ES2197238T3 - Derivados de piperazina como antagonistas de neuroquininas. - Google Patents
Derivados de piperazina como antagonistas de neuroquininas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I). ESTOS COMPUESTOS SON ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CRONICAS DE LAS VIAS AEREAS TALES COMO ASMA.
Description
Derivados de piperazina como antagonistas de
neuroquininas.
La presente invención se refiere a un género de
compuestos útiles como antagonistas de receptores de neuroquininas.
En particular, estos pueden ser antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 (NK_{1}). Algunos también pueden
ser antagonistas del receptor de neuroquinina-1
(NK_{1}) y antagonistas del receptor de
neuroquinina-2 (NK_{2}), es decir, antagonistas
del receptor doble NK_{1}/NK_{2}. Algunos también pueden ser
antagonistas del receptor de neuroquinina-3
(NK_{3}).
Los receptores de neuroquinina se encuentran en
el sistema nervioso y en el sistema circulatorio y en tejidos
periféricos de mamíferos y, por tanto, están implicados en una
diversidad de procesos biológicos. Cabe esperar que los antagonistas
del receptor de neuroquinina sean útiles por consiguiente en el
tratamiento o prevención de diversos estados de enfermedad en
mamíferos, por ejemplo, asma, tos, broncoespasmos, enfermedades
inflamatorias tales como artritis, migraña, nocicepción,
enfermedades del SNC como ansiedad y diversos trastornos
gastrointestinales como enfermedad de Crohn.
En particular, se ha descrito que los receptores
NK_{1} están implicados en las filtraciones microvasculares y
secreción mucosa y los receptores NK_{2} se han asociado con
contracción del músculo liso, haciendo a los antagonistas de
receptor NK_{1} y NK_{2} especialmente útiles en el tratamiento
y prevención del asma.
El documento GB 2.230.262 describe
N,N-di(trimetoxibenzoil)piperazinas
sustituidas en posición 3 que se dice son útiles como antagonistas
del receptor PAF. Esta publicación no hace referencia a la actividad
como antagonistas de neuroquinina.
El documento WO 92/20661 y el documento WO
94/13646 describen N,N-diacilpiperazinas como,
inter alia, antagonistas de neuroquinina. Los compuestos
descritos en estas publicaciones pueden contener inter alia
un resto que contiene nitrógeno adyacente a los grupos carbonilo del
resto diacilpiperazina, debiendo estar el átomo de nitrógeno unido
directamente a los grupos carbonilo.
La invención se refiere a compuestos de
fórmula:
n es 0 a
2
m es 1, e y es 1 a 3; o m es 2 e y es 0;
y con la condición adicional de que no más de un
R_{c} es distinto de H en el resto;
cada R_{c} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n1}-R_{4}, siendo n_{1} de
1 a
6;
\newpage
R_{4} es -OR_{a}
cada R_{a} y R_{b} se selecciona
independientemente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido con
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, bencilo, bencilo sustituido con
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}; alilo; o cuando R_{a} y R_{b}
están unidos al mismo nitrógeno, entonces R_{a} y R_{b} junto
con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7
miembros;
siendo cada uno de R_{1} y R_{2}
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, OR_{a}, CN,
NR_{a}R_{b},
y
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos
adyacentes en un anillo, éstos pueden
formar
en la que n' es 1 ó
2;
y cada uno de R_{3} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3},
C_{2}F_{5},
Cl, Br, I o F, OR_{a}, OCF_{3} o
fenilo;
Ar_{1} es heteroarilo sustituido con R^{1},
R^{2}, R^{3}, seleccionándose el heteroarilo de piridilo,
benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo o
quinolilo,
Ar_{2}
es
Z es
cada uno de R_{5} se selecciona
independientemente del grupo formado por
H,
p_{1} y p_{2} son cada uno,
independientemente, 1 a 4, con la condición de que p_{1} y p_{2}
juntos son 2 a 6;
R_{6} es tienilo, furanilo, piridilo,
tetrazolilo, imidazolilo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
A menos que se indique de otro modo, todas las
variables en las fórmulas anteriores tales como Z, R_{1}, R_{2}
y R_{3}, tienen el mismo significado a lo largo de toda la memoria
descriptiva.
También son compuestos preferidos de fórmula I
aquellos en los que m es 1 e y es 1.
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que R_{6} es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que
\newpage
También se prefieren los compuestos de fórmula I'
en la que R_{c} es H, p_{1} y p_{2} son 2, Ar_{1} y Ar_{2}
son ambos
También se prefieren los compuestos de fórmula I'
en la que R_{6} es
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en la que Z es
y R_{6}
es
\newpage
Compuestos ejemplo de la invención son compuestos
de fórmulas:
o un compuesto seleccionado del grupo formado
por:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I, combinada con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término alquilo se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Puede
estar designado el número de átomos de carbono. Por ejemplo,
``alquilo C_{1}-C_{6}'' representa un
hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
El término alquenilo se refiere a un alquenilo
saturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Puede estar designado el número de átomos de carbono. Por ejemplo,
``alquenilo C_{2}-C_{6}'' representa un
alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
El término alquinilo se refiere a un alquinilo
lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Puede
estar designado el número de átomos de carbono. Por ejemplo,
``alquinilo C_{2}-C_{6}'' representa un
alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono.
Tal y como se usa en la presente memoria, una
línea sólida oscura (
\upbound) representa un enlace químico que sale por encima del plano de la página. Una línea discontinua (
\downbound) representa un enlace químico que sale hacia abajo del plano de la página.
Tal y como se usa en la presente memoria,
por ejemplo, se refiere a que R_{1}, R_{2} y
R_{3} pueden estar en cualquiera de los anillos del resto naftilo
anterior.
En los compuestos de fórmula I de la invención
existen centros asimétricos. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula I incluyen sus estereoisómeros.
Tales formas isoméricas y mezclas de las mismas
están todas dentro del alcance de la presente invención. A no ser
que se indique de otro modo, los procedimientos de preparación
descritos en la presente memoria pueden dar lugar a distribuciones
de productos que incluyen todos los posibles isómeros estructurales,
aunque se comprenderá que la respuesta fisiológica puede variar
conforme a la estructura estereoquímica. Los isómeros se pueden
separar por medios convencionales como cristalización fraccionada,
cromatografía en placa o en columna de preparación sobre soportes de
sílice, alúmina o de fase inversa o HPLC (cromatografía líquida de
alta resolución).
Los enantiómeros se pueden separar, cuando se
considere apropiado, por derivatización o formación de sales con un
reaccionante ópticamente puro, seguido por separación por uno de los
procedimientos anteriormente citado. Como alternativa, los
enantiómeros se pueden separar por cromatografía sobre un soporte
quiral.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
forma sin solvatar, además de solvatada, incluyendo las formas
hidratadas, por ejemplo, el hemihidrato. En general, a efectos de la
invención, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como agua, etanol y similares son equivalentes a
las formas no solvatadas.
Los compuestos de fórmula I que contienen un
grupo básico como -CH_{2}NH_{2}, forman sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales de
adición de ácidos no tóxicas formadas añadiendo a un compuesto
adecuado de la invención una cantidad aproximadamente
estequiométrica de un ácido mineral, tal como HCl, HBr,
H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4} o de un ácido orgánico tal como
ácido acético, propiónico, valérico, oleico, palmítico, esteárico,
láurico, benzoico, láctico, para-toluenosulfónico,
metanosulfónico, cítrico, maleico, fumárico, succínico y similares,
respectivamente.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar por uno de los siguientes procedimientos generales. Tal y
como se usa en la presente memoria, TA significa temperatura
ambiente. A no ser que se indique de otro modo, las variables en las
fórmulas estructurales siguientes son como se han definido antes.
Los materiales de partida y los reaccionantes usados en los
procedimientos y ejemplos siguientes son conocidos o se pueden
preparar conforme a procedimientos conocidos.
Tal y como se usa en la presente memoria,
``fenilo sustituido'' se refiere a
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se
describen en la presente
memoria.
``Sustituido'' se refiere a sustituido con
R_{1}, R_{2} y/o R_{3} como se describe en la presente
memoria.
``Arilo'' se refiere a fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo o fluorenilo.
``Halógeno'' se refiere a átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo.
``Heterocicloalquilo'' se refiere a anillos de 4
a 6 miembros que comprenden 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo formado por -O-, -S- y
-N(R^{6})-, siendo el resto de miembros del anillo átomos
de carbono. Ejemplos de anillos heterocicloalquilo son
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo y piperazinilo.
``Heteroarilo'' se refiere a anillos aromáticos
simples o condensados con benceno de 5 a 10 miembros que comprenden
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo
formado por -O-, -S- y -N=. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo
simple son piridilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo,
tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo condensados con benceno son
quinolinilo, tianaftenilo y benzofurazanilo. También se incluyen los
N-óxidos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno. Se
contemplan también todos los isómeros posicionales, por ejemplo,
1-piridilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo.
Cuando los sustituyentes R^{2} y R^{3} forman
un anillo y están presentes heteroátomos adicionales, los anillos no
incluyen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes o tres heteroátomos
adyacentes. Los anillos típicos así formados son morfolinilo,
piperazinilo y piperidinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ``BOC'' se refiere a t-butoxicarbonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ``Ph'' se refiere a fenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ``TA'' se refiere a temperatura ambiente.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término ``Síntesis paralela'' se refiere a la preparación de
compuestos químicos individuales de un lote de, por ejemplo, 20, 30
o incluso 100 reacciones idénticas normalmente sobre un único
sustrato pero usando un reaccionante diferente en cada recipiente.
Tales reacciones son siempre del mismo tipo general - en este caso -
cualquier ácido carboxílico o amina orgánica en cualquier grupo de
reacciones paralelas. Las condiciones usadas para cada reacción son
idénticas a las descritas en los ejemplos, salvo que se emplee un
tratamiento simplificado, por lo general un lavado sencillo, bien
con ácido o base si se considera apropiado y luego con agua. La
presencia del producto se detecta por cromatografía en capa fina
(TLC) usando productos conocidos como patrones representativos. Por
lo general, se lleva a cabo una caracterización posterior por
combinación de HPLC y MS. No se lleva a cabo sobre estos materiales
una purificación posterior antes de que se sometan a los ensayos
biológicos.
Tal y como se usa en la presente memoria, cada
uno de R_{c} y R_{c'} se selecciona independientemente del grupo
formado por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, fenilo no sustituido o sustituido y
bencilo no sustituido o sustituido.
Los materiales de partida en los procedimientos
siguientes son conocidos o se pueden preparar conforme a
procedimientos conocidos. En particular, los siguientes compuestos
son conocidos o se pueden preparar conforme a procedimientos
conocidos: la diamina A, los compuestos de las fórmulas A, VI, VIII,
X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV y Z-H, así como
los ésteres de fórmula XI y los compuestos de fórmula
Si el grupo Ar_{2} es un grupo aromático sin
sustituyentes I o Br, entonces se puede usar el siguiente
procedimiento para preparar los intermedios útiles (IV):
El acoplamiento catalizado por un metal de
transición de 2-cloropirazina con un reactivo de
Grignard aromático en un disolvente a base de éter seco, tal como
THF, proporciona la pirazina sustituida con arilo de fórmula II'. El
catalizador mostrado, cloruro de
[1,2-bis-(difenilfosfino)etano]níquel(II),
es un reaccionante preferido para esta transformación. Cuando
Ar_{2} no tiene sustituyentes halo, la reducción de un compuesto
de fórmula II' por hidrogenación catalítica usando, por ejemplo,
acetato de paladio, preferiblemente en un disolvente a base de ácido
acético, produce la reducción preferente del anillo de pirazina,
dejando el anillo aromático sin reducir, es decir, proporciona un
compuesto de fórmula II. De igual forma, Pd al 10% sobre carbón
(Pd-C) se puede usar en un disolvente a base de
alcohol, preferiblemente metanol, con o sin la adición de una
pequeña cantidad (1 a 5 equivalentes) de ácido acético. Los tiempos
de reacción de 1 a 24 horas son por lo general suficientes para esta
reacción, que se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente
o ligeramente superior (hasta aproximadamente 50ºC) y usando de 1 a
6 atmósferas de presión de hidrógeno.
El intermedio de fórmula II también se puede
preparar a partir de un compuesto de fórmula II', incluso si el
grupo Ar_{2} contiene átomos de halógeno, por reducción usando un
donador de ion hidruro fuerte, preferiblemente hidruro de litio y
aluminio (LAH) o hidruro de diisobutil-aluminio
(DIBAL-H) en un disolvente a base de éter, tal como
éter, THF o dimetoxietano (DME).
La alquilación selectiva de un compuesto de
fórmula II es posible usando condiciones de baja temperatura. Así,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un haluro de
alquilo sustituido con arilo de fórmula III en el que I es 0 a 2, se
produce la formación del derivado 4-sustituido de
fórmula IV. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un
disolvente halogenado, tal como CH_{2}Cl_{2}, a baja
temperatura. Temperaturas adecuadas varían de -78ºC inicialmente,
permitiéndose que la mezcla de reacción se caliente gradualmente
hasta TA si la reacción no se completa después de varias horas. La
reacción se cataliza mediante la adición de una cantidad equivalente
de una base orgánica, tal como trietilamina y diisopropiletilamina
(base de Hünig).
Si el grupo Ar_{2} contiene uno o más átomos de
halógeno en un anillo aromático y los otros grupos son como en el
Procedimiento 1, entonces se prefiere una ruta alternativa para un
compuesto de fórmula IV. Además, este procedimiento puede usarse
para preparar compuestos en los que I varía de 0 a 2. La
monoprotección de la diamina de fórmula (A), preferiblemente con
anhídrido de BOC, u otros agentes conocidos por introducir el grupo
protector t-butiloxicarbonilo, en un disolvente a
base de alcohol, tal como metanol, preferiblemente a aproximadamente
-10ºC, produce un compuesto de fórmula V.
Estos compuestos se usan para llevar a cabo una
reacción de aminación reductora con el aldehído de fórmula VI,
produciendo una amina de fórmula VII. (En las estructuras (A), (V),
(VII) e (IX) en la presente memoria, R_{c} puede estar unido a
cualquier posición entre los dos nitrógenos. En estructuras cíclicas
como (IVA), más abajo, R_{c} puede estar unido a cualquier
posición del ciclo disponible que esté ocupada por un carbono y que
esté entre los dos nitrógenos).
Las condiciones adecuadas para este tipo de
reacción incluyen el uso de un disolvente a base de alcohol,
preferiblemente metanol, ligeramente acidificado con un ácido
orgánico débil, tal como ácido acético, y un agente reductor
conocido por favorecer las reacciones de aminación reductora,
preferiblemente cianoborohidruro sódico, NaBH_{3}CN.
La reacción de un compuesto de fórmula VII con un
derivado de haluro de fenacilo de fórmula VIII, en el que Ar_{2}
representa preferiblemente un anillo aromático halogenado, aunque
puede ser cualquiera de los anillos aromáticos reivindicados, en
presencia de una base orgánica, tal como diisopropiletilamina,
también conocida como base de Hünig, en un disolvente a base de
éter, tal como THF, da lugar a la formación de los intermedios de
fórmula IX.
La retirada del grupo protector BOC usando un
catalizador ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, seguido
por una aminación reductora intramolecular, en condiciones tales
como las descritas antes para la preparación de un compuesto de
fórmula VII, conduce a la formación de compuesto de fórmula IVA.
Una ruta alternativa para los compuestos de la
invención en la que I es 0 a 2 es como sigue. Acoplamiento
convencional de un ácido amino N-protegido de
fórmula X, en la que Ar_{2} es como se ha descrito antes, tal
como Ar_{2}-CH(NHProt)CO_{2}H, con
un éster de glicina, o un derivado de éster de aminoácido con
(R' es alquilo C_{2}-C_{4},
por ejemplo, el éster etílico de fórmula XI. Et. en las fórmulas
significa etilo), produce un dipéptido de fórmula XII. Un grupo
protector adecuado es BOC, aunque se pueden usar muchos otros. Se
pueden usar también otros ésteres de glicina. Se pueden aplicar
técnicas convencionales de acoplamiento, siendo un ejemplo el uso de
N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una carbodiimida
soluble en agua, tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC), en un disolvente no hidroxilado tal como CH_{2}Cl_{2},
DMF o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacción se lleva
a cabo, preferiblemente, a una temperatura igual o inferior a TA, y
lleva de 1 a 40 horas hasta finalizar, dependiendo de los
sustratos.
La retirada del grupo protector en condiciones
convencionales, seguido por el tratamiento del producto con una base
da como resultado la ciclación en la dicetopiperazina de fórmula
XIII. Las condiciones adecuadas para la retirada del grupo BOC
ejemplificada son bien conocidas en la técnica e incluyen catálisis
por ácido trifluoroacético (TFA). Una base adecuada para la
ciclación es la sal de metal alcalino de un alcohol en el propio
alcohol usado como disolvente. Por ejemplo, se puede usar una
solución de etóxido sódico en etanol. La temperatura es
preferiblemente próxima a TA, aunque puede ser ligeramente inferior
o superior, en el intervalo de 0ºC a aproximadamente 40ºC. La
reacción se completa por lo general en unas pocas horas. Los tiempos
de reacción adecuado varían de 1 a 24 horas.
La reducción de la dicetopiperazina de fórmula
XIII en un compuesto de fórmula II se puede llevar a cabo
preferiblemente con un agente reductor hidruro fuerte, tal como LAH
o una solución de hidruro de
bis(2-metoxi-etoxi)aluminio
y sodio en tolueno (también conocido como Red-Al®,
o el complejo BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2}. Los
disolventes adecuados para esta reacción son DME y otros éteres de
mayor punto de ebullición puesto que la reacción se lleva a cabo a
temperaturas elevadas, de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
110ºC, preferiblemente a aproximadamente 90ºC.
Como alternativa, se puede preparar un compuesto
de fórmula II por el esquema mostrado a continuación (J. Med.
Chem., 9, 191 (1966)). Tal y como se usa en la presente
memoria, L es cualquiera de los restos ésteres fácilmente
disponibles tal como alquilo C_{1}-C_{7}, más
preferiblemente, metilo o etilo.
Se puede convertir un compuesto de formula II en
un compuesto de fórmula IV por los procesos descritos en el
Procedimiento 1 anterior o en el Procedimiento 6 más adelante.
Los intermedios de fórmula IV o IVA, formados a
través de cualquiera de los procedimientos anteriores, se pueden
tratar adicionalmente como sigue. Se usará un compuesto de fórmula
IVA en los Esquemas. La reacción de un compuesto de fórmula IVA con
un haloácido activado, por lo general un haluro de ácido de fórmula
XIV, en el que Hal representa Cl, Br o I, produce el derivado
acilado de fórmula XV, es decir, m es 1 para la fórmula I. Se usa
una base orgánica para suspender el haluro de hidrógeno formado en
la reacción, siendo las bases adecuadas trietilamina (TEA) y base de
Hünig. Los medios de reacción adecuados incluyen disolventes
halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente a baja temperatura, al
menos inicialmente. Las temperaturas adecuadas varían en la región
de -50ºC hasta -80ºC. Más tarde, puede ser deseable en la reacción
dejar calentar la mezcla hasta aproximadamente TA para garantizar la
finalización de la reacción.
La reacción de las amidas halogenadas de fórmula
XV con una amina de fórmula Z-H tiene como resultado
la formación de productos de fórmula XVI, que son compuestos de la
invención en los que X es O y m es 1. Los compuestos de fórmula XVI
se han modificado para mostrar el hecho de que estos productos
podrían haberse preparado a partir de compuestos de fórmula IVA,
además de a partir de IV. Los disolventes adecuados para esta
reacción son hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno y está presente una base orgánica para absorber el
H-Hal formado. Las bases apropiadas incluyen base de
Hünig. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente TA, estando por
lo general la temperatura adecuada en el intervalo de 0ºC a 40ºC. La
reacción se completa en 1 a 48 horas.
Los compuestos de fórmula XVI en la que y \neq
0 se pueden convertir en otros compuestos de la invención de fórmula
XVII por reducción en condiciones controladas.
Los agentes de reducción adecuados para efectuar
esta transformación incluyen el complejo de
borano-sulfuro de dimetilo, así como otros
reaccionantes menos selectivos, tales como LAH (suponiendo que no
está presente ningún otro grupo que reaccione con LAH),
Red-Al® y diborano en éter. Las temperaturas
eficaces para el complejo de borano-sulfuro de
dimetilo para reducir los compuestos de fórmula XVI varían de TA
hasta la temperatura de reflujo de la solución del reaccionante en
THF (aproximadamente 80ºC).
Los intermedios de fórmula XVIII se pueden acilar
de forma selectiva acoplando con un ácido de fórmula XIX. Se pueden
aplicar técnicas convencionales de acoplamiento, siendo un ejemplo
el uso de HOBT, una carbodiimida soluble en agua, tal como DEC y una
base orgánica, tal como trietilamina, en un disolvente no
hidroxilado, tal como CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de
aproximadamente -20ºC inicialmente. La mezcla se puede dejar
calentar hasta TA para finalizar la reacción. El producto de
reacción es la amida de fórmula XX.
Los compuestos de fórmula XX, se pueden acilar
posteriormente usando un haluro de ácido de fórmula XXa. La reacción
se lleva a cabo, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, durante un
período de 1 a 12 horas, en un disolvente de halogenación, tal como
cloruro de metileno o un disolvente similar. Se usa una amina
terciaria orgánica para absorber el H-Hal producido
en la reacción. Las aminas adecuadas incluyen trietilamina y base de
Hünig. Tal y como se usa en la presente memoria, Hal se refiere a
Cl, Br o I.
\newpage
Los compuestos de fórmula XXI, es decir, m es 1
en la fórmula I, y = 1 a 3, I = 0 a 2, se pueden usar para
reaccionar posteriormente sin aislamiento. Se añade una base
orgánica adicional, por ejemplo, base de Hünig a la mezcla, seguido
por Z-H, a o a aproximadamente -78ºC. La reacción se
completa dejando que la mezcla se caliente hasta TA durante toda la
noche, proporcionando los compuestos de fórmula XXII después de
tratar y purificar por procedimientos convencionales.
\newpage
Los compuestos de fórmula XXII, en la que y = 1 a
3, se pueden convertir en otros productos de fórmula XXIII por
reducción en condiciones controladas.
Los agentes de reducción adecuados para efectuar
esta transformación incluyen el complejo de
borano-sulfuro de metilo, así como otros
reaccionantes menos selectivos, tales como LAH,
Red-Al® y diborano en éter u otros disolventes no
reactivos, tales como THF. Usando el complejo de
borano-sulfuro de metilo en THF, a la temperatura
de reflujo de la solución, que es de aproximadamente 80ºC, la
reacción se completa en aproximadamente 2 horas a 48 horas,
dependiendo del sustrato preciso.
Algunos de los sustratos Z-H para
la reacción de alquilación se sintetizaron a partir de
4-amino-1-bencilpiperidina
(A) mediante conversión inicial en el derivado protegido con
t-BOC (B), seguido por la retirada del grupo bencilo
por hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado tal como
Pd(OH)_{2}, proporcionando la piperidina protegida
con t-BOC (C). El tratamiento posterior de esta
piperidina se puede llevar a cabo por alquilación o alquilación
reductora, dependiendo de la disponibilidad de reaccionantes para
estas reacciones.
La reacción del intermedio (C) con un aldehído o
cetona (D) en las condiciones de alquilación reductora, tal como en
metanol y en presencia de NaBH_{3}CN con AcOH (ácido acético)
suficiente presente para permitir que la reacción transcurra a una
velocidad adecuada, produce la amina (E) a partir de la cual se
puede retirar el grupo t-BOC, por ejemplo, con HCl
4N en dioxano, seguido por basificación, por ejemplo, con una
solución acuosa de NaOH, produciendo el compuesto de fórmula
(F).
El mismo producto (E) se puede preparar a partir
de (C) por alquilación con el derivado de haluro (G) en el que
``Hal'' es Cl, Br o I. Para este reaccionante, también posibles
otros grupos lábiles activados, tales como mesilatos o tosilatos. El
reaccionante es preferiblemente primario aunque la reacción también
se puede hacer frecuentemente que funcione aceptablemente para
derivados secundarios.
El producto de la alquilación (E) se puede tratar
como se ha descrito antes produciendo la
4-aminopiperidina (F) que representa una de las
formas preferidas de Z, que se puede usar para convertir un
compuesto de fórmula XXI en un compuesto de fórmula XXII.
Los derivados acilados de fórmula XX del
Procedimiento 6 se pueden reducir en derivados de alquilo saturado
de fórmula XXIV.
El procedimiento para llevar a cabo esta
conversión es el mismo que se describe en el Procedimiento 6 para
la conversión de un compuesto de fórmula XXII en un compuesto de
fórmula XXIII. El reaccionante a elegir es complejo de
borano-sulfuro de metilo.
La reacción del intermedio de fórmula XXIV con el
haluro de acilo de fórmula XXV a temperaturas de aproximadamente
-78ºC produce las amidas de fórmula XXVI. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente en un disolvente halogenado, tal como cloruro
de metileno, en presencia de una base orgánica para suspender el
H-Hal formado. Una base adecuada es base de Hünig.
El producto, un compuesto de fórmula XXVI se puede usar sin
aislamiento en la etapa siguiente.
El derivado halogenado de fórmula XXVI se puede
usar sin aislamiento para reaccionar con el compuesto de amina de
fórmula Z-H. Se añade a la mezcla una cantidad
equivalente adicional de una base orgánica adecuada, tal como base
de Hünig para consumir el H-Hal. La reacción se
lleva a cabo inicialmente a aproximadamente -78ºC, pero se deja
calentar gradualmente hasta TA para finalizar la reacción. El
producto, un compuesto de fórmula XXVII, se aísla por técnicas
convencionales y se puede purificar por cromatografía
ultrarrápida.
Una ruta alternativa para los compuestos de
estructura (XXII) también parte del compuesto (XVIII). La reacción
inicial con un reaccionante con un grupo protector de amina,
preferiblemente un anhídrido de BOC, produce el derivado de
N-t-butiloxicarbonilo de fórmula
XXVIII.
Como antes, la reacción se produce
preferentemente en el átomo de nitrógeno más alejado del grupo
Ar_{2}. La reacción de este intermedio con un reaccionante de
estructura (XXa) como se ha descrito antes, conduce al derivado
halogenado (XXIX). La reacción de (XXIX) con Z-H, de
nuevo como se ha descrito antes, produce el intermedio (XXX) que se
puede desproteger produciendo (XXXI). Los reaccionantes adecuados
incluyen ácido trifluoracético y HCl.
La reacción de (XXXI) con un ácido carboxílico
(XIX) en dichas condiciones de acoplamiento como se ha descrito
antes, conduce a los productos de fórmula (XXII).
La síntesis de los compuestos de la invención en
los que el grupo aromático pendiente Ar_{2}, o el grupo aromático
pendiente Ar_{2} y su cadena lateral, están situados en una
posición de anillo alternativa a los compuestos de fórmula XXII (es
decir, compuestos de la fórmula C siguiente), puede desarrollarse
usando compuestos de fórmula XXVIII a partir del procedimiento 7
como materiales de partida. El acoplamiento de compuestos de
fórmula XXVIII con cualquiera de los ácidos de la invención
Ar_{1} - - - CO_{2}H en condiciones de acoplamiento
convencionales, por ejemplo, usando HOBT, Et_{3}N y DEC en
CH_{2}Cl_{2} produce el intermedio (A). La retirada del
t-BOC u otro grupo protector en condiciones
convencionales libera la amina libre (B). La acilación de (B) y
posterior reacción con Z-H transcurre como se
describe en el Procedimiento 6 para la conversión de (XX) a través
de (XXI) en (XXII), produciendo el compuesto (C) de la
invención.
Un procedimiento para introducir un grupo,
R_{c}, en la cadena lateral de un compuesto de la invención
comienza con un compuesto preparado con anterioridad de fórmula
(XX). Este se puede acoplar con un derivado de aminoácido protegido
de forma adecuada de fórmula (XXXII) en el que el grupo
t-BOC se usa como grupo protector representativo. Se
prefiere el uso de un agente de acoplamiento relativamente
reactivo, tal como BOP-Cl de fórmula (XXXIII), y la
reacción se desarrolla en condiciones de acoplamiento
convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Las
condiciones adecuadas incluyen el uso de CH_{2}Cl_{2} y/o DMF
como disolvente, con trietilamina o base de Hünig, y una
temperatura de 0ºC inicialmente y TA. Las condiciones normales de
tratamiento proporcionan el intermedio protegido de fórmula
(XXXIV).
En el caso de (XXXIV), en el que el grupo
protector de N es t-BOC, se pueden usar las
condiciones normales de retirada de dicho grupo para liberar el
grupo funcional amino. Normalmente serán suficientes diversas
concentraciones de CF_{3}CO_{2}H en CH_{2}Cl_{2.} En algunos
sustratos, será suficiente una solución bastante diluida (por
ejemplo 2N), mientras que en otros casos puede ser necesaria una
solución más concentrada, hasta TFA puro. Además, se pueden emplear
otros grupos protectores de N y retirarse por procedimientos bien
conocidos en la técnica. Un ejemplo es el uso de
N-Cbz que se puede retirar en condiciones ácidas o
de hidrogenolisis. El resultado de la desprotección es el intermedio
de amina de fórmula (XXXV).
La conversión del intermedio de fórmula (XXXV) en
compuestos de la invención se lleva a cabo entonces por un proceso
de alquilación reductora.
El grupo Z se introduce en la molécula usando un
aldehído o cetona en el que el grupo anteriormente citado está
presente en el átomo de carbono que se va a unir al grupo amino de
fórmula (XXXV). Un ejemplo de dicho intermedio es el compuesto de
fórmula (XXXVI).
Después de la reacción, este grupo se convierte
en el grupo Z de los compuestos de la invención, es decir, el grupo
``Y-NH'' mostrado en los compuestos de fórmula
(XXXVII) mostrado a continuación
es equivalente al grupo ``Z'' mostrado en el
Sumario de la invención. Las condiciones para este procedimiento de
aminación reductora son conocidas en la técnica y se ejemplifican
por el uso de NaBH_{3}Cn en MeOH con la adición de varios
equivalentes de ácido acético. Por lo general, la reacción se lleva
a cabo a TA y se deja reaccionar durante toda la noche. El producto
se aísla por medios convencionales, tales como descomposición de
reaccionante en exceso con H_{2}O y extracción del producto en un
disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de
Et_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}.
Usando procedimientos similares a los descritos
antes o usando procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica, se pueden producir todos los compuestos de fórmula I de la
invención. Por ejemplo, se pueden obtener compuestos de la invención
de fórmula I en los que el resto R_{c} está en diversos carbonos
del anillo de piperazina.
La actividad in vitro e in vivo de
los compuestos de fórmula I se puede determinar por los siguientes
procedimientos.
Los compuestos de ensayo se evaluaron para
determinar su capacidad para inhibir la actividad de la Sustancia P
agonista de NK_{1} en el conducto deferente de cobayos aislados.
Se extirparon los conductos deferentes recién cortados de cobayos
Hartley (230 g 350 g) y se suspendieron en 25 ml de baños de tejido
que contenían solución de Henseleit de Kreb calentada a 37ºC y se
aireó constantemente con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Los
tejidos se ajustaron a 0,5 g y se dejaron equilibrar durante un
período de 30 minutos. Los conductos deferentes se expusieron a una
estimulación de campo eléctrico (Estimulador Grass S48) cada 60
segundos a una intensidad que causaba que el tejido se contrajera un
80% de su capacidad máxima. Se registraron todas las respuestas
isométricamente por medio de un transductor de
fuerza-desplazamiento Grass (FT03) y un registrador
electrónico Harvard. La sustancia P inhibe las contracciones
inducidas por la estimulación del campo eléctrico de los conductos
deferentes de los cobayos. En estudios no emparejados, todos los
tejidos (control o tratados con fármaco) se expusieron a
concentraciones acumuladas de sustancia P (1 x 10^{-10} M a 7 x
10^{-7} M). Se administran concentraciones semilogarítmicas de
compuestos de ensayo para separar los tejidos y se dejan equilibrar
durante 30 minutos antes de generarse la curva de concentración de
sustancia P - respuesta. Se usan al menos 5 tejidos separados para
cada control y concentración de fármaco particular para cada ensayo
del fármaco.
La inhibición de la sustancia P se demuestra por
el desplazamiento hacia la derecha de su curva de concentración -
respuesta. Estos desplazamientos se usan para determinar el valor
de pA_{2}, que se define como el logaritmo negativo de la
concentración molar de inhibidor que requeriría el uso del doble de
agonista para obtener la respuesta elegida. Este valor se usa para
determinar la potencia antagonista relativa.
La metodología y caracterización de respuestas en
la tráquea del hámster a agonistas de neuroquinina que proporciona
un ensayo de monorreceptor de NK_{2} se encuentra en C.A. Maggi,
et al., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 y J. L. Ellis,
et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Se consigue el control de la tensión isométrica
continua con transductores de fuerza - desplazamiento Grass
FT-03 conectados a preamplificadores electrónicos
Buxco incorporados en un Graphtec Linearcorder Model WR 3310.
Se aturden hámster macho de Charles River LAK:LVG
(SYR) de 100 a 200 g mediante un golpe brusco en la cabeza, se
garantiza la pérdida del reflejo corneal, se sacrifican los
hámsters por toracotomía y se les corta la cabeza. Se extraen
segmentos de la tráquea cervical a tampón de Krebs a temperatura
ambiente, pH 7,4, se airean con O_{2} al 95% - CO_{2} al 5% y se
limpian de tejido adherido. Los segmentos se cortan en segmentos
anulares de 3 a 4 mm de longitud. Los anillos traqueales se
suspenden en transductores y se fijan en baños de órganos revestidos
de 15 ml de agua por medio de ganchos de acero inoxidable y seda de
6-0. Los baños se llenan con tampón de Krebs, pH
7,4, se mantienen a 37ºC y se airean continuamente con gas de
O_{2} al 95% - CO_{2} al 5%. Los anillos traqueales se colocan
bajo una tensión inicial de 1,0 g y se dejan un período de
equilibrio de 90 minutos con cuatro ciclos de estímulo de NKA 1
\muM, lavado y recuperación a intervalos de 20 minutos. El
tratamiento previo con vehículo de 30 minutos va seguido por
adiciones acumuladas de dosis crecientes de NKA (3 nM a 1 \muM de
concentración final, intervalos de
\hbox{5 minutos} entre
adiciones). La respuesta a NKA final va seguida por un período de
15 minutos de lavado y recuperación. El tratamiento previo de 30
minutos con un compuesto de ensayo o su vehículo va seguido por
adiciones acumuladas de dosis crecientes de NKA (3 nM a 10 \muM de
concentración final, si fuera necesario, a intervalos de 5 minutos
entre adiciones). La respuesta a NKA final va seguida por un
estímulo con carbón 1 mM para obtener una respuesta a la tensión
máxima en cada tejido.
Las respuestas de los tejidos a NKA se registran
como desplazamientos positivos del puntero respecto al valor basal
y se convierten en gramos de tensión comparando con los pesos
normalizados. Las respuestas se normalizan como % de la tensión
máxima en el tejido. Se calculan las DE_{50} para NKA a partir de
las respuestas a la dosis de NKA del control y del grupo tratado y
se comparan. Se consideran activos los compuestos de ensayo que
producen una relación de dosis de agonista \geq 2 a una
concentración de rastreo de 1 \muM (es decir, pA_{2} \geq
6,0). Los datos de respuesta a la dosis adicionales se obtienen
para compuestos activos de modo que se puede calcular una estimación
de la pA_{2} aparente. La pA_{2} se calcula bien por estimación
de K_{i} como se describe por Furchgott (donde pA_{2} = -Log
K_{i}, R. F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) o por el
Análisis Gráfico de Shild (O. Arunlakshana & H. O. Shild, Br.
J. Pharmacol. 14 [1959] 48) si los datos son suficientes.
Los estudios se llevaron a cabo en cobayos macho
Hartley con un peso que variaba de 400 a 650 g. Se suministra a los
animales alimento y agua ad libitum. Los animales se
anestesian por inyección intraperitoneal de dialuretano (que
contiene 0,1 g/ml de ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/ml de etilurea
y 0,4 g/ml de uretano). Se realiza una cánula en la tráquea justo
debajo de la laringe y se ventilan los animales (V_{T} = 4 ml, f
= 45 respiraciones/min) con un respirador para roedores Harvard. Se
realiza una cánula en la vena yugular para la inyección de los
fármacos.
Para medir las filtraciones microvasculares por
las vías respiratorias (AML) se usa la técnica del colorante azul
de Evans (Danko, G. et al., Pharmacol. Commun. 1,
203-209, 1992). Se inyecta azul de Evans (30 mg/kg)
por vía intravenosa, seguido 1 minuto después por inyección iv de
sustancia P (10 \mug/kg). Cinco minutos después, se abre el tórax
y se pasa a la aorta una aguja de calibre 13 de extremo romo. Se
realiza una incisión en el atrio derecho y se expulsa la sangre
infundiendo 100 ml de solución salina a través del catéter de la
aorta. Se extirpan los pulmones y la tráquea en bloque y a
continuación se taponan la tráquea y los bronquios con papel de
filtro y se pesan. El azul de Evans se extrae por incubación del
tejido a 37ºC durante 18 horas en 2 ml de formamida en tubos
taponados. Se mide la absorbancia de los extractos de formamida del
colorante a 620 nm. La cantidad de colorante se calcula por
interpolación entre una curva patrón de azul de Evans en el
intervalo de 0,5 a 10 \mug/ml en formamida. La concentración de
colorante se expresa como ng de colorante por mg de peso de tejido
húmedo. Los compuestos de ensayo se suspendieron en vehículo
ciclodextrano y se administraron iv 5 minutos antes que la
sustancia P.
Se anestesian cobayos macho Hartley (400 a 500 g)
con acceso ad libitum a comida y agua con una inyección
intraperitoneal de 0,9 ml/kg de dialuretano (que contenía 0,1 g/ml
de ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/ml de etilurea y 0,4 g/ml de
uretano). Después de la inducción de un plano quirúrgico de
anestesia, se implantan cánulas en la vena esofágica y yugular para
facilitar la respiración mecánica, medir la presión esofágica y la
administración de fármacos, respectivamente.
Los cobayos se colocan en el interior de un
pletismógrafo de cuerpo completo y los catéteres se conectan a los
orificios de salida de la pared del pletismógrafo. Se mide el
caudal de aire usando un transductor de presión diferencial
(Validyne, Northridge CA, modelo MP45-1, intervalo
\pm2 cm H_{2}O) que mide la presión a través de una malla de
alambre que cubre un orificio de 2,54 cm en la pared del
pletismógrafo. La señal del flujo de aire se integra eléctricamente
con una señal proporcional al volumen. La presión transpulmonar se
mide como la diferencia de presión entre la tráquea y el esófago
usando un transductor de presión diferencial (Validyne, Northridge,
CA, modelo MP45-1, intervalo \pm20 cm H_{2}O).
Las señales de volumen, caudal de aire y presión transpulmonar se
controlan por medio de un ordenador de análisis pulmonar (Buxco
Electronics, Sharon, CT, modelo 6) y se usó para la derivación de
la resistencia pulmonar (R_{L}) y el rendimiento dinámico del
pulmón (C_{Dyn}).
Se administran dosis iv crecientes de NKA a
intervalos semilogarítmicos (0,01 a 3 \mug/kg) permitiendo la
recuperación a la mecánica pulmonar basal entre cada dosis. La
máxima broncoconstricción se produce a los 30 segundos después de
cada dosis de agonista. La respuesta a la dosis se detiene cuando
se reduce el C_{Dyn} a un 80-90% del valor basal.
Se lleva a cabo una curva dosis - respuesta a NKA en cada animal.
Los compuestos de ensayo se suspenden en vehículo ciclodextrano y se
administran iv 5 minutos antes de iniciarse la respuesta a la dosis
de NKA.
Para cada animal, se construyen curvas de dosis -
respuesta a NKA representando el aumento porcentual en R_{L} o la
reducción en C_{Dyn} frente a la dosis logarítmica de agonista.
Las dosis de NKA que aumentaron R_{L} en un 100% (R_{L} 100) o
redujeron el C_{Dyn} en un 40% (C_{Dyn} 40) con respecto a los
valores basales se obtienen por interpolación
log-lineal de las curvas de dosis - respuesta.
Se reproducen células de ovario de hámster chino
(CHO) transfectadas con las regiones que codifican la neuroquinina
1 humana (NK_{1}) de los receptores de neuroquinina 2 humana
(NK_{2}) en medio esencial mínimo de Dulbecco, suplementado con
suero bovino fetal al 10%, aminoácidos no esenciales 0,1 mM,
glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y estreptomicina y 0,8
mg de G418/ml a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía
CO_{2} al 5%.
Las células se separaron de matraces
T-175 con una solución estéril que contenía EDTA 5
mM en solución salina tamponada con fosfato. Las células se
recolectaron por centrifugación y se lavaron en medio RPMI a 40ºC
durante 5 minutos. Se resuspendió el sedimento en
Tris-HCl (pH 7,4) que contenía fosforamidona 1 um y
4 ug/ml de quimiostatina a una densidad celular de 30 x 10^{6}
células/ml. La suspensión se homogeneizó a continuación en un
Brinkman Polytron (posición 5) durante 30 a 45 segundos. Se
centrifugó el homogeneizado a 800 g x durante 5 minutos a 4ºC para
recoger las células intactas y los núcleos. Se centrifugó el
sobrenadante en una centrífuga Sorvall RC5C a 19.000 rpm (44 x g)
durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, se extrajo
una alícuota para determinar las proteínas (BCA) y se lavó de
nuevo. El sedimento resultante se almacenó a -80ºC.
Para ensayar la unión al receptor, se añaden 50
\mul de [^{3}H]-sustancia P
(9-Sar, 11-Met [2]) (actividad
específica 41 Ci/mmol), (Dupont-NEN) (0,8 nM para el
ensayo de NK-1) o
[^{3}H]-neuroquinina A (actividad específica 114
Ci/mmol), (Zenca) (1,0 nM para el ensayo de NK-2) a
tubos que contienen tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4)
con MnCl_{2} 1 mM y albúmina sérica bovina al 0,2%) y DMSO o
compuesto de ensayo. La unión se inicia mediante la adición de 100
\mul de membrana (10 a 20 \mug) que contiene el receptor de
NK-1 o NK-2 humano en un volumen
final de 200 \mul. Después de 40 minutos a temperatura ambiente,
se interrumpe la reacción por filtración rápida sobre filtros
Whatman GF/C que se han empapado con antelación en polietilenimina
al 0,3%. Los filtros se lavan 2 veces con 3 ml de
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Los filtros se añaden a 6
ml de mezcla de centelleo líquido Ready-Safe y se
cuantifican por espectrometría de centelleo líquido en un contador
LKB 1219 RackBeta. Se determina la unión no específica mediante la
adición de 1 \muM de CP-99994
(NK-1) o 1 \muM de SR-48968
(NK-2) (ambas sintetizadas por el departamento de
química del Instituto de Investigación de
Schering-Plough). Se determinan los valores de
CI_{50} a partir de las curvas de unión competitiva y los valores
de Ki se determinan conforme a la ecuación de Cheng y Prusoff
usando el valor determinado experimentalmente de 0,8 nM para el
receptor NK_{1} y de 2,4 nM para el receptor NK_{2}.
Para todos los compuestos de la invención, la
unión a NK_{1} está en un intervalo de aproximadamente 0 a 100%
de inhibición a una concentración de 1 \muM. Para todos los
compuestos de la invención, la unión a NK_{2} está en un intervalo
de aproximadamente 0 a 100% de inhibición a una concentración de 1
\muM. Se apreciará que aunque la unión a NK para ciertos
compuestos de la invención es tan baja como del 0% a una
concentración de 1 \muM, a mayores concentraciones estos
compuestos pueden tener actividad de inhibición de la unión a
NK.
La K_{i} de un compuesto es la concentración a
la que el compuesto provoca una inhibición del 50% de NK_{1} o
NK_{2}. Para los compuestos de la invención que tienen una
inhibición mayor que el 50% de NK_{1} se determinaron los valores
de K_{i} para NK_{1}. Las K_{i} para NK_{1} para tales
compuestos estaban en un intervalo de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 1 \muM.
Para los compuestos de la invención que tienen
una inhibición mayor que el 50% de NK_{2} se determinaron los
valores de K_{i} para NK_{1}. Las K_{i} para NK_{2} para
tales compuestos estaban en un intervalo de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 1 \muM.
Los compuestos de fórmula I presentan actividad
antagonista de NK_{1} y NK_{2} en diversos grados, es decir,
ciertos compuestos tienen una fuerte actividad antagonista de
NK_{1}, pero una actividad antagonista de NK_{2} más débil.
Otros son fuertes antagonistas de NK_{2}, pero antagonistas de
NK_{1} más débiles. Aunque se prefieren los compuestos con una
potencia aproximadamente igual, también está dentro del alcance de
esta invención el uso de compuestos de diferente actividad
antagonista de NK_{1} y NK_{2} cuando se considera clínicamente
apropiado.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de
fórmula I son antagonistas de los receptores de NK_{1} y NK_{2}
y, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos provocados
o agravados por la actividad de los receptores de NK_{1} y
NK_{2}.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta
invención se pueden administrar en formas de dosificación oral
convenientes tales como cápsulas, comprimidos, polvos, sellos,
suspensiones o soluciones o en formas de dosificación inyectables
tales como soluciones, suspensiones o polvos para su
reconstitución. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar
con excipientes y aditivos convencionales, usando técnicas de
formulación bien conocidas. Los excipientes y aditivos
farmacéuticamente aceptables incluyen cargas no tóxicas y
químicamente compatibles, ligantes, disgregantes, tampones,
conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes,
espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares.
La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para
tratar el asma, tos, broncoespasmos, enfermedades inflamatorias,
migraña, nocicepción y trastornos gastrointestinales es de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el
intervalo de dosis es por tanto de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 1500 mg de fármaco por día, preferiblemente de
aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, administrados en una
única dosis o en 2 a 4 dosis divididas. No obstante, la dosis
exacta se determina por el médico encargado, y depende de la
potencia del compuesto administrado, la edad, el peso y el
trastorno y respuesta del paciente.
La invención descrita en la presente memoria se
ejemplifica por los siguientes ejemplos, los cuales no se
interpretará que limitan el alcance de la descripción. Serán
evidentes para los expertos en la técnica vías de mecanismos
alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la
invención.
Se mezclaron y agitaron durante 80 minutos en un
matraz (enfriado en un baño de agua) bajo nitrógeno cloropirazina
(20,68 gramos, 177 mmol) y cloruro de [1,2-
bis(difenilfosfino)etano]níquel (II) (41,08 g,
77,8 mmol) en THF seco (1,5 litros). Se añadió lentamente una
solución de bromuro de fenilmagnesio (3M en Et_{2}O) (103 ml, 309
mmol) a través de un embudo de adición en la suspensión de color
rojo ladrillo enfriada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
3,5 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche, la TLC mostró que se había completado la reacción. Se añadió
lentamente HCl 3N (100 ml) a través de un embudo de adición bajo
nitrógeno y la mezcla se agitó durante una hora. La capa de THF se
separó de la capa acuosa. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con NaOH
6N y se extrajo con EtOAc (100 ml, 3 x). Las fracciones orgánicas
(THF y EtOAc) se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron dando un sólido. El producto se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre 300 g de gel de sílice
de calidad cromatográfica en EtOAc al 2,5% / CH_{2}Cl_{2},
dando 10,79 g (69 mmol, 39%) de 2-fenilpirazina,
p.f. 69-70ºC, espectro de masas FAB (bombardeo con
átomos rápidos (Fast Atom Bombardement)) [M+1]^{+} 157;
Encontrado: C, 76,66; H, 5,22; N, 17,71.
Calculado para C_{10}H_{8}N_{2}, C 76,90; H, 5,16; N,
19,93.
Se añadió acetato de paladio
(Pd(OAc)_{2}) (2,33 g, 9,94 mmol) a una solución de
2-fenilpirazina (11,64, 74,53 mmol) en ácido acético
(58,2 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 3,44 x 10^{5}
Pa durante cuatro horas. Después de completarse la reacción, se
separó el catalizador por filtración y se aclaró con una pequeña
porción de ácido acético. El filtrado se concentró al vacío del
laboratorio, dando un sólido pardo-negro que se
suspendió en agua desionizada (
\hbox{300 ml}) y se ajustó
a pH 13 con solución de NaOH al 20%. El producto se extrajo en la
solución acuosa con EtOAc (200 ml, 3 x), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó hasta sequedad dando
2-fenilpiperazina (7,2 g). Se obtuvieron 1,6 g más
de 2-fenilpiperazina evaporando la fracción acuosa
hasta un sólido y triturando el sólido con CH_{2}Cl_{2}. El
rendimiento total de 2-fenilpiperazina fue del 73%.
El material bruto se cristalizó en EtOAc y hexano para su
caracterización, p.f. 86-88ºC, Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} 163;
Encontrado: C, 74,04; H, 8,66; N, 17,15.
Calculado para C_{10}H_{14}N_{2}, C, 74,04;; H, 8,69; N,
17,26.
Se añadió Et_{3}N (5,15 ml, 36,97 mmol),
seguido por la adición, gota a gota de una solución en
CH_{2}Cl_{2} (
\hbox{46,60 ml}) de bromuro de
bis(trifluorometil)bencilo (4,66 ml, 24,65 mmol) a
una solución de 2-fenilpiperazina (4,0 g, 24,65
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. El
matraz se mantuvo a -78ºC y luego se calentó de forma gradual hasta
temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que la TLC
mostrara que la reacción se había completado, se lavó el material
con salmuera (150 ml, 2 x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío proporcionando un sólido color castaño. El producto
bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (150 g),
eluyendo con MeOH al 2,5% / CH_{2}Cl_{2}, dando
(\pm)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenil-
piperazina(6,96 g, 17,92 mmol, 72,7%) como un aceite. Se
convirtió una porción de este aceite (0,5 g, 1,287 mmol) en su sal
hidrocloruro disolviendo el aceite en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y
tratando con HCl 2,3 M - EtOH (1,3 ml, 2,99 mmol). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se eliminaron
todos los disolventes a alto vacío y el residuo se secó durante
toda la noche, p.f. 229-233ºC, Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} 389;
Encontrado, C, 48,83; H, 4,28; N, 5,87; Cl,
14,77; F, 24,03. Calculado para C_{19}H_{18}N_{2}F_{6}
\cdot 2HCl \cdot 0,25 H_{2}O; C, 48,99; H, 4,43; N, 6,01; Cl,
15,22; F, 24,47.
Se añadió Et_{3}N (0,286 ml, 2,055 mmol),
seguido de la adición gota a gota de bromuro de bromoacetilo (0,179
ml, 2,055 mmol) a una solución de (\pm)-1-[[3,5-
bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenil-piperazina
(0,76 g, 1,975 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15,2 ml) a -78ºC.
Después de agitar a -78ºC durante 4 horas, se diluyó la reacción con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con salmuera (100 ml, 2 x) y se
secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se eliminó
dando un sólido amarillo claro que se usó sin purificación
posterior. El espectro de masas FAB [M+1]^{+} 509,2
(^{79}Br).
El producto de la reacción anterior (1,067 g,
2,096 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (10,67 ml) y se
enfrió hasta -78ºC en nitrógeno. Se añadió a esta solución enfriada
4-amino- 1-bencilpiperidina (0,44
ml, 2,11 mmol) y diisopropiletilamina (0,402 ml, 2,3 mmol). La
reacción se calentó de forma gradual hasta temperatura ambiente en
nitrógeno. Después de completarse, se añadió CH_{2}Cl_{2} (300
ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml, 2 x), se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío dando
un aceite bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice de calidad cromatográfica (100 g), eluyendo con
NH_{3} al 2,5% - MeOH - EtOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2}, dando un
aceite amarillo claro (0,76 g, 1,229 mmol, 59%). Se convirtió una
porción del aceite (0,27 g, 0,436 mmol) en su sal hidrocloruro
disolviendo en CH_{2}Cl_{2} (13,5 ml) y tratando con HCl 2,3 M -
EtOH (0,938 ml, 2,182 mmol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 40 minutos, se evaporó el disolvente y el residuo
se secó a vacío durante toda la noche, p.f.
199-202ºC; espectro de masas FAB [M+1]^{+}
619,5.
Encontrado; C, 51,73; H, 5,98; N, 7,18; Cl,
13,69; F, 14,75. Calculado para C_{33}H_{36}N_{4}OF_{6}
\cdot 3HCl \cdot2H_{2}O; C, 51,87; H, 5,67; N, 7,33; Cl,
13,92; F, 14,91.
Ejemplo 3
(comparativo)
Se preparó el siguiente compuesto por un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 usando
dihidrobromuro de
(1S,4S)-bencil-2,5-diazobiciclo[2.2.1]heptano
en lugar de 4-
amino-1-bencilpiperidina
Forma libre, p.f. 45-47ºC,
Espectro de masas de alta resolución. Calculado 617,2715,
Encontrado 617,2713.
Ejemplo 4
(comparativo)
Preparación de sal tetrahidrocloruro de
(\pm)-4-[[3,5-
bis(trifluorometil)fenil]metil]-2-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-
piperazinaetanamina, monohidrato
Se añadió BH_{3} \cdot
S(CH_{3})_{2} 10 M (0,388 ml, 3,88 mmol) a una
solución de
(\pm)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]metil]-2-fenil-1-[[[1-
(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]acetil]piperazina
(0,48 g, 0,776 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se calentó en un baño
de aceite a 80ºC bajo nitrógeno durante toda la noche. Después de
finalizar, se descompuso el exceso de BH_{3} mediante la adición,
gota a gota, de MeOH a la solución enfriada en nitrógeno. Se evaporó
el MeOH y el residuo se volvió a disolver en EtOH (14,4 ml). Se
añadió K_{2}CO_{3} (0,235 g, 1,707 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo durante cinco horas a 80ºC. Después de que la TLC mostrara
que la reacción se había completado, se separó el sólido por
filtración y se evaporó el filtrado a vacío. El residuo se volvió a
disolver en EtOAc (300 ml), se lavó con salmuera (100 ml) y se secó
sobre MgSO_{4}. Se filtró y evaporó a vacío dando un aceite que se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice de
calidad cromatográfica (80 g), eluyendo con NH_{3} al 3% -
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando el material deseado como un aceite
(0,373 g, 0,615 mmol, 79%). Se convirtió una porción del aceite
(0,36 g) en su sal hidrocloruro disolviendo en CH_{2}Cl_{2} seco
(18 ml), seguido por la adición de HCl 2,3 M - EtOH (1,3 ml). Los
disolventes se eliminaron después de agitar a temperatura ambiente
durante 0,5 horas y el residuo se secó a vacío, p.f. 238 - 241ºC;
espectro de masas FAB [M+1]^{+} 605,6;
Encontrado, C, 51,96; H, 5,83; N, 7,01; Cl,
14,52; F, 18,21. Calculado para C_{33}H_{38}N_{4}F_{6}
\cdot 4HCl \cdot H_{2}O, C, 51,57; H, 5,77; N, 7,29; Cl,
14,38; F, 18,45.
Se preparó
2-(3,4-diclorofenil)pirazina conforme al
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. P.f.
118-119ºC; Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 225.
Se añadió lentamente una solución de
DIBAL-H (1M en THF, 444,3 ml) a través de un embudo
de adición a 10ºC bajo nitrógeno a una solución de
2-(3,4-diclorofenil)pirazina (10 g, 44,43
mmol) en THF seco (150 ml). El color de la solución viró a rojo vino
al final de la adición. La solución se calentó de forma gradual
hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
completarse la reacción (comprobado por TLC), se inactivó
lentamente mediante la adición de solución saturada de
Na_{2}SO_{4} hasta que no se generó más H_{2}. Se formó un
precipitado blando después de agitar durante 1 hora. El precipitado
se separó por filtración, se aclaró con THF, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El material bruto (10 g) se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre 300 g de gel de sílice
de calidad cromatográfica en NH_{3} al 7,5% -
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando 4,11 g (17,77 mmol, 40%) de 2-(3,4-
diclorofenil)piperazina. P.f. 74-76ºC;
Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 231.
Se sintetizó también
2-(3,4-diclorofenil)pirazina conforme al
procedimiento publicado en J. Med. Chem., 9, 191,
1966.
R^{1} = Cl, H u otros sustituyentes, es decir,
OCH_{3}, CF_{3}, Br, I, F y similares
R^{2 }= Cl, H u otros sustituyentes, es decir,
OCH_{3}, CF_{3}, Br, I, F y similares
Se trata una solución de piperazina (10,6 g, 45,8
mmol) en metanol (130 ml) con dos equivalentes de
N-acetil-L-leucina
(15,9 g, 91,5 mmol) y se calienta hasta que todo el material se ha
disuelto. Se añade EtOAc (660 ml) a esta solución y se deja reposar
a temperatura ambiente durante toda la noche. Se decanta la fase
del disolvente en la sal precipitada y se concentra a vacío,
obteniendo 18,5 g de sal con la piperazina enriquecida 3,0:1,0 de
enantiómero A a B. Se concentra la sal precipitada dando 12,3 g de
un sólido incoloro con la piperazina enrriquecida 1,0:7,1 de
enantiómero A a B.
Se disuelve la sal precipitada de la etapa 1 en
NaOH 0,5N (400 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4 x 150 ml).
Se combinan las capas orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran dando 3,8 g de la base libre de piperazina. Se
recristaliza la base libre dos veces en hexano (100 y 70 ml), dando
2,5 g de piperazina (95% de ee del enantiómero B) como cristales
incoloros.
Se recristaliza la sal en la fase disolvente en
la etapa 1 con 350 ml de EtOAc:metanol (5:1), dando 15,3 g de la
sal en la fase disolvente. Se recristaliza esta sal con 250 ml de
EtOAc:metanol (5:1) dando 9,9 g de sal en la fase disolvente que es
5,5:1,0 enrriquecida con piperazina A a B. Se añade la sal a NaOH
0,5N (250 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se
combinan las capas orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran
dando 2,8 g de base libre bruta. Se recristaliza en hexano (65 ml)
dando 1,0 g de piperazina (98% de ee del enantiómero A).
La pureza enantiomérica de la piperazina se mide
por análisis de HPLC quiral del derivado de
di-terc-butoxicarbo-nil piperazina. Se
prepara el derivado de di-terc-butoxicarbonil piperazina
añadiendo una pequeña muestra de piperazina (base libre o sal)
(aprox. 2 mg) a dicarbonato de di-terc-butilo (aprox. 1 mg)
y metanol (0,5 ml) y se calienta a 80ºC durante 1 hora. Si la
muestra de piperazina es una sal, se añade también trietilamina (20
\mul). Se analiza el derivado por HPLC usando una columna
ChiralPak AD eluyendo con hexano - alcohol isopropílico 95:5.
Ejemplo 6
(comparativo)
Por un procedimiento análogo al procedimiento
descrito en la primera parte del Ejemplo 2, usando
(\pm)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-(3,4-diclorofenil)-piperazina
(Ejemplo 5) en lugar de
(\pm)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenil-
piperazina, se obtuvo el derivado de bromo acetilo con un 78% a
partir de su material de partida en forma sólida, p.f. 146 - 148ºC,
Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 577, 579.
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
sólido (48%) por un procedimiento análogo al procedimiento descrito
en la segunda parte del Ejemplo 2, después de purificar por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice de calidad
cromatográfica (70 g), eluyendo con MeOH al 4% / CH_{2}Cl_{2},
p.f. 53 - 55ºC, Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl
687;
Encontrado, C, 56,98; H, 4,72; N, 8,13; Cl,
10,67; F, 16,30. Calculado para
C_{33}H_{34}N_{4}Cl_{2}F_{6}O \cdot 0,25 H_{2}O, C
57,27; H, 5,03; N, 8,10; Cl, 10,25; F, 16,47.
Se preparó el siguiente compuesto por un
procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2,
pero usando
(\pm)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-(3,4-
diclorofenil)piperazina en lugar de
(\pm)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-fenil-piperazina
y empleando dihidrobromuro de
(1S,4S)-2-bencil-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de
4-amino-1-bencil-piperidina
P.f. 55 - 57ºC; Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} basada en ^{35}Cl 685.
Se añadieron Et_{3}N (0,9 ml, 6,472 mmol) y
N,N- dimetilaminopropiletilcarbodiimida (DEC) en nitrógeno a
CH_{2}Cl_{2} frío (127 ml) que contenía
2-fenil-piperazina (Ejemplo 1, 1,0
g, 6,164 mmol), ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético
(1,797 g, 6,472 mmol) a -20ºC. La reacción se mantuvo a -20ºC
durante una hora y se calentó de forma gradual hasta TA durante toda
la noche. Después de agitar 20 horas, se completó la reacción y se
añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La solución orgánica se lavó con
NaHCO_{3} al 5% (100 ml) y salmuera (100 ml, 3 x), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando 2,5 g de producto
bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice de calidad cromatográfica (120 g), eluyendo con
NH_{3} al 3% - MeOH /CH_{2}Cl_{2}, dando un sólido gomoso
(2,08 g, 4,996 mmol, 81%). Se cristalizó una porción de este sólido
(1,0 g) en hexano y se caracterizó proporcionando un sólido, p.f. 80
- 82ºC, Espectro de masas FAB [M+1]^{+} 417,2;
Calculado para C_{20}H_{18}ON_{2}F_{6},
C, 57,69; H, 4,36; N, 6,73; F, 27,38.
Encontrado, C, 57,91; H, 4,55; N, 6,69; F,
27,61.
Se añadió diisopropiletilamina (0,483 ml, 2,774
mmol), seguido de la adición gota a gota de bromuro de bromoacetilo
(0,246 ml, 2,774 mmol) a una solución del compuesto anterior (1,11
g, 2,642 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (22,2 ml) a -78ºC. Después
de agitar a -78ºC durante 7 horas en nitrógeno, se añadieron más
diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmol) y
4-amino-1- bencilpiperidina (0,605
ml, 2,9 mmol) a -78ºC. La reacción se calentó de forma gradual hasta
TA durante toda la noche. Después de completarse la reacción, se
diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se lavó con
salmuera (50 ml, 3 x) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
filtrar, el disolvente se eliminó a vacío dando un sólido amarillo
claro que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice de calidad cromatográfica (150 g), eluyendo con NH_{3} al
5%-MeOH / CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (0,94 g,, 1,453 mmol, 55%), p.f. 49 - 52ºC; Espectro
de masas FAB [M+1]^{+} 647,3;
Calculado para C_{34
}H_{36}O_{2}N_{4}F_{6}, C, 63,15; H, 5,16; N, 8,66; F,
17,62. Encontrado, C, 62,73; H, 5,77; N, 8,56; F, 17,68.
Ejemplo 9
(comparativo)
Se añadió una solución 10 M de BH_{3} \cdot
S(CH_{3})_{2} (0,716 ml, 7,16 mmol) a TA en
nitrógeno a una solución del producto del Ejemplo 16 (0,463 g, 0,72
mmol) en THF seco (21,6 ml). La solución se calentó a 80ºC en
nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar a TA, se añadió MeOH
(5 ml) lentamente para descomponer el exceso de BH_{3} \cdot
S(CH_{3})_{2}. Se eliminaron todos los disolventes
a vacío y el residuo se volvió a disolver en etanol absoluto (14,1
ml), seguido por la adición de K_{2}CO_{3} (0,22 g, 1,58 mmol).
La mezcla se calentó a 80ºC durante 6,5 horas en nitrógeno. Después
de enfriar, se filtró el K_{2}CO_{3} y se eliminó el EtOH dando
un residuo que se volvió a disolver en EtOAc (150 ml) y se lavó con
salmuera (50 ml, 2 x). Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó a vacío dando un sólido (0,42 g), que se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice de calidad
cromatográfica (80 g), eluyendo con NH_{3} al 4%-MeOH /
CH_{2}Cl_{2}, dando un sólido blanco (0,14 g, 0,227 mmol,
49%).
El material anterior (0,14 g, 0,227 mmol) se
trató con CH_{2}Cl_{2} (6,8 ml) y HCl 2,3 M - EtOH (0,592 ml,
1,362 mmol). Después de agitar a TA durante 10 minutos, se evaporó
la solución a alto vacío dando un sólido blanco, p.f. 182 - 190ºC;
Espectro de masas de alta resolución [M+1]^{+}; Calculado
para C_{34}H_{40}N_{4}F_{6}, 619,3235. Encontrado
619,3222.
Calculado para C_{34}H_{40}N_{4}F_{6}
\cdot 4 HCl \cdot 0,5 H_{2}O, C, 52,79; H, 5,86; N, 7,24; F,
14,73; Cl, 18,33. Encontrado, C, 52,58; H, 6,10; N, 7,21; F, 14,77;
Cl, 16,71.
El compuesto del epígrafe se preparó como un
sólido por un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el
Ejemplo 8, usando ácido 3,4,5-trimetoxifenilacético
en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético,
p.f. 53 - 56ºC, Espectro de masas de alta resolución: [M+
1]^{+} Calculado para C_{35}H_{45}N_{4}O_{5}
601,3390; Encontrado, 601,3393.
Calculado para C_{35}H_{44}N_{4}O_{5}
\cdot 0,5 H_{2}O, C, 68,94; H, 7,43; N, 9,19. Encontrado, C,
69,21; H, 7,53; N, 9,22.
Ejemplo 11
(comparativo)
Esencialmente por el mismo procedimiento descrito
en el Ejemplo 9, usando el producto del Ejemplo 10 en lugar del
producto del Ejemplo 8, se preparó el compuesto del epígrafe como un
sólido, p.f. 167ºC (húmedo, sin punto de fusión definido); Espectro
de masas de alta resolución: [M+1]^{+} Calculado para
C_{35}H_{49}N_{4}O_{3}, 573,3805, Encontrado, 573,3810.
Calculado para C_{35}H_{48}N_{4}O_{3}
\cdot 4 HCl \cdot H_{2}O, C, 57,07; H, 7,39; N, 7,61; Cl,
19,25. Encontrado, C, 57,16; H, 7,88; N, 7,64; Cl, 18,71.
Ejemplo 12
(comparativo)
Por un procedimiento análogo al procedimiento de
reducción descrito en la primera parte del Ejemplo 9, usando
(\pm)-[[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-fenilpiperazina
(descrito en la primera parte del Ejemplo 8) como material de
partida, se preparó (\pm)-4-[2-
[bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-fenilpiperazina
como un sólido después de purificación por cromatografía
ultrarrápida, p.f. 193 - 195ºC, Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} 403,3. Este material (0,38 g, 0,94 mmol) se
convirtió en su derivado de bromoacetilo conforme al mismo
procedimiento descrito en la segunda etapa del Ejemplo 8. Después de
completarse la reacción, el material se alquiló con
4-amino-1-bencilpiperidina
sin aislamiento, usando el mismo procedimiento descrito en la
tercera etapa del Ejemplo 16. El compuesto del epígrafe se obtuvo
como un sólido por cromatografía ultrarrápida, luego se convirtió en
su sal hidrocloruro por tratamiento con solución de HCl / MeOH. P.f.
214 - 216ºC, Espectro de masas de alta resolución:
[M+1]^{+} Calculado para C_{34}H_{39}N_{4}OF_{6},
633,3028; Encontrado, 633,3034.
Ejemplo 13
(comparativo)
Por un procedimiento análogo al descrito en la
primera parte del Ejemplo 9, usando
(\pm)-3-fenil-1-[(3,4,5-
trimetoxifenil)acetil]piperazina como material de
partida, se preparó el producto reducido
(\pm)-2-fenil-4-[[2-(3,4,5-
trimetoxi)fenil]etil]piperazina como un sólido
después de purificar por cromatografía ultrarrápida, p.f. 160 -
162ºC, Espectro de masas FAB [M+1]^{+} 357,4. Este material
(0,53 g, 1,48 mmol) se convirtió en su derivado bromoacetilado
siguiendo el mismo procedimiento que se describe en la segunda etapa
del Ejemplo 8. Después de completarse la reacción, se alquila el
derivado bromoacetilado in situ con
4-amino-1-bencilpiperidina,
usando el mismo procedimiento que se escribe en la tercera etapa del
Ejemplo 8.
El compuesto del epígrafe se puede obtener y
purificar por cromatografía ultrarrápida.
Se añadieron Et_{3}N (0,711 ml, 5,09 mmol) y
N,N- dimetilaminopropiletilcarbodiimida (DEC) (0,967 g, 5,09 mmol)
en nitrógeno a una solución enfriada de CH_{2}Cl_{2} (103 ml)
que contenía 2-(3,4-diclorofenil)piperazina
(1,15 g, 5,0 mmol), ácido
3,5-bis-(trifluorometil)benzoico (1,34 g,
5,09 mmol) y N-hidroxibenzotriazol monohidrato
(0,688 g, 5,09 mmol) a -20ºC. La reacción se mantuvo a -20ºC
durante una hora y se calentó de forma gradual hasta TA durante toda
la noche. Después de agitar 20 horas, la reacción se completó y se
añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La solución orgánica se lavó con
NaHCO_{3} al 5% (80 ml) y salmuera (80 ml, 2 x), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando 2,1 g de producto
bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice de calidad cromatográfica (120 g), eluyendo con
NH_{3} al 2% - MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando un sólido espumoso
(1,25 g, 2,65 mmol, 53%). P.f. 50 - 53ºC; Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 470,9.
Calculado para
C_{19}H_{14}ON_{2}F_{6}Cl_{2}, C, 48,42; H, 2,99; N,
5,94; F, 24,19; Cl, 15,05.
Encontrado, C, 48,57; H, 2,90; N, 5,94; F, 23,90;
Cl, 15,03.
\newpage
Se añadió diisopropiletilamina (0,266 ml, 1,53
mmol), seguido por la adición gota a gota de bromuro de bromoacetilo
(0,124 ml, 1,40 mmol) a una solución de (\pm)-[3,5-
bis(trifluorometil)benzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina
(0,6 g, 1,274 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (12,0 ml) a -78ºC.
Después de agitar a -78ºC durante 3,5 horas en atmósfera de
nitrógeno, se añadieron más diisopropiletilamina (0,234 ml, 1,342
mmol) y
4-amino-1-bencilpiperidina
(0,279 ml, 1,342 mmol) a -78ºC. La reacción se calentó de forma
gradual hasta TA durante toda la noche. Después de completarse la
reacción, ésta se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con
salmuera (80 ml, 3 x) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
filtrar, el disolvente se eliminó a vacío dando un sólido amarillo
claro que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice de calidad cromatográfica (150 g), eluyendo con NH_{3} al
5%-MeOH/CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (0,55 g, 1,274 mmol, 62%), p.f.
66-69ºC; Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 701.
Calculado para
C_{33}H_{32}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2}, C 56,50; H, 4,60; N,
7,99; F, 16,25; Cl, 10,11. Encontrado C, 56,57; H, 4,66; N, 7,94; F,
16,07; Cl, 9,90.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, usado reaccionantes de amino
apropiados y usando procedimientos de síntesis paralelos, se obtuvo
el siguiente compuesto.
Se separó el compuesto del Ejemplo 15 en una
columna Chiral Pak AD (5 x 50 cm), eluyendo con hexano : isopropanol
(80:20). La primera fracción se evaporó dando 37 mg de enantiómero
A, que se convirtió en su sal hidrocloruro disolviendo en MeOH y
tratando con tres equivalentes de HCl anhidro/MeOH durante 20
minutos. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo un sólido
blanco: p.f. 205 - 220ºC; [\alpha]_{D}^{25,1} = +21,1
(MeOH); Espectro de masas FAB
\hbox{[M+1] ^{+} }
^{35}Cl 701.
Calculado para
C_{33}H_{32}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2} \cdot 2 HCl \cdot
2 H_{2}O, C, 48,90; H, 4,73; N, 6,91; F, 14,06; Cl, 17,49.
Encontrado: C, 49,34; H, 4,84; N, 6,82. Espectro de masas de alta
resolución. Calculado para [M+1]
C_{33}H_{33}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2} 701,1885. Encontrado:
701,1879.
Se separó el compuesto del Ejemplo 15 (100 mg) en
una columna Chiral Pak AD (5 x 50 cm), eluyendo con hexano :
isopropanol (80:20). La segunda fracción se evaporó dando 45 mg de
enantiómero B que se convirtió en su sal hidrocloruro disolviendo en
MeOH y tratando con tres equivalentes de HCl anhidro/MeOH durante 20
minutos. Después de evaporar el disolvente se obtuvo un sólido
blanco: p.f. mayor que 258ºC; [\alpha]_{D}^{25,1} = -18,5
(MeOH). Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 701.
Calculado para
C_{33}H_{32}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2} \cdot 2 HCl \cdot
2 H_{2}O, C, 48,90; H, 4,73; N, 6,91; F, 14,06; Cl, 17,49.
Encontrado: C, 48,88; H, 4,83; N, 6,71. Espectro de masas de alta
resolución: Calculado para [M+1]
C_{33}H_{33}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2} 701,1855. Encontrado:
701,1885.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando ácido
3,4,5-trimetoxibenzoico en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la
reacción de acoplamiento, se obtuvo el producto del epígrafe con un
60% de rendimiento, p.f. 67-70ºC; Espectro de masas
FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 655.
Calculado para
C_{34}H_{40}O_{5}N_{4}Cl_{2}, C, 62,29; H, 6,15; N, 8,54;
Cl, 10,81. Encontrado, C, 61,87; H, 6,15; N, 8,46; C, 10,62.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando ácido
3-(1-metiletoxi)benzoico en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la
reacción de acoplamiento, se obtuvo el compuesto del epígrafe con un
49,5% de rendimiento, p.f. 58 - 61ºC; Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 623,3.
Calculado para
C_{34}H_{40}O_{3}N_{4}Cl_{2} \cdot 0,5 H_{2}O, C,
64,55; H, 6,53; N, 8,86; Cl, 11,20. Encontrado, C, 64,55; H, 6,64;
N, 8,92; Cl, 11,26.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando ácido
2-metoxibenzoico en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la
reacción de acoplamiento, se obtuvo el compuesto del epígrafe con un
42,0% de rendimiento, p.f. 71 - 73ºC; Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 595,2.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando
5-fenilmetil-2,5-
diazabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de
1-amino-4-bencilpiperidina
como reaccionante de alquilación, se obtuvo el compuesto del
epígrafe con un 75% de rendimiento, p.f. 75 - 77ºC; Espectro de
masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 699,2.
Calculado para
C_{33}H_{30}O_{2}N_{4}F_{6}Cl_{2}, C, 56,66; H, 4,32;
N, 8,01; Cl, 10,14, F; 16,30. Encontrado, C, 56,55; H, 4,41; N,
7,95; Cl, 9,93; F, 16,53.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando
2-fenilpiperazina en lugar de
2-(3,4-diclorofenil)piperazina y ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en
lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la
reacción de acoplamiento, se obtuvo el compuesto del epígrafe con un
55% de rendimiento, p.f. 49 - 52ºC; Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 647,3.
Calculado para
C_{34}H_{36}O_{2}N_{4}F_{6}, C, 63,15; H, 5,61; N, 8,66;
F, 17,62. Encontrado, C, 62,73; H, 5,77; N, 8,59; F, 17,68.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando
2-fenilpiperazina en lugar de
2-(3,4-diclorofenil)piperazina y ácido
3,4,5-trimetoxifenilacético en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico en la
reacción de acoplamiento, se obtuvo el compuesto del epígrafe con un
sólido, p.f. 53 - 56ºC; Espectro de masas de alta resolución:
[M+1]^{+} Calculado para C_{35}H_{45}N_{4}O_{5},
601,3390; Encontrado, 601,3393.
Calculado para C_{35}H_{44}N_{4}O_{5}
\cdot 0,5 H_{2}O, C, 68,94; H, 7,43; N, 9,19. Encontrado, C,
69,21; H, 7,53; N, 9,22.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando
2-fenilpiperazina en lugar de
2-(3,4-diclorofenil)piperazina, se preparó el
compuesto del epígrafe con un 71% de rendimiento como un sólido,
p.f. 65 - 67ºC; Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl
633,4.
Calculado para
C_{33}H_{34}N_{4}O_{2}F_{6} \cdot 0,25 H_{2}O, C,
62,16; H, 5,46; N, 8,80; F, 17,89. Encontrado, C, 62,00; H, 5,65; N,
8,78; F, 18,08.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15, y usando ácido
3,5-dimetilbenzoico en lugar de ácido
3,5-bis(trifluorometil)benzoico, se
preparó el compuesto del epígrafe como un sólido, p.f. 69 - 70ºC;
Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 593,1.
Calculado para
C_{33}H_{38}N_{4}O_{2}Cl_{2}, C, 66,77; H, 6,45; N, 9,44;
Cl, 11,94. Encontrado, C, 66,64; H, 6,74; N, 9,48; Cl, 11,89.
Este compuesto racémico se resolvió en los
enantiómeros A y B por procedimientos análogos a los descritos en
los Ejemplos 17 y 18.
Enantiómero A, p.f. 64-66ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +26,3
Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 593,3;
Enantiómero B, p.f. 64-66ºC
[\alpha]_{D}^{25} = -34,8
Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 593,3;
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14, Ejemplo 15, Ejemplo 16 y Ejemplo 26, usando los
reaccionantes apropiados, se obtuvieron los siguientes
compuestos.
\newpage
Procedimiento general de síntesis:
Se añadió una solución de carbonato de
di-t-butilo (10,9 g, 50 mmol) en metanol (60 ml) a una
solución de
4-amino-1-bencilpiperidina
(9,5, 50 mmol) en metanol (150 ml) a -10ºC. La mezcla se calentó
de forma gradual hasta temperatura ambiente durante toda la noche.
Después de completarse la adición, se eliminó el disolvente dando un
sólido blanco (2). Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 291,3.
El compuesto (2) (11,6 g, 40 mmol) se disolvió en
metanol (140 ml). Se añadió a esta solución
Pd(OH)_{2} (20%) sobre carbón (2,4 g) y la mezcla se
sometió a hidrogenación a 3,24 x 10^{5} Pa. Después de completarse
la reacción, se filtró el catalizador. El filtrado se evaporó dando
un sólido blanco del compuesto 3 (8 g, 40 mmol).
Se agitó una mezcla del compuesto 3 (0,7 g, 35
mmol) y 2-furaldehído en MeOH (10 ml) a TA durante
10 minutos. Se añadieron posteriormente NaBH_{3}CN (0,5 g, 8 mmol)
y ácido acético. La mezcla se agitó a TA durante toda la noche en
una atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la reacción, se
añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mezcla se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y salmuera (30 ml x 2). La capa
orgánica se evaporó después de secar sobre MgSO_{4} dando un
sólido 4 de color castaño (Y es 2-furanilmetilo),
que se usó sin purificación. El compuesto 4 se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) seco y se trató con solución de HCl 4N /
dioxano (5 ml). Los disolventes y el exceso de HCl se evaporaron
después de agitar la reacción a TA durante 2 horas. Se produjo el
compuesto 5 como un sólido blanquecino (0,65 g) en forma de sal
HCl.
El compuesto 5 se convirtió in situ en la
base libre con base de Hünig y luego se hizo reaccionar con el
intermedio clave (6) de bromoacetilo en el esquema anterior, dando
el compuesto análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
P.f. 65-67ºC; Espectro de masas
FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 583.
Por procedimientos análogos a los descritos en el
Ejemplo 28 y en el Ejemplo 15, se obtuvieron los siguientes
compuestos.
Por procedimientos análogos a los descritos en el
Ejemplo 28, se mezcló el compuesto (3) (0,69, 3 mmol) del Ejemplo
28, con 4-(clorometil)bifenilo (0,61 g, 3 mmol) (Y =
C_{6}H_{5}-C_{6}H_{5}), base de Hünig (0,43
g, 3 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitó a TA durante dos
días. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con salmuera (930 ml, 2x). La
capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró dando un sólido blanco (1 g). El producto bruto se
purificó sobre gel de sílice de calidad cromatográfica, eluyendo con
un sistema de NH_{4}OH al 2% - MeOH /CH_{2}Cl_{2}, dando el
compuesto 4 (Y = C_{5}H_{5}-C_{6}H_{5}) como
en el Ejemplo 39 como un sólido blanco (0,7 g, 64%).
Las dos reacciones siguientes conducen a la
síntesis del compuesto del epígrafe análogo al Ejemplo 28 descrito
antes. Espectro de masas FAB[M+1]^{+} ^{35}Cl 669;
p.f. 87-89ºC.
Por procedimientos análogos a los descritos en
los Ejemplos 16, 28 y 30, se obtuvieron los siguientes
compuestos.
\newpage
Procedimientos Generales
Se añadió, gota a gota, una solución de anhídrido
de t-BOC (19,47 g, 86,53 mmol) en MeOH (263 ml)
durante un período de 3 horas en atmósfera de nitrógeno a una
solución enfriada de
2-(3,4-diclorofenil)piperazina (1; Ar^{2}=
3,4-diclorofenilo) (20 g, 86,53 mmol) en MeOH (900
ml) a -78ºC. La solución se calentó de forma gradual hasta TA
durante toda la noche. Después de completarse la reacción, se
evaporó el disolvente y el residuo se secó a alto vacío durante toda
la noche dando 2 como sólido blanco (28 g) (Ar^{2} =
3,4-diclorofenilo). Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 331,2.
Se añadió una solución de bromuro de bromoacetilo
(6,88 ml, 79,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a través de un
embudo de adición en atmósfera de nitrógeno durante un período de 10
minutos a una solución enfriada del compuesto 2 (23,8 g, 71,85 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC
durante 3 horas, la TLC mostró que la reacción se había completado.
Se añadió a esta solución fría base de Hünig (13,76 ml, 79 mmol) y
4-amino-1-bencilpiperidina
(29,30, 143,7 mmol). Se mantuvo a -78ºC durante una hora y luego se
calentó de forma gradual hasta TA durante toda la noche. Después de
completarse, se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con
salmuera (200 ml, 3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró dando un residuo pardo claro del compuesto 3 (46 g)
(Ar^{2} = 3,4-diclorofenilo). El compuesto 3 se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre 400 g de gel de sílice
de calidad cromatográfica, eluyendo con NH_{3} al 3,5%-MeOH /
CH_{2}Cl_{2}, dando 24,8 g (44,2 mmol, 61,5%) del compuesto 3
puro (Ar^{2} = 3,4-diclorofenilo). Espectro de
masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 561,3.
Se añadió solución de HCl 4N - dioxano (71,24 ml,
284,9 mmol) a través de un embudo de adición a una solución del
compuesto 3 (Ar^{2} = 3,4-diclorofenilo) (16 g,
28,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (142,5 mmol) a 0ºC. La reacción se
calentó de forma gradual hasta TA y se agitó durante 4 horas.
Después de completarse, se evaporaron los disolventes dando un
sólido amarillo claro que se disolvió en H_{2}O (400 ml) y se
llevó a pH 10 con NaOH 1N. El producto se extrajo en solución acuosa
básica con CH_{2}Cl_{2} (200 ml, 4x), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró dando el compuesto 4 (Ar^{2} =
3,4-diclorofenilo), como un sólido amarillo claro
(12,5 g, 27,09 mmol, 95%). Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 461,1. El compuesto 4 era un intermedio clave que se usó
para su acoplamiento con diversos ácidos para la síntesis de muchos
de los compuestos deseados.
Se añadieron de forma secuencial a una solución
del compuesto 4 (Ar^{2} = 3,4-diclorofenilo) (200
mg, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) ácido
4-fluoro-1-naftoico
(84 mg, 0,433 mml), HOBT (58,5 mg, 0,434 mmol), Et_{3}N (63,4 ml,
0,455 mmol) y DEC (85 mg, 0,434 mmol) a TA. La reacción se agitó a
TA durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Después de
completarse, la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con
salmuera (50 ml, 3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró dando un producto bruto 5 (Ar^{2} =
3,4-diclorofenilo, Ar^{1} =
4-fluoro-1-naftilo),
que se purificó por cromatografía ultrarrápida (50 g de gel de
sílice de calidad cromatográfica), eluyendo con NH_{3} saturado al
4% - MeOH en CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto del epígrafe (0,21
g, 0,331 mmol, 76,5%). Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 633,2; p.f. 78 - 81ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon conforme
a los procedimientos del Ejemplo 32. El intermedio clave, compuesto
4 en el Ejemplo 32 (Ar^{2} = 3,4-diclorofenilo) se
acopló con el ácido aromático apropiado obteniendo los compuestos
deseados. Los compuestos sin puntos de fusión definidos se
prepararon mediante una síntesis paralela.
Los siguientes compuestos se prepararon conforme
a los procedimientos del Ejemplo 32. Se preparó primero el
intermedio clave, compuesto 4 en el Ejemplo 32 (Ar^{2} = fenilo) y
luego se acopló con el ácido aromático apropiado como se describe en
el Ejemplo 32, obteniendo los compuestos deseados. Los compuestos
sin punto de fusión definido se prepararon por síntesis
paralela.
\newpage
Se preparó
3-(4-trifluorometilfenil)-2-piperazinona
(1) de acuerdo con los procedimientos publicados en J. Med.
Chem. 9, 191, 1966. Se añadió, gota a gota,
BH_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} 10 M (0,798 ml) a TA a
una solución del compuesto 1 (0,65 g, 2,66 mmol) en THF anhidro (22
ml). La mezcla se llevó a reflujo durante 22 horas. La mezcla se
enfrió en un baño de hielo-agua y se inactivó con
MeOH (5 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en
EtOH absoluto (30 ml). Se añadió a esta solución K_{2}CO_{3}
anhidro (0,8 g) y la mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora y
luego se agitó a TA durante 1 hora, se filtró y se concentró dando
un sólido naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando gel de sílice de calidad cromatográfica (24 g), eluyendo con
NH_{3} saturado del 2,5 al 4%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}, dando el
compuesto 2 (0,143 g, 23,4%). El compuesto 2 se llevó a las tres
siguientes etapas del diagrama anterior conforme a los
procedimientos descritos en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 15 para la
preparación del compuesto del epígrafe. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 593,1.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 5 (Procedimiento 2) y del
Ejemplo 15 usando los reaccionantes apropiados.
\newpage
Se añadió una solución 1M de
BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} en CH_{2}Cl_{2}
(15 ml) a una solución agitada de dimaleato de
(\pm)-4-[3,5-
bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-metoxifenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-
piperidinil]amino]acetil]piperazina (1 g, 1,51
mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (50 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó a 0ºC - TA durante 1 hora y luego se calentó de
forma gradual hasta 80ºC y se mantuvo a 80ºC durante 1 hora. Después
de enfriar, la solución se vertió en hielo-agua y se
basificó con NH_{4}OH. El producto se extrajo en solución acuosa
con CH_{2}Cl_{2} (100 ml, 3x) y se combinó. El extracto orgánico
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
dando un sólido (0,92 g) que se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH -
CH_{2}Cl_{2} - NH_{4}OH al 28% (90:10:0,2), proporcionando
0,62 g del compuesto deseado como un jarabe. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 649,4. Se añadió a una solución de este
jarabe (0,61 g, 0,94 mmol) en EtOAc (10 ml) una solución de ácido
maleico (0,218 g, 1,88 mmol) en EtOAc (20 ml). El precipitado se
recogió y se recristalizó en MeOH-EtOAc, dando el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,58 g). Espectro de
masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 649,3; p.f. 186 - 187ºC.
Calculado para C_{33}H_{34}F_{6}N_{4}O_{3} \cdot
2(C_{4}H_{4}O_{4}) \cdot 0,5 H_{2}O: C, 55,34; H,
4,87; N, 6,30. Encontrado: C, 55,18; H, 5,14; N, 6,35.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 37 usando dimaleato de
(\pm)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-
metoxifenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina
como material de partida se obtuvo el compuesto del epígrafe como
una sal maleato sólida blanca. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 649,3; p.f. 175 - 178ºC.
Se añadieron
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0,72 g, 2,753 mmol) y base de Hünig (0,48 ml, 2,753 mmol) a una
solución de
2-(R,S)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina
(1,0 g, 2,753 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agitó
a TA durante 4 días. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200
ml), se lavó con salmuera (80 ml, 3x), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó hasta sequedad dando 2,3 g de producto bruto. El
material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice, eluyendo con NH_{3} saturado al 2%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, dando (0,21 g, 0,38 mmol, 14%) del compuesto 2 en
el Ejemplo 39. El grupo protector t-BOC del
compuesto 2 se retiró por tratamiento con CF_{3}COOH en
CH_{2}Cl_{2} durante toda la noche, dando el compuesto 3.
Se añadió
1-bencil-4-piperidona
(60 \mul, 0,32 mmol) a una solución del compuesto 3 (180 mg, 0,32
mmol) en MeOH (3,2 ml) a TA. Después de agitar a TA durante 1 hora,
se añadieron NaBH_{3}CN (26 mg, 0,47 mmol) y ácido acético (32
\mul). La mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La reacción
se detuvo por adición de H_{2}O (100 ml) y se ajustó a pH 11 con
NaOH 1N. El producto se extrajo en la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml, 3x) y se combinó, secó (MgSO_{4}), se
filtró y evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con NH_{3}
saturado al 4%-MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 623; p.f. 69 - 72ºC.
Empleando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 39 usando (D,L)-isoleucina en lugar de
L-serina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como
un sólido blanco. Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl
649; p.f. 68 - 71ºC.
Se añadieron base de Hünig (0,1 ml, 0,57 mmol) y
cloruro de acetilo (32 ml, 0,45 mmol) a una solución de
(\pm)-2-(3,4-diclorofenil)-4-
(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina
(Ejemplo 26) (0,26 g, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2,5
ml) a -78ºC. La mezcla se calentó de forma gradual hasta TA durante
toda la noche en atmósfera de N_{2}. La reacción se inactivó con
solución saturada de NaCl y se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, se combinó y se lavó dos veces con salmuera. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
dando un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice, eluyendo con NH_{3} saturado al 4%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, dando un sólido blanco, 0,22 g (0,35 mmol,
79%).
Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 635,2; p.f. 99 - 102ºC.
Se añadió base de Hünig (2,6 ml, 5,7 mmol) a una
mezcla de
4-amino-1-bencilpiperazina
(2,13 g, 11,2 mmol) y 2-bromoetanol (0,15 g, 4,08
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml). La solución se llevó a
reflujo durante 24 horas. Después de eliminar el CH_{2}Cl_{2}
por evaporación, se purificó el material bruto por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice, proporcionando
2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]etanol
(0,88 g, 3,8 mmol) con un rendimiento del 92%. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 235.
Empleando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 15, usando
\beta-hidroxietil-4-amino-1-bencilpiperidina
en lugar de
4-amino-1-bencilpiperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de
cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35} 637; p.f. 70 - 73ºC.
Se añadieron tamices moleculares de 4 \AA (5 g)
y paraformaldehído (0,51 g, 17 mmol) a una solución de
4-amino-1-bencilpiperidina
(1,47 g, 7,7 mmol) en CF_{3}CH_{2}OH (14 ml). Después de agitar
a TA durante 1 hora, se añadió NaCNBH_{3} (2,5 g, 39,8 mmol) y se
agitó a TA durante 16 horas. La reacción se detuvo por adición de
H_{2}O y el producto se extrajo con (Et_{2}O : CH_{2}Cl_{2})
(4:1). Las fracciones orgánicas se reunieron y se lavaron con
salmuera (2x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron dando un material bruto que se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice, proporcionando
4-dimetilamino-1-bencilpiperidina
(80% de rendimiento). Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 219.
Empleando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 15, usando
N,N-dimetil-4-amino-1-bencilpiperidina
en lugar de
4-amino-1-bencilpiperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de sólido blanco
después de cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Espectro de
masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 621,2.
Se añadieron metilamina (8 ml, 16 mmol) y tamices
moleculares de 3 \AA a una solución de
1-bencil-4-piperidona
(1,9 g, 10 mmol) en MeOH (10 ml). Después de agitar a TA durante 1
hora, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron HCl
4N en dioxano (2,5 ml, 10 mmol) y NaCNBH_{3} (1,2 g, 20 mmol). La
reacción se agitó a TA durante toda la noche. Después de completarse
la reacción, se añadió H_{2}O y se ajustó el pH a 10 con solución
de NaOH al 50%. El producto se extrajo con EtOAc (100 ml, 3 x) en la
solución acuosa y se reunieron los extractos. La solución orgánica
reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró dando un aceite que se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con NH_{3} saturado al 8%/MeOH
en CH_{2}Cl_{2}, dando
4-metilamino-1-bencilpiperidina
(1,77 g, 8,66 mmol, 86%). Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 205.
Empleando un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 15, usando
4-metilamino-1-bencilpiperidina
en lugar de
4-amino-1-bencilpiperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de
cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 607.
Se añadió gota a gota durante 15 minutos una
solución de ácido 3,4-diclorofenilacético (5,126 g,
25 mmol) en THF a una solución enfriada de
Li(TMS)_{2} /THF 1,0M (55 ml, 55 mmol) a -78ºC en
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en un baño de
agua-hielo durante 2 horas y luego se enfrió hasta
–78ºC y se añadió MeI (12 ml). La mezcla se calentó de forma
gradual hasta TA. Después de completarse la reacción, se separó el
precipitado por filtración y se aclaró con THF. El precipitado se
disolvió en H_{2}O y se acidificó hasta aproximadamente pH 2,0 y
luego se extrajo con EtOAc (100 ml, 3x). Los extractos se reunieron,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando un 91%
de rendimiento de ácido
1-(3,4-diclorofenil)propiónico (4,984 g, 22,7
mmol) como un aceite. Espectro de masas FAB [M+1]^{+}
^{35}Cl 219.
Se disolvió ácido
1-(3,4-diclorofenil)propiónico (20,23 g, 99,1
mmol) en MeOH (200 ml). A esta solución se añadió H_{2}SO_{4}
concentrado (2 ml) y la solución se llevó a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar, la solución se basificó con NaHCO_{3} y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después de un tratamiento
convencional, se obtuvo
1-(3,4-diclorofenil)propionato de metilo como
un aceite.
Empleando un procedimiento análogo al que se
describe en J. Med. Chem., 9, 191, 1966, se obtuvo
1-bromo-1-(3,4-diclorofenil)propionato
de metilo por bromación del
1-(3,4-diclorofenil)propionato de metilo con
HBS/CCl_{4}.
Se agitó a TA durante 3,5 horas una mezcla de
1-bromo-1-(3,4-diclorofenil)propionato
de metilo (3,39 g, 10,9 mmol) y etilendiamina (7 ml). Después de
completarse la reacción, se añadió salmuera (100 ml) y el producto
se extrajo en la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml, 2x). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron dando un
rendimiento de 95% de
3-(3,4-diclorofenil)-3-metil-2-piperazinona,
que se redujo con LiAlH_{4}/Et_{2}O a 40ºC a
2-metil-2-(3,4-diclorofenil)-1-piperidina,
como se describe en J. Med. Chem., 9, 191, 1966.
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo
con procedimientos análogos descritos en los Ejemplos 14 y 15.
Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 607,2; p.f. 58 -
61ºC.
Empleando procedimientos análogos a los descritos
en el Ejemplo 14, Ejemplo 15 y Ejemplo 45, se obtuvo el compuesto
del epígrafe como un sólido blanco. Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 647,2; p.f. 93 - 96ºC.
\newpage
Se preparó
\alpha-amino-(3,4-diclorofenil)acetonitrilo
(3) de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron Letters
4383, 1984. El compuesto (3) se hizo reaccionar con solución de
HCl/MeOH que se generó a partir de cloruro de acetilo en MeOH dando
el compuesto (4). El acetato de
\alpha-amino-(3,4-diclorobenceno)
(5) se obtuvo por hidrólisis de (4) a pH 10,5. Espectro de masas
FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 243,1.
Se acopló
\alpha-amino-(3,4-diclorobenceno)acetato
de metilo (5) con
O-t-Bu-N-t-BOC-L-serina
dando el compuesto (6) que se desprotegió con CF_{3}COOH, dando el
compuesto (7), Espectro de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl
321. El compuesto (7) se cicló por tratamiento con solución de NaOMe
al 25%/MeOH en MeOH, dando el compuesto (8), Espectro de masas FAB
[M+1]^{+} ^{35}Cl 289.
El compuesto (8) se hizo reaccionar con cloruro
de 2-metoxietoximetilo (MEMCl) en THF en presencia
de base de Hünig dando el compuesto (9) que se redujo con LAH
proporcionando el compuesto (10). El compuesto (10) se acopló con
ácido 3,5-dimetilbenzoico de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 14 dando el compuesto 11.
Empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 15,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como sigue.
Se acopló carboxilato de
1,1-dimetiletil-3-(3,4-diclorofenil)-1-piperazina,
es decir, el compuesto 2 del Ejemplo 32, con ácido
3,5-dimetilbenzoico descrito en el Ejemplo 14. El
grupo t-BOC se retiró con ácido trifluoroacético. El
compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco por
procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 15, Espectro
de masas FAB [M+1]^{+} ^{35}Cl 701, p.f. 170 -
172ºC.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula:
m es 1, e y es 1 a 3; o m es 2 e y es
0;
y con la condición adicional de que no más de un
R_{c} es distinto de H en el resto;
cada R_{c} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -
(CH_{2})_{n1}-R_{4}, siendo n_{1} de
1 a
6;
R_{4} es -OR_{a }
cada R_{a} y R_{b} se selecciona
independientemente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido con
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, bencilo, bencilo sustituido con
R^{1}, R^{2} y/o R^{3}; alilo; o cuando R_{a} y R_{b}
están unidos al mismo nitrógeno, entonces R_{a} y R_{b} junto
con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7
miembros;
siendo cada uno de R_{1} y R_{2}
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
CF_{3}, C_{2}F_{5}, Cl, Br, I, F, NO_{2}, OR_{a}, CN,
NR_{a}R_{b},
y
o cuando R_{1} y R_{2} están en carbonos
adyacentes en un anillo, éstos pueden
formar
en la que n' es 1 ó
2;
y cada uno de R_{3} es independientemente H,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3},
C_{2}F_{5},
Cl, Br, I o F, OR_{a}, OCF_{3} o
fenilo;
Ar_{1} es heteroarilo sustituido con R^{1},
R^{2}, R^{3}, seleccionándose el heteroarilo de piridilo,
benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo o
quinolilo,
Ar_{2}
es
Z
es
cada uno de R_{5} se selecciona
independientemente del grupo formado por
H,
alquilo C_{1}-C_{6}; con la
condición de que cuando R_{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, pueden estar unidos dos R_{5} al
nitrógeno formando una sal cuaternaria; n_{5} es 1, o n_{5} es
2, con la condición de que cada R_{5} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}; y m es 0 ó
1;
p_{1} y p_{2} son cada uno,
independientemente, 1 a 4, con la condición de que p_{1} y p_{2}
juntos son 2 a 6;
R_{6} es tienilo, furanilo, piridilo,
tetrazolilo, imidazolilo,
n es 0 a
2
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que m es 1 e y es 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{c} es H, p_{1} y p_{2} son 2, Ar_{1} y Ar_{2} son
ambos
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{6} es tienilo, furanilo, piridilo, tetrazolilo,
imidazolilo
9. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R_{6} es
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo formado por:
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
11. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de antagonista de neuroquinina de un compuesto según la
reivindicación 1 y un material vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para inducir una acción
antagonista de neuroquinina.
13. Uso según la reivindicación 12 para tratar
enfermedades crónicas de las vías respiratorias; enfermedades
inflamatorias; migraña; trastornos del sistema nervioso central;
síndrome de Down; neuropatía; esclerosis múltiple; trastornos
oftálmicos; trastornos autoinmunes; trastornos gastrointestinales y
trastornos de la función de la vejiga; trastornos circulatorios;
enfermedad de Raynaud; tos y dolor.
14. Uso según la reivindicación 13 para tratar
asma, alergias, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis,
fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, depresión,
psicosis, demencia, enfermedad de Alzheimer, conjuntivitis, rechazo
a injertos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa y angina.
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