ES2341750B1 - Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. - Google Patents

Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I), procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Description

Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos, a los procedimientos para su preparación, a los medicamentos que comprenden estos compuestos así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad temida que padecen más y más personas. Se espera que hacia el año 2001, 21 millones de personas tengan EA (Para revisiones sobre EA véase: Lancet Neurol., 2004, 3:184-90); los costes asociados al tratamiento se estiman en más de 5 mil millones de dólares por año. La enfermedad por si misma, así como los costes crecientes asociados con la enfermedad constituyen un grave problema que hay que tratar, y hasta el momento no existe un tratamiento adecuado para la EA.
Se identificó el receptor sigma receptor hace casi 20 años (revisado en: Psychopharmacol., 2004, 174(3):301-319). Hoy en día se conocen dos subtipos de receptores sigma. Se creía originalmente que eran receptores opiáceos, sin embargo, en los años 90 se reclasificaron como receptores no opiáceos. Desde el primer momento, los receptores sigma se asociaron con diversos trastornos del sistema nervioso central y se ha sugerido recientemente que los receptores sigma están implicados en enfermedades neurológicas tales como EA (véase por ejemplo el documento U.S. 2005107432).
Se ha encontrado recientemente que el receptor sigma 1 puede estar implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Uchida et al., Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:1062-1066).
Por lo tanto, fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos para el uso como principios activos en medicamentos, que son adecuados para la prevención/tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para su unión al receptor sigma.
Dicho objeto se logró proporcionando los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) dados a continuación, sus esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.
Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I),
1
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o no sustituido; un grupo (C=O)-R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5} y R^{6} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{7} y R^{7a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o
policíclico;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización de la invención, se aplican ninguna, una dos o más de las siguientes condiciones:
a) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo condensado;
R^{3} y R^{4} no pueden formar junto con su átomo de nitrógeno puente un grupo triazol;
\vskip1.000000\baselineskip
b) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-2} sustituido; un grupo arilo condensado; un grupo bencilo;
R^{3} y R^{4} no pueden formar junto con su átomo de nitrógeno puente un sistema de anillo condensado sustituido, insaturado que contiene al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo; un sistema de anillo de 6 miembros, insaturado, sustituido por (C=O)-, no condensado en el que un átomo de carbono adicional está reemplazado por nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
c) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{3} y R^{4} forman junto con su átomo de nitrógeno puente un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina;
R^{1} no puede representar un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo terc-butilo insaturado; un grupo alquil-heteroarilo sustituido por (C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
d) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} no representa un grupo bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-heteroarilo sustituido; un grupo alquil-arilo; un grupo heteroarilo sustituido; un grupo metilo no sustituido; un grupo alquilo sustituido; un grupo arilo; un grupo ciclohexilo; un grupo alquil-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo contiene al menos un heteroátomo;
\vskip1.000000\baselineskip
e) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo alquilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o no sustituido; un grupo alquilo C_{1-4} ramificado; un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que opcionalmente al menos un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O; un grupo cicloheptilo;
\vskip1.000000\baselineskip
f) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo alquilo;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo ciclohexilo mientras que el otro representa al mismo tiempo un grupo alquil-arilo; u o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquilo mientras que el otro representa al mismo tiempo un grupo alquil-arilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
g) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo benzhidrilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O); un grupo arilo sustituido por -(C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
h) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o no sustituido; un grupo bencilo no sustituido; un grupo alquilo C_{3-8} sustituido; un grupo alquil-arilo sustituido;
o
R^{3} o R^{4}, junto con su átomo de nitrógeno puente no pueden formar un anillo de tetrahidropirimidina; un anillo de triazolopirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
i) con la condición de que
si R^{2} representa un grupo bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
j) con la condición de que
si R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-3};
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} no sustituido; un grupo alquilo sustituido; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heteroarilo sustituido; un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O);
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Estos compuestos muestran unión al receptor Sigma y/o prometen parecer útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y comprende aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención. Tales derivados se producirán fácilmente para los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres sulfonato de sales metálicas, carbamatos, y amidas. Los ejemplos de los procedimientos bien conocidos de producir un profármaco de un compuesto activo dado son bien conocidos para los expertos en la técnica y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención se entiende también que incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido con ^{15}N están dentro del alcance de esta invención.
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El término "herramienta farmacológica" se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención a través de la cual son ligandos selectivos particularmente para los receptores Sigma, que implica que el compuesto de fórmula (I), descrito en esta invención, puede usarse como un modelo para probar otros compuestos como ligandos sigma, por ejemplo un ligando radioactivo que se sustituya, y también puede usarse para modelar acciones fisiológicas relacionadas con los receptores sigma.
El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o un sistema de anillo está unido a otro anillo o sistema de anillo, mientras que los términos "anulado" o "anillado" se usan también por los expertos en la técnica para designar este tipo de unión.
El término "sistema de anillo" según la presente invención se refiere a sistemas de anillo que comprenden sistemas de anillo carbocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo y que están opcionalmente al menos monosustituido. Dichos sistemas de anillo pueden estar condensados a otros sistemas de anillos carbocíclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, grupos heterociclilo o grupos cíclicos, etc. Los sistemas de anillo espiro, están también preferiblemente incluidos en la definición de "sistema de anillo". Los anillos o sistemas de anillo, según se definen anteriormente, incluyen pero no se limitan a grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, ciclilo, o espiro.
"Opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo" se defien como que no tiene ningún heteroátomo como miembro de anillo, un heteroátomo como miembro de anillo o más de un heteroátomo como miembro de anillo.
"En el que opcionalmente al menos 1 átomo de carbono se reemplaza por" se define como que no tienen ningún átomo de carbono (en el anillo) reemplazándose por ... (por ejemplo, un heteroátomo), un átomo de carbono (en el anillo) reemplazándose por ... (por ejemplo, un heteroátomo), o más de), un átomo de carbono (en el anillo) reemplazándose por ... (por ejemplo, un heteroátomo cada uno).
"Opcionalmente al menos monosustituido" se define como que ningún radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
"Opcionalmente mono o polisustituido" se define como que ningún radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
"Opcionalmente sustituido" se define como que ningún radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o más de un radical de hidrógeno en el mencionado radical está sustituyéndose por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
Los grupos/radicales ciclilo, como se definen en la presente invención, comprenden cualesquiera sistemas de anillo carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contienen al menos un heteroátomo como miembro de anilo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo comprenden preferiblemente sistemas de anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y/o espiro.
Según la presente invención, R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente sustituido por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12}, A continuación, se dan algunos ejemplos ilustrativos del sistema de anillo A, para una mejor comprensión, que no limitan por ello ningún alcance de dicho sistema de anillo A:
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Sistema de anillo A:
2
Según la presente invención, el sistema de anillo A puede estar conectado a través de X con otro sistema de anillo B, que representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende 1 a 2 o 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12}, en el que X representa preferiblemente un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-.
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Se dan a continuación, algunos ejemplos ilustrativos para A-X-B, no limitando por ello el alcance de dicho grupo:
A-X-B:
3
De manera similar, un grupo A-X-B-Y-C, según la presente invención, se refiere a un sistema de anillo A, que se conecta a través de X a un sistema de anillo B, con A, X y B según se definen anteriormente, a través de Y a un sistema de anillo C. Dicho conector Y puede representar un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-; una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-. Dicho sistema de anillo C sistema de anillo representa preferiblemente un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 o 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Se dan a continuación, algunos ejemplos ilustrativos para A-X-B-Y-C, no limitando por ello el alcance de dicho grupo:
A-X-B-Y-C:
4
En una realización alternativa de la presente invención A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
Los radicales cicloalquilo, según se refiere en la presente invención, se entiende que significan hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos), que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C_{3} o C_{4}, cicloalquilo C_{3-5} representa cicloalquilo C_{3}, C_{4} o C_{5}, etc. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un átomo de carbono puede reemplazarse por un heteroátomo, preferiblemente S, N, P u O. Sin embargo, los cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados sin un heteroátomo en el anillo, están en particular dentro del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un sistema aromático.
Además, cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C_{3} o C_{4}, cicloalquilo-C_{3-5} representa cicloalquilo C_{3}, C_{4} o C_{5}, cicloalquilo C_{3-6} representa cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6}, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} o C_{7}, cicloalquilo C_{3-8} representa cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}, cicloalquilo C_{4-5} representa cicloalquilo C_{4} o C_{5}, cicloalquilo-C_{4-6} representa cicloalquilo C_{4}, C_{5} o C_{6}, cicloalquilo C_{4-7} representa cicloalquilo C_{4}, C_{5}, C_{6} o C_{7}, cicloalquilo-C_{5-6} representa cicloalquilo C_{5} o C_{6} y cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C_{5}, C_{6} o C_{7}.
Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen preferiblemente, pero no se limitan a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
Preferiblemente, los radicales cicloalquilo según se definen en la presente invención pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
Los radicales/grupos alifáticos, según se refieren en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifáticos insaturados según se definen en la presente invención, incluyen radicales alquenilo y alquinilo. Los grupos alifáticos según se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo. Los radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alil-(2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butil-butenilo, butinilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los sustituyentes preferidos para radicales alifáticos, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6}.
Los radicales alquilo, según se refieren en la presente invención, son radiclaes alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos.
En estos radicales alquilo C_{1-2} representa alquilo C_{1} o C_{2}, alquilo C_{1-3} representa alquilo C_{1}, C_{2} o C_{3}, alquilo C_{1-4} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3} o C_{4}, alquilo C_{1-5} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4} o C_{5}, alquilo C_{1-6} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6}, alquilo C_{1-7} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} o C_{7}, alquilo C_{1-8} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}, alquilo C_{1-10} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} o C_{10} y alquilo C_{1-18} representa alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, C_{10}, C_{11}, C_{12}, C_{13}, C_{14}, C_{15}, C_{16}, C_{17} o C_{18}. Estos radicales alquiloson preferiblemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos además CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH etc.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4}, según la presente invención, no pueden representar radicales alifáticos que estén sustituidos por un grupo (C=O).
En una realización alternativa de la presente invención, R^{3} y R^{4} pueden presentar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, con respecto a la presente invención, los grupos (C=O)-O, si no se han definido de otra forma, no representan sustituyentes para grupos alifáticos, grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos alquil-cicloalquilo, grupos alquil-arilo o grupos alquil-heteroarilo.
El término (CH_{2})_{3-6} se entiende que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; (CH_{2})1-4 se entiende que significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; (CH_{2})_{4-5} se entiende que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Se entiende que un radical arilo, según se refiere en la presente invención significa un sistema de anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en uno solo de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono-o polisustituidos con por ejemplo F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, oxo, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se limitan a radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos.
Los radicales/grupos heterociclilo, según se definen en la presente invención, comprenden cualesquiera sistemas de anillo carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que están opciopnalmente al menos monosustituicos y que contienen al menos un heteroátomo como miembro de anillo. Los heteroátomos preferidos para estos grupos heterociclilo son N, S u O.
Se entiende que un radical heteroarilo significa un sistema de anillo heterocíclico que tiene al menos un anillo aromático y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos por, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, oxo, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, henilo, bencilo, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, Ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se limitan a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
Un radical alquil-arilo, según se definen en la presente invención, comprende una cadena alquilo, lineal o ramificada, opcionalmente al menos monosustituida que está unida a un grupo arilo, según se definen anteriormente. Un radical alquil-arilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena alquilo es opcionalmente lineal o está sustituida. Los sustituyentes preferidos para radicales alquil-arilo, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6}.
Se entiende que el término "sal" significa cualquier forma del compuesto activo usado según la invención en el que asume una forma iónica o se carga y se acopla a un contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También se entienden por esto, complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan con interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se tolera fisiológicamente (la mayor parte de las veces significa que no es tóxico, especialmente no causado por el contraión) si se usa apropiadamente para el tratamiento, especialmente si se usa sobre o aplicada a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado) - como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que es fisiológicamente tolerado - especialmente si se usa sobre seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos, y también con NH_{4}, pero en particular las sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden también formarse con aniones o ácidos y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno - como el catión con al menos un anión que son tolerados fisiológicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo en particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan con seres humanos o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Se entiende que el término "solvato" según esta invención significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en el que este compuesto tiene unido a él a través de una unión no covalente otra molécula (más probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_{1-8} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
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R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal, sustituido o no sustituido; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
\newpage
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal, sustituido o no sustituido; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo no sustituido; un grupo alquil-heteroarilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{2-6} no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado no sustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-8} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no pueden representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
\newpage
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
\newpage
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-8} no ramificado o ramificado, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo, ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; con la condición de que R^{3} y R^{4} no pueden representar al mismo tiempo un átomo de
hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
\global\parskip1.000000\baselineskip
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 6 miembros saturado o insaturado, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, o CF_{3};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{3-8} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo quinolina opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\newpage
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\newpage
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo saturado o insaturado, no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
\newpage
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C_{3-8} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo quinolina opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN;
o
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende:
5
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
6
600
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
7
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
10
11
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alifático C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
un sistema de anillo A, que comprende:
12
y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
un grupo A-X-B,
en la que
A representa un sistema de anillo que comprende:
13
1300
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
14
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
un grupo A-X-B-Y-C,
en la que
A representa un sistema de anillo que comprende:
15
16
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
17
18
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alquilo C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
un sistema de anillo A, que comprende:
19
190 
\vskip1.000000\baselineskip
y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
un grupo A-X-B,
en la que
A representa un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
20
21 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
22
23
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
un grupo A-X-B-Y-C,
en la que
A representa un sistema de anillo que comprende:
24
240 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alquilo C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\newpage
En una realización muy preferida de la presente invención los compuestos de pirrolidina sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en:
[1]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)pirrolidin-3-ol,
[2]
(3,4-trans)-1-bencil-4-morfolinopirrolidin-3-ol,
[3]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[4]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[5]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)metil)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[6]
1-(4-(6-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona,
[7]
1-(1-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-^{1}H-benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona,
[8]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2-(4-fenoxifenilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)pirrolidin-3-ol,
[9]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[10]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[11]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2,3,8,8a-tetrahidrociclopenta[ij]isoquinolin-1(7H)-il)pirrolidin-3-ol,
[12]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[13]
4-((3,4-trans)-4-hidroxi-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[14]
(3,4-trans)-4-morfolino-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol,
[15]
(3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol,
[16]
(3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(^{1}H)-il)-1((S)-1-feniletil)pirrolidin-3-ol,
[17]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[18]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[19]
2-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)acetato de etilo,
[20]
(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,
[21]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de etilo,
[22]
4-((3,4-trans)-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[23]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[24]
4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1-bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[25]
acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[26]
4-((3,4-trans)-4-acetoxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[27]
acetato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[28]
diclorhidrato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[29]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(fenilamino)pirrolidin-3-ol,
[30]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(bencilamino)pirrolidin-3-ol,
[31]
(3R,4R)-1-bencil-4-(octilamino)pirrolidin-3-ol,
[32]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metoxibencilamino)pirrolidin-3-ol,
[33]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[34]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[35]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[36]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[37]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-3-ol,
[38]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-ilamino)benzoato de metilo,
[39]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[40]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[41]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[42]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[43]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[44]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[45]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[46]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[47]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[48]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[49]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[50]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[51]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[52]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[53]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[54]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[55]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[56]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ilo,
[57]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[58]
diclorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[59]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[60]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[61]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[62]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[63]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[64]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[65]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[66]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[67]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[68]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[69]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[70]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[71]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[72]
acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[73]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[74]
(3S,4S)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[75]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[76]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[77]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[78]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol,
[79]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol,
[80]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(furan-2-il)metanona,
[81]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[82]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[83]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[84]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[85]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[86]
(3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[87]
1-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)metanona,
[88]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[89]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, o
[90]
(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (3,4-trans)-terc-butilo,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.
\newpage
Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la invención de la fórmula general (IA),
26
en la que,
Z representa H o CH_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o insustituido; un grupo (C=O)-R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo arilo-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, insustituido;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
W representa F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo,
-SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6};
r representa bien 0, bien 1, bien 2, o bien 3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoiómeros, preferiblemente enantiómereos o diastereómeros, un racemato o en fomar de una mezcla de al menos dos de los estereómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\newpage
En una realización se aplican una o más de las siguientes condiciones
con las condiciones de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un grupo triazol;
Si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un sistema de anillo condensado, sustituido, insaturado que contenga al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros no condensado, (C=O)-sustituido, insaturado en el que un carbono adicional está reemplazado por nitrógeno.
Si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y bien R^{3} o bien R^{4} representan un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o insustituido; un grupo bencilo insustituido; un grupo alquilo sustituido C_{3-8}; un grupo alquil-arilo sustituido;
o
R^{3} o R^{4}, junto con su átomo de nitrógeno puente no pueden formar un anillo tetrahidropirimidina; un anillo triazolopirimidina.
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Una realización preferida de los compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula general (IA) son compuestos
en los que
Z representa H o CH_{3}; preferiblemente Z representa H;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; preferiblemente R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_{3-8} insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R^{3} y R^{4} no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende
27
270 
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y que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo C_{1-6} alquilo lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo C_{1-6} alquilo lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-2} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; o un sistema de anillo que comprende:
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29 
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que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
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30
300 
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que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo C_{1-6} alquilo lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_{1-2} lineal, -O- o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; o un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
31
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo lineal C_{1-2};
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
W representa F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} insustituido y/o alcoxi C_{1-6} insustituido;
r representa bien 0, bien 1, bien 2 o bien 3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en foema de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en ucnaquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización se aplican una o más de las siguientes condiciones
con las condiciones de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su nitrógeno puente un grupo triazol; un sistema de anillo sustituido, insaturado, condensado que contiene al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros en el que un átomo de carbono adicional se reemplaza con nitrógeno; o no puede formar un anillo de tetrahidropirimidina; un anillo de triazolopirimidina
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y bien R^{3} o bien R^{4} representan un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo C_{1-2} alquilo sustituido o insustituido; un grupo bencilo sustituido; un grupo alquilo sustituido C_{3-8}; un grupo alquil-arilo sustituido.
\newpage
En una realización preferida los compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la invención son compuestos de acuerdo bien con la fórmula (IAa) o bien con la fórmula (IAb)
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32 
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes independientemente selecionado del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando un átomo de hidrógeno, un rupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; preferiblemente R_{2} representa hidrógeno o (C=O)-CH_{3};
R^{4}, -si está presente como en caso de fórmula general (IAb)- representa un grupo alifático C_{3-8} insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido;
o
Q -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa N o CH, preferiblemente Q representa N; y
Rx -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa
\bullet hidrógeno; un grupo -(C=O)R^{8} con R^{8} siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; o un grupo -(C=O)OR^{10} con R^{10} siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\bullet o bien X-B con
\circ
X representando un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_{1-2} lineal, -O-, -S- o un grupo -SO_{2}-; preferiblemente X representa un enlace o SO_{2}; y
\circ
B representando un grupo fenilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo seleccionado a partir de un heterociclilo, preferiblemente a partir de:
33
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
W representa sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} insustituido y/o alcoxi C_{1-6} insustituido, preferiblemente representa H;
r representa bien o, bien 1, bien 2 o bien 3; preferiblemente es 0;
con la condición de que
si en un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IAb) R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} puede no representar un grupo C_{1-2} alquilo; un grupo bencilo insustituido, un grupo alquilo C_{3-8} sustituido; un grupo aril-alquilo sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereroisómeros, preferiblemente anantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de la menos dos de los estereoisómeros, en cualquier razón de mezcla o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
\newpage
En otra realización preferida de los compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la invención los compuestos son compuestos de fórmula general (IB),
34
en la que
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o insustituido; un grupo -(C=O)R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R_{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo policíclico;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de los compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (IB),
en la que
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes independientemente selecionado del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; preferiblemente R_{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_{3-8} insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido, un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende:
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35 
\vskip1.000000\baselineskip
y que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
38
380
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6};
3)
un grupo A-X-B-Y-C
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
39
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\newpage
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende
40
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alquilo-C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
R^{6} representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; preferiblemente representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización preferida de los compuestos sustituidos con pirrolidina de acuerdo con la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (I),
en la que
R^{1} representa H o C(O)OCH_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o insustituido; un grupo (C=O)-R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido, ramificado o no ramificado; saturado o insaturado:
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
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En otro aspecto la presente invención proporciona también un procedimiento para la fabricación de compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) dada anteriormente, caracterizado porque al menos un compuesto de pirrolidina de fórmula general (II),
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41
en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar con un perácido, preferiblemente MCPBA para formar un compuesto de fórmula general (III),
42
en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente, seguido por la reacción del compuesto epoxio-pirrolina de formula III con un compuesto de formula IV
43
junto con LiClO_{4}, ACN a preferiblemente 90ºC para dar un compuesto de formula I, en el que R^{2} es H; seguido de forma alternativa por la reacción del compuesto de pirrolidina de formula (I) con una base para dar un compuesto de formula (I), en el que R^{2} tiene el significado según se define anteriormente.
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El procedimiento para obtener los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general anteriormente dada se conoce bien para los expertos en la técnica y se describe en detalle por ejemplo en el documento EP 0985664, Synt. Commun, 20(2), 227-230 (1990), Synt. Commun., 34(23), 4421-4430 (2004), JP 11349565, documento JP-2000-80077, Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001), 2989-2997, DE 4309964 y Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2418-2420.
Los productos intermedios de fórmula general (I)I siendo R^{1} alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo se obtienen por reacción de una amina de fórmula general VI
44
con cis-1,4-dicloro-2-buteno y diclorometano a temperatura ambiente.
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Los productos intermedios de fórmula general (I)I siendo R^{1} (C=O)-R, (C=O)O-R o (SO_{2})-R se obtienen por reacción de una amina de fórmula general VI
45
con cis-1,4-dicloro-2-buteno, NaH, dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente.
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En el documento EP 0985664 se describen los procedimientos para obtener el compuesto epoxio-pirrolina de formula III según se ha dado anteriormente, siendo R^{1} alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo.
En los documentos DE 4309964 y Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2418-2420 se describen los procedimientos para obtener el compuesto epoxio-pirrolina de formula III según se ha dado anteriormente, siendo R^{1} (C=O)-R, (C=O)O-R o (SO_{2})-R.
En el esquema I dado a continuación se ilustra también el procedimiento para obtener los compuestos de pirrolidina sustituidos anteriormente dados:
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Esquema I
46
De forma alternativa, pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (I) por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
En el esquema 2 a continuación, se muestran los procedimientos alternativos. A) se refiere a sustituyentes no cíclicos formados por R^{3} y R^{4}, B) se refiere a sustituyentes cíclicos formados por R^{3} y R^{4}, en los que R^{3} y R^{4} tienen el significado según se define anteriormente y R^{x} representa F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6} sustituido o no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo sustituido o no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a}
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Esquema 2
47
Procedimiento general para la apertura epoxídica con aminas
Se calentó una mezcla de epóxido (1 eq), amina (1,5 eq) y LiClO_{4} (2 eq) en acetonitrilo a 90ºC hasta que no hay presente epóxido de partida (4-48 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en diclorometano y se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida.
Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o reactivos. La introducción de los grupos protectores convencionales así como su eliminación puede realizarse por procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Si los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) se obtienen por si mismos en forma de una mezcla de esteroisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos habituales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener esteroisómeros puros a través de una síntesis estereoselectiva.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I), de los esteroisómeros correspondientes, o de las sales correspondientes de los mismos pueden obtenerse también por procedimientos habituales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
La purificación y aislamiento de los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) de la invención, de un esteroisómero correspondiente, o sal o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos pueden, si se requiere, llevarse a cabo por procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo procedimientos cromatográficos o recristalización.
Se ha encontrado que los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) y dados a continuación, los esteroisómeros de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas sobre estos receptores.
Los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) dados a continuación, sus esteroisómeros, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y son por lo tanto adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Otro aspecto de la invención es un medicamento que comprende al menos una combinación de compuestos según la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (IA), (IAa), (IAb), o (IB) y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I),
48
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o no sustituido; un grupo (C=O)-R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5} y R^{6} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{7} y R^{7a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o un profármaco de los mismos,
y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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En una realización de la invención, se aplican ninguna, una dos o más de las siguientes condiciones:
a) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo condensado;
R^{3} y R^{4} no pueden formar junto con su átomo de nitrógeno puente un grupo triazol;
\vskip1.000000\baselineskip
b) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-2} sustituido; un grupo arilo condensado; un grupo bencilo;
R^{3} y R^{4} no pueden formar junto con su átomo de nitrógeno puente un sistema de anillo condensado sustituido, insaturado que contiene al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo; un sistema de anillo de 6 miembros, insaturado, sustituido por (C=O)-, no condensado en el que un átomo de carbono adicional está reemplazado por nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
c) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{3} y R^{4} forman junto con su átomo de nitrógeno puente un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina;
R^{1} no puede representar un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo terc-butilo insaturado; un grupo alquil-heteroarilo sustituido por (C=O);
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d) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} no representa un grupo bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-heteroarilo sustituido; un grupo alquil-arilo; un grupo heteroarilo sustituido; un grupo metilo no sustituido; un grupo alquilo sustituido; un grupo arilo; un grupo ciclohexilo; un grupo alquil-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo contiene al menos un heteroátomo;
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e) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo alquilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o no sustituido; un grupo alquilo C_{1-4} ramificado; un grupo cicloalquilo C_{3-6} sustituido o no sustituido en el que opcionalmente al menos un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O; un grupo cicloheptilo;
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f) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo alquilo;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo ciclohexilo mientras que el otro representa al mismo tiempo un grupo alquil-arilo; u o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquilo mientras que el otro representa al mismo tiempo un grupo alquil-arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
g) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa un grupo benzhidrilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O); un grupo arilo sustituido por -(C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
h) con la condición de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y R^{1} representa bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o no sustituido; un grupo bencilo no sustituido; un grupo alquilo C_{3-8} sustituido; un grupo alquil-arilo sustituido;
o
R^{3} o R^{4}, junto con su átomo de nitrógeno puente no pueden formar un anillo de tetrahidropirimidina; un anillo de triazolopirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
i) con la condición de que
si R^{2} representa un grupo bencilo;
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
j) con la condición de que
si R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-3};
y o bien R^{3} o bien R^{4} representa un átomo de hidrógeno
o bien R^{3} o bien R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} no sustituido; un grupo alquilo sustituido; un grupo arilo sustituido o no sustituido; un grupo heteroarilo sustituido; un grupo alquil-arilo sustituido por -(C=O).
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_{1-8} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal, sustituido o no sustituido; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
\newpage
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal, sustituido o no sustituido; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo no sustituido; un grupo alquil-heteroarilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{2-6} no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado no sustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-8} no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no pueden representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
\newpage
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{12a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{5}; un grupo (SO_{2})-R^{6}; o un grupo (C=O)-NR^{7}R^{7a};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no susti-
tuido;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} tienen el significado según se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-8} no ramificado o ramificado, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo, ramificado o no ramificado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, CO-OH, CO-O-CH_{3}, O-CH_{3}, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; con la condición de que R^{3} y R^{4} no pueden representar al mismo tiempo un átomo
de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
\newpage
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\newpage
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un radical alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo
(SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 6 miembros saturado o insaturado, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, o CF_{3};
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} no ramificado o ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil-arilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-6} que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo cicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, o CN; un grupo alquil-cicloalquilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alquil-heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{3-8} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo quinolina opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente s reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente s reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\newpage
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN, nitro; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil C_{1-6}-arilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo saturado o insaturado, no sustituido; con la condición de que R^{3} y R^{4} no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo de 4 a 18 miembros en el que el anillo que contiene el átomo de nitrógeno es saturado, pero puede estar condensado con un anillo insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo de 4 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo alquil C_{1-6}-arilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo ramificado o no ramificado en el que el alquilo C_{1-6} y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo benzhidrilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, CN, nitro, -SO_{2}NH_{2} o alcoxi C_{1-6}; un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo o naftilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo heteroarilo que está opcionalmente al menos monosustituido por sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} representa un grupo alifático C_{3-8} saturado o insaturado, no sustituido, lineal; un grupo cicloalquilo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo heteroarilo no sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un grupo (C=O)-R^{8}, representando R^{8} un átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C_{3-8} que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo quinolina opcionalmente al menos monosustituido; un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, CN;
o
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende:
49
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
50
500
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
51
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alifático C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3};
\newpage
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende:
54
y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
55
550
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
56
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
\global\parskip0.850000\baselineskip
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
57
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
58
580
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alquilo C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere también un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) según se define anteriormente,
en la que
R^{1} representa un grupo bencilo o un grupo (SO_{2})-R^{6} siendo R^{6} un grupo arilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende:
59
y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\global\parskip1.000000\baselineskip
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
60
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
61
610 
\vskip1.000000\baselineskip
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
62
63
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} siendo R^{10} un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alquilo C_{1-2} lineal, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
64
65
que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo alquilo C_{1-2} lineal;
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más particularmente un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirrolidina sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
[1]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirrolidin-3-ol,
[2]
(3,4-trans)-1-bencil-4-morfolinopirrolidin-3-ol,
[3]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[4]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[5]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[6]
1-(4-(6-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona,
[7]
1-(1-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona,
[8]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2-(4-fenoxifenilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)pirrolidin-3-ol,
[9]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[10]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[11]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2,3,8,8a-tetrahidrociclopenta[ij]isoquinolin-1(7H)-il)pirrolidin-3-ol,
[12]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[13]
4-((3,4-trans)-4-hidroxi-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[14]
(3,4-trans)-4-morfolino-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol,
[15]
(3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol,
[16]
(3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1((S)-1-feniletil)pirrolidin-3-ol,
[17]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[18]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[19]
2-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)acetato de etilo,
[20]
(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,
[21]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de etilo,
[22]
4-((3,4-trans)-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[23]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[24]
4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1-bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[25]
acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[26]
4-((3,4-trans)-4-acetoxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[27]
acetato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[28]
diclorhidrato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[29]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(fenilamino)pirrolidin-3-ol,
[30]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(bencilamino)pirrolidin-3-ol,
[31]
(3R,4R)-1-bencil-4-(octilamino)pirrolidin-3-ol,
[32]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metoxibencilamino)pirrolidin-3-ol,
[33]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[34]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[35]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[36]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[37]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-3-ol,
[38]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-ilamino)benzoato de metilo,
[39]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[40]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[41]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[42]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[43]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[44]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[45]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[46]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[47]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[48]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[49]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[50]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[51]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[52]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
En una realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA).
En una realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
En una realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlimidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
En otra realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que impliquen alodinia y/o hiperalgesia.
Dichos medicamentos también pueden comprender cualquier combinación de uno o más de los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) anteriormente dados, los esteroisómeros de los mismos, las sales fisiológicamente aceptables de los mismos o los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención, es el uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general (I) anteriormente dada como principio activo adecuado, opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores sigma, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA).
El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
\newpage
El medicamento de la presente invención puede administrarse por ejemplo de forma parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, y tampones pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones orales sólidas, (que se prefieren más que las líquidas), pueden prepararse por procedimientos convencionales de mezclado, carga o preparación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por entre aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación en húmedo o en seco y se recubren opcionalmente según los procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones mencionadas pueden prepararse usando procedimientos habituales tales como los descritos o se refieren en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.
Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y humectantes aceptables. Las composiciones pueden tener cualquier forma conveniente tales como comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o formas en polvo secas adecuadas para su reconstitución antes de su uso con agua u otros medios líquidos adecuados para liberación inmediata o sostenida.
Las formas orales líquidas para la administración pueden también contener ciertos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. Las composiciones líquidas no acuosas para la administración oral pueden también formularse conteniendo grasas comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en por ejemplo cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o a través de un supositorio.
La dosis diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad entre otros. La dosis diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo para administrar en una o varias ingestas al día.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto al menos un compuesto de pirrolidina sustituido de fórmula general (I) según se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto al menos un compuesto de pirrolidina sustituido de fórmula general (I) según se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlimidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto al menos un compuesto de pirrolidina sustituido de fórmula general (I) según se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlimidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
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Ejemplos Obtención de productos intermedios Ejemplo 0-A 1-Bencil-3-pirrolina
66 
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Se sintetizó según procedimientos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Syntetic Communications 13(13), 1117-1123 (1983).
A una disolución de cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,76 g, 5,77 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriado a 5ºC, se añadió gota a gota bencilamina (3,75 g, 34,66 mol). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 10 min y después a t.a. 24 horas. Se filtró el sólido blanco y se lavó con diclorometano. Se enfrió el filtrado a 0ºC y se añadió HCl al 37% (0,6 ml). Se filtró el sólido blanco resultante y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado para dar un aceite naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el producto (0,76 g, 82%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,38-7,21 (m 5H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (s, 4H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 139,67, 128,69, 128,34, 127,78, 126,96, 60,40, 59,70.
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Ejemplo 0-B 1-((S)-1-feniletil)-3-pirrolina
67 
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Se sintetizó según procedimientos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Syntetic Communications 34(23), 4421-4430 (2004).
A una disolución de 1,4-dimetilsulfonilo-2-buteno (0,52 g, 2,86 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió (S)-alfa-metilbencilamina (1,31 g, 10,87 mmol) y se agitó la disolución 20 horas a t.a. Se filtró el sólido obtenido y el filtrado se lavó con agua (2x30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente hexano a hexano:acetato de etilo 1:1 para dar el producto (0,45 g, 90%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,42-7,25 (m, 5H), 5,80 (s, 2H), 3,53 (q, J=6,5Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,5 Hz, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 145,90, 128,47, 127,67, 127,28, 127,07, 65,30, 58,55, 23,50.
\newpage
Ejemplo 0-C 1-terc-Butoxicarbonil-3-pirrolina
68
Se sintetizó según procedimientos publicados: a) documento JP11349565, b) Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 2989-2997, c) Organic & Biomolecular Chemistry 2004, 2 (17), 2418-2420.
A una disolución de carbamato de terc-butilo (0,55 g, 4,65 mmol) en DMF (5 ml) enfriado a 0ºC, se añadió en porciones NaH (0,41 g, 10,23 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min. Se añadió cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,73 g, 5,58 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min a t.a. y después se calentó a 65ºC durante 20 h. Se añadió agua y la disolución se extrajo con hexano:acetato de etilo (4:1). Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto puro (0,40 g, 51%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,70 (m 2H), 4,15 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
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Ejemplo 0-D 1-Fenilsulfonil-3-pirrolina
69
Se sintetizó según procedimientos publicados: documento JP2000080077.
A una disolución de bencenosulfonamida (0,25 g, 1,55 mmol) en DMF (4 ml), se añadió en porciones NaH (140 mg, 3,51 mmol) y se agitó la disolución 10 min a t.a. Se añadió cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,22 g, 1,71 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 h. a t.a. Se añadió agua y la disolución se extrajo con hexano:acetato de etilo (4:1). Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto puro (0,32 g, rendimiento cuant.) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,84 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 2H).
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Ejemplo 0-E 1-(-fluorobencil)-3-pirrolina
70
A una disolución de cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,50 g, 3,8 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriado a 0ºC, se añadió gota a gota 4-fluorobencilamina (2,94 g, 22,8 mol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min y después a t.a. 24 horas. Se filtró el sólido blanco y se lavó con diclorometano. Se enfrió el filtrado a 0ºC y se añadió HCl al 10% hasta que se acidificó ligeramente el pH. Se filtró el sólido blanco resultante y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el producto (353 mg, 52%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (s, 4H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 161,91 (d, J_{CF=}243Hz), 135,41, 130,14 (d, J_{CF =}8Hz), 127,78 , 115,05 (d, J_{CF =}21Hz), 59,59, 59,52, EM (ES+) m/z: 178,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 0-F 1-Bencil-3,4-epoxipirrolina 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
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Se sintetizó según procedimientos publicados: documento EP0985664.
A una disolución de 1-bencil-3-pirrolina (5,0 g, 31,40 mmol) en metanol (20 ml) enfriado a 0ºC, se añadió agua (5 ml) y H_{2}SO_{4} al 96% (2 ml). Se agitó la disolución 5 min. y se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (10,0 g, 40,56 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 18 h. Se evaporó el metanol y se neutralizó la disolución acuosa con NaOH ac. al 10% hasta que el pH =7, La suspensión se extrajo con diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto puro (4,35 g, 80%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,49-7,23 (m, 5H), 3,81 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,23 (d, J=12Hz, 2H), 2,72 (d, J=12Hz, 2H).
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Ejemplo 0-G 1-((S)-1-feniletil)-3,4-epoxipirrolina 
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72 
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Se sintetizó según procedimientos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Syntetic Communications 34 (23), 4421-4430, 2004.
A una disolución de 1-((S)-alfa-metilbencil)-3-pirrolina (0,10 g, 0,57 mmol) en metanol (0,35 ml) enfriado a 0ºC, se añadió agua (0,046 ml) y H_{2}SO_{4} al 96% (0,038 ml). Se agitó la disolución 5 min. y se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,18 g, 0,75 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 18 h. Se evaporó el metanol y se neutralizó la disolución acuosa con NaOH ac. al 10% hasta que el pH=7, la suspensión se extrajo con diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto puro (0,10 g, 91%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,32-7,20 (m, 5H), 3,63 (dd, J_{1}=1,5, J_{2}=3,5Hz, 1H), 3,54 (dd, J_{1}=1,5, J_{2}=3,5Hz, 1H), 3,42 (d, J=11Hz, 1H), 3,40 (q, J=6,5Hz, 1H), 3,01 (d, J=11Hz, 1H), 2,47 (dd, J_{1}=1,5, J_{2}=11Hz, 1H), 2,27 (dd, J_{1}=1,5, J_{2}=11Hz, 1H), 1,35 (d, J=6,5Hz, 3H).
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Ejemplo 0-H 1-(terc-butoxicarbonil)-3,4-epoxipirrolina 
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73 
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Se sintetizó según procedimientos publicados: Organic & Biomolecular Chemistry 2004, 2 (17), 2418-2420.
A una disolución de 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolina (0,16 g, 0,94 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,46 g, 1,89 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 20 h. Se evaporó el diclorometano y el sólido blanco resultante se suspendió en dietil éter y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano:acetato de etilo (2:1), para dar el producto (65 mg, 28%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,78 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,71 (d, J_{1}=12,7Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,30 (dd, J_{1}=1,5Hz, J_{2}=6,5Hz, 1H), 3,27 (dd, J_{1}=1,5Hz, J_{2}=6,5Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
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Ejemplo 0-I 1-(fenilsulfonil)-3,4-epoxipirrolina
74
A una disolución de 1-fenilsulfonil-3-pirrolina (4,54 g, 21,69 mmol) en diclorometano (100 ml), se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (10,7 g, 43,46 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió diclorometano y la disolución se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:acetato de etilo (9:1), para dar el producto (3,52 g, 72%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 3,72 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,38 (d, J_{1}=12,7Hz, 2H).
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Ejemplo 0-J 1-(4-fluorobencil)-3,4-epoxipirrolina
75
A una disolución de 1-4-fluorobencil-3-pirrolina (105 mg, 0,59 mmol) en metanol (0,5 ml) enfriado a 0ºC, se añadió agua (0,1 ml) y H_{2}SO_{4} al 96% (0,040 ml). Se agitó la disolución 5 min. y se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (173 mg, 0,77 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 20 h. Se evaporó el metanol y se neutralizó la disolución acuosa con NaOH ac. al 10% hasta que el pH=7, la suspensión se extrajo con diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8% para dar el producto puro (71 mg, 62%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,26 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,16 (d, J=1^{1}Hz, 2H), 2,53 (d, J=1^{1}Hz, 2H). EM (ES+) m/z: 194,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1 (3,4-trans)-1-bencil-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirrolidin-3-ol
76
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (90 mg, 0,51 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (102 mg, 0,77 mmol), LiClO_{4} (111 mg, 1,02 mmol) y acetonitrilo (4 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (76 mg, 48%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,32 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,66 (Sistema AB, 2H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,13 (t, J=8Hz, 1H), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,79 (d, J=10 Hz, 1H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,60 (sa, 1H), 2,28 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,93, 134,14, 128,86, 128,53, 128,24, 127,11, 126,53, 126,17, 125,58, 74,58, 74,07, 62,21, 60,17, 57,26, 54,56, 48,92, 28,75, EM (EI+) m/z: 308,1 (M^{+}).
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Ejemplo 2 (3,4-trans)-1-bencil-4-morfolinopirrolidin-3-ol
77
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (90 mg, 0,51 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (67 mg, 0,77 mmol), LiClO_{4} (111 mg, 1,02 mmol) y acetonitrilo (4 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (55 mg, 41%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,57 (Sistema AB, 2H), 3,02 (t, J=8Hz, 1H), 2,77 (d, J=10 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,19 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,73, 128,85, 128,27, 127,19, 74,79, 74,04, 66,65, 62,21, 60,15, 56,92, 52,14, EM (EI+) m/z: 262,1 (M^{+}).
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Ejemplo 3 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol
78
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (60 mg, 0,34 mmol), 2-metil-3-(piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (128 mg, 0,44 mmol), LiClO_{4} (74 mg, 0,68 mmol) y acetonitrilo (3 ml). Tiempo de reacción: 18 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:2-propanol 30%, dio el producto (30 mg, 22%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,27 (dd, J_{1}=1,5Hz, J_{2}=4,5Hz, 1H), 7,89 (dd, J_{1}=1,5Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (dd, J_{1}=4,5Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,35 (d, J=10Hz, 1H), 2,90-2,76 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,83 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 152,40, 148,21, 142,54, 137,85, 134,67, 128,87, 128,31, 127,21, 126,08, 117,73, 74,58, 74,33, 62,25, 60,18, 57,24, 53,93, 52,11, 51,16, 29,99, 15,78, EM (EI+) m/z: 392,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 4 (3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol
79
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (90 mg, 0,51 mmol), 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-1-amina (153 mg, 0,61 mmol), LiClO_{4} (111 mg, 1,02 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:2-propanol 30%, dio el producto (100 mg, 45%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (m, 5H), 2,59 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,76 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 147,49, 147,14, 138,35, 128,70, 128,18, 126,98, 126,08, 111,36, 109,43, 76,6, 66,91, 61,11, 60,10, 59,31, 56,37, 55,86, 55,69, 50,89, 46,84, 28,53, 27,28, EM (EI+) m/z: 426,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 5 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol
80
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (260 mg, 1,48 mmol), 2-(piperidin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (444 mg, 1,92 mmol), LiClO_{4} (317 mg, 2,92 mmol) y acetonitrilo (20 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (430 mg, 71%) como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,58 (Sistema AB, 2H), 3,20 (d, J=10Hz, 1H), 3,02 (t, J=8z, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,80-2,65 (m, 5H), 2,36 (d, J=7Hz, 2H), 2,29 (t, J=9Hz, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,35 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,87, 134,84, 134,32, 128,79, 128,52, 128,19, 127,07, 126,42, 125,94, 125,44, 74,77, 74,01, 64,22, 62,03, 60,06, 56,60, 52,52, 51,41, 51,17, 33,21, 30,29, 28,98, EM (EI+) m/z: 406,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 6 1-(4-(6-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona 
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81 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (125 mg, 0,71 mmol), 1-(4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona (140 mg, 0,52 mmol), LiClO_{4} (151 mg, 1,42 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (180 mg, 62%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,11 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 4,27 (m, 1H), 3,87 (sa, 1H), 3,62 (Sistema AB, 2H), 3,85 (Sistema AB, 2H), 3,12 (t, J=8Hz, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,33 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 196,78, 164,54, 158,04, 155,47, 144,53, 137,63, 130,63, 129,84, 128,95, 128,26, 127,28, 119,88, 117,42, 74,68, 73,68, 62,27, 60,12, 57,21, 50,78, 48,10, 31,71, 26,27, EM (EI+) m/z: 444,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 7 1-(1-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H -benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona 
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82 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (787 mg, 4,49 mmol), 1-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona (820 mg, 3,53 mmol), LiClO_{4} (947 mg, 8,90 mmol) y acetonitrilo (20 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (1,2 g, 83%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,07 (t, J=7,5Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (t, J=8Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 5H), 2,33 (sa, 1H), 2,25 (t, 8Hz, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,82 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 152,97, 138,01, 129,00, 128,89, 128,30, 127,19, 124,70, 123,06, 122,62, 114,31, 74,66, 74,40, 67,02, 62,24, 60,20, 57,24, 56,80, 52,35, 51,41, 28,16, EM (EI+) m/z: 408,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 8 (3,4-trans)-1-bencil-4-(2-(4-fenoxifenilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)pirrolidin-3-ol 
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83 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (41 mg, 0,23 mmol), N-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (82 mg, 0,25 mmol), LiClO_{4} (50 mg, 0,46 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (78 mg, 68%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, J=9Hz, 2H), 7,31 (m, 7H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (t, J=7,5Hz, 1H), 6,99 (d, J=9Hz, 4H), 4,26 (m, 1H), 3,62 (Sistema AB, 2H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,14 (t, J=8Hz, 1H), 3,07 (sa, 1H), 3,00-2,79 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,31 (t, 8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 164,47, 158,87, 158,05, 155,71, 151,79, 137,68, 135,54, 129,63, 128,92, 128,41, 127,34, 122,75, 120,72, 119,90, 118,58, 118,12, 74,95, 73,95, 62,30, 60,23, 57,51, 50,83, 48,41, 31,86, EM (EI+) m/z: 494,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9 (3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol 
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84 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (253 mg, 1,44 mmol), 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-1-amina (302 mg, 1,58 mmol), LiClO_{4} (307 mg, 2,88 mmol) y acetonitrilo (12 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (260 mg, 49%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,27 (m, 5H), 7,10 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,55 (Sistema AB, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (t, J=6Hz, 2H), 2,70 (m, 5H), 2,56 (m, 3H), 2,37 (sa, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,77 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138,46, 134,72, 134,30, 128,90, 128,65, 128,25, 127,06, 126,59, 126,16, 125,63, 76,7, 67,00, 61,18, 60,23, 59,23, 56,63, 56,27, 50,89, 46,99, 29,14, 27,25, EM (EI+) m/z: 366,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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85 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (284 mg, 1,62 mmol), 4-metoxi-2-(piperazin-1-il)pirimidina (346 mg, 1,78 mmol), LiClO_{4} (345 mg, 3,24 mmol) y acetonitrilo (18 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (377 mg, 63%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,04 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,06 (t, J=8Hz, 1H), 2,97 (sa, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,27 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 169,87, 161,64, 157,84, 137,93, 128,91, 128,31, 127,28, 96,67, 74,79, 74,55, 62,32, 60,23, 57,34, 52,91, 51,68, 43,51, EM (EI+) m/z: 370,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 (3,4-trans)-1-bencil-4-(2,3,8,8a-tetrahidrociclopenta[ij]isoquinolin-1(7H)-il)pirrolidin-3-ol 
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86 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (85 mg, 0,48 mmol), 1,2,3,7,8,8a-hexahidrociclopenta[ij]isoquinolina (85 mg, 0,53 mmol), LiClO_{4} (103 mg, 0,97 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (87 mg, 54%) como un aceite marrón (mezcla de dos diastereómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 10H), 7,08 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (Sistema AB, 2H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,97-2,73 (m, 8H), 2,72-2,44 (m, 9H), 1,79 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 141,91, 141,76, 141,74, 141,64, 138,38, 137,65, 131,79, 131,62, 128,94, 128,74, 128,36, 128,35, 127,58, 127,38, 127,25, 127,14, 124,68, 124,67, 121,77, 121,65, 73,97, 70,68, 70,11, 69,93, 65,93, 65,48, 62,25, 60,86, 60,35, 60,10, 57,12, 51,17, 48,07, 46,99, 35,40, 34,77, 30,46, 30,39, 27,80, 27,70, EM (EI+) m/z: 335,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 12 4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
87
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (90 mg, 0,51 mmol), 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo (124 mg, 0,66 mmol), LiClO_{4} (109 mg, 1,02 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (115 mg, 62%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,14 (m, 1H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,00 (t, J=8z, 1H), 2,89 (sa, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (t, J=8Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 154,54, 137,75, 128,78, 128,17, 127,07, 79,56, 74,24, 74,09, 62,13, 60,11, 56,92, 51,28, 43,25, 28,28, EM (EI+) m/z: 362,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 13 4-((3,4-trans)-4-hidroxi-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
88
A partir de 1-fenilsulfonil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,44 mmol), 1-piperazin-carboxilato de terc-butilo (107 mg, 0,57 mmol), LiClO_{4} (94 mg, 0,88 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente hexano:acetato de etilo 1:1 a 1:3, dio el producto (84 mg, 46%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (t, J=5Hz, 4H), 3,09 (dd, J_{1}=5Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 3,00 (dd, J_{1}=7Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,41 (s, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 154,66, 135,39, 133,11, 129,23, 127,73, 80,01, 72,09, 71,06, 54,31, 50,63, 48,91, 43,05, 28,41, EM (EI+) m/z: 412,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 14 (3,4-trans)-4-morfolino-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol
89
A partir de 1-fenilsulfonil-3,4-epoxipirrolina (40 mg, 0,17 mmol), morfolina (20 mg, 0,23 mmol), LiClO_{4} (38 mg, 0,35 mmol) y acetonitrilo (4 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (26 mg, 47%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,82 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,63 (t, J=4Hz, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (dd, J_{1}=4,5Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 3,06 (dd, J_{1}=7,3Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 2,76 (m, ^{1}H), 2,54 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,25 (sa, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,73, 133,08, 129,24, 127,87, 72,24, 71,55, 66,73, 54,35, 51,40, 48,65, EM (EI+) m/z: 313,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 15 (3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-(fenilsulfonil)pirrolidin-3-ol
90
A partir de 1-fenilsulfonil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,44 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (77 mg, 0,57 mmol), LiClO_{4} (94 mg, 0,88 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (115 mg, 72%) como un aceite marrón claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,58 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,61 (Sistema AB, 2H), 3,53 (dd, J_{1}=7,5Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 3,40 (dd, J_{1}=7Hz, J_{2}=10Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,62 (m, H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,32, 133,82, 133,08, 129,20, 128,68, 127,78, 126,65, 126,48, 125,84, 72,30, 70,84, 54,32, 53,77, 48,88, 48,22, 28,83, EM (EI+) m/z: 359,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 16 (3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1((S)-1-feniletil)pirrolidin-3-ol
91
A partir de 1-((S)-1-feniletil)-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,52 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (110 mg, 0,79 mmol), LiClO_{4} (114 mg, 1,05 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (90 mg, 53%) como un sólido blanco (mezcla de dos diastereómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,33 (m, 8H), 7,26 (m, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,01 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,70 (Sistema AB, 2H), 3,62 (Sistema AB, 2H), 3,22 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 2,75 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,31 (t, J=8Hz, 1H), 2,18 (t, J=8Hz, 1H), 1,41 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 144,04, 143,77, 134,12, 134,11, 134,00, 133,95, 128,57, 128,53, 128,42, 128,39, 127,19, 127,15, 126,57, 126,55, 126,24, 126,20, 125,66, 125,61, 74,63, 74,17, 73,78, 73,65, 65,41, 65,26, 60,97, 60,75, 56,48, 55,64, 54,65, 54,49, 49,08, 48,85, 28,80, 22,22, 22,04, EM (EI+) m/z: 322,2 (M^{+}).
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Ejemplo 17 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
92
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (103 mg, 0,59 mmol), 1-bencilpiperazina (128 mg, 0,70 mmol), LiClO_{4} (125 mg, 1,18 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 3 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (107 mg, 52%) con un sólido marrón. P.f. 102-103ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 8H), 7,25 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,03 (t, J=8z, 1H), 2,76 (d, J=10Hz, 1H), 2,69 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 2,62 (dd, J_{1}=6Hz, J_{2}=10Hz, 2H), 2,48 (sa, 8H), 2,19 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,91, 137,74, 129,11, 128,82, 128,20, 128,10, 127,07, 126,96, 74,55, 74,18, 62,90, 62,27, 60,19, 57,21, 52,66, 51,53, EM (EI+) m/z: 352,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 18 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
93
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (106 mg, 0,60 mmol), 1-fenilpiperazina (119 mg, 0,72 mmol), LiClO_{4} (129 mg, 1,21 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 3 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (74 mg, 36%) como un sólido marrón. P.f. 120-123ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,20 (t, J=5z, 4H), 3,08 (t, J=8Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,68-2,56 (m, 3H), 2,22 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 151,38, 138,24, 129,15, 128,84, 128,34, 127,21, 119,82, 116,02, 74,93, 74,79, 62,45, 60,19, 57,54, 51,79, 48,97, EM (EI+) m/z: 338,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 19 2-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)acetato de etilo
94
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (113 mg, 0,64 mmol), piperzinacetatotato de 1-etilo (140 mg, 0,77 mmol), LiClO_{4} (140 mg, 1,28 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (84 mg, 37%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,18 (q, J=7Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,57 (Sistema AB, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,02 (t, J=8z, 4H), 2,76 (d, J=10Hz, 1H), 2,70 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=7,5Hz, 1H), 2,62 (m, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,19 (t, J=8Hz, 1H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138,06, 128,85, 128,35, 127,19, 74,76, 74,55, 62,32, 60,89, 60,18, 59,45, 57,31, 52,85, 51,40, 14,24, EM (EI+) m/z: 348,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 20 (4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona 
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95 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (253 mg, 1,44 mmol), 1-benzoilpiperazina (330 mg, 1,73 mmol), LiClO_{4} (308 mg, 2,89 mmol) y acetonitrilo (10 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (317 mg, 60%) como un sólido marrón. P.f. 130-134ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,38 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 4,14 (m, 1H), 3,84 (sa, 1H), 3,71 (sa, 1H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,42 (sa, 2H), 3,00 (t, J=8Hz, 1H), 2,71 (sa, 1H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,19 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 170,29, 138,00, 135,60, 129,72, 128,82, 128,47, 128,35, 127,24, 127,06, 74,47, 74,45, 62,27, 60,12, 57,16, 47,50, 42,00, EM (EI+) m/z: 366,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 21 4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de etilo 
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96 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (122 mg, 0,69 mmol), 1-piperazin carboxilato de etilo (133 mg, 0,83 mmol), LiClO_{4} (151 mg, 1,39 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (90 mg, 39%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (q, J=7Hz, 2H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,00 (t, J=8Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,67 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,18 (t, J=8Hz, 1H), 1,24 (t, J=7Hz, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,99, 128,90, 128,41, 127,28, 74,59, 74,55, 62,35, 61,42, 60,20, 57,35, 51,41, 43,45, 14,65, EM (EI+) m/z: 334,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22 4-((3,4-trans)-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
97
A partir de 4-fluoro-1-bencil-3,4-epoxipirrolina (55 mg, 0,28 mmol), 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (69 mg, 0,37 mmol), LiClO_{4} (61 mg, 0,57 mmol) y acetonitrilo (3 ml). Tiempo de reacción: 8 horas. Purificación por cristalización de diclorometano:hexano dio el producto (58 mg, 53%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,52 (Sistema AB, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,99 (t, J=8Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,66 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,17 (t, J=8Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 162,40 (d, J_{CF =}244Hz), 154,66, 133,95, 130,24 (d, J_{CF =}8Hz), 115,10 (d, J_{CF =}21H z), 79,69, 74,69, 74,59, 64,64, 62,19, 59,33, 57,29, 51,48, 44,02, 28,37, EM (EI+) m/z: 380,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
98
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (116 mg, 0,66 mmol), 1-metilpiperazina (80 mg, 0,79 mmol), LiClO_{4} (141 mg, 1,33 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, dio el producto (103 mg, 56%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,16 (m, 1H), 3,57 (Sistema AB, 2H), 3,04 (t, J=8Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (sa, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (t, J=8Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 137,74, 128,83, 128,30, 127,13, 74,96, 74,74, 62,45, 60,17, 57,61, 54,95, 51,72, 46,01, EM (EI+) m/z: 276,2.
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Ejemplo 24 4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1-bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
99
A una disolución de 4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,07 g, 14,02 mmol), 4-dimetilaminopiridina (171 mg, 1,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,43 g, 42 mmol) en diclorometano (200 ml) enfriado a 0ºC, se añadió cloruro de acetilo (1,68 g, 21,03 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas aumentando la temperatura lentamente desde 0ºC hasta t.a. Se añadió diclorometano adicional y la disolución se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (5,4 g, 95%) como un aceite marrón claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 5H), 5,12 (m, 1H), 3,57 (Sistema AB, 2H), 3,41 (sa, 4H), 3,05 (t, J=8Hz, 1H), 2,97 (td, J_{1}=3Hz, J_{2}=8Hz, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,25 (t, J=8Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). EM (EI+) m/z: 404,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 25 Acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
100
A una disolución de 4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1-bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 6,19 mmol) en dioxano (18 ml) se añadió una disolución de HCl 4,0M en dioxano (30 ml, 120 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 5 horas. La suspensión obtenida se concentró hasta sequedad y el residuo se trituró con diclorometano. El sólido amarillo obtenido se filtró para dar el producto (2,3 g, 93%) como triclorhidrato.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 5,70 (m, 1H), 4,60 (Sistema AB, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,56 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 171,40, 132,07, 131,43, 130,84, 130,51, 72,38, 68,34, 60,14, 53,73, 43,28, 20,77, EM (EI+) m/z: 304,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 26 4-((3,4-trans)-4-acetoxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
101
Una disolución de 4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1-bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,9 g, 7,18 mmol) en metanol (110 ml) se purgó con argón, y se añadió Pd/C al 10% (1,2 g). La mezcla se volvió a purgar con argón y después con hidrógeno. Se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La suspensión se purgó con argón, se filtró sobre celita y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado hasta sequedad para dar el producto (2,1 g, 93%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,18 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,64 (sa, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 170,35, 154,56, 79,67, 77,55, 72,10, 53,34, 51,43, 50,29, 43,31, 28,37, 21,13.
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Síntesis de piperazin-sulfonamidas A) Acetato de trans-1-bencil-4-(4-(aril sulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo (diclorhidrato) 
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102 
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Se disolvieron triclorhidrato de acetato de trans-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo (0,25 mmol, 1 eq.), cloruro de arilsulfonilo (0,28 mmol, 1,1 eq) y N,N'-diisopropiletilamina (1,5 mmol, 6 eq)) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se lavó con agua la disolución resultante (3 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó la base en acetato de etilo (1-2 ml) o se cristalizó como un clorhidrato con una mezcla de acetato de etilo y una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol. Una vez que cristalizó, se recogió el producto por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (rendimiento: 70-80%).
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Ejemplo 27 Acetato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
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103 
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^{1}H RMN (300 MHz, DEMO-D6) \delta ppm 1,98 (s, 3 H) 2,13 (m, 6 H) 2,57 - 2,72 (m, 6 H) 2,81 (m, 1 H) 3,48 (m, 2 H) 4,81 (m, 1 H) 7,26 (m, 5 H) 7,37 (m, 6 H) 7,61 (t, J=7,62 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=7,47 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,76 Hz, 1 H).
EM (APCl (M+H)^{+}): 520.
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B)trans-1-Bencil-4-(4-(arilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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104
Se suspendió acetato de trans-1-bencil-4-(4-(arilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo (0,24 mmol, 1 eq.) en
NaOH al 10% ac. (24 mmol, 100 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, se trató el aceite obtenido con 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol, se cristalizó, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un sólido blanco identificado como el pirrolidin-3-ol correspondiente (rendimiento: 60-80%).
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Ejemplo 28 Diclorhidrato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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105 
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^{1}H RMN (400 MHz, METANOL-d4) \delta ppm 3,08 (m., 2 H) 3,21 (m, 2 H) 3,54 (m, 2 H) 3,54 (m, 4 H) 3,65 (m, 2 H) 3,86 (m, 1 H) 4,46 (d, J=4,30 Hz, 2 H) 4,75 (m, 1 H) 7,48-7,56 (m, 6 H) 7,65 (m, 2 H) 8,07 (d, J=7,42 Hz, 1 H).
EM (APCl (M+H)^{+}): 436.
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Ejemplo 29 (3,4-trans)-1-bencil-4-(fenilamino)pirrolidin-3-ol 
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106
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (168 mg, 0,95 mmol), anilina (135 mg, 1,43 mmol) y LiClO_{4} (204 mg, 1,91 mmol), no se usó disolvente. Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (77 mg, 30%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 7,31 (m, 5H), 7,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 6,72 (t, J=7,5Hz, 1H), 6,66 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,67 (Sistema AB, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,28 (m, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 3 (ppm) 147,05, 138,04, 129,37, 128,88, 128,49, 127,32, 117,87, 113,54, 76,65, 61,80, 61,20, 59,88, 59,48, EM (EI^{+}) m/z: 269,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30 (3,4-trans)-1-bencil-4-(bencilamino)pirrolidin-3-ol
107
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (108 mg, 0,61 mmol), bencilamina (100 mg, 0,92 mmol), LiClO_{4} (131 mg, 1,23 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (85 mg, 49%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 7,30 (m, 10H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,60 (Sistema AB, 2H), 3,15 (td, J_{1}=2,5Hz, J_{Z}= 7Hz, 11-1), 3,08 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,27 (sa, 2H), 2,18 (m, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 139,76, 138,20, 128,87, 128,52, 128,29, 127,19, 77,06, 66,40, 61,12, 60,12, 59,41, 52,41, EM (EI+) m/z: 283,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 31 (3R,4R)-1-bencil-4-(octilamino)pirrolidin-3-ol
108
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), octilamina (112 mg, 0,85 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 7 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (100 mg, 57%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3 (ppm) 7,31 (m, 5H), 4,04 (m, 1H), 3,60 (Sistema AB, 2H), 3,11 (td, J,=2,5Hz, JZ= 7Hz, 1H), 3,03 (m, IH), 2,97 (sa, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,26 (m, 12H), 0,87 (t, J=7Hz, 3H). ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 138,23, 128,82, 128,27, 127,10, 76,61, 67,05, 60,96, 60,11, 58,93, 48,19, 31,82, 29,83, 29,41, 29,20, 27,30, 22,66, 14,10.
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Ejemplo 32 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metoxibencilamino)pirrolidin-3-ol 
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109 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (304 mg, 1,73 mmol), 4-metoxibencilamina (285 mg, 2,08 mmol), LiClO_{4} (369 mg, 3,47 mmol) y acetonitrilo (15 ml). Tiempo de reacción: 10 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 7,30 (m, 5H), 7,21 (d AB, 2H), 6,83 (d AB, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (Sistema AB, 2H), 3,16 (td, J_{1}=2,5Hz, J_{Z}= 7Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,22 (m, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 158,82, 137,95, 131,48, 129,49, 128,86, 128,29, 127,17, 113,88, 76,77, 66,17, 60,93, 60,03, 59,04, 55,26, 51,63.
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Ejemplo 33 (3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol 
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110 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (307 mg, 1,75 mmol), butilamina (154 mg, 2,10 mmol), LiClO_{4} (372 mg, 3,50 mmol) y acetonitrilo (15 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (76 mg, 17%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 7,31 (m, 5H), 3,98 (m, 1H), 3,59 (Sistema AB, 2H), 3,08 (td, J_{I}=2,5Hz, J_{Z}= 7Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, J=7Hz, 3H). ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 138,36, 128,88, 128,28, 127,11, 76,88, 67,11, 61,09, 60,11, 59,29, 48,05, 32,20, 20,45, 13,93.
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Ejemplo 34 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
111 
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Ejemplo 35 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
112 
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Ejemplo 36 (3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol
113
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (90 mg, 0,51 mmol), piperidina (65 mg, 0,77 mmol), LiClO_{4} (111 mg, 1,02 mmol) y acetonitrilo (4 ml). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, dio el producto (64 mg, 48%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,17 (m, 1H), 3,56 (Sistema AB, 2H), 3,03 (t, J=8Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,53 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,18 (t, J=8Hz, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 8 (ppm) 138,02, 128,86, 128,21, 127,04, 75,31, 74,34, 62,23, 60,21, 57,20, 52,83, 25,60, 24,22, EM (EI+) m/z: 260,1 (M^{+}).
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Ejemplo 37 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-3-ol 
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114 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (121 mg, 0,69 mmol), p-anisidina (129 mg, 1,04 mmol) y LiClO_{4} (148 mg, 1,39 mmol), no se usó disolvente. Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (106 mg, 51%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 7,31 (m, 5H), 6,78 (d AB, 2H), 6,62 (d AB, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,64 (Sistema AB, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,25 (m, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 141,18, 137,99, 128,77, 128,41, 127,26, 114,95, 114,82, 76,55, 62,62, 61,14, 59,82, 59,50, 55,75, EM (EI+) m/z: 299,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 38 4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-ilamino)benzoato de metilo 
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115 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (126 mg, 0,72 mmol), 4-aminobenzoato de metilo (163 mg, 1,07 mmol), LiClO_{4} (153 mg, 1,43 mmol) y acetonitrilo (5 ml). Tiempo de reacción: 48 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente diclorometano a diclorometano:metanol al 10%, dio el producto (80 mg, 34%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 7,85 (d AB, 2H), 7,31 (m, 5H), 6,61 (d AB, 2H), 4,28 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,67 (Sistema AB, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,34 (m, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): S (ppm) 167,33, 137,93, 131,66, 128,84, 128,46, 127,39, 118, 99, 112,26, 76,59, 61,30, 61,26, 59,77, 59,11, 51,58, EM (EI+) m/z: 327,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
116 
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Ejemplo 40 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
117 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
118
Ejemplo 42 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
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Ejemplo 43 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
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Ejemplo 44 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Ejemplo 45 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 46 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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123 
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Ejemplo 47 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
124
Ejemplo 48 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
127
Ejemplo 51 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
128 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
129
EM (APCl (M+H^{+})): 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
130
^{1}H RMN (400 MHz, METANOL-d_{4}) \delta ppm 2,08 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 2H), 3,03 (sa, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,53 (d, J=13,29 Hz, 2H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,46 (d, J=5,47 Hz, 2H), 5,51-5,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,48-7,56 (m, 5H), 7,79 (s, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (APCl (M+H^{+})): 464.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (APCl (M+H^{+})): 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, METANOL-d_{4}) \delta ppm 2,09 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,13 (d, J=7,03 Hz, 2H), 3,22 (sa, 6H), 3,54 (d, J=12,90 Hz, 2H), 3,67 (sa, 1H), 3,90 (dd, J=12,90 Hz, 3H), 4,47 (d, J=4,30 Hz, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 5H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,42 Hz, 2H).
EM (APCl (M+H^{+})): 458.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 57 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (APCl (M+H^{+})): 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Diclorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (APCl (M+H^{+})): 416.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (APCl (M+H^{+})): 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
137
^{1}H RMN (400 MHz, METANOL-d_{4}) \delta ppm 2,09 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,43 (sa, 4H), 3,52 (d, J=13,29 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,88 (dd, J=12,90, 6,64 Hz, 2H), 4,46 (d, J=5,08 Hz, 2H), 5,56 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 5H), 7,63-7,73 (m, 3H), 8,05 (d, J=7,82 Hz, 1H), 8,24 (d, J=7,82 Hz, 2H), 8,70 (d, J=8,60 Hz, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
138
EM (APCl (M+H^{+})): 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
139
EM (APCl (M+H^{+})): 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
140
EM (APCl (M+H^{+})): 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
141
EM (APCl (M+H^{+})): 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
142
EM (APCl (M+H^{+})): 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
143
EM (APCl (M+H^{+})): 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
144
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,12 (sa, 4H), 3,30-4,01 (sa, 9H), 4,36 (sa, 2H), 4,57 (sa, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,50-7,67 (m, 4H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,00 (dd, J=7,32, 2,20 Hz, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
145
EM (APCl (M+H^{+})): 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
146
EM (APCl (M+H^{+})): 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
147
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,52 (s, 3H), 3,28 (sa, 6H), 3,47 (sa, 2H), 3,67 (sa, 2H), 4,01 (d, J=7,18 Hz, 3H), 4,36 (sa, 2H), 4,61 (sa, 1H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,50-7,63 (m, 5H).
EM (APCl (M+H^{+})): 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
148
EM (APCl (M+H^{+})): 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
149
EM (APCl (M+H^{+})): 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
150
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,07 (dd, J=8,72, 7,40 Hz, 1H), 2,28-2,46 (m, 5H), 2,53 (sa, 2H), 2,70 (t, J=8,06 Hz, 1H), 2,82 (sa, 4H), 3,38 (d, J=13,04 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,04 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,85 (d, J=5,42 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,60-7,76 (m, 5H).
EM (APCl (M+H^{+})): 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
151
EM (APCl (M+H^{+})): 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
152
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,00 (s, 3H), 2,75 (sa, 2H), 2,81 (sa, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,25 (sa, 2H), 3,55 (m, 3H), 4,29 (sa, 2H), 5,24 (sa, 1H), 7,39-7,56 (m, 7H), 7,77 (m, 2H), 11,49 (sa, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 462.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
153
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,23 (sa, 7H), 3,44 (m, 6H), 4,35 (sa, 2H), 4,60 (sa, 1H), 7,37-7,60 (m, 7H), 7,78 (m, 2H), 11,36 (sa, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo
154
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,23 (sa, 7H), 3,44 (m, 6H), 4,35 (sa, 2H), 4,60 (sa, 1H), 7,37-7,60 (m, 7H), 7,78 (m, 2H), 11,36 (sa, 1H).
EM (APCl (M+H^{+})): 420.
[\alpha]^{20}_{D} + 4,1º (c = 1, DMF).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol
155
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazina (98 mg, 0,42 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 16 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (80 mg, 49%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (m, 5H), 7,18 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,75 (sistema AB, 2H), 3,54 (sistema AB, 2H), 3,17 (sa, 1H), 2,99 (t, J=8 Hz, 1H), 2,75-2,51 (m, 8H), 2,43 (sa, 2H), 2,18 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 161,97 (d, J_{CF}=248 Hz), 137,97, 136,60 (d, J_{CF}=6 Hz), 129,03 (d, J_{CF}=10 Hz), 128,85, 128,21, 127,08, 125,32 (d, J_{CF}=3 Hz), 123,46 (d, J_{CF}=18 Hz), 125,32 (d, J_{CF}=24 Hz), 74,57, 74,27, 62,19, 60,12, 57,24, 52,22, 52,09, 51,53. HR-EM calc. para M+H: 404,1905, observ.: 404,1891.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
156
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(3,4-diclorobencil)piperazina (105 mg, 0,42 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 16 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (86 mg, 49%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,42 (t, J=2 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8 Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,14 (dd, J_{1}=2 Hz, J_{2}=8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,56 (sistema AB, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,15 (sa, 1H), 3,01 (t, J=8 Hz, 1H), 2,77-2,58 (m, 5H), 2,46 (sa, 6H), 2,19 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138,52, 132,23, 130,85, 130,69, 130,11, 128,85, 128,25, 127,12, 74,63, 74,32, 62,23, 61,56, 60,18, 57,25, 52,67, 51,52. HR-EM calc. para M+H: 420,1609, observ.: 420,1609.
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Ejemplo 80 (3,4-trans)-1-bencil-4-(hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(furan-2-il)metanona 
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157
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(2-furoil)piperazina (87 mg, 0,47 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (64 mg, 38%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,97 (d, J=3 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,55 (sistema AB, 2H), 3,16 (sa, 1H), 2,98 (t, J=8 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 158,92, 147,82, 143,62, 137,83, 128,84, 128,29, 127,17, 116,40, 111,21, 74,19, 74,17, 62,19, 60,16, 77,02, 51,56. HR-EM calc. para M+H: 356,1974, observ.: 356,1987.
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Ejemplo 81 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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158 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-etilpiperazina (55 mg, 0,47 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (32 mg, 23%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (m, 5H), 4,16 (m, 1H), 3,56 (sistema AB, 2H), 3,15 (sa, 1H), 3,00 (t, J=8 Hz, 1H), 2,78-2,58 (m, 5H), 2,48 (m, 6H), 2,40 (c, J=7 Hz, 2H), 2,22 (c, J=8 Hz, 1H), 1,07 (t, J=7 Hz, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 138,06, 128,82, 128,22, 127,08, 74,72, 74,30, 62,31, 62,14, 52,27, 52,50, 52,15, 51,59, 11,77. HR-EM calc. para M+H: 290,2232, observ.: 290,2228.
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Ejemplo 82 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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159 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(2-metoxifenil)piperazina (93 mg, 0,47 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (100 mg, 39%) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,29 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,09 (m, 5H), 3,02 (sa, 1H), 2,79 (m, 4H), 2,67 (m, 3H), 2,27 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 152,18, 141,1, 137,98, 128,85, 128,23, 127,10, 122,89, 120,95, 118,06, 111,10, 74,81, 74,42, 62,26, 62,18, 57,26, 51,88, 50,35. HR-EM calc. para M+H: 368,2338, observ.: 368,2348.
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Ejemplo 83 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
160
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(4-fluorofenil)piperazina (94 mg, 0,51 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (80 mg, 41%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,29 (m, 5H), 6,94 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,56 (sistema AB, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (t, J=8 Hz, 1H), 2,72 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,25 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 157,19 (d, J_{CF}=238 Hz), 147,77, 137,89, 128,90, 128,30, 127,21, 117,66 (d, J_{CF}=8 Hz), 115,44 (d, J_{CF}=22 Hz), 74,53, 74,40, 62,29, 60,16, 57,20, 51,60, 49,83. HR-EM calc. para M+H: 356,2138, observ.: 356,2137.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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161
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(2-clorofenil)piperazina (102 mg, 0,43 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 16 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (51 mg, 32%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,36 (t, J_{1}=7,8 Hz, J_{2}=1,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,21 (dt, J_{1}=8 Hz, J_{2}=1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J_{1}=8 Hz, J_{2}=1,5 Hz, 1H), 6,97 (dt, J_{1}=7,8 Hz, J_{2}=1,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,29 (m, 5H), 2,99 (sa, 1H), 2,79 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 2,26 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 149,07, 137,89, 130,55, 128,86, 128,72, 128,22, 127,52, 127,15, 123,66, 120,25, 74,76, 74,46, 62,31, 60,19, 57,32, 50,93. HR-EM calc. para M+H: 372,1844, observ.: 372,1843.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
162 
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Ejemplo 86 (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol
163 
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Ejemplo 87 1-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)metanona
164
A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (148 mg, 0,84 mmol), 1-acetilpiperazina (131 mg, 1,01 mmol), LiClO_{4} (183 mg, 1,69 mmol) y acetonitrilo (7 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (42 mg, 17%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,29 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,56 (sistema AB, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,99 (t, J=8 Hz, 1H), 2,78-2,58 (m, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,20 (t, J=8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 168,92, 137,82, 128,30, 127,21, 74,28, 74,26, 62,22, 60,12, 57,12, 51,76, 51,15, 46,04, 41,16, 21,21. EM(ES+) 304,2 (M+H).
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Ejemplo 88 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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165 
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A partir de 1-bencil-3,4-epoxipirrolina (100 mg, 0,57 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (112 mg, 0,47 mmol), LiClO_{4} (121 mg, 1,14 mmol) y acetonitrilo (6 ml). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 8%, proporcionó el producto (42 mg, 17%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J_{1}=9 Hz, 1H), 6,93 (d, J_{1}= 2,28 Hz, 1H), 6,72 (dt, J_{1}=9 Hz, J_{2}=2,8 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,58 (sistema AB, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,05 (t, J=8 Hz, 1H), 2,79-2,62 (m, 5H), 2,56 (m, 2H), 2,23 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 150,48, 137,83, 132,70, 130,35, 128,88, 128,28, 127,21, 122,12, 116,98, 115,11, 74,41, 62,27, 60,16, 57,17, 51,27, 48,37. HR-EM calc. para M+H: 406,1453, observ.: 406,1443.
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Ejemplo 89 (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol 
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166 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató terc-butil-4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidina-3-il)piperazina-1-carboxilato (115 mg, 0,31 mmol) con una solución de HCl 4,0 M en dioxano (3 ml) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 4 horas. Se añadió diclorometano y la solución orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando el producto (80 mg, 96%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta (ppm) 7,30 (m, 5H), 4,16 (m, 1H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,02 (t, J=8 Hz, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,75-2,55 (m, 5H), 2,46 (m, 2H), 2,29 (t, J=8 Hz, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 139,00, 129,94, 129,13, 128,09, 74,92, 74,19, 62,90, 61,08, 58,04, 53,14, 48,74. HR-EM calc. para M+H: 262.
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Ejemplo 90 (3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (3,4-trans)-terc-butilo
167
A partir de 1-terc-butoxicarbonil-3,4-epoxipirrolina (62 mg, 0,33 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (69 mg, 0,50 mmol), LiClO_{4} (72 mg, 0,66 mmol) y acetonitrilo (3 ml). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 5%, proporcionó el producto (57 mg, 53%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,1 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,79 (sistema AB, 2H), 3,70 (sa, 2H), 3,33 (sa, 1H), 3,17 (sa, 1H), 3,01 (sa, 1H), 2,88 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) 154,41, 134,17, 133,98, 128,59, 126,30, 125,73, 76,67, 72,19, 69,90, 53,62, 52,00, 48,19, 46,78, 28,93, 28,44. EM (EI+) m/z: 318,2 (M^{+}).
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Actividad biológica
Se probaron algunos compuestos representativos de la invención para ver su actividad como inhibidores de sigma (sigma-1). Se siguió el siguiente protocolo:
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Sigma-1
La preparación de la membrana cerebral y los ensayos de unión para el receptor \sigma1 se realizaron según se describe en (DeHaven-Hudkins et al., 1992, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378,) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH = 7,4, con un homogeneizador Kinematica Politron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 g durante 10 min a 4ºC y se recogieron los sobrenadantes y se volvieron a centrifugar a 48000 g durante 15 min a 4ºC. El sedimento se resuspendió en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubó a 37ºC durante 30 min y se centrifugó a 48000 g durante 20 min a 4ºC. Después de esto, el sedimento se resuspendió en tampón Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7,4) y se almacenó en hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contenía 10 \mul de [^{3}H](+)-pentazocina (concentración final de 0,5 nM), 900 \mul de la suspensión de tejido hasta un volumen final de ensayo de 1 ml y una concentración de tejido final de aproximadamente 30 mg de tejido neto peso/ml. La unión no específica se definió mediante la adición de una concentración final de 1 \muM de haloperidol. Todos los tubos se incubaron a 37ºC durante 150 min antes de terminar la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 (sumergidos previamente en una disolución al 0,5% de polietilenimina durante al menos 1 h). Los filtros se lavaron entonces cuatro veces con 4 ml de tampón Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4). Tras la adición del cóctel de centelleo, se dejó que las muestras llegaran al equilibrio durante toda la noche. Se determinó la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido, usando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinaron por el procedimiento de Lowry et al. (1951; J. Biol. Chem, 193, 265).
\newpage
En la tabla 1 se muestran algunos resultados con respecto a la unión del receptor sigma 1.
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TABLA I
168
169

Claims (11)

1. Compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (IA),
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170 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z representa H o CH_{3};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o insustituido; un grupo (C=O)-R^{8}; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo arilo-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R^{3} y R^{4} no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
\newpage
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alquil C_{1-6}-arilo; un grupo alquil C_{1-6}-heteroarilo; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-R^{9}; un grupo (C=O)-OR^{10}; un grupo CH_{2}-(C=O)-O-R^{11}; un grupo (SO_{2})-R^{11}; un grupo NH-R^{11}; o un grupo (C=O)-NR^{12}R^{12a};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, insustituido;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
W representa F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo,
-SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6};
r representa bien 0, bien 1, bien 2, o bien 3;
con las condiciones de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un grupo triazol;
Si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un sistema de anillo condensado, sustituido, insaturado que contenga al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros no condensado, (C=O)-sustituido, insaturado en el que un carbono adicional está reemplazado por nitrógeno;
Si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y bien R^{3} o bien R^{4} representan un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o insustituido; un grupo bencilo insustituido; un grupo alquilo sustituido C_{3-8}; un grupo alquil-arilo sustituido;
o
R^{3} o R^{4}, junto con su átomo de nitrógeno puente no pueden formar un anillo tetrahidropirimidina; un anillo triazolopirimidina;
opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros
y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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2. Compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que
Z representa H o CH_{3}; preferiblemente Z representa H;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; preferiblemente R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_{3-8} insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R^{3} y R^{4} no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;
o
R^{3} y R^{4} junto con su átomo de nitrógeno puente forman
1)
un sistema de anillo A, que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
171
1710
y que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo C_{1-6} alcoxi; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo C_{1-6} alquilo lineal o ramificado;
2)
un grupo A-X-B,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
172
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_{1-2} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
173
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6};
3)
un grupo A-X-B-Y-C,
en el que
A representa un sistema de anillo que comprende:
174
1740
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo (C=O)-OR^{10} con R^{10} siendo un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_{1-2} lineal, -O- o un grupo -SO_{2}-;
B representa un grupo arilo qué está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo que comprende:
175
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo lineal C_{1-2};
C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo C_{1-6} alifático; un grupo alcoxi C_{1-6};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado;
R^{9}, R^{10} y R^{11} representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
R^{12} y R^{12a}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;
W representa F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, SO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} insustituido y/o alcoxi C_{1-6} insustituido;
r representa bien 0, bien 1, bien 2 o bien 3;
con las condiciones de que
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3} y R^{4} no pueden formar conjuntamente con su nitrógeno puente un grupo triazol; un sistema de anillo sustituido, insaturado, condensado que contiene al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros en el que un átomo de carbono adicional se reemplaza con nitrógeno; o no puede formar un anillo de tetrahidropirimidina; un anillo de triazolopirimidina
si R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
y bien R^{3} o bien R^{4} representan un átomo de hidrógeno;
el otro de R^{3} o R^{4} no puede representar un grupo alquilo C_{1-2} sustituido o insustituido; un grupo bencilo sustituido; un grupo alquilo sustituido C_{3-8}; un grupo alquil-arilo sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
3. Compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la reivindicación 2, bien de acuerdo con la fórmula (IAa) o bien de acuerdo con la fórmula (IAb)
176
en las que
R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes independientemente seleccionado del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo (C=O)-R^{8}, con R^{8} representando un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; preferiblemente R^{2} representa hidrógeno o (C=O)-CH_{3};
R^{4}, -si está presente como en caso de fórmula general (IAb)- representa un grupo alifático C_{3-8} insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido;
o
Q -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa N o CH, preferiblemente Q representa N; y
R_{x} -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa
\bullet hidrógeno; un grupo -(C=O)R^{8} con R^{8} siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; o un grupo -(C=O)OR^{10} con R^{10} siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\bullet o bien X-B con
\circ
X representando un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C^ lineal, -O-, -S- o un grupo -SO_{2}-; preferiblemente X representa un enlace o SO_{2}; y
\circ
B representando un grupo fenilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, oxo, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo naftilo que está opcionalmente monosustituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6}; o un sistema de anillo seleccionado a partir de un heterociclilo, preferiblemente a partir de:
177
1770
que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, un grupo alifático C_{1-6} un grupo alcoxi C_{1-6};
W representa sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} insustituido y/o alcoxi C_{1-6} insustituido, preferiblemente representa H;
r representa bien o, bien 1, bien 2 o bien 3; preferiblemente es 0;
con la condición de que
si en un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IAb) R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
R^{4} puede no representar un grupo C_{1-2} alquilo; un grupo bencilo insustituido, un grupo alquilo C_{3-8} sustituido; un grupo aril-alquilo sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de la menos dos de los estereoisómeros, en cualquier razón de mezcla o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
[1]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirrolidin-3-ol,
[2]
(3,4-trans)-1-bencil-4-morfolinopirrolidin-3-ol,
[3]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[4]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[5]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[6]
1-(4-(6-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona,
[7]
1-(1-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona,
[8]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2-(4-fenoxifenilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)pirrolidin-3-ol,
[9]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol,
[10]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[11]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(2,3,8,8a-tetrahidrociclopenta[ij]isoquinolin-1(7H)-il)pirrolidin-3-ol,
[12]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[16]
(3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1((S)-1-feniletil)pirrolidin-3-ol,
[17]
(3l4-trans)-1-bencil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[18]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[19]
2-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)acetato de etilo,
[20]
(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona,
[21]
4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de etilo,
[22]
4-((3,4-trans)-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo,
[23]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[24]
4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1 -bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo,
[25]
acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[27]
acetato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[28]
diclorhidrato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin- 1-il)pirrolidin-3-ol,
[29]
(3,4-trans)-1 -bencil-4-(fenilamino)pirrolidin-3-ol,
[30]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(bencilamino)pirrolidin-3-ol,
[31]
(3R,4R)-1-bencil-4-(octilamino)pirrolidin-3-ol,
[32]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metoxibencilamino)pirrolidin-3-ol,
[33]
(3,4-trans)-1 -bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[34]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[35]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[36]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol,
[37]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-3-ol,
[38]
4-((3,4-trans)-1 -bencil-4-hidroxipirrolidin-3-ilamino)benzoato de metilo,
[39]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[40]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[41]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[42]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[43]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[44]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[45]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[46]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[47]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[48]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[49]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[50]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[51]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[52]
acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[53]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[54]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[55]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[56]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ilo,
[57]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[58]
diclorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[59]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[60]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[61]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[62]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[63]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[64]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[65]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[66]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[67]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[68]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[69]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[70]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[71]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[72]
acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[73]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[74]
(3S,4S)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[75]
acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1~bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[76]
diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[77]
diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo,
[78]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol,
[79]
(3,4-trans)-1 -bencil-4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1 -il)pirrolidina-3-ol,
[80]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(furan-2-il)metanona,
[81]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[82]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[83]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[84]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[85]
(3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[86]
(3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[87]
1-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)metanona,
[88]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3)4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
[89]
(3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.
\newpage
5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (IA) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque al menos un compuesto de pirrolina de fórmula general (II),
178
en el que R^{1} representa
179
siendo Z, W y (r) como se define en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un perácido, preferiblemente MCPBA para formar un compuesto de fórmula general (III),
180
en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente, seguido por la reacción del epoxi-compuesto de pirrolina de formula III con un compuesto de formula (IV)
181
junto con LiClO_{4}, ACN a preferiblemente 90ºC para dar un compuesto de formula I, en el que R^{2} es H; seguido de forma alternativa por la reacción del compuesto de pirrolidina de formula I con una base para dar un compuesto de formula I, en el que R^{2} tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Medicamento que comprende al menos un compuesto de pirrolidina sustituido de fórmula general (IA) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Uso de al menos un compuesto de pirrolidina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer (EA).
9. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
10. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlimidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
11. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que impliquen alodinia y/o hiperalgesia.
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