RS67273B1 - Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti - Google Patents

Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti

Info

Publication number
RS67273B1
RS67273B1 RS20250888A RSP20250888A RS67273B1 RS 67273 B1 RS67273 B1 RS 67273B1 RS 20250888 A RS20250888 A RS 20250888A RS P20250888 A RSP20250888 A RS P20250888A RS 67273 B1 RS67273 B1 RS 67273B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
difluorophenyl
urea
methylpiperidin
substituted
Prior art date
Application number
RS20250888A
Other languages
English (en)
Inventor
Ethan S Burstein
Roger Olsson
Björn Gustav Borgström
Karl Erik Jansson
Niklas Patrik Sköld
Wachenfeldt Henrik Von
Larisa Yudina Wahlström
Original Assignee
Acadia Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acadia Pharm Inc filed Critical Acadia Pharm Inc
Publication of RS67273B1 publication Critical patent/RS67273B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
POLJE
[0001] U tekstu su data jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje bolesti i stanja povezanih sa serotoninskim receptorom 5-HT.
POZADINA
[0002] Serotonin ili 5-hidroksitriptamin (5-HT) ima značajnu ulogu u funkcionisanju tela sisara. U centralnom nervnom sistemu, 5-HT je važan neurotransmiter I neuromodulator koji je uključen u raznovrsna ponašanja i odgovore kao što su spavanje, hranjenje, lokomocija, percepcija bola, učenje i pamćenje, seksualno ponašanje, kontrolu telesne temperature i krvnog pritiska. U kičmenom stubu, serotonin ima važnu ulogu u kontrolnim sistemima aferentnih perifernih nociceptora (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). Periferne funkcije u kardiovaskularnim, hematološkim i gastrointestinalnim sistemima su takođe pripisane 5-HT. Utvrđeno je da 5-HT posreduje u raznim kontraktilnim, sekretornim i elektrofiziološkim efektima uključujući vaskularnu i nevaskularnu kontrakciju glatkih mišića i agregaciju trombocita. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). Podtip 5-HT2A receptora (takođe poznat kao podklasa) je rasprostranjeno ali diskretno izražen u ljudskom mozgu, uključujući mnoge kortikalne, limbičke i regione prednjeg mozga za koje se pretpostavlja da su uključeni u modulaciju viših kognitivnih i afektivnih funkcija. Ovaj receptorski podtip je takođe izražen kod zrelih trombocita gde delimično posreduje u agregaciji trombocita, jednom od inicijalnih koraka u procesu vaskularne tromboze.
[0003] S obzirom na široku distribuciju serotonina u telu, razumljivo je da postoji ogromno interesovanje za lekove koji utiču na serotonergične sisteme (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Serotoninski receptori su članovi velike ljudske genske familije proteina koji prelaze preko membrane koji funkcionišu kao transduktori intercelularne komunikacije. Postoje na površini različitih ćelijskih tipova, uključujući neurone i trombocite, gde, nakon njihove aktivacije bilo njihovim endogenim ligand serotoninom ili egzogeno primenjenim lekovima, menjaju svoju konformacionu strukturu i potom reaguju sa nizvodnim medijatorima ćelijskog signaliranja. Mnogi od ovih receptora, uključujući 5-HT2A podklasu, G-protein kupolovani receptori (GPCRs) koji signaliranju aktivirajući vezujuće proteine guanin nukleotida (G-proteini), što dovodi do generisanja, ili inhibicije, molekula sekundarnih glasnika kao što su ciklični AMP, inozitol fosfati i diacilglicerol. Ovi sekundarni glasnici zatim modulišu funkciju raznih intracelularnih enzima, uključujući kinaze i jonske kanale, što na kraju utiče na ćelijsku ekscitabilnost i funkciju.
[0004] Najmanje 14 genetski različitih podtipova 5-HT receptora je identifikovano i dodeljeno jednoj od sedam familija (5-HT1-7). Svaki podtip prikazuje jedinstvenu distribuciju, preferenciju za različite ligande i funckionalne korelate.
[0005] Serotonin može biti važna komponenta kod različitih tipova patoloških stanja kao što su određeni psihijatrijski poremećaji (depresija, agresivnost, napadi panike, opsesivno kompulzivni poremećaji, psihoza, šizofrenija, sklonost ka samoubistvu), određeni neurodegenerativni poremećaji (demencija tipa Alchajmer, Parkinsonizam, Hantingtonova horeja), anoreksija, bulimija, poremećaji povezani sa alkoholizmom, cerebralni vaskularni incidenti i migrena (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)).
[0006] S obzirom na široku distribuciju serotonina unutar tela i njegovu ulogu u širokom opsegu fizioloških i patoloških procesa, jasno je da postoji veliko interesovanje za lekove koji utiču na serotonergičke sisteme (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp.7 (1990)).
[0007] Efekti serotonina su posredovani sa najmanje 14 genetski različitih podtipova 5-HT receptora koji su identifikovani i dodeljeni jednoj od sedam familija (5-HT1-7). Svaki podtip prikazuje jedinstvenu distribuciju, preferenciju za različitim ligandima i funkcionalne korelate. Receptori serotonina su članovi velike ljudske genske familije proteina koji prelaze membranu koji funkcionišu kao transduktori intercelularne komunikacije. Postoje na površini različitih ćelijskih tipova, uključujući neurone i trombocite, gde, nakon njihove aktivacije pomoću njihovog endogenog ligand serotonina ili egzogeno primenjenih lekova, menjaju svoju konformacionu strukturu i zatim reaguju sa nizvodnim medijatorima ćelijskog signaliranja. Mnogi od ovih receptora, uključujući podklasu 5-HT2A, su G-protein kuplovani receptori (GPCRs) koji signaliraju aktivacijom vezujućih proteina guanin nukleotida (G-proteini), što za rezultat ima generisanje, ili inhibiciju, molekula sekundarnih glasnika kao što je ciklični AMP, inozitol fosfati i diacilglicerol. Ovi sekundarni glasnici zatim modulišu funkciju mnoštva intracelularnih enzima, uključujući kinaze i jonske kanale, što na kraju utiče na ćelijsku ekscitabilnost i funkciju.
[0008] Receptorski podtip 5-HT2A (takođe se zove podklasa) je naširoko ali diskretno eksprimiran u ljudskom mozgu, uključujući mnoge kortikalne, limbičke i regione prednjeg mozga za koje se pretpostavlja da su uključeni u modulaciju viših kognitivnih i afektivnih funkcija. Ovaj receptorski podtip je takođe eksprimiran na zrelim trombocitima gde delom posreduje agregaciji trombocita, jednom od inicijalnih koraka u procesu vaskularne tromboze.
[0009] Pokazalo se da antipsihotički lekovi reaguju sa velikim brojem centralno monoaminergičkih neurotransmiterskih receptora, uključujući dopaminergičke, serotonergičke, adrenergičke, muskarinske i histaminergičke receptore. Verovatno je da su terapeutska i neželjena dejstva ovih lekova posredovana različitim receptorskim podtipovima. Visok stepen genetske i farmakološke homologije između ovih receptorskih podtipova je otežao razvoj jedinjenja selektivnih za podtipove, kao i utvrđivanje normalne fiziološke i patofiziološke uloge bilo kog određenog receptorskog podtipa. Stoga postoji potreba za razvojem lekova koji su selektivni za pojedinačne receptorske klase i podklase među monoaminergičkim neurotransmiterskim receptorima.
[0010] Preovlađujuća teorija za mehanizam delovanja antipsihotičkih lekova obuhvata antagonizam dopamin D2 receptora. Nažalost, verovatno je da antagonizam dopamin D2 receptora takođe posreduje u ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima kao i nekim dodatnim neželjenim dejstvima antipsihotičkih terapija kao što su pogoršavanje simptoma depresije, anhedonija i neusklađenost kognitivnih procesa. Antagonizam 5-HT2A receptora je alternativni molekularni mehanizam za lekove sa antipsihotičkom efikasnošću, moguće kroz antagonizam pojačane ili prekomerne signalne transdukcije kroz serotonergičke sisteme. 5-HT2A antagonisti su stoga dobri kandidati za tretiranje psihoze bez ekstrapiramidalnih neželjenih efekata ili drugih neželjenih efekata povezanih sa blokadom dopaminskih D2receptora.
[0011] Tradicionalno, GPCRs kao što je 5-HT2A receptor se pretpostavlja da postoji u stanju mirovanja osim ako se ne aktivira vezivanjem agonista (lek koji aktivira receptor). Sada je poznato da mnogi, ako ne većina, GPCR monoaminskih receptora, uključujući serotoninske receptore, može postojati u delimično aktiviranom stanju u odsustvu njihovih endogenih agonista. Ovako povećana bazalna aktivnost (konsitutivna aktivnost) se može inhibirati jedinjenjima koja se zovu inverzni agonisti. I agonisti i inverzni agonisti poseduju intrinzičnu aktivnost na receptoru, sa kojom oni sami mogu aktivirati ili deaktivirati te molekule, respektivno. Nasuprot tome, klasični ili neutralni antagonisti se nadmeću protiv agonista i inverznih agonista za pristup receptoru, ali ne poseduju intrinzičnu sposobnost za inhibiranje povišenih bazalnih ili konstitutivnih receptorskih odgovora.
[0012] Međunarodne patentske publikacije WO 2010/111353 A1, WO 2009/039461 A2, WO 2006/036874 A1 i patentne aplikacije SAD US 2007/260064 A1 i US 2008/280886 A1 otkrivaju jedinjenja za tretiranje bolesti povezanih sa serotoninskim 5-HT receptorom.
[0013] I dalje postoji potreba za novim jedinjenjima za pravljenje antipsihotičkih lekova koji ciljaju serotoninske receptore.
REZIME
[0014] U nastavku su data jedinjenja prema Formuli (I),
ili farmaceutski prihvatljivoj soli, hidratu, solvatu, stereoizomeru i njegovom deuterizovanom analogu, pri čemu:
m i n su nezavisno ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
p i q su nezavisno ceo broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4;
R1i i R1dsu fluoro a R1a, R1bi R1csu vodonik;
R2, R2a, R2b, R2ci R2dsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksil, -OD, halogena, cijano, nitro, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkeniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkinila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkiniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-8alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, pri čemu R2nije vodonik, hidroksi ili benziloksi; ili R2i R2bili R2c, uzeti zajedno sa atomima za koji su prikačeni formiraju prstenasti sistem;
R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3; R4a, R4b, R5ai R5b, su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila; pri čemu kada m i n su 1 onda R4a, R4b, R5a, R5bsu vodonik.
R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog arila;
R7je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
R8je odsutno ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
X je izabrano od O ili S; pri čemu "deuterizovani analog" znači da jedan ili više vodonika može biti zamenjeno sa jednim ili više deuterijuma.
[0015] Neke izvedbe otkrivene u tekstu se odnose na jedinjenja otkrivena u tekstu za upotrebu u metodi tretiranja bolesti kod pacijenta koja obuhvata primenu nad pacijentom efikasne količine jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli, ili stereoizomera jedinjenja u skladu sa Formulom (I), pri čemu bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od abnormalne hormonske aktivnosti, Alchamerove bolesti, demencije Alchajmerove bolesti, psihoze Alchajmerove bolesti, zavisnosti (alkohol, kokain, metamfetamin, nikotin i opioid), Adisonove bolesti, ADHD, psihoze Alchajmerove bolesti, afektivnih poremećaja, agresivnosti, agitacije, akatizije, zavisnosti od alkohola, odvikavanja od alkohola, amenoreje, amiotrofične lateralne skleroze, anhedonije, anoreksije, Anti-NMDAR encefalitisa, anksioznosti, poremećaja apetita, astme, autizma, poremećaja ponašanja, poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, poremećajem prejedanja povezanim sa poremećajem kontrole impulsa (ICD), bipolarnog poremećaja, slepila, graničnog poremećaja, graničnog poremećaja ličnosti, bradikinezije, bulimije, kupovine povezane sa ICD, srčane aritmije, cerebralnovaskularnih incidenata, sindroma Šarla Bonea, povraćanja indukovanog hemoterapijom, autizma u detinjstvu, hroničnog bola, hronične nesanice, kokainske zavisnosti, kognitivnih poremećaja, kraniofacijalnog bola, temporomandibularnog zgloba (TMJ) / temporomandibularnog poremećaja (TMD), Kušingove bolesti, deluzije, demencije, demencije sa Levijevim telima ili demencija Levijevih tela, demencija sa psihozom povezana sa Krojcfeld-Jakobovom bolešću (CJD), Gerstmann-Strausser-Schenker bolest (GSSD) i fatalne familijarne nesanice (FFI), depresije, dijabetes melitusa (nezavisno od insulina), dijabetičke periferne neuropatije, zavisnosti od droge, duplog vida, Daunovog sindroma, diskinezije, distimije, problema sa ejakulacijom, emfizema, epilepsije, ekstrapiramidalnog poremećaja, fibromijalgije, sterilnosti, Fridrajhove ataksije, frontotemporalne demencije, kockanja povezanog sa ICD, galaktoreje, opšteg poremećaja anksioznosti, glaukoma, gubitka ili proređivanja kose, halucinacija, glavobolja, hemoroida, Hantingtonove bolesti, hiperprolaktinemije, hipertenzije, hiperseksualnosti povezane sa ICD, hipotenzije, poremećaja hipoglutamateriga, poremećaja kontrole impulsa, idiopatske trombocitopenične purpure, impotencije, inkontinencije, povišenog intraokularnog pritiska, neplodnosti, inflamatornog bola, nesanice, ishemije, ishemijskog moždanog udara, Levijeve bolesti tela (LBD), poremećaja učenja, libida (smanjenog), gubitka libida, niske muške plodnosti, niske pokretljivosti spermatozoida, lupusa, Machado-Joseph-ove bolesti, velike depresije, manije, simptoma menopauze, metaboličkog sindroma, zavisnosti od metamfetamina, migrene, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), motoričkih tikova, multiinfarktne demencije, multiple skleroze, multipleksnog poremećaja razvoja, infarkta miokarda, mioklonusa, neuropatskog bola, neurodegenerativnog poremećaja, neuropsihijatrijske bolesti, zavisnosti od nikotina, nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti izabranih od demencije, depresije, apatije, halucinacija, curenja pljuvačke (sijaloreja), konstipacije, bola, genitourinarnih problema i poremećaja spavanja, opsesivno kompulzivnog poremećaja, fenomena uključivanja/isključivanja, zavisnosti od opioida, osteoporoze, pankreatitisa, napada panike, Parkinsonove bolesti, demencije Parkinsonove bolesti, psihoze Parkinsonove bolesti, periodičnih pokreta udova tokom spavanja (PLMS), periferne vaskularne bolesti, tumora hipofize, postherpetične neuralgije, progresivne supranuklearne paralize, prionske bolesti uključujući Krojcfeld-Jakobovu bolest (CJD), GerstmanŠtrauser-Šenkerovu bolest (GSSD) i fatalnu familijarnu nesanicu (FFI), prolaktinom, pseudobulbarni afekt (PBA), usporavanje psihomotorike, psihoze, psihoze sekundarne usled neurodegenerativnih poremećaja, psihosomatskih poremećaja, psihotične depresije, posttraumatskog poremećaja stresa (PTSD), Rejnoove bolesti, refleksne simpatičke distrofije, sindroma nemirnih nogu, bolesti mrežnjače, šizoafektivnih poremećaja, šizofrenije, negativnih simptoma šizofrenije, kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom, sepse, sindroma serotonina, seksualne disfunkcije, seksualne disfunkcije povezane sa korišćenjem antidepresiva, apneje u snu, poremećaja spavanja, nesanice održavanja sna, poremećaja socijalne anksioznosti, povrede kičme, spinocerebralne atrofije, tendencije samoubistvu, tromboze, trombotičnog moždanog udara, trombotične trombocitopenijske purpure, tinitusa, umora, Turetovog sindroma, prolazne nesanice, traumatske povrede mozga, depresije otporne na lečenje, šizofrenije otporne na lečenje, tremora, suvoće vagine, vazospazma, vaskularne demencije, halucinacija povezanih sa Parkinsonovom bolešću, deluzija povezanih sa Parkinsonovom bolešću, karcinoma, karcinoma mozga, glioma, karcinoma pankreasa, poremećaja hipoaktivne seksualne želje, dijabetes melitusa tipa 2 kod odraslih sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom i fibroze jetre.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0016] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni u tekstu imaju isto značenje kao što je opšte poznato od strane struke. U slučaju da postoji više definicija za termin u tekstu, one u ovoj sekciji imaju prednost osim ukoliko nije naznačeno drugačije.
[0017] Kao što je korišćeno u tekstu, bilo koja “R” grupa(e) kao što su, bez ograničavanja, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9i R10, predstavljaju supstituente koji se mogu prikačiti za naznačeni atom. Neograničavajuća lista R grupa uključuje ali se ne ograničava na vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklil. Ukoliko su dve “R” grupe kovalentno vezane za isti atom ili susedne atome, onda one mogu biti “uzete zajedno” ili “kombinovane” kao što je definisano u tekstu kako bi se formirala cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroaliciklil grupa. Na primer, bez ograničavanja, ukoliko su Rai Rbiz NRaRbgrupe označene da se “uzimaju zajedno” ili “kombinuju”, to znači da su kovalentno vezane jedna za drugu na njihovim terminalnim atomima čime formiraju prsten koji uključuje azot:
[0018] Kao što stručnjak lako prepoznaje, bilo koji dati atom sa nezadovoljenim valencama otkrivenim u tekstu, formulama, šemama, primerima i crtežima u tekstu se pretpostavlja da ima dovoljan broj atoma vodonika kako bi zadovoljio valentnost.
[0019] Kada god je grupa opisana kao “nesupstituisana ili supstituisana”, ukoliko je supstituisana, supstituenti (koji mogu biti prisutni jednom ili više puta, kao što je 1, 2, 3 ili 4 puta) su nezavisno izabrani od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate.
[0020] Kada god je grupa, kao što je “nesupstituisana ili supstituisana” alkil grupa, opisana bez upotrebe “nesupstituisana ili supstituisana”, na primer “alkil” podrazumeva se da je “nesupstituisani alkil”, osim ukoliko je grupa posebno definisana u tekstu da može da nosi supstituente. Na primer C1-6alkil znači nesupstituisani alkil koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika.
[0021] Kada se supstituent na grupi smatra “supstituisanim”, sam supstituent je supstituisan sa jednim ili više naznačenih supstituenata. Kada je referisani supstituent supstituisan, to znači da jedan ili više atoma vodonika referisanog supstituenta može biti zamenjeno sa grupama pojedinačno i nezavisno izabranim od deuterijuma, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i disupstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate. Zaštitne grupe koje mogu formirati zaštitne derivate prethodno pomenutih supstituenata su poznate stručnjacima iz oblasti i mogu se pronaći u referencama Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
[0022] Kao što je korišćeno u tekstu, “Cmdo Cn”, “CmCn” ili “Cm-n” u kojim “m” i “n” su celi brojevi se odnosi na broj atoma ugljenika u relevantnoj grupi. To jest, grupa može sadržati od “m” do “n”, inkluzivno, atoma ugljenika. Stoga, na primer, “C1do C6alkil” grupa se odnosi na sve alkil grupe koje imaju od 1 do 6 ugljenika, to jest, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, CH3CH(CH)3CH2-, CH3CH(CH)3CH2-i (CH3)3C-. Ukoliko “m” i “n” nisu naznačeni u odnosu na grupu, pretpostavlja se najširi opseg opisan u ovim definicijama.
[0023] Kao što je korišćeno u tekstu, “alkil” se odnosi na pravu ili razgranatu ugljovodoničnu lančanu grupu koja je potpuno zasićena (bez dvostrukih ili trostrukih veza). Alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (kada god se pojavi u tekstu, brojčani niz kao što je “1 do 20” se odnosi na svaki celi broj u datom opsegu; na primer, “1 do 20 atoma ugljenika” znači da se alkil grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje pojma “alkil” gde nije naznačen numerički niz). Alkil grupa može takođe biti alkil srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je “C1-6”. Alkil grupa takođe može biti manji alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupa jedinjenja može biti označena kao “C1-C4alkil,” “C1-4alkil” ili sličnih oznaka. Isključivo primera radi, “C1-C4alkil” ili “C1-4alkil” ukazuje da postoje jedan do četiri atoma ugljenika u lancu alkila, tj., lanac alkila je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, propila, izo-propila, n-butila, izo-butila, sek-butila i t-butila. Uobičajene alkil grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, heksil i slične. Kada je supstituisano, supstituentne grupe su jedna ili više grupa pojedinačno i nezavisno izabranih od alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogen, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate.
[0024] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam “opciono”, na primer “opciono deuterisano” znači da grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više naznačenih supstituenata, na primer, jedan ili više vodonika može biti zamenjeno jednim ili više deuterijuma.
[0025] Kao što je korišćeno u tekstu, “alkenil” se odnosi na alkil grupu koja sadrži u pravom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu jednu ili više dvostrukih veza. Ukoliko je više od jedne dvostruke veze prisutno, dvostruke veze mogu biti konjugovane ili nekonjugovane. Alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (kada god se pojavi u tekstu, numerički opseg kao što je “2 do 20” se odnosi na svaki celi broj u datom opsegu; na primer, “2 do 20 atoma ugljenika” znači da se alkenil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, itd., do uključujući 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje pojma “alkenil” kada nije označen numerički niz). Kada je supstituisano, supstituentne grupe su jedna ili više grupa pojedinačno i nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, merkapto, alkiltio, cijano, halogen, nitro, haloalkila, haloalkoksija i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe,i njihove zaštitne derivate.
[0026] Kao što je korišćeno u tekstu, “alkinil” se odnosi na alkilnu grupu koja sadrži u pravom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu jednu ili više trostrukih veza. Alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (kada god se pojavi u tekstu, numerički opseg kao što je “2 do 20” se odnosi na svaki celi broj u datom opsegu; na primer, “2 do 20 atoma ugljenika” znači da se alkinil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, itd., do uključujući 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavljivanje pojma “alkinil” kada nije označen numerički niz). Alkinil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana. Kada je supstituisana, supstituent(i) mogu biti izabrani iz istih grupa otkrivenih u prethodnom tekstu u odnosu na supstituciju alkenil grupe.
[0027] Kao što je korišćeno u tekstu, “hetero” se odnosi na heteroatome izabrane od azota, kiseonika, fosfora i sumpora.
[0028] Kao što je korišćeno u tekstu, “heteoalkil”, sam ili u kombinaciji sa drugim pojmom, se odnosi na pravu ili razgranatu alkilnu grupu koja se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika, gde su jedan ili više atoma ugljenika, kao što je 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, i pripadajući atomi vodonika nezavisno zamenjeni sa istim ili različitim heteroatomima izabranim od azota, kiseonika i sumpora. Atomi ugljenika koji se zamenjuju mogu biti u sredini ili na kraju alkil grupe. Primeri heteroalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, -S-alkil, -O-alkil, -NH-alkil, -alkilen-O-alkil, itd.
[0029] Kao što je korišćeno u tekstu, “aril” se odnosi na karbociklični (sve ugljenik) prsten ili dva ili više fuzionisanih prstenova (prstenovi koji dele dva susedna atoma) koji imaju potpuno delokalizovan sistem p-elektrona. Primeri aril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, benzen, naftalen i azulen. Aril grupa može biti supstituisana. Kada je supstituisana, atomi vodonika se zamenjuju supstituentnim grupama koje su jedna ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogen, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate. Kada je supstituisana, supstituenti na aril grupi mogu formirati nearomatični prsten fuzionisan za aril grupu, uključujući cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil i heterociklil.
[0030] Kao što je korišćeno u tekstu, “heteroaril” se odnosi na monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem (prstenasti sistem sa potpuno delokalizovanim sistemom pi-elektrona), u kom najmanje jedan od atoma u prstenastom sistemu je heteroatom, to jest, element koji nije ugljenik, uključujuči ali se ne ograničavajući na, azot, kiseonik i sumpor. Primeri monocikličnog “heteroarila” uključuju, ali se ne ograničavaju na, furan, tiofen, ftalazin, pirol, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, izoksazol, izotiazol, triazol, tiadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, tetrazol, oksadiazol i triazin. Primeri multcikličnog “heteroarila” uključuju, ali se ne ograničavaju na, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, indol, purine, benzofuran, benzotiofen, benzopiranone (na primer koumarin, hromon i izokoumarin). Heteroaril može biti supstituisan. Kada je supstituisan, atomi vodonika su zamenjeni supstituentnim grupama koje su jedna ili više grupa nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogen, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate. Kada je supstituisana, supstituenti na heteroaril grupi mogu formirati nearomatični prsten fuzionisan za aril grupu, uključujući cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil i heterociklil.
[0031] „Aralkil“ ili „arilalkil“ je aril grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i aril grupa aralkila mogu biti supstituisane. Primeri uključuju ali se ne ograničavaju na benzil, supstituisani benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil i naftilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0032] „Heteroaralkil” ili “heteroarilalkil” je heteroaril grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i heteroaril grupa heteroaralkila mogu biti supstituisane. Primeri uključuju ali se ne ograničavaju na 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, furilmetil, tieniletil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil, pirazolilalkil i imidazolilalkil, i njihove supstituisane kao i benzo-fuzionisane analoge. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0033] „Alkilen“ je pravolančana privezujuća grupa, koja formira veze kako bi povezala molekularne fragmente preko njihovih terminalnih atoma ugljenika. Alkilen može imati 1 do 20 atoma ugljenika. Alkilen može takođe biti alkilen srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je „C1-6”. Alkilen može takođe biti niži alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkilen može biti označen kao “C1-C4alkilen”, “C1-4alkilen” ili sa sličnim oznakama. Neograničavajući primeri uključuju, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-) i butilen (-(CH2)4-) grupe. U slučaju metilena, dva povezana fragmenta su povezana za isti atom ugljenika. Niža alkilen grupa može biti supstituisana.
[0034] Kao što je korišćeno u tekstu, „heteroalkilen”, sam ili u kombinaciji sa drugim pojmom se odnosi na alkilen grupu koja se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika u kojoj jedan ili više atoma ugljenika, kao što je 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, su nezavisno zamenjena sa istim ili različitim heteroatomima izabranim od kiseonika, sumpora i azota. Primeri heteroalkilena uključuju, ali se ne ograničavaju na -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2- NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2- i slične.
[0035] Kao što je korišćeno u tekstu, „alkiliden” se odnosi na dvovalentnu grupu, kao što je =CR’R’’, koja je prikačena za jedan ugljenik druge grupe, formirajući dvostruku vezu. Alkiliden grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, metiliden (=CH2) i etiliden (=CHCH3). Kao što je korišćeno u tekstu, “arilalkiliden” se odnosi na alkiliden grupu u kojoj ili R’ ili R" je aril grupa. Alkiliden grupa može biti supstituisana.
[0036] Kao što je korišćeno u tekstu, „alkoksi“ se odnosi na grupu -OR pri čemu R je alkil, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, ciklopropoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, amoksi, tercamoksi i slični. Alkoksi može biti supstituisan.
[0037] Kao što je korišćeno u tekstu, „alkiltio” se odnosi na formulu -SR pri čemu R je alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu, na primer, metilmerkapto, etilmerkapto, n-propilmerkapto, 1-metiletilmerkapto (izopropilmerkapto), n-butilmerkapto, izo-butilmerkapto, sek-butilmerkapto, terc-butilmerkapto i slični. Alkiltio može biti supstituisan.
[0038] Kao što je korišćeno u tekstu, „ariloksi“ i „ariltio“ se odnosi na RO- i RS-, u kom R je aril kao što je definisano u prethodnom tekstu, na primer, fenoksi, naftaleniloksi, azuleniloksi, antraceniloksi, naftaleniltio, feniltio i slični. I ariloksi i ariltio mogu biti supstituisani.
[0039] Kao što je korišćeno u tekstu, „alkenyloxy” se odnosi na formulu -OR pri čemu R je alkenil kao što je definisano u prethodnom tekstu, na primer, viniloksi, propeniloksi, n-buteniloksi, izo-buteniloksi, sek-penteniloksi, tercpenteniloksi i slični. Alkeniloksi može biti supstituisan.
[0040] Kao što je korišćeno u tekstu, „acil“ se odnosi na vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril povezan, kao supstituenti, preko karbonil grupe. Primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil i akril. Acil može biti supstituisan.
[0041] Kao što je korišćeno u tekstu, „cikloalkil“ se odnosi na potpuno zasićen (bez dvostrukih veza) mono ili multiciklični ugljovodonični prstenasti sistem. Kada je sačinjen od dva ili više prstenova, prstenovi se mogu spojiti zajedno na fuzionisan, premošćen ili spiropovezan način. Cikloalkilne grupe mogu varirati od C3do C10, kao što je C3do C6. Cikloalkil grupa može biti nesupstituisana i supstituisana. Uobičajene cikloalkil grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slične. Ukoliko je supstituisana, supstituent može biti alkil ili izabran od onih naznačenih u prethodnom tekstu u odnosu na supstituciju alkil grupe osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je supstituisano, supstituenti na cikloalkil grupi mogu formirati aromatični prsten fuzionisan za cikloalkil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0042] Kao što je korišćeno u tekstu, „cikloalkenil“ se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u prstenu iako, ukoliko postoji više od jedne, ne mogu formirati potpuno delokalizovan sistem pi-elektrona u prstenu (u suprotnom bi grupa bila „aril“, kao što je definisano u tekstu). Kada se sastoji od dva ili više prstenova, prstenovi mogu biti povezani zajedno na fuzionisan, premošćen ili spiro-povezan način. Cikloalkenil grupe mogu varirati od C3do C10, kao što je od C3do C8ili od C5do C10. Na primer, C3-8cikloalkenil uključuje C4-8cikloalkenil, C5-8cikloalkenil ili C6-8cikloalkenil. Cikloalkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana. Kada je supstituisana, supstituent može biti alkil ili izabran iz prethodno opisanih grupa u odnosu na supstituciju alkil grupe osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je supstituisan, supstituenti na cikloalkenil grupi mogu formirati aromatični prsten fuzionisan za cikloalkenil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0043] Kao što je korišćeno u tekstu, „cikloalkinil” se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jednu ili više trostrukih veza u prstenu. Kada se sastoji od dva ili više prstenova, prstenovi mogu biti spojeni zajedno na fuzionisan, premošćen ili spiro-povezan način. Cikloalkinil grupe mogu varirati od C8do C12. Cikloalkinil grupa može biti nesupstituisana i supstituisana. Kada je supstituisana, supstituent može biti alkil ili izabran iz grupe opisane u prethodnom tekstu u odnosu na supstituciju alkil grupe osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je supstituisano, supstituenti na cikloalkinil grupi mogu formirati aromatični prsten fuzionisan za cikloalkinil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0044] Kao što je korišćeno u tekstu, „heteroaliciklik” ili “heteroaliciklil” se odnosi na tročlani do osamnaestočlani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Heteroaliciklik ili heteroaliciklil grupe mogu varirati od C2do C10, u nekim izvedbama mogu varirati od C2do C9, a u drugim izvedbama mogu varirati od C2do C8. “Heteroaliciklik” ili “heteroaliciklil” mogu biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični prstenasti sistem, koji može biti spojen zajedno na fuzionisan, premošćen ili spiro-povezan način; a atomi azota, ugljenika i sumpora u “heteroalicikliku” ili “heteroaliciklilu” mogu biti oksidovani; azot može biti kvaternizovan; i prstenovi mogu takođe sadržati jednu ili više dvostrukih veza pod uslovom da ne formiraju potpuno delokalizovan sistem pi-elektrona preko svih prstenova, primeri su 2H-benzo[b] [1,4]oksazin-3(4H)-on, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, 2,3-dihidrobenzo[d]oksazol, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, indolin i 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on i benzo[d]oksazol-2(3H)-on. Heteroaliciklil grupe mogu biti nesupstituisane i supstituisane. Kada su supstituisane, supstituenti mogu biti jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksija, okso, alkoksija, ariloksija, acila, estra, O-karboksija, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogen, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, silila, haloalkila, haloalkoksija, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštitne derivate. Primeri takvih “heteroaliciklika” ili “heteroaliciklila” uključuju ali se ne ograničavaju na azepinil, dioksolanil, imidazolinil, morfolinil, oksetanil, furanil, oksiranil, piperidinil N-Oksid, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, piranil, 4-piperidonil, pirazolidinil, 2-oksopirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid i tiamorfolinil sulfon. Kada su supstituisani, supstituenti na heteroaliciklil grupi mogu formirati aromatični prsten fuzionisan za heteroaliciklil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0045] „Fuzionisan biciklični prsten“ se odnosi na prstenasti sistem gde dva prstena dele dva susedna atoma. Dva prstena dele jednu kovalentnu vezu. Primer fuzionisanog bicikličnog prstena je dekalin.
[0046] „Spiro biciklični prsten“ se odnosi na biciklični prsten gde dva prstena dele jedan atom.
[0047] „Premošćeni prstenasti sistem“ se odnosi na prstenasti sistem gde dva prstena dele tri ili više atoma. Dva atoma na čelu mosta su razdvojena mostom koji sadrži najmanje jedan atom, specifični primer je norbornan, takođe poznat kao biciklo[2.2.1]heptan. Struktura biciklo[2.2.1]heptana je prikazana u nastavku teksta, takođe sa naznačenim atomima na čelu mosta
[0048] „(Cikloalkil)alkil” je cikloalkil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkil (cikloalkil)alkila mogu biti supstituisani. Primeri uključuju ali se ne ograničavaju na ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutiletil, ciklopropilizopropil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheptilmetil i slične. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0049] „(Cikloalkenil)alkil” je cikloalkenil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkenil (cikloalkenil)alkila mogu biti supstituisani. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0050] „(Cikloalkinil)alkil” je cikloalkinil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkinil (cikloalkinil)alkila mogu biti supstituisani. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0051] Kao što je korišćeno u tekstu, „halo“ ili „halogen“ se odnosi na F (fluoro), Cl (hloro), Br (bromo) ili I (jodo).
[0052] Kao što je korišćeno u tekstu, „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom. Takve grupe uključuju ali se ne ograničavaju na hlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil i 1-hloro-2-fluorometil, 2-fluoroizobutil. Haloalkil može biti supstituisan.
[0053] Kao što je korišćeno u tekstu, „haloalkoksi“ se odnosi na RO-grupu u kojoj R je haloalkil grupa. Takve grupe uključuju ali se ne ograničavaju na hlorometoksi, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i 1-hloro-1-fluorometoksi, 2-fluoroizobutioksi. Haloalkoksi može biti supstituisan.
[0054] „O-karboksi“ grupa se odnosi na „RC(=O)O-” grupu u kojoj R može biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil ili (heteroaliciklil)alkil, kao što je definisano u tekstu. O-karboksi može biti supstituisano.
[0055] „C-karboksi“ grupa se odnosi na „-C(=O)OR” grupu u kojoj R može biti isto što je definisano u odnosu na O-karboksi. C-karboksi može biti supstituisano.
[0056] „Trihalometansulfonil” grupa se odnosi na “X3CSO2-“ grupu gde X je halogen.
[0057] Isprekidana veza, - - - - - -, predstavlja opcionu nezasićenost između atoma koji formiraju vezu. Ova veza može biti nezasićena (na primer, C=C, C=N, C=O) ili zasićena (na primer, C-C, C-N, C-O). Kada je isprekidana veza prisutna u prstenastom sistemu ona može formirati deo aromatičnog prstenastog sistema.
[0058] „Nitro“ grupa se odnosi na „-NO2” grupu.
[0059] „Cijano“ grupa se odnosi na „-CN“ grupu.
[0060] „Cijanato“ grupa se odnosi na „-OCN“ grupu.
[0061] „Izocijanato“ grupa se odnosi na „-NCO“ grupu.
[0062] „Tiocijanato“ grupa se odnosi na „-SCN“ grupu.
[0063] „Karbonil“ grupa se odnosi na „-C(=O)-” grupu.
[0064] „Tiokarbonil“ grupa se odnosi na „-C(=S)-” grupu.
[0065] „Okso“ grupa se odnosi na „=O” grupu.
[0066] „Hidroksi“ grupa ili „hidroksil“ grupa se odnosi na „-OH“ grupu.
[0067] „Izotiocijanato” grupa se odnosi na “-NCS” grupu.
[0068] „Sulfinil” grupa se odnosi na “-S(=O)-R” grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Sulfinil može biti supstituisan.
[0069] „Sulfonil” grupa se odnosi na “SO2R” grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Sulfonil može biti supstituisan.
[0070] „S-sulfonamido” grupa se odnosi na “-SO2NRARB” grupu u kojoj RAi RBnezavisno jedno od drugog mogu biti isto kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi, ili spojeno kako bi se formirao prstenast sistem izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. S-sulfonamido može biti supstituisano.
[0071] „N-sulfonamido” grupa se odnosi na “RSO2N(RA)-” grupu u kojoj R i RAnezavisno jedno od drugog mogu biti isto kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi. N-sulfonamido može biti supstituisano.
[0072] „Trihalometansulfonamido” grupa se odnosi na “X3CSO2N(R)-” grupu sa X kao halogen a R može biti isto kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Trihalometansulfonamido može biti supstituisano.
[0073] „C-amido” grupa se odnosi na “-C(=O)NRARB” grupu u kojoj RAi RBnezavisno jedno od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi, ili spojeni kako bi se formirao prstenast sistem izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. C-amido može biti supstituisano.
[0074] „N-amido” grupa se odnosi na “RC(=O)NRA-” grupu u kojoj R i RAnezavisno jedno od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kako je definisano za O-karboksi. N-amido može biti supstituisano.
[0075] „Estar“ se odnosi na „-C(=O)OR” grupu u kojoj R može biti isto kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Estar može biti supstituisan.
[0076] Niži alkoksialkil se odnosi na alkoksi grupu povezanu preko niže alkilen grupe. Niži alkoksialkil može biti supstituisan.
[0077] „Amin“ ili „amino“ se odnosi na „RNH2” (primarni amin), “R2NH” (sekundarni amin), “R3N” (tercijarni amin). Amino grupa može biti supstituisana.
[0078] Aminoalkil se odnosi na amino grupu povezanu preko niže alkilen grupe. Aminoalkil može biti supstituisan.
[0079] Kao što se koristi u tekstu „0“ (nula), na primer u vezi sa indeksom znači da je odsutno. Na primer -(CH2)s-C2-6alkil, pri čemu S može biti “0” znači da -(CH2)- je odsutno i preostala grupa je -C2-6alkil.
[0080] Bilo koja nesupstituisana ili monosupstituisana amino grupa na jedinjenju iz teksta se može konvertovati u amid, bilo koja hidroksil grupa se može konvertovati u estar i bilo koja karboksil grupa se može konvertovati ili u amid ili u estar upotrebom tehnika dobro poznatih stručnjacima (pogledati, na primer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
[0081] Kao što se koristi u tekstu, skraćenice za bilo koje zaštitne grupe, amino kiseline i druga jedinjenja, su, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, u skladu sa njihovom uobičajenom upotrebom, priznatim skraćenicama ili Komisijom za biohemijsku nomenklaturu IUPAC-IUB (Pogledati, Biochem.11:942-944 (1972)).
[0082] Kao što je u tekstu korišćeno, sledeći pojmovi imaju svoja prihvaćena značenja u hemijskoj literaturi.
EtOAc Etilacetat
DIEA N,N-Diizopropiletilamin
HCl Hlorovodonična kiselina
DMF N,N-dimetilformamid
THF Tetrahidrofuran
CDCl3Hloroform-d
DMSO-D6 Dimetilsulfoksid-d6
MgSO4Magnezijum sulfat
POCl3Fosfor(V) oksihlorid
KOH Kalijum hidroksid
NaOH Natrijum hidroksid
Na2SO4Natrijum sulfat
K2CO3Kalijum karbonat
Na2CO3Natrijum karbonat
TFA Trifluoroacetatna kiselina
Boc t-butoksikarbonil
FMOC Fluorenilmetiloksikarbonil
FMOC-Cl 9-Fluorenilmetoksikarbonil hlorid
TEOC 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil
ekviv. ekvivalentno
min minut
kat katalitičko
HCl hlorovodonična kiselina
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
[0083] Podrazumeva se da, u bilo kom jedinjenju otkrivenom u tekstu koje ima jedan ili više stereocentara ili hiralnih centara, ukoliko apsolutna sterehemija nije izričito naznačena, onda svaki centar može nezavisno biti R-konfiguracije ili S-konfiguracije ili njihovih mešavina. Stoga, jedinjenja data u tekstu mogu biti enantiomerno čista ili mogu biti stereoizomerne smeše. Dalje, jedinjenja data u tekstu mogu biti skalemske smeše. Dodatno, podrazumeva se da u bilo kom jedinjenju koje ima jednu ili više dvostrukih veza koje generiše geometrijske izomere koji se mogu definisati kao E ili Z, svaka dvostruka veza može nezavisno biti E ili Z ili njihova mešavina. Slično tome, namera je da se uključe i sve tautomerne forme.
[0084] Kao što se u tekstu koristi, „tautomer“ i „tautomerno“ se odnosi na alternativne forme ovde opisanog jedinjenja koje se razlikuje u poziciji protona. Neograničavajući primeri uključuju enol-keto i imin-enamin tautomere, ili tautomerne forme heteroaril grupa koje sadrže prstenasti atom prikačen i za prstenastu -NH- funkcionalnu grupu i za prstenastu =N- funkcionalnu grupu kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli.
[0085] Kao što se koristi u tekstu, „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na so jedinjenja koja ne abrogira biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. Farmaceutske soli mogu biti dobijene reakcijom u tekstu opisanog jedinjenja sa kiselinom ili bazom. Soli formirane od baza uključuju, bez ograničavanja, so amonijuma (NH4<+>); alkalni metal, kao što je, bez ograničavanja, natrijum ili kalijum, soli; zemnoalkale, kao što su, bez ograničavanja, kalcijum ili magnezijum, soli; soli organskih baza kao što su, bez ograničavanja, dicikloheksilamin, piperidin, piperazin, metilpiperazin, N-metil-D-glukamin, dietilamin, etilendiamin, tris(hidroksimetil)metilamin; i soli sa amino grupom amino kiselina kao što su, bez ograničavanja, arginin i lizin. Korisne soli na bazi kiselina uključuju, bez ograničavanja, acetate, adipate, aspartate, askorbate, benzoate, butirate, kaprat, kaproat, kaprilat, kamsilate, citrate, dekanoate, formate, fumarate, glukonate, glutarat, glikolate, heksanoate, laurate, laktate, maleate, nitrate, oleate, oksalate, oktanoate, propanoate, palmitate, fosfate, sebakate, sukcinate, stearate, sulfate, sulfonate, kao što su metansulfonati, etansulfonati, ptoluensulfonati, salicilati, tartrati i tozilati.
[0086] Farmaceutski prihvatljivi solvati i hidrati su kompleksi jedinjenja sa jednim ili više rastvarača vodenih molekula, ili 1 do približno 100, ili 1 do približno 10, ili jedan do približno 2, 3 ili 4, rastvarača ili vodenih molekula.
[0087] „Anti-narkotik“ se odnosi na jedinjenje ili kompoziciju koja deluje protiv ili se suprostavlja zabranjenim narkoticima ili njihovoj upotrebi. Jedinjenja predmetne aplikacije mogu delovati kao anti-narkotici.
[0088] Kao što se koristi u tekstu, „modulisati“ aktivnost receptora znači ili aktivirati ga, tj., povećati njegovu ćelijsku funkciju iznad baznog nivoa izmerenog u određenom okruženju u kom se nalazi, ili deaktivirati ga, tj., smanjiti njegovu ćelijsku funkciju ispod izmerenog baznog nivoa u okruženju u kom se nalazi i/ili učiniti ga nesposobnim da uopšte izvršava svoju ćelijsku funkciju, čak i u prisustvu prirodnog vezujućeg partnera. Prirodni vezujući partner je endogeni molekul koji je agonist za receptor.
[0089] „Agonist“ je definisan kao jedinjenje koje povećava bazalnu aktivnost receptora (tj. signalnu transdukciju posredovanu receptorom).
[0090] Kao što se koristi u tekstu, „parcijalni agonist“ se odnosi na jedinjenje koje ima afinitet za receptor ali, za razliku od agonista, kada je vezano za receptor izaziva samo delimičan stepen farmakološkog odgovora koji je uobičajeno povezan sa receptorom čak iako jedinjenje zauzima veliki broj receptora.
[0091] „Inverzni agonist“ je definisan kao jedinjenje, koje redukuje ili suzbija bazalnu aktivnost receptora, tako da jedinjenje tehnički nije antagonist već agonist sa negativnom intrinzičnom aktivnošću.
[0092] Kao što se koristi u tekstu, „antagonist“ se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za receptor kako bi formiralo kompleks koji ne izaziva nikakav odgovor kao da je receptor nezauzet. Antagonist smanjuje dejstvo agonista na receptoru. Antagonist može se može vezati reverzibilno ili ireverzibilno, efikasno eliminišući aktivnost receptora trajno ili barem dok se antagonist ne metaboliše ili disocira ili se na drugi način ukloni fizičkim ili biološkim procesom.
[0093] Kao što se koristi u tekstu, „subjekt“ se odnosi na životinju koja je objekat tretmana, opservacije ili eksperimenta. „Životinja“ uključuje hladnokrvne i toplokrvne kičmenjake i bezkičmenjake kao što su ptice, ribe, školjke, gmizavce i, naročito, sisare. „Sisari“ obuhvataju, bez ograničavanja, miševe; pacove; zečeve; zamorčiće; pse; mačke; ovce; koze; krave; konje; primate, kao što su majmuni, šimpanze i čovekoliki majmuni, i, naročito, ljude.
[0094] Kao što se koristi u tekstu, „pacijent“ se odnosi na subjekta koji je tretiran od strane medicinskog profesionalca kao što je doktor medicine ili doktor veterinarske medicine, kako bi se pokušalo izlečenje, ili barem ublažavanje efekata, određene bolesti ili poremećaja ili kako bi se sprečio nastanak bolesti ili poremećaja pre svega.
[0095] Kao što se koristi u tekstu, „nosač“ se odnosi na jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, bez ograničavanja, dimetil sulfoksid (DMSO) je uobičajeno korišćeni nosač koji olakšava unošenje mnogih organskih jedinjenja u ćelije i tkiva subjekta.
[0096] Kao što se koristi u tekstu, „diluent“ se odnosi na sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema farmakološku aktivnost ali može biti farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer, diluent se može koristiti za povećanje zapremne snažnog leka čija masa je suviše mala za proizvodnju ili primenu. Takođe može biti tečnost za rastvaranje leka koji se primenjuje injekcijom, gutanjem ili inhalacijom. Uobičajena forma diluenta u struci je puferovan vodeni rastvor kao što je, bez ograničavanja, fosfatno puferovan fiziološki rastvor koji oponaša sastav ljudske krvi.
[0097] Kao što se koristi u tekstu, „ekscipijent“ se odnosi na inertnu supstancu koja se dodaje farmaceutskoj kompoziciji kako bi se obezbedila, bez ogrančavanja, zapremina, konzistencija, stabilnost, sposobnost vezivanja, lubrikacija, sposobnost dezintegracije itd., kompozicije. „Diluent“ je vrsta ekscipijenta.
[0098] „Receptor“ treba da obuhvati bilo koji molekul prisutan unutar ili na površini ćelije koji može uticati na ćelijsku fiziologiju kada je inhibiran ili stimulisan ligandom. Obično, receptor sadrži ekstracelularni domen sa svojstvima vezivanja liganda, transmembranski domen koji osigurava receptor u ćelijskoj membrani, i citoplazmatski domen koji generiše ćelijski signal kao odgovor na vezivanje liganda („signalna transdukcija“). Receptor takođe uključuje bilo koji intracelularni molekul koji kao odgovor na ligaciju generiše signal. Receptor takođe uključuje bilo koji molekul koji ima karakterističnu strukturu receptora, ali bez identifikujućeg liganda. Pored toga, receptor uključuje skraćeni, modifikovani, mutirani receptor, ili bilo koji molekul koji sadrži delimične ili sve sekvence receptora.
[0099] „Ligand“ treba da obuhvati bilo koju supstancu koja ima interakciju sa receptorom.
[0100] „Selektivno“ ili „selektivnost“ je definisano kao sposobnost jedinjenja da generiše željeni odgovor od određenog receptorskog tipa, podtipa, klase ili podklase istovremeno generišući manje ili mali odgovor od drugih receptorskih tipova. „Selektivno“ ili „selektivnost“ jednog ili više određenih podtipova jedinjenja znači sposobnost jedinjenja da poveća aktivnost podtipova istovremeno izazivajući manje, malo ili ne izazivajući povećanje aktivnost drugih podtipova. Selektivnost jedinjenja među receptorskim ciljevima može na primer biti utvrđena odnosom potencija ili afiniteta za te ciljeve. Na primer, kaže se da jedinjenje ima 10 puta veću selektivnost za cilj 1 u odnosu na cilj 2 ukoliko pomenuto jedinjenje ima pKi od 10 nM za cilj 1 i 100 nM za cilj 2. Pomenuto jedinjenje je stoga 10 puta potentnije za cilj 1, tj., 10 puta je selektivnije za cilj 1.
[0101] Kao što se koristi u tekstu, „IC50“ se odnosi na količinu, koncentraciju ili dozu određenog testnog jedinjenja koje postiže 50% inhibicije maksimalnog odgovora. IC50 se može utvrditi korišćenjem testa. Test može biti R-SAT<®>test kao što je opisano u tekstu ali se ne ograničava na RSAT test.
[0102] Kao što se koristi u tekstu, „EC50“ se odnosi na količinu, koncentraciju ili dozu određenog testnog jedinjenja koje izaziva dozno zavisni odgovor pri 50% maksimalne ekspresije određenog odgovora koji je indukovan, izazvan ili potenciran određenim testnim jedinjenjem, u testu koji meri takav odgovor kao što je ali bez ograničavanja na R-SAT<®>test koji je opisan u tekstu.
[0103] Kao što je korišćeno u tekstu, „pKi“ se odnosi na negativni logaritam od Ki, ravnotežnu konstantu disocijacije antagonist-receptor kompleksa izmerenu u testu vezivanja funkcionalnog antagonista ili radioliganda, na primer, R-SAT<®>testu kao što je opisano u tekstu.
[0104] Kao što je korišćeno u tekstu, „koadministracija“ farmakološki aktivnih jedinjenja se odnosi na isporuku dva ili više odvojena hemijska entiteta, bilo in vitro ili in vivo. Koadministracija znači simultanu isporuku odvojenih agenasa; simultanu isporuku smeše agenasa; kao i isporuku jednog agensa a nakon toga isporuku drugog agensa ili dodatnih agenasa. Agensi koji su koadministrirani obično imaju za cilj da deluju u konjukciji jedan sa drugim.
[0105] Pojam „efikasna količina“ kao što je korišćeno u tekstu znači količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinje ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, doktor ili drugi lekar, koji uključuje ublažavanje ili palijaciju simptoma bolesti koja se tretira.
[0106] Kada se ovde koristi, „sprečavanje/prevenciju“ ne treba tumačiti tako da znači da se stanje i/ili bolest nikada neće ponovo pojaviti nakon upotrebe jedinjenja ili farmaceutske kompozicije u skladu sa izvedbama otkrivenim u tekstu radi postizanja prevencije. Dalje, pojam ne treba tumačiti ni tako da znači da se stanje ne može dogoditi, barem u određenoj meri, nakon takve upotrebe radi sprečavanja pomenutog stanja. Umesto toga, „sprečavanje/prevencija“ treba da se tumači da će stanje koje treba sprečiti, ako se pojavi uprkos takvoj upotrebi, biti manje ozbiljno nego bez takve upotrebe.
Jedinjenja
[0107] U tekstu su data jedinjenja u skladu sa Formulama (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer i deuterisani analog, pri čemu:
m i n su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
p i q su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4;
R1i R1dsu fluoro a R1a, R1bi R1csu vodonik;
R2, R2a, R2b, R2ci R2dsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksil, -OD, halogena, cijano, nitro, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkeniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkinila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkiniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-8alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, pri čemu R2nije vodonik, hidroksi ili benziloksi; ili R2i R2b, ili R2i R2c, uzeti zajedno sa atomima za koji su prikačeni formiraju prstenasti sistem; ili R2i R2bili R2c, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sistem; ili R2ai R2b, ili R2ci R2d, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sitem;
R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila; pri čemu kada m i n su 1 onda R4a, R4b, R5a, R5bsu vodonik;
R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog arila; ili R6i R3, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sistem; R6i R3, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sistem;
R7je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
R8je odsutno, ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
X je O ili S, pri čemu "deuterisani analog" znači da jedan ili više vodonika mogu biti zamenjeni sa jednim ili više deuterijuma.
[0108] U tekstu su takođe data jedinjenja u skladu sa Formulama (I).
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer i deuterisani analog, pri čemu:
m i n su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
p i q su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4;
R1i R1dsu fluoro a R1a, R1bi R1csu vodonik;
R2, R2a, R2b, R2ci R2dsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, pri čemu najmanje jedno od R2, R2a, R2b, R2ci R2dnije izabrano od vodonika; ili R2i R2bili R2c, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sistem;
R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2) C(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila; pri čemu kada m i n su 1 onda R4a, R4b, R5a, R5bsu vodonik.
R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog arila;
R7je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
R8je odsutno, ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
X je O ili S, pri čemu “deuterisani analog” znači da jedan ili više vodonika mogu biti zamenjeni jednim ili više deuterijuma.
[0109] U tekstu su takođe data jedinjenja u skladu sa Formulama (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat i stereoizomer, pri čemu:
m i n su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
p i q su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4;
R1je fluoro,
R1dje fluoro;
R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od deuterijuma, amino, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkeniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; pri čemu R2nije benziloksi;
R2dje izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; ili
R2a, R2ci R2dsu vodonik a R2i R2bili R2c, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju heteroaliciklični ili heteroarilni prstenasti sistem;
R1a, R1bi R1csu vodonik;
R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2) C(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a, R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodnika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila; pri čemu kada m i n su 1, onda R4a, R4b, R5a, R5bsu vodonik;
R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog arila; ili R6i R3, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju prstenasti sistem;
R7je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
R8je odsutno, ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
X je O ili S.
[0110] U tekstu su takođe data jedinjenja u skladu sa Formulama (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat i stereoizomer, pri čemu:
m i n su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
p i q su nezavisno celi broj izabran iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2, 3 i 4;
R1je fluoro,
R1dje fluoro;
R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od deuterijuma, amino, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkeniloksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i nesupstituisanog ili supstituisanog heteroarila; pri čemu R2nije benziloksi;
R2dje izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
i R1a, R1b, R1c, R2a, R2bi R2csu vodonik;
ili R2a, R2ci R2dsu vodonik a R2i R2bili R2c, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju heteroaliciklični ili heteroarilni prstenasti sistem;
R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -CR9aR9b) C(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3;
R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila; pri čemu kada m i n su 1, onda R4a, R4b, R5a, R5bsu vodonik.
R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, supstituisanog ili nesupstituisanog arila;
R7je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
R8je odsutno, ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija;
X je O ili S.
[0111] U jedinjenjima opisanim u tekstu R1a, R1bi R1csu vodonik, R1dje fluoro i R1je fluoro, tj. i R1i R1dsu fluoro.
[0112] U nekim izvedbama R2, R2a, R2b, R2ci R2dnezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, halogena, cijano, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkilC1-3alkila i njihovih deterisanih analoga ili R2a, R2ci R2dsu vodonik a R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji su prikačeni i atomima za koje su prikačeni formiraju biciklični fuzionisani prstenasti sistem koji ima sledeću formulu:
pri čemu R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, R14ai R14bnezavisno su odsutni ili izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksila, cijano, C1-4alkila i C1-4alkoksija, i pri čemu Z1, Z2i Z3nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od C, N, O i S, na primer R2a, R2b, R2ci R2dnezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, hidroksila, halogena, metila, -CD3, metoksija, -OCD3,-OCF3i -CF3; i R2je izabrano od halogena, amino, metila, -CD3, etila, -CD2CD3, opciono deuterisanog n-propila, opciono deuterisanog izo-propila, opciono deuterisanog n-butila, opciono deuterisanog izo-butila, opciono deuterisanog n-pentila, opciono deuterisanog 2-metil-butila, opciono deuterisanog n-heksila, opciono deuterisanog 2-metil-pentila, opciono deuterisanog metoksija, opciono deuterisanog etoksija, opciono deuterisanog n-propoksija, opciono deuterisanog izopropoksija, opciono deuterisanog alliloksija, opciono deuterisanog prop-2-in-1-iloksija, opciono deuterisanog n-butoksija, opciono deuterisanog izobutoksija, opciono deuterisanog terc-butoksija, opciono deuterisanog pentil-oksija, opciono deuterisanog 4-metilbutoksija, opciono deuterisanog heksil-oksija, opciono deuterisanog 4-metilpentoksija, opciono deuterisanog ciklopropiloksija, opciono deuterisanog ciklopropilmetoksija, opciono deuterisanog ciklopropiletoksija, opciono deuterisanog ciklobutiloksija, opciono deuterisanog ciklobutiloksija, opciono deuterisanog ciklobutilmetoksija, opciono deuterisanog ciklobutiletoksija, opciono deuterisanog C1-6haloalkoksija, -OCF3, -OCF2CF3, -OCHF2, -OCDF2, -CF3, -CF2CF3, -CH2F, - CF2CH3, -CDF2-CH2CF3, -CD2CF3, -CF2, 1,1,2,2-tetrafluorobutila i 1, 1, 1,2,2-pentafluorobutila.
[0113] U nekim izvedbama, R2nije nitro grupa.
[0114] U nekim izvedbama, R2, R2a, R2b, R2ci R2dnezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksila, halogena, cijano, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkil-C1-3alkila i njihovih deuterisanih analoga ili R2a, R2ci R2dsu vodonik a R2i R2b, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju heteroaliciklični prstenasti sistem pri čemu formirani prstenasti sistem zajedno sa fenil grupom za koju je fuzionisan ima sledeću opštu formulu
pri čemu R12a, R12b, R13a, R13b, R14ai R14bnezavisno su odsutni ili izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksila, cijano, C1-4alkila i C1-4alkoksija, na primer R2a, R2b, R2ci R2dnezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, hidroksila, halogena, metila, - CD3, metoksija, -OCD3, -OCF3i -CF3; a R2je izabrano od halogena, metila, -CD3, etila, -CD2CD3, opciono deuterisanog n-propila, opciono deuterisanog izo-propila, opciono deuterisanog n-butila, opciono deuterisanog izo-butila, opciono deuterisanog n-pentila, opciono deuterisanog 2-metilbutila, opciono deuterisanog n-heksila, opciono deuterisanog 2-metil-pentila, opciono deuterisanog metoksija, opciono deuterisanog etoksija, opciono deuterisanog n-propoksija, opciono deuterisanog izopropoksija, opciono deuterisanog aliloksija, opciono deuterisanog prop-2-in-1-iloksija, opciono deuterisanog n-butoksija, opciono deuterisanog izo-butoksija, opciono deuterisanog terc-butoksija, opciono deuterisanog pentil-oksija, opciono deuterisanog 4-metil-butoksija, opciono deuterisanog heksil-oksija, opciono deuterisanog 4-metilpentoksija, opciono deuterisanog ciklopropiloksija, opciono deuterisanog ciklopropilmetoksija, opciono deuterisanog ciklopropiletoksija, opciono deuterisanog ciklobutiloksija, opciono deuterisanog ciklobutiloksija, opciono deuterisanog ciklobutilmetoksija, opciono deuterisanog ciklobutiletoksija, opciono deuterisanog C1-6haloalkoksija, -OCF3, -OCF2CF3, -OCHF2, -OCDF2, -CF3, -CF2CF3, -CH2F, -CH2CF3, -CDF2- CH2CF3, -CD2CF3, -CF2, 1,1,2,2-tetrafluorobutila i 1,1,1,2,2-pentafluorobutila. R2nije nitro grupa.
[0115] U nekim izvedbma R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju biciklični fuzionisani prstenasti sistem izabran iz grupe koja se sastoji od:
pri čemu R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, R14ai R14bnezavisno su odsutni ili izabrani iz grupe koja se sastoj od vodonika, halogena, hidroksila, cijano, C1-4alkila i C1-4alkoksija.
[0116] U nekim izvedbama prstenasti sistem formiran između R2i R2bje prsten Formule (III), i oba R12ai R12bsu vodonik ili metil, a oba R13ai R13bsu vodonik ili metil.
[0117] U nekim izvedbama R2a, R2b, R2csu vodonik, R2dje vodonik, fluoro ili hidroksil a R2je izabrano od metoksija, etoksija, n-propoksija, izopropoksija, n-butoksija, izo-butoksija, pentil-oksija, 4-metil-butoksija, heksil-oksija i 4-metilpentoksija.
[0118] U nekim izvedbama R2, pod uslovom da R2ne formira prstenasti sistem sa R2b, je izabrano iz grupe koja se sastoji od -OCD3, -OC(CD3)3, metoksija, etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, prop-2-in-1-iloksija nbutoksija, izo-butoksija, terc-butoksija, pentil-oksija, 4-metil-butoksija, heksil-oksija, 4-metilpentoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, ciklopropiletoksija, ciklobutiloksija, ciklobutilmetoksija, ciklobutiletoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 4-fluorobutoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 2,2-difluoroetoksija, 4-metoksibutoksija, 2-hidroksiletoksija, 1,2-dihidroksietila, 2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksija, fenoksija, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksija.
[0119] U nekim izvedbama R2, pod uslovom da R2ne formira prstenasti sistem sa R2b, je izabrano iz grupe koja se sastoji od metoksija, etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, prop-2-in-1-iloksija n-butoksija, izo-butoksija, terc-butoksija, pentil-oksija, 4-metil-butoksija, heksil-oksija, 4-metilpentoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, ciklopropiletoksija, ciklobutiloksija, ciklobutilmetoksija, ciklobutiletoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 4-fluorobutoksija, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksija.
[0120] R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, izo-butoksija, tercbutoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 2,2-difluoroetoksija; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il.
[0121] U nekim izvedbama R2i R2dnezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od deuterijuma, halogena, metila, -CD3, metoksija, etoksija, n-propoksija, izopropoksija, n-butoksija, izo-butoksija, pentil-oksija, 4-metil-butoksija, heksiloksija, 4-metilpentoksija, -OCD3, - OCF3, ciklopropiloksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 2,2-difluoroetoksija i -CF3.
[0122] U nekim izvedbama R2je C1-6alkoksi, kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, pentil-oksi, 4-metil-butoksi, hesil-oksi i 4-metilpentoksi. U nekim izvedbama R2je n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, izo-butoksi, terc-butoksi, ciklopropilmetoksi ili ciklopropiloksi.
[0123] U nekim izvedbama R2, pod uslovom da R2ne formira prstenasti sistem sa R2b, je izabrano iz grupe koja se sastoji od metoksija, etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, prop-2-in-1-iloksija, n-butoksija, izo-butoksija, terc-butoksija, pentil-oksija, 4-metil-butoksija, heksil-oksija, 4-metilpentoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, ciklopropiletoksija, ciklobutiloksija, ciklobutilmetoksija, ciklobutiletoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 4-fluorobutoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 2,2-difluoroetoksija, 4-metoksibutoksija, 2-hidroksietoksija, 1,2-dihidroksietila, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksija; i R2a, R2b, R2ci R2dsu vodonik; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju biciklični fuzionisani prstenasti sistem, koji ima sledeću opštu formulu:
pri čemu R12ai R12bsu vodonik ili metil, a oba R13ai R13bsu vodonik ili metil, a R2a, R2ci R2dsu vodonik.
[0124] U nekim izvedbama R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, terc-butoksija, n-butoksija, izo-butoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksi, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija i 2,2-difluoroetoksija, a R2a, R2b, R2ci R2dsu vodonik; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa atomima za koje su prikačeni formiraju heteroaliciklični prstenasti sistem pri čemu formirani prstenasti sistem, zajedno sa fenil grupom za koju je fuzionisan, ima sledeću formulu
i R2a, R2ci R2dsu vodonik.
[0125] U nekim izvedbama R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od n-propoksija, izopropoksija, izo-butoksija i ciklopropiloksija.
[0126] U nekim izvedbama R3je izabrano od vodonika, deuterijuma, hidroksila, - OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C3-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C2-5heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C2-5heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C5-6arila, pri čemu svako s je izabrano od 0, 1, 2 i 3. R3bi na primer moglo biti vodonik, metil, - CD3, etil, -CD2CD3, n-propil, -CD2CD2CD3, izo-propil, -CDCD3CD3i - (CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su izabrani od vodonika i C1-4-alkila, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3.
[0127] U nekim izvedbama R3je vodonik ili metil.
[0128] U nekim izvedbama R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, izobutoksija, terc-butoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija, 2,2-difluoroetoksija; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il a R3je vodonik ili metil.
[0129] U nekim izvedbama R3je uzeto zajedno sa jednim R6ili R7, koje je prikačeno za atom ugljenika susedan atomu azota, kako bi se formirao heteroaliciklični prstenasti sistem u skladu sa sledećim formulama:
[0130] Opciono formirani heteroaliciklični prstenasti sistemi mogu sadržati dodatne R6i/ili R7supstituente, kao što je prikazano u prethodnom tekstu.
[0131] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila i -CF3, na primer R4a, R4bi R5asu vodonik a R5bje metil ili vodonik; ili R4a, R5ai R5bsu vodonik a R4bje metil ili vodonik.
[0132] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5a i R5bsu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, metial i -CF3, na primer R4a, R4bi R5asu vodonik a R5bje metil, -CF3ili vodonik; ili R4a, R5ai R5bsu vodonik a R4bje metil, -CF3ili vodonik.
[0133] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5ai R5bsu vodonik.
[0134] U nekim izvedbama R6je odsutno (na primer, kada je nezasićenost prisutna ili kada q je 0) ili izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, na primer deuterijuma, halogena, metila i metoksija.
[0135] U nekim izvedbama R6je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksija, na primer deuterijuma, halogena, metila i metoksija.
[0136] U nekim izvedbama R6je fluoro a q je 1.
[0137] U nekim izvedbama R7je odustno (na primer, kada p je 0, ili kada je prisutna nezasićenost) ili izabrano od vodonika, deuterijuma, halogena i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, na primer vodonika, fluoro i metila. Stoga u nekim izvedbama p je 0.
[0138] U nekim izvedbama R8je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, etila, propila, metoksija, etoksija, C1-2-haloalkila i C1-2-haloalkoksija, na primer vodonik, - CF3, -CHF2, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3i -OCHF2.
[0139] U nekim izvedbama X je O.
[0140] U nekim izvedbama m i n nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od 0 i 1, na primer m je 1 a n je 0 ili 1.
[0141] Neke izvedbe se odnose na jedinjenja u skladu sa Formulom (IIa ili IIb)
ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, hidratom, solvatom, stereoizomerom i deuterisanim analogom, pri čemu m je 1;
n je 0 ili 1;
R1i R1dsu oba fluoro;
R2je nesupstituisan ili supstituisan C1-6alkoksi, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, alliloksi, prop-2-in-1-iloksi n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi, pentil-oksi, 4-metil-butoksi, heksil-oksi, 4-metilpentoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklopropiletoksi, ciklobutiloksi, ciklobutilmetoksi, ciklobutiletoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 4-fluorobutoksi, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksi;
R2dje vodonik;
R3je vodonik, metil ili etil;
t je 0 ili 1; a kada t je 1 onda R6aje halogen kao što je fluoro.
[0142] Neke izvedbe se odnose na jedinjenja u skladu sa Formulom (IIa) ili (IIb), ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, hidratom, solvatom i stereoizomerom, pri čemu
m je 1;
n je 0 ili 1;
R1i R1dsu oba fluoro;
R2je nesupstituisan ili supstituisan C1-6alkoksi, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, alliloksi, prop-2-in-1-iloksi n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi, pentil-oksi, 4-metil-butoksi, heksil-oksi, 4-metilpentoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklopropiletoksi, ciklobutiloksi, ciklobutilmetoksi, ciklobutiletoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 4-fluorobutoksi, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksi; R2dje vodonik, fluoro ili hidroksil;
R3je vodonik, metil ili etil;
t je 0 ili 1; a kada t je 1 onda R6aje halogen kao što je fluoro; i
[0143] U nekim izvedbama Formule (IIa) ili (IIb), R3je metil.
[0144] U nekim izvedbama Formule (IIa) ili (IIb), R2je etoksi, n-propoksi, izopropoksi, alliloksi, terc-butoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, izobutoksi i 2-fluoroetoksi, ili R2je sadržano u prstenu uzetom zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuje i atomima za koje je prikačeno formira biciklični fuzionisani prstenasti sistem, koji, ima sledeću formulu:
[0145] U nekim izvedbama jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3- { [4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-(4-(tercbutoksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-(2,4-difluorobenzil)-3-(4-etoksibenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-(4-ciklopropoksibenzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-(2,4-difluorobenzil)-3-(4-(2-fluoroetoksi)benzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-(4-(alliloksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; ili 3-(benzofuran-5-ilmetil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea.
[0146] U nekim izvedbama jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea;
3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil }-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea; 3-{[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea; 3-(4-(alliloksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-[(1-benzofuran-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 3-{[4-(tercbutoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea.
[0147] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8, kada su prisutni, su svako vodonik; m i n su svako 1 a p i q su svako 0; X je O; i R3je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, -CD3. etila, -CD2CD3, n-propila, -CD2CD2CD3, izo-propila, ciklopropila, -CDCD3CD3, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a,R9bi R9cnezavisno su vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je izabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3.
[0148] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8, kada su prisutni, su svako vodonik; m i n su svako 1 a p i q su svako 0; X je O; i R3je vodonik ili metil.
[0149] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8, kada su prisutni, su svako vodonik; m i n su svako 1 a p i q su svako 0; X je O; R3je vodonik ili metil; a R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, izo-butoksija, terc-butoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija i 2,2-difluoroetoksija; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il.
[0150] U nekim izvedbama R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8, kada su prisutni, su svako vodonik; m i n su svako 1 a p i q su svako 0; X je O; R3je vodonik ili metil; a R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od etoksija, n-propoksija, izopropoksija, alliloksija, izo-butoksija, terc-butoksija, ciklopropiloksija, ciklopropilmetoksija, 2-fluoroetoksija, 3-fluoropropoksija i 2,2-difluoroetoksija; ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenil prstenom za koji se vezuju i atomima za koje su prikačeni formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il.
[0151] Neke izvedbe se odnose na jedinjenja u skladu sa Formulom (Va) ili (Vb),
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat i stereoizomer, pri čemu R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkoksija; R3je vodonik ili metil a R12ai R12bsu isto i izabrani od vodonika ili metila.
[0152] U nekim izvedbma Formule (Va) R2je etoksi, n-propoksi, izopropoksi, alliloksi, izo-butoksi, terc-butoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi i 2,2-difluoroetoksi.
[0153] U nekim izvedbma Formule (Va) R2je n-propoksi, izopropoksi, izo-butoksi i ciklopropiloksi.
[0154] U nekim izvedbma Formule (Vb) biciklični prstenasti sistem je izabran od ima sledeću formulu:
i
[0155] U određenim izvedbama u tekstu dato jedinjenje ima hERG % inhibicije manji od 65 %. U nekim izvedbama hERG % inhibicije je manji od 50 %. %. U određenim izvedbama u tekstu dato jedinjenje ima hERG % inhibicije manji od 40 %, kao što je manje od 30%.
[0156] U određenim izvedbama u tekstu dato jedinjenje ima hERG % inhibicije manji od 65 % i 5-HT2A pKi od 8,4 ili više. U nekim izvedbama hERG % inhibicije je manji od 50 %. U određenim izvedbama u tekstu dato jedinjenje ima hERG % inhibicije manji od 40 %, kao što je manji od 30%, i 5-HT2A pKi od 8,4 ili više.
[0157] Neke izvedbe opisane u tekstu se odnose na jedinjenja opisana u tekstu za upotrebu u metodi tretiranja bolesti kod pacijenta, metoda obuhvata primenu nad pacijentom efikasne količine jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera jedinjenja u skladu sa formulama (I) i (II), pri čemu bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od abnormalne hormonske aktivnosti, Alchajmerove bolesti, demencije Alchajmerove bolesti, psihoze Alchajmerove bolesti, zavisnosti (alkohol, kokain, metamfetamin, nikotin i opioid), Adisonove bolesti, ADHD, psihoze Alchajmerove bolesti, afektivnih poremećaja, agresivnosti, agitacije, akatizije, zavisnosti od alkohola, odvikavanja od alkohola, amenoreje, amiotrofične lateralne skleroze, anhedonije, anoreksije, anti-NMDAR encefalitisa, anksioznosti, poremećaja apetita, astme, autizma, poremećaja ponašanja, poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, poremećaja prejedanja povezanog sa poremećajem kontrole impulsa (ICD), bipolarnog poremećaja, slepila, graničnog poremećaja, graničnog poremećaja ličnosti, bradikinezije, bulimije, kupovine povezane sa ICD, srčane aritmije, cerebralnih vaskularnih incidenata, Šarl Boneove bolesti, povraćanja izazvanog hemoterapijom, dečijeg autizma, hroničnog bola, hronične nesanice, zavisnosti od kokaina, kognitivnih poremećaja, kraniofacijalnog bola, temporomandibularnog zgloba (TMJ) / temporomandibularnog poremećaja (TMD), Kušingove bolesti, deluzije, demencije, demencije sa Levijevim telima ili Levijeve telesne demencije, demencije i psihoze povezane sa Krojcfeld-Jakobovom bolešću (CJD), Gerstman-Štrauser-Šenkerove bolesti (GSSD) i fatalne familijarne nesanice (FFI), depresije, dijabetes melitusa (nezavisan od insulina), dijabetičke periferne neuropatije, zavisnosti od lekova, duplog vida, Daunovog sindroma, diskinezije, distimije, distonije, problema sa ejakulacijom, emfizema, epilepsije, ekstrapiramidalnog poremećaja, fibromijalgije, krhkosti, Fridrajhove ataksije, frontotemporalne demencije, kockanja povezanog sa ICD, galaktoreje, opšteg poremećaja anksioznosti, glaukoma, gubitka ili proređivanja kose, halucinacija, glavobolje, hemoroida, Huntigtonove bolesti, hiperprolaktinemije, hipertenzije, hiperseksualnosti povezanoj sa ICD, hipotenzije, poremećaja hipoglutamateriga, poremećaja kontrole impulsa, idioptaske trombocitopenične purpure, impotencije, inkontinencije, povećanog intraokularnog pritiska, neplodnosti, inflamatornog bola, nesanice, ishemije, ishemijskog moždanog udara, bolesti Levijevih tela (LBD), poremećaja učenja, libida (smanjenog), gubitka libida, niske plodnosti kod muškaraca, niske pokretljivosti spermatozoida, lupusa, Mačado-Džozefove bolesti, velike depresije, manije, simptoma menopauze, metaboličkog sindroma, zavisnosti od metamfetamina, migrene, blagog kognitivnog oštećenja (MCI), motoričkih tikova, multiinfarktne demencije, multiple skleroze, multipleksnog razvojnog poremećaja, infarkta miokarda, mioklonusa, neuropatskog bola, neurodegenerativnog poremećaja, neuropsihijatrijske bolesti, zavisnosti od nikotina, nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti izabranih od demencije, depresije, apatije, halucinacija, curenja pljuvačke (sijaloreja), konstipacije, bola, genitourinarnih problema i poremećaja spavanja, opsesivno kompulzivnog poremećaja, fenomena uključivanja/isključivanja, zavisnosti od opioida, osteoporoze, pankreatitisa, napada panike, Parkinsonove bolesti, demencije Parkinsonove bolesti, psihoze Parkinsonove bolesti, periodičnog pokretanja udova tokom spavanja (PLMS), periferne vaskularne bolesti, tumora hipofize, postherpetične neuralgije, progresivne supranuklearne paralize, Prionske bolesti uključujući Krojcfeld-Jakobovu bolest (CJD), Gerstman-Štrauser-Šenkerovu bolest (GSSD) i fatalnu familijarnu nesanicu (FFI), prolaktinoma, pseudobulbarnog afekta (PBA), psihomotornog usporavanja, psihoze, psihoze sekundarne usled neurodegenerativnih poremećaja, psihosomatskih poremećaja, psihotične depresije, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), Rejnoove bolesti, refleksne simpatičke distrofije, sindroma nemirnih nogu, retinalne bolesti, šizoafektivnih poremećaja, šizofrenije, negativnih simptoma šizofrenije, kognitivnog oštećenja poveznog sa šizofrenijom, sepse, sindroma serotonina, seksualne disfunkcije, seksualne disfunkcije povezane sa upotrebom antidepresiva, apneje u snu, poremećaja spavanja, nesanice održavanja sna, poremećaja socijalne anksioznosti, povrede kičme, spinocelebelarne atrofije, tendencije ka samoubistvu, tromboze, trombotičkog moždanog udara, trombotične trombocitopenične purpure, tinitusa, umora, Turetovog sindroma, prolazne nesanice, traumatske povrede mozga, depresije otporne na tretman, šizofrenije otporne na tretman, tremora, suvoće vagine, vazospazma, vaskularne demencije, halucinacija povezanih sa Parkinsonovom bolešću, deluzija povezanih sa Parkinsonovom bolešću, karcinoma, karcinoma mozga, glioma, karcinoma pankreasa, poremećaja hipoaktivne seksualne želje, dijabetes melitusa tipa 2 kod odraslih sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom i fibroze jetre.
[0158] Pogodni načini primene jedinjenja Formule (I) mogu, na primer, uključivati oralnu, rektalnu, transmukozalnu, topikalnu ili intestinalnu primenu; parenteralnu isporuku, uključujući intramuskularne, subkutane, intravenozne, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije. Jedinjenja se takođe mogu primeniti u doznim formama sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalne (uključujući elektrotransportne) flastere, i slično, za produženu i/ili vremenski ograničenu, pulsirajuću primenu u predodređenom intenzitetu.
[0159] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska se mogu napraviti na način koji je po sebi poznat, na primer, procesima konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, usitnjavanja, emulgiranja, kapsuliranja, čaurenja ili tabletiranja.
[0160] Farmaceutske kompozicije za upotrebu kao što je opisano u tekstu stoga mogu biti formulisane na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijente i pomoćne materije koje olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Bilo koja od dobro poznatih tehnika, nosača i ekscipijenata se može koristiti kako je pogodno i kako je poznato u struci; na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, u prethodnom tekstu.
[0161] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu formulisati jednostavno kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u struci. Takvi nosači omogućavaju jedinjenjima pronalaska da budu formulisana kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije i slično, za oralnu upotrebu od strane pacijenta koji se leči.
PRIMERI
[0162] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, polazni materijali su nabavljeni od komercijalnih dobavljača, kao što su (ali bez ograničavanja na): Chemtronica, Merck (Sigma-Aldrich), Fluorochem, Fisher, Bepharm, Broadpharm, Larodan, Activate Scientific i Enamine.
[0163] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su zabeleženi na Varian instrumentu pri 400 MHz, na 25 °C. Hemijska pomeranja su prijavljena u ppm (δ) upotrebom rezidualnog rastvarača kao internog standarda. Multipliciteti pikova su izraženi kao što sledi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; p, pentet; h, heptet; m, multiplet; b s, široki singlet ili njihove kombinacije, uključujući ali se ne ograničavajući na dd, dublet dubleta i dt, dublet tripleta.
[0164] LC-MS su dobijeni na Agilent 1100 HPLC kuplovanom sa Agilent MSD masenim spektrometrom koji radi u ES (+) režimu jonizacije. Kolona: Waters symmetry 2,1 x 30 mm C18 ili Chromolith RP-182 x 50 mm. Rastvarač A voda 0,1% TFA i rastvarač B acetonitril 0,1% TFA. Talasna dužina: 254 nM
[0165] Preparativni HPLC su dobijeni na Gilson sistemu. Protok: 10 ml/min kolona: kromazil 100-5-C18 kolona. Talasna dužina: 220 nM. Rastvarač A voda 0,1% TFA i rastvarač B acetonitril 0,1% TFA. Gradijent: 40 % do 95% B za 15 minuta.
[0166] Primeri korišćenih skraćenica su u nastavku
EtOAc Etilacetat
DIEA N,N-Diizopropiletilamin
HCl Hlorovodonična kiselina
DMF N,N-dimetilformamid
THF Tetrahidrofuran
CDCl3Hloroform-d
DMSO-D6 Dimetilsulfoksid-d6
MgSO4Magnezijum sulfat
POCl3Fosfor(V) oksihlorid
KOH Kalijum hidroksid
NaOH Natrijum hidroksid
Na2SO4Natrijum sulfat
K2CO3Kalijum karbonat
Na2CO3Natrijum karbonat
TFA Trifluoroacetatna kiselina
Boc t-butoksikarbonil
FMOC Fluorenilmetiloksikarbonil
FMOC-Cl 9-Fluorenilmetoksikarbonil hlorid
TEOC 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil
ekviv. Ekvivalentno
min Minut
kat Katalitički
HCl Hlorovodonična kiselina
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
Priprema polaznih materijala i intermedijerna jedinjenja
Intermedijer 1: 2-[4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid
[0167]
[0168] Tionil hlorid (21,6 ml, 298 mmol) je dodat 2-[4-(2-metilpropoksi)fenil]acetatnoj kiselini (6,21 g, 29,8 mmol) u dihlorometanu (29,8 ml). Smeša je mešana na temperaturi okruženja 18 sati nakon čega je koncentrovana čime je dobijeno naslovno jedinjenje (6,77 g, 100 %).
Intermedijer 2: 2-[4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorid
[0169]
[0170] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 2-[4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hloridom, upotrebom 2-[4-(propan-2-iloksi)fenil]acetatne kiseline.
Intermedijer 3: 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen
[0171]
[0172] 2-[4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid (6,12 g, 27 mmol) je rastvoren u acetonu (8 ml) i dobijeni rastvor je dodavan tokom 10 minuta natrijum azidu (2,46 g, 37,8 mmol) u vodi (8 ml). Nakon dodatnih sat vremena mešanja smeša je razblažena vodom i ekstraktovana toluenom (3 x 25 ml). Organska faza je osušena natrijum sulfatom i filtrirana. Filtrat je blago koncentrovan na približno 25 ml. Smeša je mešana na 65 °C tokom 20 minuta nakon čega je koncentrovana čime je dobijeno naslovno jedinjenje (5,41 g, 98 %).
Intermedijer 4: 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen
[0174] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzenom, upotrebom 2-[4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorida.
Intermedijer 5: N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0175]
[0176] 4-fluorobenzilamin (80,8 mmol, 10,4 g) je rastvoren u etanolu (80 ml) i dodat je N-metil-4-piperidon (80,8 mmol, 9,43 g). U delovima je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (161,6 mmol, 35,4 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Natrijum hidroksid (vodeni, 5M) je dodavan dok pH> 13 i dobijena smeša je mešana sat vremena a zatim podeljena na dietil etar i vodu. Organska faza je sakupljena i vodena faza je ekstraktovana još jednom dietil etrom. Spojene organske faze su osušene i uparene čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje žute boje (17,48 g, 97 %).
Intermedijer 6: N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0177]
[0178] 2,4-difluorobenzilamin (4,0 g, 27,1 mmol) je rastvoren u etanolu (30 ml) i dodat je N-metil-4-piperidon (3,16 g, 27,1 mmol) a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (54,2 mmol, 11,85 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata nakon čega je podeljena na dietil etar i 2 M natrijum hidroksid (100 ml). Organska faza je sakupljena i ekstraktovana sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (50 ml) nakon čega je kisela vodena faza učinjena bazičnom sa 5 M natrijum hidroksida (30 ml) i ekstraktovana dietil etrom. Organski ekstrakt je osušen i uparen čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje žute boje (5,96 g, 91 % prinos).
Intermedijer 7: (3S,4R)-3-Fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin i (3R,4S)-3-Fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0179]
[0180] Natrijum triacetoksiborohidrid (100 mmol, 21,2 g) je dodat rastvoru terc-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilat (10,86 g, 50 mmol) i 4-fluorobenzilamin (6,286 ml, 55 mmol) u etanolu (100 ml). Nakon 4 sata mešanja na temperaturi okruženja dodat je zasićeni natrijum bikarbonat (100 ml). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3 x 100 ml), osušena upotrebom faznog separatora i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 25-100% etil acetat u petrolej etru čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao 1:1 smeša enantiomera (8,90 g, 55%).
(3S,4R)-3-Fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin i (3R,4S)-3-Fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0181]
Trifluoroacetatna kiselina (5 ml) je dodata 1:1 smeši terc-butil (3S,4R)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil] amino } piperidin-1-karboksilat i terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (1,73 g, 5,31 mmol) u dihlorometanu (15 ml). Nakon 50 minuta smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u etanolu (53 ml). Dodati su formaldehid (37% vodeni, 198 µl, 2,66 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (1,13 g, 5,31 mmol). Nakon 30 minuta mešanja na temperaturi okruženja dodati su dodatni formaldehid (37% vodeni, 99 µl, 1,33 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (565 mg, 2,66 mmol). Nakon dodatnih 45 minuta mešanja smeša je koncentrovana. Dodat je natrijum bikarbonat (zasićen, 100 ml) i dobijena smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3 x 100 ml). Organska faza je osušena upotrebom faznog separatora i koncentrovana. Sirov materijal je pečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 5-15% metanola u dihlorometanu čime su dobijena naslovna jedinjenja kao 1:1 smeše enantiomera (545 mg, 43%).
Intermedijer 8: terc-butil (3R,4R)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat i terc-butil (3S,4S)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil] amino }piperidin-1-karboksilat
[0182]
[0183] Smeši (4-fluorofenil)metanamin (1,07 mL, 9,44 mmol) i terc-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilat (1,87 g, 858 mmol) u dihlorometanu (35 ml) je iz delova tokom 20 minuta dodavan natrijum triacetoksiborohidrid (2,73 g, 12,9 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom sat vremena na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena natrijum vodonik karbonatom (zasićen, vodeni, 100 ml) i ekstraktovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Organska faza je osušena (fazni separator) i koncentrovana. Sirova materija (3 g) je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 30% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen (2,2 g, 78%) terc-butil (3S,4R)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil] amino }piperidin-1-karboksilat i terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat kao racemska smeša i (0,25g, 9%) terc-butil (3R,4R)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat i terc-butil (3S,4S)-3-fluoro-4-{[(4-fluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat kao racemska smeša.
Intermedijer 9: 2-[3-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid
[0184]
[0185] Sumporna kiselina (49 µl, 882 µmol) je dodata 2-(3-fluoro-4-hidroksifenil)acetatnoj kiselini (500 mg, 2,94 mmol) u metanolu (5 ml). Nakon sat i po vremena, dodat je natrijum acetat trihidrat (2 mmol) i smeša je koncentrovana. Sirova materija je suspendovana u etil acetatu (5 ml), filtrirana i koncentrovana. Dodati su dimetilformamid (3 ml), izobutil bromid (799 µl, 7,35 mmol), kalijum karbonat (813 mg, 5,88 mmol) i tetrabutilamonijum jodid (109 mg, 294 µmol). Smeša je zagrevana do 70 °C i mešana 16 sati nakon čega je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena etil acetatom (50 ml). Smeša je isprana vodom (5 x 30 ml), osušena (fazni separator) i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 0-10 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen intermedijerni etar (619 mg, 88 %). Materijal je rastvoren u metanolu (4 ml) i dodat je natrijum hidroksid (vodeni, 2M, 2,58 ml, 5,15 mmol). Nakon sat vremena, dodata je hlorovodonična kiselina (vodena, 2M, 3 ml) i smeša je ekstraktovana etil acetatom (3 x 10 ml). Spojene organske faze su osušene (fazni separator), koncentrovane i ponovo rastvorene u dihlorometanu (2 ml). Dodat je tionil hlorid (1,87 ml, 25,8 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja 16 sati nakon čega je koncentrovana čime je dobijen željeni acil hlorid (633 mg, kvantitativno).
Intermedijer 10: 2-[2-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid
[0186]
[0187] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 2-[3-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hloridom upotrebom 2-(2-fluoro-4-hidroksifenil)acetatne kiseline. Prinos: 87 %.
Intermedijer 11: terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat
[0188]
[0189] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminom upotrebom (2,4-difluorofenil)metanamina i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata čime je dobijen željeni intermedijer (kvantitativno). Intermedijer 12: N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0190]
[0191] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminom, upotrebom 2,4-dimetoksibenzilamina i 1-metilpiperidin-4-ona. Prinos: 71 %.
Intermedijer 13: N-[(3,5-dimetoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0192]
[0193] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminom upotrebom (3,5-dimetoksifenil)metanamina i 1-metilpiperidin-4-ona čime je dobijen željeni intermedijer (88 %). Tetrahidrofuran je korišćen umesto etanola.
Intermedijer 13A: N-[(3,5-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin
[0194]
[0195] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminom upotrebom (3,5-difluorofenil)metanamina i 1-metilpiperidin-4-ona čime je dobijen željeni intermedijer (54 %). Tetrahidrofuran je korišćen umesto etanola.
Intermedijer 14: metil 2-[3-hidroksi-2-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat i metil 2-[3-hidroksi-4-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat
[0196]
[0197] Smeša 3-bromo-2-metilprop-1-en (4,15 ml, 41,2 mmol), metil 2-(3-hidroksifenil)acetat (4,56 g, 27,4 mmol), tetrabutilamonijum jodid (1,01 g, 2,74 mmol) i K2CO3(7,58 g, 54,9 mmol) u DMF (20 ml) je zagrevana do 60 °C tokom 15 sati. Smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 17 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen metil 2-{3-[(2-metilprop-2-en-1-il)oksi]fenil}acetat (4,7 g).
[0198] Rastvor metil 2-{3-[(2-metilprop-2-en-1-il)oksi]fenil}acetat (3,6 g, 16,3 mmol) u NMP (50 ml) je zagrevan do 220 °C tokom 8 sati. Dodata je voda (160 ml) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (800 ml). Organska faza je isprana vodom (3x300 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 25 % etil acetata u petrolej etru čime su dobijeni metil 2-[3-hidroksi-2-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat (700 mg) i metil 2-[3-hidroksi-4-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil] acetat.
Intermedijer 15: 4-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[0199]
[0200] Rastvor metil 2-[3-hidroksi-2-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat (700 mg) u mravljoj kiselini (10 ml) je zagrevan do 100 °C tokom 20 minuta. Rastvarač je koncentrovan čime je dobijen metil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)acetat (670 mg). Natrijum hidroksid (1,98 ml, 5 M vod., 9,89 mmol) je dodat rastvoru metil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)acetat (670 mg) u metanolu (6 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Dodati su dietil etar (100 ml) i HCl (3 ml, 5 M vod.). Organska faza je isprana vodom (30 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)acetatna kiselina (540 mg). Tionil hlorid (2,0 ml, 27,5 mmol) je dodat 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)acetatnoj kiselini (540 mg, 2,62 mmol) u CH2Cl2(3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonu (3 ml), ohlađen do 0 °C i ukapavanjem je dodat NaN3(238 mg, 3,67 mmol) u vodi (3 ml). Smeša je mešana na 0 °C tokom sat vremena. Smeša je ekstraktovana toluenom (100 ml), organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana (na 20 ml) pod redukovanim pritiskom. Rastvor je zagrevan do 60 °C tokom sat vremena, nakon čega je koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen 4-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran (492 mg) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 16: 6-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[0201]
[0202] 6-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran je napravljen po analogiji sa 4-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuranom i korišćen je bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 17: (4-{[2-(<2>H3)metil(<2>H6)propan-2-il]oksi}fenil)metanamin
[0203]
[0204] Natrijum hidrid (39,6 mg, 1,65 mmol) je dodat rastvoru terc-butanol-d10(100 mg, 1,19 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Nakon 35 minuta evolucija gasa je stala i smeša je koncentrovana u čvrste supstance bele boje. Čvrste supstance su ponovo suspendovane u tetrahidrofuranu (1 ml) i dodat je rastvor 4-fluorobenzonitril (100 mg, 0,826 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Nakon 2 sata smeša je zagrevana do 65 °C. Nakon 21 sata dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni) i smeša je ekstraktovana etil acetatom (1 ml). Organska faza je razdvojena, osušena faznim separatorom i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-6% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen 4-{[2-(<2>H3)metil(<2>H6)propan-2-il]oksi}benzonitril (63,7 mg, 42 %).
[0205] Hladni boran (2 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) je dodat 4-{[2-(<2>H3)metil(<2>H6)propan-2-il]oksi}benzonitrilu (61,4 mg, 0,333 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 65 °C. Nakon 18 sati smeša je koncentrovana i dodat je metanol (2 ml). Smeša je zagrevana do 50 °C tokom 15 minuta kada je prestala evolucija gasa. Smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u etil acetatu (3 ml), isprana sa NaOH (1 ml, 1 M vodeni), organska faza je razdvojena, osušena faznim separatorom i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (32,4 mg, 52 %).
Intermedijer 18: (3,5-dihidro-2H-1,4-benzodioksepin-8-il)metanamin
[0206]
[0207] Natrijum hidrid (15,3 mg, 0,638 mmol) je dodat rastvoru 2-[5-(aminometil)-2-fluorofenoksi]etan-1-ol (50,6 mg, 0,254 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi smeša je zagrejana do 50 °C. Nakon 3 i po sata dodat je K2CO3(vrh špatule) i smeša je zagrejana do 60 °C. Nakon 2 sata smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 200 °C tokom 30 minuta čime je dobijen rastvor braon boje. Dodat je natrijum hidroksid (2 ml, 1 M vodeni) i smeša je ekstraktovana etil acetatom (3x3 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen rastvor željenog intermedijera (1 ml). Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 19: 2-(aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilanilin
[0208]
[0209] Natrijum hidrid (88 mg, 60%, 3,67 mmol) je dodat mešanom rastvoru 2-amino-4-fluorobenzonitril (100 mg, 0,735 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml), a zatim metil jodid (183 µl, 2,94 mmol). Nakon 2 sata dodat je dodatni natrijum hidrid (42 mg, 60%, 1,75 mmol) a zatim metil jodid (90 µl, 1,45 mmol). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni), vodena faza je ekstraktovana etil acetatom (3x3 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-15% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen 2-(dimetilamino)-4-fluorobenzonitril (111 mg, 92%).
[0210] Boran (2,0 ml, 1 M u THF, 2,0 mmol) je dodat 2-(dimetilamino)-4-fluorobenzonitrilu (111 mg, 0,676 mmol). Nakon 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je dodatni boran (2 ml, 1 M u THF, 2 mmol) i smeša je zagrejana do 45 °C. Nakon dodatnih 24 sata mešanja na 45 °C smeša je razblažena etil acetatom (5 ml) i isprana sa NaOH (3x4 ml, 1 M vodeni). Organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (112 mg).
Intermedijer 20: (4-ciklopropoksifenil)metanamin
[0211]
[0212] 4-Cijanofenol (1,0 g, 7,97 mmol), cezijum karbonat (16,0 mmol, 5,25 g), natrijum jodid (0,8 mmol, 121 mg), ciklopropil bromid (31,9 mmol, 2,64 ml) i N,N-dimetilacetamid (4,0 ml) su mešani na 150 °C tokom 20 sati u zatvorenoj posudi sa debelim zidovima nakon čega su podeljeni na vodu i dietil etar. Organska faza je isprana vodom nekoliko puta, zatim osušena i uparena, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 25-50 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen 4-ciklopropiloksi-benzonitril (832 mg, 5,22 mmol, 65 % prinos). 4-Ciklopropiloksi-benzonitril (1,188 g, 7,46 mmol) je ohlađen u ledenoj kadi i dodat je boran (1 M u tetrahidrofuranu, 30 ml, 30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati i na 60 °C tokom 30 minuta, nakon čega je ugašena metanolom (10 ml), uparena i zagrevana u metanolu (20 ml) na refluksu tokom 2 sata. Smeša je uparena i podeljena na dietil etar i natrijum hidroksid (vodeni, 1 M). Organska faza je sakupljena i ekstraktovana hlorovodoničnom kiselinom (vodena, 1 M). Vodena faza je učinjena bazičnom sa natrijum hidroksidom (vodeni, 5 M) a zatim ekstraktovana dietil etrom. Organska faza je osušena i uparena čime je dobijen sirovi (4-ciklopropoksifenil)metanamin (878 mg, 72 % prinos).
Intermedijer 21: terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat
[0214] (2,4-Difluorofenil)metanamin (8,0 g, 54,7 mmol) je dodat terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilatu (11,3 g, 54,7 mmol) u etanolu (60 ml) a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (23,9 g, 110 mmol). Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat NaOH (160 ml, 2 M, vod.) i smeša je ekstraktovana dietil etrom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen željeni intermedijer (18,3 g). Ovaj intermedijer je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 22: 2-(trimetilsilil)etil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat
[0215]
[0216] (2,4-Difluorofenil)metanamin (1,68 g, 11,4 mmol) je dodat 2-(trimetilsilil)etil 4-oksopiperidin-1-karboksilatu (2,4 g, 9,27 mmol) u CH2Cl2(20 ml) a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (4,46 g, 20,4 mmol). Reakcija je mešana sat vremena na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat NaOH (0.5 M, vod.) i smeša je ekstraktovana sa CH2Cl2. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov intermedijer je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa etil acetatom čime je dobijen 2-(trimetilsilil)etil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil] amino }piperidin-1-karboksilat (3,49 g).
[0217] Rastvor 2-(trimetilsilil)etil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil] amino }piperidin-1-karboksilat (2,04 g, 5,49 mmol) i piridin (1,8 ml, 22,0 mmol) u CH2Cl2(10 ml) je dodat rastvoru trifosgen (1,09 g, 3,66 mmol) u CH2Cl2(10 ml) na 0° C. Reakcija je mešana sat vremena na ovoj temperaturi. Zatim je smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom, rastvorena u dietil etru i isprana sa HCl (0.5 M vod.). Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov intermedijer je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 25% etil acetata u heksanima čime je dobijen željeni intermedijer (1,98 g).
Intermedijer 23: 7-(aminometil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol
[0219] LiAlH4(28,3 mg, 0,745 mmol) je iz delova dodat 2,2-dimetil-4-okso-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-karbonitrilu (30 mg, 0,149 mmol) u THF (4,0 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 50 °C tokom noći, zatim je iz delova dodavan NaSO4* 10 H2O dok evolucija gasa nije prestala, smeša je razblažena etil acetatom (5 ml), filtrirana i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (30,0 mg, 97% prinos).
Intermedijer 24: (2,2-dimetil-2H-hromen-7-il)metanamin
[0220]
[0221] LiAlH4(37,7 mg, 0,993 mmol) je iz delova dodat 2,2-dimetil-2H-hromen-7-karbonitrilu (46 mg, 0,248 mmol) u THF (4,0 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 50 °C tokom noći, zatim je iz delova dodavan NaSO4* 10 H2O dok evolucija gasa nije prestala, smeša je razblažena etil acetatom (5 ml), filtrirana i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (46,0 mg, 97% prinos).
Intermedijer 25: (3-metil-1H-indazol-5-il)metanamin
[0222]
[0223] LiAlH4(84,5 mg, 2,23 mmol) je iz delova dodat 3-metil-1H-indazol-5-karbonitrilu (70 mg, 0,445 mmol) u THF (10,0 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 50 °C tokom noći, zatim je iz delova dodavan NaSO4* 10 H2O dok evolucija gasa nije prestala, smeša je razblažena etil acetatom (15 ml), filtrirana i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (23,7 mg, 31% prinos).
Intermedijer 26: N-{[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metil}-1-metilpiperidin-4-amin
[0224]
[0225] Benzil alkohol (0,77 g, 7,2 mmol) je dodat mešanoj suspenziji kalijum terc-butoksid (0,97 g, 8,6 mg) u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi iz jednog dela je dodat 2,4-difluorobenzonitril (1,00 g, 7,2 mmol). Nakon dodatnih 90 minuta dodata je voda (10 ml) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (3x10 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u čvrste supstance. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 25-50% dihlorometana u petrolej etru čime je dobijen 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitril kao čvrsta supstanca bele boje (1,33 g, 81%).
[0226] Hladni rastvor boran (1,4 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) je dodat 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitrilu (208 mg, 915 µmol). Nakon 15 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je dodatni boran (1,4 ml, 1 M u tetrahidrofuranu). Nakon dodatnih 19 sati mešanja dodat je dodatni boran (1,0 ml, 1 M u tetrahidrofuranu). Nakon 3 sata smeša je dodata natrijum hidroksidu (5 ml, 1 M vodeni), ekstraktovana etil acetatom (3x5 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen [2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metanamin kao ulje (260 mg, kvantitativno). Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0227] N-Metil-4-piperidon (150 mg, 1,32 mmol) je dodat mešanom rastvoru [2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metanamin (204 mg, 882 µmol) u etanolu (5 ml), nakon 5 minuta je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (372 mg, 1,76 mmol). Nakon 6 sati reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u dihlorometanu (5 ml), isprana natrijum hidroksidom (5 ml, 1 M vodeni), vodena faza je ekstraktovana dodatnim dihlorometanom (2x1 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje žute boje (253 mg, 87 %).
Intermedijer 27: terc-butil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat
[0228]
[0229] Difosgen (184 µl, 1,54 mmol) u CH2Cl2(2 ml) je ukapavanjem dodat smeši terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino } piperidin-1-karboksilat (1,00 g, 3,07 mmol) i DIPEA (1,07 ml, 6,15 mmol) u CH2Cl2(8 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je dodatni difosgen (100 µl, 0,837 mmol) u CH2Cl2(1 ml). Nakon još 2 sata mešanja dodat je NaOH (1 ml, 1 M vod.). Organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 3-12 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (1,34 g).
Intermedijer 28: fenil N-[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamat
[0230]
[0231] 4-Cijanofenol (1 g, 7,97 mmol), cezijum karbonat (16,0 mmol, 5,25 g), natrijum jodid (0,8 mmol, 121 mg), ciklopropil bromid (31,9 mmol, 2,64 ml) i dimetilacetamid (4,0 ml) su mešani na 150 °C tokom 20 sati u zatvorenoj posudi nakon čega su podeljeni na vodu i dietil etar. Organska faza je isprana vodom nekoliko puta, zatim osušena i uparena, i sirova materija je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 20-30% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen 4-ciklopropiloksi-benzonitril (405 mg, 2,54 mmol, 32 % prinos). Ovaj postupak je ponovljen jednom i dobijen je 4-ciklopropiloksi-benzonitril (832 mg, 5,22 mmol, 65 % prinos). Dve serije su spojene i dobijeno je 1,188 g (7,46 mmol) koje je ohlađeno u ledenoj kadi i dodat je BH3rastvor (30 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati i na 60 °C tokom 30 minuta, nakon čega je ugašena metanolom (10 ml), uparena i zagrevana u metanolu (20 ml) na refluksu tokom 2 sata. Smeša je uparena i podeljena na etar i 1 M NaOH. Organska faza je sakupljena i ekstraktovana sa 1 M HCl, vodena faza je razdvojena i učinjena bazičnom sa 5 M NaOH, zatim ekstraktovana dietil etrom i organska faza je sakupljena, osušena i uparena čime je dobijen sirov 4-ciklopropiloksi-benzilamin (878 mg, 5,37 mmol, 72 % prinos). Ovaj materijal je rastvoren u dihlorometanu (5 ml), dodat je piridin (8,1 mmol, 660 µl) a zatim ukapavanjem fenil hloroformat (7,0 mmol, 906 µl) rastvoren u dihlorometanu (4,0 ml) u ledenoj kadi i smeša je mešana 30 minuta, nakon čega je podeljena na dihlorometan i 1 M HCl, organska faza je razdvojena, osušena i uparena čime je dobijen kristalni materijal. On je rekristalizovan iz EtOAc/heksana čime je dobijeno naslovno jedinjenje (881 mg, 3,1 mmol, 58 % prinos). Iz matične tečnosti je kristalizovan još jedan usev (218 mg, 0,77 mmol). Spojeni prinos fenil N-[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamata je bio 72 %.
Intermedijer 29: 1-butoksi-4-(izocijanatometil)benzen
[0232]
[0233] 2-(4-Butoksifenil)acetatna kiselina (4,0 g, 18,81 mmol) je refluksovana 2 sata u smeši dihlorometan (24 ml), tionil hlorid (16 ml) i DMF (160 µl). Smeša je uparena i dodat je dietil etar. Čvrste supstance su uklonjene i ekstrakt etra je uparen čime je dobijen 2-(4-butoksifenil)acetil hlorid (4,35 g, 100 % prinos). Ovaj kiselinski hlorid (3,5 g, 14,7 mmol) je rastvoren u acetonu (10 ml) i na 0 °C dodavan tokom 10 minuta rastvoru natrijum azid (1,35 g, 20,53 mmol) u vodi (10 ml). Nakon mešanja na 0 °C tokom sat vremena smeša je razblažena hladnom vodom (40 ml) i ekstraktovana toluenom 2x40 ml. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u 60 ml na rotirajućem uparivaču korišćenjem vodene kade na 30 °C. Rastvor toluena je zatim zagrevan do 65 °C u uljanoj kadi dok evolucija gasa nije prestala (30 minuta). Smeša je mešana dodatnih 5 minuta a zatim uparena čime je dobijeno ulje koje je rastvoreno u n-heptanu (40 ml). Rastvor je filtriran kako bi se uklonile bilo kakve čvrste supstance i filtrat je uparen čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje (3,21 g, 100 % prinos).
Intermedijer 30: 1-etoksi-4-(izocijanatometil)benzen
[0234]
[0235] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 1-butoksi-4-(izocijanatometil)benzenom.
Intermedijer 31: fenil N-({4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-2-fluorofenil}metil)karbamat
[0236]
[0237] 2-Fluoro-4-hidroksi-benzaldehid (982 mg, 7,0 mmol), imidazol (20,0 mmol, 1,375 g) i DMF (4,0 ml) su mešani i dodat je rastvor t-butildimetilsilil hlorid (14,0 mmol, 2,175 g) rastvoren u DMF (4,0 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 20 sati nakon čega je podeljena na vodu i dietil etar. Organska faza je isprana vodom nekoliko puta, osušena, uparena i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 30 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen sililovani benzaldehid kao ulje. Ovaj materijal je rastvoren u etanolu (5 ml) i dodat je natrijum borohidrid (7,0 mmol, 270 mg). Smeša je mešana sat vremena, nakon čega je koncentrovana i podeljena na vodu i dietil etar. Organska faza je razdvojena i uparena čime je dobijen intermedijarni benzilni alkohol (961 mg, 3,75 mmol, 54 % prinosa za dva koraka). Ovaj alkohol (961 mg, 3,75 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (4 ml) i dodat je diizopropiletilamin (9,4 mmol, 1,64 ml) a zatim p-toluensulfonil hlorid (5,63 mmol, 1,083 g). Smeša je mešana 72 sata a zatim prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 30 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen intermedijarni benzil tozilat (866 mg, 2,11 mmol, 56 % prinos). Ovaj materijal (853 mg, 2,07 mmol), kalijum ftalimid (4,0 mmol, 750 mg) i DMF (3,0 ml) su mešani i dodat je piridin (1,0 mmol, 81 µl). Smeša je mešana 22 sata nakon čega je podeljena na 0.5 M HCl i dietil etar. Organska faza je razdvojena, zatim uparena, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 30 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen intermedijarni derivat ftalimida (735 mg, 1,9 mmol). Ovaj materijal je mešan u smeši etanol (5 ml) i metilamin rastvor (8 M, 40 mmol, 5,0 ml) tokom 20 sati, zatim je koncentrovan, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silikog dioksidnog gela, eluirajući sa metanolom čime je dobijen intermedijarni benzilamin (104 mg, 0,407 mmol, 20 % prinosa za dva koraka). Ovaj materijal (104 mg, 0,407 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2,0 ml) i dodat je piridin (1,0 mmol, 82 µl), smeša je ohlađena u ledenoj kadi i dodat je fenil hloroformat (0,8 mmol, 104 µl). Smeša je mešana sat vremena, nakon čega je podeljena na vodu i dietil etar, organska faza je razdvojena, uparena i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 30 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen fenil N-({4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-2-fluorofenil}metil)karbamat (165 mg, 100 % prinos).
Intermedijer 33: 2-[3-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorid
[0238]
[0239] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 2-[3-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid upotrebom 2-(3-fluoro-4-hidroksifenil)acetatnom kiselinom i 2-jodopropanom umesto izobutil bromida. Tetrabutilamonijum jodid izostavljen.
Intermedijer 34: 2-fluoro-4-(izocijanatometil)-1-(propan-2-iloksi)benzen
[0240]
[0241] Jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzenom upotrebom 2-[3-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorida.
Intermedijer 35: 2-[2-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorid
[0242]
[0243] Jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa 2-[2-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hloridom upotrebom 2-(2-fluoro-4-hidroksifenil)acetatne kiseline i 2-jodopropana.
Intermedijer 36 : 2-fluoro-1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen
[0244]
[0245] Jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa 1-(izocijanatometil)-4-(2-metil propoksi)benzenom upotrebom 2-[2-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorida.
Intermedijer 37: 2-[3-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorid
[0246]
[0247] Jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa 2-[2-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hloridom upotrebom 2-(4-hidroksi-3-metilfenil)acetatne kiseline i 2-jodopropana umesto izobutil bromida. Tetrabutilamonijum jodid je izostavljen.
Intermedijer 38: 4-(izocijanatometil)-2-metil-1-(propan-2-iloksi)benzen
[0248]
[0249] Jedinjenje je pripremljeno u analogiji sa 1-(izocijanatometil)-4-(2-metil propoksi)benzenom upotrebom 2-[3-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]acetil hlorida.
Example 1 (komparativni): 1-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-3-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-3-[(4-fluorofenil)metil]urea; trifluoroacetatna kiselina (1a) i 1-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-3-[(3 S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-3-[(4-fluorofenil)metil]urea; trifluoroacetatna kiselina (1b)
[0250]
[0251] (2,4-Dimetoksifenil)metanamin (104 µmol) i trietilamin (35 µl, 250 µmol) u dihlorometanu su dodati difosgenu (6 µl, 50 µmol) u dihlorometanu (0,5 ml), upotrebom špric pumpe (0,5 ml/sat). Smeša je mešana dodatnih sat vremena na temperaturi okruženja nakon čega su dodati (3R,4S)-3-Fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin i (3S,4R)-3-fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (1:1, 83 µmol) u dihlorometanu (0,5 ml). Nakon 24 sata, smeša je isprana vodom (1,5 ml). Vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (1,5 ml). Spojena organska faza je osušena (fazni separator) i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-85% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime su dobijena naslovna jedinjenja. Prinos: 31,3 mg, 55 %:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,18 - 7,08 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,17 -4,95 (m, 2H), 4,79 (dd, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,20 (qd, 2H), 3,91 - 3,72 (m, 5H), 3,45 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,94 - 2,75 (m, 4H), 2,63 - 2,45 (m, 1H), 1,77 (d, 1H); LC-MS: 434,3 [M+H]<+>.
Primer 2 (komparativni): 3-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea (2)
[0252]
[0253] N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (0,34 mmol, 90 mg) u dihlorometanu je dodat 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzenu (0,37 mmol, 77 mg) u dihlorometanu. Rastvor je mešan sat vremena a zatim podeljen na dihlorometan i natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M). Organska faza je razdvojena, osušena (natrijum sulfat), filtrirana i uparena. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela. Prinos: 101 mg, 63 %:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,11 - 7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 - 3,65 (m, 5H), 2,86 (d, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,14 - 1,99 (m, 3H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,01 (d, 6H); LC-MS: 470,3 [M+H]<+>.
Primer 3: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (3)
[0254]
[0255] 1-(Izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (61,5 mg, 300 µmol) u dihlorometanu (1 ml) je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminu (60,0 mg, 250 µmol) u dihlorometanu (1 ml). Smeša je mešana tokom noći nakon čega je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluirajući sa 38-72 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (31 mg, 22 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,79 (m, 4H), 4,78 - 4,65 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,16 (d, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,02 (d, 6H); LC-MS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 4: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (4)
[0256]
terc-butil 4- {[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil} karbamoil)amino }piperidin-1-karboksilat [0257]
[0258] Mešanom rastvoru terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (469 mg, 1,61 mmol) u dihlorometanu (5 ml) na sobnoj temperaturi je ukapavanjem tokom 1 minuta dodavan rastvor 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (396 mg, 1,93 mmol) u dihlorometanu (0,2 ml). Smeša je mešana dva i po sata nakon čega je iz jednog dela dodat dodatni 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (198 mg, 0,96 mmol). Smeša je mešana sat i po vremena nakon čega je koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (811 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina [0259] Mešanom rastvoru terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat (57 mg, 0,11 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml) na sobnoj temperaturi je dodata trifluoroacetatna kiselina (0,5 ml). Nakon sat vremena, reakciona smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 30-80 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (23 mg, 39 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,60 (bs, 1H), 9,08 (bs, 1H), 7,13 (q, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,80 (t, 4H), 4,69 - 4,53 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 4H), 1,01 (d, 6H); LCMS: 432,2 [M+H]<+>.
Primer 5: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (5)
[0260]
[0261] 1-(Izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen (23,9 mg, 125 µmol) je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminu (20,0 mg, 83,2 µmol) u dihlorometanu (500 µl). Smeša je mešana tokom noći nakon čega je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 30-60 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (32 mg, 71 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 11,99 (bs, 1H), 7,12 (q, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,87 - 6,75 (m, 4H), 4,83 - 4,66 (m, 2H), 4,51 (hept, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,63 (d, 2H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,32 (d, 6H); LC-MS: 432,3 [M+H]<+>.
Primer 6 (komparativni): 3-{[3-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (6)
[0262]
[0263] 2-[3-Fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid (48,9 µl, 200 µmol) u acetonu (100 µl) je dodat natrijum azidu (18,2 mg, 280 µmol) u vodi (100 µl) na 0 °C. Nakon sat vremena, smeša je razblažena vodom (1 ml) i ekstraktovana toluenom (3 x 1 ml). Organska faza je osušena natrijum sulfatom i filtrirana. Filtrat je lagano koncentrovan na približno 1 ml. Smeša je mešana na 60 °C tokom 15 minuta a zatim ohlađena na 0 °C. Dodat je N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (48,9 mg, 220 µmol) u toluenu (1 ml) i smeša je zagrejana na temperaturu okruženja. Nakon 2 sata, smeša je koncentrovana i sirova supstanca je prečišćena sa HPLC, eluirajući sa 25-45 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (69,8 mg, 62 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,41 (bs, 1H), 7,16 (dd, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,86 - 6,71 (m, 3H), 4,80 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,08 (dq, 1H), 1,88 (d, 2H), 1,01 (d, 6H); LC-MS: 446,3 [M+H]<+>
Primer 7 (komparativni): 3-{[2-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (7)
[0264]
[0265] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa primerom 6 upotrebom 2-[2-fluoro-4-(2-metilpropoksi)fenil]acetil hlorid. Prinos: 29 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,55 (bs, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,81 - 4,62 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,16 (tt, 2H), 2,05 (dq, 1H), 1,87 (d, 2H), 1,01 (d, 6H); LC-MS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 8: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (8)
[0266]
Metil 2- {4-[(2-metilprop-2-en-1-il)oksi]fenil} acetat
[0267]
[0268] 3-bromo-2-metilprop-1-en (1,41 ml, 14 mmol) je dodat metil 2-(4-hidroksifenil)acetatu (1,66 g, 10 mmol) i kalijum karbonatu (3,46 g, 25 mmol) u acetonu (50 ml). Smeša je zagrevana do refluksa i mešana tokom noći nakon čega je ohlađena na temperaturu okruženja, razblažena etil acetatom (20 ml), filtrirana kroz čep celita i koncentrovana (2,11 g, 96 %).
Metil 2-[4-hidroksi-3-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat
[0269]
[0270] Metil 2-{4-[(2-metilprop-2-en-1-il)oksi]fenil}acetat (1,94 g, 8,81 mmol) je rastvoren u N-metil-2-pirolidonu (45 ml). Smeša je zagrevana do 200 °C i mešana tokom noći nakon čega je ohlađena na temperaturu okruženja i koncentrovana (2,56 g, kvantitativno, sadržeći 20 % N-metil-2-pirolidona).
Metil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetat
[0271]
[0272] Metil 2-[4-hidroksi-3-(2-metilprop-2-en-1-il)fenil]acetat (2,43 g, sadrži 20 % N-metil-2-pirolidona, 8,81 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (33,2 ml). Smeša je zagrevana do 100 °C i mešana tokom noći nakon čega je ohlađena na temperaturu okruženja i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 0-15 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijar (1,84 g, 95 %).
5-(izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran
[0273]
[0274] Metil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetat (1,84 g, 8,35 mmol) je rastvoren u metanolu (15 ml) i dodat je natrijum hidroksid (vodeni, 2M, 8,35 ml, 16,7 mmol). Nakon 30 minuta, dodata je hlorovodonična kiselina (vodena, 1M, 50 ml) i smeša je ekstraktovana etil acetatom (3 x 20 ml). Spojene organske faze su isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (fazni separator), koncentrovane i ponovo rastvorene u dihlorometanu (2 ml). Dodat je tionil hlorid (6,08 ml, 83,5 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja 18 sati nakon čega je koncentrovana. Sirova materija je rastvorena u acetonu (5,52 ml) i ohlađena do 0 °C. Dodat je natrijum azid (760 mg, 11,7 mmol) u vodi (5,52 ml). Nakon mešanja tokom sat vremena smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstraktovana toluenom (3 x 50 ml). Organska faza je osušena magnezijum sulfatom i filtrirana. Filtrat je blago koncentrovan na približno 55 ml. Smeša je mešana na 60 °C tokom 20 minuta nakon čega je koncentrovana (1,77 g, kvantitativno).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina
[0275] 5-(Izocijanatometil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran (203 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (2,5 ml) je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminu (288 mg, 1,2 mmol) u dihlorometanu (2,5 ml). Smeša je mešana 30 minuta nakon čega je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluirajući sa 10-40 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (448 mg, 80 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,72 (bs, 1H), 7,13 (q, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 4H), 6,61 (d, 1H), 4,74 (tt, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,90 - 2,73 (m, 5H), 2,18 (qd, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,46 (s, 6H); LC-MS: 444,3 [M+H]<+>.
Primer 9: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (9)
[0276]
(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metanamin
[0277]
[0278] 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karboksilna kiselina (115,mg, 600 µmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je oksalil hlorid (56,7 µl, 660 µmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja 5 minuta nakon čega je dodat N,N-dimetilformamid (2,3 µl). Nakon 40 minuta, dodat je amonijak (28 % voden, 1,02 ml, 54 mmol) i dobijena smeša je mešana snažno dodatnih 30 minuta. Organska faza je razdvojena. Vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (2 ml). Spojena organska faza je osušena (fazni separator) i koncentrovana. Dodat je boran (1M u tetrahidrofuranu, 2,4 ml, 2,4 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja 14 sati nakon čega je zagrejana do 50 °C. Nakon dodatnih 7 sati, dodat je dodatni boran (1M u tetrahidrofuranu, 1,2 ml, 1,2 mmol) i smeša je mešana 17 sati. Reakcija je ugašena metanolom i koncentrovana. Dodat je natrijum hidroksid (vodeni, 1M, 10 ml) i smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3 x 10 ml). Organska faza je ekstraktovana hlorovodoničnom kiselinom (vodena, 1M, 10 ml). Vodena faza je učinjena bazičnom sa natrijum hidroksidom (vodeni, 5M) i ekstraktovana dihlorometanom (3 x 10 ml). Organska faza je osušena (fazni separator) i koncentrovana (45 mg, 42 %).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina
[0279] Mešanom rastvoru difosgen (12 µl, 100 µmol) u dihlorometanu (1 ml) je dodat (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metanamin (35,4 mg, 200 µmol) u dihlorometanu (1 ml). Dodat je diizopropiletilamin (105 µl, 600 µmol). Smeša je mešana 15 minuta nakon čega je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (71 mg, 295 µmol). Nakon dodatnih 30 minuta smeša je isprana natrijum hidroksidom (vodeni, 1M, 2 ml). Vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (1 ml). Spojena organska faza je osušena (fazni separator) i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-50 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (91 mg, 82 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,56 (bs, 1H), 7,14 (q, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,86 - 6,77 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 4,75 (tt, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,18 (qd, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,29 (s, 6H).; LC-MS: 444,0 [M+H]<+>.
Primer 10: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (10)
[0280]
Bis(fenil N-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]karbamat)
[0281]
[0282] (2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)metanamin, (59 mg, 0,39 mmol) i piridin (65 µl, 0,8 mmol) su mešani u dihlorometanu (1 ml) i ukapavanjem je dodat fenil hloroformat (71 µl, 0,55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, nakon čega je podeljena na dihlorometan i natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M). Organska faza je razdvojena, osušena, uparena i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 67 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (88 mg, 83 %).
1-(2,4-difluorobenzil)-3-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0283] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (101 mg, 0,40 mmol) i bis(fenil N-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]karbamat) (88 mg, 0,326 mmol) su rastvoreni u toluenu (2,0 ml) i dodat je diizopropiletilamin (105 µl, 6,0 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 17 sati, nakon čega je podeljena na natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M) i etar. Organska faza je razdvojena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 0-33 % metanola u etil acetatu. Frakcije koje sadrže željeni materijal su sakupljene, koncentrovane, suspendovane u dietil etru i filtrirane kako bi se uklonile čvrste supstance. Bistri rastvor je uparen čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje (92 mg, 68 %). Ovo ulje je triturirano u etru/heksanima čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao kristalna nehigroskopna slobodna baza (69,2 mg, 51 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,22 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 - 6,74 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,71 (m, 4H); LC-MS: 416,2 [M+H]<+>.
Primer 11 (komparativni): 1-[(3,5-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (11)
[0284]
[0285] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa primerom 2 upotrebom N-[(3,5-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 62 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,02 (d, 2H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,05 (dq, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,01 (d, 6H); LC-MS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 12 (komparativni): 1-[(3,5-dimetoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (12)
[0286]
[0287] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa primerom 2 upotrebom N-[(3,5-dimetoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 34 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,02 (d 2H), 6,80 - 6,74 (m, 2H), 6,34 (m, 3H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,68 (d, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,15 - 2,01 (m, 3H), 1,81 - 1,63 (m, 4H), 1,01 (d, 6H); LC-MS: 470,3 [M+H]<+>.
Primer 13 (komparativni): 1-[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (13)
[0288]
2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitril
[0289]
[0290] Mešanoj suspenziji kalijum terc-butoksid (2,34 g, 21 mmol) u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi je iz jednog dela dodat benzil alkohol (2,33 g, 22 mmol). Smeša je mešana 10 minuta nakon čega je iz jednog dela dodat 2,4-difluorobenzonitril (1,00 g, 7,2 mmol). Smeaš je mešana sat i po vremena a zatim je dodata voda (10 ml) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (3x10 ml). Spojene organske faze su osušene upotrebom faznog separatora i koncentrovane u čvrste supstance. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 25-50% dihlorometana u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (1,33 g, 5,8 mmol, 81%).
[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metanamin
[0291]
[0292] 2-(Benziloksi)-4-fluorobenzonitril (208 mg, 0,92 mmol) je rastvoren u rastvoru od 4 °C BH3(1,4 ml, 1 M u tetrahidrofuranu). Nakon 5 sati dodatni BH3rastvor (1,4 ml) je dodat na sobnoj temperaturi, nakon još 19 sati dodatni BH3rastvor (1 ml) je dodat i mešanje je nastavljeno 3 sata nakon čega je ukapavanjem dodat NaOH (5 ml, 1 M vodeni) i smeša je ekstraktovana etil acetatom (3x5 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u ulje (260 mg).
N-{[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metil}-1-metilpiperidin-4-amin
[0293]
[0294] Mešanom rastvoru [2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metanamin (204 mg) u etanolu (5 ml) na sobnoj temperaturi je dodat 1-metilpiperidin-4-on (163 µl), a zatim iz jednog dela natrijum triacetoksiborohidrid (372 mg). Smeša je mešana 6 sati nakon čega je koncentrovana, razblažena sa NaOH (5 ml, 1 M vodeni) i isprana dihlorometanom (3x5 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u ulje (253 mg).
1-{[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea (13b)
[0295]
Mešanom rastvoru N-{[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metil}-1-metilpiperidin-4-amin (127 mg) u dihlorometanu (2 ml) na sobnoj temperaturi je dodat rastvor 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (112 mg) u dihlorometanu (1 ml). Smeša je mešana 3 sata, zatim isprana sa NaOH (3x1 ml, 1 M vodeni). Organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana u ulje (229 mg).
1-[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0296] Mešanom rastvoru 1-{[2-(benziloksi)-4-fluorofenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil} urea (90 mg) u etanolu (5 ml) pod atmosferom azota je iz jednog dela dodat paladijum (10% težine) na uglju (58 mg) na sobnoj temperaturi. Atmosfera azota je zamenjena za atmosferu vodonika i smeša je mešana dva i po sata. Atmosfera vodonika je uklonjena, smeša je filtrirana kroz čep celita sa etanolom i filtrirani rastvarač je koncentrovan u sirovo ulje. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 55-75% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (33 mg, 0,059 mmol, 41% tokom 4 koraka).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,13 (bs, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,31 (s, 4H), 4,19 (s, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (q, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 1H), 1,82 (d, 2H), 1,00 (d, 6H); LC-MS: 444,3 [M+H]+.
Primer 14 (komparativni): 1-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[2-hidroksi-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (14)
[0297]
2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)benzonitril
[0298]
[0299] Mešanom rastvoru 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitril (208 mg, 0,92 mmol) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi je dodat izobutanol (126 µl), a zatim iz jednog dela kalijum terc-butoksid (146 mg). Smeša je mešana 17 sati nakon čega je dodata voda (10 ml) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (3x10 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u ulje (287 mg).
[2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)fenil]metanamin
[0300]
[0301] 2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)benzonitril (287 mg mmol) je rastvoren u rastvoru od 4 °C BH3(1 ml, 1 M u tetrahidrofuranu). Nakon sat i po vremena smeša je zagrejana do 60 °C, nakon sat i po vremena dodat je dodatni BH3rastvor (1 ml) i mešanje je nastavljeno 17 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ukapavanjem je dodat NaOH (4 ml, 1 M vodeni) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (3x5 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u ulje (393 mg).
3-{[2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0302]
[0303] Mešanom rastvoru difosgen (50 µl) u dihlorometanu (1 ml) na 0 °C je ukapavanjem tokom 2 minuta dodavana smeša [2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)fenil]metanamin (102 mg) i piridin (87 µl) u dihlorometanu (1 ml). Smeša je mešana sat vremena nakon čega je ukapavanjem tokom 2 minuta dodavana mešanom rastvoru N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (71 mg) u dihlorometanu (1 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 3 sata, zatim isprana NaOH (3x1 ml, 1 M vodeni). Organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana u ulje (168 mg).
1-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[2-hidroksi-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(1-metIlpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina
[0304] Mešanom rastvoru 3-{[2-(benziloksi)-4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (168 mg) u etanolu (5 ml) pod atmosferom azota je iz jednog dela dodat paladijum (10% po težini) na uglju (70 mg) na sobnoj temperaturi. Atmosfera azota je zamenjena za atmosferu vodonika i smeša je mešana tokom 2 i po sata. Atmosfera vodonika je uklonjena, smeša je filtrirana kroz čep celita sa etanolom i filtrirani rastvarač je ekstraktovan dihlorometanom (3x5 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane u sirovo ulje. Jedna trećina sirove materije je prečišćena sa HPLC, eluirajući sa 40-70% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (15 mg, 0,026 mmol, 33% tokom 4 koraka).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,65 (bs, 1H), 7,10 (dd, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,55 (d, 2H), 2,89 - 2,74 (m, 5H), 2,23 (q, 2H), 2,05 (p, 1H), 1,85 (d, 2H), 1,00 (d, 6H); LC-MS: 444,3 [M+H]+.
Primer 15: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (15)
[0305]
4-(2-fluoroetoksi)benzonitril
[0306]
[0307] 2-Fluoroetanol (145 µl, 2,46 mmol) je dodat smeši kalijum terc-butoksida (277 mg, 2,46 mmol) u dioksanu (2 ml). Nakon 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi smeši je dodat 4-fluorobenzonitril (199 mg, 1,64 mmol) u dioksanu (2 ml). Nakon 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi smeša je dodata sloju dietil etra (5 ml) na vodi (5 ml). Vodena faza je ekstraktovana dietil etrom (3 x 5 ml), spojeni organski slojevi su osušeni faznim separatorom i koncentrovani čime je dobijen željeni intermedijer kao čvrsta supstanca bele boje (261,3 mg).
[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metanamin
[0308]
[0309] Boran (2 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 2 mmol) je dodat 4-(2-fluoroetoksi)benzonitrilu (133 mg, 0,805 mmol). Nakon sat vremena mešanja na sobnoj temperaturi smeša je zagrejana do 40 °C. Nakon sat vremena mešanja smeša je koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (2 ml), refluksovan sat vremena i koncentrovan u ulje. Dodat je NaOH (1 ml, 1 M vodeni) i proizvod je ekstraktovan etil acetatom (2 x 1 ml). Organski sloj je osušen faznim separatorom i koncentrovan čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (113,8 mg).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina [0310] [4-(2-Fluoroetoksi)fenil]metanamin (51,3 mg, 0,303 mmol) rastvoren u dihlorometanu (0,5 ml) je dodat difosgenu (18,3 µl, 0,152 mmol) rastvorenom u dihlorometanu (0,5 ml) a zatim je ukapavanjem dodat diizopropiletilamin (106 µl, 0,606 mmol). Nakon 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (87,4 mg, 0,364 mmol) rastvoren u dihlorometanu (0,5 ml). Nakon još 2 sata mešanja smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 15-50% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (87,0 mg, 52 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,88 (bs, 1H), 7,12 (q, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,86 - 6,75 (m, 4H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 3,57 (d, 2H), 2,90 - 2,73 (m, 5H), 2,17 (qd, 2H), 1,89 (d, 2H).; LCMS: 436,3 [M+H]<+>.
Primer 16: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (16)
[0311]
1-etoksi-4-(izocijanatometil)-benzen
[0312]
[0313] 4-Etoksifenilacetatna kiselina (10,0 g, 53,38 mmol) je refluksovana 2 sata u smeši dihlorometan (60 ml), tionil hlorid (40 ml) i N,N-dimetilformamid (200 ul). Smeša je uparena i triturirana u dietil etru. Ekstrakt dietil etra je uparen čime je dobijen 2-(4-etoksifenil)acetil hlorid (10,98 g, 100 % prinos). Ovaj materijal (7,0 g, 95 % čistoće, 33,4 mmol) je rastvoren u acetonu (15 ml) i dodavan na 0 °C tokom 10 minuta rastvoru natrijum azid (3,07 g, 46,8 mmol) u vodi (15 ml). Nakon mešanja na 0 °C tokom sat vremena smeša je razblažena hladnom vodom (40 ml) i ekstraktovana toluenom 2x40 ml. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani u 60 ml na rotirajućem uparivaču korišćenjem vodene kade na 30 °C. Rastvor toluena je zagrevan do 65 °C u uljanoj kadi dok evolucija gasa nije prestala (30 minuta). Smeša je mešana dodatnih 5 minuta a zatim je uparena čime je dobijeno ulje koje je rastvoreno u heptanu (40 ml). Rastvor je filtriran kako bi se uklonile čvrste materije i filtrat je uparen čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje (6,81 gram, 100 % prinos).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-etoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0314] 1-Etoksi-4-(izocijanatometil)benzen (87% čist, 200 mg 1,08 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (200 mg, 832 µmol) rastvoren u dihlorometanu (1 ml). Smeša je mešana 20 minuta, nakon čega je podeljena na natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M) i dihlorometan. Organska faza je uparena i ostatak je rekristalizovan uzastopno iz dietil etra/heksana, acetona/vode i dietil etra/heksana čime je dobijeno 109 mg nečistog jedinjenja. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 0-33 % metanola u etil acetatu čime je dobijeno naslovno jedinjenje (71 mg, 21 % prinos);<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,86 - 6,73 (m, 4H), 4,53 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,40 (t, 3H); 418,0 [M+H]<+>.
Primer 17: 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; hemitartrat (17)
3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; hemitartrat
[0316] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (1,89 mmol, 478 mg), fenil N-[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamat (97 %, 585 mg, 2,0 mmol) i kalijum karbonat (2,5 mmol, 350 mg) su suspendovani u toluenu (5,0 ml). Smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati, nakon čega je podeljena na toluen i natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M). Organska faza je razdvojena i koncentrovana. Materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 0-50 % metanola u etil acetatu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i koncentrovane. Dodat je dietil etar (10 ml). Smeša je filtrirana i koncentrovana čime je dobijen 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (725 mg, 1,688 mmol, 89 % prinos). Ovaj materijal (725 mg, 1,688 mmol) i L-(+)-tartarna kiselina (0,844 mmol, 127,3 mg) su rastvoreni u etanolu (5,0 ml) upotrebom ultrazvučne kade. Rastvarači su zatim upareni čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao hemitartratna so (staklasta pena, 906 mg).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,16 (q, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 4,70 (bt, 1H), 4,62 - 4,48 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,81 (d, 2H), 0,76 (m, 4H); LC-MS: 430,3 [M+H]<+>.
Primer 18: 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (18)
[0317]
[0318] Jedinjenje je pripremljeno po analogiji sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urejom (primer 15) upotrebom 4-fluorobenzonitrila i kalijum terc-butoksida. 2-Fluoroetanol nije dodat. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-55% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (19,7 mg, 32 %):<1>H NMR<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,57 (bs, 1H), 7,12 (q, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,81 (t, 2H), 4,81 - 4,65 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 2,93 - 2,72 (m, 5H), 2,17 (q, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,31 (s, 9H); LCMS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 19: 3-(4-(aliloksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (19)
fenil N-{[4-(prop-2-en-1-iloksi)fenil]metil}karbamat
[0320]
[0321] 4-(Hidroksi)-benzaldehid (10,0 g, 80,25 mmol), kalijum karbonat (163,8 mmol, 22,6 g), tetrabutilamonijum jodid (1,0 mmol, 377 mg), alil bromid (121 mmol, 10,6 ml) i N,N-dimetilformamid (4,0 ml) su mešani na 20 °C tokom 6 sati nakon čega su podeljeni na vodu i dietil etar. Organska faza je isprana vodom nekoliko puta nakon čega je osušena i uparena čime je dobijen 4-(aliloksi)-benzaldehid kao ulje (13,3 g, 100 %). Ovaj materijal (11,17 g, 68,8 mmol) je rastvoren u etanolu (40 ml) i iz delova je dodat natrijum borohidrid (35 mmol, 1,351 g). Smeša je mešana sat vremena i zatim koncentrovana, dodati su natrijum hidroksid (vodeni, 5 M, 30 ml) i voda (100 mL) i smeša je ekstraktovana dietil etrom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom nakon čega je uparena čime je dobijen 4-(aliloksi)-benzilalkohol (10,49 g, 63,9 mmol, 93 %). Ovaj alkohol (3,0 g, 18,2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i dodat je tionil hlorid (37 mmol, 2,8 ml). Smeša je mešana na 40 °C tokom 10 minuta nakon čega je uparena. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (7 ml) i dodati su kalijum ftalimid (20 mmol, 3,75 g) a zatim piridin (5 mmol, 410 µl). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati a zatim na 50 °C tokom 30 minuta. Dodata je hlorovodonična kiselina (vodena, 1 M, 20 ml). Kristali su izolovani filtracijom, isprani sa 33% metanola u vodi i osušeni čime je dobijeno 5,18 g materijala koji je rekristalizovan od 95% etanola čime je dobijen derivat ftalimida (4,7 g, 88 % prinos). Ovaj materijal je mešan u 33% metilamina u etanolu (16 ml) i etanolu (15 ml) tokom 18 sati, zatim na 60 °C tokom 30 minuta. Smeša je podeljena na dietil etar i natrijum hidroksid (0.2 M). Organska faza je razdvojena i ekstraktovana hlorovodoničnom kiselinom (vodena, 1 M). Vodena faza je učinjena bazičnom sa natrijum hidroksidom (5 M), zatim ekstraktovana dietil etrom. Organska faza je osušena i uparena čime je dobijen intermedijarni 4-aliloksi-benzilamin (2,247 g, 86 %). Ovaj materijal (1,5 g, 9,1 mmol) i piridin (11,83 mmol, 0,96 mL) su mešani u dihlorometanu (10 ml) u ledenoj kadi i fenil hloroformat (10,01 mmol, 1,614 g, 1,3 ml) rastvoren u dihlorometanu (5 ml) je ukapavanjem dodavan tokom 20 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena, zatim je podeljena na dihlorometan i hlorovodoničnu kiselinu (vodena, 0.5 M). Organska faza je osušena i uparena u ulje (2,3 g). Rekristalizacija iz etanola/vode je dala željeni intermedijer kao kristale (4,62 mmol, 1,31 g, 51 %).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-{[4-(prop-2-en-1-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina [0322] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (0,588 mmol, 149 mg) i fenil N-{[4-(prop-2-en-1-iloksi)fenil]metil}karbamat (200 mg, 0,705 mmol) su rastvoreni u toluenu (1,5 ml) i dodat je cezijum karbonat (1,0 mmol, 326 mg). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 sata, nakon čega je podeljena na dietil etar i natrijum hidroksid (vodeni, 0.5 M). Organska faza je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 0-50 % metanola u etil acetatu. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene i koncentrovane. Dodat je dietil etar. Smeša je filtrirana i koncentrovana čime je dobijeno željeno jedinjenje kao slobodna baza (112 mg, 0,261 mmol, 44 % prinos). Ovaj materijal je rastvoren u dioksanu (3 ml) i dodata je trifluoroacetatna kiselina (0,27 mmol, 21 ul) nakon čega je sušen smrzavanjem čime je dobijeno naslovno jedinjenje (0,27 mmol, 146 mg, 100 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,96 (s, 1H), 7,13 (q, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,87 - 6,75 (m, 4H), 6,04 (m, 1H), 5,40 (qd, 1H), 5,29 (qd, 1H), 4,78 - 4,63 (m, 2H), 4,51 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,90 (d, 2H); LCMS: 430.3 [M+H]<+>.
Primer 20: 3-[(1-benzofuran-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (20)
[0323]
[0324] Mešanom rastvoru difosgen (21,2 mg, 107 µmol) u dihlorometanu (700 µl) su dodati (1-benzofuran-5-il)metanamin (30,0 mg, 204 µmol) i trietilamin (56,8 µl, 408 mmol) u dihlorometanu (700 µl). Smeša je mešana 30 minuta nakon čega je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (51,4 mg, 214 µmol). Nakon dodatnih 5 sati smeša je koncentrovana. Sirov materijal prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 15-50 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1 % trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (79 mg, 74 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,07 (bs, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,12 (q, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,80 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,79 - 4,64 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,17 (qd, 2H), 1,91 (d, 2H).; LC-MS: 414,2 [M+H]<+>.
Opšte procedure
[0325]
[0326] Amin 1 (1,1 ekv.) je dodat ketonu 2 (1,0 ekv.) u CH2Cl2a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa NaOH (1 M, vod.) i ekstraktovan sa CH2Cl2. Organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime su dobijeni sekundarni amini 3, koji su korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja ili prečišćeni kolonskom hromatografijom na silika gelu. Rastvor amin 4 (1,0 ekv.) u CH2Cl2je dodat ukapavanjem rastvoru difosgen (0,5 ekv.) u CH2Cl2na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (3,0 ekv.) i dobijena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je rastvor sekundarnog amina 3 (1,1 ekv.) u CH2Cl2dodat i reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i željena urea 5 je prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijena TFA so proizvoda ili prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi, koji sadrži 6 ppm amonijaka (28% vod.), čime je dobijen proizvod kao slobodna baza.
[0327] Amin 1 (1,1 ekv.) je dodat ketonu 2 (1,0 equiv.) u CH2Cl2a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa NaOH (1 M, vod.) i ekstraktovan sa CH2Cl2. Organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime su dobijeni sekundarni amini 3, koji su korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja ili prečišćeni kolonskom hromatografijom na silika gelu. Izocijanat 4 (1,0 ekv.) u CH2Cl2je dodat rastvoru sekundarnog amina 3 (1,0 ekv.) u CH2Cl2na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je mešana 3 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i željena urea 5 je prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijena TFA so proizvoda ili prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi, koja sadrži 6 ppm amonijaka (28% vod.), čime je dobijen proizvod kao slobodna baza.
[0328] Amin 1 (1,1 ekv.) je dodat ketonu 2 (1,0 ekv.) u CH2Cl2a nakon toga je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa NaOH (1 M, akv.) i ekstraktovan sa CH2Cl2. Organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime su dobijeni sekundarni amini 3, koji su korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja ili su prečišćeni kolonskom hromatografijom na silika gelu. Rastvor amina 4 (1,0 ekv.) u CH2Cl2je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (0,5 ekv.) u CH2Cl2na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (3,0 ekv.) i dobijena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor sekundarnog amina 3 (1,1 ekv.) u CH2Cl2i reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i željena urea 5 je prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijena TFA so proizvoda ili prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi, koja sadrži 6 ppm amonijaka (28% vod.) čime je dobijen proizvod kao slobodna baza.
[0329] Amin 1 (1,1 ekv.) je dodat ketonu 2 (1,0 ekv.) u CH2Cl2a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa NaOH (1 M, akv.) i ekstraktovan sa CH2Cl2. Organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime su dobijeni sekundarni amini 3, koji su korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja ili su prečišćeni kolonskom hromatografijom na silika gelu. Izocijanat 4 (1,0 ekv.) u CH2Cl2je dodat rastvoru sekundarnog amina 3 (1,0 ekv.) u CH2Cl2na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je mešana 3 sata. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i željena urea 5 je prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijena TFA so proizvoda ili je prečišćena preparativnom HPLC eluirajući sa acetonitrilom u vodi, koja sadrži 6 ppm amonijaka (28% vod.) čime je dobijen proizvod kao slobodna baza.
[0330] U šemama S1-S4 u prethodnom tekstu Ri, Rii, Rii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rixi Rxsu nezavisno odsutni, ili prisutni 1, 2 ili 3 puta a R grupa je opisana u finalnom jedinjenju u Tabeli 1, tj. u Primeru 21, Rvje prisutno dva puta, oba puta fluoro, Rvje odsutno a Rviije prisutno jednom i metil je.
[0331] U Šemama S3 i S4 prstenasti sistemi A i B su izabrani iz grupe koja se sastoji od petočlanih i šestočlanih prstenastih sistema, kao što su aliciklični, heteroaliciklični, arilni i heteroarilni, i respektivni prstenasti sistem se može videti u Tabeli 1. Na primer, prstenasti sistem A u Primeru 22 je heteroaliciklični prsten, tj. oksazol.
Tabela 1: Jedinjenja pripremljena pomoću GP A, GP B, GP C i GP D
Primer 73: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(<2>H3)metoksifenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (73)
[0332]
4-(<2>H3)metoksibenzonitril
[0333]
[0334] Smeša 4-hidroksibenzonitril (1,20 g, 10,1 mmol), jodo(<2>H3)metan (2,19 mg, 15,1 mmol) i K2CO3(2,78 g, 20,1 mmol) u DMF (10,0 mmol) je zagrevana do 37 °C tokom 20 sati. Dodata je voda (20 ml) i smeša je ekstraktovana dietil etrom (200 ml). Organska faza je isprana vodom (3x40 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen željeni intermedijer (1,29 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[4-(<2>H3)metoksifenil]metanamin
[0335]
[0336] LiAlH4(713 mg, 18,8 mmol) je dodato rastvoru 4-(<2>H3)metoksibenzonitril (1,28 g, 9,40 mmol) u THF (30 ml). Smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 sata, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su voda (0,7 ml), THF (10 ml), NaOH (0,7 ml, 15 % akv.) i voda (2,1 ml). Smeša je mešana 30 minuta, filtrirana, koncentrovana pod redukovanim pritiskom, ponovo rastvorena u acetonitrilu i koncentrovana ponovo čime je dobijen željeni intermedijer (1,1 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
fenil N-{[4-(<2>H3)metoksifenil]metil}karbamat
[0337]
[0338] Fenil hloroformat (1,60 g, 10,2 mmol) u CH2Cl2(10 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru [4-(<2>H3)metoksifenil]metanamin (1,10 g, 7,85 mmol) i piridin (0,95 ml) u CH2Cl2(10 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 20 minuta nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen na dietil etar (250 ml) i HCl (15,7 ml, 1 M akv.). Organska faza je isprana vodom (50 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kristalizacijom iz etil acetata i n-heptana čime je dobijen željeni intermedijer (1,56 g).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(<2>H3)metoksifenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0339] Smeša fenil N-{[4-(<2>H3)metoksifenil]metil}karbamat (676 mg, 2,60 mmol), N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (480 mg, 2,00 mmol) i K2CO3(414 mg, 3,00 mmol) u toluenu (6 ml) je zagrevana do 75 °C tokom 12 sati. Smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 10 % metanola u CH2Cl2, sadržeći 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (760 mg, 94 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 - 7,10 (m, 4H), 7,01 (dt, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,91 (dt, 1H), 2,71 (d, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (td, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 4H).; LCMS: 407,3 [M+H]<+>.
Primer 74: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3- {[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (74)
[0340]
[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin
[0341]
[0342] LiAlH4(445 mg, 11.7 mmol) je dodato rastvoru 2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)benzonitril (1,12 g, 5,86 mmol) u THF (25 ml). Smeša je zagrevana do refluksa tokom 2 sata a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su voda (0,5 ml), THF (10 ml), NaOH (0,5 ml, 15 % vod.) i voda (1,5 ml). Smeša je mešana 30 minuta, filtrirana, koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen željeni intermedijer (1,00 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
fenil N-{[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} karbamat
[0343]
[0344] Fenil hloroformat (1,04 g, 6,66 mmol) u CH2Cl2(7 ml) je dodat ukapavanjem rastvoru [2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (1,00 g, 5,12 mmol) i piridin (0,62 ml) u CH2Cl2(7 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 20 minuta nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen na dietil etar (250 ml) i HCl (10,2 ml, 1 M vod.). Organska faza je isprana vodom (50 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 20 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (1,00 g).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3- {[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0345] Smeša fenil N-{[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamat (938 mg, 2,98 mmol), N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (550 mg, 2,29 mmol) i K2CO3(474 mg, 3,43 mmol) u toluenu (7 ml) je zagrevana do 75 °C tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dodati su NaOH (16 ml, 0,4 M vod.) i dietil etar (200 ml). Organska faza je isprana vodom (250 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Smeša je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 7 % metanola u CH2Cl2, koji sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (700 mg, 66 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,12 (dd, 2H), 6,83 - 6,70 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,50 (h, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,86 (d, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 4H), 1,32 (d, 6H).; LCMS: 462,3 [M+H]<+>.
Primer 75: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{1-[(1,1,1,3,3,3-<2>H6)propan-2-il]piperidin-4-il}-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (75)
[0346]
fenil N-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamat
[0347]
[0348] Fenil hloroformat (1,84 ml, 15,4 mmol) u CH2Cl2(5 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (2,0 g, 11,9 mmol) i piridin (1,2 ml, 15,4 mmol) u CH2Cl2(10 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi sat vremena, nakon čega je podeljena na dihlorometan i HCl (0.4 M vod.). Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kristalizacijom iz etil acetata i n-heptana čime je dobijen željeni intermedijer (2,93 g).
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat [0349]
[0350] Smeša fenil N-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} karbamat (892 mg, 3,13 mmol), terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (1,02 g, 3,13 mmol) i K2CO3(605 mg, 4,38 mmol) u toluenu (10 ml) je zagrevana do 75 °C tokom 21 sat. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dodati su dietil etar (200 ml) i NaOH (30 ml, 1 M akv.). Vodena faza je ekstraktovana ponovo dietil etrom (100 ml). Spojene organske faze su isprane vodom (100 ml), osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 50 % etil acetata u petrolej etru čime je dobijeno naslovno jedinjenje (1,2 g, 74 %).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3- {[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea (142)
[0351]
[0352] TFA (4 ml) je dodato terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilatu (1,20 g, 2,32 mmol) u CH2Cl2(10 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, dodati su NaHCO3(10 ml, zasićen vod.) i dietil etar (150 ml). Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen željeni intermedijer (0,80 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja, ili da bi se dobio koncentrat prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijen 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea.
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{1-[(1,1,1,3,3,3-<2>H6)propan-2-il]piperidin-4-il}-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0353] NaBH3CN (117 mg, 1,87 mmol) je dodat (<2>H6)propan-2-onu (120 mg, 1,87 mmol) i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}ureji (260 mg, 0,623 mmol) u etanolu (4 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega je dodat dodatni (<2>H6)propan-2-on (90 mg, 1,40 mmol). Smeša je mešana još 4 dana, nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (10 mg, 3 %):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 7,22 (dt, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,56 (dt, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 2,98 (d, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,24 (d, 6H).; LCMS: 466,4 [M+H]<+>.
Primer 76: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea; trifluoroacetatna kiselina (76)
[0354]
terc-butil 4- {[(2,4-difluorofenil)metil]({[(4-propoksifenil)metil]karbamoil})amino} piperidin-1-karboksilat
[0355]
[0356] Rastvor (4-propoksifenil)metanamin (52,0 mg, 0,315 mmol) u CH2Cl2(1,0 ml) je dodat ukapavanjem rastvoru difosgen (23,0 µl, 0,192 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (132 µl, 0,758 mmol) i dobijena smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (133 mg, 0,407 mmol) u CH2Cl2(1,0 ml) i reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-5 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni intermedijer (150 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]-urea; trifluoroacetatna kiselina
[0357] TFA (0,5 ml) je dodato terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[(4-propoksifenil)metil]karbamoil})amino}piperidin-1-karboksilatu (80,4 mg, 0,155 mmol) u CH2Cl2(1,5 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je toluen (1,5 ml) i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (42 mg, 51 %):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,29 - 4,05 (m, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,89 (q, 2H), 1,84 - 1,62 (m, 6H), 0,96 (t, 3H).; LCMS: 418,3 [M+H]<+>.
Primer 77: 3-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (77)
[0358]
2-(trimetilsilil)etil 4-({[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]karbamoil}[(2,4-difluorofenil)metil]amino)piperidin-1-karboksilat
[0359]
[0360] 2-(Trimetilsilil)etil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat (102 mg, 0,240 mmol) u DMF (2,0 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru (1H-1,3-benzodiazol-5-il)metanamin dihidrohlorid (51,6 mg, 0,234 mmol) i DIPEA (143 µl, 0,821 mmol) u DMF (1,0 ml). Smeša je mešana 4 dana na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat dodatni 2-(trimetilsilil)etil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat (34,4 mg, 0,081 mmol). Smeša je mešana još sat vremena nakon čega je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-10 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni intermedijer (111 mg).
3-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea
[0361]
[0362] TBAF (0,6 ml, 1 M u THF) je dodato 2-(trimetilsilil)etil 4-({[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]karbamoil}[(2,4-difluorofenil)metil]amino)piperidin-1-karboksilatu (111 mg, 0,204 mmol) u THF (1,5 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata smeša je zagrejana do 50 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom noći, zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-100 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni intermedijer (110 mg).
3-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina [0363] Formaldehid (30,5 µl, 37% vod., 0,303 mmol) je ukapavanjem dodat rastvoru 3-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea (110 mg, 0,275 mmol) u etanolu (2,0 ml) na sobnoj temperaturi. NaBH3CN (26,0 mg, 0,414 mmol) je dodato iz delova i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, podeljena između CH2Cl2(3,0 ml) i NaOH (3,0 ml, 1 M vod.). Vodena faza je ekstraktovana sa CH2Cl2(3x3 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 5-10 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) a zatim sa preparativnom HPLC, eluirajući sa 5-30% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (31 mg, 21 %):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (bs, 1H), 9,33 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,04 (t, Hz, 1H), 4,43 (s, 4H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,40 (d, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,91 - 1,67 (m, 4H).; LCMS: 414,3 [M+H]<+>.
Primer 78 (komparativni): 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilazepan-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (78)
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}azepan-1-karboksilat
[0365]
[0366] (2,4-Difluorofenil)metanamin (112 mg, 0,779 mmol) je dodat terc-butil 4-oksoazepan-1-karboksilatu (153 mg, 0,719 mmol) u CH2Cl2(2,0 ml) a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (248 mg, 1,17 mmol). Reakcija je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat NaOH (2 ml, 1 M, vod.) i smeša je ekstraktovana sa CH2Cl2(2x1,0 ml). Organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-10 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni racemski intermedijer (219 mg).
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}azepan-1-karboksilat)
[0367]
[0368] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (100 mg, 0,294 mmol) u CH2Cl2(1,0 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (17,6 µl, 0,147 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (102 µl, 0,588 mmol) i dobijena smeša je mešana 17 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}azepan-1-karboksilat (58,0 mg, 0,351 mmol) u CH2Cl2(1,0 ml) i reakciona smeša je mešana sat vremena na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-10 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni intermedijer (83,0 mg).
1-(azepan-4-il)-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea
[0369]
[0370] TFA (0,3 ml) je dodato terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}azepan-1-karboksilatu (82,0 mg, 0,154 mmol) u CH2Cl2(3,0 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je toluen (1,0 ml) i smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-10 % metanola u CH2Cl2, koje sadrži 1% amonijaka (28% vod.) čime je dobijen željeni intermedijer (13,7 mg, 21 %).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilazepan-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0371] Formaldehid (9,6 µl, 37% vod., 0,096 mmol) je ukapavanjem dodat rastvoru 1-(azepan-4-il)-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea (13,7 mg, 0,032 mmol) u etanolu (2,0 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je NaBH3CN (6,7 mg, 0,107 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (12 mg, 68 %):<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,24 (q, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (dt, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,63 - 4,47 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,26 - 4,04 (m, 1H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,29 - 3,02 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,33 - 1,62 (m, 7H), 1,31 (d, 6H).; LCMS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 79 (komparativni): 1-[(7R,8aS)-oktahidroindolizin-7-il]-3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]urea; trifluoroacetatna kiselina (79)
[0372]
[0373] Rastvor (4-ciklopropoksifenil)metanamin (0,040 ml, 0,257 mmol) u dihlorometanu (1 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (0,015 ml, 0,129 mmol) u dihlorometanu (1 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (0,134 ml, 0,772 mmol) i dobijena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor (7R,8aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-oktahidroindolizin-7-amin (75,4 mg, 0,283 mmol) u dihlorometanu (1 ml) i reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (84 mg, 54 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,20 (br, s, 1H), 7,17-7,08 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,87-6,78 (m, 2H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 4,69 (br, s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,93 (br, s, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,34 - 2,08 (m, 6H), 1,98 (d, 1H), 1,86 (d, 1H), 0,82-0,70 (m, 4H). LCMS: 456,3 [M+H]<+>Primer 80 (komparativni): 1-[(7R,8aS)-oktahidroindolizin-7-il]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (80)
[0374]
[0375] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (0,023 ml, 0,148 mmol) u dihlorometanu (1 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (0,009 ml, 0,074 mmol) u dihlorometanu (1 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (0,077 ml, 0,445 mmol) i dobijena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor (7R,8aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-oktahidroindolizin-7-amin (43,4 mg, 0,163 mmol) u dihlorometanu (1 ml) i reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (42 mg, 48 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,20 (s, 1H), 7,13 (q, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,87 - 6,76 (m, 4H), 4,97 - 4,83 (m, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 4,51 (sep, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,96 (br, s, 1H), 3,62-3,49 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,36 - 2,10 (m, 6H), 1,98 (d, 1H), 1,86 (d, 1H), 1,32 (d, 6H). LCMS: 458,3 [M+H]<+>
Primer 81: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(hinoksalin-6-il)metil]urea (81)
[0376]
[0377] Rastvoru (hinoksalin-6-il)metanamin (24 mg, 0,150 mmol) u CH2Cl2(5 ml) su dodati DIPEA (0,1 ml, 0,600 mmol) i zatim 2-(trimetilsilil)etil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat (78 mg, 0,180 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su isparene pod vakuumom. Dodat je slani rastvor (5,0 ml) i jedinjenje je ekstraktovano sa CH2Cl2(4 X 7 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen rotirajućim uparavanjem. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa etil acetatom u petrolej etru čime je dobijen 2-(trimetilsilil)etil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[(hinoksalin-6-il)metil]karbamoil})amino}piperidin-1-karboksilat (80 mg, 95 %).
[0378] TBAF (2 ml, 1 M u THF) je dodato 2-(trimetilsilil)etil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[(hinoksalin-6-il)metil]karbamoil})amino}piperidin-1-karboksilatu (80 mg, 0,144 mmol) u THF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata smeša je zagrejana do 50 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom noći. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 6 ppm amonijaka) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (40 mg, 65 %).<1>H-NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,83 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 6,93 - 6,72 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,43 (d, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,13 (s, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68 - 1,52 (m, 2H).LCMS: 412,2 [M+H]<+>
Primer 82: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(hinoksalin-6-il)metil]urea (82)
[0379]
[0380] Formaldehid (0,010 ml, 37% akv., 0,122 mmol) je dodat mešanom rastvoru 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(hinoksalin-6-il)metil]urea (23 mg, 0,056 mmol) u etanolu (3 ml). Nakon toga je iz delova dodato NaBH(OAc)3(35,5 mg, 0,168 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su isparene pod vakuumom. Dodato je CH2Cl2(7 ml) i organska faza je isprana sa NaHCO3(zas. vod.). Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa acetonitrilom u vodi (sadrži 6 ppm amonijaka) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (15 mg, 60 %).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,83 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 6,95 - 6,68 (m, 2H), 4,93-4,83 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40-4,27 (m, 1H), 2,97 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 4H). LCMS: 426,3 [M+H]<+>Primer 83 (komparativni): 3-[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]-3-(piperidin-4-il)-1-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (83)
terc-butil 4-{[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat
[0382]
[0383] (4,5-Difluoro-2-metoksifenil)metanamin (191 mg) i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (200 mg) su rastvoreni u etanolu. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (319 mg). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je koncentrovana, ostatak je razblažen sa Na2CO3(zas. vod.) i ekstraktovana sa dihlorometanom. Organska faza je osušena i koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (379 mg).
terc-butil 4-{[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat [0384]
[0385] Terc-butil 4-{[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (82 mg) je mešan u dihlorometanu (1 ml) na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem je dodat 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen (44 mg) rastvoren u dihlorometanu (0,5 ml). Reakcija je mešana tokom noći. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i željena ureja je prečišćena kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 50-70% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (77 mg).
3-[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]-3-(piperidin-4-il)-1-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina [0386] Terc-butil 4-{[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat (77 mg) je rastvoren u dihlorometanu (1,4 ml). Rastvor je ohlađen do 0 °C i dodata je trifluoroacetatna kiselina i reakcija je mešana 90 minuta. Smeša je koncentrovana i sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-55% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (49 mg, 62 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,57 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,67 (dq, 1H), 4,51 (hept, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,03 - 2,79 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 4H), 1,32 (d, 6H); LCMS: 448,3 [M+H]<+>.
Primer 84 (komparativni): 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-1-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (84)
[0387]
(1R,3R,5S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin
[0388]
[0389] (2,4-Difluorofenil)metanamin (112 mg, 779 µmol) je dodat 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-onu (99,6 mg, 716 µmol) u dihlorometanu (2 ml). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (224 mg, 1,06 µmol). Nakon još 21 sata mešanja dodat je natrijum hidroksid (2 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x1 ml), organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana u ulje. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 5-10 % metanola u dihlorometanu, koje sadrži 1% amonijaka (28% voda) čime je dobijen željeni intermedijer (174 mg).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]-oktan-3-il]-1-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0390] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (75,0 mg, 0,454 mmol) u CH2Cl2(1 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (16,9 µl, 0,141 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (98,1 µl, 0,563 mmol) i dobijena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor (1R,3R,5S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin (56,0 mg, 0,210 mmol) u CH2Cl2(1 ml) i reakciona smeša je mešana sat vremena na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (101 mg, 78 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 11,75 (s, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,90 - 6,72 (m, 4H), 4,52 (hept, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,06 (p, 1H), 3,74 (d, 2H), 2,69 -2,54 (m, 5H), 2,36 - 2,12 (m, 6H), 1,32 (d, 6H).; LCMS: 458,3 [M+H]<+>.
Primer 85: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3R,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3S,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (85)
[0391]
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3R,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3S,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3- {[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0392]
(3R,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin
[0393]
(3R,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin
[0394]
[0395] 1,3-Dimetilpiperidin-4-on (91,0 mg, 715 µmol) je dodat (2,4-difluorofenil)metanaminu (105 mg, 734 µmol) u dihlorometanu (1 ml). Nakon 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (234 mg, 1,10 mmol). Nakon još 3 sata mešanja dodat je natrijum hidroksid (1 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (1 ml), organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1-10 % metanola u dihlorometanu, koje sadrži 1% amonijaka (28% vodeni) čime su dobijeni cis intermedijeri: (3R,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin (105 mg) i trans intermedijeri: (3R,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin (14 mg).
[0396] 1-[(2,4-Difluorofenil)metil]-1-[(3R,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3S,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0397] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (24,9 mg, 0,151 mmol) u CH2Cl2(1 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (9,1 µl, 0,076 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (52,0 µl, 0,298 mmol) i dobijena smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga su dodati rastvori cis intermedijera: (3R,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin (43,4 mg, 0,171 mmol) u CH2Cl2(1 ml) i reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-40 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime su dobijena naslovna cis jedinjenja (62 mg, 74 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,59 (bs, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,89 - 6,71 (m, 4H), 4,71 -4,11 (m, 7H), 3,71 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,85 - 2,66 (m, 5H), 2,40 (qd, 1H), 1,63 (d, 1H), 1,36 -1,19 (m, 9H).; LCMS: 446,3 [M+H]<+>.
[0398] 1-[(2,4-Difluorofenil)metil]-1-[(3R,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3S,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina
[0399] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (8,7 mg, 0,053 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (3,1 µl, 0,026 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (18,0 µl, 0,103 mmol) i dobijena smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga su dodati rastvori trans intermedijera: (3R,4R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin i (3S,4S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,3-dimetilpiperidin-4-amin (14,1 mg, 0,055 mmol) u CH2Cl2(1 ml) i reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-40 % acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime su dobijena naslovna trans jedinjenja (14 mg, 48 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,96 (bs, 1H), 7,13 (q, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6,85 - 6,72 (m, 4H), 4,84 -4,43 (m, 3H), 4,42 - 4,17 (m, 4H), 3,53 (dd, 2H), 2,89 - 2,70 (m, 4H), 2,54 (t, 1H), 2,49 - 2,32 (m, 1H), 2,16 - 1,95 (m, 1H), 1,86 (d, 1H), 1,31 (d, 6H), 0,93 (d, 3H).; LCMS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 86: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (86)
[0400]
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}-4-metilpiperidin-1-karboksilat
[0401]
[0402] 2,4-Difluorobenzaldehid (199 mg, 1,40 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml) je dodat terc-butil 4-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilatu (330 mg, 1,54 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (445 mg, 2,10 mmol). Nakon još 18 sati mešanja dodat je natrijum hidroksid (2 ml, 1 M vodeni), smeša je ekstraktovana dihlorometanom (2x1 ml), spojene organske faze su razdvojene, osušene faznim separatorom i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 0-10% metanola u dihlorometanu, koje sadrži 1% amonijaka (28% vodeni) čime je dobijen željeni intemedijer (366 mg).
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil} karbamoil)amino }-4-metilpiperidin-1-karboksilat [0403]
[0404] Rastvor [4-(propan-2-iloksi)fenil]metanamin (45 mg, 0,272 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml) je dodat mešanom rastvoru difosgen (16,3 µl, 136 µmol) u dihlorometanu (0,5 ml) na sobnoj temperaturi čime je dobijena suspenzija. Nakon kompletnog dodavanja ukapavanjem je dodat diizopropiletilamin (95 µl, 0,545 mmol) čime je dobijen bistar rastvor i evolucija gasa. Nakon 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi brzo je dodat rastvor terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}-4-metilpiperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,294 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml). Nakon još 90 minuta mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana u ulje. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 6-25% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (146 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(4-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea
[0405]
[0406] Trifluoroacetatna kiselina (100 µl) je dodata terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino}-4-metilpiperidin-1-karboksilatu (62 mg, 117 µmol) u dihlorometanu (0,9 ml). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodati su natrijum hidroksid (2 ml, 1 M vodeni) i voda (2 ml). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3 ml), organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 5-10% metanola u dihlorometanu, koje sadrži 1% NH3(28% vodeno) čime je dobijen željeni intermedijer (45 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina [0407] Formaldehid (13 µl, 37%, 129 µmol) je dodat 1-[(2,4-difluorofenil) metil]-1-(4-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil} ureji (45 mg, 104 µmol) u etanolu (1 ml). Nakon 70 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (67 mg, 316 µmol). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana u ulje. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-50% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (28,1 mg, 48 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 12,49 (bs, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,95 - 6,70 (m, 4H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,50 (p, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,90 - 2,71 (m, 5H), 2,58 (d, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 6H).; LCMS: 446,3 [M+H]<+>.
Primer 87: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3- {[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (87)
[0408]
4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)benzonitril
[0409]
[0410] Izopropilmagnezijum bromid (1,48 ml, 1.3 M u tetrahidrofuranu) je ukapavanjem dodat 4-(2-oksopropoksi)benzonitrilu (260 mg, 1,48 mmol) u dietil etru (20 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 dana mešanja na sobnoj temperaturi dodat je amonijum hlorid (10 ml, zas. vod.). Smeša je ekstraktovana dietil etrom (50 ml), organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa etil acetatom u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer (63 mg).
1-[4-(aminometil)fenoksi]-2,3-dimetilbutan-2-ol
[0411]
[0412] Boran (862 µl, 1 M u tetrahidrofuranu) je dodat 4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)benzonitrilu (63 mg, 287 µmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Nakon 2 dana mešanja na sobnoj temperaturi dodat je metanol (6 ml) i smeša je zagrejana do 75 °C. Koncentrovana. Nakon 15 sati smeša je koncentrovana čime je dobijen željeni intermedijer (69 mg). terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat
[0413]
[0414] 1-[4-(Aminometil)fenoksi]-2,3-dimetilbutan-2-ol (68,9 mg, 309 µmol) i diizopropiletilamin (131 µl, 936 µmol) su dodati terc-butil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilatu (120 mg, 309 µmol) u dihlorometanu (2 ml). Nakon 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum hidroksid (1 ml, 1 M vodeni), organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana u ulje (223 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3- {[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea
[0415]
[0416] Trifluoroacetatna kiselina (100 µl) je dodata terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)-metil]({[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilatu (223 mg, 387 µmol) u dihlorometanu (0,9 ml). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodata je dodatna trifluoroacetatna kiselina (100 µl). Nakon 5 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodata je dodatna trifluoroacetatna kiselina (100 µl). Nakon 22 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum hidroksid (1 ml, 1 M vodeni), organska faza je osušena faznim separatorom i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 1:1:1:1 odnosom butanola, vode, etil acetata i acetatne kiseline čime je dobijen željeni intermedijer (49,6 mg).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina
[0417] Formaldehid (12, 6 µl, 37%. 125 µmol) je dodat 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)ureji (49,6 mg, 104 µmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Nakon 50 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (45 mg, 212 µmol). Nakon 19 sati mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana u ulje. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-40% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (18 mg, 29 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,78 (bs, 1H), 7,12 (q, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 4H), 4,78 - 4,64 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,87 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,57 (d, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,21 (q, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).; LCMS: 490,3 [M+H]<+>.
Primer 88: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({3-fluoro-4-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (88)
[0418]
[4-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]etoksi}metil)-3-fluorofenil]metanamin
[0419]
[0420] Terc-butil(hloro)difenilsilan (97,7 µl, 0,376 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (3,06 mg, 0,025 mmol) su dodati rastvoru 2-{[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metoksi}etan-1-ol (49,9 mg, 0,250 mmol) i trietilamin (105 µl, 0,751 mmol) u dihlorometanu (1 ml). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (1 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x2 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (110 mg).
3-{[4-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]etoksi}metil)-3-fluorofenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0421]
[0422] Rastvor [4-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]etoksi}metil)-3-fluorofenil]metanamin (110 mg, 0,251 mmol) u CH2Cl2(1 ml) je ukapavanjem dodat rastvoru difosgen (15,5 µl, 0,128 mmol) u CH2Cl2(0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodato je DIPEA (131 µl, 0,753 mmol) i dobijena smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat rastvor N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (103 mg, 0,427 mmol) u CH2Cl2(1 ml) i reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i korišćena bez daljeg prečišćavanja.
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({3-fluoro-4-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina
[0423] Tetrabutilamonijum fluorid (0,5 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) je dodat rastvoru 3-{[4-({2-[(tercbutildifenilsilil)oksi]etoksi}metil)-3-fluorofenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (117 mg, 0,166 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 ml). Nakon sat i po vremena mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 20-50% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (26,5 mg, 18 % tokom 3 koraka):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 13,01 (bs, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,15 (q, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 3H), 4,88 (t, 1H), 4,72 - 4,61 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 4H), 2,90 - 2,73 (m, 5H), 2,23 (q, 2H), 1,89 (d, 2H).; LCMS: 466,3 [M+H]<+>.
Primer 89 (komparativni): N-(5-fluoro-2-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino] metil}fenil)acetamid; trifluoroacetatna kiselina (89)
[0424]
N-(5-fluoro-2-formilfenil)acetamid
[0425]
[0426] Anhidrid sirćetne kiseline (143 µl, 1,29 mmol) je dodat rastvoru 2-amino-4-fluorobenzaldehid (119 mg, 0,858 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Nakon 5 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je anhidrid sirćetne kiseline (143 µl, 1,29 mmol). Nakon 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 3-25% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (115 mg).
N-(5-fluoro-2-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}fenil)acetamid
[0427]
[0428] 1-Metilpiperidin-4-amin (42,0 µl, 0,335 mmol) je dodat rastvoru N-(5-fluoro-2-formilfenil)acetamid (66,6 mg, 0,368 mmol) u dihlorometanu (1 ml), iz jednog dela je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (118 mg, 0,555 mmol). Nakon 3 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodat je dihlorometan (1 ml) i smeša je zagrejana do 40 °C. Nakon 3 sata smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 4 dana, nakon čega je dodat NaOH (2 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (1 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (126 mg).
N-(5-fluoro-2-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)amino]metil}fenil)acetamid; trifluoroacetatna kiselina
[0429] 1-(Izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen (150 mg, 0,668 mmol) je dodat rastvoru N-(5-fluoro-2-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}fenil)acetamid (126 mg, 0,450 mmol) u dihlorometanu (1 ml). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 30-60% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (12,1 mg, 5 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,45 (bs, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,85 - 6,74 (m, 3H), 5,28 (s, 1H), 4,73 - 4,40 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,79 (d, 5H), 2,46 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (d, 2H), 1,31 (d, 6H).; LCMS: 471,3 [M+H]<+>.
Primer 90 (komparativni): 1-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metil propoksi) fenil]metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (90)
[0430]
2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)benzaldehid
[0431]
[0432] Terc-butil(hloro)difenilsilan (210 µl, 0,808 mmol) je dodat rastvoru 2-hidroksi-4-(trifluorometil)benzaldehid (102 mg, 0,536 mmol), 4-dimetilaminopiridin (12,6 mg, 0,103 mmol) i trietilamin (220 µl, 1,58 mmol) u dihlorometanu (2 ml). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je HCl (2 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x2 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 3-25% etil acetata u petrolej etru čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (248 mg).
N-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)fenil}metil)-1-metilpiperidin-4-amin
[0433]
[0434] 1-Metilpiperidin-4-amin (72,6 µl, 0,579 mmol) je dodat rastvoru 2-[(tercbutildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)benzaldehid (248 mg, 0,579 mmol) u dihlorometanu (3 ml), natrijum triacetoksiborohidrid (193 mg, 0,911 mmol) je dodat iz jednog dela. Nakon 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x2 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen željeni intermedijer kao ulje (219 mg).
1-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea
[0435]
[0436] Rastvor 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (48 mg, 0,187 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml) je dodat rastvoru N-({2-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)fenil}metil)-1-metilpiperidin-4-amin (54 mg, 0,103 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml). Nakon 3 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni). Smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x2 ml), spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane čime je dobijen željeni intermedijer (114 mg).
1-{[2-hidroksi-4-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil} urea; trifluoroacetatna kiselina
[0437] Tetrabutilamonijum fluorid (0,5 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) je dodat rastvoru 1-({2-[(tercbutildifenilsilil)oksi]-4-(trifluorometil)fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3- {[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea (114 mg, 0,156 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 ml). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC, eluirajući sa 30-70% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline), a zatim sa kolonskom hromatografijom upotrebom silicijum dioksidnog gela, eluirajući sa 10% metanola u dihlorometanu, a zatim sa HPLC, eluirajući sa 30-60% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (4,4 mg, 5 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,10 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 3H), 3,67 (d, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,00 (d, 6H).; LCMS: 494,3 [M+H]<+>.
Primer 91 (komparativni): 1-[(4-fluoro-2-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea; trifluoroacetatna kiselina (90)
[0438]
[0439] Trimetilsilildiazometan (49,8 µl, 0,099 mmol) je dodat 1-[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}ureji (36,8 mg, 0,083 mmol) u smeši metanola (0,5 ml) i etil acetata (1,5 ml) na 0 °C. Nakon 4 sata mešanja dok je dostizana sobna temperatura dodat je HCl (2 ml, 1 M vodeni) a zatim NaOH (5 ml, 1 M vodeni). Vodena faza je ekstraktovana etil acetatom (3x3 ml) i spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 30-60% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (8,7 mg, 18 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,67 (bs, 1H), 7,02 (d, 3H), 6,79 (d, 2H), 6,61 - 6,52 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,15 (q, 2H), 2,09 -1,97 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,01 (d, 6H).; LCMS: 458,3 [M+H]<+>.
Primer 92 (komparativni): 5-fluoro-2-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil} karbamoil)amino] metil}fenil acetat; trifluoroacetatna kiselina (92)
[0440]
5-fluoro-2-{[1-(1-metilpiperidin-4-il)({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}karbamoil)amino]metil}fenil acetat; trifluoroacetatna kiselina
[0441] Anhidrid sirćetne kiseline (15 mg, 147 µmol) je dodat 1-[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}ureji (42,4 mg, 95,6 µmol) u dihlorometanu (1 ml). Nakon 20 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni) i smeša je ekstraktovana dihlorometanom (3x2 ml). Spojene organske faze su osušene faznim separatorom i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC, eluirajući sa 30-60% acetonitrila u vodi (sadrži 0,1% trifluoroacetatne kiseline) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (7 mg, 15 %):<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12,55 (bs, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,86 (ddd, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,56 (d, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,01 (d, 6H).; LCMS: 486,4 [M+H]<+>.
Primer 93: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1H-indazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoroacetatna kiselina (93)
[0443] U terc-butil 4-(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat (50 mg, 129 µmol) i diizopropiletilamin (33,6 µl, 193 µmol) u dihlorometanu dodato je 1 ml (1H-indazol-5-il) metanamina. Smeša je sonikovana 2 sata, a zatim je sirovi proizvod sakupljen filtracijom. Sirovom TFA dodato je 500 µl u 1 ml THF-a i reakcija je zagrevana na 60 °C tokom 1.5 sati. Smeša je koncentrovana, a zatim suspendovana u metanolu, filtrirana i koncentrovana. Ovaj materijal, formaldehid (11.5 µl, 155 µmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (54.7 mg, 258 µmol) je mešan u tetrahidrofuranu (1.0 ml) tokom 2 sata, dodato je još formaldehida (17.3 µl, 233 µmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (109 mg, 516 µmol) i reakcija je mešana 1 sat. Dodat je amonijak (27% vodeni, 1 ml) i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana, a sirovi materijal prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 10-40% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline). Prinos: 9% iz karbamoil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (q, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 4H).; LCMS: 414.3 [M+H]<+>.
Primer 94: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(1R)-1,2-dihidroksietil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(1S)-1,2-dihidroksietil]fenil} metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (94)
[0444]
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etenilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0445]
[0446] Jedinjenja su pripremljena analogno GP A korišćenjem (4-etenilfenil)metanamina i N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (1:1.2).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(1R)-1,2-dihidroksietil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina i 1-(2,4-difluorofenil)metil)-(3-({4-(1S)-1)2-dihidroksietil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0447] 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etenilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (39.9 mg, 100 µmol) u acetonu (4 ml) je dodata kalijum osmat(VI) dihidratu (1.8 mg, 5 µmol) i N-metilmorfolin N-oksidu (50% vodeni, 51.8 µl, 250 µl) u vodi (2 ml). Nakon 21 sat mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena natrijum tiosulfatom (vodeni) i filtrirana kroz sloj celita. Aceton je uklonjen pod sniženim pritiskom, a dobijena smeša je razblažena natrijum hidroksidom (vodeni, 1M, 1 ml). Proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 1 ml), osušen (separator faza) i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 10-40% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline). Jedinjenja su izdvojena kao racemska smeša. Prinos: 43.1 mg, 79%.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.30 (d, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 4H).; LCMS: 434.3 [M+H]<+>.
Primer 95 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (95)
[0448]
(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metanamin
[0449]
[0450] Oksalil hlorid (56.7 µl, 660 µmol) i dimetilformamid (2.3 µl, 30 µmol) su dodati 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-karboksilnoj kiselini (98.5 mg, 600 µmol) u dihlorometanu (2 ml). Nakon 40 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je amonijak (27% vodeni, 1.02 ml, 54 mmol) i dobijeni dvofazni sistem je snažno mešan 30 minuta pre nego što je filtriran kroz sloj celita. Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 ml). Kombinovana organska faza je osušena (separator faza) i koncentrovana. Dodat je boran (1M u tetrahidrofuranu, 2.4 ml, 2.4 mmol) i smeša je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi pre nego što je zagrejana na 50 °C. Nakon 7 sati, dodato je još borana (1M u tetrahidrofuranu, 1.2 ml, 1.2 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 17 sati pre nego što je ugašena metanolom i koncentrovana. Dodat je natrijum hidroksid (vodeni, 1M, 10 ml). Proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 10 ml), osušen (separator faza) i koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i ekstrahovan hlorovodoničnom kiselinom (1M, vodeni rastvor, 10 ml). Vodena faza je učinjena baznom pomoću natrijum hidroksida (5M) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 10 ml). Organska faza je osušena (separator faza) i koncentrovana da bi se dobio željeni benzilamin (27.4 mg, 31 %).
[0451] 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina je pripremljena analogno sa GP C korišćenjem (1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) metanamina i N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (1:1,5). Prinos: 69%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.64 (bs, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (t, 2H), 5.05 (d, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.71 (tt, 1H), 4.44-4.32 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 5H), 2.20 (qd, 2H), 1.91 (d, 2H).; LCMS: 415.9 [M+H]<+>.
Primer 96: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(3-metoksipropoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina (96)
[0452]
[0453] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 15 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea) korišćenjem 3-metoksipropan-1-ola. Prinos: 35%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.62 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (p, 2H), 1.91 (d, 2H).; LCMS: 462.3 [M+H]<+>.
Primer 97: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (97)
[0454]
[0455] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP A korišćenjem (2-fluoro-4-nitrofenil)metanamin hidrohlorida i N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (1:1). Prinos: 75%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.36 (bs, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 5H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 1.90 (d, 2H).; LCMS: 437.3 [M+H]<+>.
Primer 98: 3-[(4-hloro-3-metoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (98)
[0456]
[0457] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP A korišćenjem (4-hloro-3-metoksifenil)metanamina i N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (1:1) Prinos: 69%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.22 (s, 1H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.43 (q, 2H), 1.92 (d, 2H).; LCMS: 438.3 [M+H]<+>.
Primer 99: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin- 4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (99)
[0458]
[0459] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP A korišćenjem N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina i [4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metanamina (1:1). Prinos: 70%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.19 (bs, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.92 (d, 2H).; LCMS: 476.2 [M+H]<+>.
Primer 100 (uporedni): 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (100)
[0460]
[0461] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP A korišćenjem (2,4-difluorofenil)metanamina i N-[(4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (1:1). Prinos: 57%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.50 (bs, 1H), 7.21 -7.10 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 6.79 (td, 1H), 6.73 (ddd, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 1.90 (d, 2H).; LCMS: 392.3 [M+H]<+>.
Primer 101 (uporedni): 1-{[2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (101
[0462]
terc-butil 4-{[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}karbamoil)amino} piperidin-1-karboksilat
[0463]
[0464] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 13 (1-[(4-fluoro-2-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea) korišćenjem terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata.
1-{[2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina
[0465] Natrijum hlorodifluoroacetat (76.2 mg, 500 µmol), terc-butil 4-{[(4-fluoro-2-hidroksifenil) metil]({[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilat (106 mg, 200 µmol) i cezijum karbonat (130 mg, 400 µmol) su suspendovani u vodi (200 µl) i dimetilformamidu (2 ml). Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 5 sati pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom (20 ml), isprana vodom (5 x 20 ml), osušena (fazni separator) i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (1 ml) i dodat je 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (41 mg, 200 µmol). Nakon 1 sat, smeša je koncentrovana, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 25-100% etil acetatom u petrol etru. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovane. Materijal je rastvoren u dihlorometanu (1.5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml). Nakon 15 minuta smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u tetrahidrofuranu (2 ml). Dodati su formaldehid (37% vodeni, 29.8 µl, 400 µmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (84.8 mg, 400 µl). Nakon 1 sat smeša je razblažena natrijum hidroksidom (vodeni, 1M, 1 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 1 ml). Organska faza je osušena (separator faza) i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 30-70% acetonitrila u vodi (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline). Prinos: 32 mg, 26%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.50 (bs, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.21 (q, 2H), 2.07 (dt, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.02 (d, 6H).; LCMS: 494.3 [M+H]<+>.
Primer 102 (uporedni): 1-{[4-hloro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (102)
[0466]
[0467] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-{[4-hloro-2-(trifluorometil)fenil] metil}-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 (N-[(2,4-difluorofenil) metil]-1-metilpiperidin-4-amina) korišćenjem [4-hloro-2-(trifluorometil)fenil]metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 91%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.09 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 3H), 4.27 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.16 (q, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.02 (d, 6H).; LCMS: 512.3 [M+H]<+>.
Primer 103 (uporedni): 1-{[4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (103)
[0468]
[0469] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-{[4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metil}-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 korišćenjem [4-fluoro-2-(trifluorometoksi)fenil]metanamina) i 1-(izocijanatometil)- 4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 85%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.09 (bs, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 2.12 -1.99 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.02 (d, 6H).; LCMS: 512.3 [M+H]<+>.
Primer 104 (uporedni): 1-[(4-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (104)
[0470]
[0471] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(4-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (4-fluoro-2-metilfenil) metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 76%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.59 (bs, 1H), 7.10 7.00 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 4.78 (t, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (q, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.01 (d, 6H).; LCMS: 442.3 [M+H]<+>.
Primer 105 (uporedni):1-[(2-hloro-4-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metil- propoksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (105)
[0472]
[0473] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2-hloro-4-metoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 korišćenjem (2-hloro-4-metoksifenil)metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 78%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.05 (bs, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.01 (d, 6H).; LCMS: 474.3 [M+H]<+>.
Primer 106 (uporedni): 1-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (106)
[0474]
[0475] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2,4-dihlorofenil)metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 78%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.28 (bs, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.77 (ddd, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 463.9 [M+H]<+>.
Primer 107 (uporedni): 1-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea (107)
[0476]
[0477] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 korišćenjem (2,4-dihlorofenil) metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Prinos: 68%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.84 - 6.77(m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 3H), 4.31 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 -1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).; LCMS: 478.0 [M+H]<+>.
Primer 108 (uporedni): 1-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} urea; trifluorosirćetna kiselina (108)
[0478]
[0479] Jedinjenja su pripremljena analogno sa primerom 4 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea) korišćenjem N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2,4-dihlorofenil)metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi) benzena. Prinos: 61%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.48 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.52 (dq, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 450.2 [M+H]<+>.
Primer 109 (uporedni): 1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1- (piperidin- 4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (109)
[0480]
[0481] Jedinjenja su pripremljena analogno sa primerom 4 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea) korišćenjem N-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2-hloro-4-fluorofenil) metanamina). Prinos: 45%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.44 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.94 (td, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 4.80 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.07 (dt, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.02 (d, 6H).; LCMS: 448.3 [M+H]<+>.
Primer 110 (uporedni): 1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (110)
[0482]
[0483] Jedinjenja su pripremljena analogno sa primerom 4 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi) fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea) korišćenjem N-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2-hloro-4-fluorofenil) metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 60%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.57 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94 (td, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 4H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 434.3 [M+H]<+>.
Primer 111 (uporedni): 1-[(2,4-dihlorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina (111)
[0484]
[0485] Jedinjenja su pripremljena analogno sa primerom 4 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea) korišćenjem N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2,4-dihlorofenil)metanamina). Prinos: 40%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.51 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.84 -6.77 (m, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.07 (dt, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 4H), 1.02 (d, 6H).; LCMS: 464.2 [M+H]<+>.
Primer 112 (Uporedni): 1-[(2,6-difluoro-3-metilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (112)
[0486]
[0487] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2,6-difluoro-3-metilfenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 (N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin) korišćenjem (2,6-difluoro-3-metilfenil)metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 57%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.45 (bs, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.88 - 6.71 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 5H), 2.31 (qd, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 446.3 [M+H]<+>.
Primer 113 (uporedni): 1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-[(2,3,6-trifluoro-fenil)metil]urea; trifluorosirćetna kiselina (113)
[0488]
[0489] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem 1-metil-N-[(2,3,6-trifluoro-fenil)metil]piperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 (N-[(2,4-difluoro-fenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina) korišćenjem (2,3,6-trifluorofenil)metanamina) i 1-(izocijanato-metil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 58%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.69 (bs, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.65 -4.48 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.33 (d, 6H).; LCMS: 450.3 [M+H]<+>.
Primer 114 (uporedni): 1-[(2,4-difluoro-3-metilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (114)
[0490]
[0491] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2,4-difluoro-3-metilfenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2,4-difluoro-3-metilfenil) metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 55%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.39 (bs, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (q, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 3H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.51 (hept, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 5H), 2.28 - 2.11 (m, 5H), 1.92 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 446.3 [M+H]<+>.
Primer 115 (uporedni): 1-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (115)
[0492]
[0493] Jedinjenja su pripremljena analogno sa GP B korišćenjem N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljenog analogno sa međuproduktom 6 korišćenjem (2-fluoro-4-metilfenil)metanamina) i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 59%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.15 (bs, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 428.3 [M+H]<+>.
Primer 116: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin- 4-il)urea; hemitartrat (116)
[0494]
[0495] 4-hidroksi-2-metil-benzonitril (1011 mg, 7.2 mmol), kalijum karbonat (18.0 mmol, 2.49 g), Tetrabutilamonijum jodid (0.5 mmol, 190 mg), 2-jodopropan (18 mmol, 1.82 ml) i DMF (5.0 ml) su mešani na 70°C tokom 3 sata, a zatim podeljeni između 0.5M NaOH i dietil etra. Organska faza je nekoliko puta isprana vodom, zatim osušena i evaporisana da bi se dobio međuprodukt nitril (1.34 g). Ovo je redukovano korišćenjem litijum aluminijum hidrida (14.4 mmol, 552 mg) u tetrahidrofuranu (6 ml) pod refluksom tokom 1 sata, obrađeno da bi se dobio međuprodukt benzil amin (1.29 g, 7.2 mmol, prinos 100%). Ovaj materijal je rastvoren u dihlorometanu (10 ml), dodat je piridin (14.4 mmol, 1.20 ml), a zatim fenil hloroformat (9.4 mmol, 1.22 ml), rastvoren u dihlorometanu (4.0 ml) u kapima na ledenom kupatilu i smeša je mešana 30 minuta, zatim podeljena između dihlorometana i 1M HCl, organska faza je odvojena, osušena i evaporisana da bi se dobio fenil N-{[2-metil-4-(propan-2-iloksi) fenil]metil}karbamat (2.39 g, prinos 100%) kao ulje koje polako kristališe.
[0496] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (2.24 mmol, 539 mg), fenil N-{[2-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamat (750 mg, 2.51 mmol) i kalijum karbonat (4.5 mmol, 625 mg) su suspendovani u toluenu (5.0 ml). Smeša je mešana na 70°C tokom 20 sati, zatim podeljena između toluena i 0.5 M NaOH, organska faza je odvojena, koncentrovana, a sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 5-50% metanola u etil acetatu da bi se dobile čiste frakcije. Ove frakcije su sakupljene i evaporisane, a ostatak je mešan 20 minuta u dietil etru (10.0 ml) da bi se istaložio silicijum dioksid, suspenzija je filtrirana, a bistri filtrat je evaporisan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao slobodna baza (703 mg, 1.57 mmol, prinos 70%). Ovaj materijal (667 mg, 1.497 mmol) i L-(+)-vinska kiselina (0.7485 mmol, 113 mg) je rastvoren u metanolu (4 ml), rastvarači su uklonjeni evaporisanjem, a ostatak je mešan u 2-propanolu (4 ml) i tretiran u ultrazvučnom kupatilu. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je tretiran u vakuumu (0.5-1.0 mbar) tokom 20 sati, čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (840 mg, prinos 100%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.05 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.10 (d, 6H); LC-MS: 446.3 M+H]<+>.
Primer 117: 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3S,4R)-3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il]urea i 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]urea (117)
[0497]
[0498] terc-Butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilat (3.0 g, 13.12 mmol), dihlorometan (15 ml), 2,4-difluorobenzil amin (13.8 mmol, 2.04 g) i sirćetna kiselina (300 µl) su mešani 10 minuta i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (22.3 mmol, 4.87 g). Smeša je mešana 1 sat, a zatim podeljena između 0.5 M NaOH i dihlorometana. Organska faza je odvojena, osušena, a rastvarači uklonjeni. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 30-50% etil acetata u petroletru da bi se dobile čiste frakcije željenog jedinjenja. Ove frakcije su sakupljene, evaporisane, a ostatak je rekristalizovan iz EtOAc/petroletar da bi se dobio terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (racemsko jedinjenje, 2.394 g, prinos 53%). Ovo cis jedinjenje (183 mg, 0.53 mmol), fenil N-[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamat (150 mg, 0.53 mmol) i kalijum karbonat (1.0 mmol, 138 mg) su suspendovani u toluenu (1.0 ml). Smeša je mešana na 70°C tokom 14 sati, zatim podeljena između toluena i 0.5 M NaOH, organska faza je odvojena, isprana vodom, osušena, a zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 30-50% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni zaštićeni međuprodukt uree. Rastvarači su uklonjeni, ostatak je mešan u dihlorometanu (2.0 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (2.0 ml) tokom 30 minuta, zatim je evaporisan i preveden u oblik slobodne baze particionisanjem između dihlorometana i 1 M NaOH. Ostatak nakon isparavanja organske faze je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 10-100% metanola u etil acetatu da bi se dobio međuprodukt (156 mg, 0.36 mmol, prinos 68%). Ovaj materijal (149 mg, 0.34 mmol), formaldehid (1.08 mmol, 81 µl) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.1 mmol, 241 mg) su mešani u tetrahidrofuranu (3.0 ml) tokom 2 sata, zatim podeljeni između etra i 1 M NaOH. Organska faza je odvojena, osušena, evaporisana, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 10-50% metanola u etil acetatu, dajući naslovno jedinjenje (110 mg, 0.246 mmol, 72%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.19 (q, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 4.30 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.59 - 2.14 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (d, 1H), 0.81 - 0.69 (m, 4H); LC-MS: 448.3 [M+H]<+>.
Primer 118: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-fluoro-4-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (118)
[0499]
[0500] 3-Fluoro-4-metoksibenzoeva kiselina (975 mg, 5.73 mmol), dihlorometan (5.0 ml), DMF (20 µl) i oksalil hlorid (17 mmol, 1.45 ml) su refluksovani 1 sat, isparljive materije su uklonjene, a ostatak je mešan u amonijum hidroksidu (28% rastvor, 4 ml) i etanolu (4 ml) dok se čvrste materije nisu rastvorile. Rastvor je koncentrovan i čvrsta materija je istaložena, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i dala je međuprodukt karboksamid (713 mg, 4.21 mmol, prinos 74%). Ovaj materijal (705 mg, 4.16 mmol) je redukovan korišćenjem litijum aluminijum hidrida (2 ekvivalenta, 8.3 mmol, 323 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) pod refluksom tokom 1 sata, reakcija je zatim ugašena sa 2 M NaOH i ekstrahovana dietil etrom, organska faza je sakupljena i ekstrahovana sa 1 M HCl, vodena faza je odvojena i bazifikovana sa 5 M NaOH, zatim ekstrahovana dietil etrom, a organska faza je sakupljena, osušena i evaporisana da bi se dobio sirovi 3-fluoro-4-metoksi-benzilamin (495 mg, 3,19 mmol, prinos 77%). Ovaj materijal je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), dodat je piridin (4.5 mmol, 360 µl), a zatim fenil hloroformat (3.5 mmol, 455 µl) rastvoren u dihlorometanu (2.0 ml) u kapima na ledenom kupatilu i smeša je mešana 30 minuta, zatim podeljena između dihlorometana i 0.5 M HCl, organska faza je odvojena, osušena i evaporisana, a ostatak je kristalisan iz etanola/vode da bi se dobio fenil N-[(3-fluoro-4-metoksifenil)metil]karbamat (357 mg, 1.3 mmol, prinos 41%).
[0501] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (0.5 mmol, 95 %, 127 mg), fenil N-[(3-fluoro-4-metoksifenil)metil]karbamat (152 mg, 0.55 mmol) i kalijum karbonat (1.0 mmol, 139 mg) su suspendovani u toluenu (2.0 ml). Smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati, zatim podeljena između toluena i 0.5 M NaOH, organska faza je odvojena, koncentrovana i proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 5-100% metanola u etil acetatu u petrol etru da bi se dobile frakcije koje su sakupljene, evaporisane i ostatak je mešan 20 minuta u etru (5.0 ml) da bi se istaložio silicijum dioksid, suspenzija je filtrirana, bistri filtrat je evaporisan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (123 mg, 0.292 mmol, prinos 58%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (q, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 5H), 4.61 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H); LC-MS: 422.2 [M+H]<+>.
Primer 119: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (119)
[0502]
[0503] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (0.42 mmol, 108 mg), fenil N-({4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-2-fluorofenil}metil)karbamat (0.42 mmol, 160 mg) i kalijum karbonat (0.7 mmol, 100 mg) su mešani u toluenu (1.5 ml) na 60 °C tokom 20 sati, a zatim podeljeni između toluena i vode. Organska faza je odvojena, koncentrovana, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 5-100% metanola u etil acetatu da bi se dobile frakcije koje su sakupljene i evaporisane, a ostatak je mešan 20 minuta u eteru da bi se istaložio silicijum dioksid, suspenzija je filtrirana i bistri filtrat je evaporisan da bi se dobio međuprodukt siliranog jedinjenja (91 mg, 0.174 mmol, prinos 41%). Ovaj materijal je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 ml), dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 1.0 mmol, 1.0 ml), smeša je mešana 4 sata, a zatim koncentrovana i podeljena između zasićenog kalijum karbonata, vode i dietil etra pri pH 10-11. Organska faza je sakupljena, osušena i evaporisana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 5-100% metanola u etil acetatu da bi se dobile frakcije koje su evaporisane, a ostatak je mešan 20 minuta u dietil eteru/EtOAc da bi se istaložio silicijum dioksid, suspenzija je filtrirana, a bistri filtrat je evaporisan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.098 mmol, prinos 56%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.13 (q, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 4.74 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H) 2.92 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H); LC-MS: 408.2 [M+H]<+>.
Primer 120: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-[(4-fenoksifenil)metil]urea (120)
[0504]
[0505] p-(Fenoksi)-benzilamin (2.88 mmol, 575 mg) i piridin (8.3 mmol, 670 µl) su rastvoreni u dihlorometanu (5 ml) i dodati u kapima u ledeno hladan rastvor trifosgena (1.152 mmol, 342 mg) u dihlorometanu (3 ml). Smeša je mešana 1 sat, zatim podeljena između dihlorometana i 1 M sumporne kiseline, organska faza je odvojena, osušena i evaporisana da bi se dobio sirovi 1-(izocijanatometil)-4-fenoksibenzen (0.5 g) koji je korišćen u sledećem koraku. N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (0.66 mmol, 167 mg) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je 1-(izocijanatometil)-4-fenoksibenzen (300 mg, 1.3 mmol). Smeša je mešana 18 sati, zatim prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 0-30% metanola u etil acetatu da bi se dobio ostatak. Ostatku je dodat dietil etar i rastvor je filtriran da bi se uklonile sve čvrste materije. Bistri rastvor je evaporisan i dobijeno je 182 mg. Ovaj materijal je triturisan u heksanu i dao je naslovno jedinjenje (152 mg, prinos 49%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.33 (t, 2H), 7.22 (q, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 5H), 3.03 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.75 (m, 2H), LC-MS: 466.3 [M+H]<+>.
Primer 121 (uporedni): 3-{[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea (121)
[0506]
[0507] N-metil-4-piperidon (5,0 mmol, 583 mg) je rastvoren u etanolu (5.0 ml) i dodat je [4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metanamin (5.0 mmol, 1026 mg), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (2.0 ekvivalenta, 10.0 mmol, 2.2 g). Smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata, zatim koncentrovana i podeljena između dietil etra i vodenog 0.5 M NaOH, organska faza je sakupljena i ekstrahovana vodenim 2 M HCl, vodena faza je odvojena i bazifikovana sa 5 M NaOH, a zatim ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je sakupljena i koncentrovana, čime je dobijen N-{[4-metoksi-2-(trifluoro-metil)-fenil] metil}-1-metilpiperidin-4-amin (1.466 g, prinos 96%). Ovaj materijal (150 mg, 0.496 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzen (0.595 mmol, 123 mg). Smeša je mešana 1 sat, zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 0-30% metanola u etil acetatu u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (164 mg, prinos 65%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.36 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.47 – 4.33 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 – 1.94 (m, 3H), 1.79 – 1.59 (m, 4H), 1.01 (d, 6H); LC-MS: 508.4 [M+H]<+>.
Primer 122 (uporedni): 1-[(2-fluoro-4-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (122)
[0508]
[0509] (2-fluoro-4-metoksifenil)metanamin hidrohlorid (1,0 g, 5,2 mmol) je podeljen između dietil etra i 0.5 M NaOH. Organska faza je odvojena, osušena i evaporisana da bi se dobio (2-fluoro-4-metoksifenil)metanamin kao slobodna baza (699 mg, 4.50 mmol). Ovom materijalu su dodati N-metil-4-piperidon (5.0 mmol, 583 mg), etanol (5.0 ml) i natrijum triacetoksiborohidrid (9.0 mmol, 1.97 g) i smeša je mešana na 20 °C tokom 18 sati, zatim podeljena između dietil etra i vodenog 0.5 M NaOH, organska faza je odvojena i ekstrahovana sa 2 M HCl vodenim rastvorom, vodena faza je odvojena i bazifikovana sa 5 M NaOH, a zatim ekstrahovana dietil etrom. Organska faza je odvojena, koncentrovana i dobijen je N-[(2-fluoro-4-metoksifenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (1.059 g, prinos 93%). Ovo jedinjenje (132 mg, 0.497 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml) i dodat je 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi) benzen (0.596 mmol, 114 mg). Smeša je mešana 1 sat, zatim prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 0-30% metanola u etil acetatu da bi se dobile frakcije. Ove frakcije su sastavljene i evaporisane. Ostatku je dodat dietil eter i rastvor je filtriran da bi se uklonile čvrste materije. Bistri rastvor je evaporisan i dobijeno je željeno jedinjenje kao slobodna baza (135.7 mg, prinos 61%). Ovaj materijal (41 mg, 0.0924 mmol) je rastvoren u dioksanu (1.0 ml), dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 M rastvor u dioksanu, 1.1 ekvivalent, 0.102 mmol, 102 µl) i smeša je liofilizovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49 mg):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 6.74 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.71 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.24 (d, 6H); LC-MS: 444.3 [M+H]<+>.
Primer 123: 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea; hemitartrat (123)
[0510]
[0511] terc-Butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (1.00 g, 3.06 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i dodat je 1-butoksi-4-(izocijanatometil)benzen (735 mg, 3.4 mmol) rastvoren u dihlorometanu (2 ml). Smeša je mešana 18 sati, zatim evaporisana i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 30-50% etil acetata u petrol etru da bi se dobio međuprodukt (1.63 g). Ovaj materijal je mešan u dihlorometanu (6 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (4 ml) tokom 20 minuta, zatim evaporisan i podeljen između EtOAc i 0.5 M NaOH. Organska faza je sakupljena, evaporisana, a ostatak je kristalisan iz heksana/EtOAc, čvrste materije su izolovane i triturisane u etru, čime je dobijena 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea (765 mg, prinos 58%). Ovaj materijal (71.8 mg, 0.166 mmol) je rastvoren u 2-propanolu (1 ml) i dodata je L-(+)-vinska kiselina (2 M rastvor u etanolu, 1.1 ekvivalent, 0.0915 mmol, 229 µl). Talog se formirao nakon 1 minut, suspenzija je mešana 20 minuta, a zatim filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.9 mg, 0.124 mmol, prinos 75%):<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.21 (q, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98- 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 4H), 1.74 (p, 2H), 1.50 (sext, 2H), 0.98 (t, 3H); LC-MS: 432.3 [M+H]<+>.
Primer 124: 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (124)
[0512]
[0513] 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea (200 mg, 0.463 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (3,0 ml) i dodat je formaldehid (1.16 mmol, 87 µl), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (1.16 mmol, 254 mg). Smeša je mešana 2 sata, podeljena između dietil etera i 0.5 M NaOH, organska faza je evaporisana, a ostatak je suspendovan u dietil eteru. Filtracijom je dobijeno 166 mg proizvoda koji je kristalisan iz etanola/vode i dao je naslovno jedinjenje (108 mg, prinos 52%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (q, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 4.53 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.48 (h, 2H), 0.97 (t, 3H); LC-MS: 446.3 [M+H]<+>.
Primer 125: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-metoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea (125)
[0514]
[0515] Rastvor 1-metoksi-4-(izocijanatometil)benzena (172 mg 1.03 mmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminu (intermedijar 2, 200 mg, 0.79 mmol) u dihlorometanu (2 ml). Smeša je mešana 1 sat, zatim evaporisana i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 0-25% metanola u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, prinos 60%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H); LC-MS: 403.9 [M+H]<+>.
Primer 126: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea; hemitartrat (126)
[0516]
[0517] terc-Butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (300 mg, 0.873 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je 1-metoksi-4-(izocijanatometil)benzen (190 mg, 1.14 mmol) rastvoren u dihlorometanu (1 ml). Smeša je evaporisana i prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 50% etil acetata u petrol etru da bi se dobio međuprodukt (387 mg). Ovaj materijal je mešan u dihlorometanu (2 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) tokom 1 sata, zatim evaporisan i podeljen između dietil etra/EtOAc i 0.5 M NaOH. Organska faza je sakupljena, evaporisana, a ostatak je kristalisan iz dietil etar/heksana, čime je dobijeno jedinjenje iz naslova kao slobodna baza (195 mg, 0.46 mmol, prinos 53%). Ovaj materijal (163 mg, 0.418 mmol) je rastvoren u 2-propanolu (3 ml) i dodata je u kapima L-(+)-vinska kiselina (0.4 M rastvor u etanolu, 1.1 ekvivalent, 0.23 mmol, 575 µl), što je rezultiralo kristalizacijom. Kristali su izolovani filtracijom, a zatim rekristalisani iz MeOH/etanola, čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos od 67% iz slobodne baze):<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.21 (q, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.98- 6.86 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H); LC-MS: 390.2 [M+H]<+>.
Primer 127: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-etoksifenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea; hemitartrat (127)
[0518]
[0519] terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (međuprodukt 1.331 mg, 1.01 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i dodat je 1-etoksi-4-(izocijanatometil)benzen (265 mg, 1.30 mmol) rastvoren u dihlorometanu (1 ml). Smeša je mešana 20 minuta, a zatim podeljena između 0.5 M NaOH i dihlorometana. Organska faza je evaporisana, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela.eluiranjem sa 30-50% etil acetata u petrol etru da bi se dobio međuprodukt (365 mg, 0.90 mmol, prinos 89%). Ovaj materijal je mešan u dihlorometanu (2 ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) tokom 20 minuta, rastvarači su evaporisani, a ostatak je podeljen između etra i 0.5 M NaOH. Organska faza je sakupljena, osušena i evaporisana, a ostatak je kristalisan iz EtOAc/heksana, a zatim iz MeOH/vode, dajući 107 mg (0.26 mmol, prinos 29%). Ovaj materijal je rastvoren u 2-propanolu (1.0 ml) i dodat je rastvor L-(+)-vinske kiseline u etanolu (0.4 M, 1.1 ekvivalent, 0.146 mmol, 365 µl). Kristali su izolovani filtracijom, osušeni i dali su naslovno jedinjenje (119 mg, 0.248 mmol, prinos 96%, ukupni prinos iz polaznog materijala je 25%):<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.21 (q, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.37 (t, 3H); LC-MS: 404.2 [M+H]<+>.
Primer 128: 3-[(2H-1,3-benzodioksol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea (128)
[0520]
[0521] 2H-1,3-benzodioksol-5-karbonitril (1.73 g, 11.75 mmol) u dietil etru (15 ml) je dodavan u porcijama smeši litijum aluminijumhidrida (55.2 mmol hidrida, 13.8 mmol, 525 mg) u dietil etru (15 ml). Smeša je refluksovana 2 sata, zatim ohlađena i obrađena (H2O, 15% NaOH, 3 x H2O) i dobijen je sirovi benzilamin (1.77 g, kvantitativno). Ovaj amin (1.0 g, 6.6 mmol) i piridin (1.1 ekvivalent, 17.6 mmol, 1.43 ml) su rastvoreni u dihlorometanu (5.0 ml) i dodavani u kapima u ledeno hladnu smešu trifosgena (2.7 mmol, 801 mg) u dihlorometanu (5.0 ml). Smeša je mešana 1 sat, a zatim podeljena između hladne 0.5 M sumporne kiseline i dihlorometana. Organska faza je odvojena, osušena i evaporisana da bi se dobio sirovi 5-(izocijanatometil)-2H-1,3-benzodioksol (1.08 g, prinos 92%).
[0522] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (250 mg, 1.01 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1 ml) i 5-(izocijanatometil)-2H-1,3-benzodioksol (215 mg, 1.21 mmol) u dihlorometanu (1 ml) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem metanolom, dajući naslovno jedinjenje (275 mg, prinos 66%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (q, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.59 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.26 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H); LC-MS: 418.2 [M+H]<+>.
Primer 129 (uporedni): 1-[(2,3-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (129)
[0523]
[0524] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa GP B korišćenjem N-[(2,3-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina (pripremljen analogno međuproduktu 6 korišćenjem (2,3-difluorofenil)metanamina i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena). Prinos: 87%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.91 (t, 1H), 6.76 (d, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.61 (dt, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.87 (d, 2H), 0.99 (d, 6H).; LCMS: 446.3 [M+H]<+>.
Primer 130 (uporedni): 1-[(3,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (130)
[0525]
[0526] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa GP B korišćenjem N-[(3,4-difluorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina (pripremljenog analogno međuproduktu 6 korišćenjem (3,4-difluorofenil) metanamina i 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena. Prinos: 82%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.72 (ddt, 2H), 4.50 (p, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (qd, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.31 (d, 6H).; LCMS: 432.3 [M+H]<+>.
Primer 131: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[1-(<2>H3)metilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil} urea; trifluorosirćetna kiselina (131)
[0527]
[0528] 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea (50 mg, 0.12 mmol) je rastvorena u acetonu (1 ml). Dodat je kalijum karbonat (33 mg, 240 µmol). Dodat je rastvor jodo(<2>H3)metana (15.6 mg, 108 µmol) u acetonu (170 µl). Nakon 60 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana, koncentrovana i ponovo rastvorena u dihlorometanu (1.5 ml). Dodat je di-terc-butil dikarbonat (31 mg, 144 µmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakciju je dodat dihlorometan (2 ml). Smeša je isprana natrijum hidroksidom (7x2 ml, 0.1 M). Organska faza je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 25-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 17%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 11.83 (s, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 4H), 4.75 (t, 2H), 4.51 (hept, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.32 (d, 6H); LCMS: 435.3 [M+H]<+>
Primer 132 (uporedni): 1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-[(2,3,4-trifluorofenil)metil] urea; trifluorosirćetna kiselina (132)
[0529]
terc-butil 4-{[(2,3,4-trifluorofenil)metil]amino} piperidin-1-karboksilat
[0530]
[0531] terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (200 mg, 1.0 mmol) i (2,3,4-trifluorofenil)metanamin (178 mg, 1.1 mmol) su rastvoreni u etanolu (2.5 ml). Reakcija je mešana 20 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (319 mg, 1.51 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i dodat je natrijum hidroksid (0.5 M u vodi). Faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana još dva puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
terc-Butil 4-[({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)[(2,3,4-trifluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilat
[0532] U rastvor terc-butil 4-{[(2,3,4-trifluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilata (79.2 mg, 0.23 mmol) u dihlorometanu (1.0 ml) dodavan je u kapima rastvor 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi) benzena (44.0 mg, 0.23 mmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Organska faza je koncentrovana, a sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 40-90% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobio željeni međuprodukt (84 mg).
1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]urea; trifluorosirćetna kiselina
[0533] terc-butil 4-[({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}karbamoil)[(2,3,4-trifluorofenil)metil]amino] piperidin-1-karboksilat (82 mg, 0.15 mmol) rastvoren u dihlorometanu (1,5 ml) je ohlađen na 0 °C u ledenom kupatilu. Trifluorosirćetna kiselina (0.76 ml) je dodavana u kapima uz mešanje. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Smeša je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-60% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 37%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.98 (q, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.32 (d, 6H); LCMS: 436.3 [M+H]<+>.
Primer 133 (uporedni): 3-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)-1-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (133)
[0534]
[0535] Jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 132 korišćenjem (4-hloro-2-fluorofenil)metanamina. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-55% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 42%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.51 (hept, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.32 (d, 6H); LCMS: 434.3 [M+H]<+>.
Primer 134 (uporedni):3-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-3-(piperidin- 4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (134)
[0536]
[0537] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 132 korišćenjem (4-hloro-2-fluorofenil) metanamina i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-60% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 68%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.57 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.07 (tt, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.02 (d, 6H); LCMS: 448.3 [M+H]<+>
Primer 135 (uporedni): 1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-metilpropan-2-iloksi) fenil) metil}-1-(2,3,4-trifluorofenil)metil]urea; trifluorosirćetna kiselina (135)
[0538]
1-metil-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]piperidin-4-amin
[0539]
[0540] 1-metilpiperidin-4-on (211 mg, 1.86 mmol) i (2,3,4-trifluorofenil)metanamin (300 mg, 1.86 mmol) su rastvoreni u etanolu (7.5 ml). Reakcija je mešana 20 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (592 mg, 2.79 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i natrijum hidroksidu (0.5 M u vodi). Faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana još dva puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana i sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]urea; trifluoro-sirćetna kiselina
[0541] U rastvor 1-metil-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]piperidin-4-amina (40.0 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (0.65 ml) dodavan je u kapima rastvor 1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzena (52.3 mg, 0.23 mmol) u dihlorometanu (0.65 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Organska faza je koncentrovana, a sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 40-70% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 70%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.93 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.71 (ddd, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.50 (dq, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.32 (d, 6H); LCMS: 450.3 [M+H]<+>.
Primer 136 (uporedni): 1-[(2,6-difluoro-4-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (136)
[0542]
[0543] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 135 (1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(2,3,4-trifluorofenil)metil]urea) korišćenjem (2,6-difluoro-4-metoksifenil)metan-amina. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 30-60% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 44%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.52 (p, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.33 (d, 6H); LCMS: 462.3 [M+H]<+>.
Primer 137 (uporedni): 1-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (137)
[0544]
[0545] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 135 korišćenjem (4-hloro-2-fluorofenil) metanamina. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 35-65% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 60%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.64 (s, 1H), 7.10 (d, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51 (dt, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.33 (d, 6H); LCMS: 448.3 [M+H]<+>.
Primer 138 (uporedni): 1-[(4,5-difluoro-2-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (138)
[0547] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 135 korišćenjem (4,5-difluoro-2-metoksifenil)metanamina. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 35-65% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 59%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.63 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.51 (dq, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 6H); LCMS: 462.3 [M+H]<+>
Primer 139 (uporedni): 1-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3- {[4-(2-metilpropoksi) fenil]metil}urea; trifluorosirćetna kiselina (139)
[0548]
[0549] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 135 korišćenjem (4-hloro-2-fluorofenil) metanamina i 1-(izocijanatometil)-4-(2-metilpropoksi)benzena. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-60% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79 mg, 68%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.28 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (hept, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.02 (d, 6H); LCMS: 462.3 [M+H]<+>.
Primer 140: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil) metil]urea 4-propoksibenzonitril
[0550]
[0551] 4-hidroksibenzonitril (6.00 g, 50.4 mmol), kalijum karbonat (17.4 g, 126 mmol) i n-propil jodid (21.4 g, 126 mmol) su zagrevani u DMF-u (70 ml) na 70 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, dodata je voda (150 ml) i reakciona smeša je ekstrahovana dietil etrom (2 x 250 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (200 ml), osušena (natrijum sulfat) i evaporisana da bi se dobio željeni međuprodukt (8.00 g, 98%).
1-(4-propoksifenil)metanamin
[0552]
[0553] 4-propoksibenzonitril (8.00 g, 49.6 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 ml). Dodat je litijum aluminijum hidrid (2.82 g, 74.4 mmol) i suspenzija je refluksovana 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ugašena vodom (3 ml), vodenim rastvorom natrijum hidroksida (15%, 3 ml) i vodom (9 ml). Talog je filtriran, filtrat osušen (natrijum sulfat) i evaporisan da bi se dobio željeni međuprodukt (7.00 g, 85%).
Fenil N-[(4-propoksifenil)metil]karbamat
[0554]
[0555] 1-(4-propoksifenil)metanamin (1.66 g, 10.0 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml). Dodat je piridin (1.22 ml, 15.1 mmol) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Fenil hloroformat (2.04 g, 13.1 mmol), rastvoren u dihlorometanu (10 ml), je dodavan u kapima. Nakon dodavanja, dodat je HCl (2M, 20 ml). Organska faza je isprana vodom (20 ml), osušena (separator faza) i evaporisana. Sirovi proizvod je kristalizovan iz etilacetata/heptana da bi se dobio željeni međuprodukt (1.8 g, 63%).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea
[0556] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (480 mg, 2.0 mmol), fenil N-[(4-propoksifenil) metil]karbamat (741 mg, 2.6 mmol) i kalijum karbonat (414 mg, 3.0 mmol) su zagrevani u toluenu (6 ml) na 75 °C tokom 12 sati. Rastvarač je evaporisan, a ostatak tretiran rastvorom natrijum hidroksida (1M, 5 ml) i dietil etrom (70 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom (10 ml), osušena (natrijum sulfat) i evaporisana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 10% metanola u dihlorometanu sa 1% amonijaka da bi se dobio naslovno jedinjenje (390 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (t, 2H), 1.70 (h, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 0.96 (t, 3H); LCMS: 432.3 [M+H]<+>.
Primer 141: 3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea
[0557]
4-(ciklopropilmetoksi)benzonitril
[0558]
[0559] 4-hidroksibenzonitril (1.02 g, 9.9 mmol), (hlorometil)ciklopropan (2.35 g, 25.9 mmol), tetrabutilammonijum jodid (369 mg, 1.0 mmol) i kalijum karbonat (4.14 g, 30 mmol) su zagrevani u DMF (20 ml) na 50 °C tokom 1 dana. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (50 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2 x 200 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (4 x 100 ml), osušena (natrijum sulfat) i evaporisana da bi se dobio željeni međuprodukt kao žuto ulje (1.68 g, 98%).
1-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metanamin
[0560]
[0561] 4-(ciklopropilmetoksi)benzonitril (1.68 g, 9.7 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) i u kapima je dodavan suspenziji litijum aluminijum hidrida (626 mg, 16.5 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml). Reakciona smeša je refluksovana 3 sata, a zatim ugašena vodom (0.62 ml), NaOH (vodeni rastvor 15%, 0.62 ml) i vodom (1.86 ml). Suspenzija je filtrirana, osušena (natrijum sulfat) i evaporisana da bi se dobio željeni međuprodukt (1.32 g, 77%).
Fenil N-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil} karbamat
[0562]
[0563] 1-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metanamin (1.32 g, 7.4 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml). Rastvor je ohlađen na 0 °C i dodat je piridin (0.9 ml). Fenil hloroformat (1.2 ml, 9.7 mmol), rastvoren u dihlorometanu (10 ml), je dodavan u kapima. Reakcija je mešana 5 minuta, a zatim je dodata hlorovodonična kiselina (1 M, 20 ml), organska faza je odvojena i isprana vodom (30 ml), osušena (natrijum sulfat) i evaporisana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni međuprodukt (2.2 g, 89%).
3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0564] N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (685 mg, 2.85 mmol), fenil N-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}karbamat (975 mg, 3.28 mmol) i kalijum karbonat (563 mg, 4.08 mmol) su pomešani u toluenu (10 ml) i zagrevani na 75° C tokom 12 sati. Rastvarač je evaporisan, a ostatak je podeljen između dietil etra (200 ml) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (1 M, 20 ml). Organska faza je isprana vodom (50 ml), osušena (natrijum sulfat) i evaporisana. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 10% metanola u dihlorometanu sa 1% amonijaka da bi se dobio naslovno jedinjenje (525 mg, 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.58 - 0.51 (m, 2H), 0.32 - 0.26 (m, 2H); LCMS: 444.3[M+H]<+>.
Primer 142: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea (142)
[0565]
[0566] TFA (4 ml) je dodata terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil) metil]({[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} karbamoil)amino}piperidin-1-karboksilatu (1.20 g, 2.32 mmol pripremljenom u primeru 75) u CH2Cl2(10 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodati su NaHCO3(10 ml, zasićeni vodeni rastvor) i dietil etar (150 ml). Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni međuprodukt (0.80 g) koji je korišten bez daljeg prečišćavanja, ili da bi se dobio koncentrat prečišćen preparativnom pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-40% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobila 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea.
Primer 143: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[3-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0567]
[0568] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3- {[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}ureom koristeći N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin i 2-fluoro-4-(izocijanatometil)-1-(propan-2-iloksi)benzen (1.2:1). Prinos: 60%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.71 (bs, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 5H), 4.85 - 4.64 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 5H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.34 (d, 6H).; LCMS: 450.3 [M+H]<+>.
Primer 144: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin- 4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0569]
[0570] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}ureom koristeći N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina i 2-fluoro-1-(izocijanatometil)-4-(propan-2-iloksi)benzen (1,2:1). Prinos: 58%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.89 (bs, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 2H), 4.48 (hept, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 5H), 2.17 (qd, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 450.3 [M+H]<+>.
Primer 145: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[3-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin- 4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0571]
[0572] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3- {[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}ureom koristeći N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin i 4-(izocijanatometil)-2-metil-1-(propan-2-iloksi)benzen (1.2:1). Prinos: 74%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 11.76 (bs, 1H), 7.15 (q, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 4.91 - 4.67 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.42 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (d, 2H), 1.32 (d, 6H).; LCMS: 446.3 [M+H]<+>.
Primer 146: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0573]
[0574] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 3-[(1-benzofuran-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureom koristeći N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metil-piperidin-4-amina i (4-fluoro-3-metoksifenil) metanamina (1:1). Umesto trietilamina, korišćen je diizoproiletilamin. Prinos: 62%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.41 (bs, 1H), 7.16 (q, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (t, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, 2H).; LCMS: 422.3 [M+H]<+>.
Primer 147: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(2-etilheksil)oksi]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0575]
[0576] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil] metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureom koristeći 2-etilheksan-1-ol. Umjesto kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu, korišćen je natrijum hidrid u dimetilformamidu. Prinos: 53%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.44 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 4H), 4.80 - 4.63 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.81 (dd, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.17 (qd, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.70 (h, 1H), 1.57 - 1.28 (m, 8H), 0.97 - 0.88 (m, 6H).; LCMS: 502.4 [M+H]<+>.
Primer 148: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(prop-2-in-1-iloksi)fenil]metil} urea; trifluorosirćetna kiselina
[0577]
[0578] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil] metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureom koristeći prop-2-in-1-ol. Natrijum hidrid u dimetilformamidu je korišćen umesto kalijum tercbutoksida u tetrahidrofuranu, a međuprodukt nitril je redukovan litijum aluminijum hidridom umesto boranom. Prinos: 26%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.10 (bs, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.82 (t, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.52 (t, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.90 (d, 2H).; LCMS: 428.3 [M+H]<+>.
Primer 149: 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea; trifluoro-sirćetna kiselina [0579]
[0580] [4-(terc-butoksi)fenil]metanamin (27.7 mg, 154 µmol) i diizopropiletilamin (53.8 µl, 309 µmol) u dihlorometanu (1 ml) su dodati terc-butil 4-[(hlorokarbonil)[(2,4-difluorofenil)metil]amino]piperidin-1-karboksilatu (40 mg, 103 µmol). Nakon 5 sati mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je isprana hlorovodičnom kiselinom (vodena, 1M, 1 ml) i osušena korišćenjem faznog separatora. Dodata je trifluorosirćetna kiselina (100 µl) i smeša je mešana 30 minuta pre nego što je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.7 mg, 8%):<1>H NMR 9.36 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 4.81 - 4.53 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.05 - 2.80 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).; LCMS: 432.3 [M+H]<+>.
Primer 150: 1-[(2,6-difluoro-4-metoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0581]
[0582] Piridin (137 mg, 1.73 mmol) je dodat trifosgenu (174 mg, 586 µmol) u dihlorometanu (2 ml) na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat (2,6-difluoro-4-metoksifenil)metanamin (111 mg, 640 µmol). Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeši je dodat HCl (1 ml, 1 M vodeni rastvor). Organska faza je odvojena i osušena pomoću faznog separatora. U ovaj rastvor je dodat N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (118 mg, 492 µmol). Nakon 19 sati mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana, a sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 30-70% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137.7 mg, 51%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.34 (bs, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 6.38 (d, 2H), 4.87 - 4.62 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 5H), 2.31 - 2.06 (m, 2H), 1.88 (d, 2H).; LCMS: 440.2 [M+H]<+>.
Primer 151: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0583]
4-(3-fluoropropoksi)benzonitril
[0584]
[0585] Kalijum karbonat (670 mg, 4.85 mmol) je dodat u rastvor 1-bromo-3-fluoropropana (275 mg, 1.95 mmol) i 4-hidroksibenzonitrila (202 mg, 1.70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml). Nakon 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodata u etilacetat (10 ml) i isprana sa NaOH (3x10 ml, 1 M vodeni rastvor). Organska faza je osušena korišćenjem faznog separatora i koncentrovana do ulja (303 mg).
[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metanamin
[0586]
[0587] Rastvor borana (5 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) na 4 °C dodat je u 4-(3-fluoropropoksi)benzonitril (303 mg, 1.69 mmol). Nakon 3 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je dodatni rastvor borana (2 ml, 1 M u tetrahidrofuranu). Nakon 18 sati mešanja na 50 °C, u kapima je dodavan metanol i rastvor je zagrevan pod refluksom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u dihlorometanu (5 ml) i ispran sa NaOH (5 ml, 1 M vodeni rastvor). Organska faza je osušena korišćenjem faznog separatora i koncentrovana do čvrstog (540 mg).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoro-sirćetna kiselina
[0588] [4-(3-fluoropropoksi)fenil]metanamin (36.8 mg, 201 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat difosgenu (26.7 µl, 221 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml), a zatim je dodat piridin (65 µl, 803 µmol). Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (72.0 mg, 300 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Nakon 100 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je isprana natrijum hidroksidom (2 ml, 1 M vodeni rastvor), vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (1 ml), kombinovane organske faze su osušene korišćenjem faznog separatora i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, 50% u 3 koraka):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.89 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 4H), 4.78 - 4.64 (m, 3H), 4.58 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 5H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 1.90 (d, 2H).; LCMS: 450.3 [M+H]<+>.
Primer 152: 1-{[4-(1,1-difluoroetil)fenil]metil}-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0589]
4-(1,1-difluoroetil)benzonitril
[0590]
[0591] Dietilaminosumpor trifluorid (2 ml, 15,1 mmol) je dodat 4-acetilbenzonitrilu (300 mg, 2,07 mmol) u dihlorometanu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je postepeno zagrevana na 50 °C tokom 2 sata. Nakon 18 sati mešanja na ovoj temperaturi, smeša je dodavana u kapima na led tokom 10 minuta, dodata je voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3x3 ml). Kombinovane organske faze su osušene korišćenjem faznog separatora i koncentrovane do ulja. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 3-50% etil acetata u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (355 mg, kvantitativno).
[4-(1,1-difluoroetil)fenil]metanamin
[0592]
[0593] Rastvor 4-(1,1-difluoroetil)benzonitrila (149 mg, 891 µmol) u dietil eteru (1 ml) je dodavan u kapima tokom 2 minuta u suspenziju LiAlH4 (67.7 mg, 1.78 mmol) u dietil etru (1 ml) na 0°C. Nakon 10 minuta mešanja na 0°C, smeša je dovedena do sobne temperature. Nakon 1 sat na ovoj temperaturi, smeša je zagrejana do refluksa. Nakon dodatnih 30 minuta, Na2SO4(dekahidrat) je dodavan u porcijama dok nije prestalo izdvajanje gasa. Dobijena suspenzija je filtrirana pomoću dietil etra preko sloja celita. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio željeni međuprodukt kao bistro ulje (119 mg, 78%).
1-{[4-(1,1-difluoroetil)fenil]metil}-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoro-sirćetna kiselina [0594] [4-(1,1-difluoroetil)fenil]metanamin (54.6 mg, 319 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat u difosgen (19.5 µl, (162 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml), a zatim piridin (51.6 µl, 638 µmol). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (93.4 mg, 389 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Nakon 170 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je isprana natrijum hidroksidom (2 ml, 1 M vodeni rastvor), vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (3x0.5 ml), kombinovane organske faze su osušene korišćenjem faznog separatora i koncentrovane do ulja (173 mg). Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 44%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.73 (bs, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.82 (t, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.74 -4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 4H), 3.58 (d, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 5H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 5H).; LCMS: 438.3 [M+H]<+>.
Primer 153: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-({4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]fenil}metil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0595]
4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]benzonitril
[0596]
[0597] 1,3-difluoropropan-2-ol (192 µl, 2.48 mmol) je dodat kalijum terc-butoksidu (280 mg, 2.5 mmol) u dioksanu (2 ml). Nakon 7 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je rastvor 4-fluorobenzonitrila (209 mg, 1.73 mmol) u dioksanu (2 ml). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata u sloj dietil etra (5 ml) na vodi (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana dietil etrom (3x5 ml), a kombinovane organske faze su osušene korišćenjem faznog separatora i koncentrovane do bele čvrste supstance (190 mg, 56 %).
{4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]fenil}metanamin
[0598]
[0599] Rastvor borana (2 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) na 4 °C je dodat u 4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi] benzonitril (89.2 mg, 452 µmol). Nakon 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor je zagrevan na 40 °C tokom 1 sata. Rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u metanolu (2 ml), zagrevan do refluksa tokom 1 sata i koncentrovan. Dodat je NaOH (1 ml, 1 M vodeni rastvor) i vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2x1 ml). Kombinovane organske faze su osušene korišćenjem faznog separatora i koncentrovane do ulja (81.5 mg, 90%).
3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-({4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]fenil}metil)-3-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0600] {4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]fenil}metanamin (40.7 mg, 202 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat difosgenu (12,2 µl, 101 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml), a zatim diizopropiletilaminu (70.5 µl, 405 µmol). Nakon 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (58,3 mg, 243 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do ulja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC eluiranjem sa 15-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) dobijeno je naslovno jedinjenje (21 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.09 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.81 (t, 2H), 4.80 - 4.53 (m, 7H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 5H), 2.19 (q, 2H), 1.89 (d, 2H).; LCMS: 468.3 [M+H]<+>.
Primer 154: 3-{[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0601]
4-(2,2-difluoroetoksi)benzonitril
[0602]
[0603] 2,2-difluoroetan-1-ol (125 µl, 1.98 mmol) je dodat kalijum terc-butoksidu (202 mg, 1.8 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 ml). Nakon 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je rastvor 4-fluorobenzonitrila (200 mg, 1.65 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 ml). Nakon 45 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata sloju etil acetata (5 ml) na NaOH (3 ml, 1 M vodeni rastvor). Organska faza je isprana sa NaOH (3x3 ml, 1 M vodeni rastvor), organska faza je odvojena, osušena pomoću faznog separatora i koncentrovana do bele čvrste supstance (256 mg, 85 %).
[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metanamin
[0604]
[0605] Rastvor borana (4 ml, 1 M u tetrahidrofuranu) na 4 °C je dodat u 4-(2,2-difluoroetoksi)benzonitril (200 mg, 1.09 mmol). Nakon 17 sati mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrovan, ponovo rastvoren u metanolu (2 ml), zagrejan do refluksa tokom 1 sata i koncentrovan. Ostaci su rastvoreni u dihlorometanu (5 ml) i isprani sa NaOH (5 ml, 1 M vodeni rastvor), organska faza je odvojena, osušena pomoću faznog separatora i koncentrovana do ulja (219 mg, kvantitativno).
3-{[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluoro-sirćetna kiselina
[0606] Difosgen (33 µl, 275 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat u [4-(2,2-difluoroetoksi) fenil]metanamin (103 mg, 550 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml), a zatim diizopropiletilamin (192 µl, 1.10 mmol). Nakon 20 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (145 mg, 605 µmol) u dihlorometanu (1 ml). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (2 ml, 1 M vodeni rastvor), organska faza je odvojena, osušena (separator faza) i koncentrovana do ulja (303 mg). Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-50% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (102 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.60 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 4H), 6.06 (tt, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (td, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.89 (d, 2H).; LCMS: 454.2 [M+H]<+>.
Primer 155: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2H-hromen-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0607]
(2,2-dimetil-2H-hromen-6-il)metanamin
[0608]
[0609] Rastvor 2,2-dimetil-2H-hromen-6-karbonitrila (300 mg, 1.62 mmol) u dietil etru (2 ml) je dodavan u kapima suspenziji litijum aluminijum hidrida (135 mg, 3.56 mmol) u dietil etru (3 ml) na 0 °C. Nakon 30 minuta mešanja na 0 °C, smeša je dovedena na sobnu temperaturu. Nakon 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi, natrijum sulfat dekahidrat je dodavan u malim porcijama dok nije prestalo izdvajanje gasa. Smeša je filtrirana, a organski rastvor je koncentrovan do ulja (269 mg, 88 %).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2H-hromen-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; Trifluorosirćetna kiselina
[0610] (2,2-dimetil-2H-hromen-6-il)metanamin (68.7 mg, 363 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat difosgenu (22 µl, 183 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml), a zatim diizopropiletilamin (190 µl, 1.09 mmol). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amin (110 mg, 456 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrovan do ulja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-40% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (164 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.62 (bs, 1H), 7.12 (q, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (qd, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.40 (s, 6H).; LCMS: 456,3 [M+H]<+>.
Primer 156: 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-metoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
[0611]
[0612] Rastvor 1-metoksi-4-(izocijanatometil)benzena (172 mg 1.03 mmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-aminu (200 mg, 0.79 mmol) u dihlorometanu (2 ml). Smeša je mešana 1 sat, zatim evaporisana i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 0-25% metanola u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, 60%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H); LC-MS: 403.9 [M+H]<+>.
Primer 157: 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea; trifluoro-sirćetna kiselina
[0613]
terc-butil4-({[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamoil}[(2,4-difluorofenil)metil]amino)piperidin-1-karboksilat
[0614]
[0615] terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (0.45 mmol, 147 mg), fenil N-[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamat (130 mg, 0.45 mmol) i Cs2CO3(0.8 mmol, 261 mg) su suspendovani u toluenu (2.0 ml). Smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata, a zatim je podeljena između dietil etra i NaOH (0.1 M, vodeni rastvor), čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, organska faza je odvojena, koncentrovana, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu da bi se dobio željeni međuprodukt (115 mg, 50%).
1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea;trifluorosirćetna kiselina
[0616] terc-butil 4-({[(4-ciklopropoksifenil)metil]karbamoil}[(2,4-difluorofenil)metil]amino)piperidin-1-karboksilat (115 mg, 0.223 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1 ml) na ledenom kupatilu i dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml). Smeša je mešana 30 minuta na 0 °C, zatim je koncentrovana dva puta iz izopropil acetata. Ostatak je rastvoren u vodi i liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107.4 mg, 91%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.46 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 4.70 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 4H), 0.75 (m, 4H); LC-MS: 416.3 [M+H]<+>. Primer 158: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1- (piperidin-4-il) urea; trifluorosirćetna kiselina
[0617]
terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]karbamoil}) amino}piperidin-1-karboksilat
[0618]
[0619] (2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metanamin; Hidrohlorid (25 mg, 0.141 mmol) i trietilamin (39.3 µl, 0.28 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (0.5 ml) i polako dodati u rastvor difosgena (14.6 mg, 74 µmol) u dihlorometanu (0.5 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. terc-butil 4-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}piperidin-1-karboksilat (48 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (0.5 ml) i rastvor je dodat u reakciju i mešan preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 30-70% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni međuprodukt (57 mg, 76%).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(piperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0620] terc-butil 4-{[(2,4-difluorofenil)metil]({[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il) metil] karbamoil})amino}piperidin-1-karboksilat (57 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1.1 ml). Rastvor je ohlađen na 0 °C i dodata je trifluorosirćetna kiselina
[0621] (0.16 ml) i mešan je na 0 °C tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC, eluiranjem sa 20-55% acetonitrila u vodi (koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 39%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.91 -6.76 (m, 4H), 6.61 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 4H), 2.10 - 1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); LCMS: 430.3 [M+H]<+>.
Primer 159: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2,3-dihidro(2,2,3,3-2H4)-1-benzofuran-5-il]metil}-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina (160)
[0622]
4-(2-metoksi-2-oksoetil)fenil 2-hloroacetat
[0623]
[0624] Hloroacetil hlorid (877 µl, 11 mmol) je dodat metil 2-(4-hidroksifenil)acetatu (1.66 g, 10 mmol) i trietilaminu (2.09 ml, 15 mmol) u dihlorometanu (10 ml). Nakon 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana.
Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 10-25% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni međuprodukt (2.23 g, 92%).
metil 2-(3-okso-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetat
[0625]
[0626] Aluminijum trihlorid (3.85 g, 28.8 mmol) je dodat u 4-(2-metoksi-2-oksoetil)fenil 2-hloroacetat (1.75 mg, 7.21 mmol) i smeša je zagrejana na 180 °C. Nakon 30 minuta, čvrsti sirovi materijal je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat u hlorovodoničnu kiselinu (vodena, 1M, 100 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat pre nego što je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 25-100% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni međuprodukt (486 mg, 35%).
Metil 2-(3-okso-2,3-dihidro(2,2,3,3-2H4)-1-benzofuran-5-il)acetat
[0627]
[0628] Metil 2-(3-okso-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)acetat (380 mg, 1.84 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini-d1 (3.8 ml) i smeša je zagrejana na 100 °C. Nakon 30 minuta, smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u sirćetnoj kiselini-d1 (3.8 ml) i mešana dodatnih 30 minuta na 100 °C pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u sirćetnoj kiselini-d1 (3.8 ml) i dodat je cink (361 mg, 5.53 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 30 minuta pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silicijum dioksid gela, eluiranjem sa 5-20% etil acetata u petrol etru da bi se dobio željeni međuprodukt (76 mg, 21%).
1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2,3-dihidro(2,2,3,3-2H4)-1-benzofuran-5-il]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina
[0629] Jedinjenje je pripremljeno analogno sa primerom 8 (1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea; trifluorosirćetna kiselina) korišćenjem N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-metilpiperidin-4-amina i metil 2-[2,3-dihidro(2,2,3,3-2H4)-1-benzofuran-5-il]acetata. Prinos: 34%.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 12.31 (bs, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 5H), 2.38 (q, 2H), 1.92 (d, 2H).; LCMS: 420.0 [M+H]<+>.
[0630] Ggore navedeni primeri su dati kako bi stručnjacima u ovoj oblasti pružili potpuni uvid i opis kako napraviti i koristiti zahtevane realizacije.
TESTOVI
In vitro određivanje aktivnosti receptora
[0631] Testovi Selekcije i Amplifikacije Receptora (R-SAT). Funkcionalni test Receptora, Tehnologije Selekcije i Amplifikacije Receptora (R-SAT®), su korišćene (uz manje modifikacije u odnosu na prethodno opisan postupak (Brann, MR US Patent 5,707,798, 1998; Chem. Abstr. 1998,128, 111548) za skrining jedinjenja za aktivnost na 5HT2A receptoru. Ukratko, NIH3T3 ćelije su gajene u pločama za kulturu tkiva sa 96 bunarčića do 70-80% konfluencije. Ćelije su transfektovane tokom 12-16 sati plazmidnom DNK koristeći Superfect (Qiagen Inc.) prema protokolima proizvođača. R-SAT-ovi su uglavnom sprovedeni sa 50 ng/bunarčiću receptora i 20 ng/bunarčiću plazmidne DNK β-galaktozidaze. Svi korišćeni receptorski konstrukti su bili u pSI sisarskom ekspresionom vektoru (Promega Inc) kao što je prethodno opisano. Gen 5-HT2A receptora je amplifikovan umreženom (nested) PCR (Lančana Reakcija Polimeraze) iz moždane cDNA korišćenjem oligodeoksinukleotida na bazi objavljene sekvence (Saltzman et. Al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991,181, 1469). Za transfekcije velikih razmera, ćelije su transfektovane tokom 12-16 sati, zatim tripsinizovane i zamrznute u DMSO. Zamrznute ćelije su kasnije odmrznute, zasejane u količini od 10.000–40.000 ćelija po bunarčiću ploče sa 96 bunarčića koja je sadržala jedinjenje prema Formuli (I). Za izvođenje testova funkcionalnih antagonista, ćelije i jedinjenja su dodatno kombinovana sa fiksnom koncentracijom (približno 3 x prethodno određena EC50) agoniste (obično 5-CT) na 5-HT2A ili drugih odgovarajućih agonista za druge receptore. Kod obe metode, ćelije su zatim gajene u vlažnoj atmosferi sa 5% ambijentalnog CO2tokom pet dana. Medijum je zatim uklonjen sa ploča i aktivnost marker gena je merena dodavanjem supstrata bgalaktozidaze o-nitrofenil bD-galaktopiranozida (ONPG, u PBS sa 5% NP-40). Rezultujuća kolorimetrijska reakcija je merena u spektrofotometrijskom čitaču ploča (Titertek Inc.) na 420 nM. Svi podaci su analizirani korišćenjem računarskog programa XLFit (IDBSm). Efikasnost je procenat maksimalnog potiskivanja u poređenju sa potiskivanjem kontrolnim jedinjenjem (ritanserin u slučaju 5-HT2A). IC50je izračunata molarna koncentracija koja proizvodi 50% maksimalnog potiskivanja. IC50određen u RSAT testu je pretvoren u Ki vrednost korišćenjem metode Chenga i Prussoffa, Biochem Pharmacol., 1. decembar 1973.;22(23): 3099-108. pKi je negativna vrednost log(Ki).
[0632] hERG test: Pokazalo se da su lekovi koji pripadaju različitim klasama povezani sa produženjem QT intervala, a u nekim slučajevima i sa ozbiljnim ventrikularnim aritmijama. Najčešći mehanizam za ove neželjene događaje je inhibicija jednog ili više srčanih kalijumovih kanala, posebno hERG. Ova struja je važna za repolarizaciju srčanih miocita i uobičajena je meta lekova koji produžavaju QT interval. Stoga su testirani artikli u ovoj studiji karakterisani kako bi se odredila njihova sposobnost inhibicije hERG kanala. Aktivnost jonskog kanala je merena u AVIVA Biosciences Corporation (San Diego, CA), korišćenjem stabilno transfektovane ćelijske linije jajnika kineskog hrčka (CHO) koja eksprimira hERG mRNA. Farmakologija ovog kloniranog kanala eksprimiranog u CHO ćelijskoj liniji je vrlo slična onoj uočenoj u nativnom tkivu.
[0633] Ćelije: Za studiju je korišćena AVIVA CHO ćelijska linija, koja stabilno eksprimira hERG kanale. Ćelije su kultivisane u DMEM/F12 koji sadrži 10% FBS, 1% penicilin/streptomicin i 500 µg/ml G418. Pre testiranja, ćelije su sakupljene korišćenjem Accumax-a (Innovative Cell Technologies).
[0634] Rastvori: Za elektrofiziološka snimanja korišćeni su sledeći rastvori: Eksterni rastvor: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM glukoza; 10 mM HEPES; 305-315 mOsm; pH 7.4 (podešeno sa 5M NaOH); Inteni rastvor: 140 mM KCl; 10 mM MgCl2; 6 mM EGTA; 5 mM HEPES-Na; 5 mM ATP-Mg; 295-305 mOsm; pH 7.25 (podešeno sa 1M KOH).
[0635] Elektrofiziologija: Snimanja celih ćelija su izvršena korišćenjem PX 7000A (Axon Instruments) sa AVIVA SealChip™ tehnologijom. Ćelije su održavane na potencijalu držanja od -80 mV. hERG struja je zatim aktivirana korakom depolarizacije na -50 mV tokom 300 ms. Ovaj prvi korak na -50 mV je korišćen kao bazna linija za merenje amplitude pika repne struje. Zatim je primenjen skok napona od 20 mV tokom 5 sekundi kako bi se aktivirali kanali. Konačno, vraćanjem na -50 mV tokom 5 sekundi je uklonjena aktivacija i zabeležena je deaktivaciona repna struja.
[0636] Rukovanje Ispitnim Uzorcima i Rastvori: Svi ispitni uzorci su pripremljeni od 10 mM DMSO osnovnih rastvora koje je obezbedio sponzor. Rastvori su mešani sonikacijom tokom 20 minuta, nakon čega je usledilo snažno vorteksovanje. Pre ispitivanja, jedinjenja su razblažena do ispitnih koncentracija u staklenim bočicama korišćenjem Eksternog rastvora. Razblaženja su pripremljena ne duže od 20 minuta pre upotrebe.
[0637] Elektrofiziološke Procedure: Nakon postizanja konfiguracije cele ćelije, ćelije su praćene 90 sekundi radi procene stabilnosti, a zatim isprane Eksternim rastvorom tokom 66 sekundi. Naponski protokol koji je prethodno opisan (Slika 1) je zatim primenjen na ćelije svakih 12 sekundi tokom cele procedure. Samo stabilnim ćelijama sa parametrima snimanja iznad praga (vidi odeljak Kontrola Kvaliteta) je bilo dozvoljeno da uđu u postupak dodavanja leka. Eksterni rastvor koji sadrži 0.1% DMSO (nosač) je primenjen na ćelije kako bi se uspostavila bazna linija. Nakon što je struja stabilizovana tokom 3 do 10 minuta, primenjena su ispitna jedinjenja. Rastvori ispitnih jedinjenja su dodavani ćelijama u 4 odvojena dodavanja. Ćelije su držane u ispitnom rastvoru dok dejstvo ispitnog jedinjenja nije dostiglo stabilno stanje, do maksimalno 12 minuta. Zatim je dodat 1 µM cisaprida (pozitivna kontrola). Na kraju, je vršeno ispiranje Eksternim Rastvorom sve dok struja oporavka nije dostigla stabilno stanje.
[0638] Analiza Podataka: Analiza Podataka je izvršena korišćenjem softvera DataXpress (Axon Instruments), Clampfit (Axon Instruments) i Origin (OriginLab Corporation).
[0639] Kontrola Kvaliteta: Podaci uključeni u izveštaj potiču iz eksperimenata koji su zadovoljili sve sledeće kriterijume: Parametri Snimanja: otpor membrane (Rm): > 200 MΩ; Otpornost Pristupa (Ra): < 10 MΩ; Amplituda Trepne struje: > 150 pA; Farmakološki Parametri: 1 µM cisaprid: > 95% inhibicije.
Test uključivanja beta-arestina:
Detekcija GPCR signalizacije korišćenjem Tango Tehnologije
[0640] GPCR signalizacija putem beta-arestina je detektovana pomoću Termofišerove Tango Tehnologije. Ova tehnologija se zasniva na interakciji intracelularnih proteina beta-arestina i ciljnog receptora. Nakon vezivanja liganda za ciljni receptor, arestin označen proteazom se stimuliše i uključuje se na inženjerisano mesto proteaze na C-terminusu GPCR-a, što pokreće oslobađanje vezanog transkripcionog faktora. Slobodni transkripcioni faktor zatim ulazi u jezgro i stimuliše aktivnost beta-laktamaze (bla).
[0641] Ispitna jedinjenja se dobijaju u 1000X (ili većoj) koncentraciji od željene početne koncentracije u 100% DMSO.
1000X ispitna jedinjenja se serijski razblažuju (10 tačaka 1⁄2-log inkremenata) u 100% DMSO.
Rastvor za Unošenje Supstrata:
[0642] Rastvor za Unošenje Supstrata se sastoji od tri reagensa: Rastvor A (1 mM LiveBLAzer™-FRET B/G supstrat); Rastvor B i Rastvor C.
Protokol Testa Agonista:
[0643] Vrstu ploče koja se koristi i dodavanje ćelija (Korak 1) ili jedinjenja (Korak 2) prvo na ploču diktira svaka ćelijska linija i ovo je opisano u Uslovima Testa Specifičnim za Ćelijsku Liniju.
[0644] Mikroploče sa 384 bunarčića, barkodom Corning, Ravnim Providnim Dnom, Tretirane TC-om (Corning Cat. #3712); Mikroploče sa 384 bunarčića, barkodom Corning, Ravnim Providnim Dnom od Crnog Polistirena, Obložene Poli-D-Lizinom (Corning Cat.3664)
1. Na ploču za ispitivanje je dodavano 32 µL ćelija razblaženih u Medijumu za Ispitivanje do postizanja odgovarajuće gustine ćelija. Po potrebi, ćelije su inkubirane na 37°C/5% CO2tokom 6 ili 16-24 sata (zavisno od specifičnosti ćelijske linije) pre dodavanja jedinjenja.
2.40 nL 1000X jedinjenja ili poznatog aktivatora za titraciju plus 4 µL medijuma za ispitivanje je dodato ćelijama na ploči za ispitivanje.
3.4 µL Medijuma za Ispitivanje je dodato u sve bunarčiće kako bi se finalna ispitna zapremina dovela do 40 µL.
4. Ploča za ispitivanje je inkubirana 5 ili 16 sati (zavisno od specifičnosti ćelijske linije) na 37°C/5% CO2u inkubatoru uz ovlaživanje.
5. Na ploču za ispitivanje je dodato 8 µL Rastvora za Unošenje Supstrata.
6. Ploča za ispitivanje je inkubirana 2 sata na sobnoj temperaturi, u mraku.
7. Ploča za ispitivanje je očitana na čitaču fluorescentnih ploča (Tecan Safire2) i podaci su analizirani.
Protokol Testa Antagonista:
[0645] Skrining test agonista (vidi gore) se sprovodi kako bi se dobila EC80 koncentracija poznatog aktivatora koji se dodaje u koraku 3.
1. Na ploču za ispitivanje je dodavano 32 µL ćelija razblaženih u Medijumu za Ispitivanje do postizanja odgovarajuće gustine ćelija. Po potrebi, ćelije su inkubirane na 37°C/5% CO2tokom 6 ili 16-24 sata (zavisno od specifičnosti ćelijske linije) pre dodavanja jedinjenja.
2. 40 nL 1000X jedinjenja ili poznatog antagonista za titraciju plus 4 µL Medijuma za Ispitivanje je dodato ćelijama na ploči za ispitivanje i inkubirano 30 minuta na 37°C/5% CO2u inkubatoru uz ovlaživanje.
3.4 µL 10X EC80 koncentracije agonista, određene u ispitivanju Agonista, je dodato u sve bunarčiće koji sadrže ispitivano jedinjenje i poznati inhibitor kako bi se finalna ispitna zapremina dovela do 40 µL.
4.4 µL Medijuma za Ispitivanje je dodato u preostale bunarčiće kontrole kako bi se zapremina dovela do 40 µL.
5. Ploča za ispitivanje je inkubirana 5 ili 16 sati (zavisno od specifičnosti ćelijske linije) na 37°C/5% CO2inkubatoru uz ovlaživanje.
6. Na ploču za ispitivanje je dodato 8 µL Rastvora za Unošenje Supstrata.
7. Ploča za ispitivanje je inkubirana 2 sata na sobnoj temperaturi, u mraku.
8. Ploča za ispitivanje je očitana na čitaču fluorescentnih ploča (Tecan Safire2) i podaci su analizirani.
[0646] Sledeće kontrole se sprovode na svakoj ploči za svaku pojedinu ćelijsku liniju:
Kontrola Potpuni Agonist
[0647] Potpuni agonist kontrola sadrži 0.1% DMSO, ćelije i maksimalnu koncentraciju poznatog agoniste (stimulanta). U modu agoniste, kontrola sa potpunim agonistom se koristi za određivanje gornje granice testa ili 100% aktivacije. U modu antagoniste, kontrola sa potpunim agonistom se koristi za određivanje stvarnog EC80 korišćenog u testu sa koncentracijom EC80 odabranom iz prethodnih eksperimenata sa agonistom.
Kontrola Bez Agoniste
[0648] Kontrola bez agoniste sadrži 0.1% DMSO, ćelije i medijum za ispitivanje umesto agoniste (stimulanta). U modu agoniste se koristi za određivanje donje granice testa ili 0% aktivacije. U modu antagoniste se koristi za određivanje maksimalne inhibicije ili 100% inhibicije.
Kontrola bez Ćelija
[0649] Kontrola bez ćelija sadrži 0.1% DMSO i medijum za ispitivanje. Koristi se za određivanje pozadinske fluorescencije za talasne dužine kumarina i fluoresceina. Ova vrednost se koristi za oduzimanje pozadine.
EC80 Kontrola (samo u modu Antagoniste)
[0650] EC80 kontrola je koncentracija poznatog agoniste u medijumu za ispitivanje koja je određena eksperimentom sa agonistom. U modu antagoniste, EC80 kontrola se koristi za određivanje stvarne bazne linije aktivacije ili 0% inhibicije.
Titracija poznatog Agoniste (mod Agoniste) ili Antagoniste (mod Antagoniste)
[0651] Titracija poznatog agoniste ili antagoniste se izvodi na svakoj ploči za svaku ćelijsku liniju kako bi se osiguralo da je ćelijska linija ili aktivirana ili inhibirana unutar očekivanog raspona EC50/IC50 kao što je prethodno određeno. Softver za grafičko prikazivanje
[0652] SelectScreen Cell-Based GPCR Profiling Service koristi XLfit od IDBS-a. Kriva doza-odgovor je kriva prilagođena modelu broj 205 (sigmoidni model doza-odgovor). Prilagođena logika je interno izrađena kao alat za analizu podataka kako bi se rešile različite karakteristike jedinjenja koje se mogu uočiti u funkcionalnim ispitivanjima. Koristeći ovu logiku, data je relativna EC50/IC50 vrednost za svako dato jedinjenje.
[0653] Sledeće jednačine su korišćene za svaki skup podataka:
Jednačina:
Fluorescencija bez Pozadine (Fl Intenzitet Fluorescencije)
Fl Uzorak – Fl Bez-Ćelija Ctrl
Odnos Emisija (korišćenjem vrednosti korigovanih za fluorescenciju pozadine):
Emisija Kumarina (460 nm)/Emisija Fluoresceina (530 nm)
Odnos Odgovora:
[0654]
Odnos Emisije Jedinjenje / Odnos Emisije Bez Agoniste Ctrl
Test % Aktivacije - Agonist:
[0655] {(Odnos Odgovora Jedinjenja - Odnos Odgovora Bez Agoniste Ctrl)/Odnos Odgovora Potpuni agonist Ctrl -Odnos Odgovora Bez agoniste Ctrl} * 100
Test % Inhibicije - Antagonist:
[0656] {1 - (Odnos Odgovora Jedinjenja - Odnos Odgovora Bez Agoniste Ctrl/Odnos Odgovora EC80 Ctrl - Odnos Odgovora Bez Agoniste Ctrl)} * 100
pIC50: negativni logaritam koncentracije koja uzrokuje 50% inhibicije
[0657] Jedinjenja kako je ovde opisano su ispitana kako je gore opisano. Podaci u nastavku ukazuju na to da jedinjenja kako je ovde dato mogu biti korisna kao farmaceutski agensi. Podaci u tabeli jedan mogu na primer biti interpretirani korišćenjem sledećih smernica:
Visok afinitet pKi ≥ 8.4
Umeren afinitet pKi ≥ 7.7.
Tabela 2 - Vrednosti pKi za primere jedinjenja

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje prema Formuli (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer, naznačeno time što: m i n su nezavisno ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 0.1, 2 i 3; p i q su nezavisno ceo broj odabran iz grupe koja se sastoji od 0.1, 2, 3 i 4; R1i R1dsu fluoro, a R1a, R1bi R1csu vodonik; R2, R2a, R2b, R2ci R2dsu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nitro, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkeniloksi, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkinila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkiniloksi, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-8alkoksi, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, pri čemu R2nije vodonik, hidroksi ili benziloksi ili R2i R2bili R2c, koji uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prstenski sistem ili R2ai R2b, ili R2ci R2d, koji uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prstenski sistem; R3je odabran od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a, R9bi R9csu nezavisno vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je odabrano iz grupe koja se sastoji od 0.1, 2 i 3; R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma i nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, pri čemu kada m i n je 1, tada R4a, R4b, R5ai R5bsu vodonik; R6je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, okso, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili R6i R3, koji uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prstenski sistem; R7je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, oksoa, -OD, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksi; R8je odsutan ili je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, cijano, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-4alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-4alkoksila; i X je O ili S, 2. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R2je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. R2dje odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, hidroksila, -OD, halogena, cijano, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6haloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6hidroksialkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog ili supstituisanog C1-6alkoksija, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6cikloalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog C3-6heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila R2a, R2bi R2csu vodonik ili R2a, R2ci R2dsu vodonik, a R2i R2b, koji uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heteroaliciklični ili heteroarilni prstenski sistem. 3. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R2, R2a, R2b, R2ci R2dsu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksila, cijano, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, C2-6alkeniloksi, C1-6alkiniloksi C1-6haloalkoksi, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkil-C1-3alkila i njihovih deuterisanih analoga ili R2i R2b, koji uzeti zajedno sa fenilnim prstenom za koji su vezani i atomima za koje su vezani, formiraju biciklični kondenzovani prstenski sistem koji ima sledeće formule:
    u kojima R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, R14ai R14bsu nezavisno odsutni ili odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksila, cijano, C1-4alkila i C1-4alkoksi, i time što Z1, Z2i Z3nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od C, N, O i S i/ili formirani prstenski sistem je Formule (III), i oba R12ai R12bsu vodonik ili metil, i oba R13ai R13bsu vodonik ili metil. 4. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što R2a, R2c, R2di R2bsu, pod uslovom da R2bne formira prstenski sistem sa R2, nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila, metila, -CD3, metoksi, -OCD3, -OCF3i -CF3i/ili R2a, R2ci R2bsu vodonik, i R2dje vodonik, fluoro ili hidroksil. 5. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što R2je, pod uslovom da R2ne formira prstenski sistem sa R2b, odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, metila, -CD3, etila, -CD2CD3, opciono deuterisanog n-propila, opciono deuterisanog izo-propila, opciono deuterisanog n-butila, opciono deuterisanog izo-butila, opciono deuterisanog n-pentila, opciono deuterisanog 2-metil-butila, opciono deuterisanog n-heksila, opciono deuterisanog 2-metil-pentila, opciono deuterisanog metoksi, opciono deuterisanog etoksi, opciono deuterisanog n-propoksi, opciono deuterisanog izopropoksi, opciono deuterisanog aliloksi, opciono deuterisanog prop-2-in-1-iloksi, opciono deuterisanog n-butoksi, opciono deuterisanog izobutoksi, opciono deuterisanog terc-butoksi, opciono deuterisanog pentil-oksi, opciono deuterisanog 4-metil-butoksi, opciono deuterisanog heksil-oksi, opciono deuterisanog 4-metilpentoksi, opciono deuterisanog ciklopropiloksi, opciono deuterisanog ciklopropilmetoksi, opciono deuterisanog ciklopropiletoksi, opciono deuterisanog ciklobutiloksi, opciono deuterisanog ciklobutiloksi, opciono deuterisanog ciklobutilmetoksi, opciono deuterisanog ciklobutiletoksi, opciono deuterisanog C1-6haloalkoksi, -OCF3, -OCF2CF3, -OCHF2, -OCDF2, -CF3, -CF2CF3, -CHF2, CDF2-CH2CF3, -CD2CF3, -CH2F, -CF2CH31,1,2,2-tetrafluorobutila i 1,1,1,2,2-pentafluorobutila; ili R2, pod uslovom da R2ne formira prstenski sistem sa R2b, je odabran iz grupe koja se sastoji od metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, aliloksi, prop-2-in-1-iloksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi, pentil-oksi, 4-metil-butoksi, heksil-oksi, 4-metilpentoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklopropiletoksi, ciklobutiloksi, ciklobutilmetoksi, ciklobutiletoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 4-fluorobutoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 2,2-difluoroetoksi, 4-metoksibutoksi, 2-hidroksietoksi, 1,2-dihidroksietila, 2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2il)oksi; ili R2je odabran iz grupe koja se sastoji od metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, aliloksi, prop-2-in-1-iloksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi, pentil-oksi, 4-metil-butoksi, heksil-oksi, 4-metilpentoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklopropiletoksi, ciklobutiloksi, ciklobutilmetoksi, ciklobutiletoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 4-fluorobutoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 2,2-difluoroetoksi, 4-metoksibutoksi, 2-hidroksietoksi, 1,2-dihidroksietil, 2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi, -OCF3i (1,3-difluoropropan-2-il)oksi, a R2a, R2b, R2ci R2dsu vodonik ili R2i R2b, uzeti zajedno sa fenilnim prstenom za koji su vezani i atomima za koje su vezani formiraju biciklični kondenzovani prstenski sistem, koji ima sledeću opštu formulu:
    u kojoj su R12ai R12bvodonik ili metil, i oba R13ai R13bsu vodonik ili metil, i R2a, R2ci R2dsu vodonik ili R2je odabran iz grupe koja se sastoji od etoksi, izopropoksi, n-propoksi, aliloksi, n-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi i 2,2-difluoroetoksi, R2a, R2b, R2ci R2dsu vodonik ili R2i R2b, koji uzeti zajedno sa fenilnim prstenom za koji su vezani i atomima za koje su vezani, formiraju biciklični kondenzovani prstenski sistem, koji ima sledeće formule I
    i R2a, R2ci R2dsu vodonik. 6. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R2je odabran iz grupe koja se sastoji od etoksi, n-propoksi, izopropoksi, aliloksi, izo-butoksi, tertbutoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi, 2,2-difluoroetoksi ili R2i R2b, koji uzeti zajedno sa fenilnim prstenom za koji su vezani i atomima za koje su vezani, formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il. 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što halogen je fluoro. 8. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što R3je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, hidroksila, -OD, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C3-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C2-5heteroaliciklila, supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C2-5heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog -(CH2)s-C5-6arila, pri čemu je svako s odabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3 ili R3je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, -CD3. etila, -CD2CD3, n-propila, -CD2CD2CD3, izopropila, ciklopropila, -CDCD3CD3, -(CR9aR96)tC(=O)OR9ci -(CH2) C(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a, R9bi R9cnezavisno predstavljaju vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je odabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3. 9. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što R3je vodonik ili metil. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što R4a, R4b, R5ai R5bsu nezavisno vodonik ili metil. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time što R4a, R4b, R5ai R5bsu vodonik. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što q je 0 ili je R6odabran od halogena i C1-4alkila. 13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, naznačeno time što q je 1 i/ili R6je fluoro. 14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što p je 0. 15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-14, naznačeno time što R8je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, etila, propila, metoksi, etoksi, C1-2haloalkila i C1-2.haloalkoksi ili je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, -CF3, -CHF2, -CF2CF3, -OCF3, -OCF2CF3i -OCHF2. 16. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-15, naznačeno time što R8je vodonik i/ili X je O i/ili m je 1 i n je 0 ili 1. 17. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8svaki su vodonik, m i n svaki su 1, p i q su 0 ili 1, X je O i R3je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, -CD3. etil, -CD2CD3, n-propila, -CD2CD2CD3, izopropila, ciklopropila, -CDCD3CD3, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2) C(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a, R9bi R9cnezavisno predstavljaju vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je odabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3. 18. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-17, naznačeno time što: R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8svaki su vodonik, m i n svaki su 1, p i q su 0. X je O, i R3je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, -CD3. etila, -CD2CD3, n-propila, -CD2CD2CD3, izopropila, ciklopropila, -CDCD3CD3, -(CR9aR9b)tC(=O)OR9ci -(CH2)tC(=O)NR9aR9b, pri čemu R9a, R9bi R9cnezavisno predstavljaju vodonik ili C1-4-alkil, pri čemu svako t je odabrano iz grupe koja se sastoji od 0, 1, 2 i 3. 19. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 17 ili patentnom zahtevu 18, naznačeno time što R3je metil ili vodonik i/ili R2je odabran iz grupe koja se sastoji od etoksi, n-propoksi, izopropoksi, aliloksi, izo-butoksi, terc-butoksi, ciklopropiloksi, ciklopropilmetoksi, 2-fluoroetoksi, 3-fluoropropoksi i 2,2-difluoroetoksi ili R2i R2b, koji uzeti zajedno sa fenilnim prstenom za koji su vezani i atomi za koje su vezani formiraju nesupstituisani 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, nesupstituisani benzofuran-5-il i nesupstituisani 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il. 20. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, odabrano iz grupe koju čine: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)-fenil]metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}-1-(piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil|metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-(4-(aliloksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(1-benzofuran-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-metil-1H-indol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-ilurea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-metil-1,3-benzoksazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-metil-1,2-benzoksazol-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-[(kinolin-6-il)metil]urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-metil-1,2-benzoksazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(1,3-benzoksazol-6-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(1,3-benzoksazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]-3-(1-metil-piperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-hidroksi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)metil]- 3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(2,2-dimetil-2H-hromen-7-il)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1-metil-1H-indazol-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-ilurea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,1-diokso-2,3-dihidro-1λ6-benzotiofen-5-il)metil]-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(1,3-benzotiazol-6-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]- 1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2H-indazol-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-metil-2H-indazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-{[2-(<2>H3)metil(1,1,1,3,3,3-2H6)propan-2-il]oksi}fenil)metil]- 1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(3-cijano-4-metoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-fluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2-hloro-4-metoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1-metil-1H-indazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(<2>H3)metoksifenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2-metoksi-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{1-[(1,1,1,3,3,3-2H6)propan-2-il]piperidin-4-il}-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea 3-[(1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(kinoksalin-6-il)metil]urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(kinoksalin-6-il) metil]urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3R,4S)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(3S,4R)-1,3-dimetilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-hidroksi-2,3-dimetilbutoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({3-fluoro-4-[(2-hidroksietoksi)metil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1H-indazol-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(1R)-1,2-dihidroksietil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(1S)-1,2-dihidroksietil]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(3-metoksipropoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(4-hloro-3-metoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin- 4-il]urea 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin- 4-il]urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(3-fluoro-4-metoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-[(4-fenoksifenil)metil]urea 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea 3-[(4-butoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-metoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-metoksifenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-etoksifenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea 3-[(2H-1,3-benzodioksol-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[1-(<2>H3)metilpiperidin-4-il]-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea 3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[3-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2-fluoro-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[3-metil-4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il) urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-({4-[(2-etilheksil)oksi]fenil}metil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(prop-2-in-1-iloksi)fenil]metil}urea 3-{ [4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea 1-[(2,6-difluoro-4-metoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-({4-[(1,3-difluoropropan-2-il)oksi]fenil}metil)-3-(1-metilpiperidin- 4-il)urea 3-{[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2H-hromen-6-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-[(4-metoksifenil)metil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(piperidin-4-il) urea i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[2,3-dihidro(2,2,3,3-2H4)-1-benzofuran-5-il]metil}-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, odabrano iz grupe koju čine: 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil]urea 3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea 3-{[4-(2,2-difluoroetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)urea 3-(4-(aliloksi)benzil)-1-(2,4-difluorobenzil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-{[4-(2-fluoroetoksi)fenil]metil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(1-benzofuran-5-il)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-{[4-(3-fluoropropoksi)fenil]metil}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea 3-{ [4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etoksifenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil}urea i 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(2-metilpropoksi)fenil]metil}urea. 22. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil) metil]urea. 23. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-[(4-propoksifenil)metil] urea. 24. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 3-{[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil) metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. 25. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-3-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(piperidin-4-il)urea. 26. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil) metil]-1- (piperidin-4-il)urea. 27. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 3-[(4-ciklopropoksifenil)metil]-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. 28. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 3-{[4-(terc-butoksi)fenil]metil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. 29. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(piperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil]metil} urea. 30. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(4-etoksifenil)metil]-1-(1-metil-piperidin-4-il)urea. 31. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{[4-(propan-2-iloksi)fenil] metil}urea. 32. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 1-(2,4-difluorofenil)metil)-(1-metilpiperidin-4-il)-(3-(4-metil-propoksi)fenil)metil}urea. 33. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, stereoizomer prema bilo kojem od patrntnih zahteva 1-32 za upotrebu u lečenju bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od Abnormalne hormonske aktivnosti, Alchajmerove bolesti, demencije uzrokovane Alchajmerovom bolešću, psihoze uzrokovane Alchajmerovom bolešću, Zavisnosti (alkohol, kokain, metamfetamin, nikotin i opioid), Addisonove bolesti, ADHD, psihoze uzrokovane Alchajmerovom bolešću, Afektivnih poremećaja, Agresivnosti, Agitacije, Akatizije, Zavisnosti od alkohola, Apstinencijalne alkoholne krize, Amenoreje, Amiotrofične lateralne skleroze, Anhedonije, Anoreksije, Anti-NMDAR encefalitisa, Anksioznosti, Poremećaja apetita, Astme, Autizma, Poremećaja ponašanja, Poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, Poremećaja prejedanja povezanog sa poremećajem kontrole impulsa (ICD), Bipolarnog poremećaja, Slepoće, Graničnog poremećaja, Graničnog poremećaja ličnosti, Bradikinezije, Bulimije, Kupovanja povezanog sa ICD, Srčane aritmije, Cerebralnih vaskularnih incidenata, Charles Bonnetove bolesti, Povraćanja izazvanog hemoterapijom, Dečijeg autizma, Hroničnog bola, Hronične nesanice, Zavisnosti od kokaina, Kognitivnih poremećaja, kraniofacijalnog bola, temporomandibularni zglob (TMZ) / temporomandibularni poremećaj (TMP), Cushingove bolesti, Deluzije, Demencije, Demencije sa Levijevim telima ili demencijom sa Levijevim telima, demencija i psihoza povezane sa Creutzfeld-Jakobovom bolešću (CJD), Gerstmann-Strausser-Schenkerove bolesti (GSSD) i fatalnom familijarnom nesanicom (FFI), Depresije, Dijabetes melitusa (nezavisan od insulina), Dijabetičke periferne neuropatije, Zavisnosti od droga, Dvostrukog vida, Downovog sindroma, Diskinezije, Distimije, Distonije, Problema sa ejakulacijom, Emfizema, Epilepsije, Ekstrapiramidnog poremećaja, Fibromialgije, Slabosti, Friedrichove ataksije, Frontotemperalne demencije, Kockanja povezanog sa ICD, Galaktoreje, Generalizovanog anksioznog poremećaja, Glaukoma, Gubitka ili proređivanja kose, Halucinacije, Glavobolje, Hemoroida, Huntingtonove bolesti, Hiperprolaktinemije, Hipertenzije, Hiperseksualnosti povezane sa ICD, Hipotenzije, Hipoglutamatnih poremećaja, Poremećaja kontrole impulsa, Idiopatske trombocitopenične purpure, Impotencije, Inkontinencije, Povišenog intraokularnog pritiska, Neplodnosti, Upalnog bola, Nesanice, Ishemije, Ishemijskog moždanog udara, Bolesti Lewyjevih tela (LBD), Poremećaja učenja, Libida (smanjen), Gubitka libida, Muške neplodnosti, Slabe pokretljivosti spermatozoida, Lupusa, Machado-Josephove bolesti, Teške depresije, Manije, Simptoma menopauze, Metaboličkog sindroma, Zavisnosti od metamfetamina, Migrene, Blagog kognitivnog oštećenja (MCI), Motornih tikova, Multiinfarktne demencije, Multiple skleroze, Multikompleksnog razvojnog poremećaja, Infarkta miokarda, Mioklonusa, Neuropatskog bola, Neurodegenerativnih poremećaja, Neuropsihijatrijske bolesti, Zavisnosti od nikotina, Nemotornih simptoma Parkinsonove bolesti odabranih od demencije, depresije, apatije, halucinacije, curenja pljuvačke (sialorrhea), zatvora, bola, genitourinarnih problema i poremećaja spavanja, Opsesivno-kompulzivnog poremećaja, On/off fenomena, Zavisnosti od opioida, Osteoporoze, Pankreatisa, Napada panike, Parkinsonove bolesti, Demencije uzrokovane Parkinsonovom bolešću, Psihoze uzrokovane Parkinsonovom bolešću, Periodičnih pokreta udova tokom spavanja (PLMS), Periferne vaskularne bolesti, Tumora hipofize, Postherpetične neuralgije, Progresivne supranukelarne paralize, Prionske bolesti uključujući Creutzfeld-Jakobovu bolest (CJD), Gerstmann-Strausser-Schenkerove bolesti (GSSD) i fatalne familijarne nesanice (FFI), Prolaktinoma, Pseudobulbarnog afekta (PBA), Usporavanja psihomotorike, Psihoze, sekundarne psihoze usled neurodegenerativnih poremećaja, Psihosomatskog poremećaja, psihotične depresije, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), Raynaudove bolesti, refleksne simpatičke distrofije, Sindroma nemirnih nogu, Bolesti mrežnjače, šizoafektivnih poremećaja, šizofrenije, negativnih simptoma šizofrenije, kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom, sepse, serotoninskog sindroma, seksualne disfunkcije, seksualne disfunkcije povezane sa upotrebom antidepresiva, apneje u snu, poremećaja spavanja, poremećaja održavanja sna, socijalnog anksioznog poremećaja, povreda kičme, spinocerebelarne atrofije, suicidalne tendencije, Tromboze, Ishemijskog moždanog udara, Idiopatske trombocitopenijske purpure, Tinitusa, Umor, Turetov sindrom, Tranzijentne insomnije, Traumatske povrede mozga, Depresije otporne na lečenje, Šizofrenije otporne na lečenje, Tremora, Suvoća vagine, Vazospazma, vaskularne demencije, Halucinacija povezanih sa Parkinsonovom bolešću, Deluzija povezanih sa Parkinsonove bolesti, kancera, raka mozga, glioma, raka gušterače, Poremećaja hipoaktivne seksualne želje, dijabetes melitusa tipa 2 kod odraslih sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom i fibroza jetre. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20250888A 2017-08-21 2018-08-20 Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti RS67273B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762548301P 2017-08-21 2017-08-21
SE1730225 2017-08-24
EP18786069.7A EP3672954B1 (en) 2017-08-21 2018-08-20 Compounds, salts thereof and their use for the treatment of diseases
PCT/US2018/000354 WO2019040107A1 (en) 2017-08-21 2018-08-20 COMPOUNDS, CORRESPONDING SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67273B1 true RS67273B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=63840976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250888A RS67273B1 (sr) 2017-08-21 2018-08-20 Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11345693B2 (sr)
EP (2) EP4635568A3 (sr)
JP (2) JP7297738B2 (sr)
KR (1) KR102692233B1 (sr)
CN (2) CN117466803A (sr)
AU (1) AU2018321546B2 (sr)
BR (1) BR112020003477A2 (sr)
CA (1) CA3071644A1 (sr)
DK (1) DK3672954T3 (sr)
ES (1) ES3042110T3 (sr)
FI (1) FI3672954T3 (sr)
HU (1) HUE073569T2 (sr)
IL (1) IL272444B (sr)
LT (1) LT3672954T (sr)
MX (1) MX2020001757A (sr)
PL (1) PL3672954T3 (sr)
PT (1) PT3672954T (sr)
RS (1) RS67273B1 (sr)
SG (1) SG11202001062XA (sr)
SI (1) SI3672954T1 (sr)
WO (1) WO2019040107A1 (sr)
ZA (1) ZA202001717B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3672960A2 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and their use for the treatment of diseases
RS67273B1 (sr) * 2017-08-21 2025-10-31 Acadia Pharm Inc Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti
PL3741744T3 (pl) * 2019-05-22 2022-04-25 Zakłady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Farmaceutyczny produkt pośredni do wytwarzania pimawanseryny
WO2020249117A1 (zh) * 2019-06-12 2020-12-17 华东理工大学 抗高血压的多元醇化合物及其衍生物
WO2021147818A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 瀚远医药有限公司 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
CN113214231B (zh) * 2020-01-21 2022-04-08 瀚远医药有限公司 5ht2a受体拮抗剂及其医疗应用
CN113214141B (zh) * 2020-01-21 2022-04-08 瀚远医药有限公司 5ht2a受体拮抗剂及其制备和应用
CN115677723B (zh) * 2020-01-21 2024-06-04 瀚远医药有限公司 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
WO2021193790A1 (ja) 2020-03-26 2021-09-30 塩野義製薬株式会社 セロトニン受容体結合活性を有する芳香族複素環誘導体
CN111548257B (zh) * 2020-05-28 2022-11-15 安道麦马克西姆有限公司 一种（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法
WO2022017440A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 山东绿叶制药有限公司 5-ht 2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用
JP7741820B2 (ja) * 2020-12-28 2025-09-18 塩野義製薬株式会社 セロトニン受容体結合活性を有する環状アミン誘導体
CN113292484B (zh) * 2021-06-04 2022-11-15 沈阳药科大学 3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-苄基脲类化合物及其类似物、制备方法及应用
TW202321231A (zh) * 2021-08-11 2023-06-01 印度商裘拉德製藥私人有限公司 作為sting拮抗劑之小分子尿素衍生物
CN121494830A (zh) * 2022-08-03 2026-02-10 绿叶嘉奥制药石家庄有限公司 5-ht2a受体反向激动剂及其制备方法和应用
WO2024067304A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 瀚远医药有限公司 一种具有Sigma2和5HT2A抑制活性的化合物及用途
WO2024105007A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Samsara Therapeutics Inc. Autophagy inducing compounds and uses thereof
AU2024317004A1 (en) 2023-08-02 2026-02-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. 3-(4-cyclo-propoxybenzyl)-1-(2,4-difluorobenzyl)-1 -(1-methylpiperidin-4-yl)urea for use in the treatment of diseases associated with the serotonin-receptor 5-ht
WO2025162237A1 (zh) * 2024-02-02 2025-08-07 绿叶嘉奥制药石家庄有限公司 一种5-ht2a受体反向激动剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1998A (en) 1841-03-12 Refrigerator
IL110298A (en) 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
CN101230034A (zh) 2000-03-06 2008-07-30 阿卡蒂亚药品公司 用于治疗5-羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
BRPI0516063A (pt) * 2004-09-27 2008-08-19 Acadia Pharm Inc sìntese de n-(4-fluorbenzil)-n-(1-metilpiperidin-4-il)-n'-(4-(2-metilp ropi-loxi)fenilmetil)carbamida e seu sal tartarato e formas cristalinas
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
TW200831517A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080280886A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas
KR100878446B1 (ko) 2007-06-07 2009-01-13 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
SI2200610T1 (en) * 2007-09-21 2018-06-29 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
CA2700332A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
SG11201605757SA (en) 2013-12-20 2016-08-30 Inst Drug Discovery Substituted amino triazoles, and methods using same
CN104844502B (zh) 2015-06-05 2018-07-31 齐鲁师范学院 一种匹莫范色林的制备方法
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
CN105481757A (zh) 2015-12-25 2016-04-13 北京康立生医药技术开发有限公司 一种哌马色林的制备方法
EP3672960A2 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and their use for the treatment of diseases
RS67273B1 (sr) 2017-08-21 2025-10-31 Acadia Pharm Inc Jedinjenja, njihove soli i njihova upotreba u lečenju bolesti

Also Published As

Publication number Publication date
CA3071644A1 (en) 2019-02-28
SG11202001062XA (en) 2020-03-30
IL272444B (en) 2021-12-01
US12139477B2 (en) 2024-11-12
JP7297738B2 (ja) 2023-06-26
SI3672954T1 (sl) 2025-11-28
KR20200043409A (ko) 2020-04-27
FI3672954T3 (fi) 2025-10-16
PT3672954T (pt) 2025-09-29
AU2018321546B2 (en) 2022-09-08
AU2018321546A1 (en) 2020-02-27
US11345693B2 (en) 2022-05-31
US20200270239A1 (en) 2020-08-27
LT3672954T (lt) 2025-10-27
PL3672954T3 (pl) 2025-11-12
MX2020001757A (es) 2020-09-07
DK3672954T3 (da) 2025-10-20
KR102692233B1 (ko) 2024-08-05
JP2020531505A (ja) 2020-11-05
HUE073569T2 (hu) 2026-01-28
NZ761678A (en) 2025-05-30
CN117466803A (zh) 2024-01-30
US20220298151A1 (en) 2022-09-22
US20250197385A1 (en) 2025-06-19
ZA202001717B (en) 2025-04-30
EP4635568A2 (en) 2025-10-22
EP3672954A1 (en) 2020-07-01
WO2019040107A1 (en) 2019-02-28
EP3672954B1 (en) 2025-08-13
CN111132976B (zh) 2023-08-22
ES3042110T3 (en) 2025-11-18
EP4635568A3 (en) 2025-12-03
JP7628578B2 (ja) 2025-02-10
JP2023116691A (ja) 2023-08-22
CN111132976A (zh) 2020-05-08
BR112020003477A2 (pt) 2020-08-25
IL272444A (en) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7628578B2 (ja) 疾患の治療のための化合物、その塩、及び方法
AU2010313401B2 (en) Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators
WO2019040106A2 (en) COMPOUNDS, RELATED SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
EP2900669A1 (en) New bicyclic derivatives
RS57332B1 (sr) Heterociklični amidi kao inhibitori kinaze
KR20150023373A (ko) 신규한 다이아자스피로사이클로알칸 및 아자스피로사이클로알칸
US20250084090A1 (en) Substituted lactams showing serotonin 5-ht receptor activity
US20190152992A1 (en) Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use
WO2019040105A2 (en) COMPOUNDS, SALTS THEREOF AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US11440884B2 (en) Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
EA042461B1 (ru) Соединения, их соли и способы лечения заболеваний
JP2021119130A (ja) 縮環ラクタム誘導体からなる医薬
CA3255932A1 (en) ACTIVE COMPOUNDS AGAINST BROMODOMAINS
HK40046099A (en) Fused ring lactam derivatives
EA046816B1 (ru) Конденсированное производное лактама
MX2008010064A (en) Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments