ES2278729T3 - Compuestos azaciclicos para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina. - Google Patents

Compuestos azaciclicos para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina. Download PDF

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ES2278729T3 ES01914716T ES01914716T ES2278729T3 ES 2278729 T3 ES2278729 T3 ES 2278729T3 ES 01914716 T ES01914716 T ES 01914716T ES 01914716 T ES01914716 T ES 01914716T ES 2278729 T3 ES2278729 T3 ES 2278729T3
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Carl M. Andersson
Glenn Croston
E. L. Hansen
A. K. Uldam
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) donde Z es en la cual R es un hidrógeno, un grupo organilo cíclico o acíclico de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo aralquilo o heteroaralquilo; n es 0, 1 ó 2; X1 es un grupo metileno, vinileno, NH o N(alquilo inferior) y X2 es metileno; o X1 es metileno o vinileno y X2 es metileno o un enlace; o X1 es metileno y X2 es O, S, NH, N(alquilo inferior) o un enlace; Y1 es metileno e Y2 es metileno, vinileno, etileno, propileno, o un enlace; o Y1 es un enlace e Y2 es vinileno; o Y1 es etileno e Y2 es O, S, NH, o N(alquilo inferior); Ar1 y Ar2 son independientemente grupos arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir, siempre que Ar1 y Ar2 no sean simultáneamente fenilo; y W es oxígeno o azufre, donde los "grupos organilo cíclicos" son grupos alifáticos, alicíclicos en los cuales los átomos de carbono forman un anillo que contiene cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, y el anillo, como sustituyente, se conecta o bien directamente a través de uno de los átomos del anillo o a través de uno o más átomos de carbono anexados; los "grupos organilo acíclicos de cadena lineal" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición lineal de átomos de carbono, donde correspondientemente cada átomo de carbono se une a un máximo de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo de cadena lineal pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples; los "grupos organilo acíclicos ramificados" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición ramificada de átomos de carbono, donde correspondientemente uno o más átomos de carbono se pueden unir a más de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo ramificados pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples; los "grupos alcoxi inferiores" son grupos organilo C1-6 cíclicos o acíclicos conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de oxígeno; los "grupos alquilo inferiores" son grupos sustituyentes C1-6 cíclicos, alifáticos de cadena lineal o ramificada conectados a través de un átomo de carbono; los "grupos alquilamino inferiores" son grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de nitrógeno, el cual puede tener uno o dos grupos alquilo inferiores; los "grupos aminoalquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo amino adicional; los "grupos hidroxialquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo hidroxi adicional; los "grupos acilo" son hidrógeno o grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo; los "grupos halo" son sustituyentes fluoro, cloro, bromo o yodo; los "grupos alquileno inferiores" son grupos de amarre de cadena lineal, que forman enlaces para conectarfragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales; los "grupos vinileno" son grupos eteno-1, 2-diílo (-CHCH-) con configuración (E) o (Z); los "grupos aralquilo" son grupos arilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos arilo de los grupos aralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir; los "grupos heteroaralquilo" son grupos heteroarilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos heteroarilo de los grupos heteroaralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir; los "grupos arilo" son grupos aromáticos conectados a través de uno de los átomos de carbono que forman el anillo, y que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo; los "grupos heteroarilo" son grupos C2-6 cíclicos, aromáticos, que contienen un átomo de O o de S o hasta cuatro átomos de N, o una combinación de un átomo de O o de S con hasta dos átomos de N, y sus derivados sustituidos así como los derivados fusionados a benzo o pirido, y los grupos heteroarilo pueden tener uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo.

Description

Compuestos azacíclicos para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
La presente invención se refiere a compuestos que afectan a los receptores de monoaminas, incluidos los receptores de la serotonina. La invención provee específicamente de compuestos que son activos como agonistas inversos, y por consiguiente también como antagonistas, en los receptores humanos de la serotonina del subtipo 5-HT2A. La invención también provee de métodos, que utilizan los compuestos de la invención para la modulación de sucesos mediados por el receptor 5-HT2A, que son útiles para el tratamiento o el alivio de enfermedades en las que la modificación de la actividad de estos receptores es beneficiosa.
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) cumple un papel importante en el funcionamiento del organismo del mamífero. En el sistema nervioso central, la 5-HT es un neurotransmisor y neuromodulador importante que está implicada en comportamientos y respuestas tan diversos como dormir, comer, movilizarse, percibir dolor, aprender y memorizar, comportamiento sexual y control de la temperatura corporal y de la presión arterial. En la columna vertebral, la serotonina juega un papel importante en los sistemas de control de los nociceptores periféricos aferentes (Moulignier, Rev. Neurol, 150:3-15, (1994)). Las funciones periféricas de los sistemas cardiovascular, hemático y gastrointestinal también han sido atribuidas a 5-HT. Se encontró que 5-HT actúa como mediadora en una diversidad de efectos contráctiles, secretorios y electrofisiológicos incluidas la contracción del músculo liso vascular y no vascular y la agregación plaquetaria. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behaviour, (1973)). El subtipo de receptor 5-HT2A (al que también se hace referencia como subclase) se expresa ampliamente aunque discretamente en el cerebro humano, incluso en muchas regiones corticales; límbicas y anteriores del cerebro y se ha postulado que participan en la modulación de funciones cognoscitivas y afectivas superiores. Este subtipo de receptor también se expresa en las plaquetas maduras donde actúa como mediador, en parte, de uno de los pasos iniciales del proceso de trombosis vascular.
Dada la amplia distribución de la serotonina dentro del organismo, es comprensible el extraordinario interés que existe en los fármacos que afectan a los sistemas serotoninérgicos (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytriptamine, 246 (1989); Saxena, et al, J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Los receptores de la serotonina son miembros de una gran familia de genes humanos de las proteínas transmembranarias que funcionan como transductores de la comunicación intercelular. Existen en la superficie de diversos tipos de células, incluidas las neuronas y las plaquetas, donde, luego de su activación ya sea por su ligando endógeno serotonina o bien por fármacos administrados exógenamente, cambian su estructura conformacional y a continuación interactúan con mediadores secuencia abajo de la señalización celular. Muchos de estos receptores, incluida la subclase 5-HT2A, son receptores acoplados a proteínas G (GPR) que señalan por activación de proteínas de unión al nucleótido guanina (proteínas G), dando lugar a la generación de moléculas de segundos mensajeros como AMP cíclico, fosfatos de inositol y diacilglicerol o a su inhibición. Estos segundos mensajeros modulan la función de una variedad de enzimas intracelulares, incluidas quinasas y canales iónicos, que en último término afectan a la excitabilidad y la función celular.
Se identificaron al menos 15 subtipos de receptores 5-HT genéticamente diferentes y fueron asignados a una de las siete familias (5-HT1-7). Cada subtipo muestra una distribución única, preferencia por diversos ligandos y correlato o correlatos funcionales.
La serotonina puede ser un componente importante en diversos tipos de patologías como ciertos trastornos psiquiátricos (depresión, agresividad, ataques de pánico, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, esquizofrenia, tendencia suicida), ciertos trastornos neurodegenerativos (demencia de tipo Alzheimer, Parkinsonismo, corea de Huntington), anorexia, bulimia, trastornos asociados con alcoholismo, accidentes cerebrovasculares y migraña (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes y Sharp, Neuropharmacology, 38:1.083-1.152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Pruebas recientes implican decididamente al subtipo de receptor 5-HT2 en la etiología de dichos trastornos como hipertensión, trombosis, migraña, vasospasmo, isquemia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos del apetito.
La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico particularmente devastador que afecta aproximadamente al 1% de la población humana. Se ha calculado que el costo financiero total del diagnóstico, el tratamiento y la pérdida social de productividad de los individuos afectados por esta enfermedad supera el 2% del producto nacional bruto (PNB) de los Estados Unidos. El tratamiento actual incluye principalmente la farmacoterapia con una clase de fármacos conocidos como antipsicóticos. Los antipsicóticos son eficaces para mejorar los síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones y delirios), no obstante, con frecuencia no mejoran los síntomas negativos (por ejemplo, retraimiento social y emocional, apatía y pobreza de habla).
Actualmente, se prescriben nueve clases principales de antipsicóticos para tratar los síntomas psicóticos. El uso de estos compuestos es limitado, sin embargo, por sus perfiles de efectos colaterales. Casi todos los compuestos "típicos" o de la generación anterior tienen efectos adversos importantes sobre la función motora humana. Estos efectos colaterales "extrapiramidales", denominados así debido a sus efectos sobre los moduladores de los sistemas motores humanos, pueden ser tanto agudos (por ejemplo, reacciones distónicas, un síndrome maligno neuroléptico raro pero potencialmente mortal) como crónicos (por ejemplo, acatisias, temblores y discinesia tardía). Por consiguiente, los esfuerzos para el desarrollo de fármacos se enfocaron en nuevos agentes "atípicos" sin estos efectos adversos.
Se demostró que los fármacos antipsicóticos interactúen con un gran número de receptores de neurotransmisores monoaminérgicos centrales, incluidos los receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Es probable que los efectos terapéuticos y adversos de estos fármacos sean mediados por subtipos de receptores diferentes. El alto grado de homología genética y farmacológica entre estos subtipos de receptores ha obstaculizado el desarrollo de compuestos selectivos del subtipo, así como la determinación del papel fisiológico normal o fisiopatológico de cualquier subtipo particular de receptor. Por lo tanto existe la necesidad de desarrollar fármacos que sean selectivos para cada clase y subclase de los receptores del neurotransmisor monoaminérgico.
La teoría imperante sobre el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos incluye el antagonismo de los receptores D2 de la dopamina. Lamentablemente, es probable que el antagonismo de los receptores D2 de la dopamina también actúe como mediador de los efectos extrapiramidales. El antagonismo de 5-HT2A es un mecanismo molecular alternativo para los fármacos con eficacia antipsicótica, posiblemente mediante el antagonismo de la transducción de la señal aumentada o exagerada a través de los sistemas serotoninérgicos. Los antagonistas 5-HT2A son por consiguiente buenos candidatos para tratar la psicosis sin efectos colaterales extrapiramidales.
Tradicionalmente, se ha supuesto que esos receptores existen en un estado latente a menos que sean activados por la unión de un agonista (un fármaco que activa un receptor). En la actualidad se entiende que muchos, si no la mayoría, de los receptores de monoaminas GPCR, incluidos los receptores de la serotonina, pueden existir en un estado parcialmente activado en ausencia de sus agonistas endógenos. Esta actividad basal aumentada (actividad constitutiva) puede ser inhibida por los compuestos denominados agonistas inversos. Tanto los agonistas como los agonistas inversos poseen actividad intrínseca en un receptor, en cuanto ellos solos pueden activar o desactivar estas moléculas, respectivamente. Por contraposición, los antagonistas clásicos o neutros compiten contra los agonistas y agonistas inversos por el acceso al receptor, pero no poseen la capacidad intrínseca para inhibir las respuestas basales elevadas o constitutivas del receptor.
Hemos dilucidado recientemente un aspecto importante de la función receptora de 5-HT2A mediante la aplicación de la Tecnología de Selección y Amplificación del Receptor (R-SAT, por sus siglas en inglés)(Patente de los Estados Unidos 5,707,798, 1998; Chem Abstr. 128:111.548 (1998) y las citas que allí aparecen), al estudio de la subclase 5-HT2 de receptores de la serotonina. R-SAT es un ensayo fenotípico de la función del receptor que implica la expresión heteróloga de los receptores en fibroblastos de mamíferos. Utilizando esta tecnología fuimos capaces de demostrar que los receptores nativos 5-HT2A poseen una importante actividad de receptor constitutiva o independiente del agonista (Solicitud de patente de los Estados Unidos Nº de serie 60/103,317).
Además, evaluando directamente un gran número de compuestos medicinales que actúan a nivel del sistema nervioso central con actividad clínica conocida en una enfermedad neuropsiquiátrica, determinamos que todos los compuestos con eficacia antipsicótica compartieron una propiedad molecular común. Se encontró que casi todos esos compuestos, que son usados por los psiquiatras para tratar la psicosis eran potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta correlación clínico-farmacológica única en un solo subtipo de receptor está imponiendo la evidencia de que el agonismo inverso del receptor 5-HT2A es un mecanismo molecular de eficacia antipsicótica en los seres humanos.
La caracterización farmacológica detallada de una gran cantidad de compuestos antipsicóticos reveló que poseen una amplia actividad en múltiples subtipos de receptores relacionados. La mayoría de estos compuestos tiene actividad agonista, antagonista competitiva o agonista inversa en múltiples subtipos de receptores monoaminérgicos, incluidos receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Esta amplia actividad es probablemente responsable de los efectos colaterales de sedación, hipotensivos y motores de estos compuestos. Por consiguiente sería de gran ventaja desarrollar compuestos que fueran agonistas inversos selectivos del receptor 5-HT2A, pero que tuvieran poca o ninguna actividad en otros subtipos de receptores de monoamimas, especialmente en receptores D2 de la dopamina. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades humanas (por ejemplo, como antipsicóticos) y pueden evitar los efectos colaterales adversos asociados con interacciones no selectivas en el receptor.
La presente invención provee de compuestos de fórmula general (I) que afectan a los receptores de monoaminas, especialmente a los receptores de la serotonina, y comparten como una propiedad común la actividad de agonistas inversos de los receptores humanos de la serotonina del subtipo 5-HT2A:
1
donde Z es
2
R es hidrógeno, un grupo organilo cíclico o acíclico de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo aralquilo o heteroaralquilo;
n es 0, 1 ó 2;
X_{1} es un grupo metileno, vinileno, NH o N (alquilo inferior); y
X_{2} es metileno; o
X_{1} es metileno o vinileno y
X_{2} es metileno o un enlace; o
X_{1} es metileno y
X_{2} es O, S, NH, N(alquilo inferior) o un enlace;
Y_{1} es metileno e Y_{2} es metileno, vinileno, etileno, propileno, o un enlace; o
Y_{1} es un enlace Y_{2} es vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O, S, NH, o N(alquilo inferior);
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente grupos arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
W es oxígeno o azufre.
La presente invención también provee de preparaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
La presente especificación describe métodos de inhibición de la actividad de un receptor de monoaminas que comprenden poner en contacto el receptor de monoaminas o un sistema que contenga dicho receptor con una cantidad eficaz de compuesto de fórmula (I), así como juegos de reactivos para llevar a cabo los mismos. Preferentemente, el receptor es un receptor de la serotonina de la subclase 5-HT2A. El receptor puede estar ubicado en el sistema nervioso central o periférico, los glóbulos o las plaquetas y puede ser mutado o modificado. En una realización preferida, el receptor es constitutivamente activo.
Además, la presente especificación describe un método para inhibir la activación de un receptor de monoaminas que comprende poner en contacto el receptor de monoaminas o un sistema que contenga dicho receptor con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), así como los juegos de reactivos para llevar a cabo el mismo. En una realización preferida, el compuesto es selectivo para el receptor 5-HT2A de la serotonina. En otra realización preferida, el compuesto tiene poca o prácticamente ninguna actividad antidopaminérgica. El receptor puede ser constitutivamente activo o puede ser activado por un agonista endógeno o exógeno.
Otro aspecto de la presente especificación describe un método para tratar una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), y juegos de reactivos para realizar el mismo. Los ejemplos de las enfermedades para las cuales dicho tratamiento, usando los compuestos de la invención o las preparaciones farmacéuticas que los contienen es útil, incluyen pero no exclusivamente, enfermedades neuropsiquiátricas como esquizofrenia y psicosis idiopáticas relacionadas, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos como la depresión mayor, trastorno bipolar y depresión con características psicóticas y síndrome de Tourette. Dichos compuestos también pueden ser beneficiosos en el tratamiento de psicosis inducida por fármacos así como de psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer o de Huntington. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertensión, la migraña, el vasospasmo, la isquemia y el tratamiento primario y la prevención secundaria de diversas afecciones trombóticas incluidos el infarto miocárdico, el accidente cerebrovascular trombótico o isquémico, la púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica y la vasculopatía periférica
La presente especificación describe además un método para identificar un polimorfismo genético que predisponga a un sujeto a ser sensible a un compuesto de formula (I), que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz del compuesto; la identificación de un sujeto sensible que tenga una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas mejorada; y la identificación de un polimorfismo genético en el sujeto sensible, donde el polimorfismo genético predispone al sujeto a ser sensible al compuesto. También se provee de juegos de reactivos para llevar a cabo el mismo.
Asimismo se describen un método para identificar a un sujeto adecuado para ser tratado con el compuesto de fórmula (I) y juegos de reactivos para identificarlo. De acuerdo con el método, se detecta la presencia de un polimorfismo que predispone al sujeto a ser sensible al compuesto, donde la presencia del polimorfismo indica que el sujeto es adecuado para el tratamiento
La figura 1 es un gráfico que muestra los datos obtenidos de un análisis de respuesta a la dosis de 26HCH17 y ritanserina como agonistas inversos del receptor 5-HT2A.
La figura 2 es una representación gráfica de los datos farmacológicos obtenidos con clorhidrato de 2-(4-metoxife-
nil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida in vivo en ratones. La figura 2A muestra los efectos de este nuevo compuesto antipsicótico en un modelo de comportamiento de temblor de cabeza; la figura 2B muestra los resultados de los experimentos locomotores; y en la figura 2C se muestran los resultados del estudio de inhibición por estímulo previo.
Definiciones
A los efectos de la divulgación actual, las definiciones siguientes deberán ser utilizadas en su totalidad para definir los términos técnicos y también deberán ser utilizadas en su totalidad para definir el alcance de la constitución de la materia cuya protección se busca en las reivindicaciones.
"Actividad constitutiva" se define como la actividad basal elevada de un receptor la cual es independiente de la presencia de un agonista. La actividad constitutiva de un receptor se puede medir usando algunos métodos diferentes que incluyen preparaciones (consulte, por ejemplo, Barr y Manning, J. Biol. Chem. 272:32.979-87 (1997)) celulares (por ejemplo, de membrana), receptores reconstituidos purificados con o sin proteína G asociada en vesículas de fosfolípido (Cerione et al., Biochemistry 23:4.519-25(1984)), y ensayos celulares funcionales (Solicitud de patente de los Estados Unidos Nº de serie 60/103,317).
"Agonista" se define como un compuesto que aumenta la actividad de un receptor cuando se pone en contacto con éste.
Un "antagonista" se define como un compuesto que compite con un agonista o agonista inverso por la unión a un receptor, bloqueando de ese modo la acción de un agonista o agonista inverso sobre el receptor. Sin embargo, un antagonista (también conocido como un antagonista "neutro") no tiene ningún efecto sobre la actividad constitutiva del receptor.
Un "agonista inverso" se define como un compuesto que disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, la señalización mediada por el receptor). Dichos compuestos también se conocen como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando de un receptor que hace que el receptor adopte un estado inactivo en relación con el estado basal que existe en ausencia de cualquier ligando. Por lo tanto, mientras un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un agonista. El concepto de un agonista inverso fue explorado por Bond et al. en Nature 374:272 (1995). Más específicamente, Bond et al. han propuesto que existe un adrenorreceptor \beta_{2} sin ligando en equilibrio entre una conformación inactiva y una conformación espontáneamente activa. Se ha propuesto que los agonistas estabilizan el receptor en una conformación activa. Por el contrario, se cree que los agonistas inversos estabilizan una conformación inactiva del receptor. Por lo tanto, mientras que un antagonista manifiesta su actividad en virtud de la inhibición de un agonista, un agonista inverso puede además manifestar su actividad en ausencia de un agonista por inhibición de la conversión espontánea de un receptor sin ligando a una conformación activa.
El "receptor 5-HT2A" se define como un receptor, que tiene la actividad correspondiente a la actividad del subtipo de receptor humano de la serotonina, que ha sido caracterizado por clonación molecular y farmacología según se detalla en Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1.469-78; y Julius et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87:928-932.
El término "sujeto" se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que es el objeto del tratamiento, la observación o el experimento.
"Selectivo" se define como una propiedad de un compuesto mediante la cual una cantidad del compuesto es suficiente para lograr la respuesta deseada de un tipo, subtipo, clase o subclase particular de un receptor con poco o prácticamente ningún efecto sobre la actividad de otros tipos de receptores. "Selectividad" o "selectivo", para un agonista inverso se entiende como la propiedad de un compuesto de la invención mediante la cual una cantidad de compuesto que tiene efectivamente actividad agonista inversa en el receptor 5-HT2A, y de ese modo disminuye su actividad, causa poca o ninguna actividad agonista inversa o antagonista en otros receptores, relacionados o no relacionados. En particular se encontró que sorprendentemente los compuestos de la invención no interactúan fuertemente con otros receptores de la serotonina (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1P, 2B, 2C, 4A, 6 y 7) a las concentraciones en las que la señalización del receptor 5-HT2A es fuerte o completamente inhibida. Preferentemente, los compuestos de la invención también son selectivos con respecto a otros receptores a los que se unen monoaminas, como los receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y muscarínicos. Los compuestos que son muy selectivos para los receptores 5-HT2A pueden tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia o los trastornos neuropsiquiátricos similares, al mismo tiempo que pueden evitar los efectos adversos asociados con fármacos que hasta ahora se habían sugerido para este propósito.
EC50 para un agonista pretende indicar la concentración necesaria de un compuesto para alcanzar el 50% de la respuesta máxima vista en R-SAT. Para los agonistas inversos, EC50 pretende indicar la concentración necesaria de un compuesto para lograr la inhibición del 50% de una respuesta en R-SAT respecto a los niveles basales, sin compuesto.
Según se usa aquí, "coadministración" de compuestos farmacológicamente activos se refiere a la administración de dos o más entidades químicas diferentes, ya sea in vitro o in vivo. La coadministración se refiere a la administración simultánea de agentes diferentes; a la administración simultánea de una mezcla de agentes; así como a la administración de un agente seguida de la administración de un segundo agente u otros agentes. En todos los casos, los agentes que son coadministrados fueron concebidos para actuar en conjunto unos con otros.
"Los grupos organilo cíclicos" son grupos alicíclicos alifáticos, en los que los átomos de carbono forman un anillo: que contiene cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, el anillo, como sustituyente, está conectado o bien directamente a través de uno de los átomos del anillo o a través de uno o más átomos de carbono anexados. Entre los ejemplos particulares de dichos grupos se incluyen grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
Los "grupos organilo acíclicos de cadena lineal" son los grupos sustituyentes que consisten en una disposición lineal de átomos de carbono, donde correspondientemente cada átomo de carbono se une a un máximo de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples. Los grupos organilo de cadena lineal pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples y son, por ejemplo, los denominados comúnmente grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, o grupos alcadienilo, respectivamente. Los ejemplos de grupos organilo de cadena lineal incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, butenilo, pentadienilo, propargilo y butinilo.
Los "grupos organilo acíclicos ramificados" son los grupos sustituyentes que consisten en una disposición ramificada de átomos de carbono, donde correspondientemente uno o más átomos de carbono se pueden unir a más de dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples. Los grupos organilo ramificados pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples. Los ejemplos de grupos organilo ramificados incluyen iso-propilo, iso-butilo, terc-butilo, metilbutilo, metilbutenilo y metilbutinilo.
Los "grupos alcoxi inferiores" son los grupos organilo C_{1-6} cíclicos o acíclicos conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi inferiores incluyen metoxi, etoxi, iso-propoxi, butoxi y terc-butoxi.
Los "grupos alquilo inferiores" son grupos sustituyentes C_{1-6} cíclicos, alifáticos de cadena lineal o ramificada conectados a través de un átomo de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, metilbutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, iso-propilo y terc-butilo.
Se entiende que los "grupos alquilamino inferiores" son los grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de nitrógeno, el cual puede tener uno o dos grupos alquilo inferiores. Entre los ejemplos particulares se incluyen metilamino, dimetilamino e iso-propilamino.
Los "grupos aminoalquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo amino adicional. Los ejemplos incluyen aminometilo y aminoetilo.
Se entiende que los "grupos hidroxialquilo inferiores" son los grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo hidroxi adicional. Los ejemplos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxi-2-propilo e hidroxipentilo.
Los "grupos acilo" son el hidrógeno o los grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
Se entiende que los "grupos halo" son sustituyentes fluoro, cloro, bromo o yodo, siendo en general fluoro y cloro los preferidos.
Los "grupos alquileno inferiores" son los grupos de amarre de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen grupos metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}CH_{2}-), propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-)o butileno (-(CH_{2})_{4}-).
Los "grupos vinileno" son grupos eteno-1,2-diílo (-CHCH-) con configuración (E) o(Z).
Los "grupos aralquilo" son grupos arilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior. Los grupos arilo de los grupos aralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos incluyen bencilo, bencilo sustituido, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo.
Se entiende que los "grupos heteroaralquilo" son grupos heteroarilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior. Los grupos heteroarilo o heteroaralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos incluyen 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos sustituidos o fusionados a benzo.
Los "grupos arilo" son los grupos aromáticos, preferentemente bencénicos o nafténicos, conectados a través de uno de los átomos de carbono que forman el anillo, y que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y, más adecuadamente, grupos fenilo sustituidos, que tienen uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, de los mencionados antes. El patrón de sustitución preferido es para y/o meta. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no exclusivamente a, fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo, y trifluorometilfenilo.
Se entiende que los "grupos heteroarilo" son los grupos C_{2-6} cíclicos, aromáticos, que contienen un átomo de O o de S o hasta cuatro átomos de N, o una combinación de un átomo de O o de S con hasta dos átomos de N, y sus derivados sustituidos así como los derivados fusionados a benzo o pirido, conectados preferentemente a través de uno de los átomos de carbono que forman el anillo. Los grupos heteroarilo pueden tener uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo o trifluorometilo. Los grupos heteroarilo preferidos son sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco o seis miembros que tienen 0, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, seleccionados de la lista anterior. Los ejemplos representativos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente, derivados mono- o disustituidos o sin sustituir de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, bencimidazol, pirazol, indazol y tetrazol, que son todos preferidos, al igual que furazán, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, piridina, quionolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina, pirazina, pteridina y triazina. Los sustituyentes que más se prefieren son halo, hidroxi, ciano, alcoxi inferiores, alquilo inferiores, hidroxialquilo inferiores, alquilamino inferiores y aminoalquilo inferiores.
La presente invención provee de compuestos que muestran preferentemente una selectividad relativamente alta por los receptores de serotonina, en particular, los receptores 5-HT2A, que pueden tener un efecto beneficioso en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos.
De acuerdo con una realización, la presente invención provee de compuestos de fórmula general (I):
3
donde Z es
4
en la cual
R es hidrógeno, un grupo organilo cíclico o acíclico de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo aralquilo o heteroaralquilo;
n es 0, 1 ó 2
X_{1} es un grupo metileno, vinileno, NH o N (alquilo inferior); y
X_{2} es metileno; o
X_{1} es metileno o vinileno y
X_{2} es metileno o un enlace, o X_{1} es metileno y X_{2} es O, S, NH, N (alquilo inferior) o un enlace;
Y_{1} es metileno e Y_{2} es metileno, vinileno, etileno, propileno, o un enlace; o
Y_{1} es un enlace e Y_{2} es vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O, S, NH, o N(alquilo inferior);
Ar_{1} y AR_{2} son independientemente grupos arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; y
W es oxígeno o azufre
o una sal o éster farmacológicamente aceptables de éstos.
En general, los compuestos de fórmula (I) son activos en los receptores de monoaminas, específicamente en los receptores de la serotonina. Los compuestos preferidos comparten la propiedad común de actuar como agonistas inversos en el receptor 5-HT2A. Por lo tanto, los experimentos realizados en células que expresan transitoriamente el fenotipo humano de dicho receptor han demostrado que los compuestos de fórmula general (I) atenúan la señalización de dichos receptores en ausencia de otros ligandos que actúen sobre el receptor. Se ha encontrado por lo tanto que los compuestos poseen actividad intrínseca en este receptor y que son capaces de atenuar las respuestas de señalización constitutiva, no estimulada por agonistas, basal que muestra el receptor 5-HT2A. La observación de que los compuestos de fórmula general (I) son agonistas inversos también indica que estos compuestos tienen la capacidad de antagonizar la ac-
tivación de los receptores 5-HT2A que es mediada por agonistas endógenos o ligandos agonistas sintéticos exógenos.
En una realización preferida, la presente invención provee de compuestos que preferentemente muestran un grado relativamente alto de selectividad por el subtipo 5-HT2A de receptores de la serotonina en relación con otros subtipos de la familia de receptores de la serotonina (5-HT) así como con relación a otros receptores, muy particularmente los receptores monoaminérgicos acoplados a la proteína G, como los receptores de la dopamina. En otra realización preferida, los compuestos de la presente invención actúan como agonistas inversos en el subtipo 5-HT2A de receptores de la serotonina.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden por consiguiente ser útiles para tratar o aliviar los síntomas de enfermedades asociadas con disfunción, en particular niveles elevados de actividad, especialmente de los receptores 5-HT2A, si esta disfunción está asociada con niveles inadecuados de estimulación del receptor o aberraciones fenotípicas.
Otros investigadores han formulado previamente la hipótesis de que ciertas enfermedades neuropsicológicas podrían ser causadas por alteración de los niveles de la actividad constitutiva de los receptores de monoaminas. Dicha actividad constitutiva podría ser modificada poniendo en contacto el receptor pertinente con un agonista inverso sintético. Probando directamente una gran cantidad de medicamentos que actúan a nivel del sistema nervioso central con actividad clínica conocida en enfermedades neuropsiquiátricas, determinamos que todos los compuestos con eficacia antipsicótica compartieron una propiedad molecular común. Se encontró que casi todos estos compuestos que son utilizados por los psiquiatras para tratar la psicosis son potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta correlación impone la evidencia de que el agonismo inverso del receptor 5-HT2A es un mecanismo molecular de eficacia antipsicótica en los seres humanos.
La caracterización farmacológica detallada de un gran número de compuestos antipsicóticos en nuestro laboratorio reveló que poseen amplia actividad en muchos subtipos de receptores relacionados. La mayoría de estos compuestos tiene actividad como agonista, antagonista competitivo o agonista inverso en múltiples subtipos de receptores monoaminérgicos incluidos receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Esta amplia actividad es probablemente responsable de los efectos colaterales de sedación, hipotensivos y motores de estos compuestos. Se desprende que los compuestos divulgados aquí poseerán eficacia, por ejemplo, como nuevos antipsicóticos, pero que tendrán menos efectos colaterales o menos graves que los compuestos existentes.
La presente invención también provee de preparaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I).
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I), Y_{1} es metileno e Y_{2} es un enlace, metileno, etileno, vinileno, o Y_{1} es etileno y Y_{2} es O o S y X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace, metileno, O o S, o X_{1} es NH o N(alquilo inferior).
En una realización de los compuestos de fórmula (I) que se prefiere más, n es 1, Y_{1} es metileno, Y_{2} es un enlace, metileno, etileno o vinileno, X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace o X_{1} es NH o N(alquilo inferior) y X_{2} es metileno. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I), W es oxígeno y Ar_{1} y Ar_{2} son grupos arilo o heteroarilo diferentes, siendo particularmente preferidos los grupos fenilo monosustituidos diferentes. Preferentemente, Ar_{1} y Ar_{2} no son simultáneamente fenilo.
También son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que Z es 1-(organil o aralquil)-4-piperidinilo.
En otra realización, la invención provee de compuestos de fórmula (II):
5
en la cual
R^{N} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo o heteroaralquilo;
Ar^{L} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
Ar^{R} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
k es 1 ó 2
y A^{-} es un anión adecuado.
De acuerdo con la invención, un anión adecuado puede ser cualquier anión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, según se describe más detalladamente a continuación.
La presente especificación también describe un método para inhibir la actividad de un receptor de monoaminas. Este método comprende poner en contacto un receptor de monoaminas o un sistema que contenga dicho receptor, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). De acuerdo con una realización, el receptor de monoaminas es un receptor de la serotonina. En una realización preferida, el compuesto es selectivo para la subclase de receptores 5-HT2A. En otra realización preferida, el compuesto tiene poca o prácticamente ninguna actividad en otros tipos de receptores, incluidos otros receptores serotoninérgicos y muy especialmente, receptores monoaminérgicos acoplados a proteína G, como los receptores dopaminérgicos.
El sistema que contiene el receptor de monoaminas puede ser, por ejemplo, un sujeto como un mamífero, un ser humano u otro primate. El receptor puede estar ubicado en el sistema nervioso central o periférico, en los glóbulos o las plaquetas.
El sistema también puede ser un modelo experimental in vivo o in vitro, como un sistema modelo de cultivo celular que exprese un receptor de monoaminas, un extracto de éste sin células que contenga un receptor de monoaminas o un receptor purificado. Ejemplos no limitantes de dichos sistemas son células de cultivo tisular que expresen el receptor o extractos o lisados de éstas. Las células que se pueden usar en este método incluyen todas las células capaces de actuar como mediadora de la transducción de la señal a través de los receptores de monoaminas, especialmente el receptor 5-HT2A, ya sea mediante la expresión endógena de este receptor (p. ej., ciertos tipos de líneas de células neuronales, por ejemplo, expresan naturalmente el receptor 5-HT2A), o después de la transinfección de las células con plásmidos que contengan el gen del receptor. Dichas células son típicamente células de mamíferos (u otras células eucariotas, como células de insectos u oocitos de Xenopus), porque las células de los organismos inferiores en general carecen de vías de transducción de señal apropiadas para este propósito. Los ejemplos de células adecuadas incluyen: la línea celular de fibroblasto de ratón NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), que responde a receptores 5-HT2A transinfectados por estimulación del crecimiento; células de RATA 1 (Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 88:7.031-35 (1991)); y células hipofisarias (Vallar et al., Nature 330:556-58 (1987)). Otras células de mamíferos útiles para este método incluyen células HEK 293 células CHO y células COS.
La especificación describe específicamente los métodos para inhibir la actividad de un receptor de monoaminas nativo, mutado o modificado. También se describen juegos de reactivos para llevar a cabo los mismos. En una realización preferida, la actividad del receptor es una actividad de señalización. En otra realización preferida, la actividad del receptor es la actividad basal constitutiva del receptor. Preferentemente, el compuesto es un agonista inverso selectivo para el receptor 5-HT2A. Muy preferentemente, el compuesto tiene poca o prácticamente ninguna actividad sobre otros receptores serotoninérgicos o monoaminérgicos, como los receptores dopaminérgicos.
En una realización, la actividad del receptor es una respuesta, como una respuesta de señalización, a un agonista endógeno, como 5-HT, o a un agonista exógeno, como un fármaco u otro ligando sintético. El compuesto de fórmula (I) actúa preferentemente como agonista inverso o antagonista del receptor.
Además, la presente especificación describe un método para inhibir la activación de un receptor de monoaminas que comprende poner en contacto el receptor de monoaminas, o un sistema que contenga dicho receptor, con uno o más compuestos de la invención. La activación del receptor puede ser debida a un agonista exógeno o endógeno, o puede ser la activación constitutiva asociada con un receptor nativo, mutado o modificado. El receptor se puede purificar o estar presente en un sistema in vitro o in vivo. El receptor también puede estar presente en el sistema nervioso central o periférico, los glóbulos o las plaquetas de un sujeto humano o no humano. También se provee de juegos de reactivos para llevar a cabo el mismo.
En una realización preferida, el compuesto es selectivo para la clase 5-HT de receptores de la serotonina, más preferentemente para la subclase 5-HT2A de receptores de la serotonina. En otra realización preferida, el compuesto tiene poca o prácticamente ninguna actividad antidopaminérgica.
La presente especificación describe los métodos para tratar una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula(I). La especificación describe específicamente métodos para tratar o aliviar enfermedades asociadas con disfunción o estimulación de formas nativas, mutadas o modificadas de otra manera de receptores de serotonina centrales, en particular la clase 5-HT de dichos receptores, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un agonista inverso selectivo de fórmula general (I) a un huésped que necesite dicho tratamiento. También se describen juegos de reactivos para llevar a cabo los mismos.
En una realización preferida, el receptor es de la subclase 5-HT2A. En una realización, la enfermedad se asocia con disfunción del receptor de la serotonina. En otra realización, la enfermedad se asocia con la activación del receptor de la serotonina, preferentemente con la activación inapropiadamente elevada o constitutiva, con tono serotoninérgico elevado, así como con enfermedades asociadas con funciones celulares secundarias afectadas por dichas patologías.
Ejemplos de enfermedades para las cuales dicho tratamiento que emplea los compuestos de la invención, o preparaciones farmacéuticas que los contienen es útil, incluyen, pero no exclusivamente, enfermedades neuropsiquiátricas como esquizofrenia y psicosis idiopáticas relacionadas, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos como depresión mayor, trastorno bipolar; y depresión con características psicóticas y síndrome de Tourette, psicosis inducidas por fármacos, psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington. Se prevé que los compuestos de esta invención, en particular los agonistas inversos selectivos de 5-HT2A que tienen poca o ninguna actividad en los receptores dopaminérgicos, puede ser especialmente útiles para tratar la esquizofrenia. El tratamiento que utiliza los compuestos de la invención también puede ser útil para tratar la migraña, el vasospasmo, la hipertensión, diversas afecciones trombóticas incluido el infarto miocárdico, el accidente cerebrovascular trombótico o isquémico, la púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica y la vasculopatía periférica.
En otra realización la presente especificación describe métodos para tratar o aliviar una enfermedad asociada con funcionamiento inadecuado, disfunción o estimulación de formas nativas, así como mutadas o modificadas de otra manera, de receptores de monoaminas centrales o periféricos; dichos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) a un huésped que necesita dicho tratamiento. Preferentemente el receptor de monoaminas es un receptor de la serotonina en el sistema nervioso periférico, la sangre o las plaquetas; más preferentemente un receptor de la subclase 5-HT2A. En otras realizaciones, la enfermedad se asocia con mayor actividad o con activación de un receptor de la serotonina. También se describen juegos de reactivos para llevar a cabo los mismos.
La presente especificación también compete al campo de la medicina predictiva en la que la farmacogenómica se usa para hacer pronósticos (predicciones). La farmacogenómica se ocupa de las variaciones hereditarias clínicamente significativas en la respuesta a los fármacos debidas a un metabolismo alterado y una acción anómala de éstos en las personas afectadas. Consulte p. ej., Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23:983-985 (1996), y Linder, Clin. Chem. 43:254-66 (1997). En general, se pueden diferenciar dos tipos de enfermedades farmacogenéticas: enfermedades genéticas transmitidas como un único factor que altera la forma en que los fármacos actúan en el organismo (alteración de la acción del fármaco), y las enfermedades genéticas transmitidas como factores únicos que alteran la manera en que el organismo actúa sobre los fármacos (alteración del metabolismo de los fármacos). Estas enfermedades farmacogenéticas pueden aparecer tan naturalmente como aparecen los polimorfismos.
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Un enfoque farmacogenómico para identificar genes que predicen la respuesta a los fármacos, conocido como "asociación en toda la zona del genoma", se basa principalmente en un mapa de alta resolución del genoma humano que consiste en marcadores relacionados genéticamente ya conocidos (p. ej., un mapa del marcador genético "bialélico" que consta de 60.000-100.000 sitios polimorfos o variables en el genoma del ser humano, cada uno de los cuales tiene dos variantes). Un mapa genético con una resolución tan alta se puede comparar con un mapa del genoma de cada uno de un número estadísticamente significativo de pacientes que participen en un ensayo clínico de fase II/III para identificar los marcadores asociados con una respuesta particular a un fármaco o un efecto colateral observados. Alternativamente, se puede generar un mapa con una resolución tan alta a partir de una combinación de aproximadamente diez millones de polimorfismos de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) conocidos del genoma humano. Según se usa aquí, un "SNP" es una alteración común que se produce en una única base nucleotídica en un tramo de ADN. Por ejemplo, un SNP se puede producir una vez cada 1.000 bases de ADN. Un SNP puede estar involucrado en una enfermedad; sin embargo, la gran mayoría puede no estar asociada con una enfermedad. Dado un mapa genético basado en la presencia de dichos SNP, los individuos se pueden agrupar en categorías genéticas según un patrón particular de SNP en sus genomas, de tal manera que los regímenes de tratamiento se puedan adaptar a grupos de individuos genéticamente semejantes, teniendo en cuenta los rasgos que pueden ser comunes entre dichos individuos genéticamente semejantes.
Alternativamente, se puede utilizar un método denominado "enfoque del gen candidato" para identificar los genes que predicen la respuesta al fármaco. De acuerdo con este método, si se conoce un gen que codifique el objetivo de un fármaco (por ejemplo, una proteína o un receptor de la presente invención), todas las variantes comunes de ese gen se pueden identificar fácilmente en la población y se puede determinar si teniendo una versión del gen frente a otra se asocia con una respuesta particular al fármaco.
Alternativamente, se puede utilizar un método denominado "perfilamiento de la expresión genética", para identificar los genes que predicen la respuesta al fármaco. Por ejemplo, la expresión génica de un animal al que se administró un fármaco (por ejemplo, una molécula o modulador de la presente invención) puede dar una indicación de si se han encendido las vías génicas relacionadas con la toxicidad.
La información generada a partir de más de uno de los enfoques farmacogenómicos antes mencionados se puede usar para determinar los regímenes de dosificación y de tratamiento apropiados para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo. Este conocimiento, cuando se aplica a la dosificación o la selección de fármacos, puede evitar reacciones adversas o fracasos terapéutico y por lo tanto mejorar la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando se trata a un sujeto con una molécula o modulador de la invención, como un modulador identificado por uno de los ensayos de cribado de los ejemplos descritos aquí. Según hemos descrito previamente, este enfoque también se puede usar para identificar nuevos receptores candidatos u otros genes adecuados para la posterior caracterización farmacológica in vitro e in vivo.
En consecuencia, la presente especificación también describe métodos y juegos de reactivos para la identificación de un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a ser sensible a un compuesto descrito aquí. El método comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto, la identificación de un sujeto sensible que tenga una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas, mejorada, y la identificación de un polimorfismo genético en el sujeto sensible, donde el polimorfismo genético predispone al sujeto a ser sensible al compuesto. Se prevé que este método pueda ser útil tanto para predecir qué individuos son sensibles a los efectos terapéuticos de un compuesto como también para predecir cuáles tienen probabilidad de experimentar efectos colaterales adversos. Este enfoque puede ser útil para identificar, por ejemplo, los polimorfismos en un receptor de la serotonina que conducen a la activación constitutiva y que por lo tanto son susceptibles de tratamiento con un agonista inverso. Además, este método puede ser útil para identificar los polimorfismos que provocan una alteración del metabolismo de los fármacos que genera subproductos tóxicos en el organismo. Un mecanismo como éste fue implicado en efectos colaterales raros pero potencialmente mortales del antipsicótico atípico clozapina.
En una realización relacionada, se describe un método para la identificación de un sujeto adecuado para el tratamiento con un compuesto de la presente invención. De acuerdo con el método, se detecta la presencia de un polimorfismo que predispone al sujeto a ser sensible al compuesto, indicando la presencia del polimorfismo que el sujeto es adecuado para el tratamiento. También se describen juegos de reactivos para llevar a cabo el mismo.
Los compuestos de esta invención tienen preferentemente actividad de agonistas inversos selectivos por el receptor 5-HT2A. Dicha actividad es definida por la capacidad del ligando de atenuar o abolir la actividad de señalización constitutiva de este receptor. La selectividad en el presente contexto se entiende como la propiedad de un compuesto de la invención por la cual una cantidad del compuesto que causa efectivamente agonismo inverso en el receptor 5-HT2A y de ese modo disminuye su actividad tiene poca o ninguna actividad agonista inversa o antagonista en otros receptores, relacionados o no. En particular, se encontró que sorprendentemente los compuestos de la invención no interactúan fuertemente con otros receptores de la serotonina (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 y 7) a concentraciones a las que la señalización del receptor 5-HT2A es fuertemente o completamente inhibida. Preferentemente, los compuestos de la invención también son selectivos con respecto a otros receptores de unión a monoaminas, como los receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y muscarínicos.
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Una realización particularmente preferida de esta invención incluye:
N-(1-(1-Metiletil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(2,2-Dimetiletil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Pentilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Hexilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclobutilpiperidrn-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclopropilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(3-Hidroxipropil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((2-Bromofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((4-Hidroxi-3-metoxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((5-Etiltien-2-il)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-(Imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((4-Fluorofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Etilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Butilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-((4-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-((2-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(3-Fenilpropil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(2-Feniletil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2-Metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2-Clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3,4-Di-metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Fluorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2,4-Di-clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3-Bromofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Fenilmetil)piperidin-4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-fenilpropionamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(feniltio)acetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenoxiacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4il)4-fluorofenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-2,5-dimetoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-4-clorofenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-4-metoxifenilacetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) acetamida;
2-(4-Metoxifenil-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il) acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(Fenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(Fenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[3(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)propil]piperidin-4-il}aceta-
mida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-Il)acetamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(2-(imidazolidinon-1-il)etil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(2,4(1H,3H)quinazolindion-3-il)etil]piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(3-indolil)etil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-benzofurazanilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-acetamida, 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpi-
peridin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-bencilcarbamida;
2-Fenil-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metilfenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Hidroxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-alfa-metilbencil-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-2-etil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
N-Fenetil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)amina;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencil)carbamida;
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)acetamida;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencil)carbamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Butoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-i-Propoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-t-Butoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Butoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Propoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-i-Propoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
y, 2-(4-t-Butoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales de adición de ácido que se puedan formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención tienen una porción ácida, sus sales adecuadas farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, fumarato, gluconato, glutamato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxilnaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trietiyoduro y sal de valerato.
La presente especificación describe profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos son derivados inactivos de los compuestos de esta invención que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto necesario. Se describen los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados por ejemplo, en Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas que se producen al introducir los compuestos de esta invención en el medio biológico.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir como un racemato o como enantiómeros. Es de destacar que todos esos isómeros y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales pretenden estar incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también están incluidos en el alcance de esta invención.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan origen a mezclas de estereoisómeros, dichos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales como cromatografía quiral preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se puede preparar cada enantiómero por síntesis estereoselectiva o por resolución. Los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante técnicas corrientes, como la formación de pares diastereoisoméricos por formación de una sal con un ácido ópticamente activo como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de amidas o ésteres diastereoisoméricos seguida de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las preparaciones precedentes y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la profesión cada vez que sea necesaria una modificación farmacológica específica de la actividad de los receptores de monoaminas.
La presente invención también provee de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Preferentemente dichas preparaciones están en formas farmacéuticas como comprimidos, pastillas, cápsulas (incluso formulaciones de liberación sostenida o retardada), polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes y emulsiones, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o líquidos pulverizables, gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación y se pueden formular de una manera apropiada y de conformidad con las prácticas aceptadas como las publicadas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990, que se incorporan aquí para referencia). Alternativamente, las preparaciones pueden estar en formas farmacéuticas de liberación sostenida adecuadas para la administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del principio activo, como la sal de decanoato, se puede adaptar para proporcionar un inyección intramuscular de liberación lenta (depot). La presente invención también contempla el proveer de formulaciones tópicas adecuadas para la administración, por ejemplo, en el ojo, la piel o la mucosa.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el principio activo se puede combinar con un vehículo oral, inerte y atóxico farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, saborizantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa y beta-lactosa, gomas naturales o sintéticas como goma de acacia, goma tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes que se usan en estas formas farmacéuticas incluyen, sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
Para elaborar preparaciones sólidas como los comprimidos, el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico adecuado como los descritos anteriormente y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej., agua, para formar una preparación de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal de éste farmacéuticamente aceptable. Con el término "homogéneo" se quiere dar a entender que el principio activo está uniformemente disperso en toda la preparación de modo que ésta se pueda subdividir fácilmente en formas farmacéuticas igualmente eficaces como comprimidos, pastillas y cápsulas. La preparación de preformulación sólida se puede subdividir después en formas farmacéuticas del tipo descrito antes que contengan de 0,1 a aproximadamente 50 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o pastillas de esta preparación se pueden recubrir o componer de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que ofrezca la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pastilla puede comprender un núcleo interno que contenga el principio activo y una capa externa como un recubrimiento rodeando el núcleo. El recubrimiento externo puede ser una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el núcleo interno pase intacto al duodeno o se demore en liberarse. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos incluidos varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales convencionales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las presentaciones líquidas en las cuales se pueden incorporar las presentes preparaciones para la administración por vía oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco o de maní, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los dispersantes o agentes de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas como goma tragacanto, goma de acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona. Otro dispersantes que se pueden emplear incluyen glicerina y similares. Para la administración parenteral, se desean soluciones y suspensiones estériles. Cuando se desea la administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que contienen en general conservantes adecuados. Las preparaciones también se pueden formular como una solución o suspensión oftálmica, es decir; gotas oftálmicas, para administración ocular.
En consecuencia, la presente especificación también describe un método para aliviar o tratar una enfermedad en la que la modificación de la actividad del receptor de monoaminas, en particular la actividad del receptor serotoninérgico 5-HT2A, tiene un efecto beneficioso, mediante administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Dichas enfermedades o afecciones pueden surgir, por ejemplo, de la estimulación o activación inapropiadas de los receptores serotoninérgicos. Se prevé que utilizando los compuestos que son selectivos para un subtipo particular de receptor de la serotonina, en particular el 5-HT2A, se puedan evitar en gran medida los problemas de efectos colaterales adversos, como los efectos extrapiramidales, observados con los fármacos antipsicóticos conocidos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí significa una cantidad de un principio activo o agente farmacéutico que produzca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que el investigador, veterinario, médico u otro clínico está buscando, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que está siendo tratada.
De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, por vía transdérmica, usando las formas transdérmicas de parches cutáneos bien conocidos por los expertos en la materia, mediante bombas implantables; o por cualquier otro medio adecuado de administración. Para ser administrado en forma de un sistema de liberación transdérmica, por ejemplo, la administración de la dosis deberá, por supuesto, ser continua en todo el régimen de dosificación en vez de intermitente.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores incluidos el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la enfermedad del paciente; la gravedad de la enfermedad a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico o veterinario con la capacitación corriente puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la enfermedad o del trastorno que está siendo tratado.
La dosis diaria de los productos puede variar en un amplio rango entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las preparaciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0 ó 50,0 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente que se va a tratar. Una dosis unitaria contiene típicamente entre aproximadamente 0,001 mg y 50 mg del principio activo, preferentemente entre aproximadamente 1 mg y 10 mg de principio activo. Una cantidad eficaz del fármaco se provee comúnmente a un nivel de dosis de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el rango varía entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal por día y especialmente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y 1 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar solos a las dosis apropiadas definidas por las pruebas de rutina para obtener el efecto farmacológico óptimo sobre un receptor monoaminérgico, en particular el subtipo de receptor serotoninérgico 5-HT2A, que al mismo tiempo reduzcan al mínimo cualquiera potencial efecto tóxico o no deseado por alguna otra razón. Además, en algunos casos puede ser aconsejable la coadministración o la administración secuencial de otros agentes que mejoren el efecto del compuesto.
Las propiedades farmacológicas y la selectividad de los compuestos de esta invención por subtipos de receptores serotoninérgicos específicos se puede demostrar por una serie de métodos de ensayo diferentes que usan subtipos de receptores recombinantes, preferentemente receptores humanos si estos están disponibles, p. ej., ensayos convencionales de segundo mensajero o ensayos de unión. Un sistema de ensayo funcional particularmente conveniente es el ensayo de selección y amplificación del receptor divulgado en la Patente de los Estados Unidos Nº 5,707,798, que describe un método de cribado de compuestos bioactivos que utiliza la capacidad de las células transinfectadas con ADN del receptor, p. ej., que codifican los diferentes subtipos serotoninérgicos, para amplificarse en presencia de un ligando del receptor. La amplificación celular se detecta como mayores niveles de un marcador que también es expresado por las células.
Métodos de preparación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden sintetizar por los métodos que se describen a continuación, o por modificación de estos métodos. Las maneras de modificar la metodología incluyen, entre otras, modificar la temperatura, el solvente, los reactivos etc, y serán obvias para los expertos en el tema.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula C se pueden sintetizar a partir de la cetona A correspondiente por aminación reductora, utilizando cualquier amina primaria. La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en un solvente inerte como metanol o etanol que contenga ácido acético. Como reductor se puede usar NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, BH_{3}-piridina o cualquier reactivo relacionado incluidos los reactivos en un soporte sólido. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente. La cetona A, ejemplificada por la piperidona, se puede elegir entre una lista de compuestos que corresponden a los de los grupos Z enumerados en la fórmula (I). Las cetonas se pueden comprar o sintetizar según la metodología divulgada en Lowe et al. J. Med. Chem 37: 2.831-40 (1994); Carroll et al J. Med Chem. 35:2.184-91 (1992); o Rubiralta et al Piperidine -Structure, Preparation, Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives. (Studies in Organic Chemistry 43, Elsevier, Amsterdam, 1991). El grupo protector P incluye grupos como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 y se deben elegir de modo, que sean estables en las condiciones de reacción aplicadas y fácilmente eliminables en una etapa conveniente usando la metodología conocida en la profesión. Los grupos protectores típicos son N-Boc, N-Cbz y N-Bn.
Alternativamente, la amina C se puede sintetizar a partir de la amina primaria B por aminación reductora con cualquier aldehído. La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en un solvente inerte como metanol o etanol que contenga ácido acético. Como reductores se pueden usar NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, BH_{3}-piridina o cualquier reactivo incluidos los reactivos en un soporte sólido. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente. La amina primaria B, ejemplificada por la 4-aminopiperidina, se puede elegir de una lista de compuestos que corresponden a los de los grupos Z enumerados en la fórmula (I). Las aminas se pueden comprar o sintetizar a partir de las cetonas correspondientes. El grupo protector P se puede elegir como se indica precedentemente.
Alternativamente, la amina C se puede sintetizar a partir de la amina primaria B por alquilación con cualquier agente alquilante (R-L_{1}). El grupo saliente L_{1} es adecuadamente un átomo de un halógeno, por ejemplo, bromo o yodo, o un sulfonato, p. ej., tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorezca la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en condiciones básicas en un solvente inerte, p. ej., diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K_{2}CO_{3} en N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80ºC. La amina primaria B, ejemplificada por la 4-aminopiperidina, se puede elegir de una lista de compuestos que corresponden a los grupos Z enumerados en la fórmula (I). Las aminas se pueden comprar o sintetizar a partir de las cetonas correspondientes. El grupo protector P se puede elegir como se indicó precedentemente.
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Donde R y R* se definen de acuerdo con la fórmula (I) y P representa un grupo protector adecuado y L_{1} representa un grupo saliente adecuado.
La amina secundaria C se puede acilar usando cualquier isocianato o isotiocianato (Q_{1}-N=C=W) para obtener las ureas o tioureas D correspondientes. La reacción se lleva a cabo típicamente agitando los reactivos, usando un exceso de isocianato o isotiocianato en un solvente inerte, p. ej., diclorometano a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente y en condiciones anhidras. La amina C también se puede acilar usando cualquier haluro de ácido carboxílico (Q_{2}Cox), p. ej., cloruro, o anhídrido carboxílico ((Q_{2}C=O)_{2}O) para obtener las amidas de estructura general E. La reacción se lleva a cabo típicamente usando un exceso del agente acilante y una base adecuada, p. ej., trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte, p. ej., diclorometano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente y en condiciones secas. Como una alternativa a los haluros de ácidos carboxílicos y anhídridos de ácidos carboxílicos, la amina C se puede acilar usando un ácido carboxílico (Q_{2}COOH) y un reactivo de acoplamiento adecuado p. ej., DCC o EDCI. La reacción se lleva a cabo típicamente usando un exceso del agente acilante y el reactivo de acoplamiento en un solvente inerte, p. ej., diclorometano a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente y en condiciones anhidras. Los compuestos de estructura general (E) se pueden convertir en las tioamidas correspondientes usando la metodología divulgada en Varma et al., Org. Lett.1: 697-700 (1999); Cherkasov et al. Tetrahedron 41:2567 (1985); o Scheibye et al, Bull. Soc. Chim. Belg. 87:229 (1978).
8
9
Donde R, Q_{1}, Q_{2}, y W se definen de acuerdo con la fórmula (I), P representa un grupo protector adecuado y X representa un haluro.
El sustituyente G del anillo de nitrógeno se puede introducir por un procedimiento en dos pasos. En primer lugar, se elimina el grupo protector de la urea D o la amida E usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, el grupo N-Boc se elimina tratando el compuesto protegido con HCl 4 M en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano. En segundo lugar, las aminas secundarias obtenidas a partir de D y E se pueden alquilar por aminación reductora usando cualquiera aldehído (T-CHO). La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando los reactantes en un solvente inerte como metanol o etanol. Como reductor, se puede usar borohidruro en un soporte sólido, NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, BH_{3}-piridina o cualquier reactivo relacionado, incluidos los reactivos en soportes sólidos. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos F y G se pueden sintetizar a partir de la amina secundaria obtenida a partir de D o E como se describe precedentemente por alquilación con cualquier agente alquilante (T - L_{1}). El grupo saliente L_{1} es adecuadamente un átomo de halógeno, p. ej., bromo o yodo, o un sulfonato, p. ej., tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorezca la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K_{2}CO_{3} en N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC.
Alternativamente, el grupo T se puede introducir en el primer paso de la secuencia de síntesis que conduce a los compuestos de acuerdo con la presente invención por N-alquilación del compuesto H con cualquier agente alquilante (T - L_{1}). El grupo saliente L_{1} es adecuadamente un átomo de halógeno, p. ej., bromo o yodo, o un sulfonato, p. ej., tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorezca la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente agitando el reactivo en condiciones básicas en un solvente inerte, p. ej., diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K_{2}CO_{3} en N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC. La amina secundaria H, ejemplificada por la 4-piperidona, se puede elegir de una lista de compuestos que corresponden a los grupos Z enumerados en la fórmula (I). Las aminas se pueden comprar o sintetizar según la metodología divulgada en Lowe et al., J. Med. Chem. 37:2.831-40 (1994); y Carroll et al., J. Med. Chem. 35:2.184-91 (1992).
Alternativamente, los compuestos de estructura general J se pueden sintetizar comenzando a partir de K usando el método divulgado en: Kuehne et al., J. Org. Chem. 56:2.701 (1991); y Kuehne et al., J. Org. Chem. (1991), 56:513.
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11
donde R, Q_{1}; Q_{2}, W y T se definen de acuerdo con la fórmula (I) y L_{1} es un grupo saliente adecuado.
En general, durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o aconsejable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa conveniente posterior usando métodos conocidos en la profesión.
Ejemplos
La presente invención se divulga más detalladamente en los ejemplos siguientes.
Procedimiento LC-MS (cromatografía líquida combinada con espectrometría de masa) general para los Ejemplos 1-41: Todos los espectros se obtuvieron usando un instrumento HP1100 LC/MSD. Se usó un sistema con una bomba binaria, un muestreador automático, un horno de columna, un detector de arreglo de diodos y una interfase de ionización por electronebulización. Se utilizó una columna de fase reversa (C18 Luna 3 mm de tamaño de partícula, 7,5 cm x 4,6 mm DI) con un sistema de cartucho de protección. La columna se mantuvo a una temperatura de 30ºC. La fase móvil fue acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 8 mM. Se usó un programa de gradiente de 15 minutos, que comenzó con 70% de acetonitrilo, aumentó hasta 95% de acetonitrilo en 12 minutos, disminuyó a 70% de acetonitrilo en 1 minuto, donde permaneció por 2 minutos. La velocidad de flujo fue 0,6 ml/min. Los valores de t_{r} informados en los ejemplos específicos siguientes se obtuvieron usando este procedimiento.
Ejemplo 1 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH65)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo). Rendimiento: 2.4 g, 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (800 mg; 2,63 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se le agregó bencilisocianato (0,65 ml; 5,26 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, se agregó un exceso de 2-dimetilaminoetilamina. La mezcla se agitó durante otras 24 h, antes de concentrarla. La mezcla resultante se redisolvió en diclorometano (20 ml), se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 3 x 30 ml) y agua (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-N-fenilmetilcarbamida (760 mg, 66%), que se disolvió en éter dietilico (5 ml). Se agregó HCl (4 M) en dioxano (3 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 60 min y después se concentró. El aceite resultante se redisolvió en una mezcla de diclorometano y éter dietílico (4:1). La capa orgánica se extrajo con HCl (0,2 M; 3 x 20 ml). Las capas acuosas combinadas se trataron con NaOH (0,2 M) hasta pH básico (pH > 8), después se extrajeron con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 406 mg, 70%; ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 21,3; 31,6; 45,0; 45,9; 46,4; 53,0; 126,3; 127,2; 127,4; 128,6; 129,8; 135,3; 137,4; 139,7;
158,5.
Ejemplo 2 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-02)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 2-metilpropionaldehído (0,08 ml; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en soporte sólido (150 mg, 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.640, 1.185, 1.110 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 394,2; t_{r} 5,60 min.
Ejemplo 3 N-(1-((2-Bromofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-03)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 2-bromobenzaldehído (0,07 ml; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.635, 1.180, 1.110 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 506,1; t_{r} 8,37 min.
Ejemplo 4 N-(1-((4-Hidroxi-3-metoxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-04)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (91 mg; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, seleccionado): \delta 19,9; 55,4; 126,5; 127,0; 128,1; 129,0; 140,3; 148,0; 148,1; 158,8.
Ejemplo 5 N-(1-((5-Etiltien-2-il)metil)piperidin-4-i)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-05)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 5-etil-2-tiofencarboxaldehído (84 mg; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.640, 1.185, 1.110, 805, 700,620 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 462,3; t_{r} 7,52 min.
Ejemplo 6 N-(1-(Imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-06)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml. Se agregó imidazol-2-carboxaldehído (58 mg; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.620, 1.190, 1.100, 805, 700, 620 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 418,2; t_{r} 2,05 min.
Ejemplo 7 N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-09)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó ciclohexanocarboxaldehído (67 mg; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.635, 1.175, 1.100, 805, 695, 620 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 434,4; t_{r} 7,44 min.
Ejemplo 8 N-(1-((4-Fluorofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-10)
El producto del ejemplo 1 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 4-fluorobenzaldehído (0,08 ml; 0,6 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. IR: 1.640, 1.175, 1.110, 805, 700, 620 cm^{-1}; LC-MS: (M+H)^{+} 446,3; t_{r} 5,62 min.
Ejemplo 9 Clorhidrato de N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH16D)
A una solución de 1-bencil-4-piperidone (1,74g; 9,2 mmol) y 4-metilbencilamina (0,97 g; 8 mmol) en metanol (30 ml) se le agregó borohidruro de sodio (525 mg) en porciones pequeñas en el transcurso de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 16 h, la mezcla se concentró. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener 4-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpiperidina. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Se disolvió 4-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpiperidina (800 mg; 2,7 mmol) en diclorometano seco (30 ml). Se agregó bencilisocianato (543 mg; 4,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 16 h, se agregó agua (10 ml) seguida de NaOH (6 N, 2 ml). Después de agitar durante otros 30 minutos se filtraron los cristales blancos. La capa orgánica se aisló y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano/metanol 10/1 dejó N-((4-metilfenilmetil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida Rendimiento: 820 mg, 71%. Se concentró una muestra con HCl (4 M en dioxano) seguido de recristalización de diclorometano/éter dietílico para obtener el compuesto del título. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,87 (brd, 2 H); 2,30 (s, 3 H); 2,59 (dq, 2 H); 2,76 (br q, 2 H); 3,44 (br d, 2 H); 4,09 (d, 2 H); 4,30 (d, 2 H); 4,40 (s, 2 H); 4,64-4,76 (m, 2 H); 6,98-7,64 (Protones aromáticos, 14 H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 21,2; 26,7; 45,0; 46,0; 49,7; 52,2; 61,0; 126,2; 127,26; 126,31; 128,2; 128,6; 129,6; 129,9; 130,4; 131,6; 134,4; 137,6; 139,3; 158,5; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,8; 26,4; 27,8; 40,3; 44,3; 51,6; 51,9; 54,5; 60,5; 110,0; 112,1; 114,0; 114,2; 117,5; 125,9; 126,2; 126,7; 126,8; 128,9; 129,1; 129,2; 129,4; 129,7; 130,1; 131,2; 134,5; 137,4; 159,1; 173,8; 175,0; Pf 109-112ºC; Análisis elemental: Encontrado C, 70,06; H, 7,62; N, 8,60; calc. para el monohidrato: C; 69,76; H; 7,53; N; 8,72.
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Ejemplo 10 Oxalato de N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (34JJ59oxal)
Se preparó N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida como se describe en el ejemplo 9 anterior. Se precipitó una muestra como oxalato y se recristalizó de acetato de etilo para obtener el compuesto del título. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 21,2; 27,0; 45,0; 45,9; 49,9; 52,1; 60,6; 126,1; 127,3; 127,4; 128,5; 128,7; 129,6; 130,0; 130,4; 131,2; 134,3; 137;7; 139,3; 158,4; 163,4; Pf. 180-182ºC; Análisis elemental: Encontrado C, 69,54; H, 6,73; N, 7,96; calc. para el monooxalato: C, 69,61; H, 6,82; N, 8,12.
Ejemplo 11 Clorhidrato de N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH17)
A una solución de 1-bencil-4-piperidona (1,74 g; 9,2 mmol) y 4-metilbencilamina (0,97 g; 8 mmol) en metanol (30 ml) se le agregó borohidruro de sodio (525 mg) en porciones pequeñas en el transcurso de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 16 h, la mezcla se concentró. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener 4-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpiperidina. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
A una solución de 4-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpiperidina (800 mg; 2,7 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se le agregó diisopropiletilamina (1,5 ml) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (997 mg; 5,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 16 h, la mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en éter dietílico, y se extrajo con HCl (0,6 N). La capa acuosa se aisló, se trató con NaOH (1 N) hasta pH básico y se extrajo con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se aisló y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se redisolvió en éter dietílico. Se formó el clorhidrato por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó de éter dietílico para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 600 mg, 50%; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,75 (d, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 2,50 (q, 2 H); 2,70 (q, 2 H); 3,38 (d, 2 H); 3,54 (s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 4,06 (d, 2 H); 4,54 (s, 2 H); 4,82 (m, 1 H); 6,78-7,60 (protones aromáticos, 13 H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 21,0; 26,0; 40,3; 46,3; 49,0; 51,8; 55,3; 60,8; 114,2; 125,6; 126,6; 127,9-129,4; 129,60; 129,62; 130,3; 131,4; 134,8; 137, 1; 158,7; 172,9; Pf 197-200ºC; Análisis elemental: Encontrado C, 71,29; H, 7,25; N, 5,73; calc. para el hidrato: C, 71,37; H, 7,43; N, 5,74.
Ejemplo 12 Oxalato de N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (34JJ61oxal)
Se preparó N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida como se describe en el ejemplo 11 anterior. Se precipitó una muestra como oxalato y se recristalizó de tetrahidrofurano para obtener el compuesto del título. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 21,2; 26,4; 40,6; 52,0; 55,5; 114,4; 125,9; 126,7; 128,4; 129,6; 129,8; 129,9; 130,4; 131,2; 134,6; 137,6; 158,9; 163,3; 172,9; Pf. 171-173ºC; Análisis elemental: Encontrado C, 69,56; H, 6,74; N, 5,16; calc. para monooxalato: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40.
Ejemplo 13 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH71B)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (862 mg; 2,83 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se le agregó diisopropiletilamina (1,1 ml; 6,5 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,66 ml; 4,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó otras 2 h antes de extraerla con NaOH (0,2 N; 2 X 15 ml), HCl (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para obtener N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter (2 ml) y se agregó HCl (3 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con HCl (0,1 N; 3 x 30 ml). Las capas acuosas combinadas se trataron con NaOH (0,2 N) hasta pH básico (pH > 8). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron antes de disolverlas en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró. Otra cromatografía por desorción súbita en diclorometano/metanol 1/1\rightarrowel metanol contenía un 2% de NH_{3} dio el compuesto del título. Rendimiento: 466 mg, 47%; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 27,8; 29,7; 40,2; 40,3; 44,4; 44,45; 44,50; 52,4; 54,5; 55,5; 114,0; 114,1; 126,0; 126,7; 126,9; 127,3; 128,7; 129,3; 129,6; 129,7; 135,1; 136,1; 136,2; 137,1; 159,0; 159,1; 173,1; 173,7.
Ejemplo 14 N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-5)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 3,3-dimetilbutiraldehído (0,143 ml; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 26 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 27,4; 28,4; 28,8; 29,2; 29,3; 38,3; 38,4; 40,2; 40,3; 44,3; 52,0; 52,3; 52,4; 53,9; 54,6; 54,9; 114,0; 114,1; 126,0; 126,8; 127,0; 127,3; 128,8; 129,4; 129,8; 129,9; 135,0; 136,1; 136,3; 137,1; 158,96; 159,05; 173,2; 173,8.
Ejemplo 15 N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-6)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó ciclohexanocarboxaldehído (0,138 ml; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg, 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 17 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 449,3163; C_{29}H_{41}N_{2}O_{2} requiere 449,3168; LC-MS: (M+H)^{+} 449,2 ; t_{r} 7,92 min.
Ejemplo 16 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-7)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 2-metilpropionaldehído (0,104 ml; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 19 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 409,2858; C_{26}H_{37}N_{2}O_{2} requiere 409,2855; LC-MS: (M+H)^{+}
409,2; t_{r} 5,97 min.
Ejemplo 17 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-8)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 4-metilbenzaldehído (0,134 ml; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg, 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 22 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 457,2853, C_{30}H_{37}N_{2}O_{2} requiere 457,2855; LC-MS: (M+H)^{+}
457,2; t_{r} 6,97 min.
Ejemplo 18 N-(1-((4-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-9)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 4-hidroxibenzaldehído (139 mg; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 19 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 459,2655; C_{29}H_{35}N_{2}O_{3} requiere 459,2648; LC-MS: (M+H)^{+}
459,1; t_{r} 2,84 min.
Ejemplo 19 N-(1-((2-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-10)
El producto del ejemplo 13 anterior (20 mg; 0,06 mmol) se disolvió en etanol abs. (2 ml). Se agregó 2-hidroxibenzaldehído (0,122 ml; 1,1 mmol) seguido de borohidruro en un soporte sólido (150 mg; 2,5 mmol/g de resina; Aldrich 32,864-2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la resina se filtró y se agregó anhídrido acético (0,02 ml; 0,2 mmol) a la solución orgánica. A las 24 h, la mezcla se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 16 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 459,2633; C_{29}H_{35}N_{2}O_{3} requiere 459,2648; LC-MS: (M+H)^{+}
459,2; t_{r} 5,81 min.
Ejemplo 20 N-(3-Fenilpropil)-N-{piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-1)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 3-fenilpropilamina (0,143 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml), se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-(3-fenilpropil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 110 mg. A una solución de 4-(3-fenilpropil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-(3-fenilpropil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-(3-fenilpropil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml; 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 61 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 27,8; 29,4; 30,8; 32,3; 32,7; 33,3; 40,2; 40,5; 42,0; 44,5; 44,6; 44,9; 52,7; 54,56; 54,57; 54,9; 114,0; 114,1; 125,7; 126,1; 127,0; 127,4; 128,2; 128,3; 128,5; 129,47; 129,55; 141,2; 141,8; 158,9; 159,0; 172,5; 172,7.
Ejemplo 21 N-(2-Feniletil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilmetilacetamida (26HCH80-2)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 2-feniletilamina (0,143 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-(2-feniletil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 221 mg. A una solución de 4-(2-feniletil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-(2-feniletil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-(2-feniletil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml; 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 52 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 27,1; 28,5; 34,9; 36,6; 40,2; 40,4; 44,1; 44,2; 44,4; 53,3; 54,2; 54,6; 114,0; 114,1; 126,2; 126,6; 127,2; 127,4; 128,3; 128,6; 128,79; 128,82; 129,7; 138,5; 139,5; 158,96; 159,0; 172,7; 173,1.
Ejemplo 22 N-((2-Metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilmetilacetamida (26HCH80-4)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 2-metoxibencilamina (0,130 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((2-metoxifenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 211 mg. A una solución de 4-((2-metoxifenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((2-metoxifenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((2-metoxifenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 40 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 26,1; 27,4; 40,0; 40,1; 43,5; 43,9; 51,5; 53,4; 54,5; 54,58; 54,63; 54,78; 54,83; 110,1; 110,5; 113,76; 113,78; 113,84; 114,0; 114,1; 120,1; 120,5; 125,4; 126,0; 126,5; 126,7; 127,1; 127,3; 127,7; 128,8; 129,8; 130,0; 130,08; 130,14; 156,5; 157,0; 159,0; 159,1; 173,2; 173,8.
Ejemplo 23 N-((2-Clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-5)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 2-clorobencilamina (0,121 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml), se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((2-clorofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 137 mg. A una solución de 4-((2-clorofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,15 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((2-clorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((2-clorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 45 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 25,8; 26,9; 40,0; 40,1; 42,9; 43,4; 43,7; 46,0; 51,1; 53,0; 54,6; 113,77; 113,84; 114,0; 114,1; 126,6; 126,8; 127,08; 127,13; 127,3; 127,4; 128,1; 129,0; 129,2; 129,8; 130,0; 130,2; 131,9; 132,2; 135,0; 135,3; 159,1; 173,4; 173,8.
Ejemplo 24 N-((3,4-Di-metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-6)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 3,4-di-metoxibencilamina (0,151 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((3,4-di-metoxifenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 162 mg. A una solución de 4-((3,4-dimetoxifenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,14 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((3,4-di-metoxifenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((3,4-di-metoxifenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 54 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 25,9; 27,3; 40,0; 40,1; 43,5; 43,8; 44,1; 51,4; 53,5; 54,6; 55,4; 110,2; 111,0; 111,9; 112,2; 114,0; 114,2; 118,6; 119,4; 127,1; 127,4; 129,9; 130,0; 130,5; 132,1; 148,2; 148,7; 149,2; 149,7; 158,98; 159,05; 173,3; 173,6.
Ejemplo 25 N-((4-Fluorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-7)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 4-fluorobencilamina (0,114 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((4-fluorofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 130 mg. A una solución de carboxilato de terc-butil 4-((4-fluorofenil)metil)amino-piperidina (50 mg; 0,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((4-fluorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((4-fluorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 45 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 26,1; 27,5; 40,1; 43,6; 43,8; 44,0; 51,6; 53,6; 54,6; 113,77; 113,84; 114,0; 114,1; 114,7; 114,9; 115,3; 115,6; 126,8; 127,2; 128,1; 128;6; 128,7; 129,8; 130,0; 130,1; 130,6; 131,0; 133,8; 159,1; 173,3; 173,6.
Ejemplo 26 N-((2,4-Di-clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-8)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 2,4-di-clorobencilamina (0,135 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((2,4-di-clorofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 97 mg. A una solución de 4-((2,4-diclorofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,14 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((2,4-di-clorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((2,4-di-clorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 39 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 25,7; 26,8; 40,0; 42,6; 43,3; 43,7; 51,2; 53,0; 54,5; 54,6; 113,8; 113,8; 114,0; 114,1; 127,0; 128,4; 128,8; 129,8; 130,0; 130,1; 131,0; 132,7; 132,9; 134,5; 159,1; 173,4; 173,6.
Ejemplo 27 N-((3-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-9)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y 3-metilbencilamina (0,125 ml; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((3-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 136 mg. A una solución de 4-((3-metilfenil)metil)amino-piperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((3-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Se disolvió N-((3-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 48 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 20,4; 26,8; 28,3; 40,2; 43,9; 44,1; 44,5; 51,8; 54,2; 54,57; 54,61; 114,0; 114,1; 123,2; 123,7; 126,7; 127,0; 127,1; 127,3; 128,0; 128,1; 128;7; 129,8; 129,9; 137,9; 138,6; 138,9; 159,0; 159,1; 173,1; 173,7.
Ejemplo 28 N-((3-Bromofenil)metil-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH80-10)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (400 mg; 2 mmol) en metanol (1 ml) y bromhidrato de 3-bromobencilamina (222 mg; 1 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 1,34 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. El aceite resultante se redisolvió en éter dietílico (20 ml) y se extrajo con HCl (0,1 N; 1 x 15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (10 ml) y se trató con NaOH 0,2 N hasta pH básico (pH > 8) antes de extraerla con diclorometano (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 4-((3-bromofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 142 mg. A una solución de 4-((3-bromofenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (50 mg; 0,14 mmol) en diclorometano (6 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,070 ml; 0,4 mmol) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,055 ml; 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se lavó secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener N-((3-bromofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida. El producto crudo se uso sin purificación adicional. Se disolvió N-((3-bromofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida en éter dietílico (2 ml) y se agregó HCl (1 ml, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2,5 h, se agregó NaOH (1 ml; 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 49 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 26,6; 28,2; 40,2; 43,9; 44,0; 51,8; 54,1; 54,6; 113,76; 113,84; 114,1; 114,2; 122,2; 125,0; 125,5; 126,7; 127,1; 129,2; 129,5; 129,7; 129,8; 129,9; 130,0; 130,5; 130,6; 140,8; 141,8; 159,1; 173,3; 173,7.
Ejemplo 29 N-(1-(Fenilmetil)piperidin-4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH76B)
A una solución de 4-amino-N-bencilpiperidina (200 mg; 1,05 mmol) en metanol (2 ml) se le agregó trans-cinamaldehído (211 mg; 1,6 mmol), seguido de ácido acético en metanol (1 M; 1,4 ml) y cianoborohidruro de sodio en metanol (0,3 M; 4,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, se agregó agua (2 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 horas antes de concentrarla y se redisolvió en éter dietílico (20 ml). La capa orgánica se extrajo con HCl (0,1 N; 2 x 10 ml). Las capas acuosas combinadas se trataron con NaOH (0,2 N) hasta pH básico (pH > 8). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto crudo, que se usó sin purificación adicional, se disolvió en diclorometano (5 ml). Se agregó diisopropiletilamina (284 mg; 2,1 eq.) seguida de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (387 mg; 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 18 h, se agregó agua (2 ml). Después de otras 2 h se agregó diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con NaOH (0,2 N; 3 x 15 ml), y agua (15 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto crudo se redisolvió en metanol (2 ml) y se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 28,5; 38,1; 46;6; 47,4; 50,9; 54,7; 62,9; 113,7; 125,5; 126,4; 126,6; 127,4; 127,9; 128,5; 128,6; 129,6; 130,0; 135,2; 135,3; 138,0; 158,2; 173,2.
Ejemplo 30 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenilacetamida (26HCH78-1)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de fenilacetilo (81 mg; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 38 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 26,9; 28,4; 41,0; 41,1; 44,0; 44,1; 44,4; 51,9_{;} 54,4; 126,1; 126,7; 126,8; 126,9; 128,5; 128,7; 128,78; 128,81; 128,9; 129,4; 129,5; 134,9; 135,2; 135,6; 136,0; 136,3; 137,2; 172,8; 173,3.
Ejemplo 31 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-fenilpropionamida (26HCH78-2)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 3-fenilpropionilo (0,078 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 43 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 27,4; 29,0; 31,4; 31,7; 34,7; 35,7; 44,2; 44,3; 51,6; 54,2; 125,9; 126,07; 126,15; 126,8; 128,3; 128,4; 128,7; 128,8; 129,3; 135,1; 136,1; 136,2; 137,0; 141,1; 141,2; 173,9; 174,4.
Ejemplo 32 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(feniltio)acetamida (26HCH78-3)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de (feniltio)acetilo (0,078 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 18 mg; HRMS (FAB^{+}, NBA) (M+H)^{+} 355,1841; C_{21}H_{27}N_{2}OS requiere 355,1844; LC-MS: (M+H)^{+} 355,1; t_{r} 2,62 min.
Ejemplo 33 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenoxiacetamida (26HCH78-4)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de fenoxiacetilo (0,073 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 24 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 25,8; 27,4; 43,5; 43,7; 44,4; 51,9; 52,3; 66,9; 114,7; 114,8; 116,7; 117,0; 121,4; 123,6; 126,3; 126,8; 128,4; 128,9; 129,3; 129,5; 129,6; 131,0; 134,4; 136,1; 137,4; 158,3; 169,8; 170,1.
Ejemplo 34 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida (26HCH78-5)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 4-clorofenoxiacetilo (0,082 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 21 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 26,2; 27,8; 43,6; 43,9; 44;4; 52,2; 52;5; 67,0; 116,2; 116,4; 126,2; 126,3; 126,8; 128,6; 128,9; 129,1; 129,3; 129,5; 131,0; 134,4; 135,6; 136,4; 137,5; 157,1; 169,4; 169,7.
Ejemplo 35 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-metoxifenilacetamida (26HCH78-6)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 3-metoxifenilacetilo (97 mg; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 26 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 26,3; 27,7; 41,0; 43,7; 43,9; 44,4; 51,5; 53,8; 54,5; 54,6; 112,2; 112,6; 114,3; 114,5; 121,0; 121,2; 126,1; 126,8; 128,8; 129,4; 129,5; 129,8; 134,8; 136,0; 136,3; 136,5; 136,9; 137,2; 160,2; 160,3; 172,8; 173,2.
Ejemplo 36 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-4-fluorofenilacetamida (26HCH78-7)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0,072 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 26 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 26,1; 27,4; 39,7; 39,9; 43,5; 43,8; 44,4; 51,3; 53,4; 114,9; 115,1; 115,3; 126,1; 126,7; 128,5; 128,8; 129,4; 130,7; 130,8; 130,9; 131,0; 131,2; 131,6; 134,8; 136,0; 136,3; 137,2; 160,9; 163,3; 172,7; 173,2.
Ejemplo 37 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-2,5-dimetoxifenilacetamida (26HCH78-8)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 2,5-di-metoxifenilacetilo (0,092 ml; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. 36 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 20,0; 26,5; 28,2; 35,1; 35,7; 44,0; 44,4; 51,6; 53,8; 54,99; 55,03; 55,2; 55,5; 111,4; 111,7; 112,4; 112,9; 116,6; 116,9; 124,98; 125,02; 126,1; 126,7; 128,8; 129,3; 135,0; 136,1; 136,3; 137,0; 151,3; 151,7; 153,9; 154,0; 173,1; 173,5.
Ejemplo 38 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-4-clorofenilacetamida (26HCH78-9)
A una solución comercial de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,75 g; 8,8 mmol) y 4-metilbencilamina (970 mg; 8,0 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó ácido acético en metanol (1 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 30 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano:metanol 10:1 dio 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo. Rendimiento: 2,4 g; 98%. A una solución de 4-(4-metilfenil)metil)aminopiperidincarboxilato de terc-butilo (80 mg; 0,26 mmol) en diclorometano (1,8 ml) se le agregó diisopropiletilamina (0,11 ml; 2,4 eq.) seguida de cloruro de 4-clorofenilacetilo (99 mg; 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h, se agregó agua (1 ml). La mezcla se agitó durante otras 2 h, antes de agregarle éter dietílico (20 ml). La mezcla se extrajo secuencialmente con HCl (0,2 N; 2 x 15 ml), NaOH (0,2 N; 2 x 15 ml) y H_{2}O (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en éter dietílico (2 ml) y HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 2 h, se agregó NaOH (6 N; 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). La mezcla se extrajo con agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró para obtener una solución transparente. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (0,3 mmol/g de resina), que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 22 mg; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, rotámeros): \delta 19,9; 26,3; 27,7; 39,9; 40,0; 43,6; 43,9; 44,4; 51,5; 53,6; 126,1; 126,7; 128,2; 128,4; 128,6; 128,9; 129,4; 129,6; 130,7; 130,9; 131,2; 131,6; 132,5; 132,7; 133,9; 134,1; 134,4; 134,8; 135,9; 136,3; 137,2; 172,4; 172,9.
Ejemplo 39 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH50)
A una solución de 3-amino-1-fenilmetilpirrolidina (353 mg, 2 mmol) y 4-metilbenzaldehído (361 mg, 3 mmol) en metanol (20 ml) se le agregó ácido acético en metanol (2 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (5 ml). La mezcla se agitó durante otra hora antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano/metanol 10/1 dio N-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpirrolidina.
Se disolvió N-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpirrolidina (35 mg; 0,125 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se agregó bencilisocianato (0,09 ml; 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la mezcla de reacción cruda se agregó a una columna con resina de intercambio catiónico fuertemente ácida, que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 48 mg, 92%; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD): \delta 20,0; 29,7; 44,2; 51,3; 53,4; 56,4; 57,8; 58,7; 126,8; 127,1; 127,3; 127,6; 128,3; 128,4; 128,9; 129,1; 135,9; 136,8; 140,3; 158,5.
Ejemplo 40 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-4-metoxifenilacetamida (26HCH52)
A una solución de 3-amino-1-fenilmetilpirrolidina (353 mg, 2 mmol) y 4-metilbenzaldehído (361 mg, 3 mmol) en metanol (20 ml) se le agregó ácido acético en metanol (2 M; 6,7 ml) seguido de NaCNBH_{3} en metanol (0,3 M; 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 24 h, se agregó agua (5 ml). La mezcla se agitó durante otra hora antes de concentrarla. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano/metanol 10/1 dio N-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpirrolidina.
A una solución de N-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpirrolidina (35 mg; 0,125 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 ml) en diclorometano (1,5 ml) se le agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,1 ml; 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A las 48 h, la mezcla de reacción cruda se concentró y se redisolvió en metanol. La solución se agregó a una columna con resina de intercambio de cationes fuertemente ácida, que se lavó con metanol (3 x 6 ml), y se eluyó con NH_{3} en metanol al 10% y se concentró. La cromatografía por desorción súbita en diclorometano/metanol 10/1 dio el compuesto del título. Rendimiento: 20 mg, 38%; ^{13}C-NMR (CD_{3}OD): \delta 21,3; 30,2; 40,8; 47,8; 53,6; 53,9; 55,5; 57,5; 60,2; 114,4; 125,7; 127,0; 127,1; 127,3; 127,4; 128,4; 128,5; 128,7; 128,9; 129,2; 129,8; 130,0; 135,9; 137,0; 158,6.
Ejemplo 41 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-4-metoxifeniltioacetamida (RO)
Se colocó una mezcla de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-(4-metoxifenilmetil)acetamida (20 mg; 0,045 mmol) y reactivo de Lawesson (25 mg; 0,062 mmol) en un vial de vidrio y se mezcló muy bien con barras magnéticas. Después el vial de vidrio se irradió en un horno de microondas (900 W, Whirlpool M401) durante 8 min. Una vez completada la reacción, el material de color amarillo se transfirió a una columna de intercambio iónico con ayuda de metanol (2 ml). La columna de intercambio iónico se lavó posteriormente con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y metanol (2 ml) y el producto se eluyó a partir de entonces de la columna de intercambio iónico (NH_{3} en metanol al 10%, 2 ml) para obtener N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilmetil tioacetamida (20 mg, 97%) como un sólido blanco; LC-MS: (M+H)^{+} 459, t_{r} 9,60 min; TLC (CH_{2}Cl_{2}/metanol 20:1) Rf=0,38.
Ejemplo 42 Ensayos de selección y amplificación del receptor (R-SAT)
Ensayo funcional del receptor, se usó la Tecnología de Selección y Amplificación del Receptor (R-SAT), (con modificaciones menores del ensayo descrito previamente en US 5,707,798) para cribar compuestos que fueran eficaces en el receptor 5-HT2A. En resumen, se cultivaron células NIH3T3 en placas de cultivo tisular de 96 pocillos hasta 70-80% de confluencia. Se transinfectaron células durante 12-16 horas con ADN plasmídicos usando superfect (Qiagen Inc.) de acuerdo con los protocolos de los fabricantes. Los ensayos R-SAT se realizaron en general con 50 ng de receptor/pocillo y 20 ng de ADN plásmido de beta-galactosidasa/pocillo. Todos los constructos de receptor y proteína G usados estaban en el vector de expresión de mamíferos pSI (Promega Inc) según se describe en U.S. 5,707,798. El gen del receptor 5HT2A se amplificó por PCR anidada a partir de ADNc cerebral usando los oligodesoxinucleótidos basados en la secuencia publicada (consulte Saltzman et.al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1.469-78 (1991)). Transfecciones a gran escala, se transinfectaron células durante 12-16 horas y después se tripsinizaron y congelaron en DMSO. Posteriormente se descongelaron las células congeladas, se distribuyeron en placas a razón de 10.000-40.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos que contenía fármaco. En ambos métodos, las células se cultivaron después en una atmósfera humedecida con 5% CO_{2} ambiental durante cinco días. Después se eliminaron los medios de las placas y se midió la actividad del gen marcador mediante adición de ONPG sustrato de la beta-galactosidasa (en PBS con 5% de NP-40). La reacción colorimétrica resultante se midió en un lector de placas espectrofotométrico (Titertek Inc.) a 420 nM. Todos los datos se analizaron usando el programa de computación XLFit (IDBSm). La eficacia es la represión máxima porcentual en comparación con la represión por un compuesto de control (ritanserina en el caso de 5HT2A). pIC50 es el logaritmo negativo de (IC50), donde IC50 es la concentración molar calculada que produce 50% de la represión máxima. Los resultados obtenidos para seis compuestos de la invención se presentan en la tabla siguiente.
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TABLA 1 Eficacia de los compuestos en el receptor 5-HT2A
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Ejemplo 43 Eficacia in vitro de 26HCH17 como agonista inverso en el receptor 5-HT2A
El gráfico de la figura 1 representa los datos obtenidos a partir de un análisis de respuesta a la dosis de 26HCH17 y ritanserina como agonistas inversos del receptor 5-HT2A. En resumen, el receptor 5-HT2A y la subunidad alfa de la proteína Gq de unión al nucleótido guanina se transinfectaron transitoriamente en las células NIH3T3 y se analizaron usando el ensayo funcional del receptor, Tecnología de Selección y Amplificación del Receptor (R-SAT) prácticamente como se divulga en la Patente de los Estados Unidos No. 5,707,798. Cada compuesto se sometió a cribado a siete concentraciones diluidas en serie por triplicado. Los datos se analizaron usando análisis de mínimos cuadrados con GraphPad Prism (San Diego, CA.), y se informan normalizados por la respuesta porcentual.
Ejemplo 44 Perfil de selectividad del agonista inverso 26HCH16D
Los ensayos R-SAT (según se describen en el Ejemplo 42) se llevaron a cabo con células transinfectadas con receptores (enumerados a continuación) para determinar el perfil de selectividad del receptor por el compuesto 26HCH16D. Los datos de los agonistas inversos 5HT2A (IC50 nM; % de eficacia) se derivaron de las curvas dosis-respuesta detalladas (7 puntos por triplicado). Todos los otros datos (concentración inicial a la cual se observó una eficacia de al menos 30%; cifra de eficacia real) se derivaron del protocolo de perfilamiento de 4 dosis en el cual los compuestos se probaron a 4 dosis por duplicado, nr = actividad de menos del 30% a todas las dosis probadas (3, 30, 300, 3.000 nM), por consiguiente EC50/IC50 mayor que 3.000 nM). Los resultados se presentan en la tabla siguiente.
TABLA 2 Perfil del agonista inverso 5-HT2A 26HCH16D
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Como se indicó antes, 26HCH16D es un agonista inverso muy selectivo de 5-HT2A
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Procedimiento general de LC-MS para los ejemplos de trabajo ELH01-46, MBT01-14 y AKU01-38
En los ejemplos siguientes, los análisis de HPLC/MS se realizaron usando cualquiera de los dos métodos generales (método A o método B). Los valores de t_{r} informados a continuación se obtuvieron usando uno de estos procedimientos, según se indica en los ejemplos específicos.
Los métodos fueron los siguientes:
Método A
Agilent HP1100 HPLC/MSD
Bomba binaria G1312A, muestreador automático G1313A, compartimiento de la columna G1316A, detector de arreglo de diodos G1315A (190-450 nm), MSD 1946A, ionización por electronebulización.
Cromatografía
Acetato de amonio 8 mM en agua/acetonitrilo.
Comienzo del gradiente con 70% de org. aumenta hasta 100% de org. en 12 min, disminuye a 70% de org en 0,5 min, se mantiene 3,5 min. Tiempo total de la corrida 16 min. Magnitud de flujo 1 ml/min.
Columna, Phenomenex Luna C18(2) 3 \mum 75 x 4,6 mm.
Parámetros de MS
Gas de secado, 10 l/min. Presión del nebulizador, 40 psig. Temp del gas, 350 C. VCap, 4000.
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Método B
Waters/Micromass HPLC/MS
Bomba-LC 600, administrador de muestra 2700, detector de absorbancia dual (canal A-205 nm, canal B 235 nm) 2487, espectrómetro de masa Micromass ZMD, ionización por electronebulización.
Cromatografía
0,15% TFA en agua/acetonitrilo.
Comienzo del gradiente a 30% de org. aumenta hasta 100% de org. en 10 min, se mantiene durante 3 min, disminuye a 30% de org. en 0,5 min, se mantiene durante 4,5 min. Tiempo total de la corrida 18 min. Magnitud de flujo, 1 ml/min.
Columna, Symmetry C18, 5 \mum, 4,6 x 50 mm o
Acetato de amonio 10 mM en agua/acetonitrilo.
Comienzo del gradiente 30% de org. durante 2,5 min, aumenta hasta 100% de org. en 10 min, se mantiene durante 9 min, disminuye hasta 30% de org. en 0,5 min, se mantiene durante 5 min. Tiempo total de la corrida 27 min. Magnitud de flujo 1 ml/min.
Columna: Phenomenex Synergi C12, 4 \mum, 4,6 x 50 mm.
Parámetros de MS
Gas de desolvatación, 404 1/H, Capilar, 5,3 kV, Cono, 36 V. Extractor, 3 V. Temp. del bloque fuente, 130ºC. Temp. de desolvatación, 250ºC.
Ejemplo 45 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (50ELH87)
Paso de reacción 1: N-trifluoroacetil-4-piperidona (50ELH84)
Se disolvió clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (4,0 g; 26 mmol; 1,0 eq.) en 130 ml de diclorometano. Después del agregado de trietilamina (8,66 g; 3,3 eq.) la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla se enfrió en un baño de hielo (0ºC). Se agregó anhídrido trifluoroacético (12,0 g; 2,2 eq.) gota a gota mientras se agitaba. A las 2 horas la reacción se enfrió por adición de agua destilada. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Se recogieron las capas orgánicas combinadas y se secaron con sulfato de sodio. La concentración produjo N-trifluoroacetil-4-piperidona.
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Paso de reacción 2: 4-(4-Metilbencilamino)-1-(trifluoroacetil)piperidina (50ELH85)
Se agregó metanol (150 ml) a un matraz Erlenmeyer y se agregó ácido acético mientras se agitaba hasta pH 5. Se agregaron 4-metilbencilamina (3,14 g; 25,9 mmol) y N-trifluoroacetil-4-piperidona (del paso de reacción 1) (5,065 g; 25,9 mmol) a un balón de 250 ml y se disolvieron en solución de metanol/ácido acético (150 ml) hecha previamente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se agregó NaCNBH_{3} (2,46 g; 38,9 mmol) lentamente mientras se agitaba. A las 20 horas la reacción se concentró y se transfirió a un embudo separador que contenía diclorometano y agua destilada. La fase acuosa se hizo básica por adición de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se recogieron y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La concentración produjo, 4-(4-metilbencilamina)-1-(trifluoroacetil)piperidina. UV/MS 60/53 (M^{+} 301), t_{r} (A, MS) 3,267.
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Paso de reacción 3: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH86)
El producto del paso de reacción 2 (7,8 g; 25,9 mmol) se disolvió en 100 ml de diclorometano y se agitó mientras se agregaba cloruro de 4-metoxifenilacetilo (4,8 g; 25,9 mmol). A las 4 horas, se agregó heptano con lo cual el producto precipitó como la sal de clorhidrato. El solvente se eliminó por evaporación. El material crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita EtOAc/Heptano (1:2) Rendimiento (global: Pasos 1+2+3 de reacción) 3,912 g (34%), UV/MS 91/58 (M^{+} 449), t_{r} (A, MS) 4,319. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80-7,15 (Ar, 4H); 4,64 (brt, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,95 (d, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,75 (brt, 2H). ^{13}C-NMR 172,5; 158,8; 137,4; 134,9; 129,9; 129,9;129,8; 127,1; 125,8; 114,3; 55,4; 52,2; 47,3; 45,3; 43,4; 40,6; 30,1; 29,2; 21,2.
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Paso de reacción 4: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil}-N-(piperidin-4-il}acetamida (50ELH87)
El producto del paso de reacción 3 (3,9 g; 8,7 mmol) se disolvió en metanol (12 ml). Se preparó una solución de carbonato de potasio en metanol en un balón de 250 ml. A esta solución, se le agregó la solución de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(N-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida mientras se agitaba. A las 4 horas, la solución se concentró y el sólido remanente se tomó en una base y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. UV/MS 91/72 (M^{+} 353), t_{r} (A, MS) 2,210.
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También se preparó la sal de clorhidrato correspondiente disolviendo la base libre en diclorometano (1 ml) y se agregó mientras se agitaba HCl (1 eq. HCl 2 M en éter). La sal se precipitó por adición de la solución de diclorometano en heptano. La concentración en el rotavapor devolvió el producto en cristales blancos.
Ejemplo 46 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH27)
Paso de reacción 1: 4-(4-Metilbencilamino)-1-metilpiperidina (50ELH25)
Se agregó metanol (50 ml) a un Erlenmeyer y se agregó ácido acético agitando hasta pH 5. Se agregaron metilbencilamina (1,0 g; 8,8 mmol) y 1-metil-4-piperidona (1,1 g; 8,8 mmol) a un balón de 100 ml y se disolvieron en la solución de metanol/ácido acético (40 ml) hecha previamente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se agregó NaCNBH_{3} (0,83 g; 13,2 mmol) lentamente mientras se agitaba. A las 20 horas la reacción se concentró y se transfirió a un embudo de separación que contenía diclorometano y agua destilada. La fase acuosa se hizo básica por adición de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Se recogieron las capas orgánicas combinadas y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La concentración produjo el compuesto del título. Rendimiento (crudo): 98%. UV/MS 89/88 (M^{+} 353), t_{r} (A, MS) 3,982.
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Paso de reacción 2: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH27)
El producto del paso de reacción 1 (1,9 g; 8,7 mmol) se disolvió en 40 ml de diclorometano y se agitó mientras se agregaba cloruro de 4-metoxifenilacetilo (1,606 g; 8,7 mmol). A las 4 horas, se agregó heptano con lo cual el producto precipitó como la sal de clorhidrato. El solvente se eliminó por evaporación. El material crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita eluyendo primero con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 10% y a partir de entonces eluyendo con MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 0-20% y NEt_{3} al 5%. Rendimiento (global: Pasos de reacción 1+2): 77%. UV/MS: 100/100 (M^{+} 367), t, (A, MS) 4,359; R_{f} 0,15 (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2%). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,6 (s, 1H); 7,16 (d; J=7,0 Hz; 2H); 7,10 (d; J=7,0 Hz; 2H); 7,04 (d; J=8,0 Hz; 2H); 6,82 (d; J=8,0 Hz; 2H); 4,87 (tt; J=11,0; 4,0 Hz; 1 H); 4,53 ppm (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,42 (brd; J=11,0 Hz; 2H); 2,80 (brq; J=11,0 Hz; 2H); 2,7 (d; J=4,0 Hz; 3H); 2,42 (dq; J=13,0; 3,0 Hz; 2H); 2,34 (s, 3H); 1,78 (brd; J=13,0 Hz; 2H). ^{13}C-NMR173,1; 158,9; 137,4; 134,8; 129,9; 126,7; 125,8; 114,4; 76,9; 55,5; 54,6; 48,8; 43,7; 40,5; 26,4; 21,2.
Ejemplo 47 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclohexilmetilpiperidin-4-il) acetamida (42ELH45)
Se disolvió 50ELH87 (la sal de clorhidrato) (0,5 g; 1,29 mmol; 1,0 eq) en etanol (100 ml). Se agregó ciclohexanocarboxaldehído (2,5 g; 20 eq.) seguido de adición de borohidruro de sodio (0,084 g; 2,0 eq.). La reacción se agitó durante 36 h y se agregó ácido acético (3 ml). La reacción se agitó durante otras 2 h y se extrajo con bicarbonato de sodio (3 veces) y diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía por desorción súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} 1-10%). El producto resultante se disolvió en éter (20 ml) y se agregaron MeOH (agregado gota a gota hasta disolución) y HCl (1 eq. 2 M HCl en éter) con agitación. Precipitó la sal clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclohexilmetilpiperidin-4-il)acetamida y se filtraron los cristales blancos. Rendimiento 80 mg (16%), UV/MS 100/100 (M^{+} 449), r_{t} (A, MS) 7,105; pf 133-135ºC; R_{f} 0,25 (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,9 (brs, 1H); 7,12 (q, 4H); 7,02 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,48 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,31 (s, 3H); 1,91 (d, 2H); 1,75 (m, 3H); 1,64 (d, 1H); 1,22 (d, 2H); 1,13 (tt, 2H); 1,02 (brq, 2H). ^{13}C-NMR 173,1; 158,8; 137,2; 135,1; 129,9; 129,8; 126,8; 125,8; 114,4; 64,1; 55,5; 53,4; 49,2; 46,5; 40,4; 33,9; 25,9; 25,8; 25,7; 21,2.
Ejemplo 48 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH80)
Se disolvió 50ELH87 (0,25 g; 0,71 mmol; 1,0 eq) en acetonitrilo (15 ml) y se agregó bromuro de etilo (0,232 g; 3,0 eq.) lentamente mientras se agitaba. A los 2 min se agregó base de Hünigs (0,084 g; 10,0 eq.). A las 36 horas, la solución se extrajo con solución de bicarbonato de sodio y diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron produciendo un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía por desorción súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 2%). El producto resultante se disolvió en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq. HCl 2 M en éter) mientras se agitaba. La sal se precipitó por adición de la solución de diclorometano en heptano. La concentración en el rotavapor dio el producto como cristales blancos. Rendimiento 170 mg (63%), UV/MS 98/95 (M^{+} 381), Pf 153-155ºC, r_{t} (A, MS) 3,033; R_{f} 0,35 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,2 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,89 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,50 (d, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,7 (brq, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,80 (d, 2H); 1,44 (t, 3H). ^{13}C-NMR 173,1; 158,9; 137,3; 134,9; 129,9; 125,8; 114,4; 55,5; 52,3; 52,0; 49,2; 46,5; 40,5; 26,2; 21,2; 9,5.
Ejemplo 49 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH85)
Este compuesto se preparó similarmente a 50ELH27.
Paso de reacción 1: (42ELH84)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g; 4,4 mmol; 1,0 eq.), 4-clorobencilamina (0,626 g; 1,0 eq.), cianoborohidruro de sodio (0,279 g; 1,5 eq.).
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Paso de reacción 2: (42ELH85)
Materiales de partida: 42ELH84, cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,774 g; 1,0 eq.).
El procedimiento fue análogo al de 50ELH27, pero el producto se purificó por cromatografía de intercambio iónico seguido de HPLC. La sal de clorhidrato se preparó disolviendo la base libre en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq. HCl 2 M en éter) mientras se agitaba. La sal se precipitó por adición de solución de diclorometano en heptano seguido de concentración en el rotavapor.
Producto: Cristales blancos. UV/MS 98/97 (M^{+} 387), r_{t} (A, MS) 2,953. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,6 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,45 (brs, 2H); 2,80 (brs, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,25 (brs, 3H); 1,80 (brs, 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 158,9; 136,5; 133,6; 129,8; 129,4; 127,3; 126,3; 114,5; 55,5; 54,6; 48,7; 46,3; 43,7; 40,5; 26,3.
Ejemplo 50 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH79)
El procedimiento fue el mismo que para 42ELH80
Materiales de partida: 50ELH87 (0,25 g; 0,71 mmol; 1,0 eq.), bromuro de isopropilo (0,262 g; 3,0 eq.).
Producto: Rendimiento 130 mg (46%), UV/MS 100/100 (M^{+} 395), r_{t} (A, MS) 3,360. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,0 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (s, 2H); 3,38 (brd, 3H); 2,79 (q, 2H); 2,63 (q, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,80 (d, 2H); 1,39 (d, 6H). ^{13}C-NMR 173,1; 158,9; 137,3; 135,1; 129,8; 126,8; 125,8; 114,4; 57,9; 49,4; 48,2; 46,5; 40,5; 25,9; 21,2; 16,9.
Ejemplo 51 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (42ELH89) (Como material de partida en otras reacciones, se usó sin purificar)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH27.
Paso de reacción 1: N-Trifluoroacetil-4-piperidona (42ELH86)
Materiales de partida: clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (2,0 g; 13 mmol; 1,0 eq), anhídrido trifluoroacético (6,0; 2,2 eq.). La TLC mostró conversión total.
Producto: R_{f} 0,9 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
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Paso de reacción 2: 4-(4-clorobencilamino)-1-(trifluoroacetil)piperidin (42ELH87)
Materiales de partida: 42ELH86 (2,5 g; 12,8 mmol; 1,0 eq.), 4-clorobencilamina (1,8 g; 1,0 eq.)
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Paso de reacción 3: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH88)
Materiales de partida: 42ELHQ7 (4,0 g; 12,5 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (2,31 g; 1,0 eq.)
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Paso de reacción 4: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (42ELH89)
Producto: Rendimiento: 2 g (57%), UV/MS 80/82 (M^{+} 373), R_{f} 0,2 (50% EtOAc/Heptano).
Ejemplo 52 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH91)
El procedimiento fue el mismo que para 42ELH80, pero el producto se purificó por HPLC. El eluyente ácido se hizo básico con carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se recogieron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El producto remanente se disolvió en 1 ml de diclorometano y se agregó HCl (1 eq. HCl 2 M en éter) mientras se agitaba. Esta solución se agregó gota a gota a un gran exceso de n-heptano para hacer que el clorhidrato precipitara. El solvente se evaporó para formar cristales blancos de clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida.
Materiales de partida: 42ELH89 (0,25 g; 0,67 mmol; 1,0 eq.), bromuro de ciclopentilo (0,3; 3,0 eq.)
Producto: Rendimiento: 211,2 mg (76%), Purificación por intercambio iónico: UV/MS 90/98. Purificación por HPLC UV/MS 100/100 (M^{+} 441); R_{f} 0,2 (MeOH al 3%/CH_{z}Cl_{2}), r_{t} (A, MS) 4,067. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,2 (brs, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,90 (brt 1H); 4,58 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (brd, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,14 (brq, 2H); 2,58 (brq, 2H); 2,04 (m, 4H); 1,89 (m, 4H); 1,75 (brd, 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 158,9; 133,5; 129,8; 129,3; 127,3; 126,4; 114,5; 68,4; 55,5; 51,9; 49,1; 46,2; 40,5; 28,5; 26,0; 23,8.
Ejemplo 53 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH90)
Se transfirió 42ELH89 (0,25 g; 0,67 mmol; 1,0 eq) a un vial de 4 ml y se disolvió en acetonitrilo (2 ml). Se agregó bromuro de isopropilo (0,25 g; 3,0 eq.) junto con base de Hünigs (0,87 g; 10,0 eq.). El vial se selló y se agitó durante 4 días a 60ºC. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador con agua destilada y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron, esto dio como resultado un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía por desorción súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 3%). El producto resultante se disolvió en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq. HCl 2 M en éter) mientras se agitaba. Se precipitó la sal por adición de la solución de diclorometano en heptano. La concentración en el rotavapor devolvió el producto como cristales blancos. Rendimiento 101,2 mg (63%); UV/MS 94/96 (M^{+} 415); R_{f} 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,05 (brs, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,88(m, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (d, 2H); 3,36 (d, 3H); 2,80 (brq, 2H); 2,65 (brq, 2H); 1,76 (brd, 2H); 1,39 (d, 6H). ^{13}C-NMR 173,0; 159,0; 137,0; 136,0; 129,7; 129,3; 127,4; 126,4; 114,5; 57,9; 55,5; 49,2; 48,2; 46,2; 40,5; 25,8; 16,9.
Ejemplo 54 2-(Fenil)-N-{4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14b)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH27. La purificación se hizo por HPLC. La sal de clorhidrato se preparó disolviendo la base libre en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq. HCl 2 M en éter) mientras se agitaba. La sal se precipitó por adición de la solución de diclorometano en heptano seguida de concentración.
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Paso de reacción 1: 4-(4-Triflourometilbencilamino)-1-metilpiperidina (50ELH2)
Materiales de partida: 1-Metil-4-piperidona (1,13 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.), 4-trifluorometilbencilamina (1,75 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 80/92 (M^{+} 273).
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Paso de reacción 2: 2-(fenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14b)
Materiales de partida: 50ELH2 (0,12 g; 0,44 mmol; 1,0 eq.), cloruro de fenilacetilo (0,068 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/97 (M^{+} 390), r_{1} (A, MS) 3,797; R_{f} 0,3 (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros 54/46) \delta 7,52 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,12-7,30 (m, 4H); 4,63 y 3,74 (2m, 1H); 4,38 (brs, 2H); 3,80 y 3,50 (2s, 3H); 3,31 y 2,78 (2d, 2H); 2,33 y 2,18 (2s, 2H); 2,24 y 1,65-1,90 (t y m, 4H); 1,60 y 1,22 (2d, 2H); 1. ^{13}C-NMR 172,3; 171,8; 143,9; 135,1; 134,8; 129,1; 129,0; 128,9; 128,7; 127,4; 127,3; 127,2; 126,3; 126,1; 126,0;56,0; 55,2; 54,9; 50,9; 46,8; 45,2; 44,9; 42,2; 41,7; 30,6; 28,4.
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Ejemplo 55 2-(4-Fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14c)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 2: 2-(4-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14c)
Materiales de partida: 50ELH2 (0,12 g; 0,44 mmol; 1,0 eq.), cloruro de fluorofenilacetilo (0,076 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 69,7 mg (36%), UV/MS 100/98 (M^{+} 409), r_{t} (A, MS) 3,839; Rf 0,3 (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 65/35) \delta 10,80 y 10,60 (2s, 1H); 7,71 y 7,62 (2d, 2H); 7,47 y 7,38 (2d, 2H); 7,00-7,36 (t y m, 4H); 4,70 y 4,50 (2s, 2H); 4,30 (m, 1H); 3,93 y 3,56 (2s, 2H); 3,34 (s, 2H); 3,00 (brq, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,08 (m, 2H); 1,68 y 1,58 (2d, 2H). ^{13}C-NMR 176,8; 176,4; 167,6; 165,3; 150,0; 149,0; 136,6; 132,5; 131,0; 130,5; 120,6; 120,5; 120,5; 120,4; 58,1; 58,0; 57,0; 54,5; 52,0; 49,3; 47,6; 45,0; 32,4; 31,4.
Ejemplo 56 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14d)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 2: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14d)
Materiales de partida: 50ELH2 (0,15 g; 0,55 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,1 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 57,5 mg (29%), UV/MS 99/100 (M^{+} 421), r_{t} (B, MS) 6,30; Rf 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,4 (brs, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 4,84 (brt, 1H); 4,59 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,38 (d, 2H); 2,78 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,38 (q, 2H); 1,70 (d, 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 159,0; 142,3; 130,0; 129,8; 126,3; 126,2; 114,7; 114,5; 55,5; 54,4; 48,7; 46,5; 43,6; 40,6; 26,3.
Ejemplo 57 2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14a)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 2: 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14a)
Materiales de partida: 50ELH2 (0,12 g; 0,44 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-trifluorometilfenilacetilo (0,1 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 92,6 mg (42%), UV/MS 89/93 (M^{+} 458), r_{t} (A, MS) 4,211; Rf 0,3 (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,7 (brs, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 4,86 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,40(d, 2H); 2,75 (q, 2H); 2,65 (d, 3H); 2,46 (dq, 2H); 1,73 (brs, 2H). ^{13}C-NMR 171,8; 141,9; 138,4; 129,4; 127,9; 126,3; 126,3; 126,2; 125,9; 125,8; 54,4; 48,8; 46,6; 43,6; 40,9; 26,2.
Ejemplo 58 2-(4-Fluorofenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH6)
El procedimiento fue el mismo que para 5OELH14B.
Paso de reacción 1: 4-(4-fluorobencilamino)-1-metilpiperidina (50ELH4)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (1,13 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.), 4-fluorobencilamina (1,25 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 2,154 g (97%), UV/MS 79/89 (M^{+} 223).
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Paso de reacción 2: 2-(4-fluorofenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14a)
Materiales de partida: 50ELH4 (0,12 g; 0,54 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0,096 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 57 mg (29%), UV/MS 100/100 (M^{+} 359), r_{t} (A, MS) 3,763; R_{f} 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,6 (brs, 1H); 7,2 (dd, 2H); 7,06 (m, 4H); 6,98 (t, 2H); 4,88 (tt, 1H); 4,58 (s, 4H); 3,45 (d, 2H); 2,81 (q, 2H); 2,72 (d, 3H); 2,48 (brq, 2H); 1,78 (brs, 2H). ^{13}C-NMR 172,5; 163,4; 160,8; 133,4; 130,6; 130,2; 127,5; 127,4; 116,3; 116,1; 115,9; 115,7; 54,5; 48,8; 46,2; 43,6; 40,3; 26,3.
Ejemplo 59 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH8)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2:
Materiales de partida: 50ELH4 (0,12 g; 0,54 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,1 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 54 g (26%), UV/MS 100/100 (M^{+} 371), r_{t} (A, MS) 3,257; Rf 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,2 (brs, 1H); 7,12 (m, 2H); 6,97 (m, 4H); 6,75 (d, 2H); 4,80 (brt, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 3,37 (d, 2H); 2,8 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,35 (q, 2H); 1,69 (d, 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 163,5; 161,1; 158,9; 133,7; 133,6; 129,8; 127,6; 127,5; 126,5; 116,2; 116,0; 114,6; 114,5; 55,5; 54,4; 48,8; 46,2; 43,6; 40,5; 26,4.
Ejemplo 60 2-(Fenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH10)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2: 2-(Fenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH10)
Materiales de partida: 50ELH4 (0,13 g; 0,59 mmol; 1,0 eq.), cloruro de fenilacetilo (0,091 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/94 (M^{+} 341), r_{t} (A, MS) 3,127; R_{f} 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 54/56) \delta 12,38 (brs, 1H); 7,35-7,00 (m, 9H); 4,55 y 4,40 (2s, 2H); 4,50 y 4,25 (brt, 1H); 3,91 y 3,56 (2s, 2H); 3,30 (escondida bajo señal del agua) (2H); 2,98 (d, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,09 (brt, 2H); 1,66 y 1,45 (2brd, 2H). ^{13}C-NMR 171,9; 171,6; 162,8; 160,4; 136,5; 136,2; 135,4; 129,9; 129,7; 129,5; 129,2; 129,0; 128,9; 128,7; 127,2; 127,1; 116,2; 116,0; 115,6; 53,2; 52,5; 49,8; 46,9; 44,0; 42,8; 40,9; 40,6; 40,4; 40,2; 40,0; 39,8; 39,6; 27,7; 26,6.
Ejemplo 61 2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH12^{2})
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 0: Cloruro de 4-trifluorometilfenilacetilo (50ELH12^{1})
Se calentaron a reflujo ácido 4-trifluorofenilacético (1,0 g) y cloruro de tionilo (15 ml) durante 1 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó. El NMR mostró conversión completa.
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Paso de reacción 2: 2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH12^{2})
Materiales de partida: 50ELH4 (0,12 g; 0,55 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-trifluorometilfenilacetilo (50ELH12^{1}) (0,11 g; 0,5 mmol; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 47,1 mg (24%), UV/MS 96/96 (M^{+} 409), r_{t} (A, MS) 4,566; Rf 0,25 (MeOH al 3 %/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR 400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,17 (dd, 2H); 7,04 (t, 2H); 4,86 (brt, 1H); 4,58 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,45 (brd, 2H); 2,84 (brq, 2H); 2,71 (d, 3H); 2,45 (brq, 2H); 1,77 (brd, 2H). ^{13}C-NMR 171,8; 163,6; 161,2; 138,7; 133,3; 129,8; 129,5; 127,5; 127,4; 125,8; 125,7; 116,4; 116,2; 54,4; 48,9; 46,3; 43,6; 40,8; 26,3.
Ejemplo 62 4-(4-Metoxibencilamino)-1-metilpiperidina (50ELH18)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH27.
Materiales de partida: 1-Metil-4-piperidona (1,13 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.), 4-metoxibencilamina (1,37 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 95/95 (M^{+} 235), r_{t} (A, MS) 3,509. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,3-6,8 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 2,86 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,1 (t, 2H); 1,96 (dd, 2H); 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 63 2-(4-Trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (5OELH20A)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 1: 4-(N-[1-metilpiperidin-4-il]aminometil)benzoato de metilo (50ELH19)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (1,13 g; 10,0 mmol; 1,0 eq.), clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo (2,0 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 81/88 (M^{+} 263), r_{t} (A, MS) 3,060. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 2,96 (dt, 2H); 2,7 (brs, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,28 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,56 (m, 2H).
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Paso de reacción 2: 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20A)
Materiales de partida: 50ELH19 (0,20 g; 0,76 mmol; 1,0 eq.), 50ELH12^{1} (0,169 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 108,9 mg (32%), UV/MS 100/100 (M^{+} 448), r_{t} (A, MS) 3,327; Rf 0,3 (MeOH al 5%/CH_{2}
Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 56/44) \delta 10,7 y 10,4 (2brs, 1H); 7,96-7,28 (m, 8H); 4,70 y 4,51 (2s, 2H); 4,30 (brt, 1H); 4,06 y 3,69 (2s, 2H); 3,83 y 3,81 (2s, 3H); 3,00 (m, 2H); 2,63 (m, 3H); 2,05 (brt, J=12 Hz, 2H); 1,69 (brt, J=12 Hz, 2H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) 171,9; 166,7; 142,9; 138,5; 130,7; 130,1; 129,7; 126,2; 125,9; 55,2; 52,5; 49,2; 47,4; 41,2; 32,1; 26,6; 22,9; 14,3.
Ejemplo 64 2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20B)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2: 2-fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20B)
Materiales de partida: 50ELH19 (0,2 g; 0,76 mmol; 1,0 eq.), cloruro de fenilacetilo (0,117 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 82,5 g (29%), UV/MS 100/100 (M^{+} 381), r_{t} (A, MS) 2,652; R_{f} 0,25 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,2 (brs, 1H); 8,00 (d; J=7,4; 2H); 7,4-7,2 (m, 4H); 7,08 (d; J=7,4; 2H); 4,89 (brt, 1H); 4,62 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,56 (s, 2H); 3,42 (d; J=11,0; 2H); 2,84 (q; J=11,0; 2H); 2,68 (d; J=3,6; 3H); 2,40 (q; J=11,0; 2H); 1,77 (brd; J=11,0; 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 168,0; 143,3; 136,7; 130,6; 129,0; 127,4; 125,9; 54,5; 52,4; 48,8; 43,6; 41,4; 26,3.
Ejemplo 65 2-(4-Clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20C)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2: 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20C)
Materiales de partida: 50ELH19 (0,2 g; 0,76 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-clorofenilacetilo (0,131 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 79,2 g (26%), UV/MS 100/96 (M^{+} 399), r_{t} (A, MS) 2,333. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 62/38) \delta 10,8 y 10,60 (2brs, 1H); 7,95 y 7,85 (2d; J=8,6; 2H); 7,4 y 7,28 (2d, 2H); 7,35 y 7,14 (2m, 4H); 4,67 y 4,50 (2s, 2H); 4,29 (m, 1H); 3,93 y 3,84 (2s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,21 (d, J=11,9; 2H); 3,00 (d; J=11,9; 2H); 2,63 (s, 3H); 2,06 (m, 2H); 1,68 y 1,56 (d; J=11,9; 2H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) 172,6; 166,7; 163,4; 161,0; 143,0; 130,7; 130,6; 130,5; 126,0; 115,9; 115,7; 54,7; 52,4; 48,9; 46,9; 44,0; 40,4; 26,4.
\newpage
Ejemplo 66 2-(4-Metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20D)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20D)
Materiales de partida: 50ELH19 (0,2 g; 0,76 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,140 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 108,6 g (26%), UV/MS 100/99 (M^{+} 410), r_{t} (A, MS) 2,280. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,38 (brs, 1H); 8,00 (d; J=7,2;2H); 728 (d; J=7,2;2H); 7,00 (d; J=7,2;2H); 6,79 (d; J=7,2;2H); 4,88 (brt, 1H); 4,61 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,42 (brd; J=10,7; 2H); 2,84 (q; J=10,7; 2H); 2,68 (d; J=3,6; 3H); 2,40 (brq; J=10,7; 2H); 1,75 (d; J=10,7; 2H). ^{13}C-NMR 173,0; 166,8; 159,0; 143,3; 130,5; 129,9; 129,8; 126,3; 125,9; 114,5; 55,5; 54,7; 52,4; 48,7; 46,7; 43,6; 40,6; 32,1; 26,3; 22,9; 14,3.
Ejemplo 67 2-(4-Metilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH23)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 2: 1-Fenil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)amida (50ELH23)
Materiales de partida: 4-(2-feniletil)amino-1-metilpiperidina (0,20 g; 0,86 mmol; 1,0 eq.), cloruro de benzoilo (0,158 g; 1,0 eq.)
Producto: Rendimiento 159 mg (50%), UV/MS 100/100 (M^{+} 337), r_{t} (A, MS) 3,289; Rf 0,55 (MeOH al 10%/CH_{2}
Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO (80ºC)) \delta 10,9 (brs, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,34 (d; J=3,0Hz; 2H); 7,04 (d; J=7,0Hz; 2H); 6,95 (brs, 2H); 4,00 (brs, 1H); 3,40 (d; J=4,2 Hz; 2H); 3,35 (d; J=4,2 Hz; 2H); 2,95 (brs, 2H); 2,77 (t; J=3,2 Hz; 2H); 2,40 (q; J=6,4 Hz; 2H); 2,24 (s, 3H); 1,83 (d; J=6,4 Hz; 2H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) 171,6; 138,1; 136,3; 136,0; 129,8; 129,6; 129,1; 129,1; 126,7; 53,6; 52,4; 46,1; 42,9; 35,9; 27,3; 21,1.
Ejemplo 68 2-(4-Metoxifenil)-N-(3-fenil-1-propil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH65)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 1: 4-(3-fenilaminopropil)piperidina (50ELH59)
Materiales de partida: 1-Metil-4-piperidona (1,1 ml; 7,4 mmol; 1,0 eq.), 3-fenilpropilamina (1,35 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/94 (M^{+} 233), r_{t} (A, MS) 3,534. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,12 (m, 5H); 3,40 (brs, 1H); 2,84 (dt; J=12,3 y 3,5 Hz; 2H); 2,64 (q; J=7,0 Hz; 4H); 2,51 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,05 (brt; J=12,3 Hz; 2H); 1,82 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-(3-fenil-1-propil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH65)
Materiales de partida: 50ELH59 (0,50 g; 2,2 mmol; 1,0 eq.); cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,398 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 153 mg (43%); UV/MS 100/100 (M^{+}381), r_{t} (A, MS) 2,938. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 55/45) \delta 11,0 y 10,90 (2brs, 1H); 7,30-7,10 (m; J=7,9 Hz; 6H); 6,97 (d; J=7,9 Hz; 1H); 4,22 y 4,06 (2dt, dH); 3,70 (s, 3H); 3,35 (t; J=10,4 Hz; 2H); 3,15 (m, 2H); 3,00 (q; J=10,4 Hz; 2H); 2,66 (d, 3H); 2,52 (q; J=7,9 Hz; 2H); 2,17 (brq; J=12 Hz; 2H); 1,73 (m, 2H); 1,70 y 1,52 (2d; J=12 Hz; 2H). ^{13}C-NMR (DMSO) 171,3; 171,0; 158,6; 142,2; 141,7; 130,0; 129,0; 128,0; 128,5; 128,2; 126,6; 114,5; 55,7; 55,7; 53,5; 53,3; 50,1; 44,5; 42,9; 41,9; 33,7; 33,1; 32,9; 31,4; 27,8; 26,8.
\newpage
Ejemplo 69 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-metilfenil)etil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH68)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 1: 4-[2-(4-metilfenil)etilamino]-piperidin (50ELH58)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (1,1 ml; 7,4 mmol; 1,0 eq.), 2-(4-metilfenil)etilamina (1,0 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/91 (M^{+} 233), r_{t} (A, MS) 3,933. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4 (s, 5H); 3,27 (brs, 1H); 2,84 (d; J=7,0 Hz; 4H); 2,75 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,29 (2xs, 6H); 2,10 (brt; J=12,3 Hz; 2H); 1,86 (brd, 2H); 1,45 (m, 2H).
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metilfenil)etil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH68)
Materiales de partida: 50ELH58 (0,30 g; 1,3 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,238 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 125 mg (26%), UV/MS 100/99 (M^{+} 381), r_{t} (A, MS) 3,156. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 50/50) \delta 11,0 y 10,90 (2brs, 1H); 7,25-7,04 (m; J=8,7 Hz; 6H); 6,87 y 6,84 (2d; J=8,7 Hz; 2H); 4,30 y 4,09 (2dt; J=11,5 Hz; dH); 3,73 y 3,58 (2s, 2H); 3,71 y 3,70 (2s, 3H); 3,35 (m, (Debajo del pico del agua) 3H); 3,24 (m, 1H); 3,02 (m; J=11,5 Hz; 2H); 2,80-2,62 (m, 5H); 2,32 y 2,20 (2q; J=11,5 Hz; 2H); 2,26 y 2,24 (2st, 3H) 1,78 y 1,49(2d; J=11,5 Hz; 2H). ^{13}C-NMR (DMSO) 171,5; 171,2; 158,6; 136,8; 136,2; 136,0; 135,8; 130,7; 130,5; 129,7; 129,6; 129,4; 129,2; 128,4; 128,3; 114,5; 55,8; 55,7; 53,3; 53,3; 52,2; 50,2; 46,8; 43,9; 42,9; 36,8; 35,2; 27,6; 26,8; 21,3.
Ejemplo 70 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2-tionil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71A)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 1: 4-[2-(2-tienil)etilamino]piperidin (50ELH67A)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g; 4,4 mmol; 1,0 eq.), tiofeno-2-etilamina (0,563 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 94/93 (M^{+} 225).
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2-tieniletil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71A)
Materiales de partida: 50ELH67A (0,243 g; 1,08 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,2 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 80,7 mg (33%), UV/MS 100/100 (M^{+}373), r_{t} (A, MS) 2,613. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 50/50) \delta 10,8 y 10,6 (2brs, 1H); 7,36 y 7,31 (2d; J=4,7 Hz; 1H); 7,20 y 7,06 (2d; J=8,3 Hz; 2H); 7,00-6,92 (m; J=4,7 y 2,8 Hz; 2H); 6,87 y 6,40 (2d; J=8,3 Hz; 2H); 4,22 y 4,08 (2dt; J=12,2 Hz; 1H); 3,71 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,46-3,30 (m, 4H); 3,10-2,90 (m, 4H); 2,67 (m, 2H); 2,28 y 2,12 (2q; J=12 Hz; 2H); 1,80 y 1,50 (2d; J=12 Hz; 2H). ^{13}C-NMR (DMSO) 172,5; 158,9; 139,6; 130,0; 129,6; 126,8; 124,5; 114,5; 55,5; 54,7; 49,3; 45,8; 43,8; 41,3; 31,9; 29,9.
Ejemplo 71 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71C)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
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Paso de reacción 1: 4-[2-(4-nitrofenil)etilamino]-piperidin (50ELH67C)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g; 4,4 mmol; 1,0 eq.), (4-nitrofenil-2-etilamina (0,897 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 96/89 (M^{+} 264), r_{t} (A, MS) 3,264.
\newpage
Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71A)
Materiales de partida: 50ELH67C (0,285 g; 1,08 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,2 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento130,9 mg (30%), UV/MS 100/100 (M^{+} 412), r_{t} (A, MS) 2,219. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 50/50) \delta 10,8 y 10,6 (2brs, 1H); 8,17 y 8,12 (2d; J=8,6 Hz; 2H); 7,58 y 7,48 (2d; J=8,6 Hz; 2H); 7,2 y 7,1 (2d; J=8,6 Hz; 2H); 6,87 y 6,40 (2d; J=8,6 Hz; 2H); 4,25 y 4,10 (2dt; J=12 Hz; 1H); 3,72 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,48-3,30 (m, 4H); 3,10-2,84 (m, 4H); 2,69 y 2,67 (2d; J=4,7 Hz; 3H); 2,34 y 2,1 (2q; J=13,2 Hz; 2H); 1,79 y 1,47 (2d; J=13,2 Hz; 2H).
Ejemplo 72 2-(4-Metoxifenil)-N-(2-tienilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH73A)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 1: 4-[(2-tienilmetil)amino]-1-metilpiperidina (50ELH66A)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g; 4,4 mmol; 1,0 eq.), 2-tieniletilamina (0,52 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 77/86 (M^{+} 211}, r_{t} (A, MS) 2,739.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-(2-tienilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH73A)
Materiales de partida: 50ELH66A (0,228 g; 1,08 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,2 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 178.4 mg (50%), UV/MS 100/98 (M^{+} 359), r_{t} (A, MS) 3,117. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO) \delta 10,9 y 10,6 (2brs, 1H); 7,47 y 7,32 (2d; J=4,5 Hz; 1H); 7,20 y 7,03 (2d; J=8,4 Hz; 2H); 7,03 y 6,98 (2m, 1H); 6,87 (m, 3H); 4,70 y 4,57 (2s, 2H); 4,42 y 4,16 (2t; J=11,9 Hz; 1H); 3,77 y 3,60 (2s, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 2,98 (m; J=11,9 Hz; 2H); 2,65 (2d; J=4,5 Hz; 3H); 2,25 y 2,17 (2q; J=11,9 Hz; 2H); 1,69 y 1,44 (2d; J=11,9 Hz; 2H). ^{13}C-NMR (DMSO) 171,4; 158,6; 143,2; 130,7; 128,1; 126,6; 126,3; 125,9; 114,5; 55,7; 53,3; 52,6; 50,0; 42,8; 27,7; 26,8.
Ejemplo 73 2-(4-Metoxifenil)-N-(furfuril)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH73B)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 1: 4-(furfurilamino)-1-metilpiperidin (50ELH66B)
Materiales de partida: 1-Metil-4-piperidona (0,5 g; 4,4 mmol; 1,0 eq.), furfurilamina (0,43 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 77/92 (M^{+} 195), r_{t}, (A, MS) 2,812.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-(furfuril)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH73B)
Materiales de partida: 50ELH66B (0,21 g; 1,08 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,2 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 134 mg (36%), UV/MS 100/99 (M^{+} 343), r_{t} (A, MS) 2,401. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO; rotámeros 57/43) \delta 10,95 y 10,75 (2brs, 1H); 7,63 y 7,48 (s, 1H); 7,18 y 7,06 (2d; J=7,7 Hz; 2H); 6,85 (t; J=7,7 Hz; 2H); 6,44 y 6,33 (2d; J=7,7 Hz; 1H); 6,37 y 6,11 (2s, 1H); 4,5 y 4,34 (2s, 2H); 4,42 y 4,18 (2dt; J=11 y 2 Hz; 1H); 3,75 y 3,65 (2s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,33 (escondido, 2H); 3,0 (q, 2H); 2,64 (d; J=4,7Hz; 3H); 2,15 (dq; J=11 y 2 Hz; 2H); 1,65 y 1,50 (2d; J=11 Hz; 2H).
Ejemplo 74 2(2-Tienilmetil)-N-(4-metilfenilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH82)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 2: 2-(2-tienilmetil)-N-(4-metilfenilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH82)
Materiales de partida: 50ELH25 (0,30 g; 1,38 mmol; 1,0 eq.), cloruro de tiofen-2-acetilo (0,22 g; 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 235 mg (62%), UV/MS 97/93 (M^{+} 343), r_{t} (A, MS) 2,795. ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 54/46) \delta 10,8 y 10,60 (2brs, 1H); 7,4 y 7,35 (2d, 1H); 7,2-6,76 (m, 6H); 4,55 y 4,4 (2s, 2H); 4,49 y 4,26 (2dt, J=11 y 2 Hz, 2H); 4,15 y 3,79 (2s, 2H); 3,32 (d, J=11 Hz, 2H); 2,99 (q, 2H); 2,63 (s, 3H); 2,27 y 2,23 (2s, 3H); 2,09 (q, J=11 Hz, 2H); 1,66 y 1,55 (2d, J=11 Hz, 2H).
Ejemplo 75 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH75)
El procedimiento fue el mismo que para 42ELH80, excepto porque la reacción se realizó a 60ºC durante 3 días.
Materiales de partida: 50ELH87 (0,25 g; 0,71 mmol; 1,0 eq.), bromuro de ciclopentilo (0,288 g; 3,0 eq.).
Producto: Rendimiento 91,2 mg (34%), UV/MS 88/93 (M^{+} 421), r_{t} (A, MS) 4,450.
Ejemplo 76 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-(3-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona-1-il)propil)piperidin-4-il)acetami-da (50ELH89)
Se transfirió 50ELH87 (0,05 g; 0,14 mmol, 1 eq,) a un vial de 4 ml y se disolvió en 1 ml de acetonitrilo. Después, se agregaron 1-(3-cloropropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,032 g; 1,1 eq.), carbonato de sodio (0,022 g; 1,1 eq.) y KI (un cristal) y el vial se selló y se agitó durante 20 h a 82ºC. La mezcla se extrajo con agua destilada (pH 10, carbonato de sodio) y diclorometano (3 veces) las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El compuesto del título se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad, formando una sal del ácido trifluoroacético. Rendimiento 8,8 mg (12%). UV/MS 100/100 (M^{+} 527), r_{t} (A, MS) 2,851.
Ejemplo 77 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida (63ELH1A)
Se agregaron 50ELH87 (0,3 g; 0,852 mmol; 1,0 eq) y clorhidrato de 4-(clorometil)-2-metiltiazol (0,235 g; 1,5 eq) a un vial de 7 ml y se disolvieron en acetonitrilo (3 ml). Se agregaron carbonato de potasio (141,3 g; 1,2 eq) y un cristal de yoduro de potasio y el vial se selló y se agitó durante 20 h a 82ºC. La mezcla de reacción se extrajo con agua destilada (hecha básica con carbonato de potasio, pH 10) y diclorometano. El producto crudo se secó con sulfato de sodio y se concentró. Después de la purificación por HPLC el producto se convirtió en la sal de clorhidrato por disolución de la base libre en 1 ml de diclorometano y agregando 1 eq. de HCl en éter (2M). Esta mezcla se agregó gota a gota a un exceso de heptano donde el producto precipitó. El solvente se eliminó por evaporación dejando un polvo blanco como producto, el rendimiento fue de 83,8 mg (21%), UV/MS 100/90 (M^{+}463), r_{t} (B, MS) 11,82.
Ejemplo 78 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93A)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B.
Paso de reacción 1: 4-[2-4-(fluorofenil)etilamino]-1-metilpiperidina (50ELH92A)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), 4-(fluorofenil)etilamina (0,369 g; 1,0 eq.).
Producto:UV/MS 60/92 (M^{+} 237), r_{t} (A,MS) 3,422.
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Paso de reacción 2: 2-(4-Metoxifenil)-N-(2-4-(fluorofenil)etil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93A)
Materiales de partida: 50ELH92A (0,625 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: Rendimiento 181 mg (18%), UV/MS 87/97 (M^{+}385), r_{t}(AMS) 2,783. R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO, rotámeros 50/50) \delta 10,9 (brs, 1H); 7,56-6,8 (m, 8H); 4,26 y 4,02 (2brt, 2H); 3,70 y 3,95 (2s, 3H); 3,59 y 3,57 (2s, 2H); 3,4-3,15 (m, 5H); 2,96-2,66 (m, 5H); 2,62 y 2,56 (2s, 3H); 2,29 y 2,10 (2q, 2H); 1,73 y 1,41 (2d, 2H). ^{13}C-NMR (DMSO) 172,5; 171,4; 171,3; 162,9; 162,7; 160,5; 160,3; 158,9; 158,6; 136,1; 136,1; 135,3; 131,4; 131,3:131,1; 131,0; 131,0; 130,6; 130,5; 128,4; 128,4; 126,9; 115,9; 115,8; 115,7; 115,6; 114,5; 55,7; 53,7; 53,5; 52,7; 52,3; 50,7; 46,7; 43,8; 43,2; 43,0; 36,3; 34,7; 27,9; 26,9.
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Ejemplo 79 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93C)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B. Una pequeña cantidad se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad, formando la sal del ácido trifluoroacético.
Paso de reacción 1: 4-[2-(2,5-dimetoxifenil)etilamino]-1-metilpiperidina (50ELH92A)
Materiales de partida: metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.); 2,5-(dimetoxifenil)etilamina (0,481 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 81/90 (M^{+} 279), r_{t} (A, MS) 2,868.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida [50ELH93C]
Materiales de partida: 50ELH93C (0,737 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 82/100 (M^{+} 427), r_{t} (B, MS) 8,44, R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 80 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93D)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B, pero se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad formando la sal del ácido trifluoroacético.
Paso de reacción 1: 4-[2-(2,4-diclorofenil)etilamino]-1-metilpiperidina (50ELH92D)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), 2,5-(diclorofenil)etilamina (0,50 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 82/92 (M^{+} 287), r_{t} (A, MS) 4,875.
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Paso de reacción 2: 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93D)
Materiales de partida: 50ELH93D (0,76 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/96 (M^{+} 435), r_{t} (A, MS) 4,415. R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 81 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil) etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93E)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B, pero se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad formando la sal del ácido trifluoroacético.
Paso de reacción 1: 4-[(3-clorofenil)etil)amino]-1-metilpiperidina (50ELH92E)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), 3-(clorofenil)etilamina (0,413 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 86/88 (M^{+} 253), r_{t} (A, MS) 3,175.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH93E)
Materiales de partida: 50ELH93E (0,67 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/100 (M^{+} 401), r_{t} (A, MS) 3,464. R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 82 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH95B)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B. Se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad formando la sal del ácido trifluoroacético.
Paso de reacción 1: 4-[(4-metoxifenil)etil)amino]-1-metilpiperidina (50ELH94B)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), 4-metoxifeniletilamina (0,40 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 74/87 (M^{+} 249), r_{t} (A, MS) 2,935.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH95B)
Materiales de partida: 50ELH94B (0,657 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/100 (M^{+} 397), r_{t} (A, MS) 2,389. R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 83 2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH95D)
El procedimiento fue el mismo que para 50ELH14B. Se purificó por HPLC y se evaporó hasta sequedad, formando la sal del ácido trifluoroacético.
Paso de reacción 1: 4-[2-((3-fluorofenil)etil)amino]-1-metilpiperidina (50ELH94D)
Materiales de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), 3-fluorofeniletilamina (0,369 g; 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 74/89 (M^{+} 237), r_{t} (A, MS) 2,946.
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Paso de reacción 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH95D)
Materiales de partida: 50ELH94D (0,625 g; 2,65 mmol; 1,0 eq.), cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,488 g; app. 1,0 eq.).
Producto: UV/MS 100/95 (M^{+} 385), r_{t} (A, MS) 2,946. R_{f} 0,8 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo 84 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (63ELH20)
Paso de reacción 1: Cloruro del ácido 4-etoxifenilacético(63ELH19)
Se transfirió ácido 4-etoxifenilacético (0,5 g; 2,8 mmol) a un vial de 7 ml y se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2^{1}/_{2} horas. Se evaporó el cloruro de tionilo y el producto resultante se usó sin purificar.
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Paso de reacción 2: 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (63ELH20)
Se transfirió 63ELH17 (0,11 g; 0,47 mmol) a un vial de 4 ml y se disolvió en diclorometano. Se agregó 63ELH19 (0,084 mg; 1 eq.) y el vial se selló y la reacción se agitó durante 20 h. El producto se extrajo en agua destilada (hecha básica con carbonato de potasio, pH 10) y diclorometano. Se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó por HPLC. La extracción, el secado y la concentración se repitieron y el producto se redisolvió en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq., 2 M en éter). La mezcla se agregó gota a gota sobre un exceso de heptano sobre el cual se precipitó la sal. Rendimiento 33,4 mg (18%), UV/MS: 92/100 (M+ 399), t_{r} (B, MS) 10,38.
Ejemplo 85 2-(4-Etoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (63ELH21)
Se transfirió 50ELH4 (0,11 g; 0,49 mmol; 1.0 eq.) a un vial de 4 ml y se disolvió en diclorometano. Se agregó 63ELH19 (0,089 mg, 1,0 eq.) y el vial se selló y la reacción se agitó durante 20 h. El producto se extrajo en agua destilada (hecha básica con carbonato de potasio, pH 10) y diclorometano. Se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó por HPLC. La extracción, el secado y la concentración se repitieron y el producto se disolvió en diclorometano (1 ml) y se agregó HCl (1 eq., 2 M en éter). Esta mezcla se agregó gota a gota a un exceso de heptano sobre el cual se precipitó la sal. Rendimiento 31,1 mg (16%), UV/MS: 94/100 (M^{+} 385), t_{r} (A, MS) 2,573.
Ejemplo 86 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida (57MBT12B)
Se disolvieron N-((4-metilfenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (50ELH25) (105 mg; 0,48 mmol) y ácido 3-hidroxi-4-metoxifenilacético (88 mg; 0,48 mmol) en DMF (10 ml). Se agregó diisopropiletilamina (DIEA, 250 \muL; 1,44 mmol) seguida de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrOP; 336 mg; 0,72 mmol), y la mezcla se agitó a temp. amb. durante 1 h. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Se secó con Na_{2}SO_{4} y la concentración produjo 514 mg de material crudo, que se purificó por cromatografía por desorción súbita (MeOH 0-30% en CH_{2}Cl_{2}). Esto dio 105 mg (57%) del compuesto del título como un sólido blanco. R_{f}=0,20 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). El HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=383. UV/MS(%)=100/92. ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD, Rotámeros 52:48): \delta 7,18-6,58 (m, 7H); 4,53 (s, 2H); 4,31 y 3,97 (2m, 1H); 3,82 y 3,81 (2s, 3H); 3,80 y 3,55 (2s, 2H); 3,04 y 2,85 (2m, 2H); 2,41 y 2,32 (2s, 3H); 2,35 y 2,12 (2m, 2H); 2,29 y 2,27 (2s, 3H); 1,83 y 1,74 (2m, 2H); 1,72 y 1,33 (2m, 2H).
Ejemplo 87 N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1–metilpiperidin-4-il)-2-(3,4-dihidroxifenil)acetamida (57MBT24B)
Se disolvió N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida (57MBT12B) (52 mg; 0,136 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a -78ºC. Se agregó tribromuro de boro (1 M en CH_{2}Cl_{2}; 204 \mul; 0,204 mmol) gota a gota y se retiró el baño de enfriamiento. Después de agitar durante 2 h, se agregó metanol (2 ml) y la mezcla se evaporó. El aceite resultante se purificó por HPLC preparativa para dar 24 mg (48%) del compuesto del título como un sólido blanco. La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=369. UV/MS(%)=100/97. ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD, Rotámeros 33:67): \delta 7,19-6,47 (m, 7H); 4,54 y 4,53 (2s, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,83 y 3,58 (2s, 2H); 3,46 y 3,40 (2brd, J=12 Hz, 2H); 3,02 y 2,95 (2br t, J=12 Hz, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,33 y 2,28 (2s, 3H); 2,17 y 1,84 (2dq; J=4,12 Hz; 2H); 1,87 y 1,48 (2br d, J=12 Hz, 2H).
Ejemplo 88 N-((3-hidroxi-4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida (57MBT54B)
Se disolvió N-((4-metoxifenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (1 g, 4,27 mmol) en ácido fórmico en metanol al 4% (60 ml). Se agregó Pd al 10%/C (1 g) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se acidificó con HCl conc. hasta pH 1. La concentración produjo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía por desorción súbita (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:7 + 3,5% NH_{4}OH) para dar 249 mg (51%) de 4-amino-1-metilpiperidina (57-MBT36B) como un sólido blanco. R_{f}=0,13 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} + 3,5% NH_{4}OH). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=115. UV/MS(%)=-/100.
Se disolvió 4-amino-1-metilpiperidina (57MBT36B) (26 mg; 0,231 mmol) en metanol (1 mL) y se agregaron 3-hidroxi-4-metil benzaldehído (32 mg; 0,231 mmol) y ácido acético (33 \muL). La mezcla se enfrió a 0ºC. Se agregó NaBH_{3}CN (29 mg, 0,462 mmol) y se retiró el baño de enfriamiento. A las 3 horas se evaporó la mezcla de reacción y la cromatografía por desorción súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 0-30%) dio 27 mg (50%) de N-((3-hidroxi-4-metilfenil) metil)-4-amino-1-metilpiperidina (57MBT44C) como un sólido blanco. R_{f}=0,27 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} + 3,5% NH_{4}OH).La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=235. UV/MS(%)=99/99.
Se disolvió N-((3-hidroxi-4-metilfenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (57MBT44C) (27 mg, 0,115 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (17 \muL, 0,115 mmol) gota a gota en atmósfera de argón. A las 3 h, se agregó n-heptano (3 mL) y la mezcla se evaporó. La cromatografía por desorción súbita (MeOH en CH_{2}Cl_{2} 0-20%) dio 14 mg (32%) del compuesto del título como un sólido blanco. R_{f}=0,32 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} + 3,5% NH_{4}OH). HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=383. UV/MS(%)=99/96. ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD, Rotámeros 63:37): \delta 7,28-6,55 (m, 7H); 4,48 (s, 2H); 4,37 y 3,95 (2m, 1H); 3,78 y 3,77 (2s, 3H); 3,06 y 2,89 (2br d, J=12 Hz, 2H); 2,42 y 2,32 (2s, 3H); 2,40 y 2,12 (2m, 2H); 2,18 y 2,12 (2s, 3H); 1,86 y 1,83 (2m, 2H); 1,75 y 1,35 (2brd, J=12 Hz, 2H).
Ejemplo 89 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-bromofenil)acetamida (57MBT70-1D)
Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (54 mg; 0,252 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), y N-((4-metilfenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (292 mg/mL de solución de reserva en CH_{2}Cl_{2}, 171 \muL, 0,229 mmol) y se agregó isopropiletilamina en soporte de poliestireno (PS-DIEA con una carga de 3,57 mmol/g; 192 mg; 0,687 mmol) seguido de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrOP, 160 mg/mL de solución de reserva, 1 mL, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se filtró en una columna de intercambio iónico prelavada (metanol) (0,88 mmol/g, 1 g). La columna se lavó con metanol (8*4 mL) y el producto remanente se eluyó de la columna con NH_{4}OH en metanol al 10% (2*4 mL) y se evaporó. El aceite resultante se filtró a través de sílice (H=4 cm, D=1 cm) con metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:9 (20 mL), se evaporó y se pasó por una segunda columna de intercambio iónico (0,88 mmol/g, 1 g). La columna se lavó con metanol (8*4 mL) y el producto remanente se eluyó de la columna con NH_{4}OH en metanol al 10% (2*4 mL) y se evaporó en rotavapor y bomba de aceite. El producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) y se agregó HCl en éter dietílico (1,0 M; 0,1 mL; 0,1 mmol). La solución se agregó a n-heptano (3 mL) y la evaporación produjo 29 mg (25%) del compuesto del título como un sólido blanco. R_{f}=0,31 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=416. UV/MS(%)=100/99.
Ejemplo 90 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(yodofenil)acetamida (57MBT70-2D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 33 mg (26%). R_{f}=0,31 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=463. UV/MS(%)=100/98.
Ejemplo 91 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-(2-propil)fenil)acetamida (57MBT70-3D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 36 mg (34%). R_{f}=0,31 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=379. UV/MS(%)=100/97.
Ejemplo 92 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-trifluorometoxifenil)acetamida (57MBT70-4D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 35 mg (30%). R_{f}=0,27 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=421. UV/MS(%)=100/99.
Ejemplo 93 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metiltiofenil)acetamida (57MBT70-SD)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 35 mg (33%). R_{f}=0,30 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=383. UV/MS(%)=100/99.
Ejemplo 94 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)acetamida (57MBT70-6D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04.
Rendimiento: 16 mg (15%). R_{f}=0,25 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=380. UV/MS(%)=100/100.
Ejemplo 95 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-nitrofenil)acetamida (57MBT70-7D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 28 mg (27%), R_{f}=0,27 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=382. UV/MS(%)=100/100.
Ejemplo 96 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetamida (57MBT70-8D)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 34 mg (32%). R_{f}=0,30 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=381. UV/MS(%)=100/99.
Ejemplo 97 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-piridil)acetamida (57MBT70-9F)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 18 mg (17%). R_{f}=0,09 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=338. UV/MS(%)=100/100.
Ejemplo 98 Clorhidrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metilfenil)acetamida (57AMT62B)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo MBT04. Rendimiento: 10 mg (35%). R_{f}= (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=351. UV/MS(%)=100/100.
Ejemplo 99 Clorhidrato de N-((4-(hidroximetil)fenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida (57MBT72D)
A una suspensión en agitación de LiAlH_{4} (285 mg; 7,52 mmol) en éter dietílico (10 ml) a 0ºC se le agregó una solución de alcohol 4-cianobencílico (0,5 g; 3,76 mmol) en éter dietílico (5 ml) en el transcurso de 15 min. La mezcla de reacción gris se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató sucesivamente con agua (1 mL), NaOH 2M (2 mL) y agua(2 mL) mientras se agitaba vigorosamente. La suspensión blanca resultante se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Una extracción con más CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y n-butanol (20 mL) y evaporación produjo un aceite, que después de una cromatografía por desorción súbita (MeOH 0-15% en CH_{2}Cl_{2}) dio 152 mg (29%) de alcohol 4-(aminometil)bencílico (57MBT52B) como un sólido blanco. R_{f}=0,51 (MeOH al 30% en CH_{2}Cl_{2} + 3,5% NH_{4}OH).
Se disolvió 1-metil-4-piperidona (84 ml; 0,73 mmol) en metanol (5 mL) y se agregó alcohol 4-(aminometil)bencílico (100 mg; 0,73 mmol) seguido de ácido acético (125 \muL). Se agregó NaBH_{3}CN (92 mg; 1,46 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y se agregó NaOH 2M (5 mL). La extracción con CH_{2}Cl_{2} (4*5 mL), el secado con Na_{2}SO_{4} y la evaporación dieron 152 mg (87%) de N-((4-hidroximetil)fenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (57MBT56D) como un sólido blanco. HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=235. UV/MS(%)=100/100.
Se disolvió N-((4-(hidroximetil)fenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (57MBT56D) (20 mg, 0,0853 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (26 ml; 0,171 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se agregó agua (500 \muL) seguida de evaporación. Se agregó una solución de sodio (5 mg; 0,179 mmoles) en metanol (2 ml). Después de agitar durante 4 h, la solución se transfirió a una columna de intercambio iónico (0,88 mmol/g, 1 g) prelavada (metanol) y se lavó con metanol (4*4 mL). El producto remanente se eluyó de la columna con NH_{4}OH en metanol al 10% (2*4 mL) y se evaporó. El aceite resultante se filtró a través de sílice (H=4 cm, D=1 cm) con metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:8 (20 mL), se evaporó y se pasó a una segunda columna de intercambio iónico (0,88 mmol/g, 1 g). La columna se lavó con metanol (8*4 mL) y el producto remanente se eluyó de la columna con NH_{4}OH en metanol al 10% (2*4 mL) y se evaporó en rotavapor y bomba de aceite. El producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) y se agregó HCl en éter dietílico (1,0 M; 0,1 mL; 0,1 mmol). La solución se agregó a n-heptano (3 mL) y la evaporación produjo 14 mg (39%) del compuesto del título como un sólido blanco. R_{f}=0,16 (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}). La HPLC-MS (método B) mostró MH^{+}=383. UV/MS(%)=100/96.
Ejemplo 100 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-7) 1-Trifluoroacetil-4-piperidona (47AKU-2)
Se disolvieron parcialmente clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (3,85 g; 25 mmol) y trietilamina (10,5 ml; 75 mmol) en 100 ml de diclorometano y se agitaron durante 10 min. Después la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente anhídrido trifluoroacético (7,2 ml; 50 mmol) en el transcurso de 10 min. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante toda la noche. Se agregó más anhídrido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua (200 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron (40ºC) dando 4,97 g (100%) de 47AKU-2 como cristales amarillos. TLC (metanol al 5% en diclorometano): R_{f}= 0,8. ^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}): \delta= 3,87-3,99 (4H, m); 2,54-2,61 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 204,7; 118,0; 115,1; 44,2; 42,8; 41,2; 40,5.
4-(4-Metilbencilamino)-1-trifluoroacetil-piperidina (47AKU-3)
Se disolvió 47AKU-2 (4,97 g; 25 mmol) en 100 ml de metanol y se agregó 4-metilbencilamina (3,2 ml; 25 mmol). La mezcla se agitó y se agregó ácido acético (\sim2 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (3,15 g; 50 mmol). Después de agitar magnéticamente durante 20 h el metanol se eliminó parcialmente en el rotavapor (40ºC). Se agregaron diclorometano, NaOH 2 M y agua hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración (40ºC)produjo 6,94 g (92%) de 47AKU-3. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f} =0,6. La HPLC-MS (método A) mostró MH^{+}=301,0. UV/MS(%)=94/100.
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2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-4)
Se colocó 47AKU-3 (3,01 g; 10 mmol) en 25 ml de diclorometano en un matraz de 100 ml. Se agregó trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 10 min. Se disolvió cloruro de 4-clorofenilacetilo (1,90 g; 10 mmol) en 10 ml de diclorometano y se agregó lentamente a la mezcla en baño de hielo. A los 15 min se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó estar durante 1 h. Se observó precipitación. Después la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a la presión del aspirador (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo 0-50% en hexano) produciendo 2,38 g (53%) de 47AKU-4. TLC (diclorometano 100%). R_{f} =0,6. HPLC-MS (método A): MH^{+}=453,0. UV/MS(%)=89/84.
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (47AKU-6)
Se disolvió 47AKU-4 (2,38 g; \sim5 mmol) en 50 ml de metanol. Se agregó K_{2}CO_{3} (3,5 g; 25 mmol) en una porción. Después de agitar magnéticamente durante 20 h, se agregó más K_{2}CO_{3} (1 g). Después de agitar magnéticamente durante 4 h el metanol se eliminó parcialmente por evaporación (40ºC). Se agregaron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron (40ºC) dando 1,95 g (100%) de 47AKU-6. TLC (metanol al 20% en diclorometano): R_{f} =0,3. HPLC-MS (método A): MH^{+}=357,1. (UV/MS(%)=84/95).
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-7)
Se disolvió 47AKU-6 (358 mg; 1,0 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se agregó trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se disolvió bromuro de isopropilo (370 mg; 3,0 mmol) en 5 ml de acetonitrilo y se agregó a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se calentó a 60ºC durante 4 h. Después de enfriar se agregaron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron (40ºC) dando 362 mg (100%) de producto crudo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) y la precipitación con HCl a partir de HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano dio 76 mg (18%) de 47AKU-7. TLC (metanolal 10% en diclorometano): R_{f} =0,4. Pf=223-224ºC. HPLC-MS (método A): M^{+}= 399,1 (UV/MS(%)=100/99). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,03-7,29 (8H, m); 4,86 (1H, m); 4,61 (2H, m); 3,58 (2H, m); 3,37 (3H, m); 2,82 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,34 (3H, s); 1,80 (2H, m); 1,39 (6H, d). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,4; 137,4; 134,8; 133,3; 133,1; 130,4; 129,9; 129,0; 125,8; 58,0; 49,5; 48,2; 46,6; 40,4; 26,0; 21,2; 17,0.
Ejemplo 101 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-12)
Se disolvió 47AKU-6 (358 mg; 1,0 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se agregó trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó bromuro de etilo (370 \mul; 5,0 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante toda la noche. Después de enfriar, se agregaron agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación (40ºC) produjo 406 mg de producto crudo. La purificación por cromatografía de intercambio iónico (lavado con NH_{4}OH 10% ac. (25%) en metanol) dio 166 mg (43%) de 47AKU-12. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f} =0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}=385,1. UV/MS(%)=100/99. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta = 7,02-7,34 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,46 y 4,53 (2H, 2s); 3,81 (1H, s); 3,55 (2H, s); 2,92 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,29 (1H, s); 1,98 (2H, m); 1,52-1,84 (4H, m); 1,03 (3H, t). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 171,7; 137,2; 135,4; 133,9; 132,8; 130,4; 129,7; 128,9; 125,8; 52,8; 52,4; 46,5; 40,8; 31,2; 29,8; 21,2; 12,4.
Ejemplo 102 2-Fenil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-13)
Se disolvió 47AKU-5 (218 mg; 1,0 mmol) en 2 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml. Se agregó cloruro de fenilacetilo (134 \mul; 1,0 mmol). Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico (lavado con NH_{4}OH ac. al 10% (25%) en metanol) y cromatografía por desorción súbita (metanol 0-10% en diclorometano dando (48 mg) (14%) de 47AKU-13. Se preparó la sal de HCl a partir de HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f} =0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}=337,1. UV/MS(%)=98/98. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta = 7,01-7,40 (9H, m); 4,63 (1H, m); 4,53 y 4,45 (2H, 2s); 3,85 y 3,61 (2H, 2s); 2,86 y 2,77 (2H, 2m); 2,35 y 2,29 (3H, 2s); 2,25 y 2,20 (3H, 2s); 2,09 (2H, m); 1,61-1,86 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta = 172,2; 137,1; 135,5; 129,7; 128,9; 128,8; 127,2; 126,9; 125,8; 55,3; 51,6; 46,6; 46,1; 41,6; 29,5; 21,2.
Ejemplo 103 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-8) 4-(4-Metilbencilamino)-1-metilpiperidina (47AKU-5)
Se disolvió 1-metil-4-piperidona (1,13 g; 10 mmol) en 20 ml de metanol y se agregó a un matraz de 100 ml. Se agregó 4-metilbencilamina (1,21 g; 10 mmol) en 10 ml de metanol. Se agregó ácido acético (\sim1,5 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (1,26 g; 20 mmol). Después de agitar magnéticamente durante 20 h el metanol se eliminó parcialmente en rotavapor (40ºC). Se agregaron diclorometano, agua y NaOH 2 M hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración en el rotavapor (40ºC)produjo 2,06 g (93%) de 47AKU-5 crudo. TLC (metanol al 20% en diclorometano): R_{f} =0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}=219,1 (UV/MS(%)=89/98).
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-8)
Se disolvió 47AKU-5 (437 mg; 2,0 mmol) en 10 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml. Se agregó trietilamina (280 ml; 2,0 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y se agitó durante 10 min. Se disolvió cloruro de 4-clorofenilacetilo (380 mg; 2,0 mmol) en 10 ml de diclorometano y se agregó lentamente a la mezcla enfriada. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, se agregaron más diclorometano (10 ml) y agua (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en el rotavapor (40ºC) para obtener 755 mg de producto crudo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (metanol 0-10% en diclorometano) dio 485 mg (65%) del producto. Otra purificación por cromatografía de intercambio iónico (lavado con NH_{4}OH 10% ac. (25%) en metanol) dio 239 mg (32%) de 47AKU-8. La sal de HCl se preparó a partir HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f} =0,4. Pf = 217-219ºC. HPLC-MS (método A): M^{+}= 371,1 (UV/MS(%)=99/99). ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,05-7,39 (8H, m); 4,80 (3H, s); 4,62 + 4,56 (2H, 2s); 4,35 (1H, m); 4,00 (1H, s); 3,71 (1H, s); 3,46 (2H, m); 3,06 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,32 + 2,27 (3H, 2s); 2,19 (1H,m). ^{13}C-NMR(CD_{3}OD): \delta = 173,0; 137,5; 134,5; 133,9; 132,6; 130,6; 129,5; 128,5; 126,2; 54,0; 51,4; 42,6; 40,2; 31,8; 26,6; 19,9.
Ejemplo 104 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-11)
Se disolvió 47AKU-6 (358 mg; 1,0 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. Se agregó trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó bromuro de ciclopentilo (540 \mul; 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 20 h la mezcla se calentó a 50ºC por otras 24 h. Después se enfrió la mezcla de reacción y se agregaron agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración enrotavapor (45ºC) produjo 426 mg de producto crudo. La purificación por cromatografía de intercambio iónico (eliminación con NH_{4}OH ac. al 10% (25%) en metanol) y cromatografía por desorción súbita (metanol 0-10% en diclorometano) dio (76 mg) (18%) de 47AKU-11. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 425,1 (UV/MS(%)=100/97).^{1}H-NMR(400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,01-7,34 (8H, m); 4,67 (1H, m); 4,49 y 4,52 (2H, 2s); 3,54 (2H, s); 3,15 y 3,02 (2H, 2m); 2,64 (1H, m); 2,27 y 2,34 (3H, 2s); 2,20 (1H, m); 1,85 (4H, m); 1,69 (4H, m); 1,53 (4H, m); 1,37 (1H, m), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 171,9; 137,2; 135,2; 133,8; 132,9; 130,4; 129,7; 128,9; 125,8; 67,7; 52,4; 52,1; 46,5; 40,7; 30,2; 28,8; 24,3; 21,2.
Ejemplo 105 2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-14)
Se disolvió 47AKU-5 (218 mg; 1,0 mmol) en 3 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml. Se agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (150 \muL; 1,1 mmol). Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 243 mg (68%) de 47AKU-14. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 355,1 (UV/MS(%)=100/100). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 6,92-7,33 (8H, m); 4,73 (1H, m); 4,52 (2H, s); 3,56 (2H, 2s); 3,44 (5H, m); 3,25 (2H, m); 2,52-2,67 (4H, m); 2,33 (3H, s). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 72,5; 163,3; 160,9; 139,5; 134,8; 130,6; 129,8; 125,8; 115,8; 54,6; 50,8; 49,9; 46,7; 40,4; 27,2; 21,2.
Ejemplo 106 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-il)acetamida (47AKU-18)
Se disolvió 47AKU-6-2 (358 mg; 1,0 mmol) en 10 ml de acetonitrilo en un matraz de 50 ml. Se agregó trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
Se agregó 2-bromoetanol (215 ml; 3,0 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. Después de enfriar se agregaron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC) para obtener 406 mg de producto crudo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) produjo 253 mg (63%) de 47AKU-18. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}= 401,1 (UV/MS(%)=100/100). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,04-7,34 (8H, m); 4,60 (1 H, m); 4,52 y 4,45 (2H, 2s); 3,55 (4H, m); 3,03 (1H, bs); 2,92 (2H, m); 2,52 (2H, m); 2,36 y 2,31 (3H, 2s); 2,19 (2H, m); 1,66 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 171,7; 137,3; 135,2; 133,8; 132,9; 130,4; 129,8; 128,9; 125,8; 59,4; 58,1; 53,1; 52,3; 46,8; 40,8; 29,7; 21,2.
Ejemplo 107 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-19) 1-Ciclobutil-4-piperidona (47AKU-15)
La sal cuaternaria parcialmente disuelta (1,23 g; 3,7 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento detallado en la síntesis de 47AKU-47) se agregó lentamente a una solución en reflujo de ciclobutilamina (178 mg; 2,5 mmol) y carbonato de potasio (48 mg; 0,34 mmol) en etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron agua (10 ml) y diclorometano (25 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC) para obtener 419 mg de 47AKU-15 crudo. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}= 154,1 (MS(%)=75).
4-(4-Metilbencilamino)-1-ciclobutilpiperidina (47AKU-16)
Se disolvió 4-metilbencilamina (215 mg; 1,8 mmol) en 5 ml de metanol y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó 47AKU-15 (270 mg; 1,8 mmol) en 5 ml de metanol. Se agregó ácido acético (0,3 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (226 mg; 3,6 mmol). Se observó desprendimiento de gas. Después de 24 h de agitación magnética se agregaron diclorometano, NaOH 2 M y agua hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC) para obtener 419 mg de 47AKU-16 crudo. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 259,1 (UV/MS(%)=44/87).
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-19)
Se colocó 47AKU-16 (209 mg; 0,8 mmol) en un matraz de 50 ml y se agregaron 5 ml de diclorometano. Se agregó cloruro de 4-clorofenilacetilo (171 mg; 0,9 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 5 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 101 mg (31%) del producto. Otra purificación por cromatografía de intercambio iónico (eliminación con NH_{4}OH 10% ac. (25%) en metanol) dio 55 mg (17%) de 47AKU-19. Se preparó la sal de oxalato a partir de ácido oxálico (1,1 eq.) en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,6. HPLC-MS (método B): M^{+}= 411,2 (UV/MS(%)=91/86). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,33-7,01 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,52 y 4,46 (2H, 2s); 3,80 (1H, s); 3,45 y 3,54 (2H, 2s); 2,86 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,28 y 2,34 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,80 (2H, m); 1,70-1,52 (6H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 171,7; 137,2; 135,4; 133,9; 132,9; 130,4; 129,7; 128,9; 125,7; 60,4; 52,3; 49,4; 46,5; 40,7; 29,4; 27,6; 21,2; 14,2.
Ejemplo 108 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-20)
Se colocó 47AKU-16 (209 mg; 0,8 mmol) en un matraz de 50 ml y se agregaron 5 ml de diclorometano. Se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (167 mg; 0,9 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 5 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 72 mg (22%) del producto. Otra purificación por cromatografía de intercambio iónico (eliminación con NH_{4}OH 10% ac. (25%) en metanol) dio 67 mg (20%) de 47AKU-20. Se preparó la sal de oxalato a partir de ácido oxálico (1,1 eq.) en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,6. HPLC-MS (método B): M^{+}= 407,3 (UV/MS(%)=93/77). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,26-6,79 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,52 y 4,45 (2H, 2s); 3,79 (1H, m); 3,77 (3H, s); 3,52 y 3,45 (2H, 2s); 2,84 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,34 y 2,28 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,81 (2H, m); 1,72-1,51 (6H,m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,5; 158,7; 137,0; 135,7; 130,4; 129,8; 127,4; 125,8; 114,3; 60,4;55,5; 52,1; 49,4; 46,4; 40,6; 29,4; 27,6; 21,2; 14,2.
Ejemplo 110 N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-bencilcarbamida (47AKU-22)
Se disolvió 47AKU-5 (219 mg; 1,0 mmol) en 5 ml de diclorometano y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó isocianato de bencilo (160 mg; 1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 16 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 236 mg (67%) de 47AKU-22. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 eq.) en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método B): M^{+}= 352,3 (UV/MS(%)=100/100). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,26-7,02 (9H, m); 4,61 (1H, m); 4,41 (1H, m); 4,33 (4H, m); 2,87 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,09 (2H, m); 1,79-1,62 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 158,6; 139,7; 137,3; 135,4; 129,8; 128,6; 127,4; 127,2; 126,2; 55;5; 52,2; 46,2; 45;8; 45,0; 30,2; 21,2.
Ejemplo 113 2-Fenil-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-26a)
Se disolvió 50ELH-18 (118 mg; 0,5 mmol) en 5 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml.
Se agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (104 mg; 0,6 mmol). Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 87 mg (49%) de 47AKU-26a. Se preparó la sal de HCl a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. HPLC-MS (método A): M^{+}= 353,1 (UV/MS(%)=96/88).
Ejemplo 114 2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-26b)
Se disolvió 50ELH-18 (118 mg; 0,5 mmol) en 5 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml.
Se agregó cloruro de 4-trifluorometilfenilacetilo (134 mg; 0,6 mmol). Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 81 mg (39%) de 47AKU-26b. Se preparó la sal de HCl a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. HPLC-MS (método A): M^{+}= 421,1 (UV/MS(%)=99/100).
Ejemplo 115 2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-26c)
Se disolvió 50ELH-18 (118 mg; 0,5 mmol) en 5 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml.
Se agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (104 mg; 0,6 mmol). Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 68 mg (37%) de 47AKU-26c. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. HPLC-MS (método A): M^{+}= 371,1 (UV/MS(%)=100/97).
Ejemplo 116 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-26d)
Se disolvió 50ELH-18 (118 mg; 0,5 mmol) en 5 ml de diclorometano en un matraz de 50 ml.
Se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (111 mg; 0,6 mmol). Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 77 mg (40%) de 47AKU-26d. Se preparó la sal de HCl a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. HPLC-MS (método A): M^{+}= 383,1 (UV/MS(%)=100/100).
Ejemplo 117 2-(4-Metilfenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-28) 4-(4-Clorobencilamino)-1-metilpiperidina (47AKU-27)
Se disolvió 1-metil-4-piperidona (566 mg; 5,0 mmol) en 10 ml de metanol y se colocó en un matraz de 100 ml. Se agregó 4-clorobencilamina (708 mg; 5,0 mmol). La mezcla se agitó y se agregó ácido acético (\sim0,75 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (628 mg; 10 mmol). Se observó desprendimiento de gas. Después de agitar magnéticamente durante 16 h el metanol se eliminó parcialmente en rotavapor (40ºC). Se agregaron diclorometano, NaOH 2 M y agua hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración en el rotavapor (40ºC)produjo 1,14 g de 47AKU-27 crudo. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 239,1 (MS(%)=96).
2-(4-Metilfenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47 AKU-28)
Se disolvió ácido p-tolilacético (1,50 g) en 10 ml de cloruro de tionilo y se colocó en un matraz de 50 ml. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en rotavapor (40ºC).
Se agregó cloruro p-tolilacético (202 mg; 1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano a 47AKU-27 (239 mg; 1,0 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 4 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 104 mg (28%) de 47AKU-28. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 371,1 (UV/MS(%)=100/90). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,34-6,99 (8H, m); 4,57 (1H, m); 4,50 y 4,44 (2H, 2s); 3,80 (1H, s); 3,55 (1H, s); 2,96 y 2,82 (2H, 2m); 2,34 (1H, m); 2,32 (3H, s); 2,24 y 2,15 (3H, 2s); 1,91 (1H, m); 1,81-1,59 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,5; 138,2; 136,8; 133,4; 131,8; 129,7; 129,2; 128,6; 127,4; 54,9; 51,3; 46,7; 41,3; 30,6; 28,6; 21,2.
Ejemplo 118 2-(4-Hidroxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-29)
Se disolvió 42ELH-77 (41 mg; 0,1 mmol) en 1 ml de diclorometano anhidro y se colocó en un matraz secado en horno de 10 ml.
La mezcla se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/isopropanol. Se agregó lentamente tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano; 150 \mul; 0,15 mmol) a -78ºC. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron agua (3 ml) y solución acuosa saturada de NaCl y la fase acuosa se extrajo con diclorometano, acetato de etilo y n-butanol. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-20% en diclorometano) para obtener 22 mg (63%) de 47AKU-29. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 353,2 (UV/MS(%)=100/100). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,07-6,60 (8H, m); 4,48 (1H, m); 4,39 (2H, s); 3,76 y 3,66 (4H, 2bs); 3,41 (2H, s); 3,08 (2H, m); 2,49 (1H, m); 2,42 (2H, bs); 2,22 y 2,16 (3H, 2s); 1,96-1,82 (2H, m); 1,66-1,56 (1H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 173,7; 156,0; 137,3; 134,6; 129,7; 129,6; 125,7; 125,4; 115,7; 54,4; 50,4; 46,8; 44,0; 40,5; 27,3; 20,9.
Ejemplo 123 2-(4-Metoxifenil)-N-(1-feniletil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-37) 4-Alfa-metilbencilamino-1-metilpiperidina (47AKU-36)
Se disolvió DL-feniletilamina (606 mg; 5,0 mmol) en 10 ml de metanol y se agregó 1-metil-4-piperidona (566 mg; 5,0 mmol) en 10 ml de metanol. La mezcla se agitó y se agregó ácido acético (\sim0,75 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (628 g; 10 mmol). Se observó desprendimiento de gas. Después de agitar magnéticamente durante 20 h el metanol se eliminó parcialmente en rotavapor (40ºC). Se agregaron acetato de etilo, NaOH 2 M y agua hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración en el rotavapor (40ºC)produjo 838 mg de 47AKU-36 crudo. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 219,1 (UV/MS(%)=100/94).
2-(4-Metoxifenil)-N-alfa-metilbencil-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-37)
Se disolvió 47AKU-36 (218 mg; 1,0 mmol) en 10 ml de diclorometano y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (185 mg; 1,2 mmol) en 10 ml de diclorometano. Después de 16 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 256 mg (70%) de 47AKU-37. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 367,3 (UV/MS(%)=100/99).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,34-7,06 (7H, m); 6,84 (2H, d); 5,10 (1H, m); 3,77 (3H, s); 3,67 (2H, m); 3,17 (1H, m); 3,03-2,75 (3H, m); 2,64 (3H, s); 2,38 (2H, m); 1,77-1,05 (6H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,0; 158,9; 139,9; 130,0; 129,0; 128,2; 127,1; 114,5; 55,5; 53,1; 51,4; 42,4; 41,3; 31,1; 29,5; 24,9; 18,1.
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Ejemplo 125 2-Fenil-2-etil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-40)
Se disolvió ácido 2-fenilbutírico (197 mg; 1,2 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo y se colocó en un matraz de 50 ml. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en rotavapor (50ºC). Se agregó ácido clorhídrico (1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano a 47AKU-5 (158 mg; 0,72 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 20 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 196 mg (74%) de 47AKU-40. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 365,4 (UV/MS(%)=99/100). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,32-6,98 (8H, m); 4,77 (1H, bs); 4,50 (1H, d); 4,29 (1H, d); 3,43 and 3,21 (3H, 2m); 2,72 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,43 (1H, m); 2,32 (3H, s); 2,21 (3H, m); 2,04 (2H, m); 1,67 (3H, m); 0,92-0,72 (3H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 174,7; 139,9; 137,3; 135,2; 129,7; 129,0; 127,8; 127,3; 125,8; 54,5; 51,6; 49,4; 46,0; 43,8; 28,9; 26,7; 26,3; 21,2; 12,7.
Ejemplo 127 (47AKU-44) N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencil)carbamida (47AKU-44)
Se disolvió 47AKU-5 (219 mg; 1,0 mmol) en 5 ml de diclorometano y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó isocianato de 4-metoxibencilo (196 mg; 1,2 mmol) en 10 ml de diclorometano. Después de 16 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 192 mg (50%) de 47AKU-44. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 382,3 (UV/MS(%)=100/94). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,10 (4H, m); 6,98 (2H, m); 6,76 (2H, m); 4,58 (1H, t); 4,45 (1H, m); 4,33 (2H, s); 4,25 (2H, d); 3,76 (3H, s); 2,97 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,24 (2H, m); 1,78 (4H, m). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 158,9; 158,5; 137,3; 135,2; 131,8; 129,8; 128,8; 126,2; 114,1; 55,5; 55,4; 51,7; 45,8; 45,7; 44,5; 29,7; 21,2.
Ejemplo 128 2-(3,4-dimetoxifenil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-45)
Se disolvió ácido 3,4-dimetoxifenilbutírico (235 mg; 1,2 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo y se colocó en un matraz de 50 ml. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en rotavapor (50ºC). Se agregó ácido clorhídrico (1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano a 47AKU-5 (219 mg; 1,0 mmol) en 10 ml de diclorometano. Después de 16 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 129 mg (33%) de 47AKU-45. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}= 397,4 (UV/MS(%)=98/89). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,17-6,60 (7H, m); 4,75 (1H, m); 4,51 (2H, s); 3,83 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,53 (2H, s); 3,27 (2H, d); 2,65 (2H, t); 2,58 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,24 (2H, m); 1,72 (2H, d). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,8; 149,3; 148,3; 137,4; 135,0; 129,8; 127,4; 125,8; 121,0; 112,2; 111,6; 56,2; 56,1; 54,6; 49,6; 46,7; 44,0; 40,9; 27,0; 21,2.
Ejemplo 130 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-49) 1-t-Butil-4-piperidona (47AKU-47)
Se disolvió 1-bencil-4-piperidona (1,89 g; 10 mmol), en 15 ml de acetona. Se agregó yoduro de metilo (0,90 ml; 15 mmol) lentamente en el transcurso de 5 min. Después de 2 h de agitación magnética se agregó más yoduro de metilo (1,8 ml; 30 mmol). Después de 1 h de agitación magnética se agregaron 20 ml de éter dietílico. El producto crudo se recogió por filtración y se lavó con acetona/éter dietílico. Los cristales blancos se secaron al vacío para obtener 806 mg de sal cuaternaria. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,7. Se agregó la sal parcialmente disuelta en 5 ml de agua a una mezcla caliente, a 50ºC, de t-butilamina (120 mg; 1,6 mmol) y carbonato de potasio (32 mg; 0,22 mmol) en 3 ml de etanol. La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo (\sim80ºC) durante 1 h. Después de enfriar se agregaron agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC) para obtener 496 mg de 47AKU-47. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 2,82 (4H, t); 2,41 (4H, t); 1,12 (9H, s). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 210,2; 54,3; 46,4; 42,4; 26,6. El producto crudo contenía \sim25% (^{1}H-NMR) del material de partida (1-bencil-4-piperidona).
4-(4-Metilbencilamino)-1-t-butil-piperidina (47AKU-48)
Se disolvió 4-metilbencilamina (268 mg; 2,2 mmol) en 5 ml de metanol y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó 47AKU-47 (305 mg; 2,0 mmol) en 5 ml de metanol. Se agregó ácido acético (0,3 ml) hasta pH\sim5. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (250 mg; 4,0 mmol). Se observó desprendimiento de gas. Después de 4 h de agitación magnética se agregaron diclorometano, NaOH 2 M y agua hasta pH\sim10. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración en el rotavapor (40ºC)produjo 556 mg de 47AKU-48 crudo. TLC (metanol al 20% en diclorometano): R_{f}= 0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}= 261,2 (MS(%)= 57).
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-49)
Se colocó 47AKU-48 (556 mg; 2,1 mmol) en un matraz de 50 ml y se agregaron 5 ml de diclorometano. Se agregó cloruro de 4-metoxifenilacetilo (739 mg; 4,0 mmol) en 10 ml de diclorometano. Después de 4 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 124 mg (15%) del producto. Otra purificación por cromatografía de intercambio iónico (eliminación con NH_{4}OH 10% ac. (25%) en metanol) dio 91 mg (11%) de 47AKU-49. Se preparó la sal de HCl a partir de HCl 2M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 409,4 (UV/MS(%)= 100/90). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,11 (4H, m); 7,03 (2H, d); 6,79 (2H, d); 4,78 (1H, m); 4,56 (2H, s); 3,76 (3H, s); 3,53 (2H, s); 3,43 (2H, m); 2,63 (2H, m); 2,47 (2H, m); 2,31 (3H, s); 1,74 (2H, d); 1,36 (9H, s). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 173,0; 158,8; 137,1; 135,3; 129,8; 129,7; 127,0; 125,8; 114,3; 55,6; 55,5; 49,8; 46,5; 46,4; 40,5; 26,7; 25,1; 21,2.
Ejemplo 133 N-(4-Metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencilcarbamida (58AKU-3)
Se disolvió 47AKU-5-2 (404 mg; 1,6 mmol) en 5 ml de diclorometano y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregó isocianato de 4-metoxibencilo (326 mg; 2,0 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 20 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (45ºC). El producto crudo se purificó tres veces por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-20% en diclorometano y metanol 0-30% en acetato de etilo) para obtener 155 mg (23%) de 58AKU-3. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método A): M^{+}= 424,2 (UV/MS(%)= 92/83). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,10 (4H, m); 6,99 (2H, m); 6,76 (2H, m); 4,53 (1H, m); 4,35 (3H, s); 4,26 (2H, d); 3,77 (3H, s); 3,09 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,22 (2H, m); 1,81-1,54 (4H, m); 1,06(9H, s). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 158,9; 158,6; 137,1; 135,6; 131,9; 129,7; 128,8; 126,2; 114,0; 62,6; 55,5; 53,0; 45,9; 45,7; 44,5; 31,0; 26,3; 21,2.
Ejemplo 134 2-(4-Etoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (58AKU-4)
Se disolvió ácido 4-etoxifenilacético (270 mg; 1,5 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo y se colocó en un matraz de 50 ml. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en rotavapor (45ºC). Se agregó ácido clorhídrico (1,5 mmol) en 5 ml de diclorometano a 47AKU-5-2 (262 mg; 1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 20 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 272 mg (60%) de 58AKU-4. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,4. HPLC-MS (método A): M^{+}= 381,2 (UV/MS(%)= 98/91). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,17-6,99 (6H, m); 6,82-6,76 (2H, m); 4,73 (1H, m); 4,48 (2H, s); 3,98 (2H, q); 3,52 (2H, s); 3,22 (2H, d); 2,61 (2H, t); 2,54 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,14 (2H, s); 1,71 (2H, d); 1,38 (3H, t). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,9; 158,2; 137,3; 135,0; 129,9; 129,8; 126,8; 125,8; 114,9; 63,7; 54,6; 49,8; 46,7; 44,1; 40,6; 27,2; 21,2; 15,0.
Ejemplo 135 2-(4-Butoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (58AKU-5)
Se disolvió ácido 4-butoxifenilacético (317 mg; 1,5 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo y se colocó en un matraz de 50 ml. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en rotavapor (45ºC). Se agregó ácido clorhídrico (1,5 mmol) en 5 ml de diclorometano a 47AKU-5-2 (262 mg; 1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de 20 h de agitación magnética la mezcla de reacción se concentró en rotavapor (40ºC). El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 230 mg (47%) de 58AKU-5. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,5. HPLC-MS (método A): M^{+}= 409,2 (UV/MS(%)= 98/93). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,15-6,96 (6H, m); 6,78 (2H, m); 4,74 (1H, m); 4,48 (2H, s); 3,91 (2H, t); 3,52 (2H, s); 3,27 (2H, d); 2,72 (2H, t); 2,58 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,23 (2H, m); 1,72 (4H, d); 1,45 (2H, m); 0,95 (3H, t). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 173,0; 158,4; 137,3; 135,0; 129,8; 126,6; 125,8; 115,0; 67,9; 54,4; 49,5; 46,7; 43,8; 40,6; 31,5; 26,8; 21,2; 19,4; 14,0.
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Ejemplo 136 2-(4-i-Propoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (58AKU-6)
Se disolvió 47AKU-29-2 (245 mg; 0,7 mmol) en 10 ml de dimetilformamida y se colocó en un matraz de 50 ml. Se agregaron KOH (196 mg; 3,5 mmol) y bromuro de isopropilo (200 \mul; 2,1 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 24 h. Después de enfriar se agregaron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en rotavapor (40ºC) para obtener 188 mg. El producto crudo se purificó por cromatografía por desorción súbita (metanol al 0-10% en diclorometano) para obtener 136 mg 49%) de 58AKU-6. La sal de HCl se preparó a partir de HCl 2 M/éter dietílico en diclorometano/heptano. TLC (metanol al 10% en diclorometano): R_{f}= 0,3. HPLC-MS (método B): M^{+}= 395 (UV/MS(%)= 95/91), ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, rotámeros): \delta= 7,23-7,01 (6H, m); 6,79 (2H, m); 4,60 (1H, m); 4,51 (1H, m); 4,44 (1H, s); 3,77 (1H, s); 3,52 (1H, s); 2,83, (2H, m); 2,76 (2H, m); 2,28 y 2,34 (3H, 2s); 2,19 y 2,22 (3H, 2s); 2,05 (1H, m); 1,86-1,55 (4H, m); 1,32 (6H, d). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta= 172,6; 157,0; 137,1; 135,6; 129,8; 129,7; 125,8; 116,2; 70,1; 55,3; 51,6; 46,6; 46,1; 40,8; 29,6; 22,3; 21,2.
Ejemplo 137 Ensayos de selección y amplificación del receptor (R-SAT)
El ensayo funcional del receptor, Tecnología de Selección y Amplificación del Receptor (R-SAT), se usó (con modificaciones menores del ensayo descrito previamente en US 5,707,798) para cribar compuestos que fueran eficaces en el receptor 5-HT2A. En resumen, se cultivaron células NIH3T3 en placas de cultivo tisular de 96 pocillos hasta 70-80% de confluencia. Se transinfectaron células durante 12-16 horas con ADN plasmídicos usando superfect (Qiagen Inc.) de acuerdo con los protocolos de los fabricantes. Los ensayos R-SAT se realizaron en general con 50 ng de receptor/pocillo y 20 ng de ADN plasmídico de beta-galactosidasa/pocillo. Todos los constructos de receptor y proteína G usados estaban en el vector de expresión de mamíferos pSI (Promega Inc) según se describe en U.S. 5,707,798. El gen del receptor 5HT2A se amplificó por PCR anidada a partir de ADNc cerebral usando los oligodesoxinucleótidos basados en la secuencia publicada (consulte Saltzman et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1.469-78 (1991)). Transinfecciones a gran escala, se transinfectaron células durante 12-16 horas y después se tripsinizaron y congelaron en DMSO. Posteriormente se descongelaron las células congeladas y se distribuyeron en placas a razón de 10.000-40.000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos que contenía fármaco. En ambos métodos, las células se cultivaron después en una atmósfera humedecida con 5% CO_{2} ambiental durante cinco días. Después se eliminaron los medios de las placas y se midió la actividad del gen marcador mediante adición de ONPG sustrato de la beta-galactosidasa (en PBS con 5% de NP-40). La reacción colorimétrica resultante se midió en un lector de placas espectrofotométrico (Titertek Inc.) a 420 nM. Todos los datos se analizaron usando el programa de computación XLFit (IDBSm). La eficacia es el porcentaje de represión máxima porcentual en comparación con la represión por un compuesto de control (ritanserina en el caso de 5HT2A). pIC50 es el logaritmo negativo de (IC50), donde IC50 es la concentración calculada en molaridad que produce 50% de la represión máxima. Los resultados obtenidos para varios compuestos de la invención se presentan en la tabla 4, a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Eficacia y pIC50 de los compuestos en el receptor 5-HT2A en comparación con ritanserina
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Ejemplo 138 Perfil de selectividad del Clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
El ensayo R-SAT (descrito antes en el ejemplo 137) se usó para investigar la selectividad del clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. Los resultados de un amplio análisis del perfil de este compuesto en una diversidad de receptores se informan en la tabla 4 a continuación. NR significa sin respuesta, es decir el compuesto investigado no produjo ningún efecto comprobable sobre el receptor estudiado.
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TABLA 4 Selectividad de 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
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Ejemplo 139 Farmacología in vivo del Clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (AC-90,179) Métodos Animales y equipos
Para los experimentos con ratas se usaron instrumentos (por detalles sobre aparatos y medidas de sobresalto, consulte. Se alojaron ratones macho albinos no suizos y ratas macho Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley) (4 ratones/jaula; 2 ratas/jaula) en habitaciones con temperatura y humedad controladas y agua y comida (Harlan Teklad) a voluntad. Los ratones se mantuvieron en un ciclo de 12h de luz/oscuridad, en tanto que las ratas se mantuvieron en un ciclo inverso de 12 h de luz/oscuridad. Para los experimentos de actividad locomotora y de observación en ratones, se equiparon jaulas de actividad plásticas de 20 x 20 x 30 con haces de células fotoeléctricas (AccuScan Instruments). Para los experimentos con ratas se usaron cámaras de sobresalto (San Diego Instruments) (por detalles sobre medidas y aparatos de sobresalto, consulte Mansbach et al., (1988) Psychopharmacology 94:507-14).
Procedimiento Observación de temblores de cabeza
Se trataron los ratones con 2,5 mg/kg de DOI i.p. Cinco min después, los ratones se trataron con AC-90179 s.c. y se colocaron en jaulas de actividad. Diez minutos más tarde, se observó a los ratones utilizando una técnica de muestreo repetido. Cada ratón se observó durante 10 segundos y se le dio un puntaje de (1) si tenía temblor de cabeza y de (0) si no lo tenía por un total de 6 observaciones en 15 min y un puntaje total de temblor de cabeza de 0-6. Cada combinación de dosis se probó en un grupo distinto de animales (n = 8) y el investigador estuvo a ciegas respecto al estado farmacológico. Se promediaron los puntajes de temblor de cabeza seguido de un análisis de varianza (ANOVA) y comparaciones a posteriori con la prueba t de Dunnett.
Actividad locomotora
Para los experimentos de hiperactividad, se trataron los ratones con 0,3 mg/kg de dizocilpina o 3,0 mg/kg de d-anfetamina i.p. 15 min antes de la sesión. Cinco minutos después del pretratamiento, se trataron los ratones con AC-90179 s.c. y se colocaron en jaulas de actividad. Para la actividad espontánea, se administró AC-90179 solo. Se obtuvieron datos sobre la actividad locomotora durante una sesión de 15 min en una habitación iluminada, sin adaptación. Cada combinación de dosis se probó en un grupo diferente de animales (n = 8). Se calculó la distancia recorrida (cm) y se promediaron los valores seguido de ANOVA y comparaciones a posteriori con la prueba t de Dunnett.
Prueba de sobresalto
Se hicieron pruebas a las ratas y se formaron grupos (n = 10) emparejados por niveles de reactividad al sobresalto e inhibición por estímulo previo (PPI; consulte Mansbach et al., (1988) Psychopharmacology 94:507-14). Dos días más tarde, comenzaron las sesiones de prueba que consistieron en un período de adaptación de 5 min con ruido de fondo constante (65 dB), seguido de 60 presentaciones de estímulos acústicos para medir respuestas de sobresalto acústicas. Los 60 ensayos consistieron en: veintidós presentaciones de 40 ms de un estímulo de banda ancha de 120 dB, diez presentaciones de 20 ms de cada intensidad de estímulo previo (68, 71, 77 dB) 100 ms antes de una presentación de 40 ms de un estímulo de banda ancha de 120 dB, y 8 ensayos NOSTIM en los cuales no se emitieron estímulos para evaluar la activación motora general de las ratas. Treinta minutos antes de las pruebas, las ratas se trataron con agua estéril (s.c.), risperidona (1,0 mg/kg, i.p.), o AC-90179 (s.c.). Cinco min después, se administró DOI (0,5 mg/kg, s.c.) o solución salina al 0,9% (s.c.) a las ratas. Una semana más tarde, se les administró el mismo fármaco o vehículo del pretratamiento y se cruzaron para recibir el tratamiento opuesto al que habían recibido la semana anterior. Se calcularon las magnitudes de sobresalto y el porcentaje de PPI para las tres intensidades de estímulo previo según se describe en otra parte (Bakshi, et al., (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:787-94) y se realizó un ANOVA con las medidas repetidas.
Resultados
Para caracterizar más a fondo la utilidad clínica de un agonista inverso selectivo del receptor 5-HT2A como un nuevo antipsicótico, se probó AO90179 en modelos de comportamiento de temblor de cabeza, actividad locomotora e inhibición por estímulo previo. Los ratones tratados con DOI (2,5 mg/kg, i.p., 15 min) tuvieron un puntaje promedio de temblor de cabeza de 2,6 (\pm0,3; S.E.M.). AC-90179 (0,1-30 mg/kg, s.c., 10 min) causó una disminución relacionada con la dosis en los temblores de cabeza inducidos por DOI, a una dosis eficaz mínima de 1 mg/kg y con dosis mayores eliminó completamente el temblor de cabeza (Figura 2 A).
En los experimentos de actividad locomotora (Figura 2 B), los ratones recorrieron un promedio de 794 cm (\pm 122 S.E.M.) después de la administración del vehículo. La dizocilpina (0,3 mg/kg, i.p., 15 min) y la d-anfetamina (3,0 mg/kg, i.p., 15 min) causaron aumentos en la distancia recorrida con promedios de 2.625 cm (\pm312) y 3.367 cm (\pm532), respectivamente. AC-90179 (0,3-10 mg/kg, s.c., 10 min) atenuó la hiperactividad inducida por la dizocilpina, pero no por la d-anfetamina. La dosis eficaz mínima contra la dizocilpina fue de 1 mg/kg, en tanto que AC-90179 redujo la actividad locomotora espontánea sólo a la dosis más alta ensayada (30 mg/kg).
El ANOVA de 3 vías con medidas repetidas de los datos de PPI de los grupos tratados con AC-90179 reveló un efecto global del tratamiento [F(1,37) = 27,73; p < 0,01] y una interacción entre tratamiento y pretratamiento [F(3,37) = 8,22; p < 0,01] (Figura 2 C). DOI alteró significativamente la PPI, y AC-90179 fue eficaz para restablecerla especialmente a las dosis más altas. AC-90179 no afecto a la PPI por sí solo, ni hubo efecto importante del pretratamiento (p > 0,05) sobre el porcentaje de PPI. Se usó risperidona como control positivo porque estudios anteriores en nuestro laboratorio sugirieron que es eficaz para bloquear los efectos de alteración de la PPI causados por DOI. El ANOVA de 3 vías con medidas repetidas de los datos de PPI de los grupos tratados con risperidona también reveló un efecto significativo del tratamiento [F(1,18) = 14,08; p < 0,01] y una interacción entre tratamiento y pretratamiento [F(1,18) = 24,48; p < 0,01]. Como se había previsto, la risperidona también fue eficaz para restablecer la PPI en las ratas tratadas con DOI. La risperidona tampoco tuvo efecto sobre la PPI ella sola, como lo prueba la falta de efecto del pretratamiento (p > 0,05). Puesto que no hubo interacciones significativas con la intensidad de los estímulos previos, los datos se colapsaron entre las tres intensidades de los estímulos previos a los efectos gráficos.
Como hubo una interacción significativa entre el pretratamiento y el tratamiento, se llevaron a cabo análisis ANOVA de 2 vías, por pares, con medidas repetidas en los grupos tratados con solución salina y DOI. En las ratas tratadas con vehículo, no hubo efecto de AC-90179 (p > 0,025) ni de la risperidona (p> 0,025) sobre la PPI. En los grupos tratados con DOI, hubo efectos significativos de AC-90179 [F (3,37) = 5,68: p < 0,01] ni de la risperidona [F (1,18) = 16,73: p < 0,01] sobre el porcentaje de PPI.
El ANOVA de 3 vías con medidas repetidas de las magnitudes del sobresalto de los grupos tratados con AC-90179 reveló un efecto significativo del pretratamiento [F(3,37) = 2,89; p = 0,048] y del tratamiento [F(1,37) = 10,27; p < 0,01] sobre la magnitud del sobresalto, pero no una interacción entre pretratamiento y tratamiento (p > 0,05; Figura 1, recuadro panel C). Por otra parte, la risperidona no tuvo efecto sobre la magnitud del sobresalto (p > 0,05).
Ejemplo 140 Farmacología in vivo de otros compuestos
El efecto de diversos compuestos sobre el temblor de cabeza en ratones tratados con DOI se observó como se describe en el ejemplo 139. Los resultados se resumen a continuación en la tabla 5.
El efecto de diversos compuestos sobre el temblor de cabeza en ratones tratados con DOI se observó como se describe en el ejemplo 139. Los animales recibieron 0,1-30 mg/kg del compuesto indicado mediante inyección subcutánea. MED indica la dosis eficaz mínima a la cual se observa una reducción estadísticamente significativa en el puntaje de temblor de cabeza (descrito precedentemente). MED = dosis eficaz mínima in vivo.
TABLA 5 Comparación de análogos en cuanto a su capacidad para atenuar los temblores de cabeza inducidos por DOI en ratones
20

Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula (I)
21
donde Z es
22
en la cual
R es un hidrógeno, un grupo organilo cíclico o acíclico de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo aralquilo o heteroaralquilo;
n es 0, 1 ó 2;
X_{1} es un grupo metileno, vinileno, NH o N(alquilo inferior) y
X_{2} es metileno; o
X_{1} es metileno o vinileno y X_{2} es metileno o un enlace; o
X_{1} es metileno y X_{2} es O, S, NH, N(alquilo inferior) o un enlace;
Y_{1} es metileno e Y_{2} es metileno, vinileno, etileno, propileno, o un enlace; o
Y_{1} es un enlace e Y_{2} es vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O, S, NH, o N(alquilo inferior);
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente grupos arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir, siempre que Ar_{1} y Ar_{2} no sean simultáneamente fenilo; y
W es oxígeno o azufre,
donde
los "grupos organilo cíclicos" son grupos alifáticos, alicíclicos en los cuales los átomos de carbono forman un anillo que contiene cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, y el anillo, como sustituyente, se conecta o bien directamente a través de uno de los átomos del anillo o a través de uno o más átomos de carbono anexados;
los "grupos organilo acíclicos de cadena lineal" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición lineal de átomos de carbono, donde correspondientemente cada átomo de carbono se une a un máximo de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo de cadena lineal pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples; los "grupos organilo acíclicos ramificados" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición ramificada de átomos de carbono, donde correspondientemente uno o más átomos de carbono se pueden unir a más de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo ramificados pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples; los "grupos alcoxi inferiores" son grupos organilo C_{1-6} cíclicos o acíclicos conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de oxígeno;
los "grupos alquilo inferiores" son grupos sustituyentes C_{1-6} cíclicos, alifáticos de cadena lineal o ramificada conectados a través de un átomo de carbono;
los "grupos alquilamino inferiores" son grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de nitrógeno, el cual puede tener uno o dos grupos alquilo inferiores;
los "grupos aminoalquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo amino adicional;
los "grupos hidroxialquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo hidroxi adicional;
los "grupos acilo" son hidrógeno o grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo;
los "grupos halo" son sustituyentes fluoro, cloro, bromo o yodo;
los "grupos alquileno inferiores" son grupos de amarre de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales;
los "grupos vinileno" son grupos eteno-1,2-diílo (-CHCH-) con configuración (E) o (Z);
los "grupos aralquilo" son grupos arilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos arilo de los grupos aralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir; los "grupos heteroaralquilo" son grupos heteroarilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos heteroarilo de los grupos heteroaralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir;
los "grupos arilo" son grupos aromáticos conectados a través de uno de los átomos de carbono que forman el anillo, y que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo;
los "grupos heteroarilo" son grupos C_{2-6} cíclicos, aromáticos, que contienen un átomo de O o de S o hasta cuatro átomos de N, o una combinación de un átomo de O o de S con hasta dos átomos de N, y sus derivados sustituidos así como los derivados fusionados a benzo o pirido, y los grupos heteroarilo pueden tener uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
Y_{1} es metileno e Y_{2} es un enlace, metileno, etileno o vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O o S; y
X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace, metileno, O o S; o
X_{1} es NH o N(alquilo inferior) y X_{2} es metileno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde W es oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente grupos fenilo mono- o disustituidos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde
R es un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo organilo cíclico o un grupo aralquilo o heteroaralquilo sustituido o sin sustituir;
n es 1;
Y_{1} es metileno;
Y_{2} es un enlace, metileno, etileno o vinileno;
X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace; o
X_{1} es NH o N(alquilo inferior) y X_{2} es metileno; y
Ar_{1} y Ar_{2} son grupos fenilo, independientemente p-sustituidos con grupos seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II)
23
en la cual
R^{N} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo o heteroaralquilo;
Ar^{L} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
Ar^{R} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
k es 1 ó 2; y
A es un anión adecuado.
7. Un compuesto que se elige entre el grupo que consiste en:
N-(1-(1-Metiletil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(2,2-Dimetiletil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Pentilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Hexilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclobutilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Ciclopropilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)etil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(3-Hidroxipropil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((2-Bromofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((4-Hidroxi-3-metoxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((5-Etiltien-2-il)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-(Imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-(1-((4-Fluorofenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Etilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-propilpiperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-Butilpiperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(2-metilpropil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-((4-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-((2-Hidroxifenil)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida;
N-(3-Fenilpropil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(2-Feniletil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2-Metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2-Clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3,4-Di-metoxifenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Fluorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((2,4-Di-clorofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3-Metilfenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((3-Bromofenil)metil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-(1-(Fenilmetil)piperidin-4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)-4-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-fenilpropionamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(feniltio)acetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-fenoxiacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-3-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-4-fluorofenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-2,5-di-metoxifenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin-4-il)-4-clorofenilacetamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-N'-fenilmetilcarbamida;
N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)-4-metoxifenilacetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(4-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(Fenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(Fenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)bencil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[3(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)propil]piperidin-4-il}aceta-
mida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(2-(imidazolidinon-1-il)etil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(2,4(1H,3H)quinazolindion-3-il)etil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[2-(3-indolil)etil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-{1-[3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]piperidin-4-il}acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-benzofurazanilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-[1-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-bencilcarbamida;
2-Fenil-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Trifluorometilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metilfenil)-N-(4-clorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Hidroxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-alfa-metilbencil-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-Fenil-2-etil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
N-Fenetil-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)amina;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencil)carbamida;
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)acetamida;
N-(4-Metilbencil)-N-(1-t-butilpiperidin-4-il)-N'-(4-metoxibencil)carbamida;
2-(4-Etoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Butoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-i-Propoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-t-Butoxifenil)-N-(4-metilbencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Butoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-Propoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida;
2-(4-i-Propoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida; y
2-(4-t-Butoxifenil)-N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida.
8. Un compuesto de fórmula (I)
24
donde Z es
25
en la cual
R es un hidrógeno, un grupo organilo cíclico o acíclico de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo aralquilo o heteroaralquilo; y
n es 0, 1 ó 2;
X_{1} es un grupo metileno, vinileno, NH o N(alquilo inferior) y
X_{2} es metileno; o
X_{1} es metileno o vinileno y X_{2} es metileno o un enlace; o
X_{1} es metileno y X_{2} es O, S, NH, N(alquilo inferior) o un enlace;
Y_{1} es metileno e Y_{2} es metileno, vinileno, etileno, propileno, o un enlace; o
Y_{1} es un enlace e Y_{2} es vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O, S, NH, o N(alquilo inferior);
Ar_{1} y AR_{2} son grupos arilo o heteroarilo diferentes sustituidos o sin sustituir; y
W es oxígeno o azufre, donde
los "grupos organilo cíclicos" son grupos alifáticos, alicíclicos en los cuales los átomos de carbono forman un anillo que contiene cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, y el anillo, como sustituyente, se conecta o bien directamente a través de uno de los átomos del anillo o a través de uno o más átomos de carbono anexados;
\newpage
los "grupos organilo acíclicos de cadena lineal" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición lineal de átomos de carbono, donde correspondientemente cada átomo de carbono se une a un máximo de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo de cadena lineal pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples;
los "grupos organilo acíclicos ramificados" son grupos sustituyentes que consisten en una disposición ramificada de átomos de carbono, donde correspondientemente uno o más átomos de carbono se pueden unir a más de otros dos átomos de carbono, conectados a través de enlaces simples, dobles o triples, y los grupos organilo ramificados pueden no contener ningún enlace múltiple o contener uno o varios enlaces múltiples;
los "grupos alcoxi inferiores" son grupos organilo C_{1-6} cíclicos o acíclicos conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de oxígeno;
los "grupos alquilo inferiores" son grupos sustituyentes C_{1-6} cíclicos, alifáticos de cadena lineal o ramificada conectados a través de un átomo de carbono;
los "grupos alquilamino inferiores" son grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un átomo de nitrógeno, el cual puede tener uno o dos grupos alquilo inferiores;
los "grupos aminoalquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo amino adicional;
los "grupos hidroxialquilo inferiores" son grupos alquilo inferiores que tienen, como sustituyente, un grupo hidroxi adicional;
los "grupos acilo" son hidrógeno o grupos alquilo inferiores conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo;
los "grupos halo" son sustituyentes fluoro, cloro, bromo o yodo;
los "grupos alquileno inferiores" son grupos de amarre de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales;
los "grupos vinileno" son grupos eteno-1,2-diílo (-CHCH-) con configuración (E) o (Z);
los "grupos aralquilo" son grupos arilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos arilo de los grupos aralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir;
los "grupos heteroaralquilo" son grupos heteroarilo conectados, como sustituyentes, a través de un grupo alquileno inferior, y los grupos heteroarilo de los grupos heteroaralquilo pueden ser sustituidos o sin sustituir;
los "grupos arilo" son grupos aromáticos conectados a través de uno de los átomos de carbono que forman el anillo, y que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo;
los "grupos heteroarilo" son grupos C_{2-6} cíclicos, aromáticos, que contienen un átomo de O o de S o hasta cuatro átomos de N, o una combinación de un átomo de O o de S con hasta dos átomos de N, y sus derivados sustituidos así como los derivados fusionados a benzo o pirido, y los grupos heteroarilo pueden tener uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde
Y_{1} es metileno e Y_{2} es un enlace, metileno, etileno o vinileno; o
Y_{1} es etileno e Y_{2} es O o S; y
X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace, metileno, O o S; o
X_{1} es NH o N(alquilo inferior) y X_{2} es metileno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde W es oxígeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde
Ar_{1} y Ar_{2} son independientemente grupos fenilo mono- o disustituidos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde
R es un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo orgánico cíclico o un grupo aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
n es 1;
Y_{1} es metileno;
Y_{2} es un enlace, metileno, etileno o vinileno;
X_{1} es metileno y X_{2} es un enlace; o
X_{1} es NH o N(alquilo inferior) y X_{2} es metileno; y
Ar_{1} y Ar_{2} son grupos fenilo, independientemente p-sustituidos con grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi inferior y halógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene la fórmula (II):
26
en la cual
R^{N} es hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo o heteroaralquilo;
Ar^{L} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
Ar^{R} se selecciona entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
k es 1 ó 2; y
A es un anión adecuado.
14. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 para tratar una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas.
16. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde la enfermedad es esquizofrenia, psicosis, migraña, hipertensión, trombosis, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, trastornos del sueño o trastornos del apetito.
17. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para inhibir la actividad de un receptor de monoaminas in vitro.
18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para inhibir la activación de un receptor de monoaminas in vitro.
19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para tratar una enfermedad asociada con un receptor de monoaminas donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, psicosis, migraña, hipertensión, trombosis, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, trastornos del sueño y trastornos del apetito.
20. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para tratar la esquizofrenia.
21. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para tratar la migraña.
22. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de una preparación farmacéutica para tratar la psicosis.
23. El uso de una de las reivindicaciones 17 a 19 donde el receptor de monoaminas es un receptor de la serotonina.
24. El uso de la reivindicación 23 donde el receptor de la serotonina es la subclase 5-HT2A.
25. El uso de la reivindicación 23 donde el receptor de la serotonina está en el sistema nervioso central.
26. El uso de la reivindicación 23 donde el receptor de la serotonina está en el sistema nervioso periférico.
27. El uso de la reivindicación 23 donde el receptor de la serotonina está en los glóbulos o las plaquetas.
28. El uso de la reivindicación 23 donde el receptor de la serotonina es un receptor mutado o modificado.
29. El uso de la reivindicación 17 donde la actividad es una actividad de señalización.
30. El uso de la reivindicación 17 donde la actividad es constitutiva.
31. El uso de la reivindicación 17 donde la actividad se asocia con la activación del receptor de la serotonina.
32. El uso de la reivindicación 18 donde la activación es por un agonista.
33. El uso de la reivindicación 32 donde el agonista es exógeno.
34. El uso de la reivindicación 32 donde el agonista es endógeno.
35. El uso de la reivindicación 18 donde la activación es constitutiva.
36. El uso de la reivindicación 19 donde la enfermedad se asocia con la disfunción de un receptor de monoaminas.
37. El uso de la reivindicación 19 donde la enfermedad se asocia con la activación de un receptor de monoaminas.
38. El uso de la reivindicación 19 donde la enfermedad se asocia con aumento de la actividad de un receptor de monoaminas.
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