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 42 % molárnych, teplota topenia 71 °C až 73 °C, FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1
595.2.
Príklad 22
Príprava (+,-)-4-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(3,4dichlórfenyl)—1—[[(5-fenylmetyl)-2,5-diazabicyklo[2.2 .T] heptan-2-yl] acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 1-amino—4benzylpiperidínu bol ako alkylačné činidlo použitý 5fenylmetyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 75 % molárnych, teplota topenia 75 °C až 77 °C, FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1
699.2.
Vypočítané pre C33H3OO2N4F6CI2: C, 56,66; H, 4,32; N, 8,01; Cl, 10,14; F, 16,30. Nájdené: C, 56, 55; H, 4,41; N, 7,95; Cl, 9,93; F, 16,53.
Príklad 23
Príprava (+, -)-4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl]-2fenyl-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 2-(3,4dichlórfenyl)piperazínu bol použitý 2-fenylpiperazín a namiesto kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoovej, bola v spojovacej reakcii použitá kyselina 3,5-bis(trifluórmetyl) fenyloctová, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 55 % molárnych, teplota topenia 49 °C až 52 °C, FAB hmotnosť [M+1]+35C1 647, 3.
Vypočítané pre C34H3602N4F6: C, 63,15; H, 5,61; N, 8,66; F, 17,62. Nájdené: C, 62, 73; H, 5,77; N, 8,59; F, 17,68.
Príklad 24
Príprava ( + ,-)-2-fenyl-l-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]-4-[3,4,5-(trimetoxyfenyl)]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 2-(3,4dichlórfenyl)piperazínu bol použitý 2-fenylpiperazín a namiesto kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoovej, bola v spojovacej reakcii použitá kyselina 3,4,5trimetoxyfenyloctová, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule vo forme pevnej látky, teplota topenia 53 °C až 56 °C, HR FAB hmotnosť [M+l] + vypočítané pre C35H45N4O5, 601,3390; nájdené 601,3393.
Vypočítané pre Ο35Η44Ν4Ο5 . H2O: C, 68, 94; H, 7,43; N, 9,19. Nájdené: C, 69,21; H, 7,53; N, 9,22.
Príklad 25
Príprava {+,—)—4—[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-fenyl-1[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Rovnakým postupom aký je popísaný v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 2-(3,4dichlórfenyl)piperazínu bol použitý 2-fenylpiperazín, bola pripravená zlúčenina uvedená v titule s výťažkom 71 % molárnych vo forme pevnej látky, teplota topenia 65 °C až 67 °C, FAB hmotnosť [M+1]+35C1 633, 4.
Vypočítané pre C33H34N4O2F6 . 0,25 H20: C, 62,16; H,
5,46; N, 8,80; F, 17,89. Nájdené: C, 62, 00; H, 5,65; N, 8,78; F, 18,08.
Príklad 26
Príprava (+,-)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) -2-(3,4-dichlórfenyl) -1-[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
ch3
Použitím postupov popísaných v Príklade 14 a v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 3,5bis ( trif luórmetyl ) benzoove j bola použitá kyselina 3,5dimetylbenzoová, získala sa zlúčenina uvedená v titule vo forme pevnej látky, teplota topenia 69 °C až 70 °C; FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 593,1.
Vypočítané pre C33H3ĎN4O2Cl2: C, 66, 77; H, 6,45; N, 9,44; Cl, 11,94. Nájdené: C, 66,64; H, 6,74; N, 9,48; Cl, 11,89.
Táto racemická zlúčenina bola rozštiepená na enatioméry A a B spôsobmi popísanými v príklade 17 a v Príklade 18 .
Enantiomér A teplote topenia 64 °C až 66 °C; [a]i/·5 = +26,3
FAB hmotnosť [M+1]+35C1 593, 3;
Enantiomér B teplota topenia 64 °C až 66 °C; [a]D 25 = -34,8 FAB hmotnosť [M+1]+35C1 593,3.
Príklad 27
Použitím spôsobov popísaných v Príkladoch 14, 15, 16 a 26, s tým rozdielom, že bol použitý vhodný amín, boli získané nasledujúce zlúčeniny.
CHi
Ar = Ph, JÚT0
Ar
H
N.
VAr
o k'
HO
O
O
Br^-Br £νί —> (Λ
N Ar V N-/ N Ar
H x J °v,
1 ~ ^-Br 3
3,4-dichlórfenyl alebo fenYl čistené v tomto stupni
FAB hmotnosť [M+l] 35C1
N-*^0.CHa ch3
Cl Cl
O CH Cl Cl ,CH3 ch3
579.3
579.3 teplota topenia °C
60-62
60-62 vypoeS
525.3230
Príklad 28
Príprava (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) -1-[[[(1-(2-furanylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Všeobecný spôsob syntézy
ÓNH2 t-BOC anhydrid
N MeOH k
Ph
NH-t-BOC
Ph
Pd(OH)2/C
MeOH
NH-t-BOC
ArCHO / NaBH3CN MeOH / HOAc lr = aromatická skupina
4N
HCI /dioxán
ŇH-t-BOC
so substituentmi
Y = aromatická skupina
Y so substituentmi
NH2 θ __. θ pF3 (CH3)
Λ Br^N NAQ ΐ + M kY Cl C1
Híinigova báza
CP3 (CH3) (6) z-\H o CF3(CH3)
CF3{CH3)
Cl Cl
CH2C1:
K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidínu (9,5 g, 50 mmólov) v metanole (150 ml) bol pri teplote -10 °C pridaný roztok di-t.-butyldikarbonátu (10,9 g, 50 mmólov) v metanole (60 ml). Zmes sa nechala cez noc postupne zahriať na laboratórnu teplotu. Po skončení reakcie bolo odparené rozpúšťadlo, čím sa získala biela pevná látka (2) FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 2 91,3.
Zlúčenina (2) (11,6 g, 40 mmólov) bola rozpustená v metanole (140 ml). K tomuto roztoku bol pridaný Pd(OH)2 (20 %) na uhlí (2,4 g) a reakčná zmes bola hydrogenolýzova88 ná pri 324,065 kPa. Po skončení reakcie bol katalyzátor odfiltrovaný, filtrát bol odparený, čím sa získala zlúčenina 3 vo forme pevnej látky (8 g, 40 mmólov).
Zmes zlúčeniny 3 (0,7 g, 35 mmólov) a 2-furaldehydu v MeOH (10 ml) sa miešala 10 minút pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný NaBH3CN (0,5 g, 8 mmólov) a kyselina octová (1 ml). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej tepote v dusíkovej atmosfére. Po skončení reakcie bol pridaný CH2C12 (50 ml) a zmes bola premytá nasýteným roztokom NaHCO3 (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml, 2x) . Organická vrstva po vysušení nad MgSO4 bola odparená, vznikla surová pevná tmavá látka (Y je 2-furanylmetyl), ktorá bola použitá ďalej bez čistenia. Zlúčenina 4 bola rozpustená v suchom CH2C12 (2 ml) a bol k nej pridaný 4 N roztok HC1 v dioxane (5 ml). Po dvoch hodinách miešania pri laboratórnej teplote boli rozpúšťadlá a prebytok HC1 odparené. Získala sa tým, zlúčenina 5 vo forme takmer bielej pevnej látky (0,65 g) vo forme soli s HC1.
Zlúčenina 5 bola premenená in situ na volnú bázu pomocou Hunigovej bázy a potom reagovala s brómacetylovým kľúčovým medziproduktom (6) v uvedenej schéme, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule analogická zlúčenine získanej postupom popísaným v Príklade 15.
Teplota topenia 65 °C až 67 °C; FAB hmotnosť [M+l] + 35C1 583.
Príklad 29
Rovnakými spôsobmi ako v Príklade 28 a v Príklade 15 boli získané nasledujúce zlúčeniny
FAB a/alebo Cl hmotnosť [M+l]+ 35C1 teplota topenia °C
609.1
599.4
97-100
72-74
599.4
583.1
583.1
68-70
64-66
65-67
Príklad 30
Príprava (+,—)—1—[[[1—[[[(1,lz-bi f enyl]-4-yl]metyl]-4-piperidinyl] amino]acetyl]-2-(3, 4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)piperazínu
Rovnakým spôsobom ako v Príklade 28 bola zlúčenina (3) (0,69 g, 3 mmóly) z Príkladu 28 zmiešaná s 4(chlórmetyl) bifenylom (0,61 g, 3 mmóly) (Y = C6H5-C6H5) , Húnigovou bázou (0,43 g, 3 mmóly) v CH2C12 (10 ml) a vznik90 nutá reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie bola reakčná zmes zriedená CH2C12 (50 ml) a premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (930 ml, 2x). Vrstva CH2C12 bola vysušená nad MgSO4, prefiitrovaná a odparená na bielu pevnú látku (1 g). Surový produkt bol čistený flash kolónovou chromatografiou na flash silikagéli mobilnou fázou 2 % objemových NH4OH-MeOH v CH2C12, čím sa získala zlúčenina 4 (Y = C6H5-C6H5) ako v Príklade 39 vo forme bielej pevnej látky (0,7 g, 64 % molárnych) .
Ďalšie dve reakcie vedúce k syntéze zlúčeniny úvedenej v titule sú rovnaké ako v Príklade 28. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 669; teplota topenia 87 °C až 89 °C.
Príklad 31
Rovnakými spôsobmi ako v Príkladoch 16, 28 a 30 boli získané nasledujúce zlúčeniny.
FAB a/alebo « hmotnosť W+lr 3S(;1
735.1
770.9
627.2
719.0
737.1
785.0
607.2 teplota topenia °c
71-73
73-75
68-70
70- 72
71- 73
70-72
73-75
611.0
67-69
FAB a/alebo CI hmotnosť [M+l]+ 35C1
715.0
643.2
CH3
643
669.0
594.2
639
607.1 teplota topenia °C
69-71
89-91
83-85
87-89
75-76
72-74
72-74
Príklad 32
Príprava ( + ,-)-2- (3,4-dichlórfenyl)-4-[(4-fluór-l-naftalenyl)karbonyl]-1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl] piperazínu
Všeobecné spôsoby t-BOCanhy.
MeOH/-78 C
1.4 N HCl dioxani
2. NaOH f'®· pH 10 l-BOC
1. Bromoacetyl / CH2CI2 bromid
1-BOC N.
Bnzyl N ;
2.4-AmiijD-l-benzyl N ^Ar2 piperidm
100% o61.5%
Ph
OMe * · ·<ϊ·ζ^ΟΜθ c
•Š-ÓOMe
OMe
JA.
O={
Ar’ <Aa, “‘Ά?
spoj enie %
aromalickeu
Ph alebo heterocyklickou
HOBT-DEC-CH2C12 kYselinou
K ochladenému roztoku 2-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu (1; Ar3 - 3,4-dichlórfenyl) (20 g, 86,53 mmólu) v MeOH (900 ml) pri teplote -78 °C bol po kvapkách počas troch hodín pridaný roztok
t.-BOC anhydridu Roztok sa nechal Po skončení reakv dusíkovej atmosfére (19,47 g, 86,53 mmólu) v MeOH (263 ml) postupne zahriať na laboratórnu teplotu, cie bolo rozpúšťadlo odparené a odparok bol sušený cez noc pri veľmi nízkom tlaku, čím sa získala zlúčenina 2 vo forme bielej pevnej látky. (28 g) (Ar3 = 3,4-dichlórfenyl) FAB hmotnosť [M+1], 35C1 331,2.
K roztoku zlúčeniny 2 (23,8 g, 71,85 mmólov) v CH2CI2 (500 ml) ochladenému na teplotu -78 °C bol počas 10 minút v dusíkovej atmosfére cez lievik prikvapkávaný roztok brómacetylbromidu (6,88 ml, 79,04 mmólu) v CH2CI2 (10 ml) . Po troch hodinách miešania pri teplote -78 °C sa TLC zistilo, že reakcia sa uskutočnila. K tomuto ochladenému roztoku bola pridaná Hunigova báza (13,76 ml, 79 mmólov) a 4-amino-l-benzylpiperidín (29,30 ml, 143, 7 mmólu). Reakčná zmes bola ešte jednu hodinu chladená na teplotu -78 °C a potom sa nechala postupne cez noc zahriať na laboratórnu teplotu. Po skončení reakcie bol pridaný CH2C12 (200 ml) a reakčná zmes bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml, 3x) , vysušená MgSO4, prefiltrovaná a odparená, čím sa získal svetlo hnedý odparok zlúčeniny 3 (46 g) (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl). Zlúčenina 3 bola čistená flash kolónovou chromatografiou na 400 g flash silikagéli s mobilnou fázou 3,5 % objemových NH3-MeOH v CH2C12, čím sa získalo 24,8 g (44,2 mmólu, 61,5 % molárnych) čistej zlúčeniny 3 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl) . FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 561,3.
K roztoku zlúčeniny 3 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl) (16 g, 28, 49 mmólu) v CH2C12 (142,5 ml) bol pri teplote 0 °C cez lievik prikvapkávaný 4 N roztok HC1 v dioxane, (71,24 ml, 284,9 mmólu). Reakcia sa nechala postupne zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 4 hodiny. Po skončení reakcie boli odparené rozpúšťadlá, čím sa získala svetložltá pevná látka, ktorá bola rozpustená v H2O (400 ml) a pH bolo upravené pomocou 1 N NaOH na 10. Produkt bol extrahovaný z bázického vodného roztoku CH2C12 (200 ml, 4x), vysušený MgSO4, prefiltrovaný a odparený, čím sa získala zlúčenina 4 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl) vo forme svetložltej pevnej látky (12,5 g, 27,09 mmólu, 95 % molárnych). FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 461,1. Zlúčenina 4 bola klúčovým medziproduktom, ktorý bol použitý pre spájanie s rôznymi aromatickými kyselinami pri syntéze mnohých delových zlúčenín.
K roztoku zlúčeniny 4 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl) (200 mg, 0, 433 mmólu) v CH2C12 (5 ml) bola postupne pri laboratórnej teplote pridaná kyselina 4-fluór-l-naftoová (84 mg, 0, 433 mmólu), HOBT (58,5 mg, 0, 434 mmólu), Et3N (63,4 ml, 0,455 mmólu) a DEC (85 mg, 0,434 mmólu). Reakcia sa miešala cez noc v dusíkovej atmosfére pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie bola reakčná zmes zriedená EtOAc (150 ml) a premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml, 3x) , vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená na surový produkt 5 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl, Ar1 - 4-fluór-lnaftyl), ktorý bol čistený flash kolónovou chromatografiou (50 g flash silikagélu) mobilnou fázou 4 % objemových MeOH (nasýteného NH3) v CH2C12, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule (0,21 g, 0,331 mmólu, 76,5 %). FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 633, 2; teplota topenia 78 °C až 81 °C.
Príklad 33
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podlá spôsobov popísaných v Príklade 32. Klúčový medziprodukt - zlúčenina 4 v Príklade 32 (Ar2 = 3,4-dichlórfenyl) bola spojená s vhodnou aromatickou kyselinou, čím sa získali delové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny bez teplôt topenia boli pripravené paralérnou syntézou.
FAB a/alebo Cl hmotnosť
Cl Cl
| [M+l]+ 35C1 | teplota topenia °C |
| 601 | 68-70 |
| 635 | 66-69 |
| 691 | 76-78 |
Cl Cl
633
625
723
73-75
81-83
943
108-11
I
FAB a/alebo Cl hmotnosť [M+l]+ 35C1
teplota topenia °C
66-68
615
87-89
636.1
633.2
621.2
76-Θ0
78-81
70-73
HO O d
Cl Cl
622.18
62-65
FAB a/alebo CI hmotnosť [M+l]+ 35<
Cl CI
623.3
655.0 teplota topenia °
58-61
607
A5-N ď
Cl Cl o N-<
H3C
618
H O
NJ^N N
Cl
Cl
635
ť
Cl Cl
565
705
Príklad 34
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa spôsobov popísaných v Príklade 32. Najprv bol pripravený kľúčový medziprodukt - zlúčenina 4 v Príklade 32 (Ar2 = fenyl) a potom bola spájaná s vhodnou aromatickou kyselinou postupom popísaným v príklade 32, čím sa získali cieľové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny bez teplôt topenia boli pripravené paralérnou syntézou
FAB a/alebo Cl hmotnosť [M+l]+ 35C1 teplota topenia °C
565.2
CF3
525.1
623.1
633.4
565.3 ίοο
Príklad 35
Príprava (+,-)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-[[[(1-fenylmetyl)4-piperidinyl]amino]acetyl]-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]piperazínu, 1,2 hydrátu
3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-piperazinon (1) bol pripravený podľa postupov publikovaných v J. Med. Clin., 9, 191, 1966. K roztoku zlúčeniny 1 (0,65 g, 2,66 mmólu) v bezvodom THF (22 ml) bol pri laboratórnej teplote po kvapkách pridaný 10 M BH3.S(CH3)2 (0, 798 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom k bodu varu počas 22 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená ľadovým kúpeľom a reakcia bola ukončená MeOH (5 ml). Rozpúšťadlo bolo odparené a odparok bol rozpustený v absolutom EtOH (30 ml) . K tomuto roztoku bol pridaný bezvodý K2CO3 (0,8 g) a vzniklá reakčná zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom
101 k bodu varu počas 1 hodiny, a miešala sa pri laboratórnej teplote ešte 1 hodinu. Potom bola prefiltrovaná a odparená, čím sa získala oranžová pevná látka, ktorá bola čistená flash chromatografiou na flash silikagéli (24 g) mobilnou fázou gradientom 2,5 % až 4 % objemových MeOH (nasýteného NH3) v CH2C12, čím sa získala zlúčenina 2 (0,143 g, 24,3 % molárnych). So zlúčeninou 2 boli uskutočnené nasledujúce tri kroky v uvedenom diagrame postupom podlá Príkladu 14 a Príkladu 15, čím bola vyrobená zlúčenina uvedená v titule. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 593, 1.
Príklad 36
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa spôsobov popísaných v príklade 5 (spôsob 2), v príklade 14 a v príklade 15 s tým rozdielom, že boli použité vhodné činidlá.
102
| FAB a'/alebo CI hmotnosť | [M+l]+ 35C1 | teplota topenia °C |
| H O r—‘ O _>CF3j \ · dimaleat ' OCH3 | 663 | 183-185 |
| HO, r-3 O zCF3 ^0 > A. )—' · dimaleat : MeO | 663 | 195-197 |
| ď »· MeO (ENANTIOMER A) | 663.2782 HIKM3 | sUlwn-frv |
| ďA f—' (ENANTIOMER B) MeO | 663.2782 Hn ms | iUJovľftf |
| g^o /=r hf O°M: dimal2,3 · | 663 | 168-170 |
| H O O ,CH3 | 555 | 68-71 |
MeO
103
Príklad 37
Príprava (+,-)-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-1-[([(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu, dimaleátu, hemihydrátu
K miešanému roztoku (+,-)-4-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzoyl]-2-(3-metoxyfenyl)-1-[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl] amino]acetyl]piperazínu, dimaleátu (1 g, 1,51 mmólu) v bezvodom 1,2-dichlóretane (50 ml) bol pridaný pri teplote 0 °C 1 M roztok BH3.S(CH3)2 v CH2C12 (15 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C až laboratórnej teplote 1 hodinu a potom bola postupne zahriata na teplotu 80 °C. Pri tejto teplote sa udržiavala 1 hodinu. Po ochladení bol roztok naliaty do zmesi ľadu s vodou a pH bolo upravené pomocou NH4OH. Produkt bol extrahovaný z vodného roztoku pomocou CH2C12 (100 ml, 3x) a organické podiely boli spojené, premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušení (MgSO4), pref iltrované a odparené, čím sa získala pevná látka (0,92 g), ktorá bola čistená flash silikagélovou chromatografiou, mobilnou fázou MeOH-CH2Cl2- 28 % NH4OH (90 : 10 : 0,2), čím sa získalo 0,62 g požadovanej zlúčeniny vo forme sirupu. FAB hmotnosť (M+l]+ 35C1 649,4. K roztoku tohoto sirupu (0,61 g, 0,94 mmólu) v EtOAc (10 ml) bol pridaný roztok kyseliny maleinovej (0,218 g, 1,88 mmólu) v EtOAc (20 ml) . Zrazenina bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná z MeOH-EtOAc, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky (0,58 g). FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 649,3; teplota topenia 186 °C až 187 °C.
Vypočítané pre C33H34F6N4O3 . 2 (C4H4O4) . 0,5 H2O: C,
55, 34; H 4,87; N 6,30. Nájdené C, 55,18; H 5,14; N, 6,35.
Príklad 38
104
Príprava ( + ,-)-4- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-1-[[[(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu, dimaleátu, hemihydrátu
Rovnakým postupom ako v príklade 37 s tým rozdielom, že bol ako východisková látka použitý ( + ,—)—4—[ 3,5— bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(4-metoxyfenyl)-1-[[[(1-fenylmetyl) -4-piperidinyl] amino] acetyl]piperazín, bola získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky ako dimaleát. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 649,3; teplota topenia 175 °C až 178 ’C.
Príklad 39
Príprava 2-(R,S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-[3-hydroxy-l-oxop2(S) -[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]propyl]piperazínu, hemihydrátu
- r_X
O^N-PlsfO
Cl £L ch2ci2
1-BOC-L-serín·
CF3COOH
105
K roztoku 2-(R,S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)piperazínu (1,0 g, 2,753 mmólu) v CH2C12 (10 ml) bol pridaný chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxa-zolidinyl)fosfínovej (0,72 g, 2, 753 mmólu) a Híinigova báza (0,48 ml, 2,753 mmólu). Reakčná zmes bola miešaná 4 dni pri laboratórnej teplote, potom bola zriedená CH2C12 (200 ml), premytá nasýteným roztokom chloridu sodného (80 ml, 3 x), vysušená (MgSOJ , prefiltrovaná a odparená do sucha, čím sa získalo 2,3 g surového produktu. Surový materiál bol čistený silikagélovou flash chromatografiou, mobilnou fázou 2 % MeOH (nasýteným NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových. Získala sa zlúčenina 2 z príkladu 39 (0,21 g, 0,38 mmólu, 14 % molárnych). Ochranná skupina tBOC zlúčeniny 2 bola odstránená pôsobením, CF3COOH v CH2C12 cez noc, čím sa získala zlúčenina 3.
K roztoku zlúčeniny 3 (180 mg, 0,32 mmólu) v MeOH (3,2 ml) bol pri laboratórnej teplote pridaný l-benzyl-4piperidon (60 μΐ, 0,32 mmólu). Po 1 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote bol pridaný NaBH3CN (26 mg, 0,47 mmólu) a kyselina octová (32 μΐ). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená pridaním H2O (100 ml) a hodnota pH bola upravená na 11 pomocou 1 N NaOH. Produkt bol extrahovaný z vodnej vrstvy pomocou CH2C12 (50 ml, 3x), organické vrstvy boli spojené, vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené do sucha. Surový materiál bol čistený silikagélovou flash chromatografiou, mobilnou fázou 4 % MeOH (nasýteným NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových, čím sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35Cl 623; teplota topenia 69 °C až 72 °C.
Príklad 40
106
Príprava 2-(R,S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-[4-metyl-l-oxo-2(R,S) -[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]pentyl]piperazínu
Rovnakým postupom ako v Príklade 37 s tým rozdielom, že bol namiesto serínu použitý (D,L)izoleucín, bola získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 649, 1; teplota topenia 68 °C až 71 °C.
Príklad 41
Príprava ( + ,-)-N- [2-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N-(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]acetamidu, hemihydrátu
K roztoku (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl )—1—[[[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu (Príklad 26) (0, 26 g, 0,43 mmólu) v bezvodom CH2C12 (2,5 ml) bola pri teplote -78 °C pridaná Hunigova báza (0,1 ml, 0,57 mmólu) a acetylchlorid (32 ml, 0,45 mmólu). Reakčná zmes sa nechala postupne zahriať v dusíkovej atmosfére na laboratórnu teplotu. Reakcia bola ukončená nasýteným roztokom NaCl a 2 x extrahovaná CH2C12, organické vrstvy boli spojené a 2 x premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená, čím sa získala pevná látka, ktorá bola čistená flash silikagélovou chromatografiou, mobilnou fázou 4 % MeOH (nasýteným NH3) v CH2C12, vyjadrené v % objemových, čím sa získala biela pevná látka v množstve 0,22 g (0,35 mmólu, 79 % molárnych).
FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 635,2; teplota topenia 99 °C až 102 °C.
Príklad 42
107
Príprava (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-[[[(2-hydroxyetyl)-(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyljpiperazínu, hemihydrátu
K zmesi 4-amino-l-benzylpiperidínu (2,13 g, 11,2 mmólu) a 2-brómetanolu (0,15 g, 4,08 mmólu) v bezvodom CH2C12 (20 ml) bola pridaná Hiinigova báza (2,6 ml, 5,7 mmólu) . Vzniknutý roztok bol zahrievaný k bodu varu 24 hodín. Po odparení CH2C12 bol surový materiál čistený flash silikagélovou chromatografiou, čím sa získal 2-[[1-(fenylmetyl)4-piperidinyl]amino]etanol (0,88 g, 3,8 mmólu) s výťažkom 92 % molárnych. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 235.
Rovnakým postupom ako v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 4-amino-l-benzylpiperidínu bol použitý βhydroxyetyl-4-amino-l-benzylpiperidín, bola po silikagélovej flash chromatografii získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 637; teplota topenia 70 °C až 73 °C.
Príklad 43
Príprava (+,-)-N-[2-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) -1-piperazinyl]-2-oxoetyl]-N,N-dimetylamino-1-(fenylmetyl) -4-piperidininamíniumbromidu, dimetanolátu
K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidínu (1,47 g, 7,7 mmólu) v CF3CH2OH (14 ml) boli pridané molekulové sitá 4 A (5 g) a paraformaldehyd (0,51 g, 17 mmólov). Po 1 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote bol pridaný NaCNBH3 (2,5 g, 39,8 mmólu) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená pridaním H2O. Produkt bol extrahovaný (4 : 1) (Et2O : CH2C12) . Organické frakcie boli spojené a premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2 x), vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené, čím sa získal surový materiál, ktorý bol čistený silikagélovou flash chromatografiou, čím sa
108 získal 4-dimetylamino-l-benzylpiperidín (výťažok 80 % molárnych) . FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 219.
Rovnakým postupom ako v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 4-amino-l-benzylpiperidínu bol použitý N,Ndimetyl-4-amino-l-benzylpiperidín, bola po silikagélovej flash chromatografii získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 621,2.
Príklad 44
Príprava ( + , -) -2-(3, 4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1-[[[metyl-(1-fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyljpiperazínu
K roztoku l-benzyl-4-piperidonu (1,9 g, 10 mmólov) v MeOH (10 ml) bol pridaný metylamín (8 ml, 16 mmólov) a molekulové sitá 3 A. Po 1 hodine miešania pri laboratórnej teplote bola reakcia ochladená ľadovým kúpeľom a potom bola pridaná 4 N HC1 v dioxane (2,5 ml, 10 mmólov) a NaCNBHj (1,2 g, 20 mmólov). Vzniknutá reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie sa pridala H2O a hodnota pH bola upravená na 10 pomocou 50 % roztoku NaOH, vyjadrené v percentách hmotnostných. Produkt bol z vodného roztoku extrahovaný EtOAc (100 ml, 3x) a organické vrstvy boli spojené. Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené, čím sa získal olej, ktorý bol čistený silikagélovou flash chromatografiou, mobilnou fázou 8 % MeOH (nasýteným NH3) v CH2CI2, vyjadrené v percentách objemových, čím sa získal 4-metylamino-lbenzylpiperidín (1,77 g, 8,66 mmólov, 86 % molárnych). FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 205.
Rovnakým postupom ako v Príklade 15, s tým rozdielom, že namiesto 4-amino-l-benzylpiperidinu bol použitý 4-metylamino-l-benzylpiperidín, bola po silikagélovej flash chro109 matografii získaná zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 607.
Príklad 45
Príprava ( + ,-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)2-metyl-l-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu, 0,6 metanolu
Roztok kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (5,126 g, 25 mmólov) v THF bol pridaný po kvapkách počas 15 minút do roztoku 1,0 M Li(TMS)2/THF (55 ml, 55 mmólov) ochladeného na teplotu -78 °C v dusíkovej atmosfére. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny vo vodnom kúpeli, potom bola ochladená na -78 °C a potom bol pridaný Mel (12 ml) . Zmes sa nechala postupne zahriať na laboratórnu teplotu. Po skončení reakcie bola zrazenina odfiltrovaná a premytá THF. Zrazenina bola rozpustená v H20 a okyslená na pH 2,0, potom extrahovaná EtOAc (100 ml, 3x). Extrakty boli spojené, vysušené (MgSOj, prefiltrované a odparené, čím sa získalo 91 % molárnych výťažku kyseliny 1-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej (4,984 g, 22,7 mmólu) vo forme oleja. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 219.
Kyselina 1-(3,4-dichlórfenyl)propionová (20,23 g,
99,1 mmólu) bola rozpustená v MeOH (200 ml). K tomuto roztoku bola pridaná koncentrovaná H2SC>4 (2 ml) a roztok sa zahrieval k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po ochladení bolo pH roztoku upravené tak, že bol zásaditý, pomocou NaHCO3 a extrahovaný CH2C12. Po bežnom spracovaní bol získaný metyl-1-(3,4-dichlórfenyl)propionát vo forme oleja.
Rovnakým postupom aký bol popísaný v J. Med. Chem., 9, 191, 1966 bol bromáciou metyl-1-(3,4-dichlórfenyl)pro110 pionátu pomocou NBS/CCI4 získaný metyl-l-bróm-1-(3, 4dichlórfenyl)propionát.
Zmes metyl-l-bróm-1-(3,4-dichlórfenyl)propionátu (3,39 g, 10,9 mmólu) a etyléndiamínu (7 ml) sa miešala 3,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie bol pridaný nasýtený vodný roztok chloridu sodného (100 ml) a produkt bol extrahovaný z vodnej vrstvy CH2C12 (50 ml, 2x) . Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené nad MgSO-j, prefiltrované a odparené,, čím sa získalo 95 % molárnych výťažku 3-(3,4dichlórfenyl)-3-metyl-2-piperazinon, ktorý bol redukovaný LiAlH4/Et2O pri teplote 40 °C na 2-metyl-2- (3,4-dichlórfenyl)-1-piperidín postupom popísaným v J. Med. Chem., 9, 191, 1966.
Zlúčenina uvedená v titule bola pripravená rovnakým postupom, ktorý je popísaný v Príkladoch 14 a 15. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 607,2; teplota topenia 58 °C až 61 °C.
Príklad 46
Príprava (+,-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4—fluór-l-naftalenylkarbonyl)-2-metyl-l-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
Rovnakými spôsobmi aké sú popísané v Príkladoch 14, 15 a 45 bola pripravená zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky. FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 647,2; teplota topenia 93 °C až 96 °C.
Príklad 47
Príprava ( + ,-)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-hydroxymetyl-2(3,4-dichlórfenyl) -1-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazínu
111
Cl
Cl •Si-CN.Znfe z
CH2Cl2/ RT/0.5h T.L. 4383,1984
NH-j/MeOH 45 °C. 4h
Cl
O
CH3'éci/MeOH Hl (15X-30X)
WfiN f H r HCI + CH3COCH3
α-amino-(3,4-dichlórfenyl)-acetonitryl (3) bol pripravený postupom popísaným v Tetrahedron Letters 4383, 1984. Zlúčenina (3) sa nechala reagovať s roztokom HCI v MeOH, ktorý bol vyrobený z acetylchloridu v MeOH, čím sa získala zlúčenina (4). Metyl-a-amino-(3,4-dichlórbenzén)acetát (5) bol získaný hydrolýzou (4) pri pH 10,5. FAB hmotnosť [M+l]4 35C1 243,1.
112
Metyl-a-amino-(3,4-dichlórbenzén)acetát (5) bol spojený s 0-t.-Bu-N-t.-BOC-L-serínom, čím sa získala zlúčenina (6), ktorá bola odchránená CF3COOH, čím sa získala zlúčenina (7). FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 321. Zlúčenina (7) bola cyklizovaná 25 % roztokom NaOMe v MeOH, vyjadrené v percentách hmotnostných, čím sa získala zlúčenina (8), FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 289.
Zlúčenina (8) sa nechala reagovať s 2metoxyetoxymetylchloridom (MEMC1) v THF v prítomnosti Hunigovej bázy, čím sa získala zlúčenina (9), ktorá bola redukovaná LAH, čím sa získala zlúčenina (10) . Zlúčenina (10) bola spojená s kyselinou 3,5-dimetylbenzoovou postupom popísaným v Príklade 14, čím sa získala zlúčenina (11) .
113
Rovnakými postupmi, ktoré sú popísané v Príklade 15 sa získala zlúčenina uvedená v titule nasledujúcej schémy.
MEM-0
H
Cl
Cl
Br o h2n-£n^ x^Br
Cl
Ph
Príklad 48
Príprava (+,-)-1-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(3,4dichlórfenyl)-4-[[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl ] piperazínu, dimaleátu, monohydrátu
1,l-dimetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-1-piperazínkarboxylát, t. zn. Zlúčenina 2 z Príkladu 32 bola spojená s kyselinou 3,5-dimetylbenzoovou popísanou v príklade 14. T.-BOC skupina bola odstránená kyselinou trifluóroctovou. Rovnakými postupmi aké boli popísané v Príklade 15 sa získala zlúčenina uvedená v titule vo forme bielej pevnej látky; FAB hmotnosť [M+l]+ 35C1 701; teplota topenia 170 °C až 172 °C.
114
Priemyselné využitie
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné pri výrobe liekov pre liečenie chronických ochorení dýchacích ciest, ako je astma.
Claims (1)
- kde každé X je nezávisle O, (H,H), NRd n je 0 až 2, u je 0 až 2, 1 je 0 až 2, m je 1 a y je 1 až 3, alebo je m 2 a y za podmienky, že nie viac ako jedno Rc alebo S;je 0; v skupine je iné ako H;každé Rc je nezávisle H, Ci až C6 alkyl, -(CH2)ni-R-i, kde n4 je 1 až 6;R4 je ORa, SRa,-NR„Rh 0 Ra n ia -C—N-RbOR_ •|=nhRa OII-N“C-R“ . -CN,NH,N- * H116 οII-Ο—C— RaΟ Ra II I — Ο-č —N ~~ RbRb O I II —N-C-ORa .Rc z je Ci až C6 alkyl alebo (CH2)nORa za podmienky, že nie viac ako jedno Rc z je iné ako H;každé Ra a Rb je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylu, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu, substituovaného benzylu, alylu, alebo keď sú Ra a Rb pripojené k tomu istému atómu dusíka, potom Ra a Rb spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 4 až 7 členný kruh;Rd je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, Ci až C6 alkylu, CN, 0Ra, fenylu, substituovaného fenylu, benzylu alebo alylu;
kde každé Rx a R2 sú nezávislé H, Ci až C6 alkyl, CF3, c2h5, Cl, Br, I, f, N02, 0Ra, CN, NRaRb, θ o II --- ______ —— č* -Ra -0- 1 -C-Ra O Ra Rb o Ra O o o Ra II 1 1 II 1 u II II 1 —O — -C-N—Rb • —N-C-ORj , —N-C-Rb t « -C-ORa - t -C—N-Rb O II w v —s— Ra s Ra —S — NHRa kde Ra nie je H vRb o i II —N-C-ORa alebo keď keď Ri a kruhu, potom tvoriaR2 sú na vedľajších uhlíkových atómoch117 kde n7 je 1 alebo 2;a každé R3 je nezávisle H, Ci až C6 alkyl, CF3, C2F5,O θII I-o c—Ba c -N— Rb QI, Brt It or F, ORa. OCF3.-Ra alebo fenyl;Ar3 je heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl,R1R3 .Ar2 je heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl,118 každé R5 je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, OH, O ' —C—RaCi až C6 alkylu, -(CH2)ni-R4/ kde ni je 1 až 6, za podmienky, že keď ni je, 1, R4 nie je OH ani NRaRb, ale tiež, že keď R5 je Ci až C6 alkyl, potom sú k dusíku pripojené dva R5, čím vznikne kvartérna sol; a n5 je 1 alebo n5 je 2 za podmienky, že každé n5 je nezávisle Ci až C6 alkyl;Pi a p2 sú každé nezávislé 1 až 4, za podmienky, že pi a p2 sú spolu 2 až 6;R6 je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl, substituovaný heterocykloalkyl,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/432,739 US5719156A (en) | 1995-05-02 | 1995-05-02 | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US308495P | 1995-08-31 | 1995-08-31 | |
| PCT/US1996/005660 WO1996034864A1 (en) | 1995-05-02 | 1996-05-01 | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK147297A3 true SK147297A3 (en) | 1998-07-08 |
Family
ID=26671291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1472-97A SK147297A3 (en) | 1995-05-02 | 1996-05-01 | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0823906B1 (sk) |
| JP (1) | JP4173912B2 (sk) |
| KR (1) | KR19990008230A (sk) |
| CN (1) | CN1111528C (sk) |
| AT (1) | ATE244712T1 (sk) |
| AU (1) | AU705683B2 (sk) |
| BR (1) | BR9608245A (sk) |
| CA (1) | CA2218887C (sk) |
| CZ (1) | CZ342397A3 (sk) |
| DE (1) | DE69629023T2 (sk) |
| ES (1) | ES2197238T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9801382A3 (sk) |
| MX (1) | MX9708416A (sk) |
| NO (1) | NO315852B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ307716A (sk) |
| PL (1) | PL323235A1 (sk) |
| SK (1) | SK147297A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996034864A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| US5968929A (en) * | 1996-10-30 | 1999-10-19 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| BR9712720A (pt) * | 1996-10-30 | 1999-10-26 | Schering Corp | Derivados de piperazina como antagÈnicos de neurocinina |
| US5783579A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Schering Corporation | Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| KR100420616B1 (ko) * | 1996-12-26 | 2004-05-17 | 동화약품공업주식회사 | 신규테레프탈산아미드유도체 |
| US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| AUPO735997A0 (en) * | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE19737334A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| TW591025B (en) * | 2000-06-13 | 2004-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Production of the piperazine derivative |
| AUPR237301A0 (en) * | 2001-01-02 | 2001-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydryl derivatives |
| MXPA02002749A (es) * | 2001-03-27 | 2002-10-28 | Warner Lambert Co | Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato. |
| UA75425C2 (en) | 2001-07-09 | 2006-04-17 | Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds | |
| AUPR970701A0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydryl derivatives |
| CN107602317A (zh) * | 2017-08-02 | 2018-01-19 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 手性2‑氨基‑2‑芳基乙酸衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| WO1992020661A1 (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-26 | Merck & Co., Inc. | N, n-diacylpiperazines |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
-
1996
- 1996-05-01 AT AT96915342T patent/ATE244712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-01 WO PCT/US1996/005660 patent/WO1996034864A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-01 HU HU9801382A patent/HUP9801382A3/hu unknown
- 1996-05-01 ES ES96915342T patent/ES2197238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-01 MX MX9708416A patent/MX9708416A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-01 AU AU57141/96A patent/AU705683B2/en not_active Ceased
- 1996-05-01 JP JP53335596A patent/JP4173912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-01 SK SK1472-97A patent/SK147297A3/sk unknown
- 1996-05-01 KR KR1019970707756A patent/KR19990008230A/ko active IP Right Grant
- 1996-05-01 DE DE69629023T patent/DE69629023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-01 CA CA002218887A patent/CA2218887C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-01 NZ NZ307716A patent/NZ307716A/en unknown
- 1996-05-01 CN CN96195171A patent/CN1111528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-01 PL PL96323235A patent/PL323235A1/xx unknown
- 1996-05-01 BR BR9608245A patent/BR9608245A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-01 CZ CZ973423A patent/CZ342397A3/cs unknown
- 1996-05-01 EP EP96915342A patent/EP0823906B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-31 NO NO19975028A patent/NO315852B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69629023D1 (de) | 2003-08-14 |
| NO975028L (no) | 1997-12-30 |
| NO975028D0 (no) | 1997-10-31 |
| DE69629023T2 (de) | 2004-04-22 |
| HUP9801382A3 (en) | 2000-09-28 |
| AU5714196A (en) | 1996-11-21 |
| ATE244712T1 (de) | 2003-07-15 |
| CN1189829A (zh) | 1998-08-05 |
| CN1111528C (zh) | 2003-06-18 |
| KR19990008230A (ko) | 1999-01-25 |
| WO1996034864A1 (en) | 1996-11-07 |
| BR9608245A (pt) | 1999-05-04 |
| CZ342397A3 (cs) | 1998-03-18 |
| EP0823906A1 (en) | 1998-02-18 |
| CA2218887C (en) | 2008-04-29 |
| JP4173912B2 (ja) | 2008-10-29 |
| HUP9801382A2 (hu) | 1999-06-28 |
| MX9708416A (es) | 1998-02-28 |
| NO315852B1 (no) | 2003-11-03 |
| CA2218887A1 (en) | 1996-11-07 |
| EP0823906B1 (en) | 2003-07-09 |
| PL323235A1 (en) | 1998-03-16 |
| ES2197238T3 (es) | 2004-01-01 |
| AU705683B2 (en) | 1999-05-27 |
| JPH11504921A (ja) | 1999-05-11 |
| NZ307716A (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5981520A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| US6051575A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| AU706744B2 (en) | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists | |
| US5719156A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| EP0850236B1 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| US5869488A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| SK147297A3 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| US5892039A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| DE60206781T2 (de) | 2-substituierte 1-arylpiperazine als tachykinin-antagonisten und/oder serotonin-wiederaufnahme-hemmer | |
| AU733454B2 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| JP2009523747A (ja) | α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用 | |
| KR19990044138A (ko) | 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체 | |
| MXPA99001751A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |